HU194878B - Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU194878B
HU194878B HU842616A HU261684A HU194878B HU 194878 B HU194878 B HU 194878B HU 842616 A HU842616 A HU 842616A HU 261684 A HU261684 A HU 261684A HU 194878 B HU194878 B HU 194878B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
eine
oder
formula
imidazo
Prior art date
Application number
HU842616A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34475A (en
Inventor
Volkhard Austel
Manfred Reiffen
Willi Diederen
Norbert Hauel
Mell Jacobus C Van
Joachim Heider
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HUT34475A publication Critical patent/HUT34475A/hu
Publication of HU194878B publication Critical patent/HU194878B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás nitrogéntartalmú gyűrűvel kondenzált új imidazol-származékok előállítására.
A 0.072.926. számú és a 0.079.083 számú európai szabadalmi leírásban ismertetnek olyan imidazo [4,5-c] piridin-származékokat, amelyek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Megállapítottuk, hogy az I általános képletű új imidazo [4,5-b] piridin-, imidazo [4,5-c] piridin-, imidazo [4,5-d] pirídazin-, imidazo [4, 5-b]pirazin- és purin-származékok, tautomerjeik és szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik, amelyek a már ismert imidazol-származékoktól vagy az R, szubsztituensekben vagy az A, B, C és D csoportokban különböznek, kiemelkedő farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen a szívizom összehúzódóképességére hatnak.
Az I általános képletben A nitrogénatom,
B oxocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoporttal szubsztituált szénatom,
C hidroxilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált szénatom, de egyidejűleg vagy B vagy C metincsoport,
D metincsoport,
R, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi-vagy 1-3 szénatomos alki Iszulfon ilamino-csoport; vagy
A oxocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált szénatom,
B nitrogénatom,
C oxocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált szénatom, de egyidejűleg vagy A vagy C metincsoport,
D metincsoport,
R, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi- vagy 3-5 szénatomos alkiniloxi csoport; vagy
A oxocsoporttal szubsztituált szénatom,
B és C nitrogénatom,
D metincsoport,
Rt 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi- vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonil-amino-csoport; vagy
A és D nitrogénatom,
B oxocsoporttal szubsztiuált szénatom,
C metincsoport és
R, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoport; vagy
A és C nitrogénatom,
B klóratommal, oxo- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált szénatom, és
D metincsoport, vagy
B metincsoport és
D oxocsoporttal szubsztituált szénatom vagy A és C adott esetben metilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom,
B és D oxocsoporttal szubsztituált szénatom, R, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkilszulfonil2 oxi-, 1-3 szénatomos alkilszulfonílaminovagy 3-5 szénatomos alkinil-oxicsoport, és
R2 1-3 szénatomos aikoxicsoport.
Az egyes csoportok megadott jelentése példaként a következők említhetők:
R, metilszulfoniloxi-, etilszulíoniloxi-, propilszulfoniloxi-, izopropilszulfoniloxi-, metilszulfonil-amino-, etilszulfonil-amino-, propil-szulfonil-amino- vagy propargiloxi-csoport és
R2 metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxi-csoport.
Előnyös I általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében R, jelentése propargiloxi-, metilszulfonil-oxivagy metilszulfonil-amino-csoport; és R2 jelentése metoxicsoport.
A találmány szerint az új vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő:
a) Egy II általános képletű vegyületet — amelyek képletében A’, B’, C’ és D’ jelentése az előzőekben A, B, C és D jelentésére megadottakkal azonos, vagy az
A’, B’, C’ és D’ csoportok egyike valamilyen védőcsoporttal védett nidroxi-metincsoport;
X és Y szubsztituensek egyike hidrogénatom, a másik pedig (a) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése az előzőekben megadottakkal azonos:
R’, jelentése R, előzőekben megadott jelentésével azonos vagy valamilyen védőcsoporttal védett hidroxilcsoport — ciklizálunk, és adott esetben utána valamilyen alkalmazott védőcsoportot lehasítunk.
Védőcsoportként hidroxilcsoport védésére szokásosan alkalmazott védőcsoportok jönnek számításba, például valamilyen acilcsoport, így acetil-, propionil- vagy benzoil-csoport vagy benzil-csoport.
A ciklizálást célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, etanolban, izopropanolban, ecetsavban, benzolban, klór-benzolban, toluolban, xilolban, glikolban, glikol-monometil-éterben, dietilénglikol-dimetíféterben, szulfolánban, dimetil-formamidban, tetralinban vagy a II általános képletű vegyület előállításához feleslegben alkalmazott acilezőszerben, például a megfelelő nitrilben, savanbidridben, savhalogenidben, észterben, amidban vagy(jód-metil)-észterben, például 0 és 250°C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén, adott esetben valamilyen kondenzálószer, például foszforil-triklorid, tionil-klorid, szulfil-kloríd, kénsav, p-toluolszulfonsav, sósav, foszforsav, polifószforsav, ecetsavanhidrid jelenlétében, vagy adott esetben még valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-etoxid vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében is hajtjuk végre. A ciklizálás azonban oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is végrehajtható.
A reakció során adott esetben alkalmazott valamilyen védőcsoportot végül hidrolízissel
-2194878 vagy hidrogenolízissel hasítjuk le. Az alkalmazott védőcsoport azonban — amennyiben védőcsoportként valamilyen acilcsoportot alkalmazunk — a reakció alatt is lehasadhat.
Valamely alkalmazott védőcsoport hidrolitikus lehasítását célszerűen valamilyen vizes vagy alkoholos oldószerben például vízben, víz/metanol vagy víz/dioxán elegyben vagy metanolban valamilyen sav, például sósav vagy valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid vagy ammónia jelenlétében hajtjuk végre az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.
Valamely alkalmazott védőcsoport hidrogenolitikus lehasítását valamilyen oldószerben, például etil-acetátban, ecetsavban vagy metanolban hajtjuk végre valamilyen hidrogénező katalizátor, például platina vagy palládiumosszén jelenlétében, adott esetben valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid hozzáa.dásával.
b) Egy III általános képletű N-oxidot — amely képletben
A, B, C, D, R[ és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal azonos — átrendezünk, és adott esetben utána hidrolizáljuk.
