NO158099B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO158099B
NO158099B NO813678A NO813678A NO158099B NO 158099 B NO158099 B NO 158099B NO 813678 A NO813678 A NO 813678A NO 813678 A NO813678 A NO 813678A NO 158099 B NO158099 B NO 158099B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
piperazinyl
bond
Prior art date
Application number
NO813678A
Other languages
English (en)
Other versions
NO158099C (no
NO813678L (no
Inventor
Michiaki Tominaga
Yung-Hsiung Yang
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NO813678L publication Critical patent/NO813678L/no
Publication of NO158099B publication Critical patent/NO158099B/no
Publication of NO158099C publication Critical patent/NO158099C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av karbostyrilforbindelser og deres farmasøytisk tålbare salter med kardiotonisk aktivitet, og det karakteri-stiske ved oppfinnelsen er som angitt i patentkravet.
Det er fra tidligere kjent forskjellige karbostyrilforbind-
elser méd hypotensid, blodplatekoaguleringsinhiberende eller antiallergisk aktivitet som beskrevet i japanske patentansøk-ninger 130589/79, 135785/79, 138585/79, 141785/79, 76872/80, 49319/80, 53283/80, 53284/80 og 83781/80.
Videre beskriver EP-Al-7525 og EP-A1-8014 isokinolinforbind-elser med kardial og sirkulatorisk aktivitet.
De karbostyrilforbindelser som kan fremstilles ved hjelp av
den foreliggende oppfinnelse er imidlertid strukturmessig forskjellige fra de konvensjonelle karbostyril- og isokinolin-forbindelser.
Fremgangsmåten tilveiebringer således karbostyrilforbindelser
med formel (I)
hvori R"<*>" representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere akenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, eller en fenyl-lavere alkylgruppe,
R 2representerer et hydrogenatom eller en lavere alkoksygruppe, og
R 3 representerer et hydrogenatom, en lavere alkanoylgruppe, en furoylgruppe, en pyridylkarbonylgruppe, en lavere alkansulfonylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en lavere alkoksykarbonyl-lavere alkylgruppe, en fenylsulfonylgruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe på benzenringen derav, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, en fenylkarbonylgruppe, fenyl-lavere alkylgruppe, eller en fenyl-lavere alkanoylgruppe, hvor hver av den nevnte fenylkarbonylgruppe, fenyl-lavere alkylgruppe og fenyl-lavere alkanoylgruppe kan være substituert med 1 til 3 av en lavere alkoksygruppe, et halogen atom, en lavere alkylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroksygruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkyltiogruppe og en lavere alkanoyloksygruppe, eller med en lavere alkylendioksygruppe på benzenringen derav, idet bindingen mellom stillingene 3 og 4 på karbostyrilkjernen.er en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, og de farmasøytisk tålbare salter derav, hvor betegnelsen "lavere" som angitt over, representerer karbonkjeder med fra en til seks karbonatomer (eventuelt fra to til seks karbonatomer for alkenyl- og alkynylkjeder, og en til fire karbonatomer for alkylendioksykjeder) som alle kan være rettkjedede eller forgrenede.
Forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk tålbare salter derav har hjertemuskelkontraksjonsstimulerende effekt eller
positiv inotropisk effekt og koronarblodstrømsøkende aktivitet, og er nyttige som kardiotoniske midler for behandling av hjertesykdommer som kongestiv hjertesvikt o.l., og forbindelsene er fordelaktive ved at de ikke eller bare, om overhodet i noen grad, øker hjerteslagene.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles i samsvar med oppfinnelsen ved hjelp av forskjellige alternative metoder. En foretrukket metode er i samsvar med det etterfølgende reaksjonsskjerna 1.
I de ovennevnte formler representerer X et halogenatom eller
12 3
en hydroksygruppe, og R , R , R og bindingen mellom stillingene 3 og 4 i karbostyrilkjernen har samme betydning som tidligere angitt.
I formel (III) inkluderer eksempler på halogenatomet representert ved X klor, fluor, brom og jod.
I tilfellet hvor forbindelsene med formel (III) anvendes som et utgangsmaterial, hvori X representerer et halogenatom, gjennomføres reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) generelt i et passende inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær av et alkalisk konden-seringsmiddel.
Eksempler på passende inerte løsningsmidler som anvendes inkluderer aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropanol og butanol, eddiksyre, etylacetat, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og heksametylenfosforsyretriamid.
Eksempler på alkaliske kondenseringsmidler inkluderer karbo-nater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat, metallhydroksyder som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, metallalkoholater som natriumetylat og natriummetylat, tertiære aminer som pyridin og trietylamin.
I den ovennevnte reaksjon er forholdet mellom forbindelsen med formel (III) og forbindelsen med formel (II) ikke spesielt kritisk og kan varieres innen vide grenser. Vanligvis gjen-nomføres reaksjonen under anvendelse av i det minste en ekvimolar mengde, og foretrukket fra 1 til 5 mol, av forbindelsen med formel (III) pr. mol av forbindelsen med formel (II). Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved 40 til 120°C, foretrukket 50 til 100°C, og fullføres vanligvis i løpet av fem til 30 timer.
På den annen side, når det anvendes forbindelser med formel (III) som utgangsmaterial, hvori X representerer en hydroksygruppe, gjennomføres reaksjonen mellom.forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) i nærvær av et dehydrokondenserende middel, uten løsningsmidler eller i et passende løsningsmiddel.
Eksempler på dehydrokondenserende middel inkluderer polyfosforsyre, fosforsyre, ortofosforsyre, pyrofosforsyre og metafosforsyre, fosforsyreanhydrider som fosforpentoksyd, uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre og borsyre, metall-fosfater som natriumfosfat, borfosfat, ferrifosfat og alumin-iumfosfat, aktivert aluminiumoksyd, natriumhydrogensulfat og Raney nikkel.
Med hensyn til løsningsmidler, kan løsningsmidler med høyt kokepunkt som dimetylformamid og tetralin anvendes.
I den ovennevnte reaksjon er mengdeforholdet mellom forbindelsen med formel (III) og forbindelsen med formel (II) ikke spesielt kritisk og kan varieres innen vide grenser. Vanligvis gjennomføres reaksjonen under anvendelse av en ekvimolar mengde, og foretrukket 1 til 2 mol av forbindelsen med formel (III) pr. mol av forbindelsen med formel (II).
Mengden av dehydrokondenserende middel er ikke spesielt kritisk og kan varieres innen vide grenser, vanligvis anvendes i det minste en katalytisk mengde, foretrukket 0,5 til 5 mol av det dehydrokondenserende middel pr. mol av forbindelsen med formel (II) .
Foretrukket gjennomføres den ovennevnte reaksjon i en strøm av en inert gass som karbondioksyd eller nitrogen for å forhindre en oksydasjonsreaksjon som ikke ønskes.
Reaksjonen gjennomføres enten ved atmosfæretrykk eller under trykk dg foretrukket gjennomføres reaksjonen ved atomosfære-trykk.
Reaksjonen foregår fordelaktig ved 100 til 350°C, fore-
trukket 125 til 255°C og er vanligvis fullstendig i løpet av tre til ti timer.
Forbindelsen med formel (III) kan anvendes i form av sitt farmasøytisk tålbare salt.
Av forbindelsene med formel (Ia) fremstilles de forbindelser, hvori R 3 i representerer en lavere alkanoylgruppe, en fenylkarbonylgruppe eller en fenyllavere alkanoylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 av en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkyltiogruppe, en lavere alkanoyloksygruppe og en hydroksygruppe, eller med en lavere alkylendioksydgruppe på benzenringen derav, en furoylgruppe, en pyridylkarbonylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe, X representerer et halogenatom eller en hydroksygruppe, R 1 , R 2og bindingen mellom posisjonene 3 og 4 i karbostyrilkjernen har samme betydning som definert ovenfor, i henhold til reaksjonsskjerna 2 i det følgende.
Prosessen vist i reaksjonsskjerna 2 er en reaksjon mellom et karbostyrilderivat med formel (IV) og en karboksylsyre med formel (V) under anvendelse av en konvensjonell amiddannelses-reaksjon. Prosessen gjennomføres lett ved å utøve betingelser for kjente amiddannelsesreaksjoner. Representative eksempler på prosessene inkluderer:
(A) Blandet syreanhydridprosess.
Forbindelsen med formel (V) omsettes med et alkylhalo-formiat til å danne det blandede syreanhydrid derav, som
så omsettes med et amin med formel (IV).
(B) Aktivert esterprosess.
Karboksylsyreforbindelsen med formel (V) omdannes til en
reaktiv ester som for eksempel en p-nitrofenylester, en N-hydroksysuccinimidester eller en 1-hydroksybenzotria-zolester som så omsettes med et amin med formel (IV).
(C) Karbodiimidprosess.
Karboksylsyreforbindelsen med formel (V) og et amin med
formel (IV) kondenseres i nærvær av et aktiveringsmiddel
som dicykloheksyldikarboksimid eller karbonyldiimidazol.
(D) Andre prosesser.
Karboksylsyreforbindelsen med formel (V) omdannes til et
syreanhydrid under anvendelse av et dehydratiserende
middel som eddiksyreanhydrid, etterfulgt av at produktet omsettes med et amin med formel (IV), eller en prosess hvori den lavere alkoholester av karboksylsyreforbindelsen med formel (V) omsettes med et amin med formel (IV) ved høy temperatur under trykkbetingelser, eller karboksyl-syref orbindelsen med formel (V) omdannes til et syrehalo-genid under anvendelse av et halogenerende middel etterfulgt av en reaksjon av produktet med et amin med formel
(IV) .
I den blandede syreanhydridprosess fremstilles de blandede syreanhydrider i samsvar med en konvensjonell Schotten-Baumann-reaksjon og underkastes ytterligere en reaksjon med aminet med formel (IV) uten isolering, til å gi forbindelsen med formel (Ia).
Schotten-Baumann-reaksjonen gjennomføres i nærvær av en basisk forbindelse, og som basisk forbindelse kan hvilke som helst konvensjonelle basiske forbindelser vanlig anvendt i Schotten-Baumann-reaks jonen anvendes. Eksempler på passende basiske forbindelser inkluderer organiske baser som trietylamin, trimetylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo [4 , 3, Oj nonen-5 (DBN), 1, 5-diazabicyklo [5 , 4, o] undecen-5 (DBU) eller 1, 4-diazabicyklo [_2 , 2 , 2] oktan (DABCO), og videre uorganiske baser som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og natriumhydrogenkarbonat.
Reaksjonen foregår ved -20 til 100°C, foretrukket 0 - 50°C
og fortsettes i fem minutter til ti timer, foretrukket fem minutter til to timer.
Reaksjonen mellom de blandede syreanhydrider og aminet med formel (IV) foregår ved -20 til 150°C, foretrukket 10 til 50°C i løpet av fra fem minutter til ti timer, foretrukket fem minutter til fem timer.
Den blandede syreanhydridprosess foregår generelt i et løs-ningsmiddel. Som løsningsmidler anvendes hvilke som helst løsningsmidler som konvensjonelt anvendes i den blandede syreanhydridprosess. Eksempler på passende løsningsmidler omfatter halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform og dikloretan, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dimetoksyetan, estere som metylacetat og etylacetat, og aprotiske polare løs-ningsmidler som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og hek-s ame tyl f osf or syr et r i amid.
Eksempler på passende alkylhaloformat som anvendes ved den blandede syreanhydridprosess omfatter metylklorformiat, metylbromformiat, etylklorformiat, etylbromformiat og iso-butylklorformiat.
I den ovennevnte reaksjon anvendes alkylhalogenformiatet og karboksylsyreforbindelsen med formel (V) vanligvis i ekvi-molare mengder i forhold til aminet med formel (IV). Imidlertid kan også 1 til 1,5 mol av alkylhalogenformiatet eller karboksylsyreforbindelsen med formel (V) pr. mol av aminet med formel (IV) anvendes.
På den annen side kan reaksjonen mellom karboksylsyrehalogenidet og aminet med formel (IV) gjennomføres i et passende løsningsmiddel i nærvær av en basisk forbindelse. Som basisk forbindelse anvendes forskjellige kjente forbindelser, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid og kaliumhydrid, i tillegg til de basiske forbindelser som vanlig anvendes ved den ovennevnte Schotten-Baumann-reaksjon. Eksempler på passende løsningsmidler inkluderer i tillegg til dem som er anvendt i den ovennevnte Schotten-Baumann-reaksjon, alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoksy-. 1-butanol, etylcellosolv, metylcellosolv, pyridin og aceton.
Mengdeforholdet mellom karboksylsyrehalogenidet og aminet med formel (IV) er ikke kritisk, men kan varieres innen vide grenser. Vanligvis anvendes i det minste 1 mol, foretrukket 1 til 5 mol, av karboksylsyrehalogenidet pr. mol av aminet med formel (IV).
Reaksjonen foregår vanligvis ved -20 til 180°C, foretrukket
0 til 150°C, og er vanligvis fullført i løpet av fem minutter til 30 timer.
Av forbindelser med formel (Ib) fremstilles forbindelsene, hvori R 3' 1representerer en lavere alkansulfonylgruppe, en lavere alkoksykarbonyllavere alkylgruppe, en fenylsulfonylgruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe på benzenringen derav, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en iavere alkynylgruppe, en lavere fenyllavere alkylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 av en lavere alkoksygruppe, en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkyltiogruppe, en lavere alkanoyloksygruppe, eller en hydroksygruppe eller med en lavere alkylendioksydgruppe på benzenringen derav, i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjerna 3, idet R 1 , R 2 og bindingen mellom posisjonene 3 og 4 i karbostyrilkjernen har den tidligere angitte betydning og X 2 representerer et halogenatom.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (IV) og forbindelsen med formel (VI) gjennomføres under betingelser som er lignende dem som er anvendt ved reaksjonen mellom forbindelsen med formel (IV) og karboksylsyrehalogenidet ovenfor.
Av forbindelsene med formel (Ic) fremstilles forbindelsene, hvori R 3 1 ' 1representerer en lavere alkoksykarbonyllavere alkylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en fenyllavere alkylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 av en lavere alkoksygruppe, en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkyltiogruppe, en lavere alkanoyloksygruppe og en hydroksygruppe eller med en lavere alkylendioksygruppe på benzenringen derav, i henhold til reaksjonsskjerna 4 i det
12 2
følgende, idet R , R , X, X og bindingen mellom posisjonene 3 og 4 i karbostyrilkjernen har samme betydning som tidligere angitt.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (VII) gjennomføres i nærvær av en basisk forbindelse og som basisk forbindelse anvendes forskjellige kjente forbindelser, for eksempel uorganiske salter som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og sølvkarbonat, alkoholater som natriummetylat og natriummetylat, organiske baser som trietylamin, pyridin og N,N-dimetylanilin.
Reaksjonen foregår enten i fravær eller i nærvær av et løs-ningsmiddel. Som løsningsmiddel kan anvendes et hvilket som helst inert løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen skadelig.
Eksempler på passende inerte løsningsmidler inkluderer alkoholer som metanol, etanol, propanol og etylenglykol, etere som dimetyleter, tetrahydrofuran, dioksan, monoglym, og diglym, ketoner som aceton og metyletylketon, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, estere som metylacetat og etylacetat, aprotiske polare løsningsmidler som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og heksametylfosforsyretriamid.
Reaksjonen gjennomføres fordelaktig i nærvær av et metalljodid som kaliumjodid.
Mengdeforholdet mellom forbindelsen med formel (VII) og forbindelsen med formel (II) er ikke spesielt kritisk, men kan varieres innen vide grenser og det foretrekkes at forbindelsen med formel (VII) anvendes i en stor overskuddsmengde når reaksjonen foregår uten løsningsmiddel, eller i en mengde på
2 til 10 mol, foretrukket 2 til 4 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II) når reaksjonen foregår i nærvær av et løs-ningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt kritisk, men reaksjonen gjennomføres vanligvis ved fra romtemperatur til 200°C, foretrukket 50 til 160°C. Vanligvis fortsettes reaksjonen i en til 30 timer. Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VIII) og forbindelsen med formel (IX) gjennomføres under betingelser analoge med betingelsene hvorunder reaksjonen mellom forbindelsen (II) og forbindelsen med formel (III) gjennomføres. Av forbindelsene med formel (Id) fremstilles de forbindelser, hvori R , R , R , X og bindingen mellom posisjonene 3 og 4 i karbostyrilkjernen har de tidligere angitte betydninger, i henhold til reaksjonsskjerna 5 i det etterfølgende.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (X) gjennomføres under betingelser lignende dem som anvendes for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III).
