NO845252L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater

Info

Publication number
NO845252L
NO845252L NO845252A NO845252A NO845252L NO 845252 L NO845252 L NO 845252L NO 845252 A NO845252 A NO 845252A NO 845252 A NO845252 A NO 845252A NO 845252 L NO845252 L NO 845252L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
residues
phenyl
general formula
methoxy
Prior art date
Application number
NO845252A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkhard Austel
Joachim Heider
Norbert Hauel
Manfred Reiffen
Josef Nickl
Jacobus Constantinus Anto Meel
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO845252L publication Critical patent/NO845252L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

I EP-A-0 07 9 083 beskrives blant annet forbindelsen med formelen
som har positivt inotrope egenskaper.
Det er nu funnet at de nye 2-fenyl-imidazoler med den generelle formel
deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som adskiller seg fra de tidligere kjente 2-fenyl-imidazolderivater enten ved substituenten eller ved restene A, B, C og D, oppviser overlegne farmakologiske egenskaper, særlig en virkning på hjertemuskelens kontraktilitet.
I den ovenstående generelle formel I betyr
A, B, C og D hver en eventuelt med et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert nitrogenatom, ett med et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en benzyloksygruppe eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert karbonatom eller en karbonylgruppe, idet minst én av restene A, B, C eller D betyr en eventuelt med et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert nitrogenatom, og en annen av restene A, B, C eller D betyr ett med et halogenatom,
en hydroksy-, benzyloksy- eller alkoksygruppe substituert karbonatom eller en karbonylgruppe,
R-^en nitril-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkoksykarbonyl- eller alkanoylaminogruppe, eller, når A, B, C og D sammen med resten av molekylet ikke betyr 8-fenyl-xantin, hvor fenylringen er usubstituert i 2- og/eller 6-stilling, også en aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-
eller dialkylaminosulfonylgruppe eller,
når A betyr ett med et hydrogenatom eller med en alkylgruppe substituert nitrogenatom, også en alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-eller alkylsulfonylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, eller,
når A betyr ett eventuelt med et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert nitrogenatom og fenylringen i 2-stilling er substituert med en alkoksy- eller dialkylaminogruppe, også
et halogenatom, en alkyl-, nitro-, karboksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller benzyloksygruppe eller en alkoksygruppe i 5-stilling, eller også, når restene A, B, C og D
sammen med imidazol-ringen ikke danner en teofyllinrest, også
en alkoksygruppe i 4-stilling, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller,
når A betyr ett med et hydrogenatom eller med en alkylgruppe substituert nitrogenatom og R- og R-, hver ikke betyr et hydrogenatom, også et halogenatom, en nitro-, benzyloksy-, hydroksysulfonyl- eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen eller,
når A og minst en av restene B og D betyr ett eventuelt med et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert nitrogenatom, også et halogenatom, en alkyl-, hydroksy-, benzyloksy-,
alkoksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, hydroksysulfonyl-, nitro-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1
til 3 karbonatomer, eller,
når B og C hver samtidig betyr ett eventuelt med et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert nitrogenatom, også et halogenatom, en alkyl-, hydroksy-, benzyloksy-, alkoksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, hydroksysulfonyl-, nitro-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller,
når A betyr et nitrogenatom og C betyr ett med en alkyl-
gruppe substituert nitrogenatom, også en benzyloksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe eller,
når restene A, B, C og D sammen med imidazolringen ikke danner en xantinrest, også en alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, nitro-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller
Hår A betyr et nitrogenatom og B betyr ett med en alkoksygruppe substituert karbonatom, også et halogenatom, en alkyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, hydroksy-, alkoksy-, benzyloksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, hydroksysulfonyl- eller karboksygruppe, idet alkyldelen i hver tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, og 1*2 og , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer, halogenatomer, alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, benzyloksy-, - alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, nitril-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgrupper, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer.
Foreliggende oppfinnelse angår således fremstilling av
de nye 2-fenyl-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on-, 2-fenyl-imidazo-14,5-b]pyridin-, 2-fenyl-imidazo[4,5-b]pyridin-5-on-, 6-hydroksy-2-fenyl-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on-, 2-fenyl-imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on-, 2-fenyl-imidazo[4,5-c]pyridin-6-on-, 2-fenyl-imidazo[4,5-d]pyridazin-4,7-dion-, 2-fenyl-imidazo[4,5-d]-pyridazin-, 2-fenyl-imidazo[4,5-c]pyridazin-6-on-, 2-fenyl-imidazo[4,5-c]pyridazin-, 8-fenyl-xantin-, 8-fenyl-purin-2-on-, 8-fenyl-purin-6-on-, 8-fenyl-purin-, 2-fenyl-imidazo[4,5-c]-pyridin-, 2-fenyl-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin-6-on-, 2-fenyl-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin-, 2-fenyl-imidazo[4,5-d]-l,2,3-triazin-7-on-, 2-fenyl-imidazo[4,5-d]-1,2,3-triazin-, 2-fenyl-imidazo[4,5-b]pyrazin-5-on-, 2-fenyl-imidazo[4,5-b]pyraz in-5,6-dion-, 2-fenyl-imidazo[4,5-b]pyrazin-, 2-fenyl-imidazo[4,5-b]-pyridin-7-on-, 2-fenyl-imidazo[4,5-c]pyridazin-7-on- og 2-fenyl-
imidazo[4,5-c]pyridazin-6,7-dion-derivater med den oven-
stående generelle formel I, deres tautomerer, deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syre-addis jonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
For de under definisjonen av restene A til D og R, til R^ innledningsvis angitte betydninger kommer for eksempel i betraktning
for restene A til D i hvert tilfelle et hydrogenatom, en imino-, metylimino-, etylimino-, n-propylimino-, isopropyl-imino-, karbonyl-, metin-, klormetin-, brommetin-, hydroksy-metin-, metoksymetin-, benzyloksymetin-, etoksymetin-, n-propoksymetin- eller isopropoksymetingruppe, og
for restene R-^til R^i hvert tilfelle et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en hydroksysulfonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, etylaminosulfony1-, n-propylaminosulfonyl-, isopropylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, dietylamino-sulfonyl-, di-n-propylaminosulfonyl-, metyl-etylaminosulfonyl-, etyl-isopropylaminosulfonyl-, nitril-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-, n-propylaminokarbonyl-, isopropylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, dietylamino-karbonyl-, di-n-isopropylaminokarbonyl-, metyl-etylaminokarbonyl-, etyl-n-propylaminokarbonyl-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, benzyloksy-, metylmerkapto-, etylmerkapto-, isopropylmerkapto-, metylsulfinyl-, etylsulfinyl-, n-propylsulfinyl-, metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, isopropylsulfonyl-, nitro-, amino-, metylamino-, etylamino-, n-propylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, etyl-metylamino- eller etyl-n-propylaminogruppe.
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor
A, B, C og D hver betyr ett eventuelt med et hydrogenatom
eller en metylgruppe substituert nitrogenatom, ett med et hydrogen-, klor- eller bromatom, en hydroksy-, metoksy- eller benzyloksygruppe substituert karbonatom eller en karbonylgruppe, idet minst en av restene A, B, C eller D betyr ett eventuelt
med et hydrogenatom eller en metylgruppe substituert nitrogenatom og en annen av restene A, B, C og D betyr ett med et kloratom, en hydroksy-, metoksy- eller benzyloksygruppe substituert karbonatomer eller en karbonylgruppe,
R^ betyr en nitril-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, metoksykarbonyl- eller acetylamino-gruppe eller,
når A, B, C og D sammen med resten av molekylet ikke betyr 8-fenyl-xantin hvor fenylringen er usubstituert i 2- og/eller 6-stilling, også en aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl- eller dimetylaminosulfonylgruppe eller,
når A betyr ett med et nitrogenatom eller en metylgruppe substituert nitrogenatom, også en metylmerkapto-, metylsulfinyl-eller metylsulfonylgruppe eller, når A betyr ett eventuelt med et hydrogenatom eller en metylgruppe substituert nitrogenatom og fenylringen i 2-stilling er substituert med en metoksy-, etoksy-, propoksy- eller dimetylaminogruppe, også et klor-eller bromatom, en metyl-, nitro-, amino-, metylamino-, dimetylamino- eller benzyloksygruppe eller en metoksygruppe i 5-stilling eller, når restene A, B, C og D sammen med imidazolringen ikke danner en teofyllinrest, også en metoksygruppe i 4-stilling, eller,
når A betyr ett med et hydrogenatom eller en metylgruppe substituert nitrogenatom og R2og R^hver ikke betyr et hydrogenatom, også et klor- eller bromatom, en nitro-, hydroksysulfonyl-, metoksy-, etoksy-, propoksy- eller benzyloksygruppe, eller,
når A og minst en av restene B eller D betyr ett eventuelt med et hydrogenatom eller en metylgruppe substituert nitrogenatom, også et kloratom, en metyl-, hydroksy-, benzyloksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, metylmerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, hydroksysulfonyl-, amino-, metylamino- eller dimetylaminogruppe eller/
når B og C hver samtidig betyr ett eventuelt med et hydrogenatom eller en metylgruppe substituert nitrogenatom, også et kloratom, en metyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-,
benzyloksy-, metylmerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, hydroksysulfonyl-, nitro-, amino-, metylamino eller dimetylaminogruppe, eller,
når A betyr et nitrogenatom og C ett med en metylgruppe substituert nitrogenatom, også en metylmerkapto-, metylsulfinyl-eller metylsulfonylgruppe eller, når restene A, B, C og D
sammen med imidazolringen ikke danner en xantinrest, også en metyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, nitro-, amino-, metylamino- eller dimetylaminogruppe, eller,
når A betyr et nitrogenatom og B ett med en metoksygruppe substituert karbonatom, også et klor- eller bromatom, en metyl-, nitro-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, benzyloksy-, metylmerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, hydroksysulfonyl- eller karboksylgruppe,
1*2 betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, en metyl-, hydroksy-, metoksy-, etoksy-, benzyloksy-, metylmerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, nitro-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, acetylamino-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, metoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl- eller dimetylaminokarbonylgruppe, og
R- betyr et hydrogenatom, en dimetylamino-, hydroksy-, metoksy-, etoksy- eller propoksygruppe, særlig de forbindelser hvor R^står i 4- eller 5-stilling og er som definert ovenfor,
R^står i 3-stilling og har med unntagelse av hydrogen de for
R^ovenfor angitte betydninger, og
R2betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, en nitro-, aminosulfonylamino- eller metylaminosulfonylaminogruppe,
samt de hvor A, B, C, D, R^og R^er som ovenfor angitt, og R2betyr et hydrogenatom,
idet særlig foretrukne forbindelser er de hvor R^i 4-stilling betyr en benzyloksy-, metylmerkapto-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl- eller dimetylaminosulfonylgruppe,
R3i 2-stilling betyr en metoksygruppe, og
R2betyr et hydrogenatom, og deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med følgende fremgangsmåter: a) Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor
A til D er som inneldningsvis angitt,
en av restene X eller Y betyr et hydrogenatom og den annen av de to rester X og Y eller begge restene X og Y betyr en gruppe med formelen
hvor
R-^til R^er som innledningsvis angitt,
Z-^og Z^ i som kan være like eller forskjellige, betyr
eventuelt substituerte aminogrupper> eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper,
eller
Zl°^Z2betyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer.
