JPS6366183A - 新規の２−チアゾリルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン及びそれらの酸付加塩、それらの製造方法並びにそれらの医薬としての使用 - Google Patents

新規の２−チアゾリルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン及びそれらの酸付加塩、それらの製造方法並びにそれらの医薬としての使用

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JPS6366183A
JPS6366183A JP62138328A JP13832887A JPS6366183A JP S6366183 A JPS6366183 A JP S6366183A JP 62138328 A JP62138328 A JP 62138328A JP 13832887 A JP13832887 A JP 13832887A JP S6366183 A JPS6366183 A JP S6366183A
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JP62138328A
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ロバート・マイケル・ジヨン・デイーコン
コリン・ロバート・ガードナー
ロジヤー・ジヨン・ギレスピ
ウイルフレツド・ロジヤー・タリー
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Roussel Uclaf SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明の１つの形態に従えば、次式Ｉ：［式中、Ｒｏ
は随意に１種若しくは２種の０１〜Ｃ３のアルキル基（
これは随意に１個又はそれ以上の弗素原子で置換されて
いてよい）又は式−Ｃｏ２Ａｌｋ　　（コ、ｍテＡｌｋ
はＣ０〜Ｃ３のアルキル基を表わす）の基で随意に置換
された２−チアゾリル基を表わし、 Ｒ２及びＲ３は同一であっても異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、Ｃ３〜Ｃ３のアルキル基若しくはＣ２
〜Ｃ６のアルケニル基を表わすか、又はＲ２とＲ３とが
一緒になってＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わし、 Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ４はＣＩ−Ｃｓのアルキル基を表わす］の化合物並び
にそれらの酸付加塩が提供される。
ここで用いられる用語ｒｃｌ−Ｃ３のアルキル基」とは
、メチル若しくはエチル基、又は直鎖状若しくは分枝鎖
状のプロピル基を意味する。１個又はそれ以上の弗素原
子で置換された０１〜Ｃ３のアルキル基の例としては、
特にトリフルオルメチル、ジフルオルメチル及びモノフ
ルオルメチル基を挙げることができる。
ここで用いられる用語「Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル基」と
は、例えばビニル、アリル又はブテニル基を包含する。
ここで用いられる用語「０３〜Ｃ６のアルキレン基」と
は、例えばプロピレン、ブチレン又はペンタメチレン基
を包含する。
ここで用いられる用語「酸付加塩」とは、無機又は有機
酸と共に形成される塩を包含する。好適な酸には、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸
、プロピオン酸、蟻酸、安息香酸、マレイン酸、フマル
酸、琥珀酸、酒石酸、拘構酸、蓚酸、グリオキシル酸、
アスパラギン酸、アルカンスルホン酸（例えばメタンス
ルホン酸）及びアリールスルホン酸（例えばベンゼンス
ルホン酸）が包含される。製薬上の用途のためには、前
記式Ｉの化合物の酸付加塩はもちろん生理学上許容でき
る酸付加塩であるが、しかし他の酸付加塩も、例えば一
般式１の化合物及びそれらの生理学上許容できる酸付加
塩の製造用に、用途が見出されよう。
特に、前記式Ｉの化合物及びそれらの酸付加塩のＲ１が
２−チアゾリル、４−メチル−２−チアゾリル、４．５
−ジメチル−２−チアゾリル、４−エチル−２−チアゾ
リル、４−トリフルオルメチル−２−チアゾリル又は４
−エトキシカルボニル−２−チアゾリル基であるものを
挙げることができる。
また、前記弐丁の化合物及びそれらの酸付加塩のＲ２及
びＲ３がそれぞれＣ１〜Ｃ３のアルキル基若しくはアリ
ル基であるか、又はＲ２とＲ３とが一緒になって（ＣＨ
２）４基であり、且つＸが酸素原子であるものを挙げる
ことができる。
本発明に従う特に好ましい化合物は、６−エヂルー７−
メトキシ−５−メチル−２−（４−メチル−２−チアゾ
リル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、６−エチル