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (XI) og forbindelsen med formel (IX) gjennomføres enten i fravær eller i nærvær av et passende løsningsmiddel under anvendelse av en syre. Eksempler på løsningsmidler som anvendes inkluderer høytkokende løsningsmidler som tetralin, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og heksametylfosforsyretriamid. Med hensyn til syren,
anvendes saltsyre, svovelsyre eller bromhydrogensyre.
Mengdeforholdet mellom forbindelsen med formel (IX) og forbindelsen med formel (XI) er ikke spesielt kritisk og kan varieres innen vide grenser. Vanligvis anvendes i det minste 1 mol, foretrukket 1 til 2 mol, av forbindelsen med formel (IX) pr. mol av forbindelsen med formel (XI).
Reaksjonen foregår vanligvis ved 50 til 250°C, foretrukket
150 til 200°C og fullføres vanligvis i løpet av en til 24 timer.
Forbindelsene med formel (le) fremstilles i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjerna 6.
I de ovennevnte formler representerer R <4>et halogenatom og 12 3
R , R , R , X og bindingen mellom posisjonene 3 og 4 i karbostyrilkjernen er en enkeltbinding.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (XII) og forbindelsen med formel (III) gjennomføres under betingelser lignende dem som ble anvendt ved reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III).
Ringslutningsreaksjonen for forbindelsen med formel (XIII), som vanligvis kalles Friedel Crafts reaksjon, gjennomføres i et løsningsmiddel i nærvær av en Lewis-syre.
Som løsningsmiddel anvendes konvensjonelt anvendte løsnings-midler for denne typen av reaksjoner, for eksempel karbondisulfid, nitrobenzen, klorbenzen, diklormetan, dikloretan, trikloretan og tetrakloretan.
I den ovennevnte reaksjon anvendes med fordel hvilken som helst konvensjonelt anvendt Lewis-syre, for eksempel aluminiumklorid, sinkklorid, ferroklorid, tinnklorid, bortribromid, bortrifluorid og konsentrert svovelsyre. Mengden av Lewis-syre som anvendes er ikke spesielt kritisk, men kan varieres på passende måte og vanligvis anvendes 2 til 6 mol, foretrukket 3 til 4 mol Lewis-syre pr. mol av forbindelsen med formel (XIII).
Reaksjonstemperaturen kan varieres på passende måte, men er vanligvis 20 til 120°C, foretrukket 40 til 70°C. Reak-
sjons tiden avhenger av utgangsmaterialene, katalysatorer,
reaksjonstemperatur, etc. og kan ikke angis bestemt. Vanligvis er reaksjonen fullført i løpet av en halv til seks timer.
Forbindelsen med formel (I) kan også fremstilles i henhold til reaksjonsskjerna 7 i det etterfølgende.
12 3 2
I de ovennevnte formler har R , R , R , X og bind-
ingen mellom posisjonene 3 og 4 i karbostyrilkjernen de samme betydninger som tidligere angitt med den betingelse at R og R^ ikke samtidig skal være et hydrogenatom.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (If) og forbindelsen med formel (XIV) gjennomføres fordelaktig i et passende løsningsmiddel i nærvær av en basisk forbindelse. Med hensyn til den basiske forbindelse, anvendes for eksempel natriumhydrid, kaliummetall, natriummetall, natriumamid og kalium-amid. Eksempler på løsningsmidler omfatter etere som dioksan, dietylenglykoldimetyleter, aromatiske hydrokarboner som toluen, xylen, aprotiske polare løsningsmidler som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid. Mengdeforholdet mellom forbindelsene med formel (If) og forbindelsen med formel (XIV) er ikke spesielt kritisk og kan varieres fritt. Vanligvis anvendes i det minste 1 mol, foretrukket 1 til 2 mol, av forbindelsen med formel (XIV) pr. mol av forbindelsen med formel (If).
Reaksjonen gjennomføres ved vanligvis 0 til 70°C, foretrukket 0°C til romtemperatur og er vanligvis fullført i løpet av en halv til tolv timer.
Videre kan forbindelsen med formel (I) fremstilles også i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjerna 8 (side 17).
2 3
I de ovennevnte formler har R og R de samme betydninger
som tidligere angitt, R og R representerer hver en
5 51
lavere alkylgruppe eller R og R danner sammen med de oksygenatomer hvortil de er knyttet en lavere alkylendioksygruppe, X representerer et halogenatom, R^ representerer en hydroksygruppe eller en lavere alkylgruppe, R^ represen-
7
terer en lavere alkoksygruppe, og R representerer en lavere alkanoylgruppe.
Eksempler på halogenatomer representert ved X inkluderer fluor, klor, brom og jod.
Eksempler på den lavere alkylendioksygruppe inkluderer en metylendioksygruppe, en etylendioksygruppe og en trimetylen-dioksygruppe.
Av forbindelsene med formel (XV) er noen nye forbindelser og andre er kjente forbindelser og kan for eksempel fremstilles ved nitrering av forbindelsene med formel (XIV).
Nitreringsreaksjonen av forbindelsen med formel (XIV) gjen-nomføres under betingelser i likhet med dem som anvendes ved konvensjonelle nitreringsreaksjoner av aromatiske forbindelser, for eksempel under anvendelse av et nitreringsmiddel i fravær av løsningsmidler eller i nærvær av et passende inert løsningsmiddel.
Med hensyn til det inerte løsningsmiddel kan dette omfatte eddiksyreanhydrid og konsentrert svovelsyre, og med hensyn til nitreringsmiddelet kan dette omfatte syrer som rykende sal- petersyre, konsentrert salpetersyre, blandingssyre (blanding av salpetersyre med svovelsyre, rykende svovelsyre, fosforsyre eller eddiksyreanhydrid), en kombinasjon av svovelsyre og alkalimetallnitrater som kaliumnitrat og natriumnitrat. Meng-den av nitreringsmiddel som anvendes er vanligvis i det minste en ekvimolar mengde, foretrukket overskudd i forhold til utgangsforbindelsen, og reaksjonen gjennomføres fordelaktig ved 0°C til romtemperatur i løpet av en til fire timer.
Acetaliseringsreaksjonen av formylgruppen i forbindelsen med formel (XV) gjennomføres i et passende løsningsmiddel i nærvær av et acetaliseringsmiddel og en syre. I reaksjonen anvendes hvilke som helst løsningsmidler som ikke påvirker reaksjonen i skadelig retning, som aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, alkoholer som metanol og etanol, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd.
Eksempler på acetaliseringsmiddel inkluderer alkoholer som metanol, etanol, isopropanol og etylenglykol, ortokarboksyl-syreestere som etylortoformiat. Som syre kan det illustreres for eksempel mineralsyrer som saltsyre og svovelsyre, organiske syrer som p-toluensulfonsyre.
Mengden av acetaliseringsmiddel som anvendes er i det minste 1 mol, foretrukket 1 til 1,5 mol, av acetaliseringsmiddelet
pr. mol av forbindelsen med formel (XV) når ortokarboksylsyre-ester anvendes. På den annen side, når alkohol anvendes, anvendes i det minste 2 mol, vanligvis et stort overskudd av acetaliseringsmiddelet pr. mol av forbindelsen med formel (XV).
Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur på vanligvis 0 til 50°C, foretrukket ved romtemperatur og fullføres i løpet av 30 minutter til fem timer.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (XVI) og forbindelsen med formel (XVII) gjennomføres i nærvær av et løsnings-middel. Som løsningsmiddel anvendes for eksempel aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen ogxylen, lavere alkoholer som metanol, etanol og isopropanol, etere som dioksan, tetrahydrofuran, etylenglykoldimetyleter og dietyleter, polare løsnings-midler som N-metylpyrrolidon, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og heksametylfosforsyretriamid.
Mer fordelaktig gjennomføres reaksjonen under anvendelse av en basisk forbindelse som syreakseptor. Eksempler på den basiske forbindelse omfatter kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, natriumamid, natriumhydrid, tertiære aminer som trietylamin og tripropylamin, pyridin og kinolin.
I den ovennevnte reaksjon er en passende mengde piperazin-derivat av formel (XVII) for anvendelse vanligvis 1 til 10 mol, foretrukket 3 til 7 mol, av forbindelsen med formel (XVII) pr. mol av forbindelsen med formel (XVI).
Reaksjonen foregår vanligvis ved 50 til 150°C, foretrukket
ved 50 til 100°C og er vanligvis fullført i løpet av halv-annen til ti timer.
Hydrolysereaksjonen av forbindelsen med formel (XVIII) gjen-nomføres i en alkohol som metanol, etanol og isopropanol,
under anvendelse av mineralsyrer som saltsyre og svovelsyre, ved en reaksjonstemperatur på fra romtemperatur til koke-punktet for løsningsmiddelet som anvendes og i løpet av 30 minutter til tre timer.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (XI) og malonsyren med formel (XX) gjennomføres i et passende løsningsmiddel i nærvær av en basisk forbindelse. Som løsningsmiddel anvendes hvilket som helst løsningsmiddel for anvendelse ved reaksjonen mellom forbindelsen med formel (XVI) og forbindelsen med formel (XVII). I tillegg kan også polare løsningsmidler som pyridin anvendes.
Eksempler på passende basisk forbindelse inkluderer kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, natriumamid, natriumhydrid, tertiære aminer som trietylamin, tripropylamin og piperidin, pyridin og kinolin.
1 den foregående reaksjon er en passende mengde av malonsyren
med formel (XX) i det minste en ekvimolar mengde, foretrukket 2 til 7 mol, pr. mol av forbindelsen med formel (XIX).
Reaksjonen foregår vanligvis ved 0 til 200°C, foretrukket
70 til 150°C og er vanligvis fullført i løpet av en til ti timer.
Forestringsreaksjonen av forbindelsen med formel (XXI) gjen-nomføres i en alkohol som metylalkohol, etylalkohol og isopropylalkohol, i nærvær av en syre som saltsyre og svovelsyre, eller et halogenerende middel som tionylklorid, fosforoksy-klorid, fosforpentaklorid og fosfortriklorid, ved en reaksjonstemperatur på 0 til 150°C, foretrukket 50 til 100°C,
i løpet av en til ti timer.
I den ovennevnte reaksjon er en passende mengde av syre for anvendelse vanligvis 1 til 1,2 mol av forbindelsen med formel (XXI) og mengden av det halogenerende middel som anvendes er i det minste en ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 5 mol, av halogeneringsmiddelet pr. mol av forbindelsen med formel (XXI).
Reduksjonsreaksjonen av forbindelsen med formel (XXI) og forbindelsen med formel (XXII) gjennomføres enten (1) ved å bevirke reduksjon i et passende løsningsmiddel under anvendelse av en katalysator for katalytisk reduksjon, eller (2) ved å bevirke reduksjon under anvendelse av et reduksjonsmiddel som for eksempel en blanding av et metall eller metallsalt og en syre, en blanding av et metall eller metallsalt og et alkalimetallhydroksyd, sulfat eller ammoniumsalt.
Når den katalytiske reaksjon (1) anvendes er eksempler på anvendbare løsningsmidler vann, eddiksyre, alkoholer som metanol, etanol og isopropanol, hydrokarboner som heksan og cykloheksan, etere som dietylenglykoldimetyleter, dioksan, tetrahydrofuran og dietyleter, estere som etylacetat og metylacetat, aprotiske polare løsningsmidler som N,N-dimetylformamid. Med hensyn til katalysatoren anvendes palladium, palla-diumsort, palladiumkarbon, platina, platinaoksyd, kobberkromit eller Raney-nikkel. En passende mengde av katalysator for anvendelse er 0,02 til 1,00 vektdeler pr. vektdel av forbindelsen med formel (XXI) eller (XXII). Reaksjonen gjennomføres ved -20°C til romtemperatur, foretrukket fra 0°C til romtemperatur, ved et hydirogengasstrykk på 1 til 10 atmosfærer i løpet av en halv til ti timer.
På den annen side, når reaksjonen (2) ovenfor anvendes,
anvendes det som reduksjonsmiddel en blanding av jern, sink,
tinn eller stannoklorid og en uorganisk syre som saltsyre eller svovelsyre eller en blanding av jern, ferrosulfat, sink eller tinn og et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd, sulfater som ammoniumsulfat, ammoniakkholdig vann eller et ammoniumsalt som for eksempel ammoniumklorid.
Eksempler på passende inerte løsningsmidler som anvendes inkluderer vann, eddiksyre, metanol, etanol og dioksan.
Betingelsene for den ovennevnte reduksjonsreaksjon velges passende i avhengighet av det reduksjonsmiddel som anvendes.
For eksempel når en blanding av stannoklorid og saltsyre anvendes som et reduksjonsmiddel foregår reaksjonen fordelaktig ved 0°C til romtemperatur i løpet av en halv til ti timer.
En passende mengde reduksjonsmiddel er i det minste en ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 5 mol, av reduksjonsmiddelet pr. mol av utgangsforbindelsen.
Videre, når reaksjon (1) ovenfor gjennomføres foretrukket ved
50 til 150°C, oppnås forbindelsen med formel (I) ved direkte ringslutning uten.isolering av forbindelsen med formel (XXIIIa) eller (XXIIIb).
Acyleringsreaksjonen av forbindelsen med formel (XXIIIa) gjennomføres under betingelser analoge som for dem hvorunder forbindelsene med formel (I), hvori R representerer en lavere alkanoylaminobenzylgruppe, fremstilles som beskrevet i det følgende.
Ringslutningsreaksjonen av forbindelsen med formel (XXIIIa) eller (XXIIIb) til å danne forbindelsen med formel (I) foregår i et passende løsningsmiddel i fravær eller nærvær av en basisk forbindelse eller en syre, foretrukket i nærvær av en syre.
Eksempler på passende basiske forbindelser inkluderer organiske baser som trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetyl-anilin, N-metylmorfolin, 1, 5-diazabicyklo [4, 3, Oj -nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyklo [5 ,4,o] undecen-5 (DBU), 1,4-diazabicyklo[2,2, 2j oktan (DABCO), uorganiske baser som for eksempel kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid, kaliumhydrogenkarbonat og natriumhydrogenkarbonat. Eksempler på passende syrer inkluderer saltsyre, svovelsyre og polyfosforsyre.
Med hensyn til løsningsmiddelet anvendes hvilke som helst løsningsmidler som ikke påvirker reaksjonen i skadelig retning. Eksempler på passende løsningsmidler inkluderer alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoksy-l-butanol, etylcellosolv og metylcellosolv, pyridin, aceton, halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform og dikloretan, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og .xylen, etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dimetoksyetan, estere som metylacetat og etylacetat og aprotiske polare løsningsmidler som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og heksametylfosforsyretriamid, eller blandinger derav.
Reaksjonen foregår vanligvis ved -20 til 150°C, foretrukket
0 til 150°C, og fullføres vanligvis i løpet av fem minutter til 30 timer.
Av forbindelsene med formel (If) fremstilt i henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene, hvori R representerer en fenylkarbonylgruppe, en fenyllavere alkylgruppe eller en fenyllavere alkanoylgruppe, hvorav hver har en til tre aminogrupper på benzenringen derav, ved å redusere en tilsvarende forbindelse hvori R<3> representerer en fenylkarbonylgruppe,
en fenyllavere alkylgruppe eller en fenyllavere alkanoylgruppe sem hver har en til tre nitrogrupper på benzenringen derav. Denne reduksjonsreaksjon gjennomføres på analog måte som konvensjonelle reaksjoner, hvori en aromatisk nitroforbind-
else reduseres til en tilsvarende aromatisk aminoforbindelse.
Mer spesielt anvendes en fremgangsmåte hvori et reduksjonsmiddel som natriumnitrit eller svovelsyrlinggass, en katalytisk reduksjon, hvor det anvendes en reduserende katalysator som palladiumka.rbon, anvendes.
Av forbindelsene med formel (I) fremstilles også den hvori
R 2 representerer et hydrogenatom ved å eterspalte en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori R 2 representerer en lavere alkoksygruppe. Eterspaltningen gjennomføres i nærvær av en Lewis-syre, for eksempel bortribromid, bortrifluorid, aluminiumklorid, vanligvis i en overskuddsmengde i forhold til utgangsforbindelsen ved en temperatur vanligvis ved -30°C til romtemperatur.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles i henhold
til det etterfølgende reaksjonsskjerna 9.
