KR850000321B1 - 2-(퍼하이드로-1,4-디아지노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘의 제조방법 - Google Patents

2-(퍼하이드로-1,4-디아지노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘의 제조방법 Download PDF

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요하네스 막시밀리안 바이젠버거 닥터
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닥터 칼 토매 지. 엠. 비. 에이취
에버 하르트 쿠터, 푸릿쯔 좀머
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

내용 없음.

Description

2-(퍼하이드로-1,4-디아지노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘의 제조방법
본 발, 은 혈전증 치료제로 유용한 신규의 하기 일반시(Ⅰ)의 2-(퍼하이드로-1,4-디아지노)-피리미도[5,4d] 피리미딘 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
R1은 일반식 -O-R4, -S-R5또는
Figure kpo00002
의 그룹 [여기서, R4는 하이드록시, 알콕시카보닐, 페닐, 알킬메르캅토페닐 또는 디알킬아미노그룹(여기서 각 알킬잔기는 1내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)으로 임의 치환된 알킬그룹이며, R5는 R4에 대해서 상기 설명한 그룹들이거나, 수소원자, 탄소수 4내지 8의 알킬, 탄소수 5내지 7의 사이클로알킬, 페닐, 메틸렌디옥시벤질, 인다닐, 나프틸메틸 또는 푸르푸릴그룹이거나, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내의 3의 알킬, 탄소수 1내지 3의 알콕시및/ 또는 할로겐으로 일-또는 이치환된 페닐 또는 벤질그룹이며, 여기서 페닐핵의 치환체는 각각 동일하거나 다를 수 있고, R6및R7은 동일하거나 다를 수 있으며, 수소원자, 탄소수 1내지 4의 알킬(여기서 각 알킬그룹은 하이드록시, 탄소수 1내지 3의 알콕시 또는 페닐그룹으로 치환될 수 있다), 페닐그룹 〈여기서 페닐핵(전술한 알킬의 치환체로서의 페닐핵도 포함)은 탄소수 1내지 3의 알킬, 탄소수 1내지 3의 알콕시, 트리플루오로메틸, 불소, 염소 및/또는 브롬으로 일-또는 이치환될 수 있으며, 이때 각 경우 페닐핵의 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 또한 페닐핵은 메틸렌디옥시그룹으로 일치환될 수도 있다〉, 탄소수 5내지 8의 알킬, 탄소수 5내지 7의 사이클로알킬, 피리딜, 피콜릴 또는 푸르푸릴그룹이거나, R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 탄소수 4내지 6의 알킬렌이미노, 티오모르폴리노 또는 티오모르폴리노-1-옥사이드그룹을 나타낸다]이며, R2는 1 또는 2개의 메틸그룹으로 임의 치환된 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드 또는 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드 그룹을 나타내거나, 또한 R1또는 R2중 하나는 1 또는 2개의 메틸그룹으로 임의 치환된 모르폴리노그룹을 나타내기도하며, R3는 수소원자 ; 페닐 ; 하이드록시나 페닐그룹으로 임의 치환된 탄소수 1내지 5의 알킬 ; 메톡시, 아세틸 또는 카복실그룹으로 임의 치환된 탄소수 2내지 4의 알카노일그룹 ; 포르밀 ; 아세톡시벤조일 ; 피리디노일 ; 푸로일 ; 또는 테노일그룹을 나타내며, n는 2 또는 3을 나타낸다.
이상에서 정의한 R1, R2및 R3에 대한 적절한 그룹의 예는 다음과 같다.
R1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 2-하이드록시에톡시, 2-하이드록시프로폭시, 3-하이드록시-프로폭시, 2-메톡시카보닐에톡시, 3-에톡시카보닐프로폭시, 2-프로폭시카보닐에톡시, 2-디메틸-아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노프로폭시, 2-디이틸아미노에톡시, 3-디에틸아미노프로폭시, 3-디프로필아미노프로폭시, 3-디이소프로필아미노프로폭시, 2-에틸-프로로필-아미노에톡시, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 2-메틸-메르캅토-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 메르캅토, 메틸메르캅토, 에틸메르캅토, 프로필메르캅토, 이소프로필메르캅토, n-부틸-메르캅토, 2급-부틸메르캅토, 이소부틸메르캅토, 3급-부틸메르캅토, n-펜틸메르캅토, 이소펜킨메르캅토, 3급-펜틸메르캅토, n-헥실메르캅토, n-헵틸메르캅토, n-옥틸메르캅토, 2-하이드록시에틸메르캅토, 3-하이드록시프로필메르캅토, 2-하이드록시프로필메르캅토, 메톡시카보닐메틸메르캅토, 2-메톡시카보닐에틸메르캅토, 3-메톡시카보닐프로필메르캅토, 에톡시카보닐메틸메르캅토, 2-프로폭시카보닐에틸메르캅토, 2-디메틸아미노에틸메르캅토, 2-디에틸아미노 에틸메르캅토, 3-디에틸아미노프로필메르캅토, 3-디프로필-아미노프로필메르캅토, 1-페닐에틸메르캅토, 2-페닐에틸메르캅토, 3-페닐프로필메르캅토, 1-(메틸메르캅토페닐)-에틸메르캅토, 2-(메틸메르캅토페닐)-에틸메르캅토, 3-(메틸메르캅토페닐)-프로필메르캅토, 사이클로펜틸메르캅토, 사이클헥실메르캅토, 사이클로헵틸-메르캅토, 페닐메르캅토, 하이드록시페닐메르캅토, 메틸페닐메르캅토, 에틸페닐메르캅토, 이소프로필-페닐메르캅토, 메톡시페닐메르캅토, 에톡시페닐메르캅토, 프로폭시페닐메르캅토, 트리플루오로메틸페닐페르캅토, 아미노페닐메르캅토, 플루오로페닐메르캅토, 사이클로페닐메르캅토, 브로모페닐메르캅토, 디하이드록시페닐메르캅토, 디메틸페닐메르캅토, 디메톡시페닐메르캅토, 디플루오로페닐메르캅토, 디클로로페닐메르캅토, 디브로모페닐메르캅토, 메틸메톡시페닐메르캅도, 플루오로메톡시페닐메르캅토, 클로로-메톡시페닐메르캅토, 브로모-메톡시페닐메르캅토, 클로로-브로모페닐메르캅토, 벤질-메르캅토, 하이드록시벤질메르캅토, 메틸벤질메르캅토, 에틸벤질메르캅토, 프로필벤질메르캅토, 메톡시벤질메르캅토, 에톡시벤질메르캅토, 이소프로필옥시벤질메르캅토, 메틸렌디옥시벤질메르캅토, 트리플루오로메틸벤질메르캅토, 니트로벤질메르캅토, 아미노벤질메르캅토, 플루오로벤질메르캅토, 클로로벤질메르캅토, 브로모벤질메르캅토, 디메틸벤질메르캅토, 디메톡시벤질메르캅토, 디하이드록시벤질메르캅토, 디플루오로벤질메르캅토, 디클로로벤질메르캅토, 디브로모벤질메르캅토, 메틸-메톡시벤질메르캅토, 플루오로-메톡시벤질메르캅토, 클로로-메톡시벤질메르캅토, 브로모-메톡시벤질메르캅토, 2-인다닐메르캅토, 1-나프틸-메틸메르캅토, 푸르푸릴메르캅토, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노 3급-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 3급-펜틸아미노, 헥실아미노, 헵틸아미노, 옥틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로헵틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 3-하이드록시프로필아미노, 2-하이드록시프로필아미노, 4-하이드록시부틸아미노, 5-하이드록시펜틸아미노, 8-하이드록시옥틸아미노, 벤질아미노, 플루오로벤질아미노, 클로로벤질아미노, 브로모벤질아미노, 메틸벤질아미노, 메톡시벤질아미노, 디플루오로벤질아미노, 디클로로벤질아미노, 디브로모벤질아미노, 디메톡시벤질아미노, 메틸렌디옥시벤질아미노, 브로모-클로로벤질아미노, 브로모-메톡시벤질아미노, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노, 2-디메톡시페닐에틸아미노, 1-페닐프로필아미노, 3-페닐프로필아미노, 2-페닐부틸아미노, 4-페닐-부틸아미노, 페닐아미노, 메톡시페닐아미노, 에톡시페닐아미노, 트리플루오로페닐아미노, 피리딜아미노, 피콜릴아미노, 푸르푸릴아미노, N-메틸-페닐아미노, N-메틸-피리딜아미노, N-메틸-피콜릴아미노, N-메틸-벤질아미노, N-에틸-벤질아미노, N-프로필-벤질아미노, N-이소프로필-벤질아미노, N-부틸-벤질아미노, N-펜틸-벤질아미노, N-옥틸-벤질아미노, N-하이드록시에틸-벤질아미노, N-하이드록시프로필-벤질아미노, N-하이드록시부틸-벤질아미노, N-메틸-(2-디메톡시페닐)-에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아니노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, 디헵틸아미노, 메틸-에틸아미노, 메틸-프로필아미노, 에틸-프로필아미노, 에틸-이소프로필아미노, 디에탄올아미노, N-하이드록시에틸-메톡시에틸아미노, 디하이드록시프로필아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 모르폴리노, 메틸-모르폴리노 또는 디메틸모르폴리노그룹이며, R2는 모르폴리노, 메틸모르폴리노, 디메틸모르폴리노, 티오모르폴리노, 메틸-티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 디메틸오모르폴리노-1-옥사이드 또는 티오모르폴노-1,1-디옥사이드그룹이고, R3는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시부틸, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 메톡시아세틸, 메톡시프로피오닐, 아세토아세틸, 하이드록시카보닐아세틸, 하이드록시카보닐프로피오닐, 하이드록시카보닐부타노일, 피리디노일-(2), 피리디노일-(3), 피리디노일-(4), 푸로일-(2), 테노일-(2), 2-아세톡시-벤조일, 3-아세톡시벤조일, 또는 4-아세톡시-벤조일 그룹이다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물로서는 각 그룹이 하기와 같은 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용한 산부가염이 포합된다 :
R1은 메톡시나 벤질옥시그룹 ; 하이드록시나 디에틸아미노그룹으록 임의 치환된 에톡시그룹 ; 탄소수 1내지 8의 알킬로 임의 치환된 메르캅토그룹 ; 사이클로헥실메르캅토, 페닐에틸메르캅토, 페닐프로필메르캅토, 메틸메르캅토페닐에틸메르캅토, 하이드록시에틸메르캅토, 디에틸아미노에틸메르캅토, 메톡시카보닐메틸메르캅토, 1-나프틸메틸메르캅토, 푸르푸릴메르캅토 또는 2-인다닐메르캅토 ; 불소, 염소, 브롬, 메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 아미노 그룹으로 임의 치환된 페닐메르캅토 ; 불소, 염소, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 니트로 또는 트리플루오로메틸그룹으로 임의 치환된 벤질메르캅토 ; 디클로로벤질메르캅토, 메틸렌디옥시벤질메르캅토 또는 디메톡시벤질메르캅토그룹 ; 피페리디노, 티오모르폴리노 또는 티오모르폴리노-1-옥사이드그룹 ; 아미노, 알킬아미노, N,N'-디알킬아미노, 페닐알킬아미노, N-알킬-페닐알킬아미노, 페닐아미노 또는 N-알킬페닐아미노그룹(여기서 알킬부위는 각각 1내지 4개의 탄소원자를 함유할 수 있으며, 하이드록시나 메톡시그룹으로 치환될 수 있고, 상기 페닐핵은 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 불소 및/또는 염소로 일-또는 이치환될 수 있거나, 메틸렌디옥시그룹으로 일치환될 수 있다) ; 탄소수 5내지 8의 알킬아미노, 사이클로헥실아미노, 피콜릴아미노, N-메틸-피콜릴아미노 또는 푸르푸릴아미노그룹이고, R2는 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드 또는 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드그룹이거나, R1또는 R2중 하나가 모르폴리노, 2-메틸모르폴리노나 2,6-디메틸-모르폴리노 그룹을 나타내기도 하며, R3은 수소원자 ; 하이드록시로 임의 치환된 탄소수 1내지 5의 알킬 ; 메톡시나 아세틸로 임의 치환된 아세틸 ; 카복실로 임의 치환된 탄소수 2내지 4의 알카노일 ; 포르밀, 2-아세톡시벤조일, 니코티노일, 푸로일-(2) 또는 테노일-(2)그룹이고, n는 2 또는 3이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 특히 바람직한 화합물은 각 그룹이 하기와 같은 화합물이다 : R1은 벤질옥시, 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에톡시, 페닐메르캅토, 탄소수 1 또는 2의 알킬메르캅토 [이는 하이드록시, 디에틸아미노 또는 페닐그룹(이는 불소, 염소 및/또는 메톡시그룹으로 임의로 일-또는 이치환되며, 이때 페닐핵의 치환체들은 같거나 다를 수 있다)으로 치환될 수 있다] ; 페닐아미노, 페닐알킬아미노 또는 N-알킬-페닐알킬아미노그룹(여기서 알킬잔기는 각각 1내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있고 하이드록시로 치환될 수 있으며, 페닐핵은 하이드록시, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 불소 및/또는 염소로 일-또는 이치환될 수 일거나 메틸렌디옥시그룹으로 일치환될 수도 있다)이며, R2모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 1-옥시도티오모르폴리노그룹이며, R3는 수소원자, 메틸, 2-하이드록시에틸, 포르밀 또는 푸로일-(2)-그룹이며, n는 2를 나타낸다.