Ringslutningen foretas hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom etanol, isopropanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonometyleter, dietylenglykoldimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin, pyridin eller i et overskudd av det for fremstillingen av forbindelsen med den generelle formel II an vendte acyleringsmiddel, for eksempel i det passende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester, amid eller metojodid, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumetylat eller kalium-tert.-butylat. Ring-slutningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^, R2eller R^betyr en alkyl-sulf inyl- eller alkylsulfonylgruppe: Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A til D og R^til R^er som innledningsvis angitt, idet minst en av restene R-^, R2eller R^må bety en alkylmerkapto- eller alkylsulfinylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel.
Oksydasjonen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding, for eksempel i vann, vann/pyridin, aceton, iseddik, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av en alkylsulfinylforbindelse med
den generelle formel I foretas oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, for eksempel med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller maursyre ved 0 til 20°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre såsom permaursyre i iseddik eller trifluoreddik-
syre ved 0 til 50°C eller med m-klorperbenzoesyre i metylenklorid eller kloroform ved -20 til 60°C, med natriummetaper-jodat i vandig metanol eller etanol ved -15 til 25°C, med brom i iseddik eller vandig eddiksyre, med N-brom-suksinimid i etanol, med tert.-butyl-hypokloritt i metanol ved -8 0 til -30°C, med jodbenzodiklorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0 til 20°C, og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -7 0°C, idet det herved oppnådde tioeter-klor-kompleks hensiktsmessig hydrolyseres med vandig etanol.
For fremstilling av en alkylsulfonylforbindelse med den generelle formel I foretas oksydasjonen hensiktsmessig med en resp. to eller flere ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, for eksempel med hydrogenperoksyd i iseddik, trifluoreddiksyre eller i maursyre ved 20 til 100°C eller i aceton ved 0 til 60°C, med en persyre såsom permaursyre eller m-klorperbenzoesyre i iseddik, trifluoreddiksyre, metylenklorid eller i kloroform ved temperaturer mellom 0 og 6 0°C, med salpetersyre i iseddik ved 0 til 20°C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0 til 20°C. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel 1 hvor minst en av restene R^, R2eller R^betyr en hydroksysulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonylgruppe: Omsetning av en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel
hvor
A til D og R^til R^er som innledningsvis angitt, idet minst en av restene R^, R2eller R^må bety en gruppe med formelen US02~, hvor U betyr en nukloefil avgangsgruppe såsom et halogenatom, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
V betyr en hydroksygruppe eller en eventuelt med en eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert aminogruppe.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom vann, metanol, etanol, isopropanol, metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller benzen, eventuelt i nærvær av et syre-bindende middel såsom natriumkarbonat, trietylamin eller pyridin, idet de to sistnevnte samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og 50°C.
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel 1 hvor minst en av restene R-^, R2eller R^betyr en ved en
amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe substituert karbonylgruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A til D og R^til R3er som innledningsvis angitt, idet minst en av restene R1, R2eller R3 betyr en W-CO-gruppe, hvor W betyr en hydroksygruppe eller en nukleofil avgangsgruppe såsom et halogenatom, en aryloksy-, acyloksy- eller alkoksygruppe, eller et reaktivt derivat derav, med et amin med den generelle formel
hvor
R4og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, eller med et reaktivt derivat derav, hvis W betyr en hydroksygruppe .
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel eller et vanntil-trekkende middel, for eksempel i nærvær av klormaursyre-etylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N, N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid/- N-hydroksysuksinimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N<*->tionyldiimidazol eller trifenylfosfin/karbontetraklorid,
eller et aminogruppe-aktiverende middel, for eksempel fosfortriklorid, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base såsom natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base såsom trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsnings-middel, ved temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, og dessuten kan vann dannet under omsetningen fraskilles ved azeotropisk destillasjon, for eksempel ved oppvarmning med toluen i en vannutskiller, eller ved tilsetning av et tørkemiddel såsom magnesiumsulfat eller molekylsikt.
e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene A, B, C eller D betyr ett med en
hydroksy-, alkoksy- eller fenylalkoksygruppe substituert karbonatom eller en karbonylgruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
en av restene A<1>, B', C' eller D' betyr ett med et halogenatom substituert karbonatom, og de øvrige av restene A" til D' har de for A til D innledningsvis angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rg betyr en hydroksy-, alkoksy- eller fenylalkoksygruppe,
hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer .
Omsetningen utføres hensiktsmessig enten i nærvær av en syre såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller triklor-eddiksyre, eller i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller alkalisaltet av en passende alkohol i smelte eller i et egnet oppløsningsmiddel såsom vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10 og 120°C,
for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Ved omsetning i smelte, som hensiktsmessig foretas ved temperaturer opp til 200°C, kan eventuelt tilstedeværende etergrupper samtidig overføres til hydroksygrupper.
f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene A, B, C eller D betyr ett med en
hydroksygruppe substituert karbonatom eller en karbonylgruppe:
Omleiring av et N-oksyd med den generelle formel
hvor
A til D og R-^til R^er som innledningsvis angitt, og eventuelt påfølgende hydrolyse.
Omsetningen foretas eventuelt i et oppløsningsmiddel såsom benzen, i nærvær av et acyleringsmiddel såsom eddiksyreanhydrid eller propionsyreanhydrid, idet dette hensiktsmessig samtidig også anvendes som oppløsningsmiddel, ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsnings-middels koketemperatur.
Den eventuelt påfølgende hydrolyse foretas hensiktsmessig i vann, vann/metanol, vann/dioksan eller metanol i nærvær av en syre såsom saltsyre eller en base såsom natronlut eller ammoniakk ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene A, B, C eller D betyr ett med en
hydroksygruppe substituert karbonatom eller en karbonylgruppe og/eller minst en av restene R-^, R2eller R^ betyr en hydroksygruppe:
Debenzylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
en av restene av A", B", C" eller D" betyr ett med en benzyloksygruppe substituert karbonatom, og de øvrige av restene A" til D" har de for A til D innledningsvis angitte betydninger, og/eller minst en av restene R^', R2 ' eller R^' betyr en benzyloksygruppe, og de øvrige av restene R-^' til R^<1>har de for R^til R^innledningsvis angitte betydninger.
Hydrogenolysen foretas hensiktsmessig i et oppløsnings-middel såsom metanol, etanol, isopropanol, iseddik, etylacetat, dimetylformamid eller vann, eventuelt i nærvær av en mineral-syre såsom saltsyre eller bromhydrogensyre, ved temperaturer mellom -10 og 100°C, fortrinnsvis ved 0 til 60°C i nærvær av en katalysator såsom platina, platinaoksyd- eller palladium-på-kull.
h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R1til R3betyr en aminogruppe: Hydrazinolyse av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A til D er som innledningsvis angitt,
minst en av restene R±, R2eller R3betyr en gruppe med formelen
hvor
E betyr en binding eller en eventuelt med alkylgrupper med
1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, og R- j betyr et hydrogenatom eller en nitrogruppe, og
den andre av restene R-^ til R3har de for R-^til R3innledningsvis angitte betydninger.
Hydrazinolysen foretas hensiktsmessig med hydrazin eller hydrazin-hydrat i et oppløsningsmiddel såsom vann, metanol, etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan eller etylen-glykoldimetyleter, eller også uten oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Hvis man ifølge oppfinnelsen oppnår en forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene A, B, C eller D betyr en alkoksymetingruppe og/eller minst en av restene
R-^, R2 eller R3en cyangruppe, kan denne ved hydrolyse og/eller alkoholyse overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene A, B, C eller D betyr en karbonyl- eller hydroksymetingruppe og/eller minst en av restene R^, R2eller R3betyr en aminokarbonyl- eller alkoksykarbonylgruppe, og/eller en forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R^, R2eller R^ betyr en nitrogruppe, kan ved reduksjon overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^, R-, eller R^betyr en aminogruppe, og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^, R2eller R^ betyr en aminogruppe, kan ved alkanoylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R^, R2eller R^betyr en alkanoylaminogruppe f og/eller
en forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^, R2eller R^ betyr en aminogruppe, kan over sitt diazoniumsalt overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor en av restene R^, R2eller R^betyr et halogenatom, en hydroksy- eller cyangruppe, og/eller en forbindelse med den generelle formel I hvor en av restene R^, R2eller R^betyr en aminokarbonylgruppe, kan ved dehydratisering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R-^betyr en cyangruppe.