12 3 I de ovennevnte formler har R , R , R de tidligere angitte betydninger, A representerer en gruppe med formel 7. 71 R CH=CH- hvori R representerer en lavere alkoksygruppe eller et halogenatom, og en gruppe med formel
hvori R 8 og R 9 hver representerer en lavere alkylgruppe, eller en CH=C gruppe.
Forbindelsen med formel (XXIV) og forbindelsen med formel (XXV) er kjente forbindelser og reaksjonen mellom dem gjennom-føres på en analog måte som i reaksjonen mellom forbindelsene (IV) og (V) beskrevet tidligere.
Ringslutningsreaksjonen av anilinderivatet med formel (XXVI) gjennomføres i nærvær av en syre uten løsningsmidler eller i et passende løsningsmiddel. Syren er ikke spesielt begrenset og en lang rekke vanlig anvendte uorganiske og organiske syrer kan benyttes. Mer spesielt foretrekkes uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, Lewis-syrer som aluminiumklorid, bortrifluorid, titantétraklorid, organiske syrer som maursyre, eddiksyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, og av disse syrer foretrekkes saltsyre, bromhydro-
gensyre og svovelsyre.
Mengden av syre som anvendes er ikke spesielt kritisk og kan velges passende innenfor vide grenser. Vanligvis anvendes i det minste en ekvimolar mengde, foretrukket 10 til 50 vektdeler, av syren pr. vektdel av forbindelsen med formel (XXVI).
Som løsningsmiddel anvendes hvilke som helst inerte vanlig anvendte løsningsmidler og eksempler på passende løsningsmidler inkluderer vann, lavere alkoholer som metanol, etanol, propanol, etere som dioksan, tetrahydrofuran, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, aceton, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid. Av disse foretrekkes vannoppløselige løsningsmidler som lavere alkoholer, etere, aceton, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid. Av disse foretrekkes vannoppløse lige løsningsmidler som lavere alkoholer, etere, aceton, di-metylsulf oksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid.
Den ovennevnte reaksjon gjennomføres ved 0 til 100°C, foretrukket romtemperatur til 60°C og kan vanligvis fullføres i løpet av fem minutter til seks timer.
Videre fremstilles forbindelsene med formel (I) i henhold til reaksjonsskjerna 10.
12 3 2
I de ovennevnte formler har R , R . R og X samme betydning som tidligere angitt.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (XXVII) og forbindelsen med formel (XXVIII) gjennomføres i et passende inert løsningsmiddel med eller uten tilsetning av et basisk konden-serende middel. Som inert løsningsmiddel kan for eksempel nevnes aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoksy-1-butanol, etylcellosolv, metylcellosolv, pyridin, aceton, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid.
Eksempler på passende basiske midler inkluderer natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natr.iumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid, trietylamin.
Mengdeforholdet mellom forbindelsen med formel (XXVIII) og forbindelsen med formel (XXVII) er ikke spesielt kritisk og kan varieres innen vide grenser. Vanligvis anvendes i det minste en ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 5 mol, av forbindelsen med formel (XXVIII) pr. mol av forbindelsen med formel (XXVII).
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved romtemperatur til 180°C, foretrukket 100 til 150°C og fullføres vanligvis i løpet av tre til 30 timer. Videre foregår reaksjonen fordelaktig i nærvær av kobberpulver som katalysator.
Av forbindelsene med formel (II) fremstilles forbindelsene hvori en aminogruppe er tilstede i 8-stillingen i henhold til reaksjonsskjerna 11.
I formlene representerer R10 en lavere akanoylgruppe, R"*"1 representerer en lavere alkylgruppe og X 2 representerer et halogenatom. Acyleringsreaksjonen av forbindelsen med formel (XXXVIII') gjennomføres på analog måte som ved acyleringsreaksjonen av forbindelsen med formel (XXIIIa) ovenfor.
Reduksjonsreaksjonen av nitrogruppen i forbindelse med formel (XXIX) gjennomføres på analog måte som ved reduksjonsreaksjonen av forbindelsen med formel (XXI) eller (XXII). Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (XXX) og forbindelsen med formel (XXXI) gjennomføres under betingelser analoge med betingelsene hvorunder forbindelsen med formel (IV) omsettes med forbindelsen med formel (V) med unntagelse av at reaksjonsbetingelsene for anvendelse av karboksylsyrehalogenid som en forbindelse med formel (V) og dens mengdeforhold for anvendelsen er forskjellige. Selv om denne reaksjon kan fore-gå i fravær av basiske forbindelser foregår den fordelaktig med i det minste en ekvimolar mengde, foretrukket 1 til 5 mol, av forbindelsen med formel (XXX) pr. mol av forbindelsen med formel (XXXI).
Ringslutningsreaksjonen av forbindelsen med formel (XXXII) gjennomføres under betingelser analoge med betingelsene hvorunder ringslutningsreaksjonen av forbindelsen med formel (XXVI) gjennomføres.
Reduksjonsreaksjonen av karbostyrilderivatet med formel (XXXIII) gjennomføres på analog måte som i reduksjonsreaksjonen av karbostyrilderivatet med formel (li).
Hydrolysereaksjonen av karbostyrilderivatet med formel (XXXIII) eller (XXXIV) gjennomføres på en analog måte som i reduksjonsreaksjonen for forbindelsen med formel (I) hvori R<3> representerer en lavere alkanoylaminobenzoylgruppe.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen representert ved formel (I) som beskrevet ovenfor kan danne farma-søytisk tålbare salter med syrer. De farmasøytisk tålbare syrer som anvendes for saltdannelsen er forskjellige uorganiske syrer, for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, bromhydrogensyre, organiske syrer som oksalsyre, maleinsyre, "fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre.
Forbindelsene med formel (I) omdannes til et tilsvarende salt når de har en.sur gruppe, ved at syregruppen omsettes med en farmasøytisk tålbar basisk forbindelse, og eksempler på basiske forbindelser er uorganiske basiske forbindelser som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat.
Forbindelsene med formel (I) og saltene derav oppnådd som beskrevet i det foregående kan isoleres fra de respektive reak-sjonsblandinger etter fullført reaksjon og renses ved konvensjonelle metoder som for eksempel oppløsningsmiddelekstraksjon, fortynningsmetoden, utfelling, omkrystallisering, kolonnekromatografering eller preparativ tynnsjiktkromatografering.
Det vil være klart for den fagkyndige at forbindelsene med formel (I) kan foreligge i form av optisk aktive isomerer.
Referanseeksempel 1.
Konsentrert salpetersyre (29,3 ml) ble tilsatt dråpevis til
500 ml konsentrert svovelsyre under utvendig isavkjøling og under omrøring. I tillegg ble 50 g m-klorbenzaldehyd tilsatt dråpevis til den resulterende blanding ved 5°C eller der-
under. Etter fortsatt omrøring ved romtemperatur i en time ble reaksjonsblandingen helt ut på is for utfelling av faststoffer som ble samlet ved filtrering. Etter vasking med vann ble de således oppnådde faststoffer oppløst i metylenklorid og metylenkloridlaget ble vasket med en fortynnet vandig natrium-hydroksydløsning, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Fjernelse av løsningsmiddelet ved destillasjon ga 62,3 g 2-nitro-5-klorbenzaldehyd med smeltepunkt 65 - 69°C.
Referanseeksempel 2.
2-nitro-5-klorbenzaldehyd (100 g) ble oppløst i 1000 ml tolue^ og deretter ble 10 g p-toluensulfonsyre og 87,8 g etylortoformiat tilsatt til den resulterende oppløsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time og reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en fortynnet vandig natriumhydroksydløs-ning. Etter vasking med vann ble toluenlaget tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til å gi 138 g oljeaktig produkt av 2-nitro-5-klorbenzaldehyd-dietylacetal.
Referanse- eksempel 3
2-nitro-5-klorbenzaldehyd-dietyl-acetal (138 g) ble oppløst i 750 ml dimetylformamid (DMF) og oppløsningen ble tilsatt 250 g vannfritt piperazin og omrørt ved 80°C i 4 timer. Etter fjernelse av overskudd av piperazin og DMF ved inndamping under redusert trykk ble en fortynnet vandig natriumhydroksydløsning tilsatt til resten for oppløsning. Deretter ble oppløsningen ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat etterfulgt av fjernelse av løsningsmidlet ved destillasjon. Til resten ble tilsatt 850 ml isopropylalkohol for oppløsning, og oppløsningen ble tilsatt 65 ml konsentrert saltsyre og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering til å gi 93 g 2-nitro-5-piperazinyl-benzaldehyd-hydroklorid. Smp. 195 - 201°C.
Referanse- eksempel 4
2-nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydroklorid (47 g)
ble oppløst i 500 ml pyridin og 5 g piperidin og 100 g malonsyre ble tilsatt til oppløsningen etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble de krystaller som dannet seg samlet ved filtrering til å gi 42 g 2-nitro-5-piperazinylkanelsyre med smp.
229 - 237°C.
Referanse- eksempel 5
2-nitro-5-piperazinylkanelsyre (10 g) ble suspendert i 100 ml etylalkohol og til suspensjonen ble det tilsatt dråpevis 3 ml tionylklorid med utvendig isavkjøling under omrøring. Etter fullført tilsetning ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og etylalkohol og tionylklorid ble fjernet ved destillasjon. Resten ble tilsatt isopropylalkohol og oppvarmet for oppløsning. Etter avkjøling ble de gule krystaller som falt ut
samlet ved filtrering til å gi 4.3 g 2-nitro-5-
piperazinylkanelsyre^etylester-hydroklorid. Smp. 210 -
220°C.
Referanse- eksempel 6
2-nitro-5-piperazinylbenzaldehyd (5 g) ble suspendert i 50 ml DMF og 6 ml trietylamin ble tilsatt til suspensjonen. En oppløsning av 4.4 g 3,4-dimetoksybenzoylklorid i 20 ml DMF ble tilsatt dråpevis dertil under utvendig isavkjøling under omrøring og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og helt ut i mettet saltlake og ekstrahert med metylenklorid. Etter vasking med vann ble metylenkloridlaget tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon og resten ble tilsatt metyl-
alkohol og blandingen ble oppvarmet og avkjølt og de dannede krystaller ble omkrystallisert fra DMF til å gi 4.5 g 2-nitro-5/3-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinylj?-benzaldehyd med smp. 196 - 198°C i form av gule krystaller.
Referanse- eksempel 7
2-nitro-5-/4-(3,4-dimetoks<y>benzo<y>l)-l-pi<p>erazin yl7-benzaldehyd (4 g) ble oppløst i 20 ml pyridin etterfulgt av tilsetning av 2.1 g malonsyre og 0.4 ml piperidin,
og blandingen ble omrørt ved 80°C i 4 timer. Etter avdamping av pyridin og piperidin ble reaksjonsblandingen helt ut i en fortynnet vandig saltsyreløsning og ekstrahert med metylenklorid. Etter vasking av metylenkloridlaget med vann ble løsningsmidlet avdestillert og metanol ble tilsatt til resten. Etter avkjøling ble de dannede krystaller samlet ved filtrering til å gi 3.7 g 2-nitro-5-^3-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl7-
kanelsyre med smp. 197 - 202°C.
Referanse- eksempel 8
2-nitro-5-/3-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl7~ kanelsyre (12 g) ble oppløst i 60 ml konsentrert saltsyre og til den resulterende oppløsning ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 20 g stannoklorid i 40 ml konsentrert saltsyre ved romtemperatur. Etter omrøring i 2 timer ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering. De således oppnådde krystaller ble oppløst i 240 ml metanol og oppløsningen ble nøytralisert med 10% vandig natrium-hydroksydløsning for utfelling av krystaller som så ble samlet ved filtrering. Etter inndamping av metanol-løsningen ble resten omkrystallisert fra etanol til å gi 6.3 g 2-amino-5-/3-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinylj-kanelsyre med smp. 168 - 170.5°C i form av et blekgult pulver.
Referanse- eksempel 9
2- amino-5-/3- (3, 4-dimetoksybenzoyl) -l-piperazinyl]/- kanelsyre (5 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel bestående av etanol og vann. Etter tilsetning av 5% palladiumkarbon (0.5 g) ble blandingen redusert ved atmosfæretrykk med hydrogengass. Etter absorbsjon av den teoretiske mengde hydrogengass ble katalysatoren fjernet ved filtrering og etanol-vannfasen ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i kloroform og separert ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering til å
gi 1.5 g 3-Z2-amino-5-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinylJ-feny!7propionsyre med smp. 98 - 101°C.
Referanse- eksempel 10
3- /2-amino-5- {4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinylJ-fenyl?-propionsyre (4.4 g) ble oppløst i eddiksyre (40 ml).
Til denne oppløsning ble det tilsatt eddiksyreanhydrid;. (1.1 g) og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter konsentrering ble eddiksyre og vann tilsatt , til reaksjonsblandingen. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel bestående av aceton og vann til å gi 1: 5 g 3-^2-aminoacetyl-5-{ 4-(3 , 4-dimetoksybenzoyl) - 1-piperazinylJ fenyl7propionsyre med smp. 78.5 - 80.5°C.
Referanse- eksempel 11
o-nitroanilin (300 g, 2.17 mol) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (620 ml) og omrørt ved 4 0 til 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann. De dannede krystaller ble samlet ved filtrering og tørket. Det således oppnådde o-acetylaminonitrobenzen ble suspendert i metanol (2.4 1). Etter tilsetning av 20 g 10% palladiumkarbon ble suspensjonen underkastet katalytisk reduksjon ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk til å utfelle krystaller som så ble vasket med etanol og tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å
gi 248 g o-aminoacetanilid.
Referanse- eksempel 12
o-acetylaminoanilin (248 g, 1.65 mol) ble oppløst i DMF
(1 1) og en oppløsning av beta-etoksyakryl-klorid (114 g, 0.87 mol) i 0.4 1 DMF ble tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av 3.5 timer ved romtemperatur under omrøring. Deretter ble den resulterende blanding omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann for utfelling av krystaller som ble samlet ved filtrering til å gi 84.9 g l-acetylamino-2-(beta-etoksyakryloylamido)-benzen.
Referanse- eksempel 13
1-acetylamino-2-(beta-etoksyakryloylamido)benzen (84.9 g, 0.34 mol) ble tilsatt porsjonsvis til konsentrert svovelsyre under omrøring ved romtemperatur. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en stor mengde isblandet vann for utfelling av krystaller som ble samlet ved filtrering til å gi 49.5 g 8-acetylaminokarbostyril.
Re feranse- eksempel 14
8-acetylaminokarbostyril (15.0 g, 74.2 mol) ble suspendert i 300 ml dioksan. Etter tilsetning av 2.0 g 10% palladiumkarbon, ble suspensjonen underkastet katalytisk reduksjon ved 70 til 80°C under atmosfæretrykk. Etter fullført reaksjon ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk til å gi 14.3 g 8-acetylamino-3,4-dihydrokarbostyril.
Re feranse- eksempel 15
8-acetylamino-3,4-dihydrokarbostyril (11.8 g, 57.8 mol) ble suspendert i 90 ml 20% saltsyre og suspensjonen ble omrørt under oppvarming under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann og nøytralisert med 5N natriumhydroksyd etterfulgt av innstilling av pH til 8. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 7.87 g 8-amino-3,4-dihydrokarbostyril.
Referanse- eksempel 16
8-acetylaminokarbostyril (21.5 g, 0.106 mol) ble suspendert i 190 ml 20% saltsyre og suspensjonen ble omrørt under oppvarming under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen
ble helt ut i isblandet vann og nøytralisert med 5N natriumhydroksyd. Krystallene ble fjernet ved filtrering til å gi 15.47 g 8-aminokarbostyril.
Eksempel 1
En blanding av 9.36 g 6-amino-3,4-dihydrokarbostyril,
18 g bis(beta-brometyl)amin-monohydrobromid og 70 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i 15 timer under omrøring. Etter avkjøling ble 3.06 g natriumkarbonat tilsatt og
den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 8 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt for utfelling av krystaller som så ble fjernet ved filtrering, krystallene ble vasket med metanol til 9.1 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-
hydrobromid med smp. 289 - 293°C (spaltning) (metanol-vann) i form av fargeløse nåler.
Elementæranalyse
Eksempel 2
På analog måte som i Eksempel 1 ble 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-monohydrat med smp. over 300°C (metanol) i form av fargeløse nåler fremstilt.
Eksempel 3
En blanding av 9.36 g 6-amino-3,4-dihydrokarbostyril, 18.3 g N,N-(di-beta-brometyl)-3,4-dimetoksybenzamid og 70 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i 15 timer under omrøring. Etter avkjøling ble 3.06 g kaliumkarbonat tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 8 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt for utfelling av krystaller som så ble samlet ved filtrering. Omkrystallisering fra etanol-kloroform ga 8.5 g 6-/4"-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl7_3 ,4-dihydrokarbostyril med smp. 238 - 239.5°C i form av fargeløse korn.
