NO855196L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.

Info

Publication number
NO855196L
NO855196L NO855196A NO855196A NO855196L NO 855196 L NO855196 L NO 855196L NO 855196 A NO855196 A NO 855196A NO 855196 A NO855196 A NO 855196A NO 855196 L NO855196 L NO 855196L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
residues
methoxy
general formula
imidazo
Prior art date
Application number
NO855196A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Heider
Norbert Hauel
Volkhard Austel
Klaus Noll
Andreas Bomhard
Jacques Van Meel
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO855196L publication Critical patent/NO855196L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye imidazoderivater med den generelle formel
og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk for-
likelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som har verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig antitrombotiske og kardiovaskulære egenskaper, så som en kardio-
tonisk og/eller en virkning på blodtrykket.
I den ovenstående generelle formel I betyr
ingen, én eller to av restene A, B, C eller D, et nitrogenatom,
en annen av restene A, B, C eller D, en eventuelt med et halogen-
atom, en alkylmerkapto-, alkylsulfonyloksy-, amino-, alkyl-
amino-, dialkylamino- eller alkanoylamino-gruppe substituert metingruppe,
en annen av restene A, B, C eller D, en eventuelt med en alkylmerkaptogruppe substituert metingruppe, og
de øvrige av restene A, B, C eller D, metingrupper,
R 1 og R2sammen med to mellomliggende karbonatomer i fenyl-
ringen, en eventuelt med en alkoksygruppe substituert fenylring,
og
R 3 et hydrogenatom, en hydroksy-, alkoksy- eller alkylsulfonyl-
gruppe, eller
den første av restene R^, R2eller R^, en fenylalkoksy-, alkyl-sulf onyloksy- , alkylsulfonamido-, N-alkylsulfonamido-, amino-
sulfonyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonyl-
gruppe eller i 4-stilling en alkanoylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonyl-gruppe, eller for imidazo[1,2-a]pyrimidiner, imidazo[1 ,2-b]pyridaziner eller imidazo[2,1-f][1 ,2 ,4-]triaziner, eller, når én eller to av restene A, B, C eller D representerer én av de innledningsvis nevnte substituerte metinrester, i 4-stilling også en amino-,
hydroksy-, metoksy- eller cyano-gruppe,
den annen av restene , R2eller R^et hydrogenatom, en hydroksy- eller alkoksy-gruppe, og den siste av restene R^, R2eller R^ et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, idet alkyldelen i alle de ovenfor angitte rester kan inneholde ett eller to karbonatomer.
Foreliggende oppfinnelse angår således særlig fremstilling av de passende substituerte imidazo[1,2-a]pyrimidiner, imidazo[1,2-c]pyrimidiner, imidazo[1,2-a][1,3,5]triaziner, imidazo[2,1-f][1,2,4]triaziner, imidazo[1,2-a]pyraziner, imidazo[1,2-d][1,2,4]triaziner, imidazo[1,2-b][1,2,4]triaziner, imidazo[1,2-b]pyridaziner, imidazo[1,2-a]pyridiner og imidazo[2,1-c][1,2,4]triaziner med den ovenstående generelle formel I og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Blant de ved definisjonen av restene R^til R^innledningsvis nevnte betydninger kommer således i betraktning for R^og R^sammen med fenylringen særlig betydningen en naft-1-yl-, naft-2-yl-, 2-metoksy-naft-1-yl-, 3-metoksy-naft-1-yl-, 4-metoksy-naft-1-yl-, 5-metoksy-naft-1-yl-, 6-metoksy-naft-1-yl-, 7-metoksy-naft-1-yl-, 8-metoksy-naft-1-yl-, 1-metoksy-naft-2-yl-, 3-metoksy-naft-2-yl-, 4-metoksy-naft-2-yl-, 5-metoksy-naft-2-yl-, 6-metoksy-naft-2-yl-, 7-metoksy-naf t-2-yl-, 8-metoksy-naft-2-yl-, 2-hydroksy-naft-1-yl-, 3-hydroksy-naft-1-yl-, 4-hydroksy-naft-1-yl-, 6-hydroksy-naft-1-yl-, 2-metansulfonyloksy-naft-1-yl- eller 4-metansulfonyloksy-naft-1-yl-gruppe og
for R^betydningen et hydrogenatom, en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, metansulfonyloksy- eller etansulfonylgruppe,
eller
for R^betydningen en hydroksy-, metoksy-, etoksy-, benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 2-fenyletoksy-, amino-, acetamido-, metylsulfonyloksy-, etylsulfonyloksy-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, etylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, dietyl-aminosulfonyl-, N-metyl-etylaminosulfonyl-, metylsulfonamido-, etylsulfonamido-, N-metylmetylsulfonamido-, N-etyl-metylsulfonamido-, N^metyletylsulfonamido-, N-etyl-etylsulfonamido-, cyano-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, etylaminokarbonyl-,
dimetylaminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl- eller N-metyletyl-aminokarbonylgruppe,
for R2betydningen et hydrogenatom, en hydroksy-, metoksy-eller etoksy-gruppe og
for R- betydningen et hydrogenatom, en metoksy- eller etoksy-gruppe .
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor
0, 1 eller 2 av restene A, B, C eller D er et nitrogenatom, en annen av restene A, B, C eller D er en eventuelt med et klor- eller brom-atom, en metylmerkapto-, metylsulfonyloksy-, amino-, metylamino-, dimetylamino- eller acetamido-gruppe substituert metingruppe,
en annen av restene A, B, C eller D er en eventuelt med en metylmerkaptogruppe substituert metingruppe, og de øvrige av restene A, B, C eller D er metingrupper,
R^ og R2sammen med to mellomliggende karbonatomer i fenylringen er en eventuelt med en metoksygruppe substituert fenylring, og
R^ er et hydrogenatom, en hydroksy-, metoksy- eller metansulfonyloksy-gruppe, eller
den første av restene R^, R2eller R^er en acetamido-, metylsulf onyloksy- , metylsulfonamido-, N-metyl-metylsulfonamido-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl- eller dimetylaminokarbonyl-gruppe,
den annen av restene R^, R2eller R^ er et hydrogenatom, en hydroksy- eller metoksy-gruppe,
den siste av restene R^, R2eller R^er et hydrogenatom eller en metoksygruppe,
særlig de forbindelser hvor den første av restene står i 2-eller 4-stilling og den annen av restene i den gjenværende 2-eller 4-stilling, og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Spesielt foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor
0, 1 eller 2 av restene A, B, C eller D betyr nitrogenatomer og de øvrige av restene A, B, C eller D metingrupper,
R.j i 2- eller 4-stilling betyr en metylsulf onyloksy-, metyl sulfonamido-, N-metyl-metylsulfonamido-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl- eller dimetylaminosulfonyl-gruppe,
R2i den gjenværende 2- eller 4-stilling betyr en metoksy-gruppe, og
R. betyr et hydrogenatom,
og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter:
a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C og D er som innledningsvis angitt, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^, R2og R^er som innledningsvis angitt, og
X betyr en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom, for eksempel et klor- eller brom-atom.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, så som etanol, isopropanol, benzen, glykol, glykolmonometyleter, dimetylformamid eller dioksan, for eksempel ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 100°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel.
