HU197576B - Process for production of new 2-tiazolil-imidazo /1,2-a/ piramidines and medical compositions containing these substances - Google Patents

Process for production of new 2-tiazolil-imidazo /1,2-a/ piramidines and medical compositions containing these substances Download PDF

Info

Publication number
HU197576B
HU197576B HU872540A HU254087A HU197576B HU 197576 B HU197576 B HU 197576B HU 872540 A HU872540 A HU 872540A HU 254087 A HU254087 A HU 254087A HU 197576 B HU197576 B HU 197576B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
thiazol
defined above
Prior art date
Application number
HU872540A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46917A (en
Inventor
Robert M Deacon
Roger J Gilesspie
Colin R Gardner
Wilfred R Tully
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT46917A publication Critical patent/HUT46917A/hu
Publication of HU197576B publication Critical patent/HU197576B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Physical Water Treatments (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-tiazolil-imidazo [ 1,2-a] pirimidinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő — ahol R, jelentése adott esetben 1 vagy 2 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy CF3-csoporttal szubsztituált tiazol-2-íl - csoport, vagy -COjAlk-csoporttal szubsztituált tiazol-2-il-csoport, ahol Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilesoport,
R2 és R3 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet 1-3 szénatomos alkilcsoportot, R3 2-3 szénatomos alkenilcsoportot is jelenthet vagy R2 és R3 együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot képez,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, és R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilesoport.
Az 1-3 szénatomos alkilesoport metil- vagy etilcsoportra vonatkozik, vagy egyenes vagy elágazó láncú propilcsoportot is jelenthet
A 2-3 szénatomos alkenilcsoport magában foglalja a vinil-, allil- vagy butenilcsoportot.
A 3-5 szénatomos alkiléncsoport például propilén-, butilén- vagy pentametiléncsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen azokat emeljük ki, ahol R, jelentése tiazoΙ-2-il-, 4-metil-tiazol-2-il-, 4,5-dimetil -tiazol-2-il, 4-etil-tiazol-2-il-, 4-trifluormetil-tiazol-2-il- vagy 4-etoxikarbonil-tiazol-2-il-csoport. Megemlíthetők továbbá az (I) általános képletű vegyületek közül azok, ahol R2 és R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilesoport, vagy R3 allilcsoport, vagy R2 és R3-(CH2)4-csoportot képez, és X jelentése oxigénatom.
Különösen előnyösek a következő vegyületek: 6-etil-7-metoxi-5-metiI-2- (4-metil-tiazol-2-il) -imidazo [1,2-a] pirimidin, és 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (tiazol-2-il)-imidazo [ 1,2-a] pirimidin.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3, X, R4 és Alk jelentése a fenti — bázikus reagenssej reagáltatunk, az először kapott terméket megsavanyítjuk és egy (III) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti — melyet N,N’-karbonil-diimidazollal reagáltatunk és (IV) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti —, majd ezt ammóniagázzal kezeljük és így (V) általános képletű vegyület keletkezik — ahol R2, R3 X és R4 jelentése a fenti —, majd ezt lassan Lawesson reagenssel, 2,4-bisz(4-metoxi-fenil) - 1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal kezeljük és így (VI) általános képletű vegyületet kapunk ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti —, melyet (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol Hal jelentése halogénatom, R’, és R”, jelentése azonos vagy különböző és lehet -CF3 csoport, 1-3 szénatomos alkilesoport, vagy -COOAlk — ahol jelentése a fenti — és így az (I) általános képletű vegyületet kapjuk, melyet izolálunk.
A (II) általános képletű vegyület bázikus reagenssel történő reagáltatását előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet metanol és víz jelenlétében kálium-karbonáttal kezeljük. A reakcióelegyet a használt oldószer visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük; és a (III) általános képletű vegyület reakcióját az N,N-karbonil-diimÍdazollal előnyösen megfelelő szerves oldószer, például vízmentes dimetil-formamid jelenlétében hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületet ammóniagázzal, előnyösen megfelelő szerves oldószer, például kloroform jelenlétében kezeljük. Az (V) általános képletű vegyületet a Lawesson reagenssel előnyösen szerves oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében reagáltatjuk, és a (VIII) általános képletű vegyületben Hal előnyösen klóratomot jelent. A reakciót a (VI) általános képletű vegyülettel előnyösen szerves oldószer, például etanol jelenlétében végezzük.