Den påfølgende hydrolyse og/eller alkoholyse foretas
i nærvær av en uorganisk base med hydrogenperoksyd, for eksempel med 2 N natronlut eller kalilut/hydrogenperoksyd,
i smelte med en uorganisk base, for eksempel i en kaliumhydroksyd-smelte, i nærvær av en syre eller i nærvær av en alkoholisk halogenhydrogensyre ved temperaturer mellom 0 og 5 0°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende reduksjon av nitroforbindelsen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel såsom vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydrogenerings-katalysator såsom Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med metaller såsom jern, tinn eller sink i nærvær av en syre, med salter såsom jern(II)sulfat, tinn (II)klorid eller natrium-ditionitt, eller med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende acylering foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, kloroform, karbon tetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, azetonitril eller dimetylformamid, fortrinnsvis med et reaktivt derivat av alkansyren, for eksempel med syrekloridet eller anhydridet, eventuelt i nærvær av en uorganisk base såsom natriumkarbonat, eller en tertiær organisk base såsom trietylamin eller pyridin, som samtidig kan tjene som oppløsnings-middel, med temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C og det anvendte oppløsnings-middels koketemperatur.
Den påfølgende omsetning av et diazoniumsalt, for eksempel av fluorboratet, av fluoridet i 40 %-ig flussyre,
av hydrosulfatet i svovelsyre eller av hydrokloridet,
eventuelt i nærvær av kobber eller et passende kobber(I)-
salt såsom kobber(I)klorid/saltsyre eller kobber(I)bromid/- bromhydrogensyre, foretas ved lett forhøyede temperaturer,
for eksempel ved temperaturer mellom 15°C og 100°C. Det nødvendige diazoniumsalt fremstilles hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel i vann/saltsyre, metanol/- saltsyre, etanol/saltsyre eller dioksan/saltsyre, med diazotering av en tilsvarende aminoforbindelse med et nitritt, for eksempel natriumnitritt eller en ester av salpetersyrling, ved lavere temperaturer, for eksempel ved temperaturer mellom
-10 og 5°C.
Den påfølgende dehydratisering foretas med et vann-tUtrekkende middel såsom fosforpentoksyd, svovelsyre eller p-toluensulfonsyreklorid, eventuelt i et oppløsningsmiddel såsom metylenklorid eller pyridin, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Videre kan de oppnådde forbindelser med den generelle formel I eventuelt overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter ved uorganiske eller organiske syrer.
Som syrer kommer her for eksempel i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre eller metansulfon-syre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til XII er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved metoder som er kjent fra littera-
turen.
Således oppnår man for eksempel de som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II ved acylering av en tilsvarende o-diaminoforbindelse og forbindelsene med de generelle formler III, IV, VI, VII og X til XII ved på-følgende kondensasjon med et passende benzoesyrederivat og eventuelt påfølgende oksydasjon (se EP-A-0 022 495).
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser
med den generelle formel I, deres 1H tautomerer og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter overlegne farmakologiske egenskaper særlig også med hensyn til virknings-varigheten, en positivt inotrop virkning og/eller en virkning på blodtrykket.
Som eksempler ble forbindelsene
A - 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyridin-5-on
B = 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-on og
C - 8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-purin-2-on
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger: Bestemmelse av blodtrykkvirkningen og den positivt inotrope virkning på narkotiserte katter
Undersøkelsene ble foretatt på katter som var narkotisert med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.). Dyrene pustet spontant. Det arterielle blodtrykk ble målt i Aorta abdominalis med en Statham-trykkomvandler (P 2 3 Dc). For å oppnå den positivt inotrope virkning ble trykket i det venstre hjerte-kammer målt med et katetertipmanometer (Millar PC-350 A). På dette grunnlag ble kontraktilitetsparameteren ^p/dt^^g t>e_ stemt ved hjelp av en analog-diffrensiator. Prøveforbindelsen ble injisert i en Vena femoralis. Som oppløsningsmiddel tjente fysiologisk koksaltoppløsning eller Polydiol 200. Hver forbindelse ble undersøkt på minst 3 katter, dose 2 mg pr. kg i.v..
Den følgende tabell inneholder middelverdiene:
De nye forbindelser er godt forlikelige, og således
kunne ved undersøkelsen av forbindelsene A til C ingen hjertetoksiske virkninger eller kretsløpskader iakttas.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser ved den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av hjerteinsuffisienser av forskjellig opprinnelse, da de øker hjertets kontraksjonskraft og delvis letter tømningen av hjertet ved blodtrykksenkning.
For disse formål kan de nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombi-nasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige farma-søytiske anvendelsesformer såsom tabletter, dragéer, pulvere, stikkpiller, suspensjoner, ampuller eller dråper. Enkelt-dosen utgjør 1-4 x daglig 0,3 - 2,2 mg/kg kropssvekt, fortrinnsvis 0,7 - 1,5 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1
2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4- on
2 g 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoesyre suspenderes i
20 ml polyfosforsyre. Til blandingen setter man under omrøring ved 5 0°C 1,2 g 4,5-diamino-2H-pyridazin-3-on. Man oppvarmer i 90 minutter til 100-110°C, heller blandingen derefter i isvann og avsuger produktet som utfelles ved omrøring. Moderluten ekstraheres med etylacetat, hvorefter den vandige fase gjøres ammoniakalsk og igjen ekstraheres med etylacetat.
Den siste etylacetat-fase inndampes. Residuet blandes med
det ovennevnte faste produkt og renses ved kromatografi på
silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 100:0
til 100:3) .
Utbytte: 0,34 g (12 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 295-300°C (dekomp.)..
Eksempel 2
2-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]-pyridazin- 4- on
0,21 g 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5H-imidazo-[4,5-d]pyridazin-4-on suspenderes i 10 ml iseddik og tilsettes 0,08 ml 30 %-ig hydrogenperoksyd. Blandingen omrøres i 2 4 timer ved romtemperatur og helles i 2 0 ml isvann. Man omrører så lenge at det er dannet et bunnfall. Dette avsgues og renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 100:0 til 100:3).
Utbytte: 0,14 g (63 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 285-288°C (dekomp.).
Eksempel 3
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]-pyridazin- 4- on
0,07 g 2-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-5H-imidazo-[4,5-d]pyridazin-4-on oppløses i 5 ml iseddik, tilsettes 0,05 ml 30 %-ig hydrogenperoksyd og omrøres først i 55 minutter ved romtemperatur og derefter i 2 timer ved 40-50°C. Så tilsettes igjen 0,05 ml hydrogenperoksyd og oppvarmning foretas i ytterligere 1 time. Det utfelte produkt avsuges og vaskes med eter.
Utbytte: 0,04 g (54 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 308-312°C (dekomp.).
Eksempel 4
2-(2-dimetylamino-4-nitro-fenyl)-5-metoksy-imidazo[4,5-b]-pyridin
a) 3-[(2-dimetylamino-4-nitro-benzoyl)-amino]-2-amino-6-metoksy- pyridin
1,05 g 2-dimetylamino-4-nitro-benzoesyre suspenderes
i 35 ml fosforoksyklorid, og til suspensjonen settes 1,05 g 2,3-diamino-6-metoksy-pyridin-dihydroklorid. Man oppvarmer
i 5 minutter til tilbakeløpstemperatur, lar det hele av-
kjøles i 15 minutter under omrøring og dekomponerer endelig med vann. Den dannede oppløsning avkjøles og helles i en blanding av is og konsentrert ammoniakk. Produktet faller herved ut. Det avsuges, vaskes med vann og tørkes i sirku-lasjonstørkeskap ved 50°C.
Utbytte: 1,5 g (92 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 218-220°C (dekomp.).
b) 2-(2-dimetylamino-4-nitro-fenyl)-5-metoksy-imidazo-[ 4 , 5- b] pyridin
En suspensjon av 1,4 g 3-[(2-dimetylamino-4-nitro-benzoyl)-amino]-2-amino-6-metoksy-pyridin i 40 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 3 timer til tilbakeløpstemperatur. Fosforoksykloridet avdampes til ca. 2/3, og residuet helles
i vann. Den dannede oppløsning gjøres ammoniakalsk, og det utfelte produkt renses over en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 100:0 til 100:0,5).
Utbytte: 0,85 g (64 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 183-186°C.
Eksempel 5
2-(2-dimetylamino-4-nitro-fenyl)-5-metoksy-imidazo[4,5-b]-pyridin
0,45 g 2-dimetylamino-4-nitro-benzoesyre suspenderes
i 15 ml fosforoksyklorid, og til suspensjonen settes 0,45 g 2,3-diamino-6-metoksy-pyridin-dihydroklorid. Blandingen oppvarmes i 2 timer til tilbakeløpstemperatur og helles i vann efter avkjøling. Den vandige oppløsning gjøres ammoniakalsk under avkjøling, og det utfelte produkt behandles som i eksempel 4b.
Utbytte: 0,3 g (46 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 183-186°C.
Eksempel 6
2-(2-dimetylamino-4-nitro-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-
5- on
0,2 g 2-(2-dimetylamino-4-nitro-fenyl)-5-metoksy-imidazo [ 4 , 5-b] pyridin oppvarmes i bomberør i 3 timer med 5 ml
konsentrert saltsyre til 100°C. Reaksjonsblandingen helles på ca. 20 ml is, nøytraliseres og ekstraheres med etylacetat. Efter vasking med vann og tørking med magnesiumsulfat inndampes etylacetat-fasen. Residuet krystalliseres ved utgnidning i eter/petroleter.
Utbytte: 0,06 g (31 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 313-316°C (dekomp.).
Eksempel 7
2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyr idin- 5- on
6,2 g 2-[(2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoyl)-amino]-3-nitro-lH-pyridin-6-on oppløses i 370 ml iseddik og hydro-genereres med hydrogen i nærvær av 6 g 10 %-ig palladium-kull ved romtemperatur og 5 bar trykk (reaksjonsvarighet: 2 timer). Katalysatoren frafiltreres, og filtratet oppvarmes i 1,5 timer til tilbakeløpstemperatur under omrøring. Derefter avdampes ca. 250 ml av oppløsningsmidlet, den gjenværende oppløsning helles i isvann og nøytraliseres med ammoniakk. Det utfelte bunnfall omkrystalliseres fra metanol. En ytterligere fraksjon kan utvinnes ved inndampning av krystallisasjonsmoder-luten og utgnidning av residuet med eter.
