NO842684L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater

Info

Publication number
NO842684L
NO842684L NO842684A NO842684A NO842684L NO 842684 L NO842684 L NO 842684L NO 842684 A NO842684 A NO 842684A NO 842684 A NO842684 A NO 842684A NO 842684 L NO842684 L NO 842684L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
general formula
imidazo
phenyl
methoxy
Prior art date
Application number
NO842684A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkhard Austel
Joachim Heider
Norbert Hauel
Manfred Reiffen
Jacobus C A Van Meel
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO842684L publication Critical patent/NO842684L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

I EP-A-O,072,926 og i EP-A-0,079,083 er beskrevet imidazol4,5-c]pyridin-derivater som er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper.
Det er nu funnet at de nye imidazol-derivater med den generelle formel
deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som adskiller seg fra de tidligere kjente imidazol-derivater enten ved substituenten R, eller ved restene A, B, C og D, oppviser overlegne farmakologiske egenskaper, særlig en virkning på hjertemuskelens kontraktilitet.
I den ovenstående generelle formel I betyr A, B, C og D hver en N-, HN-, R^N-, 0=0, HC-, HO-C- en R3S02-0-C-gruppe, hvor minst én av gruppene A, B, C eller D betyr en HN-gruppe og en annen av gruppen A, B, C eller D en 0=C-gruppe, eller minst én av gruppene A, B, C eller D et N-atom og en annen av gruppene A, B, C eller D en HO-C-, R30-C-eller en R3S02-0-C-gruppe, eller også betyr en av restene A, B, C eller D en klormetin-gruppe, når minst to av restene A, B, C eller D betyr et N-atom, R1en NC-CH2-K>-, H00C-CH2-0-, R3-OOC-CH2"0-, R3S02-0-, R3~S02-NH-, R3~S02-NR3~eller R^-O-gruppe eller, når A, B, C og D sammen med den kondenserte imidazolring ikke betyr imidazo[4,5-c]-pyridin, en hydroksygruppe, og R2en R30-,
eller R^-O-gruppe,
hvor R3i hvert tilfelle betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og
R4en alkynylgruppe med 2 til 5 karbonatomer eller, når A, B, C og D sammen med den kondenserte imidazolring ikke danner imidazo[4,5-c]pyridin, også en alkenylgruppe med 2 til 5
karbonatomer, og
en alkenyl- eller alkynylgruppe med hver 2 til 5 karbonatomer.
Foreliggende oppfinnelse angår således særlig fremstilling av de nye imidazo[4,5-b]pyridin-5-oner, imidazo[4,5-b]pyridin-7-oner, 6-hydroksy-imidazo[4,5-b]pyridiner, imidazol[4,5-c]-pyridin-6-oner, imidazo[4,5-c]pyridin-4-oner, 7-hydroksy-imidazo[4,5-c]pyridiner, imidazo[4,5-c]pyridazin-6-oner, imidazo[4,5-d]pyridazin-4-oner, imidazo[4,5-b]pyrazin-5-oner, purin-2-oner, purin-6-oner, purin-2,6-dioner, imidazo[4,5-e]-triazin-6-oner, imidazo[4,5-d]triazin-7-oner, alkansulfonyloksy-imidazo [4 , 5-b] pyridiner, alkansulfonyloksy-imidazo[4,5-fc] - pyridiner, alkansulfonyloksy-puriner, alkansulfonyloksy-imidazo [4,5-c]pyridaziner, alkansulfonyloksy-imidazo[4,5-d]-pyridaziner, alkansulfonyloksy-imidazo[4,5-b]pyraziner, alkoksy-imidazo[4,5-b]pyridiner, alkoksy-imidazo[4,5-c]pyridiner, alkoksy-puriner, alkoksy-imidazol[4,5-c]pyridaziner, alkoksy-imidazo [4 , 5-b] pyraziner , klor-puriner, klor-imidazo[4,5-c]-pyridaziner, klor-imidazo[4,5-d]pyridaziner eller klor-imidazo-[4,5-b]pyraziner med den ovenstående generelle formel I, deres tautomerer, deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
For de ved definisjonen av restene innledningsvis angitte betydninger kommer for eksempel i betraktning
for R^betydningen en cyanometoksy-, hydroksykarbonyl-metoksy-, metoksykarbonylmetoksy-, etoksykarbonylmetoksy-, propoksy-karbonylmetoksy-, isopropoksykarbonylmetoksy-, metansulfonyloksy-, etansulfonyloksy-, propansulfonyloksy-, isopropan-sulfonyloksy-, n-butansulfonyloksy-, metansulfonylamino-, etansulfonylamino-, n-propansulfonylamino-, N-metylmetansulfonyl-amino-, N-isopropyl-metansulfonylamino-, N-etyletansulfonylamino-, N-n-propyl-etansulfonylamino-, N-metyl-propan-sulfonylamino-, N-etyl-propansulfonylamino-, vinyloksy-, allyloksy-, krotyloksy-, penten-(2)-yloksy-, penten-(3)-yloksy- eller propargyloksy-gruppe,
for R2betydningen en metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, dimetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, etyl-metylamino-, etyl-propylamino-, vinyloksy-, allyloksy-, krotyloksy-, penten-(2)-yloksy-, penten-(3)-yloksy- eller
propargyloksygruppe, og
for R.j betydningen en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-eller n-butylgruppe.