−７−メトキシ−５−メチル−２−（２−チアゾリル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及びそれらの酸付加
塩である。
本発明に従う化合物は、例えば以下の方法（これは本発
明の別の形態を構成する）によって製造することができ
る： 次式■： （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＲ４は前記の通りである） の化合物と次式■： ［式中、Ｒｌｏ及びＲ，″は同一であっても異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、０１〜Ｃ３のアルキル基
（これは随意に１個又はそれ以上の弗素原子で置換され
ていてよい）又は式−ＧＯＯＡＩｋ（ここでＡｌｋは前
記の通りである）の基を表わし、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わす］ の化合物との反応。
この反応は、例えばエタノールのような適当な有機溶媒
の存在下で有利に実施される。
チアゾール環の４位における置換基が強い電子吸引性（
例えばＣＦ３）である場合には、反応中間体は強い脱水
条件下において脱水されてデアゾールになるだけであろ
う。これは、反応中間体を単離し、それを例えばジクロ
ルメタンのような乾燥非プロトン系溶媒中で例えばトリ
エチルアミンのような塩基の存在下で例えばトリフルオ
ル酢酸無水物のような強力な脱水剤で処理することによ
って、最も良好に実施される。
チアゾール環の４位が置換されていない場合には、出発
物質としてハロアルデヒド自体よりもむしろハロアルデ
ヒドジアセタールを使用することが好ましい場合もある
。この場合には、アセタールを確実にその場で（ｉｎ　
５ｉｔｕ）加水分解させるために、反応媒体に水性酸を
添加する必要がある。
式ＶＩの化合物は、例えば次式■ ：（式中、Ｒ２、Ｒ３、ｘ及びＲ４は前記の通りである
） の化合物をローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬、２．４
−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−
２，４−ジホスフェタンー２．４−ジスルフィドで処理
することによって製造することができる。
この反応は、例えばテトラヒドロフランのような適当な
有機溶媒の存在下で有利に実施される。
弐Ｖの化合物は、例えば次式■： （式中、Ｒ２、Ｒ３，Ｘ及びＲ４は前記の通りである） の化合物を気体状アンモニアで処理することによって製
造することができる。
この反応は、例えばクロロホルムのような適当な有機溶
媒の存在下で有利に実施される。
式■の化合物は、例えば次式■： Ｒ２ （式中、Ｒ２，Ｒ３、Ｘ及びＲ４は前記の通りである） の化合物をＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで処理
することによって製造することができる。
この反応は、例えば乾燥ジメチルホルムアミドのような
適当な有機溶媒の存在下で有利に実施される。
弐■の化合物は、例えば次式■■： （式中、Ｒ２、Ｒ３，Ｘ、Ｒ４及ヒＡｌｋハ前記の通り
である） の化合物を塩基性試薬と反応させ、次いで初めに得られ
た生成物を酸性化することによって製造することかでき
る。
この反応は、式ＩＩの化合物をメタノールと水との混合
物の存在下で炭酸カリウムで処理し、この反応混合物を
使用した溶媒の還流温度に加熱することによって実施す
るのが好ましい。
本発明の方法に従って得られる式１の化合物は塩基性で
あり、所望ならば次いで、例えば塩基としての化合物を
適当な溶媒中に溶解させた理論量の対応する酸とを反応
させるというような慣用の方法によって、それらの無機
又は有機酸との酸付加塩、特に生理学上許容できる酸付
加塩に転化させることができる。このような塩は、遊離
の塩基自体の中間体を単離する必要なく、反応混合物中
でその場で（ｉｎ　５ｉｔｕ）製造することができる。
逆に、得られた式■の化合物の酸付加塩を、所望ならば
次いで式■の化合物に転化させ又はさらにそれらの酸付
加塩に転化させることができる。
上記の方法によって初めに製造された式１の化合物及び
それらの酸付加塩は、次いで単離し、例えばフラッシュ
クロマトグラフィー及び（又は）結晶化によって精製す
ることができる。
式■の化合物及びそれらの生理学上許容できる酸付加塩
は極めて興味深い薬理特性を有しており、脳中において
ベンゾジアゼピン受容体と相互作用する試薬である。こ
れらは、小規模な精神安定剤として、ベンゾジアゼピン
逆性作働薬又は拮抗薬として、及び肥満症又は認識欠陥
の治療に有用である。
しかして、式１の化合物及びそれらの生理学上許容でき
る酸付加塩は、製薬組成物に使用するのに適している。
本発明のさらに別の形態に従えば、活性成分として少な
くとも１種の前記した式■の化合物又はそれらの生理学
上許容できる酸付加塩を、１種又はそれ以上の製薬担体