Utbytte: 3,4 g (60 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 274-275°C.
Eksempel 8
2-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- on
Fremstilt analogt med eksempel 2 ved oksydasjon av 2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-on.
Smeltepunkt: 250-255°C (dekomp.).
Eksempel 9
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- on
Fremstilt analogt med eksempel 3 ved oksydasjon av 2-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-on.
Smeltepunkt: 3 0 0°C (dekomp.).
Eksempel 10
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl]-4H-imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- 5- on
Fremstilt analogt med eksempel 7 fra 2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-benzoyl-amino)-3-nitro-lH-pyridin-6-on. Smeltepunkt: 283-285°C.
Eksempel 11
2-(2,4-dimetoksy-5-aminosulfonyl-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyridin- 5- on
1,36 2-(2,4-dimetoksy-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-on innføres ved 0°C i 5 ml klorsulfonsyre, og blandingen omrøres i 24 timer ved 20-30°C. Man heller den på is og frafiltrerer det dannede bunnfall. Det innføres porsjonsvis i 100 ml konsentrert ammoniakk og omrøres natten over ved romtemperatur. Man frafiltrerer gjenværende bunnfall og innstiller filtratet på pH 5-6 med iseddik. Det dannede bunnfall fra-sentrifugeres og oppsluttes med vann. Det der-ved gjenværende bunnfall frafiltreres og utrøres med aceton. Utbytte: 0,04 g (2 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 280-285°C (dekomp.).
Eksempel 12
2-(2,4-dimetoksy-5-hydroksysulfonyl-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyridin- 5- on
Oppnådd ved inndampning av den med oppslutning oppnådde vandige fase ifølge eksempel 11 og omkrystallisering fra 2 N saltsyre. Produktet utfelles her som halvhydratet.
Utbytte: 0,11 g (6 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 295-300°C (dekomp.).
Eksempel 13
2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 4H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 5- on
4 g 2-(2,4-dimetoksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-4-oksyd suspenderes i 40 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmes i 2,75 timer til tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling helles blandingen på 150 ml is, 25 ml 6 N saltsyre tilsettes, og blandingen omrøres i 0,5 time ved 120°C. Den avkjøles til romtemperatur, tilsettes 50 ml vann, og bunnfallet avsuges. Produktet renses ved kromatografi på silikagel (eluerings-
middel: metylenklorid/metanol = 100:0 til 100:101.
Utbytte: 3 g (75 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 270-275°C (dekomp.).
Eksempel 14
8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-1,3-dimetyl-lH,3H-purin- 2, 6- dion :
8,51 g 4,5-diamino-l,3-dimetyl-uracil, 9,91 g 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoesyre oppvarmes sammen med 200 ml fosforoksyklorid i 5,5 timer til tilbakeløpstempera-tur, overskudd av fosforoksyklorid avdampes derefter, og residuet tilsettes isvann. Det utfelte bunnfall omkrystalliseres fra etanol.
Eksempel 15
8-(2-metoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-1,3-dimetyl-lH,3H-purin- 2, 6- dion
3,7 g 8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-1,3-dimetyl-1H,3H-purin-2,6-dion suspenderes i 30 ml 50 %-ig eddiksyre,
og til suspensjonen settes 1,8 g vannfritt natriumacetat. Blandingen tilsettes dråpevis under omrøring 1,6 g brom (oppløst i 1,5 ml iseddik). Man omrører videre i 2 0 minutter, heller blandingen på is, gjør den ammoniakalsk og omkrystalliserer bunnfallet fra etanol.
Utbytte: 2,1 g (55 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 228-229°C.
Eksempel 16
8-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- lH- purin- 6- on
0,5 g 8-(2,4-dimetoksy-fenyl)-6-klor-purin oppvarmes i 3 0 ml 2 N natronlut i 7 timer til tilbakeløpstemperatur. Man surgjør med iseddik og omkrystalliserer det utfelte bunnfall fra metanol.
Utbytte: 0,11 g (23 % av det teoretiske),
smeltepunkt: over 27 0°C
Eksempel 17
8-( 5- aminosulfonyl- 2, 4- dimetoksy- fenyl)- purin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra 6-klor-8-(5-amino-sulfonyl-2,4-dimetoksy-fenyl)-purin ved omsetning med 20 %-ig kalilut.
Utbytte: 42 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 262-265°C.
Eksempel 18
8-( 2- metoksy- 5- metylmerkapto- fenyl)- purin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra 6-klor-8-(2-metoksy-5-metylmerkapto-fenyl)-purin ved omsetning med 20 %-ig kalilut.
Utbytte: 53 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 187-190°C.
Eksempel 19
8-( 5- brom- 2, 4- dimetoksy- fenyl)- purin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra 6-klor-8-(5-brom-2,4-dimetoksy-fenyl)-purin ved omsetning med 2 0 %-ig kalilut.
Utbytte: 78,9 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 244-246°C.
Eksempel 2 0
8-(4-klor-2-metoksy-5-metylaminosulfonyl-fenyl)-purin-6- on
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra 6-klor-(4-klor-2-metoksy-5-metylamino-sulfonyl-fenyl)-purin ved omsetning med 20 %-ig kalilut.
Utbytte: 47 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 213-216°C.
Eksempel 21
8-( 2- metoksy- 5- metylsulf inyl- fenyl)- purin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 2 ved oksydasjon av 8-(2-metoksy-5-metylmerkapto-fenyl)-purin-6-on.
Utbytte: 66 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 203-206°C.
Eksempel 22
8-( 2- metoksy- 4- metylsulfiiryT- fenyl)- purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 2 ved oksydasjon av 8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-purin-2,6-dion. Utbytte: 49 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 315°C.
Beregnet: C 48,74 H 3,77 N 17,49 S 10,01
Funnet : 48,27 3,72 17,35 9,74
Eksempel 2 3
8-( 2- metoksy- 4- metylsulfinyl- fenyl)- purin- 2- on- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 2 ved oksydasjon av 8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-purin-2-on-hydroklorid. Utbytte: 20 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 265-268°C (dekomp.).
Eksempel 24
8-( 2- metoksy- 5- metylsulfonyl- fenyl)- purin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 3 ved oksydasjon av 8-(2-metoksy-5-metylmerkapto-fenyl)-purin-6-on med hydrogenperoksyd i maursyre.
Ubytte: 65 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 267-269°C.
Eksempel 2 5
8-( 2- metoksy- 4- metylsulfonyl- fenyl)- purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 3 ved oksydasjon av 8-(2-metoksy-4-metylmerkapto)-fenyl-purin-2,6-dion med hydrogenperoksyd i maursyre.
Utbytte: 20 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 315°C.
Beregnet: C 46,43 H 3,59 N 16,66 S 9,53
Funnet : 43,95 3,93 16,06 9,84
Eksempel 26
8-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- fenyl)- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2-metoksy-8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-purin.
Utbytte: 81 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 3 0 0°C.
Beregnet: C 54,15 H 4,19 N 19,43 S 11,12
Funnet : 53,93 4,52 19,39 11,11
Eksempel 27
8-( 2- metoksy- 4- hydroksy- fenyl)- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 7 fra 4-(4-benzyloksy-2-metoksy-benzoyl -amino)-5-nitro-pyrimidin-2-on.
Utbytte: 72 % av det teoretiske,
smeltepunkt: > 330°C.
Beregnet: C 52,17 H 4,39 N 21,70
Funnet : 52,20 4,26 22,02
Eksempel 28
8-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- fenyl)- purin- 2, 6- dion
a) 4-amino-5-(2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoylamino)-pyrimidin- 2, 6- dion
20 g 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoesyre oppløses i
260 ml dimetylformamid, tilsettes 13 g N,N'-karbonyldiimidazol og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. 13 g 4,5-diamino-pyrimidin-2,6-dion tilsettes, og reaksjonsblandingen kokes i 3 timer under omrøring ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling helles blandingen i 1 liter vann. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med vann og tørkes i sirkulasjons-tørkeskap ved 7 0°C.
Utbytte: 17,7 g (60 % av det teoretiske),
smeltepunkt: > 320°C.
b) 8-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- fenyl)- purin- 2, 6- dion
2 g 4-amino-5-(2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoylamino)-pyrimidin-2,6-dion kokes med 50 ml etanol og 50 ml 2 N natronlut i 21 timer ved tilbakeløpstemperatur. Herunder inntrer en oppløsning efter ca. 15 minutter. Efter avkjøling avsuges med iseddik, vaskes med vann og tørkes i sirkulasjons-tørkeskap ved 70°C. Det således oppnådde råprodukt renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/- etanol = 19:1, 9:1, 4:1 og etanol).
Utbytte; 0,95 g (50 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 312-315°C.
Eksempel 29
8-( 2- metoksy- 4- dimetylamino- suTfonyl- fenyl)^ purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 4-amino-5-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-benzoylamino)-pyrimidin-2,6-dion.
Utbytte: 34 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 323-325°C.
Eksempel 3 0
8-( 5- aminosulfonyl- 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 2- metoksy- purin
Fremstilt analogt med eksempel 11 fra 2-metoksy-8-(2,4-dimetoksy-fenyl)-purin.
Utbytte: 45 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 267-270°C.
Eksempel 31
8-( 5- aminosulfonyl- 2, 4- dimetoksy- fenyl)- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2-metoksy-8-(2,4-dimetoksy-5-aminosulfonyl-fenyl)-purin.
Utbytte: 35 % av det teoretiske (som hydroklorid), smeltepunkt: 270-272°C (dekomp.).
Eksempel 32
8-( 2- dimetylamino- 4- nitro- fenyl)- purin- 6- on
1 g 5-amino-4-(2-dimetylamino-4-nitro-benzoylamino)-pyrimidin-6-on oppvarmes i 50 ml iseddik i 2 timer ved til-bakeløpstemperatur. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet utrøres med etanol under oppvarmning.