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor A til D, R^og R2er som innledningsvis angitt, og R^ er en metylgruppe, R^og R5en allyl- eller propargylgruppe, særlig de forbindelser med den generelle formel I hvor R^står i 4-stilling og R2i 2-stilling i fenylkjernen, og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Spesielt foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de nye imidazo[4,5-b]pyridin-5-oner, imidazo[4,5-c]pyridin-4-oner, imidazo[4,5-c]pyridin-6-oner, imidazo[4,5-c]pyridin-6-oner, imidazo[4,5-d]pyridazin-4-oner, imidazo[4,5-b]pyrazin-5-oner, purin-2-oner, purin-6-oner, purin-2,6-dioner og imidazo [4,5-e]triazin-6-oner, hvor R^betyr en propargyloksy-, metansulfonyloksy-, metansulfonylamino-eller N-metyl-metansulfonylaminogruppe eller når A, B, C og D sammen med den kondenserte imidazolring ikke danner imidazo[4,5-c]pyridin, også en allyloksygruppe, og R2en metoksy- eller dimetylaminogruppe, særlig de forbindelser med den generelle formel I hvor R^står i 4-stilling og R2i 2-stilling i fenylkjernen, og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med følgende fremgangsmåter: a) Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor
A<1>til D' har de for A til D innledningsvis angitte betydninger, eller en av restene A<1>til D' betyr en med en beskyttelsesgruppe beskyttet oksymetingruppe, en av restene X eller Y betyr et hydrogenatom og den annen av restene X og Y eller begge restene X og Y en gruppe med formelen
hvor
1*2 er som innledningsvis angitt,
R^' har de for R^innledningsvis angitte betydninger eller
er en hydroksygruppe som er beskyttet med en beskyttelsesgruppe,
Z^og Z^ i som ^an være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogruppe eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller
og Z2/sammen med et oksygen- eller svovelatom, betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer, og eventuelt på-følgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesgruppe.
Som beskyttelsesgrupper kommer i betraktning vanlige beskyttelsesgrupper for en hydroksygruppe, for eksempel en acylgruppe såsom en acetyl-, propionyl- eller benzoylgruppe eller en benzylgruppe.
Ringslutningen foretas hensiktsmessig i et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddel-blanding såsom vann, etanol, isopropanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykol-monometyleter, dietylenglykoldimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin eller i et overskudd av det for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel II anvendte acyleringsmiddel, for eksempel i det passende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester, amid eller metojodid, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd, kaliumetylat eller kalium-tert.butylat. Ringslutningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel.
En ved omsetningen eventuelt anvendt beskyttelsesgruppe avspaltes derefter hydrolyttisk eller hydrogenolyttisk. En anvendt beskyttelsesgruppe kan imidlertid også, hvis det som beskyttelsesgruppe anvendes en acylgruppe, avspaltes under omsetningen.
Den hydrolyttiske avspaltning av en anvendt beskyttelsesgruppe foretas hensiktsmessig i et vandig eller alkoholisk oppløsningsmiddel såsom vann, vann/metanol, vann/dioksan eller metanol i nærvær av en syre såsom saltsyre, eller en base såsom natronlut eller ammoniakk, ved temperaturer opp til det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
Den hydrogenolyttiske avspaltning av en anvendt beskyttelses-rest foretas i et oppløsningsmiddel såsom etylacetat, iseddik eller metanol, med hydrogen i nærvær av en hydrogenerings-katalysator såsom platina eller palladium/kull, eventuelt under tilsetning av en base såsom natron- eller kalilut.
b) Omleiring av et N-oksyd med den generelle formel
hvor
A, B, C, D, R-^ og R2er som innledningsvis angitt, og eventuelt påfølgende hydrolyse.
Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel såsom benzen, i nærvær av et acyleringsmiddel såsom eddiksyreanhydrid eller propionsyreanhydrid, idet denne hensiktsmessig samtidig også tjener som oppløsningsmiddel, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
Den eventuelt påfølgende hydrolyse foretas hensiktsmessig i vann, vann/metanol, vann/dioksan eller metanol i nærvær av en syre såsom saltsyre eller en base såsom natronlut eller ammoniakk, ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^betyr en alkansulfonyloksy-, alkansulfonyl-amino- eller N-alkyl-alkansulfonylaminogruppe og/eller en av gruppene A, B, C eller D en R3S02-0-C-gruppe:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R2er som innledningsvis angitt,
A",B", C", D" og R1<B>har de for A, B, C, D og R1 innledningsvis angitte betydninger, idet imidlertid enten R^" betyr en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe, eller en av restene A", B", C" eller D" betyr en HO-C-gruppe, med et sulfonylhalogenid med den generelle formel
hvor
R^er som innledningsvis angitt, og
Hal betyr et klor- eller bromatom, og eventuelt påfølgende partiell hydrolyse.
Omsetningen utføres i et oppløsningsmiddel såsom vann, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, i nærvær av et syrebindende middélsåsom natriumhydroksyd, natriumhydrid, kalium-tert.butylat, trietylamin, etyl-di-isopropylamin eller pyridin, idet de tre sistnevnte også kan tjene som opp-løsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 50°C.
For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en alkansulfonyloksygruppe, er det fordelaktig å gå over den partielle hydrolyse av et således oppnådd reaksjonsprodukt.
Den eventuelt påfølgende hydrolyse foretas hensiktsmessig i vann, vann/metanol, vann/dioksan eller i en alkohol såsom metanol, etanol eller isopropanol, i nærvær av en syre såsom saltsyre, idet det anvendte oppløsningsmiddel eventuelt oppvarmes til koketemperatur.
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^eller og R2betyr en alkenyloksy- eller
alkynyloksygruppe eller R2betyr en alkoksygruppe: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C og D er som innledningsvis angitt,
R^" ' og R2' har de for R^ og R2innledningsvis angitte betydninger, idet imidlertid minst én av restene R^n' eller R2' betyr en hydroksygruppe, med et halogenid med den generelle formel
hvor
Rg har de for R^, R^ og R^innledningsvis angitte betydninger, og
Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, sulfolan, dimetylsulfoksyd eller etylenglykoldimetyleter, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel såsom kaliumkårbonat, kalium-tert.butylat eller natriumhydrid ved temperaturer mellom Q og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 50°C.
De oppnådde forbindelser med den generelle formel I kan derefter eventuelt overhøres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Som syrer kommer her for eksempel i betraktning saltsyre, brom-hydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, vin-syre, sitronsyre, melkesyre, valeinsyre eller metansulfonsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til VII er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved litteratur-kjente metoder. Således oppnår man for eksempel de som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II ved acylering av de tilsvarende o-diaminoforbindelser resp. ved reduksjon av de tilsvarende acylamino-nitro-forbindelser, forbindelsene med de generelle formler IV eller VI ved påfølgende ringslutning, og forbindelsene med den generelle formel III ved ytterligere N-oksydasjon (se BE-PS 810,545 og EP-A-0,024,290).
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser
med den generelle formel I, deres tautomerer og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter overlegne farmakologiske egenskaper med lang virkningsvarighet, særlig en blodtrykk-senkende og/eller positiv inotrop virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 8-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-3-(1)H-purin-2-on,
B = 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-5-metansulfonyloksy-imidazol[4,5-b]pyridin,
C = 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyridin-5-on,
D = 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on-hydroklorid,...
E = 2-(2-metoksy-4-metansulfqnyloksy-fenyl)-4-metansulfonyloksy-imidazo [4,5-c]pyridin»
F = 2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on og
G = 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyrazin-5-on
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger: 1.) Bestemmelse av blodtrykkvirkningen og den positivt inotrope virkning på narkotiserte katter.
Undersøkelsene ble foretatt på katter som var narkotisert med pentobarbital-natrium (4 0 mg/kg i.p.). Dyrene pustet spontant. Det arterielle blodtrykk ble målt i aorta abdominalis med en Statham-trykkomvandler (P 23 Dc). For å finne den positivt inotrope virkning ble trykket til venstre hjertekammer målt med et katetertipmanometer (millar PC-350 A). På dette grunnlag ble kontraktilitetsparameteren dp/dt maK. s funnet ved hjelp av en analog-differensiator. Prøveforbindelsene ble injisert i en vena femoralis. Som oppløsningsmiddel tjente en fysiologisk koksalt-oppløsning eller "Polydiol" 200. Hver forbindelse ble undersøkt på minst 3 katter, dose 2 mg/kg i.v.. Den følgende tabell viser middelverdiene:
De nye forbindelser er godt forlikelige, og således
kunne ved undersøkelsene av forbindelsene A til G ingen hjerte-toksiske virkninger eller kretsløpskader iakttas.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av hjerte-lidelser av forskjellige årsaker, da deøker hjertets kontrak-sjonskraft eller ved ytterligere blodtrykkssenkning letter tømningen av hjertet.