b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor én av restene , R2eller R^betyr en alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonamido- eller N-alkyl-alkylsulfonamido-gruppe: omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C og D er som innledningsvis angitt, og restene R^<1>, R2 ' og R^<1>har med unntagelse av alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonamido- og N-alkyl-alkylsulfonamido-gruppe de for R^, R2eller R^innledningsvis angitte betydninger, idet én av restene R^1, R2<1>eller R^<1>må bety en hydroksy-, amino-, metylamino- eller etylaminogruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R4 betyr en metyl- eller etyl-gruppe, og
Y betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en alkoksygruppe, for eksempel et klor- eller brom-atom, en metoksy-, etoksy- eller benzyloksy-gruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, så som vann, metanol, etanol, isopropanol, metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, så som natriumkarbonat, trietylamin eller pyridin, idet begge de sistnevnte samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og 50°C.
c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene , R2eller R^ betyr en alkoksygruppe
eller en av restene R^, R2eller R^ en N-alkyl-alkylsulfon-amidogruppe:
alkylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C og D er som innledningsvis angitt, og
<R>^", R2" ogR^"har de for R^, R2 eller R^innledningsvis angitte betydninger, idet minst én av restene R^", R2" eller R^" må bety en hydroksy- og/eller alkylsulfonamido-gruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^betyr en metyl- eller etyl-gruppe, og
Z betyr en nukleofil utgående gruppe, så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel et klor-, brom- eller jod-atom, en metylsulfonyloksy-, metoksysulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksy-gruppe.
Omsetningen foretas med et alkyleringsmiddel så som metyljodid, etyljodid, dimetylsulfat eller p-toluensulfonsyremetyl-ester, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, sulfolan, dimetylsulfoksyd, eller etylenglykoldimetyleter, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel så som kaliumkarbonat, kalium-tert-butylat, trietylamin eller pyridin, idet de to sistnevnte samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor én av restene R^, R2eller R^betyr en aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonyl-gruppe: omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C og D er som innledningsvis angitt,
R2'" og R3'" har de for R^ , R2 og R^ innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av en aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonyl-gruppe, og
Y betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en alkoksygruppe, for eksempel et kloratom, en metoksy- eller etoksy-gruppe, med et amin med den generelle formel
hvor
hver Rj. betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etyl-gruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding så som vann, metanol, etanol, isopropanol, metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel så som natriumkarbonat, trietylamin eller pyridin, idet de to sistnevnte samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og 50°C.
e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene R^til R^betyr eller inneholder en
amino-, hydroksy- eller aminokarbonyl-gruppe:
hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B, C og D har de for A, B, C og D innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av en med et halogenatom, en alkylmerkapto-, alkylsulfonyloksy- eller fenylalkoksy-gruppe substituert metingruppe,
R^"" tilR^"" har de for R^ til R^ innledningsvis angitte betydninger, idet imidlertid en av restene R^"" til R3"" må inneholde eller bety en cyano-, alkoksy-, alkanoylamino- eller alkylsulfonyloksy-gruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig enten i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller triklor-eddiksyre, eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller alkalisaltet av en passende alkohol i smelte eller i et egnet oppløsningsmiddel så som vann, vann/metanol, etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan ved temperaturer mellom -10 og 120°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjons-blandingens koketemperatur.
Eterspaltningen utføres imidlertid fortrinnsvis med bortribromid i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid ved temperaturer mellom -4 0°C og romtemperatur.
Den partielle hydrolyse av cyanogruppen foretas fortrinnsvis med konsentrert svovelsyre eller med en alkalilut i nærvær av hydrogenperoksyd, for eksempel med natronlut/hydrogenperoksyd, hensiktsmessig ved romtemperatur.
f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst to av restene A, B, C eller D betyr metingrupper
eller minst én av restene R^ til R^er et hydrogenatom: reduktiv avspaltning av én eller to rester fra en forbindelse
med den generelle formel
hvor
R og R^er som innledningsvis angitt,
Rg har de for R^innledningsvis angitte betydninger, og
A", B", C" eller D" har de for A, B, C og D innledningsvis angitte betydninger, idet imidlertid minst én av restene R^,
A", B", C" eller D" må bety eller inneholde en reduktivt avspaltbar rest, for eksempel et klor-, brom- eller jod-atom eller en alkylmerkaptogruppe.
Den reduktive avspaltning skjer fortrinnsvis ved hydrogeno-lyse. Denne foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, iseddik, etylacetat, dimetylformamid eller vann, eventuelt i nærvær av en mineralsyre så som saltsyre eller bromhydrogensyre, ved temperaturer mellom -10 og 100°C, fortrinnsvis ved 0 til 60°C, i nærvær av en katalysator så som Raney-nikkel, platina, platinaoksyd eller palladium-på-kull. En eventuelt tilstedeværende benzyloksy-gruppe blir herved under omsetningen overført til en hydroksy-gruppe.
Hvis man ifølge oppfinnelsen fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor én av restene A, B, C eller D betyr en metingruppe som er substituert med et halogenatom, kan denne ved aminolyse overføres til den tilsvarende aminoforbindelse med den generelle formel i.
Den påfølgende aminolyse foretas hensiktsmessig i et opp-løsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding så som vann, metanol, etanol, isopropanol, metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller benzen, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel så som natriumkarbonat, trietylamin eller pyridin, idet begge de to sistnevnte også kan anvendes som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, for eksempel ved temperaturer mellom romtemperatur og 50°C.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer her for eksempel i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, rav-syre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre eller metansulfonsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formeler II til XI er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen.