Utbytte: 0,52 g (54 % av det teoretiske),
smeltepunkt: > 3 0 0°C
Beregnet: C 51,98 H 4,03 N 27,98
Funnet : 51,67 4,10 27,76
Eksempel 3 3
8-( 4- amino- 2- dimetylamino- fenyl)- purin- 6- on
0,9 g 8-(2-dimetylamino-4-nitro-fenyl)-purin-6-on hydrogeneres i 50 ml metanol i nærvær av 0,5 g Raney-nikkel ved romtemperatur og 5 bar med hydrogen i 3 timer inntil den beregnede mengde er opptatt. Efter avsugning av katalysatoren inndampes filtratet til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 0,74 g (91 % av det teoretiske).,
smeltepunkt: 232-235°C.
Eksempel 34
8-( 4- acetamido- 2- dimetylamino- fenyl)- purin- 6- on
0,6 g 8-(4-amino-2-dimetylamino-fenyl)-purin-6-on oppvarmes i 5 ml eddiksyreanhydrid i 1 time til 15 0°C. Man inndamper til tørrhet i vakuum og omkrystalliserer fra aceton/- eter.
Utbytte: 0,17 g (25 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 278-280°C.
Eksempel 35
8-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- fenyl)- purin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 4-amino-5-(2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoylamino)-pyrimidin-6-on.
Utbytte: 5 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 293-295°C.
Eksempel 3 6
8- ( 4- benzyloksy- 2- metoksy- f enyl) - purin- e^- on
Fremstilt analogt med eksempel 16 fra 8-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-6-klor-purin ved omsetning med 40 %-ig kalilut.
Utbytte: 52 % av det teoretiske (som amorft stoff), smeltepunkt: fra 15 0°C.
Beregnet: C 65,51 H 4,63 N 16,08
Funnet : 65,28 4,64 16,13
Eksempel 3 7
2-(2-dimetylamino-4-amino-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- on- hydroklorid
1,7 g 2-(2-dimetylamino-4-nitro-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyridin-5-on oppløses i 20 ml dimetylformamid og tilsettes 0,2 g 10 %-ig palladium-kull. Man hydrogenerer i 3 timer med hydrogen ved romtemperatur og 5 bar trykk. Man frafiltrerer katalysatoren, setter 100 ml eter og 100 ml etylacetat til moderluten og tilsetter derefter 3 ml eterisk saltsyre. Bunnfallet omkrystalliseres fra metanol. Efter tørking over fosforpentoksyd og kaliumhydroksyd får man et produkt som
pr. mol base inneholder 1,5 mol saltsyre og et halvt mol vann.
Utbytte: 0,4 2 g (25 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 225-227°C (dekomp.).
Eksempel 3 8
2-(2-dimetylamino-4-acetamino-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyridin- 5- on
0,6 g 2-(2-dimetylamino-4-amino-fenyl)-imidazo-[4,5-b]-pyridin-5-on oppvarmes med 2 0 ml eddiksyreanhydrid i 30 minutter til tilbakeløpstemperatur. Efter inndampning tilsetter man 10 ml konsentrert ammoniakk og endelig 20 ml is. Dfit utfelte produkt avsuges og vaskes med vann.
Utbytte: 0,4 g (58 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 309-320°C (dekomp.).
Eksempel 3 9
8-( 2- metoksy- 4- benzyloksy- fenyl)- 2- benzyloksy- purin
a) 8-( 2- metoksy- 4- benzyloksy- fenyl)- 2- klor- purin
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra 2-klor-4,5-diamino-pyrimidin og 2-metoksy-4-benzyloksy-benzoesyre.
Smeltepunkt: 245-246°C.
b) 8- ( 2- metoksy- 4- benzyloksy- fenyl)- 2- benzyloksy- purin
4,5 g pulverisert kaliumhydroksyd oppløses i 70 ml
benzylalkohol, og derefter tilsettes 7,2 g 8-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl)-2-klor-purin. Man oppvarmer i 3 timer til 150°C, avkjøler, filtrerer, setter eter til filtratet og renser det utfelte bunnfall ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 100:2,5).
Utbytte: 5,58 g (65 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 152-153°C.
Eksempel 4 0
8-( 2- metoksy- 4- hydroksy- fenyl)- 3H- purin- 2- on
3 g 8-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl)-2-benzyloksy-purin oppløses i 100 ml etanol og hydrogeneres i nærvær av 1 g 20 %-ig palladium-kull i 2 timer ved 50°c med hydrogen ved 5 bar. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med varm etanol. Filtratet inndampes, og residuet utgnies med metylen klorid. Det oppnådde faste produkt utrøres med 3 0 ml 2 N natronlut. Oppløsningen filtreres, og filtratet surgjøres med iseddik. Det dannede bunnfall skilles fra oppløsningen ved sentrifugering og renses ved utgnidning med aceton. Produktet inneholder 1 mol krystallvann.
Utbytte: 0,22 g (12 % av det teoretiske),
smeltepunkt: Dekomponering fra 2 5 0°C.
Eksempel 41
2-(2-metoksy-4-amino-5-nitro-fenyl)-5-metoksy-imidazo-[ 4 , 5- b] pyridin
0,5 g 2-[2-metoksy-5-nitro-4-(4,4-dimetyl-7-nitro-2H,4H-isokinolin-l,3-dion-2-yl)-fenyl]-5-metoksy-imidazo[4,5-b]-pyridin suspenderes i 10 ml isopropanol, tilsettes 0,5 ml 80 %-ig hydrazinhydrat og oppvarmes til tilbakeløpstemperatur under omrøring i 1,7 5 timer. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet utgnies med 50 ml isvann, og det utfelte produkt renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 100:0 til 100:2).
Utbytte: 0,18 g (57 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 250-251°C (dekomp.).
Eksempel 4 2
2-(2-metoksy-4-amino-5-nitro-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- on- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2-(2-metoksy-4-amino-5-nitro-fenyl)-5-metoksy-imidazo[4,5-b]pyridin. Produktet utfelles fra reaksjonsblandingen.
Smeltepunkt: Dekomponering fra 270°C.
Eksempel 43
2-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-7H-imidazo[4,5-e]-1, 2, 4- triazin- 6- on
1,27 g 5,6-diamino-2H-l,2,4-triazin-3-on oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 50 ml pyridin i 0,5 time under om-røring. Derefter tilsettes 4,33 g 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoylklorid, og oppvarmning foretas i ytterligere 2 timer under tilbakeløpskjøling. Man avsuger bunnfallet i varm til-stand og efter-vasker med vann. Det oppnådde faste produkt omrøres i 2 N natronlut i 15 minutter ved romtemperatur. Det
gjenværende faste produkt frafUtreres, filtratet nøytrali-seres med iseddik, og det utfelte bunnfall utkokes med vann. Utbytte: 0,1 g (3 % av det teoretiske),
smeltepunkt: Dekomponering fra 317°C.
Eksempel 4 4
2-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 7H- imidazo[ 4, 5- e]-1,2,4- triazin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 43 fra 5,6-diamino-2H-1,2,4-triazin-3-on og 2,4-dimetoksy-benzoylklorid.
Smeltepunkt: Dekomponering fra 305°C.
Eksempel 4 5
2-( 2- metoksy- 4- amino- fenyl)- 5H- imidazo[ 4, 5- d] pyridazin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4,5-diamino-2H-pyridazin-3-on og 2-metoksy-4-amino-benzoesyre.
Smeltepunkt: 295-300°C (dekomp.).
Eksempel 4 6
8-( 2- metoksy- 5- metylmerkapto- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 32 fra 4-amino-5-(2-metoksy-5-metylmerkapto-benzoylamino)-lH-pyrimidin-2-on. Smeltepunkt: over 330°C,
Beregnet: C 54,15 H 4,20 N 19,43 S 11,12
Funnet : 54,30 4,40 19,07 11,28
Eksempel 47
8-( 2, 4- dimetoksy- 5- brom- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 32 fra 4-amino-5-(2,4-dimetoksy-5-brom-benzoylamino)-lH-pyrimidin-2-on.
Smeltepunkt: 292-294°C (dekomp.).
Eksempel 48
8-( 5- aminosulfonyl- 2, 4- dimetoksy- fenyl)- 1H, 3H- purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 4-amino-5-(5-aminosulfonyl-2,4-dimetoksy-benzoylamino)-1H,3H-pyrimidin-2,6-dion.
Smeltepunkt: 325-328°C.
Eksempel 4 9
8-( 4- aminosulfonyl- 2- métoksy- fenyl)- 1H, 3H- purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 4-amino-5-(4-amino-sulfonyl-2-metoksy-benzoylamino)-1H,3H-pyrimidin-2,6-dion.
Smeltepunkt: > 33 0°C.
Beregnet: C 42,73 H 3,29 N 21,76 S 9,50
Funnet : 42,44 3,50 21,6 9,69
Eksempel 50
8-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 4-amino-5-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-benzoylamino)-1H,3H-pyrimidin-2,6-dion.
Smeltepunkt: 238-240°C (dekomp.).
Eksempel 51
8-( 4- karboksy- 2- metoksy- fenyl)- 1H, 3H- purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 4-amino-5-(4-karboksy-2-metoksybenzoylamino)-1H,3H-pyrimidin-2,6-dion. Smeltepunkt: > 330°C.
Beregnet: C 49,66 H 3,47 N 19,30
Funnet : 49,65 3,56 19,49
Eksempel 52
2-(2-propoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-metoksy-imidazo-[ 4, 5- b] pyridin- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra 2,3-diamino-6-metoksy-pyridin-dihydroklorid og 2-propoksy-4-metylmerkapto-benzoesyre.
Smeltepunkt: Dekomponering fra 178°C.
Eksempel 53
2-(2-propoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- on- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2-(2-propoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-5-metoksy-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid .
Smeltepunkt: 245-247°C (dekomp.).
Eksempel 54
2-( 2- metoksy- 4- klor- fenyl)- 5H- imidazo[ 4, 5- b] pyridazin- 4- on
1,05 g 2-(2-metoksy-4-amino-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-on suspenderes i 20 ml 6 N saltsyre. Suspensjonen avkjøles til 0 til -3°C og tilsettes dråpevis 0,28 g natrium-
nitritt, oppløst i 2 ml vann. Vann efter-rører i 40 minutter og oppvarmer derefter i 1 time til 80-85°C. Produktet som utfelles ved avkjøling, renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: først metylenklorid/etanol = 100:0 til 100:20, derefter tilsetning av 1,5 til 2,5 % iseddik). Utbytte: 0,11 g (10 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 300-303°C (dekomp.).
Eksempel 55
2-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4- on
Forbindelsen oppnåes fra den i eksempel 54 beskrevne reaksjonsblanding av den annen fraksjon ved kolonne-separeringen.
Smeltepunkt: 310-315°C (dekomp.).
Eksempel 56
2-(2-propoksy-4-metylsulfinyl-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyridin- 5- on- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-(2-propoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-on. Smeltepunkt: fra 188°C (dekomp.).
Eksempel 57
2-(2-propoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- on- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 2-(2-propoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-on-hydroklorid. Smeltepunkt: 312-314°C.
Eksempel 58
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin- 4- on
Fremstilt ved 2 timers oppvarmning av 1,1 g 5-amino-4-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-benzoylamino)-lH-pyridin-2-on i 5 g polyfosforsyre.
Smeltepunkt: 192-194°C.
Eksempel 59
8-( 2- metoksy- 4- aminosulfonyl- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 32 fra 4-amino-5-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-benzoylamino)-3H-pyrimidin-2-on. Smeltepunkt: 255-257°C.
Eksempel 6 0
8-( 2- metoksy- 4- metylaminosulfonyl- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 32 fra 4-amino-5-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-benzoylamino)-3H-pyrimidin-2-on.
Smeltepunkt: 264-266°C.
Eksempel 61
8-( 2- metoksy- 4- dimetylaminosulfonyl- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 32 fra 4-amino-5-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-benzoylamino)-3H-pyrimidin-2-on.
Smeltepunkt: 296-298°C.
Eksempel 62
8-( 2- metoksy- 4- cyan- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 32 fra 4-amino-5-(2-metoksy-4-cyan-benzoylamino)-3H-pyrimidin-2-on. Smeltepunkt: 3 07-3 09°C.
Eksempel 63
8-( 2- metoksy- 4- aminokarbonyl- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt ved partiell forsepning av 8-(2-metoksy-4-cyan-fenyl)-3H-purin-2-on med konsentrert svovelsyre ved romtemperatur.
Smeltepunkt: over 33 0°C.
Beregnet: C 54,73 H 3,88 N 24,55
Funnet : 54,48 4,12 24,36
Eksempel 64
8-( 2- metoksy- 4- metylsulfinyl- fenyl)- lH- purin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-lH-purin-6-on.
Smeltepunkt: 273-276°C.
Eksempel 6 5
8-( 2- metoksy- 4- metylsulfonyl- fenyl)-lH-purin-6-on
Fremstilt analogt med eksempel 2 med maursyre/hydrogenperoksyd fra 8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-lH-purin-6-on.
Smeltepunkt: 309-312°C.
Eksempel 66
8-( 2- metoksy- 4- aminosulfonyl- fenyl)- lH- purin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 4-amino-5-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-benzoylamino)-lH-pyrimidin-6-on. Smeltepunkt: 294-297°C.
Eksempel 67
8-( 2- metoksy- 4- metylaminosulfonyl- fenyl)- lH- purin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 4-amino-5-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-benzoylamino)-lH-pyrimidin-6-on. Smeltepunkt: 280-283°C.
Eksempel 68
8- ( 2- metoksy- 4- dimetylaminosulfonyl- fenyl)- lH- purin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 4-amino-5-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-benzoylamino)-lH-pyrimidin-6-on. Smeltepunkt: 2 3 0°C.
Eksempel 6 9
8-( 2- metoksy- 4- aminokarbonyl- fenyl)- 1H, 3H- purin- 2, 6- dion
2,3 g 8-(2-metoksy-4-karboksy-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion oppvarmes i 1 time til tilbakeløpstemperatur i 50 ml tionylklorid under tilsetning av en dråpe dimetylformamid. Overskudd av tionylklorid avdrives, og residuet omrøres med
en oppløsning av ammoniakk i dimetylformamid i 16 timer ved romtemperatur. Man avdriver dimetylformamidet, tilsetter vann, surgjør med iseddik og frafiltrerer det utfelte produkt. Utbytte: 1,5 g (63 % av det teoretiske),
smeltepunkt: over 320°C.
Beregnet: C 51,83 H 3,68 N 23,23
Funnet : 51,45 3,88 23,12
Eksempel 7 0
8-( 2- metoksy- 4- aminokarbony1- fenylI-lH-purin-6-on
Fremstilt analogt med eksempel 69 fra 8-(2-metoksy-4-karboksy-fenyl)-lH-purin-6-on. Forbindelsen krystalliserer som hydrat.
Smeltepunkt: over 300°C
Beregnet: C 48,59 H 4,71 N 21,80
Funnet : 48,70 4,89 21,60
Eksempel 71
8- ( 2- metoksy- 4- cyan- rf enyl) - 1H, 3H- purin- 2 , 6- dion
Fremstilt ved 24 timers kokning av 0,7 g 8-(2-metoksy-4-aminokarbonyl-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion i 10 ml fosforoksyklorid. Forbindelsen krystalliserer som halv-hydrat.
Utbytte: 0,45 g (68 % av det teoretiske),
smeltepunkt: over 310°C
Beregnet: C 53,48 H 3,44 N 23,99
Funnet : 53,60 3,12 23,12
Eksempel 7 2
2-metoksy-8-(2-metoksy-4-klor-5-metylaminosulfonyl-fenyl)-purin
Fremstilt analogt med eksempel 11 fra 2-metoksy-8-(2-metoksy-4-klor-5-klorsulfonyl-fenyl)-purin og vandig metylamin-oppløsning.
Smeltepunkt: 261-263°C.
Eksempel 7 3
8-( 2- metoksy- 4- klor- 5- metylaminosulfonyl- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2-metoksy-8-(2-metoksy-4-klor-5-metylaminosulfonyl-fenyl)-purin.
Smeltepunkt: 270-272°C.
Eksempel 74
8-( 2- metoksy- 5- metylmerkapto- fenyl)- 1H, 3H- purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 4-amino-5-(2-metoksy-5-metylmerkapto-benzoylamino)-1H,3H-pyrimidin-2,6-dion. Smeltepunkt: 301-303°C.
Eksempel 7 5
8-( 2- metoksy- 5- metylsulfjnyl- fenyl)- 1H, 3H- purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 8-(2-metoksy-5-metyImerkapto-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion.
Smeltepunkt: 272-275°C
Eksempel 7 6
8-( 2- metoksy- 5- metylsulfonyl- fenyl)- 1H, 3H- purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 65 fra 8-(2-metoksy-5-metylmerkapto-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion.
Smeltepunkt: over 32 0°C
Beregnet: C 46,43 H 3,59 N 16,66 S 9,53
Funnet : 45,94 3,72 16,53 8,70
Eksempel 7 7
2- metoksy- 8-( 2- hydroksy- 5- metoksy- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 40 fra 2-metoksy-8-(2-benzyloksy-5-metoksy-fenyl)-purin. Forbindelsen krystalliserer som hydrat.
Smeltepunkt: over 300°C
Beregnet: C 52,78 H 4,86 N 19,30
Funnet : 52,66 4,59 19,40
Eksempel 78
2- metoksy- 8-( 2- propyloksy- 5- metoksy- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 2-metoksy-4-amino-5-(2-propyloksy-5-metoksy-benzoylamino)-pyrimidin. Smeltepunkt: 140-142°C.
Eksempel 7 9
8-( 2- propyloksy- 5- metoksy- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2-metoksy-8-(2-propyloksy-5-metoksy-fenyl)-purin.
Smeltepunkt: 236-238°C.
Eksempel 8 0
8-( 2- etoksy- 4- metoksy- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2-metoksy-8-(2-etoksy-4-metoksy-f enyl). -purin.
Smeltepunkt: 250-252°C.
Eksempel 81
2- metoksy- 8- ( 2- etoksy- 4- m, etoksy- f enyl)_- purin
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 2-metoksy-4-amino-5-(2-etoksy-4-metoksy-benzoylamino)-pyrimidin. Smeltepunkt: 168-170°C.
Eksempel 82
8-( 2- etoksy- 4- hydroksy- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2-metoksy-8-(2-etoksy-4-hydroksy-fenyl)-purin.
Smeltepunkt: 280-283°C.
Eksempel 83
2- metoksy- 8-( 2- etoksy- 4- hydroksy- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 40 fra 2-metoksy-8-(2-etoksy-4-benzyloksy-fenyl)-purin.
Smeltepunkt: 185-188°C.
Eksempel 84
2- benzyloksy- 8-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 2-benzyloksy-4-amino-5-(2,4-dimetoksy-benzoylamino)-pyrimidin. Smeltepunkt: 252-255°C.
Eksempel 8 5
2- metoksy- 8-( 2- etoksy- 5- metoksy- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 2-metoksy-4-amino-5-(2-etoksy-5-metoksy-benzoylamino)-pyrimidin. Smeltepunkt: 165-168°C.
Eksempel 86
8-( 2- etoksy- 5- metoksy- fenyl)- 3H- purin- 2- on
Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2-metoksy-8-(2-etoksy-5-metoksy-fenyl)-purin.
Smeltepunkt: 220-225°C.
Eksempel 87
8- ( 2- propyloksy- 4- hydroksy- f enyl) - 3H- purin- 2^- on
Fremstilt analogt med eksempel 6 fra 2-metoksy-8-(2-propyloksy-4-hydroksy-fenyl)-purin.
