PT85008B

PT85008B - Processo para a preparacao de 2-tiazolil-imidazo{1,2-a}pirimidinas, dos seus sais de adicao de acido e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85008B
Application number: PT85008A
Authority: PT
Inventors: Wilfred Roger Tully; Colin Robert Gardner; Robert Michael John Deacon; Roger John Gillespie
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1986-06-04
Filing date: 1987-06-04
Publication date: 1990-03-08
Also published as: AU594776B2; GB8613591D0; AU7379187A; HU197576B; PT85008A; DE3762860D1; ZA873884B; GB2191196B; US4925846A; DK283487A; GR3000565T3; EP0248735A1; EP0248735B1; ES2014482B3; DK283487D0; KR880000436A; HUT46917A; JPS6366183A; GB8713010D0; GB2191196A

Description

Memória descritiva

A presente invenção refere-se a novos 2-tiazolil-imidazo-[1,2-a]pirimidinas e aos seus sais de adição de ácido.

A presente invenção proporciona um proce£ so para a preparação de compostos de fórmula I

I

em que

Rj representa um grupo tiazol-2-ilo opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo (C^-C^) (po dendo os próprios grupos alquilo serem opcionalmente substituídos por um ou vários átomos de fluor) ou por um grupo de fórmula -CC^Alk (em que Alk repre senta um grupo alquilo (Cj-C^);

Rp ® R^j Que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (θ1θ3) ^{ou um} grupo alquenilo (C2-C5), ou R2 e R^ em conjunto representam um grupo alquileno (C^-C^);

X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;

e

R^ representa um grupo alquilo (C^-Cg), e respectivos sais de adição de ácido.

termo grupo alquilo (63/^3) conforme aqui utilizado refere-se a um grupo metilo ou etilo, ou a um grupo propilo de cadeia linear ou ramificada. Como exemplos de grupos alquilo (C-^-C^) substituídos por um ou vários átomos fluor po dem-se referir particularmente os grupos trifluoro-metilo, difluoro-metilo e monofluoro-metilo.

termo grupo alquenilo ^2-C^) conforme aqui utilizado engloba por exemplo um grupo vinilo, alilo ou butenilo.

termo grupo alquileno (C^-C^) conforme aqui utilizado engloba por exemplo um grupo propileno, buti. leno ou penta-metileno.

termo sais de adição de ácido conforme aqui utilizado engloba os sais formados com ácidos minerais e orgânicos. Os ácidos adequados englobam por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfurico, fosfóri_ co, propiónico, benzóico, maleico, fumãrico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico e aspártico, ácidos alcano-sulfónicos tais como o ácido metano-sulfónico, e ácidos aril-sulfónicos tais como o ácido benzeno-sulfónico. Para utilização farmacêutica os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I anteriormente definidos deverão ser evidentemente sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis, mas pode encontrar-se utilização para outros sais de adição de ácido, por exemplo para a preparação de compostos de fórmula I geral e dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente com patíveis.

De entre os compostos de fórmula I anteriormente definidos e dos seus sais de adição de ácido referi, remos particularmente aqueles em que representa um grupo tiazol-2-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo,

4-etil-tiazol-2-ilo, 4-trifluoro-metil-tiazol-2-ilo ou 4-etoxi-carbonil-tiazol-2-ilo.

De entre os compostos de fórmula I anteriormente definidos e dos seus sais de adição de ácido também se pode fazer referência àqueles em que R£ e R^ representam cada um, um grupo alquilo (^ci“^C3) ^{ou um} gtupo alilo, ou R2 e R^ em conjunto representam um grupo e X representa um átomo de oxigénio.