Elementæranalyse
Eksempler 4- 48
På analog måte som i Eksempel 3 ble følgende forbindelser fremstilt under anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer.
Eksempel 4
6-/3-(4-metoksybenzyl)-l-piperazinyi7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 196 - 198°C, (etanol) i form av fargeløse nåler.
Eksempel 5
5-/4-(p-toluensulfonyl)-l-piperazinyi7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 302 - 304°C (dimetylformamid) i form av fargeløst pulver.
Eksempel 6
6-(4-butyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyrilmono-hydroklorid-hemihydrat med smp. 279 - 281°C (spaltning)
(metanol).
E ksempel 7
5- (4-benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 248 - 251°C (etanol) i form av fargeløse nåler.
Eksemp el 8
6- (4-benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 221 - 222.5°C (etanol) i form av blekgule korn.
Eksempel 9
5-/l~(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyr7~3,4-dihydrokarbostyril med smp. 207 - 208°C(etanol)
i form av fargeløst pulver.
Eksempel 10
5- JJL- (3,4,5-trimetoksybenzoyl) -l-piperazinyl7"-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 250 - 251.5°C (isopropanol)
i form av fargeløse korn.
Eksempel 11
6- /?-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-l-piperazinyi7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 180 - 182°C (isopropanol)
i form av fargeløse korn.
Ek sempel 12
6-/?-(4-metoksybenzoyl)-l-piperazinyl7-3,4-dihydrokarbostyril- hemihydrat med smp. 212 - 213°C (metanol) i form av fargeløse nåler.
Eksempel 13
6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 203 - 205°C (isopropanol) i form. av blek-gulbrune nåler.
Eksempel 14
6-(4-furoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 206.5 - 207.5°C (etanol) i form av blekgule korn.
Eksempel 15
6-/?-(2-propynyl)-l-piperazinyl7~3,4-dihydrokarbostyril med smp. 174 - 176°C (isopropanol).
Eksempel 16
6-/T- (4-klorbenzoyl) -l-piperaziny_l/-3 ,4-dihydrokarbostyril med smp. 233 - 235°C i form av blekgule nåler (metanol).
Eksempel 17
5-/T- (3/4-diklorbenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 250 - 252°C (metanol) i form av et fargeløst pulver.
Eksempel 18
5- /7-(3,5-diklorbenzoyl)-l-piperazinyi7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 255 - 257°C (metanol-kloroform) i form av fargeløse nåler.
Eksempel 19
6- / T- ~(4-brombenzoyl)-l-piperazinyX7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 233 - 2 34.5°C i form av fargeløse korn (metanol-kloroform).
Eksempel 20
5- ÆT- (4-cyanobenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbo-
styril med smp. 266 - 269°C i form av fargeløse nåler (metanol-kloroform).
Eksempel 21
6- /T-(4-nitrobenzoyl)-l-piperazinyX7_3,4-dihydro-
karbostyril med smp. 235.5 - 236.5°C (metanol-kloroform)
i form av gule flak.
Eksempel 22
6-/3-(3,5-dinitrobenzoyl)-l-piperazinyX^-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 262 - 264°C (metanol-kloroform)/
svartrøde nåler.
Eksempel 23
6-/J- (4-aminobenzoyl) -l-piperaziny_I7-3 ,4-dihydro-
karbostyril med smp. 244 - 246°C i form av blekgule nåler (etanol).
Eksempel 24
5- /T- (4-hydroksybenzoyl) -l-piperaziny_I7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. over 300°C (metanol-kloroform)
i form av fargeløse korn.
Eksempel 25
6- /T- (3, 4-metylendioksybenzoyl) -l-piperaziny_I7~3 ,4-dihydrokarbostyril med smp. 191 - 192.5°C
(metanol) i form av fargeløse nåler.
Eksempel 26
5-/J- (4-metylbenzoyl)-l-piperazinyJ7"3/4-dihydrokarbostyril med smp. 239.5 - 240°C (kloroform-eter) i form av
fargeløst pulver.
Eksempel 27
6-/5-(metansulfonyl)-l-piperazinyl7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 241.5 - 24 3°C i form av fargeløse korn (metanol).
Eksempel 28
5- (4-etyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid med smp. 293 - 296°C (spalting) (metanol) i form av fargeløse korn.
Eksempel 29
6- (4-allyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 175 - 176°C (kloroform-eter) i form av fargeløse flak.
Eksempel 30
5- /T- (2-propynyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 225 - 226°C (kloroform) i form av blekgult pulver.
Eksempel 31
6- /T- (2-butenyl)-l-piperazinyX7_3/4-dihydrokarbostyril med smp. 242 - 245°C (spalting).
Eksempel 32
l-benzyl-6-/T- (3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyT7~ 3,4-dihydrokarbostyril-hemihydrat med smp. 131.5 - 132.5°C (etanol), gult pulver. Eksempel 33 l-allyl-5-/3- (3 ,4-dimetoksybenzoyl) -l-piperaziny!7"-3,4-dihydrokarbostyril-hemihydrat, smp. 120 - 122°C (metanol-eter), fargeløse korn.
Eksempel 34
1-(2-propynyl)-6-/J-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 152 - 154°C (etanol)
i form av blekgule nåler.
Eks empel 35
l-metyl-6-/3-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 146.5 - 147.5°C
(isopropanol) i form av blekgule korn.
Eksempel 36
8-metoksy-6-/I-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl7~ 3,4-dihydrokarbostyril med smp. 162.5 - 163.5°C
(isopropanol) i form av fargeløse nåler.
Eksempel 37
6-^1- (3-klorbenzoyl) -l-piperaziny^-3,4-dihydrokarbo-
styril med smp. 195 - 197.5°C, fargeløse korn (metanol).
Eksempel 38
5-/3-(4-metoksybenzoyl)-l-piperazinyl7~3,4-dihydrokarbostyril, smp. 219 - 220°C (metanol-kloroform)/
fargeløse nåler.
Eksempel 39
5-(4-etoksykarbonylmetyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 206 - 208°C (metanol), fargeløse nåler.
Eksempel 40
5- /3"(4-formyl)-1-piperazinyl/ -3,4-dihydrokarbostyril, smp. 263 - 265°C i form av fargeløse nåler (metanol).
Eksempel 41
6- (4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 182.5 - 184°C, fargeløse nåler (isopropanol).
Eksempel 42
5- /T-(4-metoksybenzyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 194 - 196°C (metanol), fargeløse nåler.
Eksempel 4 3
6~ Z$- (2-f enetyl) -l-piperaziny_l7-3 ,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid, smp. 274 - 276°C (spalting) (metanol)
i form av fargeløst pulver.
Eksempel 44
6- /3-(4-klorbenzyl)-l-piperazinyI/-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 190 - 191.5°C (kloroform-metanol), fargeløse nåler.
Eksempel 45
S- £A- (3,4-diklorbenzyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-monohydrat, smp. 298.5 - 300°C (spalting) (metanol), fargeløse korn.
Eksempel 46
5-/T- (4-nitrobenzyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 268 - 271°C (spalting) (metanol), blekgult pulver.
Eksempel 47
5- / J- (4-aminobenzyl)-l-piperaziny.T7-3,4-dihydrokarbostyril^ dihydroklorid-monohydrat, smp. 224 - 227°C (spalting) (metanol-eter), gule korn.
Eksempel 48
6- ^J^- (4-metylbenzyl) -l-piperaziny^-3, 4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid, smp. 272 - 273°C (spalting)
(metanol-vann), fargeløst pulver.
Eksempel 49
5- /T-(3,4-dimetoksybenzyl)-l-piperazinyJ^-3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid, smp. 270 - 272.5°C (spalting).
Eksempel 50
6- (4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)karbostyril, smp. 223 - 224°C (metanol), gule nåler.
Eksempel 51
6-/ T- (3-klorbenzoyl)-1-piperazinyITkarbostyril,
smp. 250.5 - 252°C (metanol-kloroform), gult pulver.
Eksempel 52
6-/J-(4-klorbenzoyl)-l-piperazinyl7karbostyril,
smp. 265 - 266°C (metanol-kloroform), fargeløst pulver.
Eksempel 53
6-/3"- (4-metoksybenzoyl) -1-piperazinyOkarbostyril med smp. 230 - 233°C (metanol-kloroform), gule nåler.
Eksempel 54
6-/35- (3,4-dimetoksybenzoyl) -l-piperazinyI7karbostyril, smp. 265 - 266.5°C (spalting) (metanol-kloroform), gule korn.
E ksempel 55
6-/3"- (3,4, 5-trimetoksybenzoyl) -l-piperazinyj[7-karbostyril, smp. 24 9.5 - 25 0°C (metanol-kloroform), gule nåler.
Eksempel 56
6-/3"- (4-cyanobenzoyl) -l-piperazinyI7karbostyril,
smp. 300 - 301°C (spalting) (etanol-kloroform)/
gult pulver.
Eksempel 57
6-/T- (3,4-metylendioksybenzoyl)-l-piperazinvI7-karbostyril, smp. 266 - 267°C (spalting) (metanol-kloroform) , gult pulver.
Eksempel 58
6-/5-(4-nitrobenzoyl)-l-piperazinyi7karbostyril/
smp. 265 - 266°C (spalting) (metanol-kloroform),
gule nåler.
Eksempel 59
6-/7T- (4-aminobenzoyl) -l-piperazinyr7karbostyril,
smp. 287 - 290°C (kloroform-metanol), gult pulver.
Eksempel 60
6-(4-benzoyl-l-piperazinyl)karbostyril, smp. 264 - 265°C (etanol-kloroform), gule nåler.
Eksempel 61
5- /T- (4-acetylaminobenzoyl) -l-piperazinyj|7-3 ,4-dihydrokarbostyril, smp. over 300°C (kloroform-etanol), fargeløst pulver.
Eksempel 62
(4-formyl)-l-piperazinyI7karbostyril,
smp. 286.5 - 288°C (metanol), gule flak.
Eksempel 6 3
6- /T- (4-metyltiobenzoyl) -l-piperazinyJ|7karbostyril smp. 247.5 - 249.5°C (klorof orm-metanol), gule nåler.
Eksempel 64
6-/J- (3-pyridylkarbonyl) -l-piperaziny^-3, 4-dihydrokarbostyril, smp. 250 - 252°C (etanol), gule nåler.
Eksempel 65
6-/5-(4-metoksyfenylacetyl)-l-piperazinyl7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 266 - 268.5°C (metanol), gult pulver.
Eksempel 66
6-(4-fenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 189.5 - 191°C (kloroform-metanol), gule korn.
Eksempel 67
8-(4-benzoyl-l-piperazinyl)karbostyril, smp. 244 - 245°C (etanol), fargeløst pulver.
Eksempel 68
8-/ T- (4-klorbenzoyl)-l-piperazinyI7karbostyril, smp. 255.5 - 257°C (etanol-kloroform), fargeløst pulver.
Eksempel 6 9
8-/T- (3-klorbenzoyl)-l-piperazinyl/karbostyril,
smp. 208 - 209°C (etanol), fargeløse korn.
Eksempel 70
8-/ J"- (2-klorbenzoyl) -l-piperazinyI7karbostyril,
smp. 239 - 240.5°C (etanol), fargeløse nåler.
Eksempel 71
8-/T- (4-metoksybenzoyl)-l-piperazinyI7karbostyril,
smp. 208 - 210°C (etanol), fargeløse flak.
Eksempel 72
8-/3- (3, 4-dimetoksybenzoyl) -l-piperazinyl^Tcarbostyril,
smp. 197 - 198°C (etanol-eter), fargeløse flak.
Eksempel 73
8-/3*- (3, 4-metylendioksybenzoyl) -l-piperaziny^7-3 ,4-dihydrokarbostyril, smp. 195 - 197°C (etanol),
fargeløse flak.
Eksempel 74
8-/T- (3-klorbenzoyl)-l-piperaziny]~7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 152 - 154°C (etanol), fargeløse flak.
Eksempel 75
8-/3-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl"7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 145 - 148°C, fargeløse flak (etanol).
Eksempel 76
8-/J-(4-metyltiobenzoyl)-l-piperaziny^7~3,4-dihydrokarbostyril, smp. 178 - 179.5°C, fargeløse korn (etanol).
Eksempel 77
7-/3*"- (2-klorbenzoyl) -l-piperaziny!7-3, 4-dihydrokarbostyril, smp. 194 - 195.5°C (metanol), fargeløse nåler.
Eksempel 78
7-/4~- (3-klorbenzoyl)-l-piperazinyj~7-3»4-dihydrokarbostyril, smp. 136.5 - 138.5°C (etanol), fargeløst pulver.
Eksempel 79
7-//T<-> (4-klorbenzo<y>l) -l-pi<p>erazin<y>I7-3, 4-dihydrokarbostyril, smp. 289 - 291°C, fargeløst pulver (kloroform-metanol).
Eksempel 80
7-/7- (4-metoksybenzoyl) -l-piperaziny_T7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 231 - 233°C, fargeløse nåler (etanol).
Eksempel 81
7-/7-(3,4-metylendioksybenzoyl)-l-piperazinyl~7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 207 - 208°C (etanol), fargeløst pulver.
Eksempel 82 l- £p- (4-nitrobenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 240 - 242°C (kloroform-metanol), gule korn.
Eksempel 83
7-/T7- (3,4, 5-trimetoksybenzoyl) -l-piperaziny_l7~3, 4-dihydrokarbostyril, smp. 195 - 196.5°C (metanol), fargeløse rombiske krystaller.
Eksempel 84
7-(4-benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril,
smp. 264.5 - 265.5°C (kloroform-metanol), fargeløse nåler.
Eksempel 85
7-/T- (3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyI7~3,4-dihydrokarbostyril, smp. 118 - 120°C (etanol, tørket under redusert trykk ved 80°C i 5 timer), fargeløse korn.
Eksempel 86
7-/7- (4-metyltiobenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 258 - 260°C (kloroform-metanol), fargeløse rombiske krystaller.
Eksempel 87
7-(4-fenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 183 - 184°C, fargeløse nåler (etanol).
Eksempel 88
6-/7-(4-metoksyfenylacetyl)-l-piperazinyI7-karbostyril,
smp. 224 - 225°C (etanol), gule nåler.
Eksempel 89
6-/7- (4-hydroksyfenylacetyl) -l-piperazin yl" 7karbostyril,
smp. over 300°C (DMF), gult pulver.
Eksempel 9 0
5-/7-(4-nitrobenzoyl)-l-piperazinyT7~3,4-dihydrokarbostyril, smp. 292 - 294°C (spalting) (metanol-kloroform), gule korn.
Eksempel 91
5-/7- (4-aminobenzoyl) -l-piperazinyj"7~3 / 4-dihydrokarbostyril, smp. 285 - 287°C (spalting) (etanol-kloroform), fargeløse korn.
Eksempel 92
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydrobromid (3,5 g) ble suspendert i 40 ml dimetylformamid (i det følgende benevnt DMF som forkortelse). Etter tilsetning av 960 mg natriumhydrogenkarbonat ble suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter for å omdanne utgangsforbindelsen til 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Deretter ble blandingen tilsatt 2.34 ml trietylamin og blandingen ble omrørt ved romtemperatur mens det sakte dråpevis ble tilsatt 10 ml DMF oppløsning inneholdende 2.9 g 3,4-dimetoksybenzoylklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en stor mengde mettet saltløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra kloroformetanol til å gi 3.8 g 6-/4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl7-3, 4-dihydrokarbostyril, smp. 238 - 239.5°C, fargeløse korn.
Elementæranalyse
På analog måte som i Eksempel 9 2 ble de samme forbindelser som oppnådd i Eksemplene 7 - 14, 32 - 36, 41, 50 - 61
og 63 - 91 fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 9 3
6- (1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydrobromid (1 g) ble suspendert i 15 ml DMF. Etter tilsetning av 296 mg natriumhydrogenkarbonat ble suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter for å omdanne utgangsforbindelsen til 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Deretter ble blandingen tilsatt 0.62 ml trietylamin og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under sakte tilsetning dråpevis av 5 ml DMF oppløsning inneholdende 532 mg m-klorbenzoylklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra metanol til å gi 0.4 g 6-/~4-(3-klorbenzoyl)-l-piperazinyJ~7-3,4-dihydrokarbostyril,
smp. 197 - 197.5°C, fargeløse flak.