Smeltepunkt: 260-263°C.
Eksempel 88
2- metoksy- 8-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl)-purin
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 2-metoksy-4-amino-5-(2-metoksy-4-benzyloksy-benzoylamino)-pyrimidin. Smeltepunkt: 156-158°C.
Eksempel 8 9
2- metoksy- 8- ( 2- metoksy- 4- hydroksy- f enyl).- purin
Fremstilt analogt med eksempel 40 fra 2-metoksy-8-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl)-purin.
Smeltepunkt: 240-242°C.
Eksempel 9 0
1, 3-dimetyl-8- (2-metoksy-4.-metylaminosulfonyl-f enyl) -1H, 3H-purin- 2 , 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 72 fra 1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-klorsulfonyl-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion. Smeltepunkt: 310-311°C.
Eksempel 91
1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-1H, 3H- purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 11 fra 1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-klorsulfonyl-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion og dimetyl-amin.
Smeltepunkt: 27 4-27 6°C.
Eksempel 92
2- metoksy- 8-( 2- metoksy- 4- klor- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 2-metoksy-4-amino-5-(2-metoksy-4-klor-benzoylamino)-pyrimidin.
Smeltepunkt: 280-282°C.
Eksempel 93
1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl)-1H,3H-purin-2 , 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 14 fra 1,3-dimetyl-4,5-diamino-lH,3H-pyrimidin-2,6-dion og 2-metoksy-4-benzyloksy-benzoesyre.
Smeltepunkt: 210-213°C.
Eksempel 94
1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-1H,3H-purin-2, 6- dion ' '
Fremstilt analogt med eksempel 40 fra 1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion.
Smeltepunkt: over 310°C
Beregnet: C 56,00 H 4,66 N 18,50
Funnet : 55,63 4,67 18,53
Eksempel 95
1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-1H,3H-purin- 2 , 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 11 fra 1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-klorsulfonyl-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion. Smeltepunkt: 304-306°C.
Eksempel 96
1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl) -1H,3H-purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 65 fra 1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion. Smeltepunkt: 294-297°C.
Eksempel 97
2- metoksy- 8-( 2, 4, 5- trimetoksy- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 2-metoksy-4-amino-5-(2,4,5-trimetoksy-benzoylamino)-pyrimidin.
Smeltepunkt: 126-128°C.
Eksempel 98
2- metoksy- 8-( 2, 4- dimetoksy- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 2-metoksy-4-amino-5-(2,4-dimetoksy-benzoylamino)-pyrimidin.
Smeltepunkt: 211-213°C.
Eksempel 9 9
2- benzyloksy- 8-( 2- metoksy- 4- metylmerkapto- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 2-benzyloksy-4-amino-5-(2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoylamino)-pyrimidin. Smeltepunkt: 278-281°C.
Eksempel 100
6- klor- 8-( 2- metoksy- 5- metylmerkapto- fenyl1- purin
Fremstilt analogt med eksempel 14 fra 4,5-diamino-6-klor-pyrimidin og 2-metoksy-5-metylmerkapto-benzoesyre. Smeltepunkt: 172-175°C.
Eksempel 101
6- klor- 8-( 2, 4- dimetoksy- 5- brom- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 14 fra 4,5-diamino-6-klor-pyrimidin og 2,4-dimetoksy-5-brom-benzoesyre. Smeltepunkt: 260-263°C.
Eksempel 102
6- klor- 8-( 2- metoksy- 4- benzyloksy- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 28b fra 4-amino-5-(2-metoksy-4-benzyloksy-benzoylamino)-6-klor-pyrimidin. Smeltepunkt: 203-205°C.
Eksempel 103
2-(2-metoksy-4-metoksykarbonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin- 4- on- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-metoksy-3,4-diamino-pyridin og 2-metoksy-4-cyan-benzoesyre. Den oppnådde produktblanding oppsluttes med dikloretan/etanol 3:1. Man frafiltrerer det uoppløste mareriale, inndamper oppløs-ningen og koker med metanolisk saltsyre. Ved avkjøling ut-krystalliserer produktet som hydrat.
Smeltepunkt: 224-226°C (dekomp.).
Eksempel 104
4-metoksy-2-(2-metoksy-4-aminokarbonyl-fenyl)-imidazo[4,5-c]-pyridin
Fremstilt som i eksempel 103. Det utfelte, uoppløselige produkt renses over silikagel (elueringsmiddel: dikloretan/- etanol = 100:0 til 95:5).
Smeltepunkt for halvhydrokloridet: 274-276°C.
Eksempel 105
2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4- on
Fremstilt analogt med eksempel 11 fra 2-(2-metoksy-4- klorsulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (oppnådd fra 2-(2-metoksy-4-amino-fenyl)-5H-iraidazo[4,5-d]pyridazin-4-on ved diazotering i konsentrert saltsyre og behandling med en oppløsning av svoveldioksyd i iseddik i nærvær av kobber(II)-klorid).
Smeltepunkt: 303-304°C (dekomp.).
Eksempel 106
2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]-pyridazin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 11 fra 2-(2-metoksy-4-klorsulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on og vandig metylaminoppløsning.
Smeltepunkt: 306-311°C (dekomp.).
Eksempel 107
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]-pyridazin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-metoksy-4-dimetylamino-sulfonyl-benzoesyre.
Smeltepunkt: 308-317°C (dekomp.).
Eksempel 108
2-(2-metoksy-4-aminokarbonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]-pyridazin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-metoksy-4-cyan-benzoesyre.
Smeltepunkt: 317-330°C (dekomp.).
Eksempel 109
2-( 2- hydroksy- 4- amino- fenyl)- 5H- imidazo[ 4, 5- c] pyridazin- 6- on
0,2 g 2-(2-metoksy-4-amino-fenyl)-6-klor-imidazo[4,5-c]-pyridazin behandles ved 170-190°C i 5 minutter med smeltet kaliumhydroksyd. Produktet renses over silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 100:0 til 80:20).
Utbytte: 170 mg (96 % av det teoretiske),
smeltepunkt: over 3 60°C.
Eksempel 110
2-( 2- metoksy- 4- amino- fenyl)- 6- klor- imidazo[ 4, 5- c] pyridazin Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 3,4-diamino-6-klor-
pyridazin og 2-metoksy-4-amino-benzoesyre•
Smeltepunkt: 268-270°C (dekomp.)-
Eksempel 111
2-(2-metoksy-4-acetylamino-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]pyridazin-.
4- on
Fremstilt analogt med eksempel 34 fra 2-(2-metoksy-4-amino-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on.
Smeltepunkt: 315-320°C (dekomp.).
Eksempel 112
2-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl)-4-klor-imidazo[4,5-d]-pyridazin
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra 4,5-diamino-2H-pyridazin-3-on og 2-metoksy-4-benzyloksy-benzoylklorid. Smeltepunkt: sintrert ved 172-175°C (dekomp).
Analogt med de ovenstående eksempler kan de følgende forbindelser fremstilles: 2-(2-metoksy-4-cyan-fenyl)-6-klor-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on
2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on
2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on
2-(2-metoksy-4-klor-5-aminosulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on
2-(2-metoksy-4-metyl-5-aminosulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on
2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-on
2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridåzin-6-on
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin-6-on
2-(2-metoksy-4-cyan-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on
2- (2-metoksy-4-metylsulf inyl-f enyl) - 7 H-imidazo [4., 5-e] -1,2,4-triazin-6-on
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-7H-imidazo[4,5-e]-1,2,4-triazin-6-on
2-(2-metoksy-4-cyan-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater med den generelle formel
hvor A, B, C og D hver er et eventuelt med et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert nitrogenatom, et med et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en benzyloksygruppe eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert karbonatom eller en karbonylgruppe, hvor minst en av restene A, B, C eller D må være et eventuelt med et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert nitrogenatom, og en ytterligere av restene A, B, C eller D må være et med et halogenatom, en hydroksy-, benzyloksy- eller alkoksygruppe substituert karbonatom eller en karbonylgruppe, R^ betyr en nitril-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkoksykarbonyl- eller alkanoylaminogruppe eller, når A, B, C og D sammen med resten av molekylet ikke betyr 8-fenyl-xantin, hvor fenylringen er usubstituert i 2- og/eller 6-stilling, også en aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonylgruppe eller, når A betyr et med et hydrogenatom eller med en alkylgruppe substituert nitrogenatom, også en alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-eller alkylsulfonylgruppe med 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, eller, når A betyr et eventuelt med et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert nitrogenatom, og fenylringen i 2-stilling er substituert med en alkoksy- eller dialkylaminogruppe, også et halogenatom, en alkyl-, nitro-, karboksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller benzyloksygruppe eller en alkoksy gruppe i 5-stilling eller også, når restene A, B, C og D sammen med imidazol-ringen ikke betyr en teofyllinrest, også en alkoksygruppe i 4-stilling, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller, når A betyr et med et hydrogenatom eller med en alkylgruppe substituert nitrogenatom og°9 R3 hver ikke betyr et hydrogenatom, også et halogenatom, en nitro-, benzyloksy-, hydroksysulfonyl- eller alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller, når A og minst en av restene B og D betyr et eventuelt med et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert nitrogenatom, også et halogenatom, en alkyl-, hydroksy-, benzyloksy-, alkoksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, hydroksysulfonyl-, nitro-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, idet alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller, når B og C hver samtidig betyr et eventuelt med et hydrogenatom eller en alkylgruppe substituert nitrogenatom, også et halogenatom, en alkyl-, hydroksy-, benzyloksy-, alkoksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, hydroksy-sulf onyl-, nitro-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller, når A betyr et nitrogenatom og C et med en alkylgruppe substituert nitrogenatom, også en benzyloksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe eller, når restene A, B, C og D sammen med imidazolringen ikke betyr en xantinrest, også en alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, nitro-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller når A betyr et nitrogenatom og B et med en alkoksygruppe substituert karbonatom, også et halogenatom, en alkyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, hydroksy-, alkoksy-, benzyloksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, hydroksysulfonyl- eller karboksygruppe, hvor hver alkyldel i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, R2 og R3 som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer, halogenatomer, alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, benzyloksy-, alkylmerkapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkanoylamino-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-, dialkylaminosulfonyl-, nitril-, karboksy-, alkoksykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonylgrupper, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor A til D er som ovenfor angitt, en av restene X eller Y betyr et hydrogenatom og den annen av de to rester X og Y eller begge restene X og Y betyr en gruppe med formelen