For disse formål kan de nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige farmasøytiske anvendelsesformer såsom tabletter, dragéer, pulvere, stikkpiller, suspensjoner, ampuller eller dråper. Enkeltdosen er her 1 til 4 ganger daglig 0,1 til 5 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis imidlertid 0,5 til 2,0 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1
2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyridin- 5- on
a) 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin- 4- oksyd
3,19 g 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo-[4,5-b]pyridin oppløses i 25 ml trifluoreddiksyre, og til denne blanding settes dråpevis 5 ml 30 %ig hydrogenperoksyd. Derefter oppvarmer man i 1 time til tilbakeløpstemperatur og inndamper derefter til ca. 1/10 av volumet. Residuet helles
på is og oppsluttes til det er gjennomkrystallisert.
Utbytte: 2,1 g (63 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 110-125°C.
b) 2- (2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-4H-imidazo-[ 4 , 5- b] pyridin- 5- on 2 g av det ovenfor oppnådde produkt oppløses i 20 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmes i 2,5 timer til tilbakeløps-temperatur. Oppløsningen inndampes i vakuum, residuet tilsettes 10 ml 2N saltsyre og oppvarmes i 20 minutter under om-røring til kokning. Efter avkjøling felles produktet ved tilsetning av natriumacetat og renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol 1:0 til 1:0,1). Utbytte: 0,72 g (36 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 258-259°C^(dekomponering) .
Analogt ble følgende forbindelser fremstilt: 2- (2-metoksy-4-propansulf onyloksy-f enyl) -4H-imidazo [4, 5-b] - pyridin-5-on
smeltepunkt: 193-195°C
2- (2-metoksy-4-etansulf onyloksy-f enyl) - 4 H-imidazo [4, 5-b] - pyridin-5-on
smeltepunkt: 241-244°C
2- (2-metoksy-4-isopropylsulf onyloksy-f enyl) -4H-imidazo [4 , 5-b] - pyridin-5-on
smeltepunkt: 258-261°C
2- (2-metoksy-4-n-butylsulf onyloksy-f enyl) -4H-imidazo [4 , 5-b] - pyridin-5-on
smeltepunkt: 203-205°C
Eksempel 2
2- (2-metoksy-4-metansulf onylamino-f enyl) -4H-imidazo [4 , 5-b] - pyridin- 5- on
2,7 g 5-amino-6-(2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoyl-amino)-2-pyridon oppvarmes i 50 ml iseddik i 1,5 timer til tilbakeløpstemperatur. Derefter foretas inndampning i vakuum, hvor residuet renses over silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol 1:0 til 1:0,1).
Utbytte: 0,1 g (4 % av det teoretiske),
smeltepunkt: over 255°C.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-roetoksy-4-metansulfonylamino-fenyl)-4H-imidazo[4,5-d] - pyridazin-4-on smeltepunkt: 310-314°C (dekomp.) 8-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion smeltepunkt: 305-307°C (dekomp.) 8-(2-metoksy-4-metansulfonylamino-fenyl)-3(1)H-purin-2-on smeltepunkt: 230-232°C 8-(2-metoksy-4-cyanmetyloksy-fenyl)-3(1)H-purin-2-on 8-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-3(1)H-purin-2-on smeltepunkt: 300°C
2-(2-metoksy-4-cyanmetyloksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on
2-(2-metoksy-4-etoksykarbonylmetyloksy-fenyl)-5H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-on
2-(2-metoksy-4-karboksymetyloksy-fenyl)-5H-imidazol[4,5-c]-pyridin-4-on
2-(2-metoksy-4-allyloksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on 8-[2-dimetylamino-4-(N-metyl-N-metansulfonylamino)-fenyl] - 3(1)H-purin-2-on
2-(2-dimetylamino-4-metansulfonylamino-fenyl)-4H-imidazo-[4,5-b]pyridin-5-on
Eksempel 3
8-( 2- metoksy- 4- metansulfonyloksy- fenyl)- 3( 1) H- purin- 2- on
1 g 8-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-3(1)H-purin-2-on suspenderes i 10 ml pyridin. Under omrøring tilsettes dråpevis 2 ml metansulfonsyreklorid. Videre omrøring foretas i 15 minutter, derefter tilsettes 3 ml vann, og inndampning foretas i vakuum. Residuet tilsettes vann, og det utfelte faste produkt renses over silikagel (elueringsmiddel: metanol). Utbytte: 0,11 g (8,5 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 233-235°C (dekomp.)