Elementæranalyse
Eksempel 94
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydrobromid (3,5 g) ble suspendert i 40 ml DMF. Etter tilsetning av 960 mg natriumhydrogenkarbonat ble suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter for å omdanne utgangsforbindelsen til 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Deretter ble blandingen tilsatt 2.34 ml trietylamin og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under sakte dråpevis tilsetning av 10 ml DMF oppløsning inneholdende 2.5 g 4-klorbenzoylklorid. Etter fullført
tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en stor mengde vann
og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra metanol til 0.7 g 6-/3-(4-klorbenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 233-235°C, blekgule nåler.
Elementæranalyse
Eksempel 95
5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydrobromid (2.6 g) og 2.34 ml trietylamin ble oppløst i 40 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under sakte dråpevis tilsetning av 10 ml DMF oppløsning inneholdende 2.5 g 4-metoksybenzoylklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet, ble vasket med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra metanol-kloroform til å gi 1.1 g 5-/4~-(4-metoksybenzoyl)-1-piperazinyi7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 219 - 220°C, fargeløse nåler.
Elementæranalyse
Eksempel 96
5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydrobromid (3,5 g) ble suspendert i 40 ml DMF. Etter tilsetning av 960 mg natriumhydrogenkarbonat ble suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter til å omdanne utgangsforbindelsen til 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Deretter ble blandingen tilsatt 2.34 ml trietylamin og omrørt ved romtemperatur under sakte dråpevis tilsetning av 10 ml DMF-oppløsning inneholdende 3.0 g 3,5-diklorbenzoylklorid. Etter fullført tilsetning ble
reaksjonsblandingen omrørt i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde mettet
saltoppløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende
krystaller ble omkrystallisert fra metanol-kloroform til å gi 1.8 g 5-/7-(3,5-diklorbenzoyl) -l-piperazinyly"-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 255 - 257°C, fargeløse nåler.
Elementæranalyse
Eksempel 97
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2.6 g) og
1 g natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til 50 ml
dimetylsulfoksyd og blandingen ble omrørt under isavkjøling under sakte dråpevis tilsetning av 20 ml dimetylsulfoksyd-oppløsning inneholdende 3.2 g 4-brombenzoylklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet natriumhydrogen-
karbonatoppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra metanol-kloroform til å gi 0.8 g 6-Z/4-(4-brombenzoyl)-1-piperaziny_T7-3 , 4-dihydrokarbostyril med smp. 233 - 234. 5°C, fargeløse korn.
Elementæranalyse
Eksempel 98
5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2.6 g) og 2 ml trimetylamin ble tilsatt til 40 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under sakte dråpevis tilsetning av 10 ml DMF-oppløsning inneholdende 2.4 g 4-cyanobenzoyl-klorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved 40 til 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med natriumhydrogen-karbonatoppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra metanol-kloroform til å gi 1.9 g 5-/?- (4-cyanobenzoyl) -l-piperazinyl/"-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 266 - 269°C, fargeløse korn.
Elementæranalyse
Eksempel 99
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2.6 g) og 2 ml pyridin ble tilsatt til 40 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under sakte dråpevis tilsetning av 10 ml DMF-oppløsning inneholdende 2.7 g 4-nitrobenzoyl-klorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra metanolkloroform til å gi 2.4 g 6-/7-(4-nitrobenzoyl)-l-piperazinyl"7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 235.5 - 236 ,5°C.
Elementæranalyse
Eksempel 100
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2.6 g) og 2.34 ml trietylamin ble tilsatt til 40 ml dimetylsulfoksyd og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under sakte dråpevis tilsetning av 10 ml dimetylsulfoksydoppløsning inneholdende 3.3 g 3,5-dinitrobenzoylklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat, kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra metanolkloroform til å gi 0.3 g 6-/7-(3,5-dinitrobenzoyl)-1-piperazinyj~7~-3, 4-dihydrokarbostyril med smp.
262 - 264°C, sortrøde nåler.
Elementæranalyse
Eksempel 101
6-/"5- (4-nitrobenzoyl) -l-piperazinyl7-3 ,4-dihydrokarbostyril (400 mg) ble tilsatt til 20 ml metanol og redusert ved romtemperatur ved atmosfæretrykk under anvendelse av 50 mg 10% palladiumkarbon som katalysator. Etter fullført absorbsjon av hydrogengass ble katalysatoren fjernet ved filtrering. Filtratet ble underkastet destillasjon under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering. Omkrystallisering fra etanol ga 210 mg 6-/3-(4-aminobenzoyl)-l-piperazinyl7~ 3,4-dihydrokarbostyril med smp. 244 - 246°C, blekgule nåler.
Elementæranalyse
På analog måte som i Eksempel 101 ble 5-/3-(4-aminobenzyl)-l-piperazinyl~7-3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid-monohydrat med smp. 224 - 227°C (spalting) (metanol-eter) fremstilt, gule nåler.
Eksempel 102
En blanding av 300 mg 5-/T-(4-metoksybenzoyl)-l-piperaziny^7-3,4-dihydrokarbostyril og 7 ml metylenklorid ble omrørt ved 0 - 5°C under sakte dråpevis tilsetning av 2 ml metylenkloridoppløsning inneholdende 226 mg bortribromid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter og temperaturen ble hevet til romtemperatur i omtrent 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i en stor mengde vann og de utfelte krystaller ble fjernet ved filtrering. Omkrystallisering av krystallene fra metanolkloroform
ga 150 mg 5-/3-(4-hydroksybenzoyl)-l-piperaziny_I7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. over 300°C, fargeløse korn.
Elementæranalyse
Eksempel 103
5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2.6 g) og 4 ml DBU ble tilsatt til 40 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under sakte dråpevis tilsetning av 10 ml DMF oppløsning inneholdende 3.0 g 3,4-diklorbenzoylklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra metanol til å gi 1.2 g 5-/7-(3,4-diklorbenzoyl)-1-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 250 - 252°C, fargeløst pulver.
Elementæranalyse
Eksempel 104
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2.6 g) og 2.34 ml trietylamin ble tilsatt til 40 ml DMF.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under sakte dråpevis tilsetning av 10 ml DMF oppløsning inneholdende 2.7 g 3,4-metylendioksybenzoylklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra metanol til å gi 1.6 g 6-/3-(3, 4-metylendioksybenzoyl) -1-piperazinyl/""-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 191 - 192.5°C, fargeløse nåler.
Elementæranalyse
Eksempel 105
5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (2.6 g) og 2.34 ml trietylamin ble tilsatt til 50 ml kloroform. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under sakte dråpevis tilsetning av 10 ml kloroformoppløsning inneholdende 2.3 g 4-metylbenzoylklorid. Etter fullført tilsetning'ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter. Etter fullført reaksjon ble 100 ml kloroform og deretter en stor mengde vann tilsatt for separering av et kloroformlag og dette ble vasket med natriumhydrogen-karbonatoppløsning og deretter med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert
og resterende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-eter til å gi 1.8 g 5-JT-(4-metylbenzoyl)-1-piperaziny_l~7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 239.5 - 240°C,
fargeløst pulver.
Elementæranalyse
Eksempel 106
Til en blanding av 1.2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.17 g kaliumkarbonat og 20 ml DMF ble tilsatt 720 mg 4-metoksybenzylklorid og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2.5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde mettet saltoppløsning og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering. Omkrystallisering fra etanol ga 950 mg 6-/T-(4-metoksybenzyl)-l-piperaziny.17-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 196 - 198°C, fargeløse nåler.
Elementæranalyse
På analog måte som i Eksempel 106 ble samme forbindelse som oppnådd i Eksempel 44 fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 107
En blanding av 1.0 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.11 g kaliumkarbonat, 760 mg 4-metoksybenzylklorid og 20 ml DMF ble omrørt ved 70 - 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann
og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resten renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering. Omkrystallisering fra metanol ga 60 mg 5-/4"-(4-metoksybenzyl)-l-piperazinyl7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 194 - 196°C, fargeløse nåler.
Elementæranalyse
Eksempel 108
Til en blanding av 1.2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.17 g kaliumkarbonat og 20 ml DMF
ble tilsatt 646 mg 2-fenetylklorid og blandingen ble omrørt ved 80 - 100°C i 2.5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt. inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf éring. Etter omdannelse til det saltsure salt med metanol-saltsyre ble produktet omkrystallisert fra metanol til å gi 0.6 g 6-/J-(2-fenetyl)-l-piperaziny.<J>""7-3,4-dihydrokarbostyril-hydroklorid med smp. 274 - 276°C (spalting), fargeløst pulver.
Elementæranalyse
Eksempel 109
Til en blanding av 1.2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.17 g kaliumkarbonat og 20 ml DMF ble tilsatt 858 mg 3,4-dimetoksybenzylklfi>riid og blandingen ble omrørt ved 70 - 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering. Resten ble omdannet til det saltsure salt til å gi 610 mg 5-/J-(3,4-dimetoksybenzyl)-l-piperazinyl/- 3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid med smp. 270 -
272.5°C (spalting) .
Elementæranalyse
Eksempel 110
Til en blanding av 1.0 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.11 g kaliumkarbonat og 20 ml DMF ble tilsatt 780 mg 4-klorbenzylklorid og blandingen ble omrørt ved 70 - 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt. inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering. Omkrystallisering fra kloroform-metanol ga 500 mg 6-/3- (4-klorbenzyl) -l-piperaziny_T7""3 , 4-dihydrokarbostyril med smp. 190 - 191.5°C, fargeløse nåler.
Elementæranalyse
Eksempel 111
Til en blanding av 1.2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.17 g kaliumkarbonat og 20 ml DMF ble tilsatt 895 mg 3,4-diklorbenzylklorid og blandingen ble omrørt ved 60 - 70°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering. Etter omdannelse til det saltsure salt med metanol-saltsyre ble produktet omkrystallisert fra metanol til å gi 0.17 g 5-/ J-(3,4-diklorbenzyl)-1-piperazinyI7"-3, 4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-monohydrat med smp. 298.5 - 300°C (spalting),
fargeløse korn.
Elementæranalyse
Eksempel 112
Til en blanding av 1.2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.17 g kaliumkarbonat og 50 ml benzen ble tilsatt 789 mg 4-nitrobenzylklorid og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 4 timer. Etter fullført reaksjon ble benzen avdestillert og resten ble oppløst i kloroform. Kloroformlageft i>lé- vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering. Omkrystallisering fra kloroformeter ga 0.26 g 5-/ T- (4-nitrobenzyl) -l-piperaziny_T7-3, 4-dihydrokarbostyril, smp. 268 - 271°C (spalting), blekgult pulver.
Elementæranalyse for
Eksempel 113
Til en blanding av 1.2 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.17 g kaliumkarbonat og 20 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt 650 mg 4-aminobenzylklorid og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2.5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering. Etter omdannelse til det saltsure salt med metanol-saltsyre ble produktet omkrystallisert fra metanoleter til å gi 0.4 g 5-/J"- (4-aminobenzyl) -l-piperazinyT7~3 ,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid-monohydrat med smp. 224 - 227°C (spalting), gule korn.
Elementæranalyse
Eksempel 114
Til en blanding av 1.2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.17 g kaliumkarbonat og 20 ml heksametyl-fosforsyre-triamid ble tilsatt 651 mg 4-hydroksybenzyl-klorid og blandingen ble omrørt ved 9 0°C i 2.5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering til å gi 0.3 g 6-/T- (4-hydroksybenzyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril.
Elementæranalyse
Eksempel 115
Til en blanding av 1.2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.17 g kaliumbikarbonat og 20 ml DMF ble tilsatt 64 6 mg 4-metylbenzylklorid og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2.5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt . inn i en stor mengde vann. og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering . Etter omdannelse til det saltsure salt med metanol-saltsyre ble produktet omkrystallisert fra metanol-vann til å gi 0.17 g 6-/3"-(4-metylbenzyl)-1-piperaziny_r7-3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid med smp. 272 - 273°C (spalting), fargeløst pulver.
Elementæranalyse
Eksempel 116
Til en blanding av 1.2 g 6- (1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.17 g kaliumbikarbonat og 50 ml benzen ble tilsatt 688 mg 4-cyanobenzylklorid og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde av mettet saltoppløsning og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering til å gi 105 mg 5-/7-(4-cyanobenzyl)-l-piperazinyI7~3,4-dihydrokarbostyril.
Elementæranalyse
Eksempel 117
Til en blanding av 1.2 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 1.17 g kaliumkarbonat og 20 ml DMF ble tilsatt 785 mg 3,4-metylendioksybenzylklorid og blandingen ble omrørt ved 80 - 90°C i 3.5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde mettet salt-oppløsning og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natrium-sulf at. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering til å gi 0.2 g 6-/7-(3,4-metylendioksybenzyl)-l-piperaziny!7-3,4-dihydrokarbostyril.
Elementæranalyse
Eksempel 118
5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (1.0 g) ble tilsatt til blandingen av 10 ml DMF og 0.85 ml trimetylamin og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under sakte dråpevis tilsetning av 5 ml DMF-oppløsning inneholdende 1.07 g p-toluensulfonylklorid. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved den samme
temperatur som ovenfor i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde mettet saltoppløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra DMF til å gi 800 mg 5-/J-(p-toluensulfonyl)-1-piperazinyj~7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 302 - 304°C, fargeløst pulver.
Elementæranalyse
Eksempel 119
6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril (1.0 g) ble tilsatt til en blanding av 10 ml DMF og 0.8 5 ml trimetylamin og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under sakte dråpevis tilsetning av 5 ml DMF-oppløsning inneholdende 440 mg metansulfonylklorid. Etter fullført . tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved den samme temperatur som ovenfor i 30 minutter. Reaksjons-
blandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert og resterende krystaller ble omkrystallisert fra metanol til å gi 0.17 g 6-(4-metansulfonyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 241.5 - 243°C, fargeløse korn.
Elementæranalyse
Eksempel 12 0
En blanding av 1 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 30 ml DMF og 900 mg kaliumkarbonat ble tilsatt 2 ml butylbromid og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2.5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde mettet saltoppløsning og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble kloroform avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel kolonnekromatografering. Etter omdannelse til det
saltsnre salt med metanol-saltsyre ble produktet
omkrystallisert fra metanol til å gi 700 mg 6-(4-butyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-hydroklorid-hemihydrat med smp. 279 - 281°C (spalting)
Elementæranalyse
På analog måte som i Eksempel 116 ble samme forbindelse
som oppnådd i Eksemplene-115 og 39 fremstilt under
anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 121
Til en blanding av 1 g 5-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 20 ml DMSO og 1.7 g kaliumkarbonat ble tilsatt 450 mg etylbromid og blandingen ble omrørt ved 70 - 100°C i 4.5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform.
Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over
vannfritt natriumsulfat. Deretter ble kloroform
avdestillert og resten ble renset ved hjelp av
silikagel-kolonnekromatografering. Etter omdannelse til det saltsure salt med metanol-saltsyre ble produktet omkrystallisert fra metanol til å gi 0.14 g
5-(4-etyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-mono-hydroklorid, smp. 293 - 296°C (spalting), fargeløse korn.
Elementæranalyse
Eksempel 122
Til en blanding av 1 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 15 ml DMF og 1.82 g kaliumkarbonat ble tilsatt 500 mg allylbromid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble kloroform avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og omkrystallisert fra kloroform-eter til å gi 0.43 g 6-(4-allyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 175 - 176°C, fargeløse flak.
Elementæranalyse
Eksempel 123
Til en blanding av 1 g 5 -(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 30 ml DMF og 9 00 mg natriumkarbonat ble tilsatt 491 mg propargylbromid og blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt . inn i en stor mengde mettet saltoppløsning og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble kloroform avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og omkrystallisert fra kloroform til å gi 0.1 g 5-/3-(2-propynyl)-l-piperazinyl"7~3 t4~ dihydrokarbostyril, smp. 225 - 226°C, blekgult pulver.
Elementæranalyse
Eksempel 124
Til en blanding av 1 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 30 ml DMF og 900 mg natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt 600 mg 3-metylallylbromid og blandingen ble omrørt ved 100°C i 2.5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde mettet saltoppløsning og ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble kloroform avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering. Etter omdannelse til det saltsure salt med metanol-saltsyre ble produktet omkrystallisert fra metanol til å gi 0.4 g 6-/7-(2-butenyl)-l-piperazinyl7-3,4-dihydrokarbostyril-dihydroklorid, smp. 242 - 245°C (spalting), fargeløse flak.