hvor R^ til R^ er som ovenfor angitt, Z^ og Z2, som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller Z^ og Z2 betyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer, ringsluttes, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe, oksyderes en forbindelse med den generelle formel
hvor A til D og R^ til R^ er som ovenfor angitt, idet minst en av restene R-^ , R2 eller R^ må bety en alkylmerkapto-eller alkylsulfinylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R1 , R2 eller R^ betyr en hydroksysulfonyl-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl-eller dialkylaminosulfonylgruppe, omsettes en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel
hvor A til D og R-^ til R^ er som ovenfor angitt, idet minst en av restene R-^ , R2 eller R^ må bety en gruppe med formelen USO-j-, hvor U betyr en nukleofil avgangsgruppe såsom et halogenatom, med en forbindelse med den generelle formel
hvor V betyr en hydroksygruppe eller en eventuelt med en eller to alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer substituert aminogruppe, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R^ , R2 eller R^ betyr en med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe substituert karbonylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor A til D og R^ til R^ er som ovenfor angitt, idet minst en av restene R^ , R2 eller R^ betyr gruppen W-CO-, hvor W betyr en hydroksygruppe eller en nukleofil avgangsgruppe, eller et reaktivt derivat derav, med et amin med den generelle formel
hvor R 4 og R,., som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, eller med et reaktivt derivat derav hvis W betyr en hydroksygruppe, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene A, B, C eller D betyr et med en hydroksy-, alkoksy- eller fenylalkoksygruppe substituert karbonatom eller en karbonylgruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor en av restene A',B ', C eller D <1> betyr et med et halogenatom substituert karbonatom, og de øvrige av restene A' til D' har de for A til D ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Rg betyr en hydroksy-, alkoksy- eller fenylalkoksygruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene A, B, C eller D betyr et med en hydroksygruppe substituert karbonatom eller en karbonyl- gruppe, omleires et N-oksyd med den generelle formel
hvor A til D og R^ til R^ er som ovenfor angitt, og hydrolyseres eventuelt derefter, eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene A, B, C eller D betyr et med en hydroksygruppe substituert karbonatom eller en karbonylgruppe og/eller minst en av restene R^ R2 eller R^ betyr en hydroksygruppe, debenzyleres en forbindelse med den generelle formel
hvor en av restene A", B", C" eller D" betyr et med en benzyloksygruppe substituert karbonatom, og de øvrige av restene A" til D" har de for A til D ovenfor angitte betydninger, og/eller minst en av restene 1, R21 eller R^' betyr en benzyloksygruppe, og de øvrige av restene R^ ' til R^<1> har de for R^ til R^ ovenfor angitte betydninger, eller h) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^ til R^ betyr en amino- gruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor A til D er som ovenfor angitt, minst en av restene R-^, R2 eller R^ betyr en gruppe med formelen
hvor E betyr en binding eller en eventuelt med alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert metylengruppe, og R^ betyr et hydrogenatom eller en nitrogruppe, og den (de) andre av restene R til R^ har de for R^ til R^ ovenfor angitte betydninger, med hydrazin, og eventuelt: en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I, hvor minst en av restene A, B, C eller D betyr en alkoksymetingruppe og/eller minst en av restene R^ , R2 eller R^ betyr en cyangruppe, overføres ved hydrolyse og/eller alkoholyse til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene A, B, C eller D betyr en karbonyl- eller hydroksymetingruppe og/eller en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en aminokarbonyl- eller alkoksykarbonylgruppe, og/eller en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R^, R2 eller R^ betyr en nitrogruppe, overføres ved reduksjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en aminogruppe, og/eller en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en aminogruppe, overføres ved alkanoylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en alkanoylaminogruppe, og/eller en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor minst en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en aminogruppe, overføres over sitt diazoniumsalt til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr et halogenatom, en hydroksy- eller cyangruppe, og/eller en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor en av restene R-^ , R2 eller R^ betyr en aminokarbonylgruppe, overføres ved dehydratisering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en cyangruppe, og/eller en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I overføres til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyl-fenyl)-5H-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on.
NO845252A 1983-12-28 1984-12-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater NO845252L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833347290 DE3347290A1 (de) 1983-12-28 1983-12-28 Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO845252L true NO845252L (no) 1985-07-01

Family

ID=6218292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845252A NO845252L (no) 1983-12-28 1984-12-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4722929A (no)
EP (1) EP0149200A1 (no)
JP (1) JPS60172980A (no)
KR (1) KR850004476A (no)
AU (1) AU3721184A (no)
DD (1) DD231355A5 (no)
DE (1) DE3347290A1 (no)
DK (1) DK610284A (no)
ES (6) ES537992A0 (no)
FI (1) FI845117L (no)
GR (1) GR82597B (no)
HU (1) HUT37618A (no)
IL (1) IL73951A0 (no)
NO (1) NO845252L (no)
PT (1) PT79755B (no)
ZA (1) ZA8410057B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3217583A1 (de) * 1982-05-11 1983-11-17 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-aryl-tetraazaindene
DE3346640A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3446812A1 (de) * 1984-12-21 1986-06-26 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4783530A (en) * 1986-11-13 1988-11-08 Marion Laboratories, Inc. 8-arylxanthines
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
JPH06107661A (ja) * 1991-10-24 1994-04-19 Upjohn Co:The イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物
US5442062A (en) * 1991-10-24 1995-08-15 The Upjohn Company Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
IL108754A0 (en) * 1993-02-26 1994-06-24 Schering Corp 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them
US5646156A (en) * 1994-04-25 1997-07-08 Merck & Co., Inc. Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism
AU4501199A (en) * 1998-06-03 1999-12-20 Almirall Prodesfarma S.A. 8-phenylxanthine derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors
GB9914825D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
ES2166270B1 (es) * 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6887690B2 (en) 2001-06-22 2005-05-03 Pe Corporation Dye-labeled ribonucleotide triphosphates
WO2003079986A2 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and matrix metalloproteinases
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
JP4127204B2 (ja) * 2003-12-17 2008-07-30 セイコーエプソン株式会社 液晶表示装置の製造方法
UY30048A1 (es) * 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
EP2246335A1 (de) * 2009-02-17 2010-11-03 Bayer CropScience AG Aminopyrimidinamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
CN115124534B (zh) * 2021-11-23 2023-09-15 中山大学 非核苷酸类prmt5小分子抑制剂、制备方法及用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1186504A (en) * 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
DE2305339C3 (de) * 1973-02-03 1980-05-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
US3985891A (en) * 1973-02-03 1976-10-12 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof
DE2927987A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3037464A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
DE3108027A1 (de) * 1981-03-03 1982-09-16 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Mittel zur behandlung von koronaren herzerkrankungen
ES517193A0 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4452788A (en) * 1982-04-21 1984-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 8-phenylxanthines
ZA832938B (en) * 1982-05-03 1984-12-24 Lilly Co Eli 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines
DE3217583A1 (de) * 1982-05-11 1983-11-17 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-aryl-tetraazaindene
DE3346602A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-11 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazo(4,5-c)pyridin-one, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK610284A (da) 1985-06-29
ES8603881A1 (es) 1986-01-01
DK610284D0 (da) 1984-12-19
AU3721184A (en) 1985-07-04
EP0149200A1 (de) 1985-07-24
DE3347290A1 (de) 1985-07-11
ES543086A0 (es) 1986-01-01
ES543083A0 (es) 1986-01-01
ES8601992A1 (es) 1985-11-01
DD231355A5 (de) 1985-12-24
FI845117L (fi) 1985-06-29
ES543084A0 (es) 1986-01-01
US4722929A (en) 1988-02-02
PT79755A (de) 1985-01-01
KR850004476A (ko) 1985-07-15
ES543082A0 (es) 1986-01-01
FI845117A0 (fi) 1984-12-27
ES8603884A1 (es) 1986-01-01
IL73951A0 (en) 1985-03-31
JPS60172980A (ja) 1985-09-06
ES8603885A1 (es) 1986-01-01
HUT37618A (en) 1986-01-23
ES8603883A1 (es) 1986-01-01
PT79755B (de) 1986-12-10
ES8603882A1 (es) 1986-01-01
GR82597B (en) 1985-04-29
ZA8410057B (en) 1986-09-24
ES537992A0 (es) 1985-11-01
ES543085A0 (es) 1986-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO845252L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater
NO832356L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.
DK168073B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
NO862477L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.
PL171766B1 (pl) Sposób wytwarzania imidazo-skondensowanych zwiazków izo-i heterocyklicznych PL PL
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
NO855196L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
NO150800B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske forbindelser
NO152373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater
HU198481B (en) Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
NZ233047A (en) Heterocyclic derivatives of diazepine and pharmaceutical compositions
AU1719901A (en) Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
CA1250579A (en) Heterocycle-fused pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-ones
Huppatz Systemic fungicides. The synthesis of pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine analogues of carboxin
NO855197L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
EP1315727A2 (en) 7-oxo pyridopyrimidines
AU2002212147A1 (en) 7-OXO pyridopyrimidines
US6387912B1 (en) Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia
NO854964L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
NO167028B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater
NO845170L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
CS220343B2 (en) Method of producing new imidazoquinazoline derivatives
US4560689A (en) Heterocyclic-fused pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
Ferrarini et al. Synthesis of 1, 8‐naphthyridine derivatives. Potential antihypertensive agents. 1