又は賦形剤と共に含有させた製薬組成物が提供される。
活性成分としては、特に、Ｒ３が２−チアゾリル、４−
メチル−２−チアゾリル、４，５−ジメチル−２−チア
ゾリル、４−エチル−２−チアゾリル、４−トリフルオ
ルメチル−２−チアゾリル又は４−エトキシカルボニル
−２−チアゾリル基である式■の化合物及びそれらの生
理学上許容できる酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明に従う製薬組成物中の活性成分としては、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれＣ１〜Ｃ３のアルキル基若しく
はアリル基であるか又はＲ２とＲ３とが一緒になって（
ＣＨ２）４基を形成し、且つＸが酸素原子である式■の
化合物及びそれらの生理学上許容できる酸付加塩を挙げ
ることができ、特に好ましい活性成分は６−エチル−７
−メトキシ−５−メチル−２−（４−メチル−２−チア
ゾリル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、６−エ
チル−７−メトキシ−５−メチル−２−（２−チアゾリ
ル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及びそれらの
生理学上許容できる酸付加塩である。
本発明に従う製薬組成物は、不安の治療、認識機能不全
、肥満症又は認識欠陥の治療に有用である。
製薬上の投与については、式１の化合物及びそれらの生
理学上許容できる酸付加塩は、随意に他の活性成分と組
合せて、固体状又は液状の通常の製剤中に配合すること
ができる。この組成物は例えば経口、直腸経路又は非経
口投与用に適した形状であってよい。好ましい形状には
、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル（ゼラチンカプ
セルを含む）、顆粒、座薬及び溶液（例えば注射用）が
包含される。
活性成分は、製薬組成物に一般に用いられる賦形剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは
非水性ビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パ
ラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤
若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することが
できる。
この組成物は、活性成分を一定の服用量で供給するのに
適した薬量単位で、処方に従って有利に調合することが
できる。成人に対する好適な薬量単位は活性成分０．１
ｍｇ　〜１００ｍｇ、好ましくは０．１　ｍ　ｇ〜２０
ｍｇの範囲である。１日の総経口投与量は、治療すべき
患者、対象とする病気によって変化するが、成人の場合
、１日当たり０．１ｍｇ〜２００ｍｇである。
本発明のさらに別の形態に従えば、不安、肥満症又は認
識欠陥を患っている又は患いやすい患者に特許請求の範
囲第１項記載の一般式１の化合物又はそれらの生理学上
許容できる酸付加塩を有効量投与して成る前記患者の治
療方法が提供される。
式Ｈの化合物は、文献に記載されている。これらは、例
えば英国特許出願公開箱２．１２８．９８９Ａ号に記載
された方法によって製造することができる。
［実施例］ 以下の実施例は、本発明を単に例示するためのものであ
り、これを何ら限定するものではない。
ミダゾ　１，２−ａ　　ピリミジン メタノール１２００ｍｆ２．及び水６００ｍ１中に６−
エチル−７−メトキシ−５−メチルイミダゾ［１，２−
ａ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル１２０ｇ（０，
４５６モル）及び炭酸カリウム１２０ｇを含有させた混
合物を、２時間還流加熱した。メタノールを蒸発させ、
さらに１５００ｍβの水を添加し、得られた溶液を濃塩
酸を用いてｐＨ＝１の酸性にした。得られた固体を濾過
し、水で洗浄し、次いでＰ２Ｏ１１上、８０℃において
真空乾燥させて、６−エチル−７−メトキシ−５−メチ
ルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
８７．４３ｇを得た（収率８２％）。
乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０００ｍｊ２中
に上記の酸８７．３１　ｇ　（０，３７１モル）を含有
させた溶液に、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール７
３．９　ｇ　（０，４５６モル、１．２３当量）を添加
した。この反応混合物を室温において２時間攪拌した後
に、生成物を濾過し、ＤＭＦで洗浄し、次いでエーテル
で洗浄して、６−エチル−７−メトキシ−５−メヂルイ
ミダゾ［１，２−ａｌピリミジン−２−カルボキシイミ
ダゾリド１０４．７１ｇが得られた（収率９９％）。