Elementæranalyse
Eksempel 125
6-/ T2- (3 ,4-dimetoksybenzoyl) -l-piperaziny!7-3, 4-dihydrokarbostyril (500 mg) og 70 mg 60% oljeaktig natriumhydrid ble blandet med 5 ml DMF og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble blandingen dråpevis tilsatt 3 ml DMF-oppløsning inneholdende 0.17 ml benzylklorid. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen helt inn i en stor mengde vann og organiske substanser ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og avvannet. Kloroformlaget ble avdestillert og resten ble omkrystallisert fra etanol til å .gi 150 mg l-benzyl-6-/3-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl7~3,4-dihydrokarbostyril-hemihydrat, smp. 131.5 - 132.5°C, gult pulver.
På analog måte som i Eksempel 121 ble samme forbindelse som oppnådd i Eksempel 35 fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Elementæranalyse
Eksempel 126
5-/ 1-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl7-3,4-dihydrokarbostyril (1.96 g) og 0.20 g natriumamid ble blandet med 60 ml DMF og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble blandingen tilsatt 0.67 g allylklorid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble helt. inn i 150 ml mettet salt-oppløsning og organiske substanser ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og avvannet. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering etterfulgt av omkrystallisering fra metanol-eter til å
gi 1.76 g l-allvl-5-/~""-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl7-3,4-dihydrokarbostyril-hemihydrat med smp. 120 - 122°C, fargeløse korn.
Elementæranalyse
Eksempel 127
6-/ T- (3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril (1.96 g) og 0.25 g 50% oljeaktig natriumhydrid ble blandet med 60 ml DMF og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble blandingen tilsatt 0.6 6 g propargylklorid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble helt" inn i 150 ml mettet saltoppløsning og organiske substanser ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket. Kloroform ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering etterfulgt av omkrystallisering fra etanol til å gi 0.34 g 1-(2-propynyl)-6-/J-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl7-3,4-dihydrokarbostyril smp. 152 - 154°C, blekgule nåler.
Elementæranalyse
Eksempel 128
(a) En oppløsning av 9.36 g 6-amino-3,4-dihydrokarbostyril i 70 ml metanol ble tilsatt 13.5 g di-beta-brom-etyleter og omrørt under tilbakeløp i 10 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 3.06 g kaliumkarbonat og omrørt under tilbakeløp i 10 timer. Etter avkjøling ble de dannede krystaller samlet ved filtrering. De således oppnådde krystaller ble oppløst i 40 ml vann og oppløsningen gjort svakt alkalisk med en fortynnet vandig natriumhydroksydoppløsning. Moderluten ble avdestillert og resten ble tilsatt isopropanol for utfelling av krystaller som så ble samlet ved filtrering til å gi 4.7 g 6-(4-morfolino)-3,4-dihydrokarbostyril. Fremstillingen av denne forbindelse ble bekreftet ved hjelp av IR og NMR analyse.
Elementæranalyse
(b) En blanding av 2.32 g 6-morfolino-3,4-dihydrokarbostyril og 14.7 g 4-metoksybenzylamin ble anbragt i et forseglet rør og oppvarmet ved 170 til 200°C i 5 timer. Overskudd av 4-metoksybenzylamin ble avdestillert under redusert trykk og resten ble isolert og renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering etterfulgt av omkrystallisering fra etanol til å gi 0.35 g 6-/J-(4-metoksybenzyl)-l-piperazinyJ~7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 196 - 198°C, fargeløse nåler.
Elementæranalyse
På analog måte som i Eksempel 128 ble samme forbindelser som oppnådd i Eksemplene 1, 2, 6, 15, 28-31, 39 og 42-49 beskrevet ovenfor og forbindelsene oppnådd i Eksempel 143, 145, 147 og 148 beskrevet i det følgende fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 129
En blanding av 14.5 g 6-/"5is(2-kloretyl)amino7-3,4-dihydrokarbostyril, 8.0 g 4-metoksybenzylamin og 70 ml metanol ble omrørt under tilbakeløp i 15 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 3.06 g natriumkarbonat og omrørt under tilbakeløp i 8 timer. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol til å gi 8.1 g 6-/3-(4-metoksy-benzyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbo-
styril, smp. 196 - 198°C, fargeløse nåler.
Elementæranalyse
På analog måte som i Eksempel 129 ble samme forbindelser som oppnådd i Eksemplene 1, 2, 6, 15, 28 - 31, 39 og 42 - 4 9 beskrevet tidligere og forbindelsene oppnådd i Eksempel 143, 145, 147 og 148 beskrevet i det følgende fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 130
(a) En blanding av 81 g 6-amino-3,4-dihydrokarbostyril og 82 g etylen-klorhydrin ble omrørt ved omtrent 160°C i 10 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble denne tilsatt 100 ml vandig 10N NaOH-oppløsning for separering av det organiske lag som så ble tørket over KOH. Etter fjernelse av KOH ved filtrering ble væsken avdestillert under redusert trykk til å gi 90 g 6-/Fis(2-hydroksyetyl)amino7-3,4-dihydrokarbostyril. Fremstillingen av denne forbindelse ble bekreftet ved hjelp av IR og NMR analyse. Elementæranalyse for (b) En blanding av 9 g 6-/Bis (2-hydroksyetyl) amino"/- 3,4-dihydrokarbostyril, 4.1 g 4-metoksybenzylamin og 7.6 g polyfosforsyre fremstilt fra 3.8 g fosforpentoksyd og 3.8 g fosforsyre ble omsatt ved 160 til 170°C i omtrent 6 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble denne dråpevis tilsatt omtrent 500 ml vann for oppløsning. Oppløsningen ble nøytralisert med en vandig 48% natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform.
Etter tørking av ekstraktet over kaliumkarbonat ble kloroform avdestillert. Omkrystallisering av resten fra etanol ga 8 g 6-/ T- (4-metoksybenzyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 196 - 198°C, fargeløse nåler.
Elementæranalyse .
På analog måte som i Eksempel 130 ble samme forbindelser som fremstilt i Eksempel 1, 2, 6, 15, 28-31, 39, 42-49 beskrevet ovenfor og forbindelsene oppnådd i Eksempel 143, 145, 147, 148 beskrevet i det følgende, fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 131
En blanding av 2.7 g 6-amino-3,4-dihydrokarbostyril,
5.9 g N,N-bis(2-hydroksy-etyl)-3,4-dimetoksybenzamid og 8.6 g 85% fosforsyre ble omsatt ved 165 til 175°C i .4.5 timer under omrøring. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble denne tilsatt dråpevis omtrent 15 ml vann for oppløsning. Oppløsningen ble nøytralisert med en vandig 48% natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform. Etter tørking av ekstraktet
over kaliumkarbonat ble kloroform avdestillert. Omkrystallisering av resten fra etanol-kloroform ga 4.7 g 6-/J-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl7~3,4-dihydrokarbostyril, smp. 2 38 - 2 39.5°C, fargeløse korn.
Elementæranalyse
På analog måte som i Eksempel 131 ble samme forbindelser som oppnådd i Eksempel 1, 2 og 4 - 91 beskrevet i det foregående og forbindelsene oppnådd i Eksempel 14 3, 145, 147 og 148 beskrevet i det følgende fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 132
(a) En oppløsning av 7.02 g p-aminoanilin i 150 ml toluen ble tilsatt 9.12 ml trietylamin og omrørt ved 80°C under dråpevis tilsetning av en oppløsning av 11 g beta-brompropionylklorid i 30 ml toluen. Etter om-setning av blandingen i 30 minutter ble den fargede harpiksaktige substans som var dannet fjernet og reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket. Fjernelse av løsningsmidlet ved destillasjon ga 10.1 g N-(beta-brompropionyl)-p-aminoanilin som et oljeaktig produkt. Fremstillingen av forbindelsen ble bekreftet ved
hjelp av IR og NMR analyse.
Elementæranalyse
(b) En blanding av 14.0 g N-(beta-brompropionyl)-p-aminoanilin, 18 g bis(beta-brometyl)amin-monohydrobromid
og 70 ml metanol ble omrørt under tilbakeløp i 15 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 3.06 g kaliumkarbonat og omrørt under tilbakeløp i 8 timer. Etter avkjøling ble de dannede krystaller fjernet ved filtrering og vasket med metanol til å gi 5.3 g N-(beta-brompropionyl)-p-piperazinylanilin.
Fremstillingen av forbindelsen ble bekreftet ved hjelp av
IR og NMR analyse.
Elementæranalyse
(c) En suspensjon av 2.2 g N-(beta-brompropionyl)-p-piperazinylanilin og 28 g pulverisert vannfritt aluminiumklorid i 50 ml karbondisulfid ble omrørt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt; ut i isblandet vann og bunnfallet ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter med eter og omdannet til bromhydrogensaltet etterfulgt av omkrystallisering fra metanol-vann til å gi 0.9 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydrobromid, smp. 289 - 293°C (spalting) (metanol-vann), fargeløse nåler.
Elementæranalyse
På analog måte som i Eksempel 132 ble de samme forbindelser som oppnådd i Eksempel 2-92 beskrevet i det foregående og forbindelsene oppnådd i Eksempel 143, 145, 14 7, 148 beskrevet i det følgende fremstilt.
Eksempel 13 3
En blanding av 2.6 g 3,4-dimetoksybenzosyre, 1.65 g l,8-diazabicyklo/5,4,0_7undecen-7 og 100 ml DMF ble
omrørt med utvendig isavkjøling under dråpevis tilsetning av 1.5 ml isobutyl-klorformiat. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i 30 minutter og en oppløsning av 2.3 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril i 40 ml DMF ble tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble ekstrahert med omtrent 300 ml kloroform. Ekstraktet ble vasket i rekkefølge med en fortynnet vandig NaHCO^-oppløsning, vann, fortynnet saltsyre og vann. Kloroform ble avdestillert og resten ble omkrystallisert fra
etanolkloroform til å gi 1.7 g 6-/ J-(3,4-dimetoksybenzoyl-l-piperazinyJ"7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 238 - 239.5°C, fargeløse korn.
Elementæranalyse
På analog måte som i Eksempel 133 ble de samme
forbindelser som oppnådd i Eksempel 4, 7 - 14, 16 - 26,
32 - 38, 41, 50 - 61, 63 - 91 fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 134
En blanding av 1.22 ml eddiksyreanhydrid og 0.5' ml
maursyre ble omrørt ved 50 - 60°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 1.0 g 5-piperazinyl-3,4-dihydrokarbostyril tilsatt porsjonsvis til reaksjonsblandingen, og under denne operasjon størknet produktet. Faststoffene ble tilsatt 5 ml diklormetan og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble en stor mengde vann tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med
kloroform. Etter vasking med vann ble ekstraktet tørket over vannfritt natriumsulfat etterfulgt av fjernelse av kloroform ved destillasjon. Omkrystallisering av resten fra metanol ga 420 mg 5-(4-formyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 263 - 265°C, fargeløse korn.
Elementæranalyse
På analog måte som i Eksempel 134 ble samme forbindelse
som oppnådd i Eksempel 62 fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterial.
Eksempel 135
Etyl-2-nitro-5-piperazinylcinnamat-hydroklorid (3.5 g)
ble oppløst i et blandet løsningsmiddel bestående av 150 ml etanol og 4 5 ml vann og oppløsningen ble innstilt til pH lik 7 ' med vandig natriumhydroksyd. Oppløsningen ble tilsatt 2 g Raney-nikkel-katalysator og anbragt i en glassautoklav etterfulgt av omrøring ved 80°C under hydrogengasstrykk 5 kg/cm i 4 timer. Etter fjernelse av hydrogengassen ble reaksjonsblandingen tatt ut og katalysatoren ble fjernet. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og metanol ble tilsatt til resten for utfelling av krystaller som så ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol til å gi 1.3 g 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 224 - 231.5°C.
Eksempel 136
2-nitro-5-/J- (3,4-dimetoksybenzoyl) l-piperazinyl7-
kanelsyre (8.8 g) ble oppløst i 88 ml DMF og oppløsningen ble tilsatt 1.6 g Raneyrnikkel katalysator og omsatt ved 80°C i 4 timer under hydrogengasstrykk 3 kg/cm<2> under anvendelse av Parr's apparat. Etter fjernelse av
hydrogengassen ble reaksjonsblandingen tatt ut og katalysatoren fjernet. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og metanol tilsatt til resten for utfelling av krystaller som så ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra DMF og deretter fra kloroform-
metanol til å gi 5.8 g 6-/7-(3,4-dimetoksybenzoyl)1-piperazinyI7"-3 ,4-dihydrokarbostyril, smp. 238 - 239. 5°C.
På analog måte som i Eksempel 136 ble de samme forbindelser som oppnådd i Eksempel 2, 4-49, 64-66, 73-87, 90 og 91 beskrevet ovenfor og forbindelsene oppnådd i Eksempel 14 5 og 14 7 beskrevet i det følgende, fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksem pel 137
En suspensjon av 1.0 g 6-(l-piperaziny])-3,4-dihydrokarbostyril-monohydrobromid i 10 ml DMF ble tilsatt 296 mg natriumhydrogenkarbonat og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter for å omdanne forbindelsen til 6-(l-piperaziny])-3,4-dihydrokarbostyril hvortil det ble tilsatt 0.62 ml trietylamin. Deretter ble en oppløsning av 605 mg 4-acetyloksybenzoylklorid i 5 ml DMF sakte dråpevis tilsatt til blandingen. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann og ekstrahert med vann. Ekstraktet ble vasket i rekkefølge med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroform ble avdestillert til å gi 6-/7-(4-acetyloksy-benzoyl)-l-piperazinyf7-3,4-dihydrokarbostyril.
Elementæranalyse
Eksempel 138
(a) En oppløsning av 11 g p-/3-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyl~7anilin i 100 ml benzen ble tilsatt 4.56 ml trietylamin og kokt under tilbakeløp under dråpevis tilsetning av en oppløsning av 3.94 g beta-metoksyakryl-klorid i 20 ml benzen. Etter fullført tilsetning ble blandingen kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering til å gi 10 g N- (beta-metoksyakryloyl) -p-/j~- (3 ,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl/anilin.
Elementæranalyse for C23H27<N>3°5
(b) N-(beta-metoksyakryloyl)-p-ZJ-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyI7anilin (5 g) ble tilsatt porsjonsvis til 50 ml 60% H2S04 un<^er omrøring ved romtemperatur. Etter fortsettelse av reaksjonen i 2 timer ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 10N NaOH for utfelling av krystaller som så ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Omkrystallisering av krystallene fra kloroform-metanol ga 230 mg 6-/_4-(3, 4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl/- karbostyril, smp. 265 - 266.5°C (spalting), gule korn.
Elementæranalyse
På analog måte som i Eksempel 138 ble samme forbindelser som oppnådd i Eksempel 50-53, 55-63, 67-72, 88 og 89 fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer .
Eksempel 139
En blanding av 5.6 g 6-brom-3,4-dihydrokarbostyril,
2.9 g 4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazin, 1.8 g kaliumkarbonat, 0.2 g kobberpulver og 6 0 ml 3-metoksy-butanol ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med metanol-kloroform og deretter ble kloroformlaget avdestillert. Den således oppnådde rest ble renset ved hjelp av preparativ silikagel-tynnskiktkromatografering og omkrystallisert fra kloroform-etanol til å gi 489 mg 6-/3-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 238 - 239.5°C, fargeløse korn.
Elementæranalyse for C„oHocN_.0„
J 22 25 3 4
På analog måte som i Eksempel 139 ble de samme forbindelser som oppnådd i Eksemplene 1, 2 og 4 - 91 beskrevet ovenfor og forbindelsene oppnådd i Eksempel 143, 145, 147 og 148 beskrevet i det følgende, fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 140
3-/2-amino-5- {4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinylJ - feny]~7propionsyre (1 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel bestående av kloroform og metanol og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til løsningen. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble resten omkrystallisert fra etanol-kloroform til å gi 500 mg 6-/J-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperaziny17-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 238 - 239.5°C, fargeløse korn.
På analog måte som i Eksempel 14 0 ble samme forbindelser
som oppnådd i Eksempel 1, 2, 4 - 49, 64 - 67, 73 - 87 beskrevet ovenfor og forbindelsene oppnådd i Eksempel 143, 145, 147 og 148 beskrevet i det følgende fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 141
3-/"2-aminoacetyl-5—^4- (3 ,4-dimetoksybenzoyl) -1-piperazinylj - fenyl7propionsyre (10 g) ble oppløst i difenyleter (100 ml) og oppløsningen ble omrørt ved 90 til 100°C.