본 발명에 따라 상기 일반식(Ⅰ)의 신규화합물들은 하기방법으로 제조한다 :
a) 하기 일반식(Ⅱ)의 피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 하기 일반식(Ⅲ)의 퍼하이드로-1, 4-디아진과 반응 시킨후 임의로 사용한 보호기를 제거하여 제조한다.
Figure kpo00003
[상기 일반식에서 R1, R2및 n은 상기에서 정의한 바와같고, X는 친핵성 치환가능그룹이고, R3'는 제거용이한 보호그룹이거나, R3에 대해서 상술한 정의와 같다].
친핵성 치환가능그룹으로서는, 예를들어 할로겐원자(예 : 염소 또는 브롬원자), 치환된 하이드록시그룹(예 : 페녹시그룹) 또는 설포닐그룹(예 : 메틸설포닐그룹)이 있으며, 제거용이한 보호그룹으로서는, 예를들어 트리메틸실릴그룹, 카본산 에스테르기(예 : 카브에톡시그룹) 또는 알카노일그룹(예 : 포르밀그룹)이 있다.
이 반응은 통상, 아세톤, 메틸-에틸케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로벤젠, 디메틸포름아미드나 디메틸설폴사이드와 같은 불활성 용매중에서, 임의로 무기염기(예 : 탄산나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 3급 유기염기(예 : 트리에틸아민이나 피리딘, 이중후자는 용매로도 작용할 수 있음) 존재하에, 임의로 반응촉진제(예 : 구리염) 존재하에 20내지 150℃, 바람직하게는 30내지 100℃에서 수행한다. 그러나 반응은 용매부재하에 또는 일반식(Ⅲ)화합물과량 사용하에 수행할 수도 있다.
연이은 보호기 제거반응은 통상, 물/메탄올이나 물/에탄올과 같은 수성용매중에서 산 또는 염기 존재하에 바람직하게는 반응혼액의 비점에서 가수분해적으로 수행한다.
b) R1이 -OR4또는 -SR5인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(Ⅳ)의 피리미도[5,4-d] 피리미딘을 하기 일반식(Ⅴ)의 아민과 반응시킨다.
Figure kpo00004
H-R2(Ⅴ)
[상기 일반식에서 R2, R3및 n은 상기에서 정의한 바와같고 R1'는 -OR4또는 -SR5(여기서 R4및 R5는 상기에서 정의한 바와같다)이고 Y는 저급알킬 또는 아르알킬그룹이다].
Y는 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 메틸벤질, 클로로벤질, 니트로벤질, 또는 나프틸메틸그룹니다.
이 반응은 아세톤, 클로로포름, 벤젠 테트라하이드로푸란 ; 디메틸포름아미드, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 용매중에서나 과량의 일반식(Ⅴ)의 화합물 사용하에, 20내지 100℃, 바람직하게는 40내지 80℃에서 수행한다. 그러나 이반응은 용매부재하에 수행할 수도 있다.
c)
Figure kpo00005
(여기서 R6및 R7은 동시에 수소원자를 나타낼 수 없다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(Ⅵ)의 피리미도[5,4-d] 피리미딘을 하기 일반식(Ⅶ) 의 아민과 반응시킨다.
Figure kpo00006
[상기 일반식에서 R2, R3, R6, R7및 n은 상기 정의한 바와 같되, 단, R6및 R7이 동시에 각각 수소를 나타낼 수 없고, Y는 저급알킬 또는 아르알킬그룹(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 메틸벤질, 클로로벤질, 니트로벤질 또는 나프틸메틸그룹)이다].
이 반응은 통상 아세톤, 클로로포름, 벤젠, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 에탄올 또는 이소프로판올 중에서나 과량의 일반식(Ⅶ)의 화합물 사용하에, 밀폐용기 중에서 100내지 200℃, 바람직하게는 130내지 180℃에서 수행한다. 그러나 이 반응은 용매부재하에도 수행할 수 있다.
d) R1이 -SR5또는
Figure kpo00007
(여기서
Figure kpo00008
사이클릭아미노그룹을 나타내지도 않고 R5및 R6이 수소원자를 나타내지도 않는다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 일반식(Ⅷ)의 피리미도[5,4-d] 피리미딘을 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킨 다음 임의로 보호기를 떼어낸다.
Figure kpo00009
Z-R1" (Ⅸ)
[상기 일반식에서 R2및 n는 상기에서 정의한 바와같고, R3''는 제거용이한 보호그룹이거나, 상기 R3에 대해 정의한 것중에서 수소를 제외한 그룹을 나타내고, A는 메르캅토그룹이거나, 일반식 -NH-R7(여기서 R7은 전술한 바와같다)의 그룹이고, Z는 할로겐원자나 설폰산에스테르기와 같은 친핵성 치환가능그룹이고, R1''은 상기 R5및 R6에 대해 정의한 그룹중에서 수소와, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시 및/또는 할로겐으로 임의로 일-또는 이치환된 페닐그룹 또는 메틸렌디옥시그룹으로 치환된 페닐그룹을 제외한 그룹이다.
친핵성 치환그룹으로서는 예를들어 염소, 브롬, 요드, 메틸렌설포닐옥시, 메톡시설포닐옥시나 P-톨루엔설포닐옥시그룹이 있으며, 제거 용이한 보호기로서는 트리메틸실릴, 카본산 에스테르기, 카브에톡시 또는 알카노일그룹(예 : 포르밀)등이 있다.
이 반응은 통상 아세톤, 메틸-에틸케톤, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드나 디메틸설폭사이드와 같은 용매중에서, 임의로 염기(예 : 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 3급-부틸레이트, 트리에틸아민 또는 피리딘 : 이중 피리딘은 용매로도 작용될 수 있음) 존재하, 임의로 알칼리금속요드화물(예 : 요드화칼륨) 존재하에, 0내지 100℃, 바람직하게는 20내지 80℃에서 수행한다. 그러나, 이반응은 용매 부재하에나 일반식(Ⅸ)화합물 과량사용하에 수행할 수도 있다.
연이은 보호제거반응은 통상 물/메탄올 또는 물/에탄올과 같은 수성용매중에서 산이나 염기 존재하에, 바람직하게는 반응혼액의 비점에서 가수분해적으로 수행한다.
본 발명에 따라서, R3이 메톡시, 아세틸 또는 카복실그룹으로 임의 치환된 탄소수 2내지 4의 알카노일그룹이거나, 포르밀, 아세톡시벤조일, 피리디노일, 푸로일 또는 테노일그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득될 경우, 이 화합물을 가수분해시켜 R3이 수소인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있거나 ; R3가 수소인 일반식(Ⅰ)의화합물이 수득될 경우, 이 화합물을 아실화시켜 R3이 메톡시, 아세틸 또는 카복실로 임의 치환된 탄소수 2내지 4의 알카노일그룹이거나, 포르밀, 아세톡시벤조일, 피리디노일, 푸로일 또는 테노일 그룹인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있거나 ; R1이 티오모르폴리노그룹이고/이거나 R2가 1개 또는 2개의 메틸그룹으로 임의 치환된 티오모르폴리노 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득될 경우, 이 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅰ)의 상응하는 티오모르폴리노-1-옥사이드 화합물로 전환시킬 수 있거나 ; R2가 티오모르폴리노 그룹이거나 1개 또는 2개의 메틸그룹으로 임의 치환된 티오모르폴리노그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득될 경우, 이 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅰ)의 상응하는 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드 화합물로 전환시킬 수 있다.
연이은 가수분해 반응은 통상 물, 물/에탄올, 물/이소프로판올이나 물/디옥산과 같은 수용액중에서 염산 또는 황산과 같은 산이나 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액과 같은 염기존재하에, 고온에서, 바람직하게는 반응혼액의 비점에서 수행한다.
연이은 아실화반응은 통상 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 용매중에서, 상응하는 카복실산이나, 이의 반응성유도체(예 : 무수물, 산할로겐화물, 케텐, 1-이미다졸릴유도체) 또는 이들과 카복실산 또는 카본산에스테르와의 혼합무수물 사용하에, 임의로 산 활성화제 및/또는 탈수제(예 : 에틸클로로포르메이트, 티오닐클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 N,N'-카보닐디이미다졸) 존재하에, 임의로 무기염기(예 : 탄산나트륨) 또는 3급 유기염기(예 : 트리에틸아민이나 피리딘 ; 이중 피리딘은 용매로서도 작용할 수 있음) 존재재하에, -25내지 120℃, 바람직하게는 0내지 50℃에서 수행한다. 그러나 포르밀화반응은 특히 클로랄을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
연이은 산화반응은 사용한 산화제의 종류에 따라, 물, 물/피리딘, 빙초산이나 메탄과 같은 용매중에서 -80내지 100℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 티오모르폴리노-1-옥사이드를 제조하기 위한 후속 산화반응은 통상 사용한 산화제 동몰량을 사용하여 수행하는데, 예를들면 0˚내지 20℃에서 빙초산중에서 과산화수소를 사용하거나, 0˚내지 50℃에서 과산(예 : 과아세트산, m-클로로과벤조산 또는 퍼옥시 트리플루오로아세트산)을 사용하거나, 0℃에서 희염산중에서 과망간산칼륨을 사용하거나, 15내지 25℃에서 수성메탄올이나 에탄올중에서 나트륨 메타퍼요오데이트를 사용하거나, -80내지 -30℃에서 메탄올중에서 3급부틸 하이포클로라이트를 사용하거나, 0내지 50℃에서 수성피리딘중에서 요도벤젠디클로라이드를 사용하거나, 0내지 20℃에서 빙초산중에서 질산을 사용하거나, 0내지 20℃에서 빙초산 또는 아셰톤중에서 크롬산을 사용하여 수행한다.