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-4H-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-on (ved opparbeidelsen tilsettes etanolisk saltsyre og oppsluttes)
smeltepunkt: 294-296°C (dekomp.)
2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-5(7)H-imidazo[4,5-e]-triazin-6-on
2-(2-metOksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin-6-on (ved opparbeidelsen tilsettes saltsyre)
8-(2-dimetylamino-4-metansulfonyloksy-fenyl)-3(1)H-purin-2-on
2-(2-dimetylamino-4-metansulfonyloksy-fenyl)-5H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-on
8-(2-dimetylamino-4-metansulfonylamino-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion
6-metoksy-2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo-[4,5-c]pyridin
smeltepunkt: 231°C (dekomp.)
2-(2-metoksy-4-metansulfonylamino-fenyl)-4H-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-on
smeltepunkt: 310-314°C (dekomp.)
2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridazin-6-on
2-(2-metoksy-4-metansulfonylamino-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridazin-6-on
smeltepunkt: 320-322°C (dekomp.)
2-metoksy-8-(2-etoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-purin smeltepunkt: 127-130°C
2-metoksy-8-(2-propoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-purin smeltepunkt: 173-175°C
8-(2-etoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-3(1H)-purin-2-on 8-(2-propoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-3(1H)-purin-2-on
Eksempel 4
2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-4-metansulfonyloksy-imidazo [ 4, 5- c] pyridin 1 g 2-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on suspenderes i 10 ml pyridin. Efter tilsetning av 2 ml metansulfonsyreklorid omrøres i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes vann, hvor-ved produktet utfelles.
Utbytte: 1,08 g (77 % av det teoretiske),
smeltepunkt: Dekomponering fra 164°C.
Analogt fremstilles følgende forbindelse: 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-6-metansulfonyloksy-imidazo [ 4 , 5-b] pyridin
smeltepunkt: 188-189°C
Eksempel 5
2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin- 4- on- hydroklorid
0,65 g 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-4-metan-sulf onyloksy-imidazo[4,5-c]pyridin oppløses i 35 ml etanolisk saltsyre, og derefter omrøres i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Det utfelte bunnfall avsuges og vaskes med etanol.
Utbytte: 0,53 g (91 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 193-195°C (dekomp.)
Eksempel 6
2-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- on 1 g 2-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on suspenderes i 30 ml sulfolan, 1,41 g kalium-karbonat tilsettes, og det hele omrøres ved romtemperatur. Efter 15 minutter og efter 1 time tilsettes hver gang 0,9 ml propargylbromid, og derefter omrøres i ytterligere 1,25 timer. Oppløsningsmidlet avdampes i vesentlig grad i vakuum, og residuet.utrøres med metylenklorid. Efter frafiltrering av bunnfallet og vasking med vann renses produktet som oppnåes i den organiske fase, over en silikagel-kolonne (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol 1:0 til 1:0,03). Produktet
krystalliserer med et halvt mol etanol.
Utbytte: 0,07 g (7 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 178-180°C.
Eksempel 7
2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyrazin- 5- on
Fremstilt analogt med eksempel lb fra 0,75 g 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]pyrazin-4-oksyd (oppvarmning i 1,5 timer med eddiksyreanhydrid).
Utbytte: 0,13 g (17 % av det teoretiske),
smeltepunkt: over 2 60°C.
Eksempel 8
2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-5-metansulfonyloksy-imidazol [4 , 5-b] pyridin og
2-(2-metpksy-4-hydroksy-fenyl)-5-metansulfonyloksy-imidazo-[ 4 , 5- b] pyridin
1,6 g 2-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-4H-imidazo[4,5-b]-pyridin-5-on oppløses i 25 ml pyridin, tilsettes 0,6 ml metan-sulf onsyreklorid og omrøres natten over ved romtemperatur.
Man tilsetter 50 ml is og gjør blandingen til slutt sur ved
2 ml konsentrert saltsyre. Man oppvarmer i 1,5 timer på dampbad, avkjøler og renser det utfelte produkt ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid/etanol 1:0,01 til 1:0,2) .
Fraksjon I:
Utbytte: 0,18 g (10 % av det teoretiske) 2-(2-metoksy-4-metan-sulf onyloksy-f enyl) -5-metansulfonyloksy-imidazol[4,5-b]pyridin smeltepunkt: 223-225°C
Fraksjon II:
Utbytte: 0,21 g (15 % av det teoretiske) 2-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-5-metansulfonyloksy-imidazo[4,5-b]pyridin smeltepunkt: 227-228°C.