上記のイミダゾリド９３．０　ｇ　（０，３２６ｇ）を
クロロホルム１４００ｍβに溶解させ、得られた溶液に
アンモニアガスを室温において２時間吹き込んだ。−晩
攪拌した後に、この溶液をブラインで３回洗浄し、Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、得ら
れた固体をエーテルを用いて粉末上にして、６−エチル
−７−メトキシ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リミジン−２−カルボキサミドロ、８７ｇが白色固体と
して得られた（収率９９％、融点２５６〜２５９℃）。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２７０ｍ！！、中に６−
エチル−７−メトキシ−５−メチルイミダゾ［１，２−
ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド２０．０ｇ（０，
０８５４モル）及びローソン試薬２５．４ｇ　（０，０
６２９モル）を含有させた混合物を、４時間還流加熱し
た。次いでこの混合物を冷却し、生成物を濾過し、ＴＨ
Ｆ及び次いでエーテルで洗浄して、６−エチル−７−メ
トキシ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
−２−チオカルボキサミド１２．０６ｇを黄色固体とし
て得た（収率５６％、融点２４８〜２５９℃）。
ミダゾ　１，２−ａ　　ピリミジン エタノール３００ｍβ中に６−エチル−７−メトキシ−
５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−チ
オカルボキサミド４．３０ｇ（０，０１７モル）及びク
ロルアセトン３．１８　ｇ（０，０３４モル、２当量）
を含有させた溶液を還流加熱した。５時間後にさらにク
ロルアセトン３、１８　ｇを添加した。２９時間後に溶
媒を蒸発させ、残渣を水２０００ｍ℃に溶解させ、濃ア
ンモニアを用いて塩基性にし、クロロホルムで３回抽出
した。クロロホルム抽出物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４を用いて
乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、得られた生酸物を溶
出液としてクロロホルムを用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製した。得られた固体を酢酸エチル
から再結晶して、６一エチ丈主２２３．３７　ｇを淡黄
色粉末として得た（収率６８％、融点１８４〜１８６℃
）。
匠主二土ユ 例１に記載したのと同様の方法を用いて、例２〜１０の
化合物を製造した。
例」、＝６−エチル−５−メチル−２−４−メヂ例１〜
１０の化合物のデータを下記の表■に示す。
倒１１上 下記の処方に従って、錠剤を製造した。
・例１の化合物　２０ｍｇ ・賦形剤　　　１５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム） 匠上ｌユ 下記の処方に従って、錠剤を製造した。
・例１Ｏの化合物　２０ｍｇ ・賦形剤　　　１５０ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム） 腹皿介月 弐Ｉの化合物は、脳中においてベンゾジアゼピン受容体
と相互作用する試薬であり、それらのいくつかは、小規
模な精神安定剤として及び肥満症又は認識欠陥の治療に
有用である。ベンゾジアゼピン受容体結合（ＦＲＢ）の
スクリーニングは、英国特許出願公開節２，１２８，９
８９Ａ号に記載された方法によって実施した。表ＩＩに
与えられた値は、ＩＣａｏ（ナノモル）について表わす
。
ベンゾジアゼピン受容体に対する化合物の親和性を、ア
クワイアズ（Ａｑｕｉｒｅｓ）及びプレイストラップ（
Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ）によるもとの放射線受容体結合法
（「ネイチュア（Ｎａｔｕｒｅ）Ｊ、第２６６巻（１９
７７年）、第７３２頁）の改良法により、放射性配位子
［３Ｈ］−フルニトラゼパム（Ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐ
ａｍ）を用いて評価した。下記表ＩＩに与えられた値は
、試験薬剤がラットの前脳膜製剤に対する［３Ｈ］−フ
ルニトラゼパム０．６ナノモルの特定結合を５０％抑止
する濃度（ＩＣｇｏ（ナノモル））を意味する。
表−１ ベンゾジアゼピン逆性作動特性は、以下の試験によって
示される。
ａ）ＤＢＡ２種マウスの聴覚刺激により誘発される限界
発作の顕在化（ジャンセン（Ｊａｎｓｅｎ）ら、「ライ
フ・サイエンス（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　Ｊ　
、第３３巻（１９８３年）、第３９３〜３９９頁）：Ｄ
　Ｂ　Ａ　２種マウスに聴覚刺激をもたらす。限界発作