Etter at reaksjonen hadde fortsatt i 8 timer ble reaksjonsblandingen helt ut i vann og de krystaller som falt ut ble samlet ved filtrering. De således oppnådde krystaller ble underkastet silikagel-kolonne-kromatograf ering for separering og deretter omkrystallisering fra metanol-kloroform til å gi 1.2 g 6-/3-(3,4-dimetoksybenzoyl) -l-piperazinyI7karbostyril.
Smp. 265 - 266.5°C (spaltning), gule korn.
På analog måte som i Eksempel 141 ble samme forbindelser
som oppnådd i Eksempel 50-53, 55-63, 67 - 72 beskrevet i det foregående og forbindelsene oppnådd i Eksempel 14 3
og 148 fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 142
2-amino-5-/4- (3 ,4-dimetoksybenzoyl) -l-piperaziny]~7-kanelsyre (5 g) ble oppløst i DMF (50 ml) og 5% palladiumkarbon (0.5 g) ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omsatt ved 80°C i 4 timer under anvendelse av Parr's apparat ved et hydrogengasstrykk på 3 kg/cm 2.
Etter fjernelse av hydrogengassen ble innholdet tatt
ut. Etter fjernelse av katalysatoren ble reaksjonsblandingen inndampet til omtrent halvparten av volumet og heilt ut i et stort volum vann. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-
kloroform til å gi 2.9 g 6-/7-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyjT7-3,4-dihydrokarbostyril, smp. 238 - 239.5°C, fargeløse korn.
På analog måte som i Eksempel 142 ble de samme forbindelser som oppnådd i Eksempel 1, 2, 4 - 49, 64 - 66, 73 - 87 beskrevet ovenfor og forbindelsene oppnådd i Eksempel 145 og 147 beskrevet i det følgende fremstilt under anvendelse av passende utgangsmaterialer.
Eksempel 14 3
En blanding av 25 g 6-aminokarbostyril, 50 g bis-(beta-brometyl)amin-hydrobromid og DMF ble omrørt ved 80 til 90°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 8.2 g ^200^ tilsatt til blandingen og omrørt ved 80 til 90°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket til å gi 22 g 6-(1-piperazinyl)-karbostyril-hydrobromid, smp. over 300°C, blekgule rombiske krystaller (vann-etanol).
Eksempel 144
6-(1-piperazinyl)karbostyril-hydrobromid (2.0 g) ble suspendert i 20 ml DMF. Etter tilsetning av 2.34 ml trietylamin ble en løsning av 1.43 g 3,4-metylendioksybenzoyl-klorid i 2 ml DMF tilsatt dråpevis til blandingen. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann. De dannede krystaller ble samlet ved filtrering og tørket. Deretter ble krystallene renset ved silikagel-kolonnekromatografering og omkrystallisert fra kloroform-metanol til å gi 1.9 g 6-/7-(3,4-metylendioksybenzoyl)-l-piperazinyl7-karbostyril med smp. 266 - 267°C (spalting), gult pulver.
Eksempel 145
En blanding av 23 g 7-amino-3,4-dihydrokarbostyril, 48 g bis(beta-brometyl)amin-hydrobromid og 200 ml metanol ble kokt under tilbakeløp under omrøring i 8 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 7.52 g natriumkarbonat tilsatt til blandingen etterfulgt av koking under tilbakeløp under omrøring i ytterligere 8 timer. Etter avdestillering av metanol under redusert trykk, ble isopropanol tilsatt til resten. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol tre ganger til å gi 15 g 7- (1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-hydrobromid med smp. 174 - 177°C, fargeløse korn.
Eksempel 146
Til en oppløsning av 800 mg 7-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-hydrobromid i 10 ml DMF ble tilsatt 1.2 ml trietylamin, og deretter ble en oppløsning av 730 mg 4-klorbenzoylklorid i 2 ml DMF tilsatt dråpevis til blandingen under omrøring. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en stor mengde vann.
De dannede krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Krystallene ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og omkrystallisert fra kloroform-metanol til å gi 700 mg 7-/4-(4-klorbenzoyl)-l-piperaziny!7-3,4-dihydrokarbostyril med smp. 289 - 291°C, fargeløst pulver.
Eksempel 147
8- amino-3,4-dihydrokarbostyril (7.5 g, 46.2 mmol) og bis(beta-dibrometyl)amin-hydrobromid (15.9 g, 50.8 mmol) ble suspendert i metanol og suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp under omrøring i 9 timer. Etter tilsetning av 2.5 g natriumkarbonat ble reaksjonsblandingen
ytterligere oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer under omrøring og omrørt på et isbad i 1 time. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering. De således
oppnådde rå krystaller ble omkrystallisert fra metanol-
eter til å gi 2.4 g 8-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-hydrobromid med smp. over 300°C, fargeløse nåler.
Eksempel 14 8
8-aminokarbostyril (15.47 g, 96.6 mmol) og bis(beta-dibrometyl)amin-hydrobromid (33 g, 106 mmol) ble
suspendert i<J>DMF og suspensjonen ble omrørt ved 70 til 80°C i 10 timer. Etter tilsetning av 5.1 g natrium-
karbonat ble reaksjonsblandingen omrørt ved den
samme temperatur som ovenfor i 7 timer. Etter
avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk ble metanol tilsatt til resten for krystallisering. De således oppnådde rå krystaller ble omkrystallisert fra metanoleter til å gi 5.1 g 8-(1-piperazinyl)karbostyril-
hydrobromid med smp. over 300°C, fargeløse flak.
Eksempel 14 9
8-(1-piperazinyl)karbostyril (0.7 g, 2.26 mmol). og natriumhydrogenkarbonat (0.2 g) ble suspendert i 5 ml DMF og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i
30 minutter. Til den resulterende blandingen ble tilsatt 0.4 ml trietylamin og deretter dråpevis en oppløsning av 0.47 g 2-klorbenzoylklorid i 5 ml DMF, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjons-
blandingen ble helt- inn i mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Det organiske s jikt ble vasket med vann og deretter med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og tørket over natrium-
sulf at. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble eter tilsatt til resten for krystallisering. De således oppnådde krystaller ble omkrystallisert fra etanol til å gi 0.24 g 8-/4~-(2-klorbenzoyl)-l-piperazinyl7karbostyril
med smp. 239 - 240,5°C, fargeløse nåler.
Metode for Tabell 1
De isolerte blod-perfuserte sinoatriale nodus-preparater.
Forsøk ble gjennomført med voksne bastard-hunder av begge kjønn. De sinoatriale nodus-preparater ble oppnådd fra hunder som veide 8 - 13 kg, bedøvet med natrium-pentobarbital (30 mg/kg i.v.) som var tilført natrium-heparin (1000 U/kg i.v.) og tømt for blod. Preparatet besto hovedsakelig av høyre atrium og ble anbragt i en kold Tyrode<1>s oppløsning. Preparatet ble anbragt i en glass-vannkappe holdt ved omtrent 38°C og kryss-sirkulert gjennom den kanulerte høyre koronar arterie med blod fra en donor-hund med et konstant trykk på 100 mmHg. Hunder anvendt som donorer hadde 18 - 27 kg kroppsvekt og ble bedøvet med natrium-pentobarbital (30 mg/kg i.v.). Natriumheparin ble gitt i en dose på 1000 U/kg i.v. Tensjon utviklet av høyre atrium ble målt ved hjelp av en forlengelses-måletransduktor. Høyre atrium ble belastet med en vekt på omtrent 1.5 g. Sinus-raten ble målt ved hjelp av kardiotachometer styrt av den utviklede spenning i høyre atrium. Blod-strømmen gjennom høyre koronar-arterie ble målt ved hjelp av en elektromagnetisk strømningsmåler. Opptegnelse av utviklet spenning, sinus-rrate og blodstrøm ble foretatt på skjemaer med en blekk-skrivende rectigraf-innretning. Detaljer ved fremstillingen er blitt beskrevet av Chiba et al. (Japan. J. Pharmacol. 25, 433-439, 1975; Naunyn-Schmiedeberg<1>s Arch. Pharmacol.
289, 315-325, 1975). Forbindelsene i mengder på 10 - 30^ul ble injisert intra-arterielt i løpet av 4 sekunder. De inotrope virkninger av forbindelsene er uttrykt som prosent-andel av utviklet tensjon før injeksjonen av forbindelsene og virkningene av forbindelsene på sinus-rate (slag/minutt) eller blodstrøm (ml/min.) er uttrykt som en differanse mellom verdiene før og etter injeksjon av forbindelsene.
De oppnådde resultater er vist i den etterfølgende Tabell 1.
Testforbindelse
I. 6-/3_ (3,4-dimetoksybenzoyl) -l-piperazinyj~7-3,4-dihydrokarbostyril. 2 . 6-/3- (4-metoksybenzoyl) -l-piperaziny_17-3 , 4-dihydrokarbostyril .
3. 6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
4 . 6-/3- (4-metoksybenzyl) -l-piperaziny.17-3 ,4-dihydrokarbostyril . 5 . 6-/3- (3,4, 5-trimetoksybenzoyl) -l-piperaziny_I7-3 , 4-dihydrokarbostyril. 6. 5-/3-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril. 7. 6-/3-(4-klorbenzyl)-l-piperazinyX7-3,4-dihydrokarbostyril.
8. 6-(1-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
9. 6-/3"- (4-nitrobenzoyl) -l-piperaziny£7-3, 4-dihydrokarbostyril. 10. 6-/T- (4-aminobenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril . II. 6-/T-(3,4-metylendioksybenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril. 12 . 6-/3- (4-brombenzoyl) -l-piperaziny_I7-3,4-dihydrokarbostyril . 13. 6-/3-(4-cyanobenzoyl)-l-piperazinyl7~3,4-dihydrokarbostyril. 14 . 5-/3"- (3 ,4-dimetoksybenzoyl) -l-piperazinyJ"7-3,4-dihydrokarbostyril. 15. 8-metoksy-6-/3"- (3, 4-dimetoksybenzoyl) -l-piperazinyj~7-3,4-dihydrokarbostyril. 16 . l-metyl-6-/3*- (3 ,4-dimetoksybenzoyl) -l-piperazinyl"7-3,4-dihydrokarbostyril. 17. 6-(4-furoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. 18. 6-(4-benzoyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. 19 . l-benzyl-6-/_"f- (3, 4-dimetoksybenzoyl) -l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril-hemihydrat. 20. (2-fenetyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid. 21. 6-(4-formyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. 22. 6-(4-etoksykarbonylmetyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. 23. 6-(4-etoksykarbonyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. 24. 6-/T- (3-klorbenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril . 25. 6-(4-metansulfonyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril. 26. 6-/3"- (4-metylbenzyl) -l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril. 27 . 5-/4"- (3, 4-diklorbenzoyl) -l-piperaziny!7-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid-monohydrat. 28. 6-/JP (3,5-dinitrobenzoyl)-l-piperazinyI7-3/4-dihydrokarbostyril.
29. 6-(4-allyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
30. 5-/ J-(2-propynyl)-l-piperazinyJ"7-3,4-dihydrokarbostyril . 31. 5-(4-etyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid. 32. l-allyl-5-/T- (3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril-hemihydrat. 33. 1-(2-propynyl)-6-/T-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinyJ~7-3,4-dihydrokarbostyril. 34. 5-/7-(p-toluensulfonyl)-l-piperazinyI7-3,4-dihydrokarbostyril.
35. 6- ZJ-(4-metyltiobenzoyl)-l-piperazinyI7karbostyril.
36 . 6-/7- (3-pyridylkarbonyl) -l-piperaziny_I7-3,4-dihydrokarbostyril. 37 . 6-/7- (4-metoksyf enylacetyl) -l-piperaziny_17-3 , 4-dihydrokarbostyril-hemihydrat. 38. 6-(4-fenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril . 39 . 8-/7"- (3 , 4-dimetoksybenzoyl) -l-piperazinyJ"7karbostyril. 40. 5-/7-(4-hydroksybenzoyl)-l-piperazin yl7~3,4-dihydrokarbostyri1. 41. 6-/3"- (3, 4-dimetoksybenzoyl) -l-piperazinyJ~7karbostyril. 42. 6-/4"- (3-klorbenzoyl) -l-piperaziny".~7karbostyril. 43. 6-/4"""- (3,4-metylendioksybenzoyl) -l-piperaziny.T7-karbostyril. 44. 6-/T-(4-nitrobenzoyl)-l-piperazlnyI7karbostyril. 45 . 6-/T- (4-cyanobenzoyl) -l-piperaziny_I7-karbostyril.
46. 6-(4-benzoyl-l-piperazinyl)karbostyril.
47 . 6-/T- (4-klorbenzoyl) -l-piperaziny_I7karbostyril. 48 . 6-/5"-' (3,4, 5-trimetoksybenzoyl) -l-piperaziny_T7-karbostyril.
49. 6-(4-etoksykarboriyl-l-piperazinyl)karbostyril.
50. 6-/T- (4-aminobenzoyl)-l-piperazinyJT/karbostyril.
51. 6-/T- (4-formyl)-l-piperaziny.X7karbostyril.
52. 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid. 53. 7-/T-(3,4-metylendioksybenzoyl)-1-piperazinyj"7_ 3,4-dihydrokarbostyril. 54. 7-/T- (3,4,5-trimetoksybenzoyl)-l-piperaziny.T7-3,4-dihydrokarbostyril. 55 . 7-/5"- (2-klorbenzoyl) -l-piperaziny_i"7-3 ,4-dihydrokarbostyril . 56. 7-(4-fenylpropionyl-l-piperazinyl)-3,4-dihydrokarbostyril . 57. 7-/4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-l-piperazinyl/-3,4-dihydrokarbostyril. 58. 1-/1 3,4-dimetoksyfenyl)metyl"/"-6,7-dimetoksyisokinolin (Papaverin, sammenligning).
59. 5-amino-(3,4'-bipyridin)6(1H)-on
(Amurinon, sammenligning).
Samme tester som ovenfor med unntagelse av at dosen av de aktive forbindelser ble variert, ble gjentatt. De oppnådde resultater er vist i den etterfølgende'Tabell 2.
Metode for Tabell 2
De isolerte blodperfuserte papillære muskelpreparater.
Forsøk ble gjennomført med voksne bastard-hunder av
begge kjønn. De papillære muskelpreparater ble oppnådd fra hunder som veide 8 til 13 kg, bedøvet med natrium-pentobarbital (30 mg/kg i.v.) gitt natriumheparin (1000 U/kg i.v.) og tømt for blod. Preparatene var hovedsakelig den anteriore papillarmuskel skåret ut sammen med det ventrikulære septum og ble anordnet i kold Tyrodes oppløsning. Preparatet ble anbragt i en glasskappe holdt ved omtrent 38°C og som var kryss-gjennomstrømmet gjennom den kannulerte anterior septale arterie med blod fra en donorhund med et konstant trykk på 100 mmHg. Hundene anvendt som donorer hadde kroppsvekt 18 - 27 kg og ble bedøvet med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg i.v.). Natriumheparin ble gitt med en dose på 1000 U/kg i.v. Den papillare muskel ble drevet med rektangulær puls omtrent 1.5 ganger terskelspenningen (0.5 - 3 mol) og 5 millisekunds varighet med en fast takt på 120 slag/min. ved hjelp av bipolare pacing-elektroder. Spenning utviklet av den papillare muskel ble målt ved hjelp av en spennings-måletransduktor. Muskelen ble belastet med en vekt på omtrent 1.5 g. Blodstrøm gjennom den anteriore septale arterie ble målt ved hjelp av et elektromagnetisk strømningsmeter. Opptegnelse av utviklet spenning og blodstrøm ble foretatt på skjemaer med blekkskrivende rektigraf-apparat. Detaljer av prepareringen er beskrevet av Endoh og Hashimoto (Am.J.Physiol. 218, 1459-1463),
1970). Forbindelsene i volum på 10 - 30^ul ble injisert intra-arterielt i løpet av 4 sekunder. De inotrope virkninger av forbindelsene er uttrykt som en prosentandel av den utviklede spenning før injeksjonen av forbindelsene. Virkningene av forbindelsene på blodstrømmen er uttrykt spm en forskjell (ml/min) mellom verdiene før og etter injeksjonen av forbindelsene.