Olyan esetekben, amikor a tiazolgyűrü
4-es helyzetében lévő szubsztituens erősen elektronvonzó csoport, pl. trifluor-metilcsoport, akkor a reakció során keletkező intermedierből dehidrálás útján a tiazolt csak erősen dehidráló körülmények között kaphatjuk. Ezt előnyösen úgy végezzük, hogy az intermediert izoláljuk, majd erős dehidrogénező szerrel, például trifluor-ecetsav-anhidriddel kezeljük bázis, pl. trietil-amin jelenlétében, vízmentes, aprotikus oldószerben, pl. diklór-metánban. Olyan esetekben, amikor a tiazolgyűrü 4-es helyzetében nincs szubsztituens, gyakran előnyös kiindulási anyagként halogén-aldehid helyett. halogén-aldehid-dialkil-acetált alkalmazni. Ezekben az esetekben vizes sav hozzáadása szükséges a reakcióközeghez, hogy így az acetál in situ hidrolízisét biztosítsuk.
A találmány szerinti eljárás során kapott (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket izolálhatjuk és pl. gyorskromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek rendkívül érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Olyan szerek, amelyek az agyban a benzodiazepinreceptorokkal lépnek kölcsönhatásba. Minor trankvillánsként mint benzo-diazepin inverz agonisták vagy antagonísták hasznosíthatók, és ezáltal felhasználhatók az elhízás vagy az észlelési gátlás kezelésére.
így (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket is előállítunk a találmány szerint. Ezek a gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak hatóanyagként, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal összekeverve.
Hatóanyagként különösen megemlíthetjük az (1) általános képletű vegyületek közül azon
-2197576 vegyületeket, ahol R, jelentése tiazol-2-ΙΙ-,
4-metil-tiazol-2-il-, 4,5-dimetil-tiazol-2-il-, 4-etil-tiazol-2-il-, 4-t ri f 1 uor metil-tiazol-2-il vagy 4-etoxikarbonil-tiazol-2-il-csoport.
Megemlítjük elsőként azokat az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként, ahol R2 és R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy R3 allilcsoport, vagy R2 és R3 együtt - (CH2)4-csoportot képez, és X jelentése oxigénatom, és különösen előnyösen hatóanyag a 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (4-metil-tiazol-2-il)-imidazo[l,2-a]pirimidin és a 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (tiazol-2-i!) -imidazol [ 1,2-a] pirimidin.
A gyógyászati készítmények szorongásos állapot, észlelési rendellenesség, elhízás vagy észlelési gátlás kezelésére alkalmasak.
Az.(I) általános képletű vegyületek gyógyászati adagolására a hatóanyagokat szilárd vagy folyékony formában állíthatjuk elő, adott esetben más gyógyászatilag aktív hatóanyagokkal kombinálva. A készítményeket tehát megfelelő orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában állítjuk elő. Ilyen formák előnyösen például az egyszerű tabletták, bevont tabletták, kapszulák, beleértve a zselatin-kapszulát, granulák, kúpok és oldatok például injekciós célra.
A hatóanyagokat a gyógyászatban szokásos segédanyagokkal együtt szerelhetjük ki. Ilyen segédanyagok például a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy vízmentes oldószerek, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagok, paraffin-származékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószerek és/vagy tartósítószerek.
A készítményeket dózisegységek formájában használhatjuk előnyösen. Minden egység a hatóanyag rögzített dózisát szolgáltatja. Felnőttek számára megfelelő dózisegységek 0,1 —100 mg-ig, előnyösen 0,1—20 mgig tartalmazzák a hatóanyagot. A használt vegyülettől a kezelendő pácienstől és a kezelendő panasztól függően a napi orális dózis például 0,1—200 mg-ig terjedhet felnőttek esetében.