Os compostos particularmente preferênciais obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção são:

6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-imidazo [1,2-a]pirimidina; e

6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(tiazol-2-il)-imidazo [1,2-a] pirimidina, e respectivos sais de adição de ácido.

processo para a preparaçao de compostos de fórmula I caracteriza-se por se fazer reagir um composto de fórmula II:

II r₂ (em que R^, R^, X, R^ e Alk têm as significações anteriores), como um reagente alcalino, seguindo-se a acidificação do produto inicialmente obtido para proporcionar um composto de fórmula III

III (em que R₂ R^, X e R^ têm as significações anteriores) o qual se faz reagir com N,N'-carbonil-di-imidazol para proporcionar um composto de fórmula IV

(em que R₂, R^, X e R^ têm as significações anteriores) o qual se trata com amónia gasosa para proporcionar um composto de fórmula V

V

- 4 (em que R^, R3, X e R^ têm as significações anteriores) o qual se trata com o reagente de Lawesson, 2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfeto, para proporcionar um composto de fórmula VI

csnh₂

VI (em que R₂, R3, X e R^ têm as se faz reagir com um composto significações anteriores) o qual da fórmula VII // ^Rí - c Hal /

CH - R^

VII (em que Hal representa um ãtomo de halogéneo, R’^ θ Rj, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um o ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C^-C^) (este mesmo grupo alquilo pode ser opcionalmente substituído por um ou vários ãtomos de fluor) ou um grupo de fórmula -COOAlk ( em que Alk tem a significação anterior), para propor cionar um composto de fórmula I que se isola e se necessário se salifica.

A reacção de composto de fórmula II com um agente alcalino efectua-se preferencialmente tratando o com posto de fórmula II com carbonato de potássio na presença de uma mistura de metanol e de ãgua, e aquecendo a mistura de reacção à temperatura de refluxo do solvente utilizado; a reajc ção do composto de fórmula III com N,N'-carbonil-di-imidazol efectua-se convenientemente na presença de um solvente orgânico adequado tal como por exemplo dimetil-formamida seca; o tra tamento do composto de fórmula IV com amónia gasosa efectua-se convenientemente na presença de um solvente orgânico adequado tal como por exemplo o clorofórmio; a reacção do compos. to de fórmula V com o reagente de Lawesson efectua-se conveni entemente na presença de um solvente orgânico adequado tal co mo por exemplo tetra-hidrofurano; na fórmula VII Hal é preferencialmente cloro; a reacção do composto de fórmula VI com o composto de fórmula VII efectua-se convenientemente na presença de um solvente orgânico adequado tal como por exemplo o etanol.

Nos casos em que o substituinte na posição 4 do anel tiazol é um grupo de remoção de electrões podero so (por exemplo CF^), o intermediário de reacção apenas desidratará o tiazol em condições de desidratação fortes. Isto efectua-se melhor, isolando o intermediário da reacção e tratando-o com um poderoso agente de desidratação tal como por exemplo o anidrido trifluoro-acético na presença de uma base tal como, por exemplo, trietil-amina num solvente não prótico seco tal como, por exemplo, di-cloro-metano.

Nos casos em que a posição 4 do anel tia zol é insubstituível é preferível com frequência utilizar o halo-aldeído dialquil/acetalo como material de partida em vez do próprio halo-aldeído. Nestes casos o meio de reacção exige a adição de acido aquoso para assegurar in situ a hidrólise de acetalo.

Os compostos de fórmula I obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção são de natureza alcalina e podem subsequentemente, se desejado, converter-se nos correspondentes sais de adição de ácido , particularmente os sais de adição de ácido, fisiologicamente aceitáveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo por métodos convencionais tais como a reacção dos compostos alcalinos com uma solução de uma quantidade estequiométrica do ácido correspondente num solvente adequado. Esses sais podem preparar-se in situ na mistura de reacção sem necessidade de isolamento intermédio das próprias bases livres, Inversamente, se desejado, os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I obtidos podem converter-se seguidamente nos compostos de fórmula I

ou noutros sais de adição de ácido.

Os compostos de fórmula I e respectivos sais de adição de ácido, preparados inicialmente pelo processo atrás descrito, podem isolar-se em seguida e purificar-se por exemplo por cromatografia intermitente e/ou por cristalização .