Således oppnår man for eksempel de som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler IV, VI, VIII,
X og XI ved omsetning av en passende aminoforbindelse med et passende a-brom-acetofenon og eventuelt påfølgende klor-sulfonering.
Som allerede nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I, deres 1H tautomerer og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, overlegne farmakologiske egenskaper, særlig antitrombotiske og kardiovaskulære egenskaper, så som en kardiotonisk virkning og/eller en virkning på blodtrykket.
Som eksempler ble forbindelsene:
A = 2-(4-metoksy-2-metylsulfonamido-fenyl)-imidazo[1,2-a]- pyrimidin,
B = 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin,
C = 2 (2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrazin,
D = 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazo[1,-2-b]-pyridazin,
E = 2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin og
F = 2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger: Bestemmelse av den positivt inotrope virkning på despinaliserte marsvin
Undersøkelsene ble foretatt på despinaliserte marsvin. Dyrene fikk puste i 50 % 02+ 50 % N2. Det arterielle blodtrykk ble målt i høyre arteria carotis med en Bell og Howell trykk-omvandler (4-327-1). For å bestemme den positivt inotrope virkning ble trykket i venstre ventrikkel (LV) målt med et katetertipmanometer (Millar PR-249). Ved hjelp av en differensiator ble LV-dp/dtmaks bestemt. Prøveforbindelsene ble injisert i en vena jugularis. Som oppløsningsmiddel ble anvendt 0,9 % NaCl + Polydiol 200 (1:1). Hver forbindelse ble under-søkt på 3 marsvin. Dosene var 0,1 - 3 mg/kg i.v. Den følgende tabell inneholder middelverdiene for 1 mg/kg i.v.
De nye forbindelser er godt forlikelige, og således kunne ved undersøkelsen av forbindelsene A til F i doser opp til 3 mg/ kg i.v. ingen heterotoksiske virkninger eller kretsløpsskader iakttas.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av hjertelidelser av forskjellig opprinnelse, da de øker hjertets kontraksjonskraft og delvis letter tømmingen av hjertet ved blodtrykksenkning.
For slike formål kan de nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige farmasøytiske anvendelsesformer så som tabletter, drasjeer, pulvere, stikk-piller, suspensjoner, ampuller eller dråper. Enkeltdosen utgjør her 1-4 ganger daglig 0,1 - 15 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 3-10 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
6-klor-2-(4-metoksy-2-metylsulfonamido-fenyl)-imidazo-[ 1, 2- b] pyridazin
3,2 g (0,01 mol) a-brom-4-metoksy-2-metylsulfonamido-acetofenon og 2,6 g (0,02 mol) 3-amino-6-klor-pyridazin opp-løses i 30 ml dimetylformamid, omrøres i 16 timer ved romtemperatur og helles deretter i 100 ml vann. De utfelte produkt avsuges, vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 9 0°C. Rå-produktet renses ved kromatografi på silikagel (0,032-0,063 mm), elueringsmiddel: metylenklorid.
Utbytte: 62,3 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 208-209°C
Eksempel 2
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-6-metylsulfonyloksy-imidazo[ 1, 2- b] pyridazin
0,3 g (1,17 mmol) 2-(2-metoksy-4-hydroksyfenyl)-5H-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-on oppløses i 10 ml 1N natronlut.
Ved 20°C blir under omrøring 1,3 g (1,17 mmol) metansulfonsyre tilsatt dråpevis. Ved samtidig tilsetning av 2N natronlut holdes pH-verdien ved 10-11. Deretter omrøres videre i 3,5 timer ved 20°C, omrøring foretas med isvann, og blandingen avsuges og tørkes. Ved oppvarming med 20 ml etanolisk saltsyre og på-følgende utgnidning med aceton og eter foretas rensing. Utbytte: 49,5 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 243-248°C (dekomp.)
Massespektrum: M<+>: 413 m/e
Eksempel 3
2-[4-hydroksy-2-(N-metyl-metylsulfonamido)-fenyl]-imidazo-[ 1, 2- a] pyridin
1,1 g (3,6 mmol) 2-(4-hydroksy-2-metylsulfonamido-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin oppløses i 10 ml dimetylsulfoksyd, og tilsettes 0,6 g (4,3 mmol) kaliumkarbonat og 1,1 ml (18 mmol) metyljodid. Blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Man heller blandingen i ca. 100 ml isvann og avsuger det utfelte bunnfall. Dette vaskes med vann.
Utbytte: 95,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 177-180°C
Eksempel 4
2-(4-hydroksy-2-metylsulfonamido-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-4-hydroksy-2-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 17,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 264-266°C
Eksempel 5
2-(4-hydroksy-2-metylsulfonamido-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin
Fremstillet fra 2-amino-pyridin og a-brom-4-hydroksy-2-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 13,3 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 250-253°C
Eksempel 6
2-(4-metoksy-2-metylsulfonamido-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-2-metylsulfonamido-4-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 4 6,9 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 252-254°C
Eksempel 7
2-(2-hydroksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-2-hydroksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 32,7 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 244-246°C.
Eksempel 8
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazo[ 1 ,2-a] - pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 6,2 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 182-184°C
Eksempel 9
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin
Fremstillet fra 2-amino-pyridin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 65,5 % av det teoretiske, smeltepunkt: 143-146°C.