特性（間代性筋痙撃、暴走）を活性化合物によって強い
緊張性発作に顕在化し、Ｅ　Ｄ　ｓ　ｏを評価した。
例１の化合物：　ＥＤａｏ＝３ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与
） （３０分子備試験）。
ｂ）ＣＤ、種マウスにレブタゾルを皮下注射することに
より誘発される発作の顕在化： 未処理ＣＤ、種マウス１０〜２０％緊張性発作をもたら
すように、レブタゾルの投与量を選択した。活性化合物
で緊張性発作の度合を増加させ、リッチフィールド（Ｌ
ｉｃｈｆｉｅｌｄ）及びウィルコクメン（Ｗｉ　１ｃｏ
ｘｏｎ）の方法（「ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー・アンド・エクスペリメンタル・テラビュティクス（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎ
ｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｒｔｉ
ｃｓ）Ｊ　、第９６巻（１９４９年）、第９９頁）によ
ってＥＤＴｏを計算した。
例１の化合物：　ＥＤｓｏ＝５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投
与） （３０分子備試験）。
Ｃ）ウレタン麻酔をかけられたウィスタ一種ラットの古
管上筋肉痙蒙誘発（ジェイムズ（Ｊａｍｅｓ）及びガー
ドナー（Ｇａｒｄｎｅｒ）、「ヨーロピアン・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）Ｊ　、第
１１３巻（１９８５年）、第２２３〜２２８頁コニアル
アミドで前処理したウィスタ一種ラットにウレタン麻酔
をかけ、古管上筋をさらけ出した。これら筋肉が自発的
に、そして活性化合物によって痙彎の振幅及び（又は）
速度を増大させる。
例１の化合物：ＭＥＤ＝１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）
。

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１は随意に１種若しくは２種のＣ＿１〜Ｃ
    ＿３のアルキル基（これは随意に１個又はそれ以上の弗
    素原子で置換されていてよい）又は式−ＣＯ＿２Ａｌｋ
    （ここでＡｌｋはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を表わす
    ）の基で随意に置換された２−チアゾリル基を表わし、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同一であっても異なっていてもよく
    、それぞれ水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基若し
    くはＣ＿２〜Ｃ＿５のアルケニル基を表わすか、又はＲ
    ＿２とＲ＿３とが一緒になってＣ＿３〜Ｃ＿５のアルキ
    レン基を表わし、 Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を表わす］の化合
    物及びそれらの酸付加塩。
  2. （２）Ｒ＿１が２−チアゾリル、４−メチル−２−チア
    ゾリル、４，５−ジメチル−２−チアゾリル、４−エチ
    ル−２−チアゾリル、４−トリフルオルメチル−２−チ
    アゾリル又は４−エトキシカルボニル−２−チアゾリル
    基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿２及びＲ＿３がそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿３のア
    ルキル基若しくはアリル基を表わすか、又はＲ＿２とＲ
    ＿３とが一緒になって（ＣＨ＿２）＿４基を表わし、且
    つＸが酸素原子を表わす特許請求の範囲第１又は２項記
    載の化合物。
  4. （４）６−エチル−７−メトキシ−５−メチル−２−（
    ４−メチル−２−チアゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］
    ピリミジン、６−エチル−７−メトキシ−５−メチル−
    ２−（２−チアゾリル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミ
    ジン及びそれらの酸付加塩から選択される特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  5. （５）次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ及びＲ＿４は特許請求の範
    囲第１項で定義された通りである） の化合物を次式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒ＿１′及びＲ＿１″は同一であっても異なっ