Az (I) általános képletű vegyületeket olyan páciensek kezelésére használhatjuk, akik szorongástól, elhízástól vagy észlelési gátlástól szenvednek vagy arra érzékenyek, oly módon, hogy a szóban forgó pácienst hatásos mennyiségű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítménnyel kezeljük.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek az irodalomból. Előállíthatók például a 2,128,989 A. számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti módszerrel.
Az alábbi példák a találmány további részleteit szemléltetik.
1. példa
6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-imidazo [ 1,2-a] pirimidin A) lépés: 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karboxamid
120 g (0,456 mól) etil-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2) -karboxilát, 120 g kálium-karbonát 1200 ml etanollal és 600 ml vízzel készített elegyét két óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A metanolt lepároljuk, hozzáadunk még 1500 ml vizet és a kapott oldatot koncentrált sósav segítségével pH-l-re savanyítjuk meg. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, víz'zel mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid alatt szárítjuk 80°C-on, és így 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karbonsavat kapunk 87,43 g mennyiségben, 82%-os térmeléssel.
87,31 g (0,371 mól) fenti sav 1000 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 73,9 g (0,456 mól, 1,23 ekvivalens) Ν,Ν’-karbonil-imidazolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük, majd a terméket leszűrjük és dimetil-formamiddal és éterrel mossuk, és így 1- (6-etil-7-metoxi-5-metiI-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karbonil-imidazolt kapunk 104,71 g mennyiségben, 99%-os termeléssel.
83,0 g (0,326 mól) fenti imidazolidot 1400 ml kloroformban feldőlünk, és a kapott oldaton keresztül ammóniagázt buborékoltatunk szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. Az oldatot egész éjjel keverjük, háromszor mossuk telített sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot éterrel eldörzsölve 68,7 g (90%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karboxamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 256—259°C-on olvad.
B lépés
6-etil-7--metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-tiokarboxamid g (0,0854 mól) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karboxamid és
25,4 g (0,0629 mól) Lawesson féle reagens 470 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 4 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük, a terméket leszűrjük és tetrahidrofuránnal és éterrel mossuk, így 12,06 g (56%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-tiokarboxamidot kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely 248—259°C-on olvad.
C lépés
6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-iI)-imidazo [1,2-a] pirimidin
4,30 g (0,017 mól) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin-2-tiokarboxamid és
3,18 g (0,0344 mól, 2 ekvivalens) klór-aceton 300 ml etanollal képezett elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 5 óra múlva 3,18 g további klór-acetont adunk hozzá. 29 óra múlva az oldószert lepároljuk, a maradékot 2000 ml vízben feloldjuk, koncentrált ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A kapott 3
-3197576 terméket gyorskromatográfiásan kloroform eluálószer alkalmazása mellett tisztítjuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkirstá lyosítj uk. 3,37 g (68%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (4-metil-tiazol-2-il) -imidazo [ 1,2-a] pirimidint kapunk barnás sárga színű por formájában. O.p.: 184—186°C.
5. példa
6-etil-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-7-metiltio-imidazo] 1,2-a] -pirimidin
6. példa
6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(4-trifluormetil-tiazol-2-il )-imidazo [ 1,2-a] pirimidin
2—10. példák
Az 1. példa szerinti módszerrel állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:
2. példa
6-etil-2-(4-etil-tiazol-2-il )-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin 15
3. példa
2-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin
4. példa
2-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-il)-tiazol-4-etil-karboxilát
7. példa
5- metoxi-2-(4-metil-tiazol-2-iI )-6,7,8,9-tetrahidro -imidazo [ 1,2-a] kinazolin
8. példa
6- allil-7-metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazo1-2-il)-imídazo [1,2-a] pirimidin
9. példa
7- metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-6-propil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin
10. példa
6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(tiazol-2-il)-imidazo[ 1,2-a] pirimidin
Az 1 —10. példákra vonatkozó adatokat az I. táblázat tartalmazza.
I. táblázat
Példa5 ζάπι R1 kr pl 5Z1Í r2 út- im R3 X Kiter- melés (¾) IRCOr )crn1 O.p. (UC) Képlet MS számított/talélt
C H N S
1 1 Me Ef Mé 0 60 3085, 2973, 2950, 2920, 1640 104-186 c14h16n4os 288,35 5B,31 58,43 5,59 5,59 19,43 11,12 19,25 11,02
2 2 Me Et Me 0 47 3160, 2965, 1637 121-122 Ci5h18n4os 302,40 59,58 59,65 6,00 6,01 18,53 10,60 18,55 10,70
5 3 Me Et Me 0 79 2970, 2920, .1630 221-222 c15 hi0n4os 302,40 59,58 59,65 6,00 6,01 18,53 10,60 18,55 10,70
A ti Me Et Me 0 60 2985, 2960, 2940 1733, 1641 211-215 C16H1BN4°3S 346,41 55,48 55,54 5.24 5.25 16,17 9,25 16,17 9,26
5 1 Mc Et Me S 64 3070, 2960, 2925, 2870, 1610 151-152 C14h16N4S2 304.,45 55,23 55,06 5,30 5,26 10,40 21,06 18,42 20,92
6 5 Me Et Me 0 80 -3140, 2990, 2950, 1640 179-181 C14HnN405F3 342,35 49,12 49,08 3,83 3,00 16,37 9,36 16,47 9,51
7 1 -CH2CH2CH2CH2· - Me 0 39 3060, 2935, 1640 260-263 c15Hi6n4os 300,39 59,98 59,72 5,37 5,30 18.65 10,67 18.66 10,53
B 1 Me allil Me 0 76 3150, 3100, 2940, 1630 149-150 C15H16N405 300,39 59,98 59,91 5.37 5.38 18,65 10,67 18,73 10,60
9 1 Me Pr Me 0 71 3070, 2960, 2930, 2070, 1635 160-161 c15h18n4ds 302,40 59,58 59,56 6,00 6,00 18,53 10,60 18,67 10,57
10 c Mű Et Me 0 37 2960, 2950, 2930, 1635 142-144 c13n14n4os 274,334 56,91 56,81 5,14 5,16 20,42 11,69 20,14 11,51
11. példa
Tablettákat állítottuk elő a következő összetételben:
1. példa szerinti vegyület: 20 mg
Tetszés szerinti segédanyag egy tablettára 150 mg-ig (Segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát.)
12. példa
A következő összetételű tablettákat állítjuk elő:
10. példa szerinti vegyület 20 mg
Segédanyag tetszés szerint egy tablettára legfeljebb 150 mg (Segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát.)
-4197576
Farmakológiai hatás
Az (I) általános képletű vegyületek az agyban kölcsönhatásba lépnek a benzodiazepinreceptorokkal, és néhány vegyület minor trankvillánsként, valamint elhízás vagy észlelési gátlás kezelésére alkalmas. A benzodiazepinreceptorhoz való kötődésre (FRB) a szkrínelést a 2,128,989. A. sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint végeztük. A II. táblázatban lévő értékeket lC50-ben (nM) fejeztük ki. A vegyületek affinitását a benzodiazepinreceptorhoz a rádióligand [3H] flunitrazepám alkalmazásával értékeltük ki az eredeti rádióreceptor kötési módszer módosításával, mely módszert SQUIRES és BRAESTRUP dolgozta ki (Natúré, 1977, 266, 732). A II. táblázatban. adott értékek a tesztgyógyszer nanomoláris koncentrációjára vonatkoznak, amely 0,6 nM [3H]-flunitrazepám fajlagos kötődését patkány-előagy-membrán-készítményekhez 50%-kai gátolja (IC50nM).
II. táblázat
Példaszám FRB
112 2 220
2500
2800
80
2000
22
100
100
200
A benzdodiazepin inverz agonista tulajdonságait a következő tesztekkel mutatjuk be:
a) DBA2 egéren hang által kiváltott stimulálással előidézett küszöbrohamok felerősítése [Jensen és társai — Life Sciences 33, 393—9 (1983)]. A DBA2 egereket audiostimulálásnak tesszük ki. A küszöbroham-jellemzőket (izomclonus, rángás) a hatóanyaggal erősítjük fel teljes görcsös rohamokig, és kiszámítjuk az ED50-et.
Az 1. példa szerinti vegyület: ED50 értéke: 3 mg/kg i-p. (30 perc előteszt).
b) Leptazol szubkután injekciójával előidézett rohamok potenciálása CD, egéren. Egy olyan leptazol-dózist választunk, amely 10—20%-os görcsös rohamot idéz elő kezeletlen CD, egereken. A hatóanyagok növelik a görcsös rohamok százalékos arányát, és az ED50-et Lichfield és Wilcoxon módszere szerint számítjuk ki [J. Pharmacol Exp. Ther. (1949) 96, 99],
Az 1. példa szerinti vegyület ED50 értéke = = 50 mg/kg i.p. (30 perc preteszt).
c) Nyelvcsont feletti izomrángás előidézése uretánnal érzéstelenített Wistar patkányokon [ James & Gardner — Europ. J. Pharmacol. 113,223—8 (1985)]. Niálamiddal előkezelt Wistar patkányokat uretánnal érzéstelenítünk és a nyelvcsont feletti izmokat az új hatóanyagokkal kezeljük. A hatóanyagok növelik a rángás amplitúdóját és/vagy sebességét.
Az 1. példa szerinti vegyület: MED értéke = 10 mg/kg i.p.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol
    R, jelentése adott esetben 1 vagy 2 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy CF3-csoporttal szubsztituált tiazol-2-il - csoport, vagy -COjAlk csoporttal szubsztituált tiazol-2-il-csoport, ahol Alk jelentése 1 -3 szénatomos aíkilcsoport,
    R2 és R3 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet 1-3 szénatomos alkilesoportot, R3 2-5 szénatomos alkenílesoportot is jelenthet, vagy R2 és R3 együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot képez,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, és R4 jelentése 1-3 szénatomos aíkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3, X, R4 és Ylk jelentése a fenti — bázikus reagenssel reagáltatunk, az először kapott terméket megsavanyítjuk, majd az így nyert (III) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti — N,N’-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti — ammóniagázzal kezeljük, a keletkezett (V) általános képletű vegyületet ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti — Lawesson reagenssel (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk — ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti —, melyet egy fVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — R’, és R”, jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, -CF3 csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -COOAlk csoport, ahol Alk jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom —
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület és a bázikus reagens reakcióját előnyösen kálium-karbonáttal metanol és víz jelenlétében végezzük és a reakcióelegyet az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük és a (III) általános képletű vegyület és Ν,Ν’-karbonil-diimidazol reakcióját előnyösen megfelelő szerves oldószerben, például vízmentes dimetil-formamidban végezzük és a (IV) általános képletű vegyület és az ammóniagáz reakcióját megfelelő szerves oldószer, például kloroform jelenlétében hajtjuk végre, és (V) képletű vegyület és a Lawesson reagens reakcióját előnyösen megfelelő szerves oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük és a (VII) általános képletű vegyületet, ahol Hal előnyösen klóratom, a (VI) általános képletű vegyülettel előnyösen szerves oldószer, például etanol jelenlétében reagáltatjuk.
    -5197576
  3. 3. A 1. igénypont szerinti eljárás R, helyén tiazol-2-il-, 4-metil-tiazol-2-il-, 4,5-dimetil-tiazol-2-il-, 4-etil-tiazol-2-il-, 4-trifluormetil-tiazol-2-il- vagy 4-etoxikarbonil-tiazol-2-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 5 vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1—3, igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan 10 (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk bázikus reagenssel, ahol R2 és R3 jelentése
    1-3 szénatomos alkilcsoport vagy R3 allilcsoport is lehet, vagy R2 és R3 együtt -(CH2)4-csoportot képez és X jelentése oxigénatom. 15
  5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (4-metil-tiazol-2-il)-imidazo [ 1,2-a] pirimidin vagy 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (tiazol-2-il)-imidazo[ 1,2-a] pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy hatóanyagként lagalább egy, 1. igénypont szerint előállított vegyületet — ahol Rf, R2, R3 X és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU872540A 1986-06-04 1987-06-03 Process for production of new 2-tiazolil-imidazo /1,2-a/ piramidines and medical compositions containing these substances HU197576B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868613591A GB8613591D0 (en) 1986-06-04 1986-06-04 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46917A HUT46917A (en) 1988-12-28
HU197576B true HU197576B (en) 1989-04-28

Family

ID=10598934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872540A HU197576B (en) 1986-06-04 1987-06-03 Process for production of new 2-tiazolil-imidazo /1,2-a/ piramidines and medical compositions containing these substances

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4925846A (hu)
EP (1) EP0248735B1 (hu)
JP (1) JPS6366183A (hu)
KR (1) KR880000436A (hu)
AT (1) ATE53032T1 (hu)
AU (1) AU594776B2 (hu)
DE (1) DE3762860D1 (hu)
DK (1) DK283487A (hu)
ES (1) ES2014482B3 (hu)
GB (2) GB8613591D0 (hu)
GR (1) GR3000565T3 (hu)
HU (1) HU197576B (hu)
PT (1) PT85008B (hu)
ZA (1) ZA873884B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992010498A1 (en) * 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
BR0314872A (pt) * 2002-10-18 2005-08-02 Pfizer Prod Inc Ligandos do receptor canabinóide e usos dos mesmos
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2524397A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BR112019025049A2 (pt) 2017-05-31 2020-06-16 Chemocentryx, Inc. Anéis 6- 5 fundidos como inibidores de c5a
US11608336B2 (en) * 2018-04-02 2023-03-21 Chemocentryx, Inc. Prodrugs of fused-bicyclic C5aR antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL69417A (en) * 1982-08-27 1987-12-20 Roussel Uclaf 2-acyl imidazo(1,2-a)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US4521422A (en) * 1983-06-23 1985-06-04 American Cyanamid Company Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones
GB8432073D0 (en) * 1984-12-19 1985-01-30 Roussel Lab Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GR3000565T3 (en) 1991-07-31
PT85008B (pt) 1990-03-08
US4925846A (en) 1990-05-15
ES2014482B3 (es) 1990-07-16
PT85008A (en) 1987-07-01
ZA873884B (en) 1988-07-27
KR880000436A (ko) 1988-03-25
GB8613591D0 (en) 1986-07-09
DK283487A (da) 1987-12-05
EP0248735B1 (fr) 1990-05-23
AU7379187A (en) 1987-12-10
HUT46917A (en) 1988-12-28
GB2191196B (en) 1990-03-28
GB8713010D0 (en) 1987-07-08
DE3762860D1 (de) 1990-06-28
GB2191196A (en) 1987-12-09
AU594776B2 (en) 1990-03-15
DK283487D0 (da) 1987-06-03
ATE53032T1 (de) 1990-06-15
JPS6366183A (ja) 1988-03-24
EP0248735A1 (fr) 1987-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3409278B1 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors
DE60102710T2 (de) Bizyklische pyrrolyl-amide als glukogen-phosphorylase-hemmer
EP1362048B1 (en) Triazolo compounds as mmp inhibitors
HU197576B (en) Process for production of new 2-tiazolil-imidazo /1,2-a/ piramidines and medical compositions containing these substances
WO2005113515A1 (de) Pyrimidine als plk inhibitoren
EP0254245A1 (de) Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW201414728A (zh) 作爲ｐ９７複合體抑制劑的稠合嘧啶
WO2006131552A1 (de) Alpha-carboline als cdk-1 inhibitoren
DE10358004A1 (de) Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
FI79104C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat.
SK33995A3 (en) Imidazodiazepines
EP0263352A1 (de) Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2012085167A1 (en) Metabotropic glutamate receptor modulators
JP2021513530A (ja) テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用
SG175272A1 (en) 5-alkynyl-pyridines
HU180999B (en) Process for producing new 11-substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiazepin-6-ones
HU192052B (en) Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2009211887B2 (en) Triazolopyridazines as PAR1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
EP0207483B1 (de) Neue Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte
CA1173831A (en) Process for the manufacture of novel polyazaheterocyclic compounds
EP0268178A1 (de) Neue Pyrrolo-benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SU725564A1 (ru) Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей
WO1999043679A1 (fr) Derives d'imidazoquinazoline
DE2407731A1 (de) Triazolbenzodiazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
KR800001508B1 (ko) 트리아졸릴페닐케톤 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628