Eksempel 10
2-( 4- metoksy- 2- metylsulfonamido- fenyl)- imidazo[ 1, 2- a]- pyridin
Fremstillet fra 2-amino-pyridin og a-brom-4-metoksy-2-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 6,2 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 248-251°C
analyse av hydrokloridet:
Eksempel 11
2-( 4- dimetylaminosulfonyl- fenyl)- imidazo[ 1, 2- a]- pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-4-dimetylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 4 5,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 280-283°C
Eksempel 12
2-( 4- cyano- fenyl)- imidazoL1, 2- a]- pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-4-cyano-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 56,8 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 335-336°C
Eksempel 13
2-( 4- metylsulfonamido- fenyl)- imidazoL1, 2- a]- pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-4-metylsulf onamido-acetof enon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 22,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 260-266°C
Eksempel 14
2-( 4- metylsulfonyloksy- fenyl)- imidazo[ 1, 2- a]- pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 22,4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 238-240°C
Eksempel 15
2-( 4- metoksy- fenyl)- imidazo[ 1, 2- a]- pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-4-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 4 2,2 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 198-200°C
Eksempel 16
7-(4-metylsulfonyloksy-2-metoksy-fenyl)-imidazot 2,1-c]-[ 1, 2, 4] triazin
Fremstillet fra 3-amino[1,2,4]triazin og a-brom-4-metylsulfonyloksy-2-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 64 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 194-196°C
Beregnet: C 48,74 H 3,78 S 10,01
Funnet: 48,66 3,67 9,98
Eksempel 17
7-(4-metylsulfonyloksy-2-metoksy-fenyl)-imidazot1,2-a]
[ 1, 3, 5] triazin
Fremstillet fra 2-amino[1,3,5]triazin og a-brom-4-metylsulfonyloksy-2-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 8,5 % av det teoretiske,
Rf-verdi for det amorfe produkt: 0,18 (Merck-silikagel, utviklingsmiddel: CH2Cl2/C2H5OH (10:1))
Massespektrum: M+ = 320 m/e
Eksempel 18
2-( 4- metylsulfonyloksy- 2- metoksy- fenyl)- imidazo[ 1, 2- a]- pyrazin
Fremstillet fra 2-amino-pyrazin og a-brom-4-metylsulfonyloksy-2-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utoytte: 3,4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 18 5-187°C
Eksempel 19
2-( 4- metoksy- 2- metylsulfonamido- fenyl)- imidazo[ 1, 2- b]- pyridazin
Fremstillet fra 3-amino-pyridazin-hydroklorid og a-brom-4-metoksy-2-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 10 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 198-200°C
Eksempel 2 0
2-( 2- metoksy- 4- metylsulfonyloksy- fenyl)- imidazo[ 1, 2- b]- pyridazin
Fremstillet fra 3-amino-pyridazin-hydroklorid og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 7 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 150-151°C
Eksempel 21
6-klor-2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazo-[ 1, 2- b] pyridaz in
Fremstillet fra 3-amino-6-klor-pyridazin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 31,1 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 182-183°C
Eksempel 22
2-( 4- acetamido- fenyl)- 6- klor- imidazoL1, 2- b] pyridazin
Fremstillet fra 3-amino-6-klor-pyridazin og a-brom-4-acetamido-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 73,3 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 3 08-312°C
Eksempel 23
6-(4-metoksy-fenyl)-2,4-bis(metylmerkapto)-imidazoL 2 ,1-f ] - L1 , 2, 4] triazin
Fremstillet fra 6-amino-3,5-bis(metylmerkapto)-[1,2,4]-triazin og a-brom-4-metoksy-acetofenon i dimetylformamid analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 71,25 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 167-169°C
Eksempel 24
6-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-2,4-bis(metylmerkapto)-imidazo-[ 2, 1- f ] [ 1 , 2, 4] triazin
Fremstillet fra 6-amino-3,5-bis(metylmerkapto)-[1,2,4]-triazin og a-klor-2-metoksy-4-hydroksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 4 6,4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 189-191°C.
Eksempel 25
2-( 4- dimetylaminosulfonyl- fenyl)- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin
2,9 g (0,01 mol) 2-(4-klorsulfonyl-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin suspenderes i 60 ml av en 40 % oppløsning av dimetylamin i vann. Man oppvarmer i 30 minutter til 50°C, fortynner med 50 ml vann, ekstraherer med etylacetat, tørker etylacetat-ekstrakten og inndamper til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Utbytte: 68,5 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 280-283°C
Eksempel 26
2-( 2- metoksy- 4- metylsulfonamido- fenyl)- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 58 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 264-266°C.
Eksempel 2 7
2-( 2- metoksy- 4- metylsulfonamido- fenyl)- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Fremstillet fra 2-amino-pyridin og a-brom-2-metoksy-4-metylsulfonamido-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 84,8 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 235-237°C
Eksempel 28
6- klor- 2-( 4- acetamido- 2- metoksy- fenyl)- imidazo[ 1, 2- b] pyridazin
Fremstillet fra 3-amino-6-klor-pyridazin og a-brom-4-acetamido-2-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 73 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 267-269°C (dekomp.)
Eksempel 29
2-( 4- metylsulfonamido- fenyl)- imidazoL1, 2- b] pyridazin
Fremstillet fra 2-(4-amino-fenyl)-imidazoL1,2-b]pyridazin og metansulfonsyreklorid i pyridin analogt med Eksempel 2. Utbytte: 9 4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 24 0-24 5°C (dekomp.)
Eksempel 3 0
6- klor-( 4- amino- fenyl)- imidazoL1, 2- b] pyridazin
Fremstillet fra 6-klor-3-amino-pyridazin og a-brom-4-amino-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 20 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 220-228°C
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd): aromatisk H: 6,6 og 7,7 ppm
(2d, 4H)
H i 3-stilling: 8,6 ppm (s, 1H) H i 8- og 9-stilling: 7,2 og 8,1 ppm (2d, 2H)
UV-spektrum (etanol): 223 nm (0,47), 265 nm (0,31) 385 nm (0,25)
Eksempel 31
2-( 4- acetamido- fenyl)- imidazoL1, 2- b] pyridazin
Fremstillet fra 3-amino-pyridazin og a-brom-4-acetamido-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 72 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 300-305°C (dekomp.)
<C>14H12N4° X 0,75 H2°
Eksempel 3 2
2-( 4- amino- fenyl)- imidazo[ 1, 2- b] pyridazin
Fremstillet fra 3-amino-pyridazin og a-brom-4-amino-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 69 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 19 5-202°C
Eksempel 33
2-(2,4-dimetoksy-5-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazo-[ 1, 2- a] pyrimidin
Fremstillet fra 2-(2,4-dimetoksy-5-klorsulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-a]pyrimidin (fremstillet fra 2-(2,4-dimetoksy-fenyl[1,2-a]pyrimidin og klorsulfonsyre) og 40 % dimetylamin analogt med Eksempel 25.