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido fisiológicamente compatíveis possuem propriedades farmacológicas extremamente interessantes, sendo agentes que inter-reagem com os receptores de benzo-diazepina no cérebro. Podem ser uteis como tranquilizantes secundários, como antagonistas ou agonistas inversos de benzo-diazepina, e para o tratamento de obesidade e de insuficiências cognitivas.

Por conseguinte os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido fisiológicamente compatíveis são adequados para utilização em composições farmacêuticas .

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido fisiológicamente compatíveis podem utilizar -se para preparar composições farmacêuticas que incorporam como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula I conforme atrás definido ou um seu sal de adição de ácido fisiolçj gicamente compatível em associação com um ou vários excipientes ou veículos farmacêuticos.

Como Ingredientes activos faz-se referência particular aos compostos de fórmula I e respectivos sais de adição de ácido fisiológicamente compatíveis em que

R^ representa um grupo tiazol-2-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-etil-tiazol-2-ilo, 4-trifluoro-metil-tiazol-2-ilo ou 4-etoxi-carbonil-tiazol-2-ilo.

Como ingredientes activos em composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção também se faz referência aos compostos de fórmula I e respectivos sais de adição de ácido fisiológicamente compatíveis em que

R₂ e R^ representam cada um, um grupo alquilo (C^-C^) ou um grupo alilo, ou R₂ e R^ em conjunto representam um grupo (CH₂)^; e

-7X

representa um átomo de oxigénio, sendo os ingredien tes activos particularmente preferenciais 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (4-metil-tiazol-2-il) -imidazo [1 ,_2 -ajpírimidina e 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(tiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidina, e respectivos sais de adição de ácido fisiologicamente compatíveis.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são utilizáveis no tratamento da ansie dade, no tratamento da disfunção cognitiva, obesidade ou insuficiência cognitiva.

Para administração farmacêutica os compos_ tos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido fisiológica mente compatíveis podem incorporar-se em preparações convencio nais na forma sólida ou líquida, opcionalmente em combinação com outros ingredientes activos. Por exemplo, as composiçoes podem apresentar-se numa forma adequada para administração oral, rectal ou parenteral. As formas preferênciais englobam, por exemplo, as pastilhas lisas, as pastilhas revestidas, cápsulas (incluindo as cápsulas de gelatina), grânulos, supositórios e soluções (por exemplo para injecção).

ingrediente activo pode incorporar-se em excipientes normalmente utilisados em composições farmacêuticas tais como, por exemplo, o talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquo sos ou não aquosos, substâncias gordas de origem animal ou vegetal, derivados de parafina, glicois diversos agentes humec: tantes, de dispersão ou emulsionantes e/ou conservantes.

As composições podem formular-se vantajosamente em unidade de dosagem, estando cada unidade adaptada para proporcionar uma dose fixa de ingrediente activo. As unidades de dosagem adequadas para os adultos contêm entre 0,1 mg e 100 mg, de preferência entre 0,1 mg e 20 mg de ingrediente activo, A dosagem diária oral, que pode variar de acordo com o composto utilizado, com o sujeito que se pretende tra tar e com um estado associado, pode ser de 0,1 mg a 200 mg por dia nos adultos, por exemplo.

Os compostos de fórmula I podem utilizar-se no tratamento de um paciente que sofra ou possa vir a so frer de ansiedade, obesidade ou insuficiência cognitiva, por administração ao referido paciente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I geral obtido de acordo com a invenção, ou um seu sal de adição de ácido fisiologicamente com patível.

Os compostos de fórmula II estão descritos na literatura, por exemplo, podem preparar-se pelo proces_ so descrito na publicação da patente do Reino Unido 2 128 989 A

Os exemplos seguintes não limitativos ser vem para ilustrar a presente invenção.

Exemplo 1

6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-imidazo [1,2-a]pirimidina.

Passo A

6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[1,2-a]-pirimidina-2-carboxamida.

CONHg

Aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas uma mistura de 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-a]pirimidina-2-carboxilato de etilo (120 g; 0,456 mol) e de carbonato de potássio (120 g) em metanol (1200 ml) e água (600 ml).

Evaporou-se o metanol, adicionou-se mais água (1500 ml) e acidificou-se a solução resultante para ph = 1 (com ácido HC1 con centrado). Filtrou-se o sólido obtido e lavou-se com água, depois secou-se no vácuo sobre ?2θ5 ^a 80°C para proporcionar o ácido 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carb£ xílico (87,43 g; 82%).

A uma solução de ácido anterior (87,31 g; 0,371 mol) em dimetil-formamida seca (DMF) (1000 ml) adicionou -se N,N'-carbonil-di-imidazol (73,9 g; 0,456 mol ; 1,23 equiva lentes). Depois de se agitar a mistura de reacção ã temperatura ambiente durante 2 horas filtrou-se o produto e lavou-se com DMF e depois com éter para proporcionar 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-a]pirimidina-2-carboxiimidazolida (104,71 g; 99%).

Dissolveu-se o imidazolida anterior (93,0 g; 0,326 mol) em clorofórmio (1400 ml) e fez-se borbulhar gás de amónia através da solução resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante a noite lavou-se a solução com uma solução salina (x3), secou-se (MgSO^), fil trou-se e evaporou-se até à secura, e o sólido resultante triturou-se com éter para proporcionar 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[1,2-a]pirimidina-2-carboxamida (68,7 g; 90%) na forma de um sólido branco, pf 256-259QC.

Passo B

6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[1,2-a]pirimidina-2-tio~ -carboxamida.

CONH

Aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas uma mistura de 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo-[l,2-a]pirimil(i dina-2-carboxamida (20 g; 0,0854 mol) e de reagente de Lawesson (25,4 g; 0,0629 mol) em tetra-hidrofurano (THF) (470 ml). Depois arrefeceu-se a mistura e filtrou-se o produto e lavou-se com THF, depois com éter para proporcionar 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[1,2-a]pirimidina-2-tio-carboxamida (12,06 g; 56%) na forma de um sólido amarelo, pf 248-259QC.

Passo C

6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-imidazo [l,2-a]pirimidina.

MeO

MeO,

Et

Me

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[1,2-a]pirimidina-2-tio-carboxamida (4,30 g; 0,017 mol) e de cloro-acetona (3,18 g;0,0344 mol; 2 equivalentes) em etanol (300 ml). Decorridas 5 horas adicionou-se mais cloro-acetona (3,18 g;).Decorridas 29 horas evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em água (2000 ml), alcanilizou-se com amónia concentrada e extraiu-se com clorofórmio (x3). Os extratos de clorofórmio secaram-se filtraram-se e evaporou-se até à secura, e purificou-se o produto resultante por cromatografia intermitente utilizando clorofórmio como eluente. O sólido resultante recristalizou a par tir de acetato de etilo para proporcionar 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidina (3,37 g; 68%) na forma de um pó amarelado,pf 184-186QC.

Exemplos 2 a 10

Utilizando processos análogos ao descrito no exemplo 1 prepararam-se os compostos dos Exemplos 2 a 10.

Exemplo 2

6-etil-2-(4-etil-tiazol-2-il)-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a]pirimidina.

Exemplo 3

2-(4,5-dimetíl-tíazol-2-il)-6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a]pírímidína

Exemplo 4

2-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo-[ 1,2-a]pirimidina-2-il)-tiazol-4-carboxilato de etilo

Exemplo 5

6-etil-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-7-metil-tio-imidazo [1,2-a]pirimidina

Exemplo 6

6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(4-trifluoro-metil-tiazol-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidina

Exemplo 7

5- metoxi-2-(4-metil-tiazol-2-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-imidazo [1,2-a]quinazolina

Exemplo 8

6- alil-7-metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-imidazo [1,2-a]pirimidina

Exemplo 9

7- metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-6-propil-imidazo[l,2-a]pirimidina

Exemplo 10

6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(tiazol-2-il)imidazo[1,2-a] pirimidina

Os dados relativos aos compostos dos Exemplos 1 a 10 apresentam-se na Tabela I seguinte:

w	11.12	10.60 10.58	10.60 10.70	titi cA cA	21.06 20.92
8 ^z	í? σ>	cn σ> Ld^r cg cg	Kífí co cg	,6.17 6.20	Sti cdrn
	rH	H i—1	r—1 fH	r~i r—1	titi
	CT» !_Ω	88	88	titi	titi
8	Ld	MD kO	MD MD	!_Õ lÕ	Ld\|_d

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CQ	9.36 9.51	10.67 10.53	10.67 10.60	10.60 10.57	11.69 11.51
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Exemplo 11

Prepararam-se pastilhas de acordo com a formulação:

Composto do Exemplo 1 : 20 mg

Excipiente (q.b.)para uma pastilha até :150 mg (Pormenores do excipiente:lactose, amido, talco, estearato de magnésio).

Exemplo 12

Prepararam-se pastilhas de acordo com a formulação:

Composto do Exemplo 10 : 20 mg

ACTIVIDADE FARMACOLÓGICA

Os compostos de fórmula I são agentes que possuem interacção sobre os receptores de benzo-diazepina no cérebro e alguns deles podem ser úteis como tranquilizantes secundários, e para o tratamento de obesidade ou de insufi. ciência cognitiva. 0 rastreio sobre a ligação ao receptor de benzo-diazepina (FRB) efectuou-se pelo processo descrito na publicação da patente do Reino Unido N2. 2 128 989 A. Os valores apresentados na Tabela II exprimem-se em termos ΙΟ^θζηΜ).

A afinidade dos compostos relativamente ao receptor benzo-diazepina avaliou-se utilizando o ião de rádio-identificaçao [ H]-flunitrazipam por modificação do proces^ so de ligação rádio-receptor original de SQUIRES e BRAESTRUP (Nature, 1977, 266, 732). Os valores apresentados na Tabela II seguinte referem-se ã concentração nanomolar do fármaco ensaiado que inibiu em 50X (IC^nM) a ligação específica de E^H]-flunitrazipam 0,6 nM ãs preparações de membrana do prosencéfalo da ratazana.

TABELA II

Exemplo

FRB

112

220

2,500

2,800

2,000

100

200 as propriedades dos agonistas inversos de benzo-diazepina indicam-se com os ensaios seguintes:

a) Potenciação do linear de convulsões induzidas por estimulação audiogénica em ratos DBA2(Jensen e outros -Life Sciences 33, 393-9 (1983)).

Submetem-se ratos DBA2 a uma estimulação audio. As características do linear de convulsão (espasmo clónico, corridas) são aumentadas pelos compostos activos para proporcionar convulsões tónicas completas e calculam-se os valores

Compostos do exemplo 1: EDgQ=3 mg/kg i.p.

(pré-ensaio de 30 minutos)

b) Potenciação de convulsões induzidas por injecção subcutânea de leptazol em ratos CD^:

Selecciona-se uma dose de leptazol para proporcionar 10-20Z de convulsões tónicas em ratos CD^ não tratados.

Os compostos activos aumentam a percentagem de convul sões tónicas e calculam-se os valores ΕΏ^θ pelo processo de Lichfield e Wilcoxon (J.Pharmacol Exp. Ther.(1949) 96, 99).

Compostos do exemplo 1: EDgQ= 50 mg/kg i.p.

(pré-ensaio de 30 minutos).

c) Indução de torção do músculo supra-hióide em ratazanas

Wistar anestesiadas com uretano (James & Gardner - Europ. J. Pharmacol. 113, 233-8 (1985).

Ratazanas Wistar tratadas previamente com nialamida anestesiaram-se com uretano e expôs-se o músculo supra-hióide. Estes músculos contraiem-se expontâneamente e os compostos activos aumentam em amplitude e/ou índice de torção.

Composto do exemplo 1: MED = 10 mg/kg i.p.

Claims

REIVINDICAÇÕES _ ia _

Processo para a preparação de compostos de fórmula I em que

R^ representa um grupo tiazol-
2-ilo opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo (C^-Cg) ( os quais podem eles próprios ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor) ou por um grupo de fórmula -COgAlk (em que Alk representa um grupo alquilo (Cj-Cg);

cada um de

Rg e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-Cg) ou alquenilo (Cg-Cg), ou Rg e Rg juntos representam um grupo alquileno (Cg-Cg);

X representa um átomo de oxigénio ou enxofre; e

R^ representa um grupo alquilo, e sais de adição de ácido correspondentes, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II

COgAlk (II) em que

Rg, Rg, X, R^ e Alk são como definido anteriormente, com um reagente básico, se acidificar em seguida o produ to inicialmente obtido, para se obter um composto de fórmula III

C0₂ ^H (III) em que

Rg, Rg, X e R^ tem as definições anteriores, o qual se trata com N,N’-carbonil-di-imidazol, para se obter (IV) um composto de fórmula IV

R₂, R₃, X e R^ tem as definições anteriores, o qual se trata com amónia gasosa, para se obter um composto de fórmula V em que

R_2? Rg, X e R^ tem as definições anteriores o qual se trata com Reagente de Lawesson's, para se obter um composto de fórmula VI

CSNH₂ (VI) em que

R₂, R₃, X e R^ tem se faz reagir as definições anteriores, que com um composto de fórmula VII se

0 Hal

II I

R^ - C - CH - R'^ (VII) em qua cada um de

R'l e R'^, que podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Cj-C^) (grupo alquilo que pode ele próprio ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor) ou um grupo de fórmula -COOAlk (em que Alk é como definido anteriormente)5 e Hal representa um átomo de halogénio, para se obter um profuto de fórmula I que se salifica, se desejado.

- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por:

a reacção do composto de fórmula II com um agente básico ser de preferência efectuada por tratamento do composto de fórmula II com carbonato de potássio na presença de uma mistura de metanol e água, e aquecimento da mistura da reacção ã tempera tura de refluxo do solvente utilizado;

a reacção do composto de fórmula III com N,N'-carbonil-di-il-imidazol ser convenientemente efectuada na presença de um sol. vente orgânico adequado, tal como, por exemplo, dimetilformami da anidra;

o tratamento do composto de fórmula IV com amónia gasosa ser convenientemente efectuado na presença de um solvente adequado tal como, por exemplo, clorofórmio;

a reacção do composto de fórmula V com reagente de Lawesson ser convenientemente efectuada na presença de um solvente orgâ nico adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano;

na fórmula VII, Hal ser de preferência cloro;

a reacção do composto de fórmula VI, com o composto de fórmula VII ser convenientemente efectuada na presença de um solvente orgânico adequado, tal como, por exemplo, etanol.

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3^a Processo de acordo com as reivindicações

1 ou 2, caracterizado por se utilizar compostos de partida ejs colhidos de tal forma que se obtenham compostos de fórmula I em que

R, representa um grupo tiazol-2-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-etil-tiazol-2-ilo,
4-trifluoro-metil-tiazol-2-ilo, ou 4-etoxi-carbonil-tiazol-2-ilo.

- 4^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por se utilizar como mate rial de partida, um composto de fórmula II em que cada

R£ e representa um grupo alquilo (C^-C^) ou um grupo alilo, ou R£ e juntos representam um grupo (CH^)^ e, representa um átomo de oxigénio.

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5^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4 caracterizado por se obterem os compostos seguintes:
6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-imidazo [1,2-a]pirimidina; e

6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(tiazol-2-il)-imidazo[l,2-a]pirimidina, e sais de adição de ácido correspondentes.

- 6^a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingre diente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, ou um dos seus sais fisiologicamente compatíveis, numa forma adequada para utilização terapêutica.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na Grã-Bretanha em 4 de Junho de 1986, sob ο ηθ. 86-13591.