Eksempel 9
2- ( 2- metoksy- 4- hydroksy- f enyl) - 4H- imidazo [ 4', 5- b] pyridin- 5- on
3,95 g 5-nitro-6-(2-metoksy-4-benzyloksy-benzoylamino)-2-pyridon hydrogeneres i 350 ml iseddik efter tilsetning av 1 g 10 %ig palladium-kull i 1,7 timer ved 80°C og 5 bar trykk.
Derefter omrøres reaksjonsblandingen i 1,3 timer ved 100°C. Man frafiltrerer katalysatoren og avkjøler. Det utfelte produkt vaskes med eter. Ved inndampning av filtratet og tilsetning av eter får man ytterligere fraksjoner. Utbytte: 2,3 g (60 % av det teoretiske),
smeltepunkt: over 27 0°C
Eksempel 10
2-(2-metoksy-4-metansulfonylamino-fenyl)-6-hydroksy-imidazo-[ 4 , 5- b] pyridin
0,3 5 g 2,3-diamino-5-acetoksy-pyridin og 0,83 g 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzoesyre oppvarmes i 1 time i 20 ml fosforoksyklorid til tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes isvann og bringes derefter til pH 7 ved konsentrert, vandig ammoniakk. Produktet ekstraheres derefter med etylacetat og renses kolonne-kromatografisk (silikagel, elueringsmiddel: metylenklorid/etanol = 1:0,02 til 1:0,1). Utbytte: 0,06 g (6 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 225°C (dekomp.)
Analogt fremstilles følgende forbindelse: 2-metoksy-8-(2-metoksy-4-propargyloksy-fenyl)-purin smeltepunkt: 148-150°C.
Eksempel 11
2-klor-8-( 2- metoksy- 4- propargyloksy- fenyl)- purin
2,5 g 2-klor-8-(2-metoksy-4-propargyloksy-benzoylamino)-5-amino-pyrimidin oppløses i en blanding av 50 ml 2N natronlut bg .5 0 ml etanol og kokes i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Man fortynner med 50 ml isvann og får et bunnfall ved surgjøring med iseddik. Det avsuges og opptas i aceton/metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet utgnies med eter og avsuges.
Utbytte: 1,4 g (64 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 229-231°C (dekomp.)
Eksempel 12
8-( 2- metoksy- 4- metansulfonyloksy- fenyl)- purin- 6- on
a) 6-metansulfonyloksy-8-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eksempel 4. Produktet videre-
bearbeides uten ytterligere rensning.
b) 8-( 2- metoksy- 4- metansulfonyloksy- fenyl)- purin- 6- on
Fremstilt analogt med eksempel 5 fra 6-metansulfonyloksy-8-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-purin.
Smeltepunkt: 288-291°C.
Eksempel 13
8- ( 2- metoksy- 4- metansulfonyloksy- fenyl)- 1H, 3H- purin- 2, 6- dion
Fremstilt analogt med eksempel 3 i vandig natronlut, hvor pH holdes mellom 10 og 10,5.
Smeltepunkt: 305-307°C (dekomp.)
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion
smeltepunkt: 239-241°C
1,3-dimetyl-8-(2-dimetylamino-4-metansulfonylamino-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion
8-(2-dimetylamino-4-metansulfonylamino-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion
Eksempel 14
8-( 2- metoksy- 4- hydroksy- fenyl)- purin- 2- on
3,5 g 2-benzyloksy-8-(2-metoksy-4-benzyloksy-fenyl)-purin (fremstilt ifølge fremgangsmåte a)) hydrogeneres i 100 ml etanol i nærvær av 1 g 20 %ig palladium-kull ved 50°C og 5 bar trykk. Efter frafiltrering av katalysatoren inndampes filtratet, residuet ekstraheres med 2N natronlut, og produktet felles ved surgjøring ved iseddik. Den videre rensning foretas ved utgnidning ved aceton.
Utbytte: 0,22 g (10,6 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 250°C (dekomp.)