Utbytte:, 42 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 246-248°C
Eksempel 34
2-( 2- metoksy- 4- aminokarbonyl- fenyl)- imidazot1, 2- a] pyrimidin Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-aminokarbonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 9 6,2 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 290-291°C
Eksempel 35
2-( 2- metoksy- 4- aminokarbonyl- fenyl)- imidazoL1, 2- a] pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyridin og a-brom-2-metoksy-4-aminokarbonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 56,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 263-266°C
Eksempel 3 6
2( 2- metoksy- 4- aminosul fonyl- fenyl)- imidazoL1, 2- a] pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-aminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 51,6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 294-296°C
Eksempel 3 7
2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-imidazoL1,2-a]-pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 41,2 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 304-306°C
Eksempel 38
2-( 2- metoksy- 4- metylaminosulfonyl- fenyl)- imidazoL1, 2- a]- pyridin
Fremstillet fra 2-amino-pyridin og a-brom-2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 44,4 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 241-244°C
Eksempel 39
2-( 2- metoksy- 4- cyano- fenyl)- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-cyano-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 56 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 289-291°C
Eksempel 4 0
2-( 2- metoksy- 4- cyano- fenyl) imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Fremstillet fra 2-amino-pyridin og a-brom-2-metoksy-4-cyano-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 44 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 210-213°C
Eksempel 41
2-(3-dimetylaminosulfonyl-4-metoksy-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin- hydrobromid
Fremstillet fra 2-(4-metoksy-3-klorsulfonyl-fenyl)-imidazo-[1,2-a]pyrimidin (fremstillet fra 2-(4-metoksy-fenyl)-imidazo [1,2-a]pyrimidin og klorsulfonsyre) og 40 % metylamin analogt med Eksempel 25.
Utbytte: 59,8 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 205-210°C
Eksempel 4 2
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 54,2 % av det teoretiske, smeltepunkt: 233-236°C
Eksempel 4 3
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyridin
Fremstillet fra 2-amino-pyridin og a-brom-2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 6 5,1 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 223-225°C
Eksempel 4 4
2-(2-metylsulfonylamino-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazo-[ 1, 2- a] pyrimidin
Fremstillet fra a-brom-2-metylsulfonylamino-4-metylsulf onyloksy-acetofenon og 2-amino-pyrimidin analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 4 0,5 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 276-277°C
Eksempel 4 5
6- klor- 2-( 1- metoksy- naft- 2- yl)- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Fremstillet fra 2-amino-5-klor-pyridin og a-brom-2-(1-metoksy)-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 57 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 155-156°C
Eksempel 4 6
2-( naft- 2- yl)- imidazo[ 2, 1- c][ 1, 2, 4] triazin
Fremstillet fra a-brom-2-acetofenon og 3-amino[1,2,4]-triazin analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 20,0 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 215-216°C
Eksempel 4 7
2-( 1- metoksy- naft- 4- yl)- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin Fremstillet fra a-brom-4-(1-metoksy)-acetofenon og 2-amino-pyrimidin analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 11 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 188-189°C
Eksempel 48
2-( 1- metylsulfonyloksy- naft- 4- yl)- imidazoL1, 2- a] pyrimidin
Fremstillet fra 2-(1-hydroksy-naft-4-yl)-imidazot1,2-a]-pyrimidin og metansulfonsyreklorid analogt med Eksempel 2. Utbytte; 26 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 199-200°C
Eksempel 4 9
2-( 1- metoksy- naft- 2- yl)- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Fremstillet fra 6-klor-2-(1-metoksy-naft-2-yl)-imidazo-[1,2-a]pyridin analogt med Eksempel 54.
Utbytte: 6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 146-148°C
Eksempel 5 0
2-( 2- metoksy- naft- 6- yl)- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin
Fremstillet fra a-brom-6-(2-metoksy)-acetofenon og 2-amino-pyrimidin analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 22 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 268-269°C
Eksempel 51
2-( 1- hydroksy- naft- 4- yl)- imidazo[ 1, 2- a] pyrimidin
1,38 g (5 mmol) 2-(1-metoksy-naft-4-yl)-imidazot1,2-a]-pyrimidin suspenderes i 50 ml metylenklorid, avkjøles til -40°C og tilsettes dråpevis 1,15 ml (12 mmol) bortribromid under omrøring. Blandingen omrøres deretter i 14 timer ved romtemperatur, tilsettes deretter 3 0 ml etanol og omrøres i ytterligere 30 minutter. Deretter foretas inndampning til tørrhet i vakuum, og det således oppnådde råprodukt renses ved kolonnekromatografi.
Utbytte: 48 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 241-242°C
Eksempel 52
2-( 4- amino- 2- metoksy- fenyl)- imidazoL1, 2- b] pyridazin
0,3 g (1 mmol) 2-(4-acetamino-2-metoksy-fenyl)-imidazo-[1,2-b]pyridazin oppvarmes i 1$ time i 20 ml 6N saltsyre på dampbad. Etter avkjøling og filtrering gjøres blandingen alkalisk med konsentrert ammoniakk. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med vann og tørkes ved hjelp av en tørkepistol ved 100°C over kaliumhydroksyd.
Utbytte: 71 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 197-198°C (dekomp.)
Eksempel 53
2-(4-aminosulfonyl-2-metoksy-fenyl)-6-klor-imidazo[1,2-b]-pyridazin
0,6 g (4,5 mmol) 3-amino-6-klor-pyridazin og 0,7 g
(2,27 mmol) a-brom-4-aminosulfonyl-2-metoksy-acetofenon oppløses i 10 ml dimetylformamid, og omrøres i 22 timer ved romtemperatur og 3 0 minutter ved 50°C. Deretter avdrives dimetylformamidet ved vannstrålevakuum til den halve mengde, og residuet helles i 50 ml isvann. Det utfelte produkt avsuges, vaskes med vann og tørkes ved hjelp av tørkepistol ved 100°C over kaliumhydroksyd. Utbytte: 83 % av det teoretiske (dekomp.),
smeltepunkt: 310-311°C
Eksempel 54 2-(4-acetamino-2-metoksy-fenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-hydrobromid 2 g (5 mmol) 2-(4-acetamino-5-brom-2-metoksy-fenyl)-6-klor-imidazo[1,2-b]pyridazin suspenderes i 100 ml dimetylformamid, tilsettes 0,28 g (5 mmol) malt kaliumhydroksyd og hydrogeneres i 50 minutter ved romtemperatur og i et Parr-apparat med 0,5 g 2 0 % Pd/C ved et hydrogentrykk på 5 bar. Deretter tilsettes 25 ml vann, og katalysatoren frafiltreres. Moderluten innrøres, og etter utrøring med 50 ml vann foretas avsugning, vasking med vann og tørking i vakuumtørkeskap ved 50°C over fosforpentoksyd.
Utbytte: 78 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 278-285°C (dekomp.)
Massespektrum: M+ = 282 m/e.