일반식(Ⅰ)의 티오모르폴리노-1, 1-디옥사이드를 제조하기 위한 후속 산화반응은 통상, 일반식(Ⅰ)의 티오모르폴리노 화합물을 출발물질로 하여 상응하는 산화제를 2당량 사용하거나, 일반식(Ⅰ)의 티오모르폴리노-1-옥사이드를 출발물질로하여 1당량의 산화제를 사용하여 상기에서 기술한 방법과 유사하게 수행한다. 그러나 이 반응은 10내지 50℃가 더 높은 온도에서 수행한다.
더우기, 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물은 무기나 유기산을 사용하여 생리적으로 무독한 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 산으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, 아세트산락트산, 시트르산, 타타르산, 석식산, 말레산, 푸마르산, 또는 살리실산 등을 들 수 있다.
출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ), (Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 2,4,8-트리클로로-피리미도 [5,4-d] 피리미딘중 염소원자를 단계적으로 치환시켜 수득할 수 있다 [참조 : 독일연방공화국 특허 제1,116,676호].
출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ), (Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 실시예에 기술되어 있으며, 일반식(Ⅲ), (Ⅴ), (Ⅶ) 및 (Ⅸ)의 화합물은 기지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
출발물질로 사용된 일반식(Ⅷ)의 화합물은 제조공정(a)의 방법에 따라 본 발명의 상응하는 화합물을 반응시켜 얻는다.
상술한 바와같이, 본 발명의 의해 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 유효한 약리학적 특성, 특히 항혈전 활성을 나타낸다. 더우기 그들은 PDE-억제효과와 혈관내로 씻겨 내려온 암세포의 응집 억제효과를 나타낸다.
예를들어, 다음에 열거하는 화합물들에 대해 생물학적 특성을 시험하였다.
A=8-메틸티오-4-(1-옥시도티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘,
B=8-에틸티오-4-(1-옥시도티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
C=8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
D=8-벤질티오-4-(1-옥시도티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
E=4-(1-옥시도티오모르폴리노)-8-(2-페닐에틸티오)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
F=8-벤질티오-2-(N-2-하이드록시에틸피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d]-피리미딘.
G=8-(2-디에틸아미노에틸티오)-4-(1-옥시도티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d]피리미딘.
H=8-벤질티오-2-[N-(2-푸로일)-피페라지노]-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
I=8-(3,4-디메톡시벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
K=8-벤질티오-2-(N-메틸피페라지노)-4-(1-옥시도티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d]-피리미딘.
L=8-(2,4-디클로로벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
M=8-벤질티오-2-(N-포르밀피페라지노)-4-(1-옥시도티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
N=8-(2-하이드록시에톡시)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
O=8-(2-하이드록시에틸티오)-4-(1-옥시토티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d]피리미딘.
P=8-페닐티오-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
Q=8-벤질옥시-4-(1-옥시도티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
R=8-벤질아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
S=8-(N-벤질-메틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
T=8-벤질아미노-2-피페라지노-4-티오모프폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
U=8-(N-벤질-메틸아미노)-2-(N-포르밀피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 및
V=8-아닐리노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
1. 항혈전 활성
방 법
트롬보사이트의 응집은 Born과 Cross의 방법 [참조 : J. physiol 170, 397(1964)]에따라 건강한 사람에 있어서 혈소판-다량함유 혈장에 대해서 측정하였다. 응집을 억제하기 위해서, 혈액을 3.14%의 나트륨시트레이트와 1 : 10의 용적비로 혼합하였다.
콜라겐으로 유도된 응집
응집유도물질을 첨가한 후, 광도계를 사용하여 흡광도의 감소를 측정, 기록하였다. 흡광도 곡선의 경사각으로부터 응집속도를 측정한다(Vmax). 흡광도(O.D)는 대부분의 광이 투과된 곡선상의 점으로 취하였다.
콜라겐은, 소량이나 비가역적 응집을 일으키기에 충분한 양으로 사용하였다 [독일연방공화국 묀헨에 소재하는 호르몬 케미(Hormonchemie)의 시판용콜라겐]. 콜라겐을 참가하기 전에 혈장을 37℃에서 물질을 사용하여 배양시켰다.
트롬보사이트의 응집을 50% 억제시키는데 사용된 시험화합물의 양(ED50)을 그라프 형태로 측정하였다. 그 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00010
2. 급성독성
시험화합물의 급성독성은 250mg/kg은 단일용량으로 경구투여한후 각각 5마리씩으로 그룹지은 실험군에 대해서 측정하였다(측정기간 : 7일).
시험화합물을 2% 메틸셀룰로스에 현탁시키고 소량의 물을 가한다음 각 물질을 위관을 통해 깨어있는 동물에게 투여한다.
그 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
상기 약리학적 특성에 근거하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그들의 생리학적으로 허용되는 무기나 유기산과의 산부가염은 관상동맥경색, 대뇌경색, 일시적인 허혈증상, 일과성 흑내장과 같은 혈전성질환 및 동맥경화증과 전이 형성증의 예방 및 치료에 유용하다.
활성성분을 임의로 기타 활성성분과 혼합하여 통상의 약학적 제제, 예를들어 제피정, 정제, 캅셀, 좌제, 용액이나 현탁제로 제조할 수 있다. 성인에 대해 적절한 용량은 0.1내지 20mg, 바람직하게는 0.5내지 2mg으로서 일일 2내지 4차례 분복 투여하며, 따라서 일일용량은 0.2내지 80mg이다.
융점의 표시는 보정하지 않은 융점이다.
하기 제조실시예는 출발물질 제법에 관한 것이다.
[제조실시예 A]
2,8-디클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
118g (0.5몰)의 2,4,8-트리클로로-피리미도-[5,4-d] 피리미딘을 1.2ℓ의 아세톤에 현탁시킨다. 다음에 44mℓ(0.5몰)의 모르폴린과 70mℓ(0.5몰)의 트리에틸아민을 100mℓ의 아세톤에 녹인 용액을 실온에서 교반하면서 서서히 첨가한다. 약 30분간 교반한후, 1.3ℓ의 물을 반응혼액에 가하는데, 이때 트리에틸아민 하이드로클로라이드가 용해되며 반응생성물은 침전된다. 잠시 방치후, 반응생성물을 흡인여과하고 물로 충분히 세척한후 소량의 메탄올로 세척하여 60℃에서 건조한다.
수율 : 132g(이론치의 92%) 융점 : 179내지 181℃
융점 : 183내지 185℃(에탄올)
이 반응은 트리에틸아민 대신 탄산칼륨 수용액을 사용하여 이와 유사하게 수행할 수 있다.
제조실시예 A와 유사한 방법으로, 다음의 화합물들도 제조한다 :
2,8-디클로로-4-(2-메틸모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘, 융점 : 129내지 131℃
2,8-디클로로-4-(2,6-디메틸모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 181내지 183℃
2,8-디클로로-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 154내지 157℃
2.8-디클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 195내지 198 ℃(디옥산)
2,8-디클로로-4-(1,1-디옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 270내지 273℃(분해, 디옥산).
[제조실시예 B]
8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
150ml의 메탄올과 59ml(0.5몰)의 벤질메르캅탄에 28g(0.52몰)의 나트륨 메틸레이트를 녹인 용액을 교반하면서, 2ℓ의 아세톤에 143g (0.5몰)의 2,8-디클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 현탁시킨 현탁액에서 서서히 가한다. 반응혼액을 약 1시간 교반한후, 2ℓ의 물을 가하는데, 이때 침점된 염화나트륨이 용해되고 반응생성물은 침전된다. 잠시 방치후, 반응생성물을 흡인여과하고 약 1ℓ의 물로 세척한 후 500ml의 메탄올로 세척하여 60℃에서 건조한다.
수율 : 182g(이론치의 97%) 응점 : 157내지 159℃
응점 : 159내지 161℃(이소프로판올)
제조실시예 B와 유사한 방법으로, 다음 화합물들도 제조한다 :
2-클로로-8-메틸티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 179내지 180℃
2-클로로-8-메틸티오-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 165내지 167℃
2-클로로-8-메틸티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 260내지 262℃
8-에틸티오-2-클로로-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 134내지 136℃
8-에틸티오-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 197내지 199℃
2-클로로-4-모르폴리노-8-프로필티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 126내지 128℃
2-클로로-8-이소프로필티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 132내지 134℃
8-부틸티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-] 피리미딘. 융점 : 132내지 133℃
2-클로로-4-모르폴리노-8-펜틸티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 84내지 87℃
2-클로로-4-모르폴리노-8-옥틸티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 66내지 69℃
2-클로로-8-사이클로헥실티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 179내지 181℃
2-클로로-4-모르폴리노-8-페닐티오-피라니도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 196내지 197℃
2-클로로-8-페닐티오-4-티오티오모폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 236내지 238℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-페닐티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 253내지 255℃
8-벤질티오-2-클로로-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 162내지 164℃
8-벤질티오-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 188내지 190℃
8-벤질티오-2-클로로-4-(1,1-디옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘. 융점 : 238내지 239℃
2-클로로-4-모르폴리노-8-펜에틸티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 148내지 150℃
2-클로로-8-펜에틸티오-4-티오모폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 155내지 157℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 248내지 250℃
2-클로로-4-모르폴리노-8-(3-페닐프로필티오)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 127내지 129℃
8-벤질티오-2-클로로-4-(2-메틸모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 40내지 60℃
8-벤질티오-2-클로로-4-(2,6-디메틸모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 85내지 90℃
2-클로로-8-(메톡시카보닐-메틸티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 188내지 190℃
2-클로로-8-(2-디에틸아미노-에틸티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 레진
2-클로로-8-(2-디에틸아미노-에틸티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 95내지 99℃
2-클로로-8-(2-하이드록시에틸티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 228내지 230℃(분해)
2-클로로-8-(4-메톡시벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 173내지 174℃
2-클로로-8-(3,4-디메톡시벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 143내지 145℃
2-클로로-8-(4-메틸벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 177내지 179℃
2-클로로-8-(4-플루오로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 163내지 165℃
2-클로로-8-페닐티오-(4-클로로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 135내지 145℃
2-클로로-8-(2,4-디클로로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 175내지 177℃
2-클로로-8-(4-하이드록시페닐티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 〉300℃
2-클로로-8-메톡시-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 160내지 162℃
2-클로로-8-메톡시-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 218내지 221℃
8-에톡시-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 153내지 155℃
2-클로로-8-(2-하이드록시에톡시)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘. 융점 : 190내지 195℃
2-클로로-4-모르폴리노)-8-(4-톨릴티오)-피리미도-[5,4-d] 피리미딘. 융점 : 163내지 165℃
2-클로로-8-(4-메톡시페닐티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 196내지 199℃
8-(2-아미노페닐티오)-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 151내지 153℃
2-클로로-8-(4-클로로페닐티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 208내지 210℃
2-클로로-8-(4-플루오로페닐티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 213내지 215℃
8-(4-브로모페닐티오)-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 205내지 207℃
8-(4-브로모페닐티오)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 272내지 275℃
2-클로로-8-(4-클로로페닐티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 267내지 269℃
2-클로로-8-(4-하이드록시페닐티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 〉280℃
2-클로로-8-(4-메톡시페닐티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 239내지 241℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(4-톨릴티오)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 261내지 263℃
2-클로로-8-(2-플루오로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 151내지 153℃
2-클로로-8-(3-플루오로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 192내지 194℃
2-클로로-8-(2-플루오로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 206내지 208℃
2-클로로-8-(3-플루오로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 205내지 207℃
2-클로로-8-(2-클로로벤질티으)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 178내지 180℃
2-클로로-8-(2-클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 203내지 206℃
2-클로로-8-(4-클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 232내지 234℃
2-클로로-8-(3,4-디클로로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 153내지 156℃
2-클로로-8-(3,4-디클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 210내지 212℃
2-클로로-8-(2,4-디클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 227내지 229℃
2-클로로-4-모르폴리노-8-(3-트리플루오로메틸-벤질티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 127내지 129℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노-8-(3-트리플루오로메틸-벤질티오)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 211내지 213℃
2-클로로-8-(4-메틸벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 262내지 264℃
2-클로로-8-(4-메톡시벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 217내지 219℃
2-클로로-8-메르캅토-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 〉300℃(분해)
2-클로로-8-(2-인다닐티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 202내지 205℃
2-클로로-8-(α-메틸-4-메틸티오-벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 146내지 149℃
2-클로로-8-(α-메틸-4-메틸티오-벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 200내지 202℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-프로필티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 209내지 210℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-페닐프로필티오)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 172내지 174℃
2-클로로-8-(2-하이드록시에톡시)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 235내지 236℃
[제조실시예 C]
8-(N-벤질-메틸아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 50ml. 디옥산에 12.2g(0.1몰)의 N-벤질메틸아민을 녹인 용액을 교반하면서, 약 250ml의 디옥산에 15.9g(0.05몰)의 2,8-디클로로-4-(1-옥시도- 티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 녹인 현탁액에 서서히 붓고 약 30분간 30내지 40℃에서 가열한다. 반응액을 약 1ℓ의 물에 취하면, 반응생성물이 황색침전물로 얻어지는데 이를 잠시후에 흡인여과하여 물로 세척하고 약 60℃에서 건조한다.
수율 : 18.6g(이론치의 92%)
에탄올로 재결정한 후 8-(N-벤질-메틸아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도-[5,4-d] 피리미딘의 융점은 158내지 160℃이었다.
다음에 열거하는 화합물들도 유사한 방법으로 제조한다 :
2-클로로-8-디에탄올아미노-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 129내지 131℃
8-아미노-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 206내지 208℃
8-아미노-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 융점 : 270내지 272℃(분해)
2-클로로-8-메틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 278내지 280℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-프로필아미노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 174내지 176℃
2-클로로-8-이소프로필아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 210내지 212℃
8-부틸아미노-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 179내지 181℃
2-클로로-8-이소아밀아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 176내지 178℃
2-클로로-8-옥틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 145내지 147℃
2-클로로-8-사이클로헥실아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 207내지 209℃
2-클로로-8-디에틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 184내지 186℃
2-클로로-8-디부틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 187내지189℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-피페리디노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 203내지 205℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 229내지 231℃
2-클로로-8-모르폴리노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피미미딘. 융점 : 232내지 233℃
8-벤질아미노-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 139내지 141℃
8-벤질아미노-2-클로로-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 94내지 96℃
8-벤질아미노-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 232내지 233℃
8-벤질아미노-2-클로로-4-(1,1-디옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 213내지 215℃
2-클로로-4-모르폴리노-8-펜에틸아미노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 132내지 134℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸아미노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 198내지 200℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-페닐프로필아미노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 152내지 154℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(D-1-페닐에틸아미노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 167내지 169℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(L-1-페닐에틸아미노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 167내지 169℃
(N-벤질-메틸아미노)-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 121내지 123℃
8-(N-에틸-벤질아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 163내지 165℃
8-(N-벤질-프로필아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 183내지 184℃
8-(N-벤질-부틸아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 153내지 155℃
8-아닐리노-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 193내지 195℃
8-아닐리노-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 230내지 232℃
2-클로로-8-(N-메틸아닐리노)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 150내지 152℃
2-클로로-8-(N-메닐아닐리노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 237내지 239℃
2-클로로-8-(2-하이드록시에틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 227내지 229℃
2-클로로-8-(4-하이드록시부틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 179내지 181℃
2-클로로-8-디에탄올아미노-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 121내지 123℃
2-클로로-8-디에탄올아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 187내지 189℃
2-클로로-8-디이소프로판올아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 205내지 208℃
2-클로로-8-[N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시에틸아미노]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 143내지 145℃
8-[N-벤질-(2-하이드록시에틸아미노)]-2-클로로- 4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 153내지 155℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-피콜릴아미노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 227내지 229℃
2-클로로-8-[N-메틸-(3-피콜릴아미노)]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 154내지 156℃
2-클로로-8-푸르푸릴아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 203내지 205℃
2-클로로-8-(4-플루오로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 210내지 212℃
2-클로로-8-(4-클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 216내지 218℃
2-클로로-8-(3-클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 239내지 241℃
2-클로로-8-(2-클로로벤질아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 238내지 240℃
2-클로로-8-(4-메틸벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 185내지 187℃
2-클로로-8-(3,4-디클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 259내지 261℃
2-클로로-8-(2,4-디클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 196내지 198℃
2-클로로-8-(3,4-디메톡시벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 218내지 220℃
2-클로로-8-(3,4-메클렌디옥시-벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 239내지 241℃
2-클로로-8-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 214내지 216℃
2-클로로-8-[N-(3,4-디메톡시펜에틸)-메틸아미노]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 178내지 179℃
8-(4-에톡시아닐리노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 237내지 240℃
2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-트리플루오로메틸아닐리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘. 융점 : 215내지 218℃
하기 실시예는 본 발명에 따른 신규화합물의 제법에 관한 것이다.
[실시예 1]
8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d]-피리미딘
1.5ℓ의 아세톤에 103g(0.2몰)의 무수 피페라진을 녹인 용액을 교반하면서 1.5ℓ의 아세톤에 112g(0.3몰)의 8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 녹인 현탁액에 가한다. 이어서 반응혼액을 교반하면서 50℃로 가열하고 이 온도에서 약 20분간 유지한다. 냉각후 침전물을 흡인 여과하고 약 1ℓ의 물로 처리한다. 반복흡인여과한 다음, 잔사를 약 200mℓ의 메탄올로 세척하고 60℃에서 건조한다.
수율 : 108g(이론치의 85%)
융점 : 179내지 181℃
정제하기 위해서는 조생성물을 실온에서 1.25ℓ의 클로로포름이나 약 2ℓ의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 소량의 불용성 부산물을 여과 제거한다. 이 용액을 교반하면서 260ml의 1N 염산과 혼합하면 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘의 염산염이 미세한 결정성 침전물 형태로 얻어진다. 잠시후, 이 염산염을 흡인 여과하고 소량의 에탄올로 세척한다. 염기를 분리시키기 위하여 염산염을 약 3ℓ의 에탄올-물-혼액(1 : 1)에 현탁시키고 교반하면서 500ml의 2N 암모니아와 혼합한다. 수시간동안 교반한다음 침전물을 흡인여과하고 처음에는 물로 다음에는 에탄올로 세척하여 약 100℃에서 건조시킨다.
수율 : 97g(이론치의 76%)
융점 : 191내지 193℃
C21H25N7OS(423.6)
이론치 : C59.55, H5.95 N23.15 S7.57
실측치 : 59.12 6.13 23.10 7.58
이와 유사한 방법으로, 동일한 화합물을, 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-페녹시-피리미도 [5,4-d] 피리미딘[융점 : 159내지 161℃ ; 8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘과 나트륨 페놀레이트로부터 제조]과 피페라진을 90내지 100℃로 30분간 가열하거나, 4, 8-비스(벤질티오)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 [융점 : 213내지 215℃, 4,8-비스(벤질티오)-2-클로로-피리미도 [5,4-d] 피리미딘과 피페라진을 아세톤중에서 반응시켜 제조]을 모르폴린 및 모르폴린 염산염과 약 60℃로 3시간 가열시켜 제조할 수 있다. 다음에 열거하는 염류는, 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 수용액중에서 과량의 상응하는 산과 반응시켜 제조한다 :
염산염이 융점 : ＞270℃(분해)
아세테이트의 융점 : 181내지 183℃
말레이네이트의 융점 : 203내지 205℃(분해)
석시네이트의 융점 : 약 200℃
살리실레이트의 융점 : 225℃(분해)
메탄설포네이트의 융점 : 285℃(분해)
토실레이트의 융점 : 220내지 230℃
[실시예 2]
8-에틸티오-4-(1-옥시도-티모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
100ml의 디메틸설폭사이드에 3.4g(0.01몰)의 8-에틸티오-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 197내지 199℃)을 녹인 용액을 교반하면서, 75ml의 디메틸설폭사이드에 4.3g(0.05몰)의 피페라진을 녹여 40℃로 가온시킨 용액에 서서히 붓고, 이 혼액을 1시간동안 40℃에서 교반한다. 반응 혼액을 약 1ℓ의 물을 취하면, 반응생성물이 결정형태로 서서히 침전한다. 잠시후 침전물을 흡인여과하고 물로 세척하여 약 70℃에서 건조한다.
수율 : 3.6g(이론치의 90%)
융점 : 202내지 204℃
2N암모니아 사용하에 0.1N염산으로 재침전시킨후, 8-에틸티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘의 융점은 205내지 206℃이다.
C16H23N7OS2·0.5H2O (402.6)
이론치 : C47.74 H6.01 N24.36 S15.93
실측치 : 47.85 6.07 24.40 15.95
[실시예 3]
2-(N-포르밀피페라지노)-8-메틸티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
10.4g(0.035, )의 2-클로로-8-메틸티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 179내지 180℃)를 28.5g(0.25몰)의 N-포리밀피페라진과 함께 약 100℃로 30분동안 가열한다. 생성된 용액을 약 300ml의 물에 취하면 반응생성물이 황색침전으로 얻어진다. 침전물을 흡인여과하고 물로 세척한후 70℃에서 건조한다.
수율 : 12.1g(이론치의 92%)
에탄올/디옥산(2 : 1)으로 재결정시킨후, 2-(N-포르밀피페라지노)-8-메틸티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘의 융점은 205내지 207℃이다.
C16H21N7O2S (375.5)
이론치 : C51.19 H5.64 N26.12 S8.54
실측치 : 51.20 5.65 26.00 8.39
[실시예 4]
8-메틸티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
1.5g (0.004몰)의 2-(N-포르밀피페라지노)-8-메틸티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 205내지 207℃)을 200ml의 무수 에탄올에 녹이고, 이용액에 10ml의 에탄올성 염산을 가한후 20분간 환류시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 약 50ml물에 취한다. 이렇게 얻어진 염산염 용액의 pH를 10으로 맞추면 유리염가가 얻어지는데, 이물질은 처음에는 오일성이며 다음에는 고체화되어 침전물로 변한다. 침전물을 흡인여과하고 물로 세척한후 건조한다.
수율 1.2g(이론치의 86%)
암모니아 사용하에 다시 0.1N-염산으재로 침전시킨후 8-메틸티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘의 융점은 163내지 166℃이다.
C15H21N7OS (347.5)
이론치 : C51.85 H6.09 N28.22 S9.23
실측치 : 51.65 6.10 28.00 9.26
[실시예 5]
2-(N-아세토아세틸피페라지노)-8-메틸티오-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
1.6g(0.02몰)의 디케톤을, 교반하면서, 50ml의 디옥산에 3.6g(0.01몰)의 8-메틸티오-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 177내지 179℃)을 녹인 용액에 서서히 붓는다. 30분간 교반후, 용매를 진공하 증발시키고 남은 잔사를 약 100ml의 물에 취한다. 침전된 반응생성물을 흡인여과하고 물로 세척하여 건조한다.
수율 : 3.3g(이론치의 74%)
에탄올로 재결정한후, 2-(N-아세토아세틸피페라지노) 8-메틸티오-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘의 융점은 174내지 176℃이다.
C19H25N7O2S2(447.6)
이론치 : C50.99 H5.63 N21.91 S14.33
실측치 : 51.10 5.69 21.85 14.25
[실시예 6]
2-(N-아세틸피페라지노)-8-벤질티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
150ml의 아세톤에 21.g(0.05몰)의 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 191내지 193℃)을 녹인 현탁액에, 0.8g(0.01몰)의 아세틸 클로라이드를 가한후 30분간 환류시킨다. 용매를 진공하 증발시키고 남은 잔사를 약 200ml의 물에 취한다. 반응생성물을 흡인 여과하고 물로 세척하여 건조시킨다.
수율 : 2.2g(이론치의 94%)
디옥산으로 재결정시킨 후, 2-(N-아세틸피페라지노) 8-벤질티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘의 융점은 237내지 239℃이다.
C23H27N7O2S (465.6)
이론치 : C59.33 H5.85 N21.06 S6.89
실측치 : 59.00 5.86 20.92 6.84
[실시예 7]
8-메틸티오-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-8-메틸티오-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘과피페라진을 실온에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 177내지 179℃
이 화합물은 실시예 4와 유사한 방법으로, 2-포르밀피페라지노-8-메틸티오-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘( 융점 119내지 202℃)으로부터 제조할 수도 있다.
[실시예 8]
8-메틸티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 50℃에서 2-클로로-8-메틸티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 252내지 254℃)과 피페라진을 반응시켜 제조한다.
융점 : 253내지 255℃
이 물질은 8-메틸티오-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 177 내지 179℃)을 메탄올중에서 환류시키면서 나트륨메타퍼요오데이트로 산화시켜 얻을 수도 있다.
[실시예 9]
4-모르폴리노-2-피페라지노-8-프로필티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-프로필티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 146내지 149℃(에틸아세테이트)
[실시예 10]
8-이소프로필티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로클, 2-클로로-8-이소프로필티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 132내지 134℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 179내지 182℃
[실시예 11]
8-부틸티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d]1 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-부틸티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 132내지 133℃)와 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 148내지 151℃(에틸아세테이트)
[실시예 12]
4-모르폴리노-8-펜틸티오-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-펜틸티오-피라미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 84내지 87℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 114내지 117℃(메탄올)
[실시예 13]
4-모르폴리노-8-옥틸티오-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-옥틸티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 66내지 69℃)와 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 118내지 121℃(에틸아세테이트)
[실시예 14]
8-사이클로헥실티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-사이클로헥실티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 179내지 181℃)와 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 193내지 196℃
[실시예 15]
4-모르폴리노-8-페닐티오-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-페닐티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 196내지 197℃)와 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 177내지 180℃(메탄올)
[실시예 16]
8-페닐티오-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-8-페닐티오-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 236내지 238℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 190내지 192℃(에탄올)
[실시예 17]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-페닐티오-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-페닐티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 253내지 255℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 203내지 205℃
[실시예 18]
8-벤질티오-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 162내지 164℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 185내지 187℃
[실시예 19]
8-벤질티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 188내지 190℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
[실시예 20]
8-벤질티오-4-(1,1-디옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-(1,1-디옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 238내지 239℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 209내지 211℃
[실시예 21]
8-벤질티오-2-호모피페라지노-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 159내지 161℃)과 호모피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 178내지 180℃
[실시예 22]
4-모르폴리노-8-펜에틸티오-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-펜에틸티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 148내지 150℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 153내지 155℃(메탄올)
[실시예 23]
8-펜에틸티오-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-8-펜에틸티오-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 155내지 157℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 25지 127℃(메탄올)
[실시예 24]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸티오-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 232내지 234℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 188내지 190℃
[실시예 25]
4-모르폴리노-8-(3-페닐프로필티오)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-(3-페닐프로필티오)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 127내지 129℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 110내지 112℃
[실시예 26]
8-벤질티오-4-(2-메틸티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-(2-메틸모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 40내지 60℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 175내지 177℃
[실시예 27]
8-벤질티오-4-(2,6-디메틸모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로(2,6-디메틸모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 85내지 90℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 213내지 215℃
[실시예 28]
8-(메톡시카보닐-메틸티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미도
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(메톡시카보닐-메틸티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 188내지 190℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 205내지 207℃(에탄올)
[실시예 29]
8-(2-디에틸아미노-에틸티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로 2-클로로-8-(2-디에틸아미노-에틸티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(레진)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 109내지 111℃
[실시예 30]
8-(2-디에틸아미노-에틸티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로 2-클로로-8-(2-디에틸아미노-에틸티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 95내지 99℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 136내지 138℃(메탄올)
[실시예 31]
8-(2-하이드록시에틸티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-페라지노-피피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(2-하이드록시-에틸티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 228내지 230℃, 분해)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 200내지 202℃(에탄올)
[실시예 32]
8-(4-메톡시벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-메톡시벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 173내지 174℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 181내지 183℃(에탄올)
[실시예 33]
8-(3,4-디메톡시벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(3,4-디메톡시벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘(융점 : 143내지 145℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 141내지 143℃(메탄올)
[실시예 34]
8-(4-메틸벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-메틸벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 177내지 179℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 189내지 191℃
[실시예 35]
8-(4-플루오로벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-플루오로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 163내지 165℃)가 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 192내지 194℃
[실시예 36]
8-(4-클로로벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-클로로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 135내지 145℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 207내지 209℃
[실시예 37]
8-(2,4-디클로로벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(2,4-디클로로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘(융점 : 175내지 177℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 188내지 190℃(에탄올)
[실시예 38]
8-(4-하이드록시페닐티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-하이드록시페닐티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : >300℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 246내지 248℃(에탄올)
[실시예 39]
8-(4-하이드록시페닐티오)-2-(N-하이드록시에틸 피페라지노)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-하이드록시페닐티오)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : >300℃)과 N-하이드록시에틸-피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 214내지 215℃(메탄올)
[실시예 40]
2-(N-하이드록시에틸피페라지노)-8-메틸티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로 2-클로로-8-메틸티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 179내지 180℃)과 N-하이드록시에틸 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 167내지 168℃(메탄올)
[실시예 41]
8-에틸티오-2-(N-하이드록시에틸피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 8-에틸티오-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 197내지 199℃)과 N-하이드록시 에틸피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 197내지 198℃(메탄올)
[실시예 42]
2-(N-하이드록시에틸피페라지노)-4-모르폴리노-8-페닐티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-페닐티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 196내지 197℃)과 N-하이드록시에틸피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 156내지 158℃(메탄올)
[실시예 43]
8-벤질티오-2-(N-하이드록시에틸피페라지노)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 159내지 161℃)과 N-하이드록시에틸피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 165내지 167℃(에틸아세테이트)
[실시예 44]
8-벤질티오-2-(N-하이드록시에틸피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 188내지 190℃)과 N-하이드록시에틸피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 211내지 213℃(에탄올)
[실시예 45]
2-(N-하이드록시에틸피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노-8-펜에틸티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸티오-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 232내지 234℃)과 N-하이드록시에틸 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 168내지 170℃(메탄올)
[실시예 46]
8-벤질티오-2-(N-메틸피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 188내지 190℃)과 N-메틸피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 198내지 200℃(디옥산)
[실시예 47]
2-(N-에틸피페라지노)-8-벤질티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 159내지 161℃)과 N-에틸 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 161내지 163℃(메탄올)
[실시예 48]
8-벤질티오-2-[N-(2-하이드록시프로필)-피페라지노]-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 159내지 161℃)과N-(2-하이드록시프로필)-피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 173내지 176℃(에탄올)
[실시예 49]
8-벤질티오-2-(N-이소부틸피페라지노)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 159내지161℃)과 N-이소부틸피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 152내지 155℃(에틸아세테이트)
[실시예 50]
8-벤질티오-4-모르폴리노-2-(N-펜틸피페라지노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시에 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 159내지 161℃)과 N-펜틸피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 143내지 146℃(에탄올)
[실시예 51]
8-벤질티오-4-모르폴리노-2-(N-페닐피페라지노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 159내지 161℃)과 N-페닐피페라진으로부터 제조하다.
융점 : 226내지 228℃(디옥산)
[실시예 52]
2-(N-벤질피페라지노)-8-벤질티오-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 159내지 161℃)과 N-벤질피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 138내지 141℃(에탄올)
[실시예 53]
8-메톡시-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-8-메톡시-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 160내지 162℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 165내지 167℃(메탄올)
[실시예 54]
8-메톡시-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-8-메톡시-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 (융점 218 내지 221℃)과 피폐라진으로부터 제조한다.
융점 : 219 내지 221℃
[실시예 55]
8-에톡시-4-모르폴리노-2-피폐라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 8-에톡시-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 (융점 : 153 내지 155℃)과 피폐라진으로부터 제조한다.
융점 : 168 내지 170℃
[실시예 56]
8-(2-하이드록시에톡시)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8- (2-하이드록시에톡시)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 190 내지 195℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 182 내지 184℃ (메탄올)
[실시예 57]
8-에틸티오-2-(N-포르밀피페라지노)-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 (융점 : 134 내지 136℃)과 N-포르밀피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 165 내지 167℃ (에탄올)
[실시예 58]
8-벤질티오-2-(N-포르밀피페라지노)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 159 내지 161℃)과 N-포르밀피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 228 내지 230℃ (에틸아세테이트). 이 물질은, 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 191 내지 193℃)을 클로로포름중에서 클로랄하이드레이트와 함께 환류시켜서 제조할 수도 있다.
[실시예 59]
8-벤질티오-2-(N-메톡시아세틸-피페라지노)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 191 내지 193℃)과 메톡시아세틸 클로라이드로부터 제조한다.
융점 : 174 내지 176℃ (에탄올)
[실시예 60]
2-(N-아세토아세틸피페라지노)-8-벤질티오-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 191 내지 193℃)과 디케톤으로부터 제조한다.
[실시예 61]
8-벤질티오-2-(N-포르밀피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 188 내지 190℃)과 N-포르밀피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 246 내지 248℃ (메탄올)
[실시예 62]
2-(N-포르밀피페라지노)-4-모르폴리노-8-펜에틸티오-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-펜에틸티오-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 148 내지 150℃)과 N-포르밀피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 155 내지 107℃ (에탄올)
[실시예 63]
8-벤질티오-4-모르폴리노-2-(N-니코티노일피페라지노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 191 내지 193℃)과 니코틴산클로라이드-염산염을 무수피리딘중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 203 내지 205℃ (디옥산)
[실시예 64]
2-(N-아세틸살리실로일-피페라지노)-8-벤질티오-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 191 내지 193℃)과 아세틸 살리실산 무수물로부터 제조한다.
융점 : 253 내지 255℃ (디옥산)
[실시예 65]
8-벤질티오-2-[N-(2-카복시에틸카보닐)-피페라지노]-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 191 내지 193℃)과 석신산무수물로부터 제조한다.
융점 : 236 내지 237℃ (디옥산)
[실시예 66]
8-벤질티오-2-[N-(3-카복시프로로필카보닐)-피페라지노]-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 191 내지 193℃)과 글루타르산무수물로부터 제조한다.
융점 : 216 내지 218℃ (디옥산)
[실시예 67]
8-벤질티오-2-[N-(2-푸르릴)-피페라지노]-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 191 내지 193℃)과 푸란-2-카복실산클로라이드를 무수피리딘중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 235 내지 237℃ (에탄올/디옥산)
[실시예 68]
4-모르폴리노-2-피페라지노-8-(4-톨릴티오)-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-(4-톨릴티오)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 163 내지 165℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 170 내지 174℃ (에틸아세테이트)
[실시예 69]
8-(4-메톡시페닐티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8- (4-메톡시페닐티오)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘(융점 : 196 내지 199℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 174 내지 177℃
[실시예 70]
8-(2-아미노페닐티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미도
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-(2-아미노페닐티오)-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 151 내지 153℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 174 내지 177℃ (에틸아세테이트)
[실시예 71]
8-(4-클로로페닐티오)-4-모프폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-클로로페닐티오)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 208 내지 210℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 176 내지 178℃
[실시예 72]
8-(4-플루오로페닐티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-플루오로페닐티오)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 213 내지 215℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 176 내지 178℃
[실시예 73]
8-(4-브로모페닐티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-(4-브로모페닐티오)-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 205 내지 207℃)와 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 183 내지 185℃
[실시예 74]
8-(4-브로모페닐티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-(4-브로모페닐티오)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 272 내지 275℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 238 내지 240℃
[실시예 75]
8-(4-클로로페닐티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-클로로페닐티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리도)-피리미도[5,4-d] 피리미딘(융점 267 내지 269℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 217 내지 219℃ (에탄올)
[실시예 76]
8-(4-하이드록시페닐티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-하이드록시페닐티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 (융점 : 280℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 262 내지 264℃ (에탄올)
[실시예 77]
8-(4-메톡시페닐티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-메톡시페닐티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 (융점 239 내지 241℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
[실시예 78]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-8-(4-톨릴티오)-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노-8-(4-톨릴티오)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융내 216 내지 263℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 247 내지 249℃ (에탄올)
[실시예 79]
8-(2-플루오로벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(2-플루오로벤질티오)-4-모르폴리노 피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 151 내지 153℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 170 내지 172℃
[실시예 80]
8-(3-플루오로벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(3-플루오로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 192 내지 194℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 176 내지 178℃
[실시예 81]
8-(2-플루오로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(2-플루오로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 206 내지 208℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 235 내지 237℃ (에탄올/물)
[실시예 82]
8-(3-플루오로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(3-플루오로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 205 내지 207℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
[실시예 83]
8-(2-클로로벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(2-클로로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 178 내지 180℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 180 내지 182℃
[실시예 84]
8-(2-클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(2-클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 203 내지 206℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 217 내지 219℃
[실시예 85]
8-(4-클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 232 내지 234℃과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 231 내지 233℃
[실시예 86]
8-(3,4-디클로로벤질티오)-4-모르폴리노-2- 피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(3,4-디클로로벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 153 내지 156℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
[실시예 87]
8-(3,4-디클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(3,4-디클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 (융점 210 내지 212℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 230 내지 233℃
[실시예 88]
8-(2,4-디클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(2,4-디클로로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 277 내지 229℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 207 내지 209℃ (에탄올)
[실시예 89]
4-모르폴리노-2-피페라지노-8-(3-트리플루오로메틸벤질티오)-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-(3-트리플루오로메틸벤질티오)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 127 내지 129℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 201 내지 203℃ (에탄올)
[실시예 90]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-8-(3-트리플루오로메틸벤질티오)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-트리플루오로메틸벤질티오)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 211 내지 213℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 221 내지 222℃ (에탄올)
염산염의 융점 : 269 내지 271℃
[실시예 91]
8-(4-메틸벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-메틸-벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 (융점 : 262 내지 264℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 215 내지 217℃ (에탄올)
[실시예 92]
8-(4-메톡시벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-메톡시-벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도-[5,4-d] 피리미딘 (융점 217 내지 219℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 236 내지 239℃
[실시예 93]
8-메르캅토-2-(N-메틸피페라지노)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 2와 유사한 방법으로, 2-클로로-8-메르캅토-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : >300℃, 분해)과 N-메틸피페라진을 디옥산중에서 30분간 환류시켜 제조한다.
융점 : 220 내지 222℃ (분해)
염산염의 융점 : 263 내지 265℃ (분해)
[실시예 94]
8-(2-인다닐티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(2-인다닐티오)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 202 내지 205℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 228 내지 231℃
[실시예 95]
8-(N-메틸-4-메틸티오벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유산한 방법으로, 2-클로로-8-(α-메틸-4-메틸티오벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 146 내지 149℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 166 내지 169℃
[실시예 96]
8-(α-메틸-4-메틸티오벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(α-메틸-4-메틸티오벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 200 내지 202℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 158 내지 162℃
[실시예 97]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-8-프로필티오-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-프로필티오-피리미도-[5,4-d] 피리미딘 (융점 209 내지 210℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 234 내지 236℃ (에탄올)
[실시예 98]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-페닐프로필티오)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-페닐프로필티오)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 172 내지 174℃)과 피페라진으로부터 제조한다
융점 : 167 내지 169℃ (에탄올)
[실시예 99]
8-(2-하드이록시에톡시)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-하이드록시에톡시-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 235 내지 236℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 150 내지 153℃ (에틸아세테이트)
[실시예 100]
2-(N-포르밀피페라지노)-8-메틸티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 3과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-메틸티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 260 내지 262℃)과 N-포르밀피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 269 내지 271℃ (에탄올)
[실시예 101]
2-(N-포르밀피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸티오-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 3과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸티오-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 248 내지 250℃)과 피페라진을 디옥산중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 154 내지 156℃ (에탄올)
[실시예 102]
8-벤질티오-4-모르폴리노-2-[N-(2-테노일)-피페라지노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 191 내지 193℃)과 티오펜-2-카복실산클로라이드를 무스피리딘중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 210 내지 212℃ (에탄, /디옥산)
[실시예 103]
8-벤질티오-2-[N-(2-푸로일)-피페라지노]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 206 내지 208℃)과 푸란-2-카복실산 클로라이드를 무수피리딘중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 220 내지 222℃(에탄올/디옥산)
[실시예 104]
8-벤질티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-[N-(2-테노일)-피페라지노]-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-벤질티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 206 내지 208℃)과 티오펜-2-카복실산클로라이드를 무수피리딘 중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 205 내지 207℃ (에탄올/디옥산)
[실시예 105]
2-[N-(2-푸로일)-피페라지노]-8-메틸티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-메틸티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 253 내지 255℃)과 푸란-2-카복실산클로라이드를 피리딘 존재하에서 아세톤중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 278 내지 280℃(에탄올/디옥산)
[실시예 106]
2-[N-(2-푸로일)-피페라지노]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸티오-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸티오-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 188 내지 190℃)과 푸란-2-카복실산클로라이드를 피리딘 존재하에 아세톤중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 210 내지 212℃ (에탄올)
[실시예 107]
8-벤질티오-2-(N-포르밀피페라지노)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
0.7g(0.006몰)의 염화벤질을, 약 60ml의 0.1N-수산화나트륨에 1.8g(0.005몰)의 2-(N-포르밀피페라지노)-8-메르캅토-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 250 내지 255℃)을 녹인 용액에 적가한다. 혼액을 실온에서 1시간 교반한 후, 침전된 반응생성물을 흡인 여과하고 물로 세척하여 건조한다.
수율 : 2.0g (이론지의 89%)
에틸아세테이트로 재결정시킨 후, 8-벤질티오-2-(N-포르밀피페라지노)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘의 융점은 228 내지 230℃이다.
C22H25N7O2S (451.6) ;
이론치 : C58.52, H5.58, N21.71, S7.10
실측치 : 58.55, 5.51, 21.45, 6.98
[실시예 108]
4-모르폴리노-8-(1-나프틸메틸티오)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-(1-나프틸메틸티오)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 206 내지 209℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 239 내지2 41℃
[실시예 109]
8-(1-나프틸메틸티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(1-나프틸메틸티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 212 내지 215℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 246 내지 248℃
[실시예 110]
8-푸르푸릴티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-푸르푸릴티오-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 139 내지 141℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 179 내지 181℃
[실시예 111]
8-푸르푸릴티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-푸르푸릴티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 173 내지 175℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 208 내지 211℃
[실시예 112]
4-모르폴리노-8-(3-니트로벤질티오)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-(3-니트로벤질티오)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 153 내지 156℃)과 피라진으로부터 제조한다.
융점 : 173 내지 175℃ (에틸아세테이트)
[실시예 113]
4-모르폴리노-8-(4-니트로벤질티오)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-모르폴리노-8-(4-니트로벤질티오)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 187 내지 190℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 190 내지 192℃ (에틸아세테이트)
[실시예 114]
8-(3,4-메틸렌디옥시벤질티오)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(3,4-메틸렌디옥시벤질티오)-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 200 내지 202℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 208 내지 210℃
[실시예 115]
2-(N-포르밀피페라지노)-8-메르캅토-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 93과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-메르캅토-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 >300℃, 분해)과 N-포르밀피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 250 내지 225℃ (분해)
[실시예 116]
8-(4-플루오로벤질티오)-2-(N-포르밀피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 93과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-플루오로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 192 내지 194℃)과 N-포르밀피페라진을 디옥산중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 160 내지 163℃ (분해)
[실시예 117]
2-(N-벤질-포르밀피페라지노)-8-메르캅토-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 실시예 93과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-메르캅토-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : > 280℃, 분해)과 N-포르밀피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 230 내지 233℃ (분해)
[실시예 118]
8-(N-벤질-메틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d]피리미딘
8.1g (0.02몰)의 8-(N-벤질-메틸아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 158 내지 160℃)을 6.9g(0.08몰)의 무수피페라진과 함께 150ml의 디옥산중에서 30분간 환류시킨다. 이어서 용매를 증류시키고 남은 잔사를 약 600ml의 물에 취한다. 잠시후, 반응생성물을 흡인여과시키고 물로 세척한후 약 60℃에서 건조시킨다.
수율 : 9.1g(이론치의 95%)
정제하기 위해서는, 조생성물을 암모니아 사용하에 0.2N 염산으로 침전시키고 메탄올로 재결정시킨다. 이렇게 얻어진 8-(N-벤질-메틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘의 용점은 214 내지 215℃이다.
C22H28N8OS(452.6)
이론치 : C58.38 H6.24 N24.76 S7.08
실측치 : 58.22 6.45 24.68 7.22
상기와 유사한 방법으로, 동일한 화합물을, 8-(N-벤질-메틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-페녹시-피리미도[5,4-d] 피리미딘[융점 187 내지 189℃ : 8-(N-벤질-메틸아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘과 나트륨페놀레이트를 페놀중에서 반응시켜 제조]과 피페라진을 약 110℃에서 2시간동안 가열시키거나, 8-(N-벤질-메틸아미노)-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 108 내지 110℃)을 빙초산중에서 과산화수소로 산화시키거나, 냉각시키면서 희염산중에서 과망간산칼륨으로 산화시켜 제조할 수도 있다. 8-(N-벤질-메틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘을 과량의 상응하는 산과 이소프로판올 중에서 반응시켜 다음과 같은 염류를 수득한다.
석시네이트의 융점 : 195 내지 198℃
말레이네이트의 융점 : 135 내지 138℃
타타레이트의 융점 : 195 내지 200℃ (분해)
토실레이트의 융점 : 270 내지 273℃ (분해)
[실시예 119]
8-디에틸아미노-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
8.9g (0.025몰)의 2-클로로-8-디에탄올아미노-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 129내지 131℃)을 21.5g (0.25몰)의 피페라진과 함께 1시간동안 약 120℃로 가열한다. 생성된 용융물을 약 200ml의 물에 취한다. 잠시후, 황색침전이 얻어지는데, 이 침전을 흡인여과시키고 물로 세척한후 70℃에서 건조시킨다.
수율 : 8.8g (이론치의 87%)
암모니아 사용하에 0.1N염산으로 침전시킨후, 8-디에탄올아미노-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 융점은 188 내지 190℃이다.
C18H28N8O3(404.5)
이론치 : C53.45, H6.98, N27.70
실측치 : 53.20, 7.03, 27.40
[실시예 120]
8-벤질아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
1.9g (0.005몰)의 8-메틸티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 253 내지 255℃)을 25ml의 벤질아민과 함께 약 1시간동안 150℃까지 가열한다 이어서 과량의 아민을 진공하에 대부분 증류시키고 남은 잔사를 약 150ml의 물에 취한후 희염산으로 pH를 7로 조정한다. 침전된 반응생성물을 흡인여과하고 물로 세척한후 건조한다.
수율 : 1.6g (이론치의 73%)
에탄올/물로 재결정시킨후 8-벤질아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘의 융점은 229 내지 232℃이다.
C21H26N8OS (438.6)
이론치 : C57.51, H65.96, N25.55, S7.32
실측치 : 57.60, 6.07, 25.65, 7.33
[실시예 121]
8-아미노-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-아미노-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 206 내지 208℃)과 피페라진으로부터 제조된다.
융점 : 260 내지 263℃
[실시예 122]
8-아미도-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-아미노-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 270 내지 272℃, 분해)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 248 내지 250℃ (메탄올)
[실시예 123]
8-메틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-메틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 278 내지 280℃)과 피페라진을 80℃에서 디옥산에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 257 내지 259℃
[실시예 124]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 123과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-프로필아미노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 174 내지 176℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 198 내지 200℃
[실시예 125]
8-이소프로필아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 123과 유사한 방법으로 2-클로로-8-이소프로필-아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 210 지내 212℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 179 내지 181℃ (에틸아세테이트)
[실시예 126]
8-부틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 123과 유사한 방법으로, 8-부틸아미노-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 179 내지 181℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 138 내지 140℃ (디옥산)
[실시예 127]
8-이소아밀아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 123과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-이소아밀아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘(융점 176 내지 178℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 206 내지 208℃ (메탄올/물)
[실시예 128]
8-옥틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 123과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-옥틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 : 145 내지 147℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 142 내지 144℃ (에틸아세테이트)
[실시에 129]
8-사이클로헥실아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 123과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-사이클로헥실아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 207 내지 209℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 207 내지 209℃
[실시예 130]
8-디에틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 123과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-디에틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 184 내지 186℃)과 피페라진을부터 제조한다.
융점 : 185 내지 187℃ (에틸아세테이트)
[실시예 131]
8-디에틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 123과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-디부틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 187 내지 189℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 171 내지 173℃ (에틸아세테이트)
[실시예 132]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-8-피페리디노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 123과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-피페리디노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 203 내지 205℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 115 내지 117℃ (에틸아세테이트)
[실시예 133]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-8-티오모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-티오모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 229 내지 231℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 207 내지 209℃ (디옥산)
[실시예 134]
8-모르폴리노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-모르폴리노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 232 내지 233℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
[실시예 135]
8-벤질아미노-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 139 내지 141℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 154 내지 157℃
[실시예 136]
8-벤질아미노-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-2-클로로-4-티오모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 94 내지 96℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 109 내지 111℃
[실시예 137]
8-벤질아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 232 내지 233℃)과 피페라진을 70℃에서 디옥산중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 229 내지 232℃ (에탄올/물)
이물질은, 8-벤질아미노-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘을 매탄올중에서 환류하에 나트륨퍼요오데이트로 산화시켜 제조할 수도 있다.
[실시예 138]
8-벤질아미노-4-(1,1-디옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미딘[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-2-클로로-4-(1,1-디옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 213 내지 215℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 203 내지 205℃
이물질은, 8-벤질아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘을 희염산중에서 과망간산칼륨으로 산화시켜 제조할 수도 있다.
[실시예 139]
4-모르폴리노-8-펜에틸아미노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-티오모르폴리노-8-펜에틸아미노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 132 내지 134℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 125 내지 127℃(사이클로헥산)
[실시예 140]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸아미노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸아미노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 198 내지 200℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 213 내지 215℃ (메탄올)
[실시예 141]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-페닐프로필아미노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-페닐프로필아미노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 152 내지 154℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 210 내지 212℃ (메탄올)
[실시예 142]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(D-1-페닐에틸아미노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(D-1-페닐에틸아미노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 167 내지 169℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 115내지 120℃
[실시예 143]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(L-1-페닐에틸아미노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(L-1-페닐에틸아미노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 167 내지 169℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 115내지 120℃
[실시예 144]
8-(N-벤질-메틸아미노)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과유사한 방법으로, 8-(N-벤질-메틸아미노)-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘 (융점 121 내지 123℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 147 내지 149℃
[실시예 145]
8-(N-벤질-메틸아미노)-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-(N-벤질-메틸아미노)-2-클로로-4-티오모르폴리노-피리미도[5,4-d] 피리미딘과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 108 내지 110℃ (메탄올)
[실시예 146]
8-(N-에틸-벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-(N-에틸-벤질아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 163 내지 165℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 174내지 176℃(메탄올/물)
[실시예 147]
8-(N-벤질-프로필아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로 8-(N-벤질-프로필아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 (융점 183내지 184℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 158내지 160℃(메탄올/물)
[실시예 148]
8-(N-벤질-부틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-(N-벤질-부틸아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 (융점 153내지 155℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 154내지 156℃
[실시예 149]
8-아닐리노-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-아닐리노-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 193내지 195℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 184내지 186℃(메탄올)
[실시예 150]
8-아닐리노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-아닐리노-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘(융점 230내지 232℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 205내지 210℃(에탄올)
[실시예 151]
8-(N-메틸아닐리노)-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(N-메틸아닐리노)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d]피리미딘(융점 150내지 152℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 212내지 215℃
[실시예 152]
8-(N-메틸아닐리노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(N-메틸아닐리노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미, (융점 237내지 239℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 257내지 259℃(디옥산)
[실시예 153]
8-(2-하이드록시에틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(2-하이드록시에틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 227내지 229℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 228내지 230℃
[실시예 154]
8-(4-하이드록시부틸아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-하이드록시부틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 179내지 181℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 187내지 189℃(에탄올/에틸아세테이트)
[실시예 155]
8-디에틸아미노-2-피페라지노-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘.
실시예 119과 유사한 방법으로, 2-클로로-디에탄올아미노-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 121내지 123℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 192 내지 195℃
[실시예 156]
8-디에탄올아미노-4-(1-옥시도티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-디에탄올아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 187내지 189℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 226내지 228℃(에탄올)
[실시예 157]
8-디이소프로판올아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-디이소프로필아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 205내지 208℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 222내지 225℃(에탄올)
[실시예 158]
8-[N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시에틸아미노]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-[N-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시에틸아미노]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 143내지 145℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 143내지 146℃(에틸아세테이트)
[실시예 159]
8-[N-벤질(2-하이드록시에틸아미노)]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-[N-벤질-2-하이드록시에틸아미노)]-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 153내지 155℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 138내지 141℃
[실시예 160]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-피콜릴아미노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-피콜릴아미노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 227내지 229℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 267내지 269℃
[실시예 161]
8-[N-메틸(3-피콜릴아미노)]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-[N-메틸-(3-피콜릴아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 154내지 156℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 191내지 194℃(메탄올)
[실시예 162]
8-푸르푸릴아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-푸르푸릴아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 203내지 205℃)과 피페라진을 80℃, 디옥산 중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 219내지 221℃
[실시예 163]
8-벤질아미노-2-(N-메틸피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘(융점 232내지 233℃)과 N-메틸피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 203내지 205℃(에탄올)
[실시예 164]
8-벤질아미노-2-(N-하이드록시에틸피페라지노)-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-2-클로로-4-모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 139내지 141℃)과 N-하이드록시에틸 피페라진을 70℃, 디옥산중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 161내지 163℃(사이클로 헥산/에탈아세테이트)
[실시예 165]
8-벤질아미노-2-(N-하이드록시에틸피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시에 118과 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘(융점 232내지 233℃)과 N-하이드록시에틸피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 184내지 186℃(에탄올)
[실시예 166]
8-(N-벤질-메틸아미노)-2-(N-하이드록시에틸피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시에 188과 유사한 방법으로, 8-(N-벤질-메틸아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 158내지 160℃)과 N-하이드록시에틸 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 126내지130℃(에틸아세테이트)
[실시예 167]
2-(N-하이드록시에틸피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸아미노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-페닐에틸아미노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 198내지 200℃)과 N-하이드록시에틸 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 166내지 168℃(에틸아세테이트)
[실시예 168]
8-(4-플루오로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-플루오로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 210내지 212℃)과 피페라진을 80℃, 디옥산중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 148내지 150℃
[실시예 169]
8-(4-클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시에 168과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 216내지 218℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 227내지 229℃(디옥산)
[실시예 170]
8-(3-클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시에 168과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(3-클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 239내지 241℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 208내지 210℃(디옥산)
[실시예 171]
8-(2-클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시에 168과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(2-클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 238내지 240℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 193내지 195℃(디옥산)
[실시예 172]
8-(4-메틸벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 168과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-메틸-벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 185내지 187℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 172내지 174℃(메탄올)
[실시예 173]
8-(3,4-디클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 168과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(3,4-디클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 259내지 261℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 201내지 203℃
[실시예 174]
8-(2,4-디클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시에 168과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(2,4-디클로로벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 196내지 198℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 235내지 237℃(디옥산)
[실시예 175]
8-(3,4-디메톡시벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 168과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(3,4-디메톡시벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 218내지 220℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 198내지 200℃(디옥산)
[실시예 176]
8-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 168과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(3,4-메틸렌 디옥시벤질아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 239내지 241℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 233내지 235℃(아틸아세테이트/디옥산)
[실시예 177]
8-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도[5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 214내지 216℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 166내지 167℃(메탄올)
[실시예 178]
8-[N-(3,4-디메톡시펜에틸)-메틸아미노]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-[N-(3,4-디메톡시펜에틸)-메틸아미노]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 178내지 179℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 145내지 147°, (에틸아세테이트)
[실시예 179]
8-(4-에톡시아닐리노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 8-(4-에톡시아닐리노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 237내지 240℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 215내지 217℃(에탄올)
[실시예 180]
4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-8-(3-트리플루오로메틸아닐리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-(3-트리플루오로메틸-아닐리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 215내지 218℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 263내지 266℃(디옥산)
[실시예 181]
2-(N-포르밀피페라지노)-8-모르폴리노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 119와 유사한 방법으로, 2-클로로-8-모르폴리노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 232내지 233℃)과 N-포르밀 피페라진을 100℃에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 189내지 191℃(메탄올/물)
[실시예 182]
8-아미노-2-(N-포르밀피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 181과 유사한 방법으로, 8-아미노-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 270내지 272℃, 분해)과 N-포르밀피페라진을 130℃에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 278내지 280℃
[실시예 183]
8-벤질아미노-2-(N-포르밀피페라지노)-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 181과 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-2-클로로-4-티오모르폴리노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 94내지 96℃)과 N-포르밀피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 187내지 189
[실시예 184]
8-벤질아미노-2-(N-포르밀피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 181과 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-2-클로로-4-(1-옥시도티오모르폴리노)-피리미도[5,4-d] 피리미딘(융점 232내지 233℃)과 N-피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 152내지 155℃(에탄올/물)
이 물질은, 8-아미노-2-(N-포르밀피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 벤질 클로라이드 및 칼륨 -3급 부틸레이트와 디메틸설폭사이드중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
[실시예 185]
8-(N-벤질-메틸아미노)-2-(N-포르밀피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시에181과 유사한 방법으로, 8-(N-벤질메틸아미노)-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 158내지 160℃)과 N-포르밀피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 135내지 137℃(메탄올)
이 물질은, 8-(N-벤질-메틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 214내지 215℃)를 클로로포름중에서 클로랄하이드레이트와 함께 환류시켜 제조할 수도 있다.
[실시예 186]
2-(N-포르밀피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸아미노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-8-펜에틸아미노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 198내지 200℃)과 N-포르밀피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 204내지 207℃
[실시예 187]
2-피페라지노-4,8-비스-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 118과 유사한 방법으로, 2-클로로-4,8-비스-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 295내지 297℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 251내지 253℃
[실시예 188]
8-벤질옥시-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 8-벤질옥시-2-클로로-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 융점 277내지 229℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 212내지 214℃
[실시예 189]
8-(4-플루오로벤질티오-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-클로로-8-(4-플루오로벤질티오)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 192내지 194℃)과 피페라진으로부터 제조한다.
융점 : 237내지 239℃(, 옥산)
[실시예 190]
8-벤질아미노-2-(N-메톡시아세틸피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시에 6과 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 229내지 232℃)과 메톡시아세틸 클로라이드를 피리딘 존재하에 아세톤중에서 반응시켜 제조한다.
융점 : 206내지 208℃(에탄올)
[실시예 191]
2-(N-아세토아세틸피페라지노)-8-벤질아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시에 5와 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘과 디케톤을 아세톤중에서 환류하에 반응시켜 제조한다.
융점 : 128내지 130℃
[실시예 192]
8-벤질아미노-2-[N-(2-푸로일)-피페라지노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 190과 유사한 방법으로, 8-벤질아미노-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 푸란-2-카복실산 클로라이드로부터 제조한다.
융점 : 236내지 238℃(메탄올/물)
[실시예 193]
8-(N-벤질-메틸아미노)-2-[N-(2-카복시에틸카보닐)-피페라지노]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 6과 유사한 방법으로, 8-(N-벤질-메틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘(융점 : 214내지 215℃)과 석신산 무수물을 디옥산중에서 환류하에 반응시켜 제조한다.
융점 : 227내2지 229℃(에탄올/에틸아세테이트)
[실시예 194]
8-(N-벤질-메틸아미노)-2-(N-메톡시아세틸피페라지노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 190과 유사한 방법으로, 8-(N-벤질-메틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘과 메톡시아세틸 클로라이드로부터 제조한다.
융점 : 191내지 192℃(메탄올)
[실시예 195]
2-(N-아세토아세틸피페라지노)-8-(N-벤질-메틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시에 5와 유사한 방법으로, 8-(N-벤질-메틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘과 디케톤을 아세톤중에서 환류하에 반응시켜 제조한다.
융점 : 149내지 151℃(에탄올/물)
[실시예 196]
8-(N-벤질-메틸아미노)-2-[N-(2-푸로일)-피페라지노]-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘
실시예 190과 유사한 방법으로, 8-(N-벤질-메틸아미노)-4-(1-옥시도-티오모르폴리노)-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘과 푸란-2-카복실산 클로라이드로부터 제조한다.
융점 : 238내지 240℃(디옥산/메탄올)
[제형실시예 A]
1mg의 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 함유하는 제피정
조성 : 1개의 제피정핵당
활성성분(1) 1.0mg 폴리비닐피롤리돈(4) 4.0mg
락토스(2) 30.0mg 마그네슘 스테아레이트(5) 0.5mg
옥수수전분(3) 14.5mg 50.0mg
제조방법
1, 2와 3을 4의 수용액으로 습윤시켜 1mm메쉬체에 통과시킨 다음 건조시키고 다시 1mm메취체에 통과시킨다. 5를 첨가한후에 이 혼합물을 압축시켜 제피정핵을 만든다.
제피정핵 : 5mmψ, 양면 볼록구형
피 복
제피정핵을 통상의 당피방법으로 피복시킨다.
제피정의 중량 : 70mg
[제형실시예 B]
2mg의 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 함유하는 정제
조성 : 1개의 정제당
Figure kpo00013
제조방법
이 정제의 제조는 제피정핵의 제조방법과 유사하게 수행한다.
정제의 중량 : 50mg
직경 : 5mm, 복엽, 양면
[제형실시예 C]
5mg의 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미딘 [5,4-d] 피리미을 함유하는 좌제
조성 : 1개의 좌제당
Figure kpo00014
제조방법
경질지방을 녹인다. 여기에 38℃에서 분쇄된 활성성분을 녹여 균일하게 분산시킨다. 35℃로 냉각한후 덩어리를 약간 미리 냉각시킨 좌제 금형에 붓는다.
좌제의 중량 : : 1.7g
[제형실시예 D]
5ml당 2mg의 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 함유하는 현탁액
조성 : 100ml의 현탁액당
활성성분 0.04g 카복시메틸세룰로즈 0.1g
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05g 프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01g
자당 10.0g 글리세린 5.0g
소르바이트용액 70% 20.0g 아로마(aroma) 0.3g
증류수를 가하여 100.0ml로
제조방법
증류수를 70℃로 가열하고, 여기에 글리세린과 카복시메틸 세룰로스는 물론 메틸 p-하이드록시벤조에이트와 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 교반시키면서 녹인다. 실온으로 냉각한다음 활성성분을 교반하면서 가하여 균일하게 분산시킨다. 자당, 소르바이트 용액 및 아로마를 가하여 용해시킨 다음, 교반하면서 현탁액으로부터 공기를 제거한다.
[제형실시예 E]
1mg의 8-벤질티오-4-모르폴리노-2-피페라지노-피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 함유하는 앰플
조성 : 앰플 1 개당
활성성분 1.0mg 아세트산, 0.01N 0.3ml
염화나트륨 18.0mg 주사용수를 가하여 2.0ml,
제조방법
눈금이 그어진 용기중에 활성성분 염기를 주사용수에 현탁시키고, 가열하고 아세트산을 적가하여 완전히 녹인다. 여과막을 통하여 여과후 용액을 앰플에 채우고 가압멸균기 중에서 가열시켜 멸균한다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 하기 일반식(Ⅲ)의 퍼하이드로-1,4-디아진과 반응시키거나, 하기 일반식(Ⅳ)의 피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 하기 일반식(Ⅴ)의 아민과 반응시키거나, 하기일반식(Ⅵ)의 피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 하기 일반식(Ⅶ)의 아민과 반응시키거나, 하기 일반식(Ⅷ)의 피리미도 [5,4-d] 피리미딘을 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 2-(퍼하이드로-1,4-디아지노)-피리미도 [5,4-d] 피리미딘 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    상기 일반식에서
    R1은 일반식 -O-R4, -S-R5또는
    Figure kpo00017
    의 그룹 [여기서, R4는 하이드록시, 알콕시카보닐, 페닐, 알킬메르캅토페닐 또는 디알킬아미노그룹(여기서 각 알킬잔기는 1내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다)으로 임의 치환된 알킬 그룹이며, R5는 R4에 대해서 상기 설명한 그룹들이거나, 수소원자, 탄소수 4내지 8의 알킬, 탄소수 5내지 7의 사이클로알킬, 페닐, 메틸렌디옥시벤질, 인다닐, 나프틸메틸, 또는 푸르푸릴그룹이거나, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 3의 알킬, 탄소수 1내지 3의 알콕시 또는 할로겐으로 일-또는 이치환된 페닐 또는 벤질그룹이며, 여기서 페닐핵의 치환체는 각각 동일하거나 다를 수 있고, R6및 R7은 동일하거나 다를 수 있으며, 수소원자, 탄소수 1내지 4의 알킬(여기서 각 알킬 그룹은 하이드록시, 탄소수 1내지 3의 알콕시 또는 페닐 그룹으로 치환될 수 있다), 페닐그룹 ＜여기서 페닐핵(전술한 알킬의 치환체로서의 페닐핵도 포함)은 탄소수 1내지 3의 알킬, 탄소수 1내지 3의 알콕시, 트리플루오로메틸, 불소, 염소 또는 브롬으로 일-또는 이치환될 수 있어며, 이때 각 경우 페닐핵의 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 또한 페닐핵은 메틸렌디옥시그룹으로 일치환될 수도 있다＞, 탄소수 5내지 8의 알킬, 탄소수 5내지 7의 사이클로알킬, 피리딜, 피콜릴 또는 푸르푸릴그룹이거나, R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 탄소수 4내지 6의 알킬렌이미노, 티오모르폴리노 또는 티오모르폴리노-1-옥사이드그룹을 나타낸다]이며, R2는 1 또는 2개의 메틸그룹으로 임의 치환된 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드 또는 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드그룹을 나타내거나, 또한 R1또는 R2중 하나는 1 또는 2개의 메틸그룹으로 임의 치환된 모르폴리노그룹을 나타내기도 하며, R3는 수소원자 ; 페닐 ; 하이드록시나 페닐그룹으로 임의 치환된 탄소수 1내지 5의 알킬 ; 메톡시, 아세틸 또는 카복실그룹으로 임의 치환된 탄소수 2내지 4의 알카노일그룹 ; 포르밀 ; 아세톡시벤조일 ; 피리디노일 ; 푸로일 ; 또는 테노일그룹을 나타내며, n는 2 또는 3을 나타내고, X는 친핵성 치환가능그룹이고, R3'는 제거용이한 호보그룹이거나, 상기 R3에 대해서 정의한 그룹과 같고, R1'는 -OR4또는 -SR5그룹(여기서 R4및 R5는 전술한 바와 같다)이고, Y는 저급 알킬 또는 아르알킬그룹이고, R3˝는 제거용이한 보호그룹이거나, 상기 R3에 대해 정의한 것 중에서 수소를 제외한 그룹을 나타내고, A는 메르캅토그룹이거나, 일반식 -NH-R7(여기서 R7은 전술한 바와 같다)의 그룹이고, Z는 친핵성 치환가능그룹이고, R1˝는 상기 R5및 R6에 대해 정의한 것 중에서 수소와, 하이드록시, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 일-또는 이 치환된 페닐그룹 또는 메틸렌디옥시그룹으로 치환된 페닐그룹을 제외한 그룹이며, 단, 일반식(Ⅶ)에서 R6및 R7은 전술한 바와같되, 동시에 수소일 수는 없다.
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