Claims (1)

  1. Analogiframgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv karbostyrilforbindelse med formel (I) hvori R""" representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, eller en fenyllavere alkylgruppe, R 2 representerer et hydrogenatom eller en lavere alkoksygruppe, R<3> representerer et hydrogenatom, en lavere alkanoylgruppe, en furoylgruppe, en pyridylkarbonylgruppe, en lavere alkansulfonylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en lavere alkoksykarbonyllavere alkylgruppe, en fenylsulfonylgruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe på benzenringen derav, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, en fenylkarbonylgruppe, en fenyllavere alkylgruppe, eller en fenyllavere alkanoylgruppe hvor hver av de nevnte grupper fenylkarbonyl, fenyllavere alkyl og fenyl-lavere alkanoyl kan være substituert med 1 til 3 av en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en hydroksygruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkyltiogruppe og en lavere alkanoyloksygruppe, eller med en lavere alkylendioksygruppe på benzenringen derav, og bindingen mellom posisjonene 3 og 4 på karbostyrilkjernen er en enkelt binding eller en dobbeltbinding, hvor betegnelsen "lavere" som angitt over, representerer karbonkjeder med fra en til seks karbonatomer (eventuelt fra to til fire karbonatomer for alkenyl- og alkynylkjeder og en til fire karbonatomer for alkylendioksykjeder) som alle kan være rettkjedede eller forgrenede,
    eller farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel (II) 1 2
    hvori R og R og bindingen har samme betydning som tidligere angitt, omsettes med en forbindelse med formel (III)
    hvori R<3> har den tidligere angitte betydning og X er et halogenatom eller en hydroksygruppe, eller (b) for fremstilling av en karbostyrilforbindelse med formel (Ia) 1 2
    hvori R , R og bindingen har den tidligere angitte betydning, og
    R<3> representerer en lavere alkanoylgruppe, en fenylkarbonylgruppe eller en fenyllavere alkanoylgruppe hvor fenylkarbonyl-gruppen eller fenyllavere alkanoylgruppen kan være substituert med 1 til 3 av en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkyltiogruppe, en lavere alkanoyloksygruppe og en hydroksygruppe, eller med en lavere alkylendioksygruppe på benzenringen derav, en furoylgruppe, en pyridylkarbonylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe, omsettes en forbindelse med formel (IV)
    hvori R 1 ; R 2 og bindingen har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med formel (V) 31 1
    RJ XX (V) 3' 1 hvori R har den tidligere angitte betydning og X representerer en hydroksygruppe eller et halogenatom, eller (c) for fremstilling av en karbostyrilforbindelse med formel (Ib) 1 2
    hvori R . R og. bindingen har den tidligere angitte betydning, og
    R representerér en lavere alkansulfonylgruppe, en lavere alkoksykarbonyllavere alkylgruppe, en fenylsulfongruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe på benzenringen derav, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, eller en fenyllavere alkylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 av en lavere alkoksygruppe, en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylgruppe, en alkyltiogruppe, en lavere alkanoyloksygruppe og en hydroksygruppe, eller med en lavere alkylendioksygruppe på benzenringen derav,
    omsettes en forbindelse med formel (IV) 1 2
    hvori R , R og bindingen har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med formel (VI) 3' 1 2 hvori R har den tidligere angitte betydning og X representerer et halogenatom, eller (d) for fremstilling av en karbostyrilforbindelse med formel (Ic) 1 2
    hvori R , R og bindingen har den tidligere angitte betydning, og
    ■ i i
    R representerer en lavere alkoksykarbonyllavere alkylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, eller en fenyllavere alkylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 av en lavere alkoksygruppe, en lavere alkylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en lavere alkyltiogruppe, en lavere alkanoyloksygruppe og en hydroksygruppe eller med en lavere alkylendioksygruppe på benzenringen derav, omsettes en forbindelse med formel (VIII) 1 2
    hvori R , R , X og bindingen har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med formel (IX)
    hvori R 3 i i i har den tidligere angitte betydning, eller (e) for fremstilling av karbostyrilforbindelse med formel (Id) hvori R , R , R og bindingen har den tidligere
    angitte betydning, omsettes en forbindelse med formel (XI)
    hvori R 1 , R 2 og bindingen har den tidligere angitte betydning, med en forbindelse med formel (IX)
    hvori R 3 ' ' ' har den tidligere angitte betydning, eller (f) for fremstilling av en karbostyrilforbindelse med formel (le) 12 3
    hvori R , R , R og bindingen mellom posisjonene 3 og 4 i karbostyrilkjernen er en enkeltbinding, ringsluttes en forbindelse med formel (XIII) 12 3
    hvori R , R og R har den tidligere angitte betydning, og R 4representerer et halogenatom, eller (g) for fremstilling av en karbostyrilforbindelse med
    formel (Ih) 12 3
    hvori R , R og R har den tidligere angitte betydning og bindingen mellom posisjonene 3 og 4 i karbostyrilkjernen er en dobbeltbinding, ringsluttes en forbindelse med formel (XXVI) 12 3 hvori R , R og R har den tidligere angitte betydning, 7' 7' A representerer en gruppe med formel R CH=CH- hvori R representerer en lavere alkoksygruppe eller et halogenatom, en gruppe med formel 8 9
    hvori R og R hver representerer en lavere alkylgruppe,
    eller en CH=C-gruppe, eller (h) for fremstilling av en karbostyrilforbindelse med
    formel (I) 12 3
    hvori R , R , R og bindingen har den tidligere angitte betydning, omsettes en forbindelse med formel (XXVII) 1 2
    hvori R , R og bindingen har den tidligere angitte betydning og X 2 representerer et halogenatom, med en forbindelse med formel (XXVIII)
    hvori R<3> har den tidligere angitte betydning, eller (i) for fremstilling av en karbostyrilforbindelse med
    formel (I' ) 2 3
    hvori R , R og bindingen har den tidligere angitte betydning, ringsluttes en forbindelse med formel (XXIII) 2 3 6 hvori R og R har den ovennevnte betydning, R representerer en hydroksygruppe eller en lavere alkoksygruppe, RA representerer en nitrogruppe eller en gruppe -NHR hvori R 7' representerer et hydrogenatom eller en lavere alkanoylgruppe, og .... representerer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, eller (j) for fremstilling av en karbostyrilforbindelse med
    formel (i)
    hvori R 1 , R 2 og bindingen har den ovennevnte betydning, og R representerer en fenylkarbonylgruppe substituert med 1 til 3 aminogrupper, en fenyl-lavere alkylgruppe substituert med 1 til 3 aminogrupper, eller en fenyl-lavere alkanoylgruppe substituert med 1 til 3 aminogrupper, reduseres en forbindelse med formel (I) hvori R 3 representerer en fenylkarbonylgruppe substituert med 1 til 3 nitrogrupper, en fenyl-lavere alkylgruppe substituert med 1 til 3 nitrogrupper, eller en fenyl-lavere alkanoylgruppe substituert med 1 til 3 nitrogrupper, eller (k) for fremstilling av en karbostyrilforbindelse med
    formel (I)
    hvori Rx, R^ og bindingen har den ovennevnte betydning og R 2 representerer et hydrogenatom, eterspaltes en forbindelse med formel (I) hvori R 2 representerer en lavere alkoksygruppe og R"*" og R^ har den ovennevnte betydning, eller (1) for fremstilling av en karbostyrilforbindelse med formel (I) hvori R 2 , R 3 og bindingen har den ovennevnte betydning, og Rx representerer en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en fenyl-lavere alkylgruppe, omsettes en karbostyrilforbindelse med formel (I) hvori Rx representerer et hydrogenatom, med en forbindelse med formel hvori R 1' representerer en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe eller en fenyl-lavere alkylgruppe, og X 2 representerer et halogenatom, idet om ønsket omdannes en erholdt fri syre eller base til tilsvarende farmasøytisk tålbare salter.
NO813678A 1980-10-31 1981-10-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater. NO158099C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55154071A JPS5777676A (en) 1980-10-31 1980-10-31 Carbostyril derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO813678L NO813678L (no) 1982-05-03
NO158099B true NO158099B (no) 1988-04-05
NO158099C NO158099C (no) 1988-07-13

Family

ID=15576252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO813678A NO158099C (no) 1980-10-31 1981-10-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4415572A (no)
JP (1) JPS5777676A (no)
KR (1) KR860001944B1 (no)
AR (2) AR242563A1 (no)
AT (1) AT381701B (no)
AU (1) AU524419B2 (no)
BE (1) BE890942A (no)
CA (1) CA1209575A (no)
CH (2) CH650782A5 (no)
DE (2) DE3153260C2 (no)
DK (1) DK155665C (no)
ES (3) ES507198A0 (no)
FI (1) FI77450C (no)
FR (2) FR2493320B1 (no)
GB (1) GB2086896B (no)
IT (2) IT1210585B (no)
MX (1) MX8481A (no)
NL (2) NL194205C (no)
NO (1) NO158099C (no)
PH (1) PH17962A (no)
PT (1) PT73910B (no)
SE (2) SE448877B (no)
SU (1) SU1426452A3 (no)
ZA (1) ZA817515B (no)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5883677A (ja) * 1981-11-11 1983-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JPS5929667A (ja) * 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
ZA848005B (en) * 1983-10-17 1985-05-29 Duphar Int Res Blood-pressure lowering piperazine derivatives
JPS60126270A (ja) * 1983-12-14 1985-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
PT79699B (en) * 1983-12-22 1986-12-10 Pfizer Process for preparing quinolone inotropic agents
US4774246A (en) * 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
ES8608874A1 (es) * 1984-05-29 1986-09-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de una 2-(1h)-quinolona
JPS60256133A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Fuji Photo Film Co Ltd 放射線画像情報記録読取装置
DE3582371D1 (de) * 1984-07-06 1991-05-08 Otsuka Pharma Co Ltd Oxindolverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen sowie verfahren zur herstellung derselben.
JPH07100696B2 (ja) * 1984-12-18 1995-11-01 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US4760064A (en) * 1984-12-18 1988-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
JPS61145162A (ja) * 1984-12-19 1986-07-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
ATE44528T1 (de) * 1984-12-21 1989-07-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung.
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
DE3524067A1 (de) * 1985-07-05 1987-01-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
JPH0625123B2 (ja) * 1985-12-12 1994-04-06 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体−シクロデキストリン包接化合物
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
JPS63225357A (ja) * 1987-03-12 1988-09-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB8827189D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co 2(1h)-quinolinone compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
ES2138971T3 (es) * 1991-07-03 2000-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd Regulador de la apoptosis.
US5750529A (en) * 1991-07-03 1998-05-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis regulating compostion
WO1993011769A1 (en) * 1991-12-10 1993-06-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd Carcinostatic
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
CA2121148A1 (en) * 1992-08-19 1994-03-03 Satoru Nakai Apoptosis regulator
JP2826790B2 (ja) * 1992-12-26 1998-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US5521185A (en) * 1993-03-02 1996-05-28 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for inhibiting graft rejection and IL-1 production
JPH0733664A (ja) * 1993-07-26 1995-02-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 平滑筋細胞増殖抑制剤
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5504093A (en) * 1994-08-01 1996-04-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication
BRPI9708389B8 (pt) * 1996-03-29 2015-12-08 Duphar Int Res compostos de piperazina e piperidina, composições farmacêuticas.
GB2312843A (en) * 1996-05-07 1997-11-12 Merck & Co Inc Method of treating rheumatoid arthritis
US5684007A (en) * 1996-09-05 1997-11-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for inhibiting cardiac fibroblast growth and cardiac fibrosis
TR200200507T2 (tr) * 1999-08-27 2002-10-21 Ligand Pharmaceuticals Inc Androjen reseptörü modülatör bileşikleri ve metotları
WO2001016133A2 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2001019770A2 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7816372B2 (en) * 2003-08-22 2010-10-19 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
EP1865951A1 (en) * 2005-03-14 2007-12-19 Nycomed GmbH Method for preventing cardiovascular diseases
JP5114202B2 (ja) 2005-09-27 2013-01-09 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1278385B (de) * 1965-03-30 1968-09-26 Bayer Ag Aufhellungsmittel
GB1299172A (en) * 1968-10-15 1972-12-06 Lilly Industries Ltd Heterocyclic anti-inflammatory agents
GB1574665A (en) * 1976-05-08 1980-09-10 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
JPS54130589A (en) * 1978-03-31 1979-10-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazine derivative and its preparation
JPS54135785A (en) * 1978-04-12 1979-10-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative and its preparation
JPS54138585A (en) * 1978-04-18 1979-10-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazine derivative and its preparation
JPS54141785A (en) * 1978-04-26 1979-11-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Preparation of carboxylic acid derivative
JPS6017072B2 (ja) * 1978-09-05 1985-04-30 三菱電機株式会社 赤熱金属検出器
JPS5549319A (en) * 1978-10-06 1980-04-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Remedy for suppression of blood platelet-agglutination
JPS5553283A (en) * 1978-10-12 1980-04-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative
JPS5576872A (en) * 1978-12-06 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazolidinone derivative
JPS5583781A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
DK155665B (da) 1989-05-01
IT1210585B (it) 1989-09-14
PH17962A (en) 1985-02-20
NL8104923A (nl) 1982-05-17
ES520638A0 (es) 1984-04-16
DK480381A (da) 1982-05-01
AT381701B (de) 1986-11-25
FI77450B (fi) 1988-11-30
KR830007607A (ko) 1983-11-04
SE8106430L (sv) 1982-05-01
PT73910B (en) 1983-04-18
NL194205B (nl) 2001-05-01
FI77450C (fi) 1989-03-10
ATA460281A (de) 1986-04-15
PT73910A (en) 1981-11-01
FR2493320A1 (fr) 1982-05-07
GB2086896A (en) 1982-05-19
IT8547867A0 (it) 1985-03-26
ES8403886A1 (es) 1984-04-16
SU1426452A3 (ru) 1988-09-23
IT8149588A0 (it) 1981-10-29
SE8406209D0 (sv) 1984-12-06
FR2552760A1 (fr) 1985-04-05
IT1226479B (it) 1991-01-16
ES8403885A1 (es) 1984-04-16
AR242375A1 (es) 1993-03-31
FR2552760B1 (fr) 1988-08-05
JPS5777676A (en) 1982-05-15
SE466655B (sv) 1992-03-16
CH650782A5 (de) 1985-08-15
ZA817515B (en) 1982-10-27
CA1209575A (en) 1986-08-12
JPH0143747B2 (no) 1989-09-22
ES8306743A1 (es) 1983-06-16
ES507198A0 (es) 1983-06-16
GB2086896B (en) 1984-10-10
AU524419B2 (en) 1982-09-16
BE890942A (fr) 1982-02-15
FR2493320B1 (fr) 1985-08-23
FI813408L (fi) 1982-05-01
NO158099C (no) 1988-07-13
DE3142982A1 (de) 1982-06-24
SE8406209L (sv) 1984-12-06
AU7699681A (en) 1982-05-06
CH656616A5 (de) 1986-07-15
DE3153260C2 (no) 1989-05-24
DK155665C (da) 1989-09-04
ES520637A0 (es) 1984-04-16
DE3142982C2 (de) 1985-12-19
NL194205C (nl) 2001-09-04
US4415572A (en) 1983-11-15
DE3153260A1 (no) 1985-05-15
SE448877B (sv) 1987-03-23
KR860001944B1 (ko) 1986-11-01
MX8481A (es) 1994-02-28
NO813678L (no) 1982-05-03
NL8403096A (nl) 1985-02-01
AR242563A1 (es) 1993-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO158099B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater.
US4582837A (en) Imidazo[4,5-b] and [4,5-c]pyridine derivatives having cardiotonic activity
KR100334345B1 (ko) 단백질분해효소억제제인사카린유도체
US4414390A (en) Carbostyril compounds and compositions containing same
NO154522B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater.
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
NO161373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pteridin-derivater.
NO845252L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
NO134212B (no)
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
US4572910A (en) Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
HUT70165A (en) Novel 4,5-dihydro-4-oxo-pyrrolo/1,2-a/ quinoxaline derivatives, their aza-analogs, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
Baker et al. An antimalarial alkaloid from hydrangea. Iv. Functional derivatives of 3-alkyl-4-quinazolones
CA1041502A (en) Imidazo (4,5-b) pyridines
EP0594883B1 (en) Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
EP0041359B1 (en) Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation
PL94634B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych arylopiperazynowych pochodnych adeniny
FI67220B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner
NO149314B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner
US3024243A (en) New derivatives of pyrrolopyridines and pyrroloquinolines and methods of preparing the same
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
JPH0314024B2 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN OCTOBER 2001