Eksempel 5 5
2-(4-metylsulfonylamino-2-metoksy-fenyl)-imidazo[1,2-b] - pyridazin
Fremstillet fra 2-(4-amino-2-metoksy-fenyl)-imidazo[1,2-b]-pyridazin og metansulfoklorid i pyridin analogt med Eksempel 2. Utbytte: 82 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 231°C
Eksempel 56
2-(4-dimetylaminosulfonyl-2-metoksy-fenyl)-6-klor-imidazo-[ 1 , 2- b] pyridazin
Fremstillet fra 3-amino-6-klor-pyridazin og a-brom-4-dimetylaminosulfonyl-2-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 72 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 214-215°C
Eksempel 57
2-(4-dimetylaminosulfony1-2-metoksy-fenyl)-imidazo[1,2-b]-pyridazin
Fremstillet fra 3-amino-pyridazin og a-brom-4-dimetylaminosulfonyl-2-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 6 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 215°C (dekomp.)
Massespektrum: M+ = 332 m/e
Eksempel 58
2-(4-metylsulfonylamino-2-metoksy-fenyl)-6-klor-imidazo-[ 1, 2- b] pyridazin
Fremstillet fra 3-amino-6-klor-pyridazin og a-brom-4-metylsulfonylamino-2-metoksy-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 86 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 253-257°C (dekomp.)
Eksempel 59
2-( 4- aminosulfonyl- 2- metoksy- fenyl)- imidazoL1, 2- b] pyridazin
Fremstillet fra 2-(4-aminosulfonyl-2-metoksy-fenyl)-6-klor-imidazo[1,2-b]pyridazin og hydrogen i nærvær av Pd/C analogt med Eksempel 54.
Utbytte: 16 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 267-277°C (dekomp.)
Massespektrum: M<+>= 304 m/e.
Eksempel 6 0
6-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazo[2,1-f]-[ 1, 2, 4] triazin 55 mg (0,227 mmol) 6-(2-metoksy-4-hydroksy-fenyl)-imidazo-[2,1-f][1,2,4]triazin oppløses i 12 ml 1N natronlut. Til den gulorange, klare oppløsning setter man 0,2 ml metansulfonsyreklorid og omrører i 2\ time ved romtemperatur. Deretter bringer man reaksjonsoppløsningen ved hjelp av 1N saltsyre til pH 6 og ekstraherer 3 ganger med 25 ml etylacetat hver gang. Etylacetat-fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oppnådde residuum oppløses i metylenklorid og påføres på en silikagel-kolonne, og elueres først med metylenklorid og senere med metylenklorid/etanol (50:1). De ønskede eluater inndampes,-utgnis deretter med eter/petroleter (1:1), og de oppnådde krystaller avsuges.
Utbytte: 15 mg (20,7 % av det teoretiske),
smeltepunkt: 202-204°C
Massespektrum: M+ = 320 m/e.
Eksempel 61
2-( 2- metoksy- 4- metylaminokarbonyl- fenyl)- imidazo[ 1, 2- a] pyridin
Fremstillet fra 2-amino-pyridin og a-brom-2-metoksy-4-metylaminokarbonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1.
Utbytte: 50 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 235-237°C.
Eksempel 62
2-(2-metoksy-4-dimetylaminokarbonyl-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrimidin
Fremstillet fra 2-amino-pyrimidin og a-brom-2-metoksy-4-dimetylaminokarbonyl-acetofenon analogt med Eksempel 1. Utbytte: 4 9,1 % av det teoretiske,
smeltepunkt: 212-214°C
Beregnet: C. 64,85 H 5,44 N 18,91
Funnet: 65,06 5,68 18,73
Analogt med de ovenstående eksempler fremstilles følgende forbindelser: 2-(4-aminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-a]pyridin 2-(4-metylaminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-a]pyridin 2-(4-aminokarbonyl-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyridin 2-(4-metylaminokarbonyl-fenyl)-imidazot1,2-a]pyridin 2-(4-dimetylaminokarbonyl-fenyl)-imidazot1,2-a]pyridin 2-(4-metylaminokarbonyl-fenyl)-imidazot1,2-a]pyridin 2-(4-metoksy-3-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-a]-pyrazin
2-(2,4-dimetoksy-5-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-a]-pyrazin
7-(4-metoksy-3-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazot 2,1-c]-[1,2,4]triazin
7-(2,4-dimetoksy-5-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazot 2,1-c]-[1,2,4]triazin
2-(4-dimetylaminosulfonyl-2-metoksy-fenyl)-imidazot1,2-c]-pyrimidin
2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-c]pyrimidin 2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-c]-pyrimidin
2-(4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)imidazot1,2-c]pyrimidin 2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-imidazo[1,2-c]pyrimidin 2-(4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazot1,2-c]pyrimidin 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazot1,2-c]-pyrimidin
2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-b]pyridazin 2-(4-dimetylaminosulfonyl-2-metoksy-fenyl)-imidazot1,2-b]-pyridazin
6-amino-2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-imidazot1,2-b]-pyridazin
6-acetamido-2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-imidazo-[1 ,2-b]pyridaz in
6-dimetylamino-2-(2-metoksy-4-metylsulfonamido-fenyl)-imidazo-[1,2-b]pyridazin
2-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-6-klor-imidazot1,2-b]-pyridazin
2-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-imidazot1,2-b]pyridazin 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazot1,2-b]-pyridazin
2-(4-metylsulfonamido-fenyl)-6-metylsulfonyloksy-imidazo-[1,2-b]pyridazin
2-(4-aminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-b]pyridazin 2-(4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-b]pyridazin 2-(4-acetamido-fenyl)-6-klor-imidazo[1,2-b]pyridazin 2,4-bis(metylmerkapto)-6-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)imidazo-[2,1-f][1,2,4]triazin
6-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-imidazot 2,1-f][1,2,4]triazin 6-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazot 2,1-f][1,2,4]-triazin
2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazo[1,2-d][1 ,2,4]-triazin
2-(2-metoksy-4-metylsulfonylamido-fenyl)-imidazo[1,2-d]-[1,2,4]triazin
2-(4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazot1,2-d][1,2,4]triazin 2-(2-metoksy-4-aminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-d][1,2,4]-triazin
2-(2-metoksy-4-metylaminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-d][1,2,4]-triazin
2-(2-metoksy-4-dimetylaminosulfonyl-fenyl)-imidazot1,2-d]-[1,2,4]triazin.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater med den generelle formel