A reakciót adott esetben valamilyen oldószerben, például benzolban hajtjuk végre, valamilyen acilezőszer, például ecetsavanhidrid vagy propionsavanhidrid jelenlétében — amely célszerűen egyidejűleg oldószerként is alkalmazható — magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén.
Az adott esetben következő hidrolízist célszerűen vízben, víz/metanol vagy víz/dioxán elegyben vagy metanolban, valamilyen sav, például sósav vagy valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid vagy ammónia jelenlétében, a reakcioelegy forrási hőmérsékletén hajtjuk végre.
c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetében— amelyek képeletében
R, jelentése valamilyen alkánszulfoniloxi- vagy alkánszulfonil-amino-csoport; és/vagy A, B, vagy C csoportok valamelyikének jelentése alkánszulfoniloxi-csoporttal szubsztituált szénatom — egy IV általános képletű vegyületet — amely képletben
R2 jelentése az előzőkben megadottakkal azonos;
A“, B“, C“, D“ és R“[ jelentése az előzőkben A, B, C, D és R, megadottakkal azonos, azonban vagy R'( jelentése hidroxilvagy amino-csoport vagy az A“, B“, vagy C“ egyikének jelentése hidroxi-metin-csoport — egy V általános képletű szulfonil-halogeniddel —amely képletben
R3 jelentése az előzőekben megadottakkal azonos; és Hal jelentése klóratom vagy brómatom — reagáltatunk, és adott esetben ezt követően parciális hidrolízist végzünk.
A reakciót valamilyen oldószerbe^, például vízben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidben, adott esetben valamilyen savmegkötőszer, például nátrium-hidroxid, nátrium-hidrid, kálium-terc-butoxid, trietil-amin, etil-diizopropil-amin vagy piridin jelenlétében — ahol utóbbi három oldószerként is szolgálhat — 0 és 100°C közötti, előnyösen 20 és 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Olyan I általános képletű vegyület — amelynek képletében
R, jelentése valamilyen alkánszulfoniloxi-csoport — előállítása esetén előnyös, ha egy így előállított reakciótermék parciális hidrolízisén át haladunk.
Az adott esetben következő hidrolízist célszerűen vízben, víz/metanol vagy víz/dioxán elegyben vagy valamilyen alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban hajtjuk végre, valamilyen sav, például sósav jelenlétében, adott esetben az illető oldószer forrási hőmérsékletéig melegítve.
Olyan I általános képletű vegyületek — amelyek képletében
R, jelentése alkiniloxi-csoport; előállítása esetében egy kapott VI általános képletű vegyületet — amely képletben
A, B, C és D jelentése az előzőekben megadottakkal azonos;
R“, jelentése hidroxilcsoport — egy VII általános képletű halogeniddel — amely képletben
Re jelentése 3-5 szénatomos alkinílcsoport és Hal jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom — reagáltatunk.
A reakciót célszerűen valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, szulfolánban, dimetil-szulfoxidban vagy etílénglikol-dimetil-éterben, előnyösen valamilyen savmegkötőszer, például kálium-karbonát, kálium-terc-butoxid vagy nátrium-hidrid jelenlétében, 0 és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A kapott I általános képletű vegyületek végül kívánt esetben szervetlen.vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatók át. Savakként itt például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav vagy metánszulfonsav jön számításba.
A kiindulási anyagokként alkalmazott II, III, IV, V, VII általános képletű vegyületek részben az irodalomból ismertek, illetve az irodalomból ismert eljárások szerint állítjuk elő ezeket. így például a kiindulási anya3
-3194878 gokként alkalmazott II általános képletű vegyületeket a megfelelő o-diamino-vegyületek acilezésével, illetve a megfelelő (acil-amino) -nitro-vegyületek redukciójával, a IV általános képletű vegyületeket ezt követő gyűrűzárással, és a III általános képletű vegyületeket pótlólagos N-oxidációval (lásd a 810.545 sz. belgiumi szabadalmi leírást és a 0.024.290. sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelntést) kapjuk.
Amint az előzőekben már említettük, az I általános képletű új vegyületek, tautomereik és ezek fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói hosszú hatástartam esetén kiemelkedő farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen vérnyomáscsökkentő és/vagy pozitív inotrop (szívösszehúzódást serkentő) hatást.
Példaként az alábbi vegyületeket —
A = 8-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -3(l)H-purin-2on,
B = 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -5-metánszulfoniloxi-imidazo [4,5-b] piridin,
C = 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-4H-imidazo [4,5-b] -piridin-5-on,
D = 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-5H-imidazo [4,5-c] -piridin-4-on-hidroklorid,
E = 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)
4-metánszulfoniloxi-imidazo [4,5-c] piridin,
F = 2-(2-metoxi-4-propargiloxi-fenil):5H-imidazo [4,5-c] piridin-4-on és
G = 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -4H-imidazo [4,5-b] pirazin-5-on — megvizsgáltuk biológiai tulajdonságaikra a következők szerint:
1. A vérnyomásra gyakorolt hatás és a pozitív inotrop hatás meghatározása narkotizált macskán:
A vizsgálatokat olyan macskákon végeztük, amelyeket pentobarbital-nátriummal (40 mg/kg intraperitonealisan) narkotizáltak.
15 Az állatok spontán lélegeztek. Az arteriális vérnyomást a hasi aortában mértük egy Statham nyomásátalakítóval (P 23 De). A pozitív inotrop hatás felfogására egy katétercsúcs-manométerrel (Millar PC-350 A) mérjük a bal szívkamrában a nyomást. Ebből a dp/dtmax kontraktilítási paramétert egy analógdifferenciálóval nyerjük. A kipróbálandó anyagokat egy combvénába injektáltuk. Oldószerkén fiziológiás konyhasó oldat vagy Poly25 diói 200 szolgál. Minden egyes anyagot legalább 3 macskán próbáltunk ki, dózis 2mg/kg intravénásán.
A következő táblázat a középértékeket tartalmazza:
Anyag dp/dt max növekedése £-ban Vérnyomás- csökkenés mmHg-ben Hatástartam /felezési idő/ percben
A + 48 —8/—6 42
B + 53 -50/-42 37
C + 158 -54/-54 31
D + 117 -42/-42 31
E + 87 -35/-27 29
F + 138 -59/-47 8
G + 100 -26/-27 5
Az új vegyületek jól elviselhetők, így az A-G anyagok vizsgálataikor semmiféle szívre 50 mérgező hatás, illetve keringési károsodás nem volt észlelhető.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek valamint ezek fiziológiásán el- 55 viselhető savaddíciós sói különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésére alkalmasak, mivel a szív .összehüzódóképességét fokozzák, illetve további vérnyomáscsökkenéssel a szív kiürülését megkönnyítik. θθ
Az új vegyületeket, valamint ezek fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóit, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszerészeti alkalmazási formákká, például tablettákká, drazsékká, porokká, kúpokká, szuszpenziókká, ampullákká vagy cse- 60 4 pékké dolgozzuk fel. Az egyedi dózis itt naponta 1-4-szer 0,1-5 mg/testsúlykilogramm, előnyösen azonban 0,5-2,0 mg/testsúlykiloggramm.
A következő példák a találmányt részletesebben magyarázzák:
A kiindulási vegyületek előállítása
A) példa
2- (2-Metoxi-4-hidroxi-fenil) -5H-imidazo [4,5-c] piridin-4-on
a) 4-Amino-6-klór-3-nitro-piridon-2
2,5 g (0,012 mól) 4-amino-2,6-diklór-5-nitro-piridint [J. Heterocyclie Chem. 2. 196 (1965)] 200 ml n nátrium-hidroxid-oldatban keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután lehűtjük, jégecettel kissé megsavanyítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük és víz-4194878 zel mossuk. Kitermelés: 2,1 g (92%). Olvadáspontja: bomlás közben 255°C.
b) 4- (4-Benziloxi-2-metoxi-benzoilamino) -6-klór-3-nitro-piridon-221,3 g (0,077 mól) 4-benzoiloxi-2-metoxi-benzoilkloridot (készül 4-benziloxi-2-metoxi-benzoesavból és tionilkloridból) feloldunk 100 ml vízmentes klórbenzolban, hozzáadunk
7,2 g (0,038 mól) 4-amino-6-klór-3-nitro-piridon-2U és 65 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, metilén-kloriddal mossuk és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 12,8 g (78,4 %).
Olvadáspontja: 250°C fölött van.
c) 3-Amino-4- (4-hidroxi-2-metoxi-benzoilamino) -piridon-2
10,0 g (0,023 mól) 4-(4-benziloxi-2-metoxi- benzoi la minő) -6-klór-3-nitro-piridon-2-t 1000 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 5,0 g 20%-os, aktív szénre leválasztott palládiumot és szobahőmérsékleten és 5 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűredéket metanolos sósavval megsavanyítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. Kitermelés 6,7 g (93%). Olvadáspontja: 250°C fölött van.
d) 2-(2-Metoxi-4-hidroxi-fenil) -5H-imidazo [4,
5-c] piridin-4-on
0,5 g (0,016 mól) 3-amino-4- (4-hidroxi-2-metoxi-benzoilamino) -piridon-2-hidrokloridot 5 ml jégecetben 1 óra hosszat keverés és vasszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után vízzel hígítjuk, a képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel és etanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 0,25 g (53 %). Olvadáspontja: 250°C fölött van.
B) példa
B- (2-Metoxi-4-hidroxi-fenil) -3- (l)H-purin-2-on
a) 4-Benziloxi-2-metoxi-benzoesav-benzilészter
10,0 g (0,065 mól) 2,4-dihidroxi-benzoesavat feloldunk 40 ml dimetil-szulfoxidban és keverés közben hozzáadunk 14,6 g (0,013 mól) kálium-terc-butilátot. Ezután 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsöpögtetünk 14,8 ml (0,12 mól) benzoilkloridot. Az elegyet 2 óra hosszat 100°C-on keverjük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és hozzáadunk 13,0 g (0,116 mól) kálium-terc-butilátot. Ezután hozzácsepegtetünk 7,0 ml (0,113 mól) metiljodidot, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 600 ml jeges vízbe keverjük, a maradékról leöntjük és ezt metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 20 g (44%). Olvadáspontja: 68°C.
b) 4-Benziloxi-2-metoxi-benzoesav
10,0 g (0,0287 mól) 4-benziloxi-2-metoxi-benzoesav-benzilésztert 10 ml metanollal és 20 ml 4n nátrium-hidroxid-oldattal 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután az ol8 datot vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml vízben oldjuk, és 10 ml tömény sósavval megsavanyítjuk.
A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és 50°C-on légáramlásos szárítószekrényben szárítjuk. Kitermelés: 7,4 g (99,8 %).
Olvadáspontja: 123-125°C.
c) 2-Klór-8- (4-benziloxi-2-metoxi-fenil) -3(l)H-purin
10,0 g (0,046 mól) 2-klór-4,5-diamino-pirimidin-dihidrokloridot [olvadáspontja: 245-246°C, készült 4-amino-2-klór-5-nitro-pirimidinnek (Chemikerzeitung 103. 12 (1979)) hidrogénnel Raney nikkel jelenlétében való redukcióval] és 11,0 g (0,046 mól) 4-benziloxi-2-metoxi-benzoesavat keverés közben 150 ml foszforoxikloridhoz adunk és 5 óra hosszat 100°C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűlése után vízzel megbontjuk, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 40°C-on légáramlásos szárítószekrényben szárítjuk. Ezután
1,6 1 etanolból aktív szén hozzáadásával kristályosítjuk.
Kitermelés: 9,2 g (54,5 %). Olvadáspontja: 245-246°C.
d) 2-Benziloxi-8- (4-benziloxi-2-metoxi-fenil) -3(l)H-purin
0,5 g (0,0089 mól) kálium-hidroxidot 10 ml benzilalkoholban oldunk majd hozzáadunk 1 g (0,00273 mól) 2-klór-8-(4-benziloxi-2-rnetoxi-fenil)-3(l)H-purint és 2 óra hosszat 100°C-on, majd 2 óra hosszat 150°C-on keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, és kovasavgél-oszlopon 2,5 %, etanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,22 g 08,4 %).
Olvadáspontja: 152-153°C
e) 8- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -3(1 )H-purin-2-on
5,0 g (0,0114 mól) 2-benziloxi-8-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-3( 1 )H-purint hozzáadunk
2,2 g (0,04 mól) kálium-hidroxidnak 250 ml etanollal készült oldatához, majd hozzáadunk
2,5 g, 20%-os, aktív szénre leválasztott palládiumot, és 5 óra hosszat szobahőmérsékleten és 5 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk és a szűredéket szárazra bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, 2n sósavval megsavanyítjuk, a kapott csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 2,7 g (92%). Olvadáspontja: 240-244°C.
C) példa
4.5-Diamino-2-klór-pirimidin
30,0 g (0,172 mól) 4-Amino-2-klór-5-nitro-pirimidint [Chemiker-Zeitung 103, 12(1979)] 200 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 5 g Raney nikkelt és szobahőmérsékleten és 5 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szuredékhez 100 ml metanolos sósavat adunk és kb. 100 mire bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml metilén-kloriddal összekeverjük, a kivált
-5194878 kristályos anyagot kiszűrjük, metilén-kloriddal és acetonnal mossuk. Kitermelés: 22,3 g (60%).
Olvadáspontja: 300°C fölött van.
Ultraibolya spetruma (etanolban): 300 nm (0,17) (etanol és kálium-hidroxi elegyében): 255 nm (0,16)
300 nm (0,84).
A végtermékek előállítása
1. példa
2- (4-Metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -4H-imidazo [4,4-b] piridin-5-on
a) 2- (4-Metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-imidazo [4,5-b] piridin-4-oxid
3,19 g 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenií)-imidazo [4,5-b] pirídint oldunk 25 ml triflour-ecetsavban, és 5 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldatot csepegtetünk hozzá. Utána egy óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, és ezután körülbelül 0,1 térfogatára bepároljuk. A maradékot jégre öntjük, és addig digeráljuk, amíg kristályosodik.
Kitermelés: 2,1 g (az elméleti 63%-a),
Olvadáspont: 110-125°C.
b) 2- (4-Metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-4H-imidazo [4,5-b] piridin-5-on g előbb előállított terméket oldunk 20 ml ecetsavanhidridben, és 2,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml 2 n sósavoldattal elegyítjük, és keverés közben 20 percig forraljuk. Lehűtés után a terméket nátrium-acetát hozzáadásával kicsapjuk, és szilíkagélen diklór-metán: etanol (1:0)-tói (1:0,1)-ig változó arányú eluáló-eleggyel kromatografálva tisztítjuk.
Kitermelés: 0,72 g (az elméleti 36%-a).
Olvadáspont: 258-259°C (bomlás)
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2- (2-Metoxi-4-propánszulfoniloxi-fenil)-4H-imidazo[4,5-b]piridin-5-on, olvadáspont: 193-195°C;
2- (4-etánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -4H-imidazo [4,5-b] piridin-5-on, olvadáspont: 241 -244°C;
2-(4-izopropánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-4H-imidazo [4,5-b] piridin-5-on, olvadáspont: 258-261 °C;
2-(4-butánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -4H-imidazo [4,5-b] piridin-5-on, olvadáspont: 203-205°C.
2. példa
2- (4-Metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -4H-imidazo [4,5-b] piridin-5-on
2,7 g 5-amino-6- [4-(metánszulfonil-amino)-2-metoxi-benzamido]-2-piridont 50 ml ecetsavban 1,5 óra hosszig forralunk visszafolyó hűtő alatt. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilíkagélen diklór-metán: etanol (1:0)-tói (l:0,l)-ig változó arányú oldószereleggyel eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 0,1 g (az elméleti 4%-a).
Olvadáspont: 255°C felett.
Az elemanalízis eredményei: számított: C % 50,29; H % 4,22; N % 16,76;
S % 9,54;
mért: C % 49,95; H % 4,48; N % 16,52;
S % 9,49.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2- [4- (Metánszulfonil-amino) -2-metoxi-fenil] -4H-imidazo [4,5-d] piridazin-4-on, olvadáspont: 310-314°C (bomlás);
8- (4-metán szulfon iloxi-2-metoxi -f enil) -lH,3H-purin-2,6-dion, olvadáspont: 305-307°C (bomlás);
8- [4- (metánszulfonil-amino) -2-metoxi-fenil]-3(l)H-purin-2-on, olvadáspont: 230-232°C;
8- [4- (ciano-metoxi) -2-metoxi-fenil] -3-(l)H-purin-2-on;
8-(2-metoxi-4-propargiloxi-fenil) -3(1) H-purin-2-on, olvadáspont: 300°C felett;
az eiemanaiízis eredményei: számított: C % 60,80; H % 4,08; N % 18,91; mért: C % 60,96; H % 4,09; N % 18,83;
3. példa
8- (4-Metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) 3(l)H-purin-2-on g 8- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -3(1) Hpurin-2-ont szuszpendálunk 10 ml piridinben. Keverés közben hozzácsepegtetünk 2 ml raeíánszulfonil-kloridot. Utána még 15 percig keverjük, utána 3 ml vízzel elegyítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, és a kiváló szilárd terméket szilikagélen metanollal eluálva tisztítjuk.
Kitermelés: 0,11 g (az elméleti 8,5 %-a).
Olvadáspont: 233-235°C (bomlás).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2- (4-metán szulfon iloxi-2-metoxi-fenil) 4H-imidazo[4,5-d]piridazin-4-on (a feldolgozáskor etanolos sósavoldattal elegyítjük, és digeráljuk), olvadáspont: 294-296°C (bomlás) ;
2- (4- metán szulfon iloxi-2-metoxi -fenil) 5(7)H-imidazo [4,5-e] triazin-6-on;
2- (4-metánszuífoniloxi-2-metoxi-fenil) -5H-imidazo [4,5-c] -piridin-6-on (a feldolgozáskor sósavval elegyítjük);
2- (4-metán szu lfon iloxi-2-met oxi-fenil) -6-metoxi-imidazo [4,5-c] piridin, olvadáspont: 231°C (bomlás);
2- [4- (metánszulfonil-amino) -2-metoxi- fenil] -4H-imidazo [4,5-d] piridazin-4-on, olvadáspont: 310-314°C (bomlás);
2- (4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -5H-imidazo [4,5-c] piridazin-6-on;
2[4-metánszulfonil-amino) -2-metoxi-fenil] -5H-imidazo [4,5-c] piridazin-6-on;
8- (2-etoxi-4-met ánszul főni loxi-fenil) -2-metoxi-purin, olvadáspont: 127-130°C;
8- (4-metánszulfoniloxi-2-propoxi-fenil) -2-metoxi-purin, olvadáspont: 173-175°C;
8- (2-etoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil) -3(1 )H-purin-2-on;
-6194878
8- (4-metánszulfoniloxi-2-propoxi-fenil) -3(l)H-purin-2on.
4. példa
2- (4-Metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -4-metánszulfoniloxi-imidazo [4,5-c] piridin g 2-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -5H-imidazo [4,5-c) piridin-4-ont szuszpendálunk 10 ml piridinben. Hozzáadunk 2 ml metánszulfonil-kloridot, és utána szobahőmérsékleten 2 óra hosszáig keverjük. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük, akkor a termék kicsapódik.
Kitermelés: 1,08 g (az elméleti 77%-a).
Olvadáspont: bomlás 164°C-tól.
Az elemanalízis eredményei: számított: C % 43,58; H % 3,66; N % 10,16;
S % 15,51;
mért: C % 43^30; H % 3,75; N % 10,05;
S % 15,73.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is:
2- (4-metán szulfonjloxi-2-metoxi-fenil) -6-metánszulfoniloxi-imidazo [4,5-b] piridin, olvadáspont: 188-189°C.
5. példa
2- (4-Metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -5H-imidazo [4,5-c] piridin-4-on-hidroklorid
0,65 g 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -4-metánszulfoniloxi-imidazo [4,5-c] piridint oldunk 35 ml etanolos sósavoldatban, és utána még egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot kiszűrjük, és etanollal mossuk.
Kitermelés: 0,53 g (az elméleti 91 %-a).
Olvadáspont: 193-195°C (bomlás).
6. példa
2- (2-Metoxi-4-propargi loxi-fenil) - 5H-imidazo [4,5-c] píridin-4-on g 2-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-5H-imidazo [4,5-c] piridin-4-ont szuszpendálunk 30 ml szulfolánban, hozzáadunk· 1,41 g kálium-karbonátot, és szobahőmérsékleten keverjük. 15 perc múlva és 1 óra múlva 0,9-0,9 ml propargil-bromidot adunk hozzá, és utána még 1,25 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban gondosan eltávolítjuk, és a maradékot diklór-metánnal elkeverjük. A csapadék kiszűrése és vízzel való mosás után a szerves fázisban maradó terméket szilikagéllel töltött oszlopon diklór-metán/etanol 1:0-től 1:0,03-ig változó eleggyel eluálva tisztítjuk. A termék 1/2 mól etanollal kristályosodik.
Kitermelés: 0,07 g ( az elméleti 7%-a).
Olvadáspont: 178-180°C.
7. példa
2- (4-Metán szül főni loxi-2-metoxi-fenil) -4H-imidazo [4,5-b] pirazin-5-on.
Az 1. példa b/ pontjához hasonló módon állítjuk elő 0,75 g 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -imidazo [4,5-b] pirazin-4-oxidból (1,5 óra melegítés ecetsavanhidriddel).
Kitermelés: 0,13 g (az elméleti 17%-a).
Olvadáspont: 260°C felett.
Az elemanalízis eredményei: számított: C % 46,44; H % 3,60; N % 16,66;
S % 9 55· mért: C % 46,34; H % 3,86; N % 16,50;
S % 9,29;
8. példa
2- (4-Metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -5-metánszulfoniloxi-imidazo [4,5-b] piridin és
2- (4-h'droxi-2-metoxi-fenil) -5-metánszulfoniloxi-imidazo [4,5-b] piridin
1,6 g 2-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -4H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ont oldunk 25 ml piridinben, hozzáadunk 0,6 ml metánszulfonil-kloridot, és éjszakán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 50 ml jeget, és utána 20 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Forrásban levő vízfürdőn 1,5 óra hosszáig melegítjük, majd lehűtjők, és a kivált terméket szilikagélen diklór-metán/etanol 1:0,01-től 1:0,2-ig változó arányú eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk.
I. frakció:
Kitermelés: 0,18 g (az elméleti 10%-a) 2- (4-met ánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) - 5-metánszulfoniloxi-imidazo [4,5-b] piridin.
Olvadáspont: 223-225°C.
II. frakció:
Kitermelés: 0,21 g (az elméleti 15%-a) 2-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-5-metánszulfoniloxi-imidazo [4,5-b] piridin.
Olvadáspont: 227-228°C.
9. példa
2-(4-Hidroxi-2-metoxi-fenil) -4H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-on
3,95 g 6- (4-benziloxi-2-metoxi-benzamido)-5-nitro-2-piridont 350 ml ecetsavban 1 g 10%-os palládiumos szén hozzáadása után 80°C-on és 500 kPa (5 bar) nyomáson 1,7 óra hosszáig hidrogénezünk. Utána a reakcióelegyet 100°C-on 1,3 óra hosszáig keverjük. Megszűrjük a katalizátortól, és hagyjuk lehűlni. A kivált terméket dietil-éterrel mossuk. A szűrlet bepárlásával és dietil-éterrel való elegyítésével további frakciókat kapunk.
Kitermelés: 2,3 g (az elméleti 60%-a).
Olvadáspont: 270°C felett.
Az elemanalízis eredményei: számított: C % 54,10; H % 5,07; N % 11,13; mért: C % 54,38; H % 4,96; N % 11,04.
10. példa
6-Hidroxi-2- [4- (metánszulfonil-amino) -2-metoxi-fenil] -imidazo [4,5-b] piridin
0,5 g 5-acetoxi-2,3-diamino-piridint és 0,83 g 4- (metánszulfonil-amino) -2-metoxi-benzoesavat 20 ml foszforil-trikloriddal 1 óra hosszáig forralunk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegyet jeges vízzel keverjük, és utána tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal 7-re állítjuk a pH-t. A terméket etilacetáttal extraháljuk, és szilikagélen diklórmetán/etanol 1:0,02-től 1:0,1-ig változó ará7
-719.4878 nyú eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 0,06 g (az elméleti 6%-a).
Olvadáspont: 225°C (bomlás).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületet:
2-metoxi-8- (2-metoxi-4-propargiloxi-fenil) -purin.
Olvadáspont: 148-150°C.
11. példa
2-Klór-8- (2-metoxi-4-propargiloxi-fenil) -purin
2.5 g 5-amino-2-klór-8-(2-metoxi-4-propargiloxi-benzamido)-pirimidint oldunk 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldat és 50 ml etanol elegyében, és 2 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az elegyet 50 ml jeges vízzel hígítjuk, és ecetsavval való megsavanyítással csapadékot kapunk. Ezt kiszűrjük, aceton és diklór-metán elegyével oldjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük.
Kitermelés: 1,4 g (az elméleti 64%-a).
Olvadáspont: 229-231°C (bomlás).
12. példa
8- (4-Metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -purin-6-on
a) 6-Metánszulfoniloxi-8- (4-metánszulíoniloxi-2-metoxi-fenil) -purin
A 4. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. A terméket tisztítás néklül feldolgozzuk a továbbiakban.
b) 8-(4-Metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -purin-6-on
Az 5. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő 6-metánszulfoniloxi-8- (4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -purinból.
Olvadáspont: 288—291 °C.
13. példa
8- (4-Metánszul fon iloxi-2-metoxi-fenil) - lH,3H-purin-2,6-dion
A 3. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő vizes nátrium-hidroxid oldatban, közben a pH-t 10 és 10,5 között tartjuk.
Olvadáspont: 305-307°C (bomlás)
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
l,3-dimetil-8- (4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-lH,3H-purin-2,6-dion; olvadáspont 239-241°C.
14. példa
8- (4-Hidroxi-2-metoxi-fenil )-purin-2-on
3.5 g 2-benziloxi-8- (4-benziloxi-2-metoxi-fenilj-purint (amelyet az a) eljárásváltozat szerint állítottunk elő) 100 ml etanolban 1 g 20%-os palládiumos szén jelenlétében 50°C-on és 500 kPa (5 bar) nyomáson hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a szürletet bepároljuk, a maradékot 2 n nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk, és a terméket ecetsavval 8 való savanyítással Kicsapjuk. A további tisztítás acetonnal való eldörzsöléssel történik.
Kitermelés: 0,22 g (az elméleti 10,6 %-a).
Olvadáspont: 250°C (bomlás).
Hasonló módon kapjuk a következő vegyületet:
1,3-dimetil-8- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil) HH,3H-purin-2,6-dion. (Hidrogénezés két ekvivalens kálium-hidroxid jelenlétében.)
Olvadáspont: 310°C felett.
Az elemanalízis eredményei: számított: C % 56,00; H % 4,66; N % 18,50; mért: C % 55,63; H % 4,67; N % 18,53.
15. példa
Tabletták 100 mg 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-5H-imidazo [4,5-c] piridin-4-on-hidroklorid hatóanyagtartalommal összetétel (1 tabletta tartalma):
Hatóanyag 100,00 mg
Tejcukor 50,0 mg
Polivinilpirrolidon 5,9 mg
(Karboxi-metil)-cellulóz 19,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg 175,0 mg.
Nedves szitálás: 1,5 mm.
Szárítás: légátáramlásos ben 50°C-on. szárítószekrény-
Száraz szitálás: 1 mm.
A granulátumhoz hozzákeverjük a maradék segédanyagokat, és végső keverés után tablettákká préseljük.
Tablettasúly: 175 mg.
Bélyeg: 8 mm.
16. példa
Drazsék 50 mg 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-5H-imidazo [4,5-c] piridin-4-on-hidroklorid hatóanyagtartalommal összetétel (1 drazsémag tartalma):
Hatóanyag 50,0 mg
Kukoricakeményítő, szárított 20,0 mg
Oldható keményítő 2,0 mg (Karboxi-metil)-cellulóz 7,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
A hatóanyagot és a keményítőt az oldható keményítő vizes oldtával egyenletesen átnedvesítjük.
Nedves szitálás: 1,0 mm.
Száraz szitálás: 1,0 mm.
Szárítás: légátáramlásos szárítószekrényben 50°C-on.
A granulátumot és a maradék segédanyagokat összekeverjük, és magokká préseljük.
Magsúly: 80 mg.
Bélyeg: 6 mm.
Domborulat sugara: 5 mm.
A kész magokat szokásos módon drazsirozó üstben cukorbevonattal látjuk el.
Drazsésúly: 120 mg.
17. példa
Kúpok 75 mg 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -5H-imidazo [4,5-c] piridin-4-οπ-hidroklorid hatóanyagtartalommal.
-8194878 kúp tartalma:
Hatóanyag 75,0 mg
Kúpmassza (például Witepsol H 19 és Witepsol W 45) 1625,0 mg
1700,0 mg.
Elkészítési eljárás:
A kúpmasszát megolvasszuk. A megőrölt hatóanyagot 38°C-on homogénan eldiszpergáljuk az olvadékban. Lehűtjük 35°C-ra, és előhűtött kúpformákba öntjük ki.
Kúp súlya: 1,7 g.
18. példa
Ampullák 50 mg 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -5H-imidazo [4,5-c] piridin-4on-hidroklorid hatóanyagtartalommal ampulla tartalma:
Hatóanyag 50,0 mg,
Szorbit 250,0 mg,
Desztillált vízzel kiegészítve 5,0 mi re.
Elkészítési eljárás:
A hatóanyagot és szorbitot desztillált vízben oldjuk, utána a megadott térfogatra feltöltötjük, és sterilre szűrjük.
Töltés: ampullákba 5 ml.
Sterilizálás: 20 percig 120°C-on.
19. példa
Cseppek 250 mg 2-(4-metánszulfoniloxi-2-metoxi-fenil) -5H-imidazo [4,5-c] piridin-4-on-hidrokloridból
Hatóanyag 5,0 g
p-Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,035 g
p-Hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,015 g
Ánizsolaj 0,05 g
Mentol 0,06 g
Szacharin-nátrium 1,00 g
Glicerin 10,00 g
Etanol 40,00 g
Desztillált vízzel kiegészítve 100,00 mi re
Elkészítési eljárás:
A benzoesav-észtereket etanolban oldjuk, és utána hozzáadjuk az ánizsolajat és a metanolt. Ezután vízben oldva hozzáadjuk a hatóanyagot, glicerint és szacharin-nátriumot. Az oldatot végül tisztára szűrjük.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az I általános képletű imidazo[4,5-b] piridin-, imidazo [4,5-c] piridin-, imidazo [4,5-d] piridazin-, imidazo [4,5-b] pirazinés purinszármazékok — a képletben A nitrogénatom,
    B oxocsoporttal· vagy 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoporttal szubsztituált szénatom,
    C hidroxilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoporttal szubsztituált szénatom, de egyidejűleg vagy B vagy C metincsoport,
    D metincsoport,
    R, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi- vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonilamino-csoport;
    vagy
    A oxocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált szénatom,
    B nitrogénatom,
    C oxcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált szénatom, de egyidejűleg vagy A vagy C metincsoport,
    D metincsoport,
    R, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi- vagy 3-5 szénatomos alkiniloxicsoport; vagy
    A oxocsoporttal szubsztituált szénatom,
    B és C nitrogénatom,
    D metincsoport,
    R, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi- vagy 1-3 szénatomos alkilszulfonil-amino-csoport; vagy
    A és D nitrogénatom,
    B oxocsoporttal szubsztituált szénatom,
    C metincsoport és
    R, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoport; vagy
    A és C nitrogénatom,
    B klóratommal, oxo- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált szénatom, és
    D metincsoport, vagy
    B metincsoport és
    D oxocsoporttal szubsztituált szénatom vagy A és C adott esetben metilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom,
    B és D oxocsoporttal szubsztituált szénatom, R, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkilszulfoniloxi-,
    1-3 szénatomos alkilszulfonilamino- vagy
    3-5 szénatomos alkiniloxi-csoport, és
    R2 1-3 szénatomos alkoxicsoport — tautomerjeik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületet — a képletben
    A’, B’, C’ és D’ jelentése a tárgyi körben A, B, C és D jelentésére megadottakkal azonos, vagy A’, B’, C’ vagy D’ egyike védett hidroxi-metincsoportot jelent;
    X és Y egyike hidrogénatomot jelent, és X és Y közül a másik (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben R2 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos,
    R, jelentése a tárgyi körben R, jelentésénél megadottakkal azonos, vagy védett hidroxilcsoport — ciklizálunk, célszerűen melegítéssel vagy kondenzálószer jelenlétében, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagy
    b) egy III általános képletű N-oxidot — a képletben A, B, C, D, R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos — acilezőszer jelenlétében átrendezünk, majd adott esetben hidrolizáljuk; vagy
    c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése a tárgyi körben meghatározott alkilszulfoniloxi- vagy alkilszulfonil-amino-csoport, és/ 9
    -9194878 vagy az A, B, vagy C csoportok egyike alkilszulfoniloxi-csoporttal szubsztituált szénatomot jelent, egy IV általános képletű vegyületet — a képletben
    R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos;
    A“. B“, C“, D“ és R“, jelentése az A, B, C, D és
    R, a tárgyi körben megadottakkal azonos, azonban vagy R“, jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, vagy az A„, B” vagy C csoportok egyike hidroxi-metincsoportot jelent — egy V általános képletű szulfonilhalogeniddei — a képletben
    R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és
    Hal jelentése klóratom vagy brómatom — adott esetben savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk;
    majd adott esetben parciálisán hidrolizálunk; kívánt esetbén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése a tárgyi körben meghatározott alkiniloxi-csoport, egy kapott VI általános képletű vegyületet — a képletben
    A, B, C és D jelentése az előbb megadottakkal azonos;
    R“, jelentése hidroxilcsoport — egy VII általános képletű halogeniddel — a képletben
    R6 jelentése 3-5 szénatomos alkinilcsoport és
    Hal jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom — adott esetben savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk;
    kívánt esetben a bármely eljárással kapott I általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval képzett savaddiciós sójává, előnyösen fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerben reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás és a
    2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 és 250°C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forrási hőmér5 sékleten hajtjuk végre.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, a
    2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jelenlévő védőcsoport lehasítását hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan
    10 végezzük. .
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás és a
    2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén hajtjuk
    15 végre.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás a 2. és
    5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellmezve, hogy a sav vagy bázis jelenlétében hidrolizálunk.
    20
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás és a
    2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamilyen savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre.
  8. 8. Az 1. igénypont c) eljárás, a 2. és 7.
    25 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 és 100°C közötti, előnyösen 20 és 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti ej eljárás, a 2., 7. és 8. igénypontok szerinti eljárás, azzal
    30 jellemezve, hogy a parciális hidrolízist sav jelenlétében végezzük.
  10. 10. Eljárás hatóanyagként I általános képlétíí vegyületet — a képletben A, B, C, D, R, és R2 jelentése
    35 az 1. igénypontban megadottakkal azonos — vagy tautomerjét vagy fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti
    40 eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásosan használt töltőanyagokkal. hígító-, tartósító-, ízesítőszerekkel és/vagy egyéb -segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
HU842616A 1983-07-05 1984-07-04 Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them HU194878B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833324115 DE3324115A1 (de) 1983-07-05 1983-07-05 Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34475A HUT34475A (en) 1985-03-28
HU194878B true HU194878B (en) 1988-03-28

Family

ID=6203136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842616A HU194878B (en) 1983-07-05 1984-07-04 Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4670438A (hu)
EP (1) EP0130461A3 (hu)
JP (1) JPS6036486A (hu)
KR (1) KR850001208A (hu)
AU (1) AU3032384A (hu)
DD (1) DD224851A5 (hu)
DE (1) DE3324115A1 (hu)
DK (1) DK326484A (hu)
ES (4) ES533995A0 (hu)
FI (1) FI842666A (hu)
GR (1) GR82380B (hu)
HU (1) HU194878B (hu)
IL (1) IL72298A0 (hu)
NO (1) NO842684L (hu)
NZ (1) NZ208779A (hu)
PH (1) PH21496A (hu)
PT (1) PT78836B (hu)
ZA (1) ZA845103B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346640A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3445299A1 (de) * 1984-12-12 1986-06-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4783530A (en) * 1986-11-13 1988-11-08 Marion Laboratories, Inc. 8-arylxanthines
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3929864A1 (de) * 1989-09-08 1991-03-14 Nordmark Arzneimittel Gmbh Verfahren zur herstellung von theophyllin-pellets
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
JP2534423B2 (ja) * 1991-12-26 1996-09-18 コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド 酸化窒素の過剰生産から生じる血管失調を阻止する阻害剤
US5877176A (en) * 1991-12-26 1999-03-02 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
US5939419A (en) * 1993-02-26 1999-08-17 Schering-Plough Corporation 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them
CA2131680C (en) * 1993-09-17 2006-11-07 Gerhard Stucky Process for preparing imidazopyridine derivatives
CA2131134A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-18 Gerhard Stucky Process for preparing imidazopyridine derivatives
US5502050A (en) * 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
US6887690B2 (en) * 2001-06-22 2005-05-03 Pe Corporation Dye-labeled ribonucleotide triphosphates
JP4127204B2 (ja) * 2003-12-17 2008-07-30 セイコーエプソン株式会社 液晶表示装置の製造方法
US8168658B2 (en) * 2006-02-28 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2692153A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-08 Richard W. Heidebrecht, Jr. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20090197880A1 (en) * 2007-07-13 2009-08-06 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral compounds, compositions, and methods of use

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660397A (en) * 1970-04-17 1972-05-02 Merck & Co Inc Imidazo(4 5-b)pyrazines
US3922345A (en) * 1971-10-29 1975-11-25 Pfizer Pyrimidinones and hydroxy pyrimidines
DE2305339C3 (de) * 1973-02-03 1980-05-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
US3985891A (en) * 1973-02-03 1976-10-12 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof
EP0011399A1 (en) * 1978-11-11 1980-05-28 FISONS plc N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2927987A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE2927988A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3037464A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
DE3044497A1 (de) * 1980-11-26 1982-06-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neues verfahren zur herstellung von imidazo(4,5-b)pyridinen und -pyrimidinen
GB2091249A (en) * 1980-12-23 1982-07-28 Fordonal Sa Xanthine derivatives
DE3273461D1 (en) * 1981-08-19 1986-10-30 Merck Patent Gmbh 2-arylimidazopyridines
ES8401486A1 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4452788A (en) * 1982-04-21 1984-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 8-phenylxanthines
IL68495A0 (en) * 1982-05-03 1983-07-31 Lilly Co Eli 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines
DE3217583A1 (de) * 1982-05-11 1983-11-17 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-aryl-tetraazaindene
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI842666A0 (fi) 1984-07-03
US4670438A (en) 1987-06-02
HUT34475A (en) 1985-03-28
NO842684L (no) 1985-01-07
ES541662A0 (es) 1985-12-16
PT78836B (de) 1986-10-21
EP0130461A3 (de) 1987-05-06
KR850001208A (ko) 1985-03-16
ZA845103B (en) 1986-03-26
ES8506017A1 (es) 1985-06-16
US4766130A (en) 1988-08-23
ES8603479A1 (es) 1985-12-16
DE3324115A1 (de) 1985-01-17
DD224851A5 (de) 1985-07-17
ES8603478A1 (es) 1985-12-16
PH21496A (en) 1987-11-10
DK326484A (da) 1985-01-06
FI842666A (fi) 1985-01-06
EP0130461A2 (de) 1985-01-09
ES533995A0 (es) 1985-06-16
JPS6036486A (ja) 1985-02-25
IL72298A0 (en) 1984-11-30
ES8603480A1 (es) 1985-12-16
DK326484D0 (da) 1984-07-03
ES541661A0 (es) 1985-12-16
ES541660A0 (es) 1985-12-16
PT78836A (de) 1984-08-01
GR82380B (hu) 1984-12-13
NZ208779A (en) 1988-02-29
AU3032384A (en) 1985-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194878B (en) Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them
US7897607B2 (en) Cyclic compounds
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
AU702324B2 (en) Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1641799B1 (de) Imidazopyridazinon- und imidazopyridonderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4500525A (en) Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines
JP2002526499A (ja) テトラヒドロピリドエーテル
DE3833008A1 (de) Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP0458214A1 (de) Bicyclische 1-Aza-cycloalkane
HU188499B (en) Process for preparing 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-/4,5.j-k/-/1/-benzazepin-2/1h/-one derivatives
HU201553B (en) Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same
AU655634B2 (en) New active compounds
JPH01190680A (ja) インドール誘導体およびその製造方法
HU187913B (en) Process for producing alkyl-imidazo-bracket-1,2-c-bracket closed pyrazolo-bracket-3,4-e-bracket closed-pyrimidine derivatives and antipsychotic compositions containing them
OA10293A (en) Novel crystal form of anhydrous 7-(Ä1alpha, 5alpha, 6alphaÜ-6-amino-3-azabicyclo Ä3.1.0Ü hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid methanesulfonic acid salt
DE2720085C2 (hu)
EP0725068A1 (en) Indole derivative
DE4116582A1 (de) Bicyclische 1-aza-cycloalkane
EP0184738A2 (de) Neue Imidazoderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS63104980A (ja) ピペリジン−４−イル−四環式ベンゾジアゼピン類およびその製法
HU192052B (en) Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0553682A1 (en) Imidazo 4,5-b pyridine derivatives as Angiotensin II antagonists
WO1998003511A1 (de) Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69232980T2 (de) Pyrroloazepinderivate
AU634736B2 (en) New annelated indole derivatives