Analogt fremstilles følgende forbindelse: 1,3-dimetyl-8-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-1H,3H-purin-2,6-dion
(Hydrogenolyse i nærvær av to ekvivalenter kaliumhydroksyd)
Smeltepunkt: over 310°C

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater med den generelle formel
hvor A, B, C og D hver betyr en N-, HN-, R^ N-, 0=C-, HC-, HO-C-eller R3 S02 -0-C-gruppe, idet minst én av gruppene A, B, C eller D må være en HN-gruppe og en annen av gruppene A, B, C eller D en 0=C-gruppe eller minst én av gruppene A, B, C eller D et N-atom og en annen av gruppene A, B, C eller D en HO-C-, R3 0-C- eller en R3 S02~ 0-C-gruppe, eller også betyr en av restene A, B, C eller D en klormetin-gruppe når minst to av restene A, B, C eller D er et N-atom, <R>± betyr en NC-CH2" 0-, HOOC-CH2~ 0-, R3~ OOC-CH2 -0-, R3 S02" 0-, R3 -S02 -NH-, R3 -S02 -NR3" eller R4~ 0-gruppe eller, når A, B, C og D sammen med den kondenserte imidazolring ikke betyr imidazo[4,5-c]pyridin, en hydroksygruppe, og
idet R3 i hvert tilfelle er en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer , og R^ en alkynylgruppe med 2 til 5 karbonatomer eller, når A, B, C og D sammen med den kondenserte imidazolring ikke danner imidazo[4,5-c]pyridin, også en alkenylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, og R^ en alkenyl- eller alkynylgruppe med hver 2 til 5 karbonatomer , deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor A' til D' har de for A til D innledningsvis angitte betydninger, eller en av restene A' til D' betyr en med en beskyttelsesgruppe beskyttet oksymetingruppe, en av restene X eller Y er et hydrogenatom og den annen av de to rester X og Y eller begge restene X og Y en gruppe med formelen
hvor
1*2 er som innledningsvis angitt, ' har de for R^ innledningsvis angitte betydninger eller er en med en beskyttelsesgruppe beskyttet hydroksygruppe, Zl og Z2' som ^an være like eller forskjellige, er eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller Z^ og Z2 sammen er et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer, ringsluttes, og derefter avspaltes en eventuelt anvendt beskyttelsesgruppe, ellerb) et N-oksyd med den generelle formel ;hvor A, B, C, D, R-^ og R2 er som innledningsvis angitt, omleires og hydrolyseres eventuelt derefter, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkansulfonyloksy-, alkansulfonylamino-eller N-alkyl-alkansulfonylaminogruppe og/eller en av gruppene A, B, C eller D en R3 S02~ 0-C-gruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel ;hvor R2 er som innledningsvis angitt, A", B", C", D" og R.^' har de for A, B, C, D og R innledningsv angitte betydninger, idet enten R1" må bety en hydroksy-, amin eller alkylaminogruppe eller en av restene A", B", C" eller D" en HO-C-gruppe, med et sulfonylhalogenid med den generelle formel ;hvor R^ er som innledningsvis angitt, og Hal betyr et klor- eller bromatom, og derefter foretas eventuelt partiell hydrolyse, eller d) for fremstilling av forbindelse med den generelle formel I hvor R-j^ eller R1 og R2 betyr en alkenyloksy- eller alkynyl-oksy-gruppe eller R2 en alkoksygruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel ;hvor A, B, C og D er som innledningsvis angitt, R" <*> og R2<1> har de for R-^ og R2 innledningsvis angitte betydninger, idet imidlertid minst én av restene R-^"' eller R2 ' må bety en hydroksygruppe, med et halogenid med den generelle formel
hvor Rg har de for R^ , R^ og R^ innledningsvis angitte betydninger, og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, og eventuelt overføres en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-(2-metoksy-4-metansulfonyloksy-fenyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on, dens tautomerer og dens syreaddisjonssalter.
NO842684A 1983-07-05 1984-07-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater NO842684L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833324115 DE3324115A1 (de) 1983-07-05 1983-07-05 Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO842684L true NO842684L (no) 1985-01-07

Family

ID=6203136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842684A NO842684L (no) 1983-07-05 1984-07-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4670438A (no)
EP (1) EP0130461A3 (no)
JP (1) JPS6036486A (no)
KR (1) KR850001208A (no)
AU (1) AU3032384A (no)
DD (1) DD224851A5 (no)
DE (1) DE3324115A1 (no)
DK (1) DK326484A (no)
ES (4) ES8506017A1 (no)
FI (1) FI842666A (no)
GR (1) GR82380B (no)
HU (1) HU194878B (no)
IL (1) IL72298A0 (no)
NO (1) NO842684L (no)
NZ (1) NZ208779A (no)
PH (1) PH21496A (no)
PT (1) PT78836B (no)
ZA (1) ZA845103B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346640A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3445299A1 (de) * 1984-12-12 1986-06-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4783530A (en) * 1986-11-13 1988-11-08 Marion Laboratories, Inc. 8-arylxanthines
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3929864A1 (de) * 1989-09-08 1991-03-14 Nordmark Arzneimittel Gmbh Verfahren zur herstellung von theophyllin-pellets
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
US5877176A (en) * 1991-12-26 1999-03-02 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
JP2534423B2 (ja) * 1991-12-26 1996-09-18 コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド 酸化窒素の過剰生産から生じる血管失調を阻止する阻害剤
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
CA2156918A1 (en) * 1993-02-26 1994-09-01 Deen Tulshian 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them
CA2131680C (en) * 1993-09-17 2006-11-07 Gerhard Stucky Process for preparing imidazopyridine derivatives
CA2131134A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-18 Gerhard Stucky Process for preparing imidazopyridine derivatives
US5502050A (en) * 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
US6887690B2 (en) * 2001-06-22 2005-05-03 Pe Corporation Dye-labeled ribonucleotide triphosphates
JP4127204B2 (ja) * 2003-12-17 2008-07-30 セイコーエプソン株式会社 液晶表示装置の製造方法
JP2009528354A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター
US8461189B2 (en) * 2007-06-27 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8389553B2 (en) * 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20090197880A1 (en) * 2007-07-13 2009-08-06 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral compounds, compositions, and methods of use

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660397A (en) * 1970-04-17 1972-05-02 Merck & Co Inc Imidazo(4 5-b)pyrazines
US3922345A (en) * 1971-10-29 1975-11-25 Pfizer Pyrimidinones and hydroxy pyrimidines
US3985891A (en) * 1973-02-03 1976-10-12 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof
DE2305339C3 (de) * 1973-02-03 1980-05-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
EP0011399A1 (en) * 1978-11-11 1980-05-28 FISONS plc N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2927988A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE2927987A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3037464A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
DE3044497A1 (de) * 1980-11-26 1982-06-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neues verfahren zur herstellung von imidazo(4,5-b)pyridinen und -pyrimidinen
GB2091249A (en) * 1980-12-23 1982-07-28 Fordonal Sa Xanthine derivatives
DE3273461D1 (en) * 1981-08-19 1986-10-30 Merck Patent Gmbh 2-arylimidazopyridines
ES8401486A1 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4452788A (en) * 1982-04-21 1984-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 8-phenylxanthines
RO86850B (ro) * 1982-05-03 1985-05-31 Eli Lilly And Company Procedeu pentru prepararea unor 2-fenilimidazo [4,5 c] piridine
DE3217583A1 (de) * 1982-05-11 1983-11-17 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-aryl-tetraazaindene
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4670438A (en) 1987-06-02
EP0130461A2 (de) 1985-01-09
JPS6036486A (ja) 1985-02-25
PH21496A (en) 1987-11-10
DE3324115A1 (de) 1985-01-17
NZ208779A (en) 1988-02-29
ZA845103B (en) 1986-03-26
FI842666A0 (fi) 1984-07-03
IL72298A0 (en) 1984-11-30
DD224851A5 (de) 1985-07-17
ES541661A0 (es) 1985-12-16
PT78836B (de) 1986-10-21
AU3032384A (en) 1985-01-10
ES541660A0 (es) 1985-12-16
ES533995A0 (es) 1985-06-16
ES8603480A1 (es) 1985-12-16
US4766130A (en) 1988-08-23
DK326484A (da) 1985-01-06
ES8506017A1 (es) 1985-06-16
EP0130461A3 (de) 1987-05-06
ES8603479A1 (es) 1985-12-16
GR82380B (no) 1984-12-13
KR850001208A (ko) 1985-03-16
HUT34475A (en) 1985-03-28
DK326484D0 (da) 1984-07-03
FI842666A (fi) 1985-01-06
HU194878B (en) 1988-03-28
ES8603478A1 (es) 1985-12-16
ES541662A0 (es) 1985-12-16
PT78836A (de) 1984-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
US4582837A (en) Imidazo[4,5-b] and [4,5-c]pyridine derivatives having cardiotonic activity
FI92697C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi
KR900008567B1 (ko) 이미다조키놀리닐에테르 유도체의 제조방법
AU628913B2 (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
AU592983B2 (en) Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonicagents
EP0370381B1 (en) 2(1H)-quinolinone compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4722929A (en) Novel 2-phenyl-imidazoles and pharmaceutical compositions containing same
NO862477L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.
CA1309095C (en) Aminoimidazoquinoline derivatives
IE861104L (en) Xanthines
EP0290153A1 (en) Heterobicyclic quinolone derivatives
WO2006026760A2 (en) 1-amino imidazo-containing compounds and methods
NO316564B1 (no) Fremgangsmåte til fremstilling av imidazokinolinaminer
PL171766B1 (pl) Sposób wytwarzania imidazo-skondensowanych zwiazków izo-i heterocyklicznych PL PL
IE63502B1 (en) Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
US5354759A (en) Angiotenin II antagonizing heterocyclic compounds
NZ233047A (en) Heterocyclic derivatives of diazepine and pharmaceutical compositions
AU1719901A (en) Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
NO855196L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
NO152373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater
US4284768A (en) 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
NO854964L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
CS220343B2 (en) Method of producing new imidazoquinazoline derivatives