hvor ingen, én eller to av restene A, B, C eller D er et nitrogenatom, en annen av restene A, B, C eller D er en eventuelt med et halogenatom, en alkylmerkapto-, alkylsulfonyloksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller alkanoylamino-gruppe substituert metingruppe, en annen av restene A, B, C eller D er en eventuelt med en alkylmerkaptogruppe substituert metingruppe, og de øvrige av restene A, B, C eller D metingrupper, R 1 og R ? sammen med de to mellomliggende karbonatomer i fenylringen er en eventuelt med en alkoksygruppe substituert fenylring, og R^ er et hydrogenatom, en hydroksy-, alkoksy- eller alkyl-sulf onyloksy-gruppe , eller den første av restene R^ , R^ eller R^ er en fenylalkoksy-, alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonamido-, N-alkylsulfonamido-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonyl-gruppe eller i 4-stilling en alkanoylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl- eller dialkylaminokarbonyl-gruppe eller, når det gjelder imidazo[1,2-a]pyrimidiner, imidazot1,2-b]-pyridaziner eller imidazot2,1-f][1,2,4]triaziner eller, når én eller to av restene A, B, C eller D betyr en av de innledningsvis nevnte substituerte metinrester, i 4-stilling også en amino-, hydroksy-, metoksy- eller cyano-gruppe, den annen av restene R^ , R2 eller R^ er et hydrogenatom, en hydroksy- eller alkoksy-gruppe, og den siste av restene , R^ eller R^ er et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, idet alkyldelen i alle de ovennevnte rester kan inneholde ett eller to karbonatomer, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B, C og D er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ , R^ og R^ er som ovenfor angitt, og X betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom, for eksempel et klor- eller brom-atom, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor en av restene R^ , R2 eller R^ betyr en alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonamido- eller N-alkyl-alkylsulfonamido-gruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor A, B, C og D er som ovenfor angitt, og restene 1, R2 ' og R^ ' har de ovenfor for R^ , R2 eller R^ angitte betydninger med unntagelse av en alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonamido- og N-alkyl-alkylsulfonamido-gruppe, idet én av restene R^<1> , R2<1> eller R^<1> må bety en hydroksy-, amino-, metylamino- eller etylamino-gruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ er en metyl- eller etyl-gruppe, og Y er en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en alkoksygruppe, for eksempel et klor- eller brom-atom, en metoksy-, etoksy- eller benzyloksy-gruppe, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene R^ , R2 eller R^ betyr en alkoksy-gruppe, eller én av restene R^ , R2 eller R^ betyr en N-alkyl-alkylsulf onamidogruppe, alkyleres en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B, C og D er som ovenfor angitt, og ", R2 " og R^ " har de for R^ , R2 eller R^ ovenfor angitte betydninger, idet minst én av restene R^", R2" eller R^ " må bety en hydroksy- og/eller en alkylsulfonamido-gruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ er en metyl- eller etyl-gruppe, og Z betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel et klor-, brom-eller jod-atom, en metylsulfonyloksy-, metoksysulfonyloksy-eller p-toluensulfonyloksy-gruppe, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor én av restene R^ , R2 eller R^ betyr en aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonyl- gruppe, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B, C og D er som ovenfor angitt, R2"' og R3 '" har de for R^ , R2 og R3 ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- eller dialkylaminosulfonyl-gruppe, og Y betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en alkoksygruppe, for eksempel et kloratom, en metoksy-eller etoksy-gruppe, med et amin med den generelle formel
hvor hver Rj. betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etyl-gruppe, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene R^ til R^ betyr eller inneholder en amino-, hydroksy- eller aminokarbonyl-gruppe, hydrolyseres en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B, C og D har de for A, B, C og D ovenfor angitte betydninger med unntagelse av en med et halogenatom, en alkylmerkapto-, alkylsulfonyloksy- eller fenylalkoksy-gruppe substituert metingruppe, R^ "" til R3 "" har de for R^ til R^ ovenfor angitte betydninger, idet én av restene R^"" til R3<1> "' må inneholde eller bety en cyano-, alkoksy-, alkanoylamino- eller alkylsulfonyloksy-gruppe, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst to av restene A, B, C eller D må bety metingrupper eller minst én av restene R1 til R3 må bety et hydrogenatom, avspaltes reduktivt én eller to rester fra en forbindelse med den generelle formel
hvor og R^ er som ovenfor angitt, Rg har de for R^ ovenfor angitte betydninger, og A", B", C" eller D" har de for A, B, C og D ovenfor angitte betydninger, idet imidlertid minst én av restene RD,, A", B", C" eller D" betyr eller inneholder en reduktivt avspaltbar rest, for eksempel et klor-, brom- eller jod-atom eller en alkylmerkaptogruppe, og en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I hvor én av restene A, B, C eller D betyr en med et halogenatom substituert metingruppe, overføres eventuelt ved hydrolyse til den tilsvarende aminoforbindelse med den generelle formel I, eller en således fremstillet forbindelse med den generelle formel I overføres eventuelt til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt syreaddisjonssalt med en fysiologisk forlikelig uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller imidazo[1,2-a]pyrimidiner, imidazot1,2-c]pyrimidiner, imidazot1,2-a][1,3,5]triaziner, imidazo[2,1-f][1,2,4]triaziner, imidazo[1,2-a]pyraziner, imidazot1,2-d][1,2,4]triaziner, imidazot1,2-b][1,2,4]triaziner, imidazot1,2-b]pyridaziner, imidazo[1,2-a]pyridiner og imidazo-[2,1-c][1,2,4]triaziner med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller imidazoderivater med den generelle formel I hvor null, 1 eller 2 av restene A, B, C eller D er et nitrogenatom, en annen av restene A, B, C eller D har en eventuelt med et klor- eller brom-atom, en metylmerkapto-, metylsulfonyloksy-, amino-, metylamino-, dimetylamino- eller acetamido-gruppe substituert metingruppe, en annen av restene A, B, C eller D er en eventuelt med en metylmerkaptogruppe substituert metingruppe, og de øvrige av restene A, B, C eller D er metingrupper, R^ og R2 sammen med de to mellomliggende karbonatomer i fenylringen er en eventuelt med en metoksygruppe substituert fenylring, og R^ er et hydrogenatom, en hydroksy-, metoksy- eller metansulfonyloksy-gruppe, eller den første av restene R^ , R2 eller R^ er en acetamido-, metylsulf onyloksy-, metylsulfonamido-, N-metyl-metylsulfonamido-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl-, dimetylaminosulfonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl- eller dimetylaminokarbonyl-gruppe, den annen av restene R^ , R2 eller R^ er et hydrogenatom, en hydroksy- eller metoksy-gruppe, og den siste av restene R^ , R2 eller R^ er et hydrogenatom eller en metoksygruppe, særlig de forbindelser hvor den første av restene står i 2-eller 4-stilling og den annen av restene i den gjenværende 2-eller 4-stilling, og deres syreaddisjonssalter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller imidazoderivater med den generelle formel I hvor null, 1 eller 2 av restene A, B, C eller D betyr nitrogenatomer, og de øvrige av restene A, B, C eller D betyr metingrupper , R^ i 2- eller 4-stilling betyr en metylsulfonyloksy-, metylsulf onamido-, N-metyl-metylsulfonamido-, aminosulfonyl-, metylaminosulfonyl- eller dimetylaminosulfonyl-gruppe, R2 i den gjenværende 2- eller 4-stilling betyr en metoksygruppe, og R^ betyr et hydrogenatom, og deres syreaddisjonssalter.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved man fremstiller 2-(2-metoksy-4-metylsulfonyloksy-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazin og syreaddisjonssalter derav.