    ていてもよく、それぞれ水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のア
    ルキル基（これは随意に１個又はそれ以上の弗素原子で
    置換されていてよい）又は式−ＣＯＯＡｌｋ（ここでＡ
    ｌｋはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を表わす）の基を表
    わし、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わす］ の化合物と反応させて成る特許請求の範囲第１項記載の
    化合物の製造方法。
  6. （６）使用される式VIIの化合物において、ハロゲン原
    子Ｈａｌが塩素原子である特許請求の範囲第５項記載の
    方法。
  7. （７）生成する式 I の化合物中のチアゾール環の４位
    における置換基が強い電子吸引性である場合に、反応中
    間体を単離し、次いでそれを強い脱水条件にもたらすこ
    とによって反応を実施する特許請求の範囲第５又は６項
    記載の方法。
  8. （８）生成する式 I の化合物中のチアゾール環の４位
    が置換されていない場合に、使用される式VIIの所望の
    ハロアルデヒドを、そのジアルキルアセタール誘導体の
    形で反応混合物中に添加する特許請求の範囲第５又は６
    項記載の方法。
  9. （９）アセタールを確実にその場で（ｉｎ　ｓｉｔｕ）
    加水分解させるために、反応混合物に適当な加水分解量
    の水性酸を添加する特許請求の範囲第８項記載の方法。
  10. （１０）使用される式VIの化合物が、次式Ｖ：▲数式、
    化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ及びＲ＿４は特許請求の範
    囲第１項で定義された通りである） の化合物をローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬で処理す
    ることによって製造された特許請求の範囲第５〜９項の
    いずれかに記載の方法。
  11. （１１）使用される式Ｖの化合物が、次式IV：▲数式、
    化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ及びＲ＿４は特許請求の範
    囲第１項で定義された通りである） の化合物を気体状アンモニアで処理することによって製
    造された特許請求の範囲第１０項記載の方法。
  12. （１２）使用される式IVの化合物が、次式III：▲数式
    、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ及びＲ＿４は特許請求の範
    囲第１項で定義された通りである） の化合物をＮ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで処理
    することによって製造された特許請求の範囲第１１項記
    載の方法。
  13. （１３）使用される式IIIの化合物が、次式II：▲数式
    、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ、Ｒ＿４及びＡｌｋは特許
    請求の範囲第１項で定義された通りである） の化合物を塩基性試薬と反応させ、次いで初めに得られ
    た生成物を酸性化することによって製造された特許請求
    の範囲第１２項記載の方法。
  14. （１４）使用される塩基性試薬が炭酸カリウムである特
    許請求の範囲第１３項記載の方法。
  15. （１５）初めに得られる特許請求の範囲第１項記載の式
    I の化合物を次いでそれらの酸付加塩に転化させ、又
    は初めに得られる式 I の化合物の酸付加塩を次いで式
    I の化合物に転化させ若しくはさらにそれらの酸付加
    塩に転化させる特許請求の範囲第５〜１４項のいずれか
    に記載の方法。
  16. （１６）活性成分として少なくとも１種の特許請求の範
    囲第１項記載の式 I の化合物又はそれらの生理学上許
    容できる酸付加塩を、１種又はそれ以上の製薬担体又は
    賦形剤と共に含有させた製薬組成物。
  17. （１７）経口、直腸経路又は非経口投与に適した形状に
    ある特許請求の範囲第１６項記載の組成物。
  18. （１８）投薬量単位の形状にある特許請求の範囲第１６
    項記載の組成物。
  19. （１９）特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物及
    びそれらの製薬上許容できる酸付加塩の、不安、肥満症
    又は認識欠陥の治療又は予防用の製薬組成物製造への使
    用。
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