NO855196A 1984-12-21 1985-12-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater. NO855196L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843446778 DE3446778A1 (de) 1984-12-21 1984-12-21 Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO855196L true NO855196L (no) 1986-06-23

Family

ID=6253488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO855196A NO855196L (no) 1984-12-21 1985-12-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4716169A (no)
EP (1) EP0185345A1 (no)
JP (1) JPS61152681A (no)
AU (1) AU5154585A (no)
DD (1) DD242407A5 (no)
DE (1) DE3446778A1 (no)
DK (1) DK590185A (no)
ES (2) ES8703472A1 (no)
FI (1) FI855080A (no)
GR (1) GR853124B (no)
HU (1) HU194562B (no)
NO (1) NO855196L (no)
PT (1) PT81716B (no)
ZA (1) ZA859729B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4833149A (en) * 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
GB8719368D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Heterocyclic compounds
SE8704248D0 (sv) * 1987-10-30 1987-10-30 Haessle Ab Medical use
EP0471236B1 (en) * 1990-07-30 1995-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridine derivatives and their use
US6127576A (en) * 1996-12-20 2000-10-03 American Cyanamid Company Aminophenyl ketone derivatives and a method for the preparation thereof
JP4327915B2 (ja) * 1998-03-30 2009-09-09 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 スルフォンアミド誘導体
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2007033080A2 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Emory University Alzheimer's disease imaging agents
US7723336B2 (en) * 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP2021340B1 (en) * 2006-04-21 2014-07-23 The Government Of The United States, As Represented by The Secretary Of Health And Human Services Beta-amyloid pet imaging agents
EP1964841A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
JP5394404B2 (ja) * 2008-02-06 2014-01-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤として有用な置換イミダゾピリダジン類
EP2280706B1 (en) * 2008-05-14 2013-01-02 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Lipoprotein lipase-activating compositions comprising benzene derivatives
JP6101343B2 (ja) * 2012-04-26 2017-03-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 血小板凝集を治療するためのプロテアーゼ活性化受容体４（ｐａｒ４）阻害剤としてのイミダゾチアジアゾールおよびイミダゾピリダジン誘導体
CN104540835B (zh) 2012-04-26 2017-08-08 百时美施贵宝公司 用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物
HUE060743T2 (hu) * 2012-04-26 2023-04-28 Bristol Myers Squibb Co Gyógyszerészeti kompozíciók, amelyek tartalmaznak imidazothiadiazol- és imidazopiridazinszármazékokat mint proteáz aktívált receptor 4 (PAR4) inhibitorokat trombocitaaggregációk kezelésére
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS523957B2 (no) * 1974-03-14 1977-01-31
US4166851A (en) * 1977-05-16 1979-09-04 Merck & Co., Inc. Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives
PT77844B (en) * 1982-12-27 1986-05-08 Lilly Co Eli Process for preparing substituted imidazopyrimidines -pyrazines and -triazines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0185345A1 (de) 1986-06-25
FI855080A (fi) 1986-06-22
PT81716B (de) 1987-10-15
HU194562B (en) 1988-02-29
ES8703472A1 (es) 1987-02-16
US4716169A (en) 1987-12-29
FI855080A0 (fi) 1985-12-19
ES550241A0 (es) 1987-02-16
AU5154585A (en) 1986-06-26
ES8801276A1 (es) 1988-01-01
HUT40434A (en) 1986-12-28
DK590185D0 (da) 1985-12-18
GR853124B (no) 1986-04-22
ES556974A0 (es) 1988-01-01
PT81716A (de) 1986-01-01
DE3446778A1 (de) 1986-07-03
DD242407A5 (de) 1987-01-28
DK590185A (da) 1986-06-22
ZA859729B (en) 1987-08-26
JPS61152681A (ja) 1986-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO855196L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
US4963561A (en) Imidazopyridines, their preparation and use
KR100523120B1 (ko) Ｐ38 단백질 키나제 저해제로서 헤테로알킬아미노-치환된이환 질소 헤테로환
NO845252L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater
EP3409278A1 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors
JPH0770128A (ja) ピラゾロピリミジノン誘導体
NO832356L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.
EP1315727B1 (en) 7-oxo pyridopyrimidines
NO855197L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
NO152373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater
SK23099A3 (en) 3-substituted pyrido[4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use
AU2002212147A1 (en) 7-OXO pyridopyrimidines
MXPA05011103A (es) Compuestos de quinazolina.
US6387912B1 (en) Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
PT1685131E (pt) &#39;&#39;pirido-7-pirimidin-7-onas substituídas com hidroxialquino&#39;&#39;
TW201139434A (en) 5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JPS6366183A (ja) 新規の２−チアゾリルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン及びそれらの酸付加塩、それらの製造方法並びにそれらの医薬としての使用
JPH0240067B2 (no)
NO854964L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
Martin et al. The synthesis of lmidazo [4, 5‐d] pyridazines. VI. v‐Triazolo [4, 5‐d] pyridazines, pyrazino [2, 3‐d] pyridazines and 7H‐Imidazo [4, 5‐d] tetrazolo [1, 5‐b] pyridazine
NO845170L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
NZ207349A (en) Triazolo(4,3-c)pyrimidines and triazolo(1,5-c)pyrimidines and pharmaceutical compositions
US6949652B2 (en) Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine