HU194562B - Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents

Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU194562B
HU194562B HU854933A HU493385A HU194562B HU 194562 B HU194562 B HU 194562B HU 854933 A HU854933 A HU 854933A HU 493385 A HU493385 A HU 493385A HU 194562 B HU194562 B HU 194562B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
imidazo
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
HU854933A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40434A (en
Inventor
Joachim Heider
Norbert Hauel
Volkhard Austel
Klaus Noll
Andreas Bomhard
Meel Jacques Van
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HUT40434A publication Critical patent/HUT40434A/hu
Publication of HU194562B publication Critical patent/HU194562B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új kondenzált imidazoszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg trombózis elleni és kardiovaszkuláris, így szíverősítő és/vagy a vérnyomásra kifejtett hatásuk van.
A 113 263 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés hasonló, szubsztituált imidazo-pirimidineket - pirazinokat és -triazinokat ismertet, amelyek pozitív inotrop hatásúak.
Az (1) általános képletben az A, B, C és D jelképek közül egy vagy két gyűrűtag nitrogénatomot jelent vagy egy gyú'rütag sem jelent nitrogénatomot, oly módon, hogy a C gyűrűtag a nitrogénatomon kívül adott esetben halogénatommal, alkil-tio- vagy alkil-szulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált metincsoportot is jelenhet, az A gyűrűtag nitrogénatomot vagy adott esetben alkil-tio-csoporttal szubsztituált metincsoportot jelenthet és a többi gyűrűtag nitrogénatomot vagy metincsoportot jelent;
R2 és R3 a kél szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot alkotnak, és
Rí hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi- vagy alkil-szulfonil-oxi-csoport, vagy
Rí alkil-szulfonil-oxi-, alkil-szulfonamido-, N-alkil-aikil-szulfonamido-, amino-szulfonil·, alkil-amino-szulfonil- vagy diaíkil-ainino-szulfonil-csoportot vagy 4-helyzetű alkanoil-amino-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonii- vagy dialkil-amino-karbonil-csoportot jelent és az imidazof 1,2-bjpiridazin-származékok esetében 4-helyzetű aminocsoportot is, az imidazo[2.l-Γ|-1,2.4-triazinszárntazékok esetében, ha az Λ és C gyűrűtag aikil-tiocsoportía! szubsztituált metincsoport, 4-helyzetű hidroxilcsoportot is jelenthet, és
R2 hidrogénatomot, hidroxil- vagy alkoxi-csoportot jelent, vagy ha Rí alkil-szulfonamido-csoport, akkor alkil-szulfonil-oxi-csoportot is jelenthet,
R3 hidrogénatomot vagy alkoxiesoportot jelent; és minden eddig felsorolt csoport alkilrésze 1 vagy 2 szénatomos.
r így a találmány tárgya főleg a megfelelően szubsztituált (I) általános képletű imidazo[l,2-a]pirimidin-, imidazo[ 1,2 -a ] -[ 1,3,5 ]-triazin-, imidazo[2,1 -f]-[ 1,2,4 ]-triazin-, imidazof 1,2-ajpirazin-, imidazof I ,2-b |-piridazin-, imidazof 1,2-a Jpiridin-, valamint azimidazof2,l-c]-fl ,2,4]-triazinszármazékok, savaddíciós sóik, főleg fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítása.
Rí — R3 jelentése például a következő tehet:
R3 és R2 a fenilgyűrűvel együtt főleg naft-l-il-, naft-2-il-, 2-metoxí-naft-l-il-, 3-metoxi-naft-l-il-, 4-metoxi-naft-1-il-, 5-rnetoxi-naft-l-il-, 6-mctoxi-naft-l-il-, 7-metoxi-naft-J-il-, 8-metoxi-naft-í-il-, 1 -metoxi-naft-2 il-, 3-nietoxi-naft-2-il-, 4-metoxi-naft-2-il-, 5-metoxi-naft-2-il-,
6-metoxi-naft-2-il-, 7-metoxi-naft-2-il-, 8-metoxi-naft-2-il-csoportot képez, és
Rt hidrogénatomot, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, nietil-szulfonil-oxi- vagy etil-szulfonil-oxicsoportot jelent, vagy
Rí bizonyos, fent meghatározott esetekben hidroxivagy amino-csoportot, 4-helyzetű acetamido-, vagy bár2 milyen helyzetű metil-szulfonil-oxi-, etil-szulfoníl-oxi-, amino-szulfonil-, metil-amino-szulfonil-, ι etilamino-szulfon.il-, dimetil-amino-szulfonil-, dietil-amino-szulfonil-, N-metil-etil-amino-szulfonil-, metil-szulfonamido-, etit-szulfonamido-, Ν-metil-metil-szulfonamido-, N-etil-metilszulfonamido-, Ν-metil-szulfonamido-, N-etil-e til-szulfonamido-csoportot, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, dietil-amino-karbonil- vagy N-metil-etil-amino-karbonilcsoportot jelent,
K2 hidrogénatomot, hidroxi-, metoxi- vagy etoxiesoportot, és
R3 hidrogénatomot, metoxi- vagy etoxiesoportot jelent.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, savaddíciós sóik, főleg fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik, amelyek képletében az
A, B, C, D csoportok együ(teséből egy vagy két gyűrűtag nnrogénatoniot jelent, vagy egy gyűrűtag sem jelent nitrogénatomot, a C gyűrűtag adott esetben klór- vagy brómatommal, metil-tio- vagy metil-szulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált metincsoportot jelent, az Λ gyűrűtag adott esetben mctil-tiocsoporttal szubsztitu ill metincsoportot, és a többi gyűrűtag metincsoportot jelent,
R3 és R2, a fenilgyűrűnek a két szubsztituens közötti két szénatomjával együtt, adott esetben metoxiesoporttal szubsztituált fenilcsoportot képez, és Rí hidrogénatomot, hidroxi-, metoxi- vagy :metil-szulfonil-oxi-csoportot jelent, vagy
Rí 4-liclyzetű acetamido-. vagy bármilyen helyzetű metil-szulfonil-oxi-, metil-szulfonamido-, N-metil-metil-szulfonamido-, amino-szulfonil-, metil-amino-szulfonil-, dimetil-amino-szulfonil-csoportot, amino-karbonil-, metil-amino-karbonii- vagy dimetil-amino-karbonílcsoportot jelent,
R; hidrogénatomot, hidroxi- vagy metoxicsoportol jelent,
R, hidrogénatomot vagy metoxiesoportot jelent, és főleg azok a vegyületek, amelyek képletében az Rí 2-es vagy 4-es helyzetű, és R2 pedig a megmaradt 2-es vagy 4-es helyzetben van.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, savaddíciós sóik, főleg fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik, amelyek képletében az A. B, C, D csoportok együtteséből egy vagy két gyűrűtag nitrogénatomot jelent, vagy egy gyűrűtag sem jelent nitrogénatomot, és a többi gyűrűtag pedig metincsoporlot jelent,
R, a 2-es vagy 4-es helyzetben metil-szulfonil-oxi-, metil-szulfonamido-, Ν-metil-szulfonamido-, amino-szulfonil-, metil-amino-szulfonil- vagy dimetil-amino-szulfonilcsoportot jelent,
Rí a megmaradt 2-es vagy 4-es helyzetben metoxiesoportot jelent, és R3 hidrogénatomot jelent.
Az új vegyületeket a következő, találmány szerinti eljárásokkal állítjuk elő:
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, C és D jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R, - R3 jelentése a fenti, és X nukleofil eliminálódó csoportot, így halogénatomot, például klór- vagy brómatomot jelent,
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegybsn, így etanolban izopropanolban, benzolban, glikol-2194 562 bán, glikol-monometiléterben, dimetil-formamidban vagy dioxánban hajtjuk végre, például 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk.
A fenti eljárással kapott (X) általános képletű vegyületet — A, B, C és D jelentése az előzőkben megadott, a halogénatommal, alkil-tio- és alkil-szulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált metincsoportot kivéve, Rj' alkoxivagy alkanoil-amino-csoport, R2” és Rá”' jelentése, ha R” alkanoil-amino-csoport, azonos R2 és R3 előzőkben megadott önálló jelentésével, egyébként a kapcsolódó 2 szénatommal fenilcsoportot képeznek — hidrolizálva olyan (I) általános képletű vegyületet, illetve az (I) általános képletnek megfelelő intermediert kapunk, amelynek képletében R( amino- vagy hidroxil-csoport.
A hidrolízist célszerűen sav, például sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében vagy bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy a megfelelő alkohol alkálifémsója jelenlétében, olvadékban vagy a megfelelő oldószerben, például vízben, vizes metanolban, etanolban, izopropanolban vagy vizes dioxánban hajtjuk végre —10 °C és 120 °C között, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az éterhasítást előnyösen bór-tribromiddal, oldószerben, például diklór-metánban -40 °C és szobahőmérséklet között végezhetjük.
Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj alkil-szulfonil-oxi- vagy alkil-szulfonamido-csoport, a fenti módon kapott (IV) általános képletű vegyületet vagy intermediert — a képletben Rá és Rá azonos R2 és Rá' fenti jelentésével, Rj hidroxit- vagy aminocsoport — egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — R4 metil- vagy etilcsoport és Y nukleofil eliminálódó csoport, például halogénatom vagy alkoxiesoport, előnyösen klór- vagy brómatom, metoxi- vagy etoxiesoport.
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, diklór-metánban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban dimetil-formamidban vagy benzolban, adott esetben savmegkötőszer, így nátrium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében — a két utóbbi oldószerként is szolgálhat - előnyösen 0 és 100 °C között, célszerűen szobahőmérséklet és 50 °C között hajtjuk végre.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj N-alkil-alkil-szulfonamido-csoport, egy kapott (VI) általános képletű vegyületet - R2 és R3 jelentése azonos R2 és R3 korábbi jelentésével, Rá' alkil-szulfonamido-csoport - egy (VII) általános képletű vegyülettel alkilezünk. Utóbbi képletben R4 metilvagy etilcsoport, Z nukleofil eliminálódó csoport, például halogénatom vagy szulfonil-oxi-csOport, így klór-, bróm- vagy jódatoin, metíl-szulfonil-οχί-, metoxi-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport.
A reakciót alkilezőszerrel, például metil-jodiddal, etil-jodiddal, dimetil-szulfáttal vagy p-toluolszulfonsav-metilészterrel, célszerűen oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-lóimamidban, szulfolánban, dimetil-szulfoxidban vagy etilén-glikol-dimetil-éterben, adott esetben savmegkötó'szer, például kálium-karbonát, kálium-terc-butilát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében — a két utóbbi oldószerként is szolgálhat — 0 és 100 °C között, előnyösen 20 és 50 °C között hajthatjuk végre.
h) Olyan (I)általános képiéin vegyületek előállítására, amelyek képletében R, aiiiino-szullonil-, alkil-amino-szulfonil- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet — R2' és R3 azonos R2 és R3 fenti jelentésével és Y nukleofil eliminálódó csoport, célszerűen a fent meghatározott csoport — egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk — R5 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben, igy vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, diklór-metánban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy benzolban, adott esetben savmegkötőszer, például nátrium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében a két utóbbi oldószerként is szolgálhat - előnyösen Ü és lüü °C közölt, például szobahőmérséklet és 50 °C között valósítjuk meg.
c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A, B, C és D nitrogénatom vagy metincsoport, R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatom, egy (XI) általános képletű vegyiiletről egy vagy két halogénatomot redukcióval lehasítunk. Utóbbi képletben R6 hidrogén- vagy halogénatom. A”, B és D' azonos A, B és D fenti jelentésével, C halogénatommal szubsztituált metincsoport.
A reduktív lehasítás előnyösen hidrogenolízis, amelyet célszerűen oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, jégecetben, ctil-acetátban, dimetil-formamidban vagy vízben, adott esetben ásványi sav, így sósav vagy hidrogén-bromid jelenlétében -10 °C és 100 °C között, előnyösen 0 és 60 °C között katalizátor, például Raney-nikkel, platina, platina-oxid vagy palládiumos szén jelenlétében hajiunk végre.
d) Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rt alkil-szulfonil-oxi-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-csoport, A, B, C és D a c) eljárásnál megadott, de C aikil-szulfonii-oxi-csoporttal helyettesített metincsoport is lehet, egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R[ hidroxilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkoxiesoport és C hidroxilcsoporttal helyettesített metincsoportot is jelenthet, egy (V) általános képletű vegyülettel - R4 és Y az előzőkben meghatározott reagáltatunk.
A reakciót a (IV) és (V) általános képletű vegyület reagáliatására korábban megadott reakciókörülmények közötl valósíthatjuk meg.
A fenti eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval képzett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk át. Az erre a célra alkalmas savak például a következők: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav és a metánszulfonsav.
A kiindulási vegyületekként használt vegyületek a szakirodalomból részben ismertek, illetve a szakirodalomból ismert eljárások segítségével előállíthatok [The Aldrich Europe Catalog Handbook of Fine Cliemicols, 1979-80; J.Ame.: Chem. Soc. 76, 3226 (1954)].
Így például a kiindulási vegyületként használt (Vili) és (XI) általános képletű vegyületet a megfelelő aminovegyületnek a megfelelő α-bróm-acetofenonnal való reakciójával, és adott esetben az ezt követő klórszulfonálásával állítjuk elő.
Mint azt már fent említettük, az (I) általános képletű új vegyüieteknek, 1H tautomerjeiknek és fiziológiailag
194 562 elviselhető savaddíciós sóiknak kiváló farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg thrombosis elleni és cardiovascularis, így szíverősítő és/vagy a vérnyomásra kifejtett hatásuk.
Biológiai tulajdonságaikra nézve például a következő vegyületeket:
A — 2-(4-Metoxi-2-metilszulfonamido-fenil)-imidazo-[ 1,2-a]pirimidin
B = 2-(2-Metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo-[1,2-aj-pirimidin
C = 2-(2-Metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo-[1,2-a]-pirazin
D = 2-(2-Metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-imídazo-[ 1,2-b]-piridazin
E = 2-(2-Metoxi-4-metilszulfonamido-fenil)-imidazo-[1,2-a]-piridín
F = 2-(2-Metoxi-4-aminoszulfonil-fenil)-imidazo[l,2-ajpirimidin a következőképp vizsgáltuk:
Pozitív inotróp hatás meghatározása gerincvelőtlenített tengeri malacokon
A vizsgálatokat gerincvelőtlenített tengeri malacokon végeztük. Az állatokat 50 % oxigénből és 50 % nitrogénből álló gázeleggyel lélegeztettük. Az artériás vérnyomást a jobb artéria carotisban mértük 4-327-1 típusú Bell and Howell gyártmányú nyomásátalakítóval. A pozitív inotróp hatás meghatározására a nyomást a bal szívkamrában (LV) Millar PR-249 típusú katéteres pillanatmanomélcrrcl mértük. Az adatokból deriváló segítségével nyertük az LV-dp/dtlnax értékeket. A vizsgálandó hatóanyagokat az egyik véna jugularisba injekcióztuk. Oldószerként 0,9 %-os nátrium-klorid-oldat és Polydiol 200 1:1 arányú elegye szolgált. Minden hatóanyagot 3 tengeri malacon vizsgáltunk meg. A dózisok 0,1—3 mg/kg
i.v. voltak. A következő táblázat a középértékeket tartalmazza :
Hatóanyag Dózis mg/kg i.v. LV-dp/dtmax növekedése %
A 1 77
B 1 74
C 1 100
D 1 56
E 1 76
F 1 56
porok, kúpok, szuszpenziók, ampullák vagy cseppek formájában. A dózis 1—4 X naponta 0,1—15 mg/kg testsúly, előnyösen azonban 3-10 mg/kg testsúly.
A következő példák a találmányt magyarázzák:
1. példa
6-Klór-2-(4-meloxi-2-metilszulfonamido-fenil)-imidazo\l ,2-b 1 piridazin
3,2 g (0,01 mól) a-Bróm-4-metoxi-2-metilszuIfonamido acetofenont és 2,6 g (0,02 mól) 3-amino-6-klór-piridazint 30 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízbe öntjük. A kivált terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és 90 °C-ou vákuumban megszáűtjuk. A nyers terméket Kieselgelen (0,0320,063 mm) kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószer: diklór-metán.
Kitermelés: 62,3 %
Olvadáspontja: 208—209 °C.
2. példa
2i2-Meloxi-4-meiilsziilfonHoxi-fcnil}-6-melilszulfoniloxi-imidazo [1,2-b jpiridazin
0,3 g (1,17 mmól) 2-(2-Metoxi4-hidroxi-fenil)-5H-imidazo[l ,2-b]piridazin-6-ont feloldunk 10 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatban. Az oldatba 20 °C-on, állandó keverés közben becsepegtetünk 1,3 g (1,17 mmól) metánszulfonsav-kloridot. Ezzel egyidejűleg a reakcióelegyhez annyi 2 N nátríum-hidroxid-oldatot adunk, hogy a pH-t 10 és 11 között tartsuk. Végül a reakcióelegyet 20 °C-on még 3,5 óra hosszat keverjük, keverés közben jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszivatjuk és szárítjuk. A terméket 20 ml sósavas etanollal való melegítéssel, majd acetonos és éteres eldörzsölésscl tisztítjuk. Ki iermelés :49,5 %
Olvadáspontja: 243—248 °C (bomlik)
Tömegspektruma: M+:413 m/e
Az új vegyületek fiziológiailag jól elviselhetők, így például az A—F vegyületek vizsgálatánál még 3 mg/kg i.v. dózisban sem tudtunk semmiféle, a szívre toxikus, illetve a vérkeringést károsító hatást kimutatni.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik alkalmasak a különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésére, mivel ezek a szív összehúzódást erejét növelik, részben pedig a vérnyomás csökkentésével megkönnyítik a szív kiürülését.
Ennek a hatásnak az elérésére az új vegyületeket, valamint savaddíciós sóikat, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban a gyógyszerkészítésben szokásos formákban szerelhetjük ki, úgy mint tabletták, drazsék,
3. példa
2-[4-Hidroxi-2/N-metil-metilszulfonamido)-fenil]-imidazo [1,2-a]piridin
1,1 g (3,6 mmól) 2-(4-llidroxl-2-inclilszulfonainklo-renil)-iinidazo[ 1,2-aJpiridint 10 ml dimctil-szulfoxidban oldunk, és az oldathoz 0,6 g (4,3 mmól) kálium-karbonátot és 1,1 ml (18 mmól) metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml jeges vízbe öntjük és a kivált csapadekot leszivatjuk és vízzel mossuk.
Kitermelés:95,6 %
Olvadáspontja: 177—180 °C.
-4194 562
9. példa
4. példa
2-(4-Hidroxi-2-metilszulfortamido-fenil)-imidazo[7,2-a] pirimidin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-pirimidinből és a-bróm-4-hidroxi-2-metilszulfonamido-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 17,6 %
Olvadáspontja: 264 266 °C.
2-(2-Metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-piridinből és a-bróin-2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés:65,5 %
Olvadáspontja: 143 146 °C.
5. példa
2-(4-Hidroxi-2-metilszulfonamid-fenil)-imidazo[I,2-a] piridin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-piridinből és a-bróm-4-hidroxi-2-metilszulfonamido-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 13,3 %
Olvadáspontja: 250—253 °C.
6. példa
2j4-Metoxi-2-metilszulfonamido-fenil)-imidazo[1,2-a] pirimidin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-pirimidinből és tt-bróm-2-nietilszulÍbnamido4-metoxi-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 46,9 %
Olvadáspontja: 252-254 °C.
7. példa
2-(2-Hidroxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo[1,2-a] pirimidin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-pirimidinből és a-bróm-2-hidroxi-4-metilszulfoniloxi-acetorenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 32,7 %
Olvadsápontja: 244-246 °C.
10. példa
2/4-Metoxi-2-meliIszttlfonamido-feniI)-imidazo[1,2-a] piridin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-piridinből és a-bróm-4-metoxi-2-metilszulfonamido-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 6,2 %
Olvadáspontja :248-251 °C.
77. példa
2-(4-Dimetilaminoszulfoiiil-fenil'-imidazo[l ,2-a]pirimidin
Az 1. példával analóg módon 2-aniino-piridmidinből és a-bróm-4-dinie(ilaminoszulíbnil-acctofenouból állítjuk elő.
Kitermelés: 45,6 %
Olvadáspontja: 280—283 °C.
72. példa
2-(4-Metilszulfonamido-fenil)-imidazo(l,2-a\pirimidin
Az 1. példával analóg módon 2-aniino-piriinidinből és a-bróm-4-metilszulfonamido-acetofenonbóI állítjuk elő. Kitermelés: 22,6 %
Olvadáspontja:260—266 °C.
13. példa
2-(4-Metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo\l ,2-a]pirimidin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-pirimidinből és a-bróm-4-metilszulfoniloxi-acetofenonból állítjuk elő. Kitermelés: 22,4 %
Olvadáspontja: 238—240 °C.
8. példa
2-(24Heioxi-4-metilszulfoniioxi-fenil)-imidazo[1,2-a] pirimidin
Az I. példával analóg módon 2-atnino-pirimidinbői és a-bróm-2-metoxi4-metilszulfoniloxi-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 6,2 %
Olvadáspontja: 182-184 °C.
14. példa
7-{4-Metilszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[2,l-c]-[1,2,4]-triazin
Az 1. példával analóg módon 3-ainino-[ 1,2,4]-triazinből és a-bróm-4-nietilsztilfoniloxi-2-mctoxi-acctofcnonból állítjuk elő.
Kitermelés: 64 %
Olvadáspontja: 194—196 °C.
194 562
75. példa
7j4-Metilszulfomloxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[l ,2-a ]-[l,3,5]-triazin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-[l,3,5]-triazinból és a-bróm-4-metilszulfoniloxi-2-metoxi-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 8,5 %
Az amorf termék Rf értéke: 0,18 (Merck-Kieselgel; futtatószer: díklór-metán/etanol = 10:1).
Tömegspektruma: M+ : 320 m/e
16. példa
2f4-Metilszulfoniloxi-2-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a\pirazin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-pirazinból és a-bróm-4-metilszulfoniloxi-2-metoxi-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 3,4 %
Olvadáspontja: 185-187 °C.
17. példa
244-Metoxi-2-metilszulfouamido-fenil)-imidazo[1,2-b]pirídazin
Az 1. példával analóg módon 3-amino-pjridazin-hidrokloridból és a-bróm-4-metoxi-2-metilszu!fonamido-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 10 %
Olvadáspontja: 198-200 °C.
20. példa
2f4-Acetamido-fenil)-6-klór-imidazo[l ,2-b\piridazin
Az 1. példával analóg módon 3-amino-6-klór-piridazinból és a-bróm-4-acetarnido-acetofenonból állítjuk elő. Kitermelés: 73,3 %
Olvadáspontja: 308—312 °C.
21. példa
6-(4-Hidroxi-2-meloxi-J’cnil)-2,4-bisz(melil-fÍ<>)-iinidazo[2,1-1]-[1,2,4]-triazin
Az 1. példával analóg módon 6-amino-3,5-bisz(metil-tio)-[l ,2,4]-triazinból és a-klór-2-metoxi-44iidroxi-acetoíenonból áll ltjuk elő.
Kitermelés:46,4 %
Olvadáspontja: 189—191 °C.
22. példa
2-(4-Dimetilaminoszulfoml-fenil)-imidazo[l ,2-aJpirimidin
2,9 g (0,01 mól) 2-(4-Klórszulfonil-fenil)-imidazo[1,2-aJpirimidint 60 ml 40 %-os vizes dimetil-amin-oklatban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük, és fel óra hosszat ezen a bőfokon tartjuk, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot dimetll-formamidból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 68,5 %
Olvadáspontja: 280 - 283 °C.
18. példa
2-(2-Metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin
Az 1. példával analóg módon 3-amino-piridazin-hidrokloridból és a-bróm-2-metoxi-4-metilszulfonil-oxi-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 7 %
Olvadáspontja: 150—151 °C.
23. példa
2-(2-Metoxi-4-metilszulfoiiamido-fenil)-itmdazo[l,2-a\pirimidin
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 2-amino-pírimidinből és a-bróm-2-metoxi4-metilszulfonamido-acetofenonból.
Kitermelés: 58 %
Olvadáspontja:264-266 °C.
19. példa
6-Klór-2-(2-tnetoxi-4-inetilsztdfonfíoxi-fenil)-iinidazo[1,2-b]piridazin
Az 1. példával analóg módon 3-amino-6-klór-piridazinból és a-bróm-2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 31,1 %
Olvadáspontja: 182—183 °C.
24. példa
2j2-Metoxi-4-nictilsztdfoiiainido-feiiil)-iiiiidazo[1,2-a\piridin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-piridinből és a-bróm-2-metoxi-4-metilszulfonamido-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 84,8 %
Olvadáspontja: 235—237 °C.
-6194 562
31. példa
25. példa
6-Klór-2-(4-acetamido-2-metoxi-fenil/-imidazo[l ,2-b]piridazin
Az 1. példával analóg módon 3-ainiiio-6-któr-piridazinból és a-bróm-4-acetamído-2-meíoxi-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 73 %
Olvadáspontja: 267—269 °C (bomlik).
2-(2-Metoxi-4-aminokarbonil-fenil)-imidazo[l ,2a]pirimidin
Az 1. példával analóg módon 2-aminó-piriinidinbőI és a-bróm-2 -metoxi -4-aminokarbonil-acetofenonból állítjuk elő.
Ki termel és :96,2 %
Olvadásopntja: 290-291 °C.
26. példa
2f4-Metilszulfonamidofenil)-imidazo[l ,2-b]piridazin
A 2. példával analóg módon 2-(4-amino-fenil)-imidazof 1,2-bjpíridazinból és metánszulfonsav-kloridból piridinben állítjuk elő.
Kitermelés: 94 %
Olvadáspontja: 240—245 °C (bomlik).
27. példa
6-Klór-2-/4-amino-fenil)-imidazo[l,2-b] piridazin
Az 1. példával analóg módon 6-klór-3-amino-piridazinból és a-bróm-4-amino-acetofenonból állítjuk elő. Kitermelés: 20%
Olvadáspontja: 220—228 °C.
28. példa
2-(4-Acetamido-fenil)-imidazo[l ,2-b]piridazin
Az 1. példával analóg módon 3-amino-piridazinból és a-bróm-4-acetamido-acetofenonból állítjuk elő. Kitermelés: 72 %
Olvadáspontja: 300-305 °C (bomlik).
29. példa
2-(4-A mino-fenil)-imidazo [1,2-b] piridazin
Az 1. példával analóg módon 3-amino-piridazinból és a-bróm-4-amino-acetofenonbóí állítjuk elő.
Kitermelés: 69 %
Olvadáspontja: 195—202 °C.
32. példa
2-(2-Metoxi-4-aminokarbonil-fenil)-imidazo [1,2-a jpiridin
Az. 1. példával analóg módon 2-amiiio-piiÍdinből és a-bróm-2-metoxi-4-aminokarbonil-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 56,6 %
Olvadáspontja:263 266 °C.
' 33. példa
2-{ 2-Metoxi-4-aminoszulfonil-fenil)-imidazo\l ,2-a]pirhnidm
Az 1. példával analóg módon 2-amino-pirimidinből és ö-bróm-2-metoxi-4-aminoszulfonil-acetofenonból állítjuk elő,
Kitermelésül ,6 %
Olvadáspontja: 294 -296 °C.
34. példa
2-(2-Metoxi-4-metilaminosztilfonil-fenil)-imidazo[l ,2-űjpirimidin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-pirimidinből és a - bróm -2-metoxi-4-metilaminoszulfonil-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 41,2 %
Olvadáspontja:304—306 °C.
30. példa
2-(2,4-Dimetoxi-5-dimetilaminoszulfonil-fenil)-imidazo\1,2-a\piriniidin
2-(2,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo(l,2-a]piriinidinből és klórszulfonsavból 2-(2,4-dimetoxi-5-klórszulfonil-fenil)-imidazo[l ,2-a]pirimidint készítünk, és ebből, valamint 40 %-os dimetil-aminból a 22. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: 42 %
Olvadásopntja: 246—248 °C.
35. példa
242-Meloxi-4-nietilaininosziilJbnil-Jénil)-irnidazo[l ,2-alpiridin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-piridinből és a-bróm-2-metoxi •4-metilaminoszuifonil-acctofenonbó! állítjuk elő.
Kitermelés: 44,4 %
Olvadáspontja: 241 —244 °C.
194 562
41. példa
36. példa
2-{3-Dimetilaminoszulfonil-4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-hidrobromid
2-(4-Metoxi-feníl)-imidazo[l ,2-a]pirimidinből és klórszulfonsavból 2-(4-metoxi-3-klórszulfonil-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidint készítünk, és ebből, valamint 40 %-os dimetil-aminból a 22. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: 59,8 %
Olvadáspontja: 205-210 °C.
37. példa
2-(2-Metoxi-4-dimetilaminoszulfonil-fenil)-imidazo\1,2-a]pirimidin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-pirimidinből és α-Ηιόιη-2-ιηοΙοχί-4<ΙίιηοΟΐ3ηιίιιο5ζιι1Ι'οπίΙ-;ιεοΐοΓεηοηΙ)όΙ állítjuk elő.
Kitermelés: 54,2 %
Olvadáspontja: 233—236 °C.
38. példa
2-(2-Metoxi-4-dimetilaminoszulfonil-fenil)-imidazo\1,2-a]piridin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-piridinből az a-bróm-2-metoxi-4-diinetilaminoszulfonil-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 65,1 %
Olvadáspontja :223-225 °C.
39. példa
2-(2-Metilszulfonilamino-4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo[l ,2-a] pirimidin
Az 1. példával analóg módon a-bróm-2-metilszulfonilamino-4-metilszulfoniloxi-acetofenonból és 2-amino-pirimidinből állítjuk elő.
Kitermelés: 40,5 %
Olvadáspontja: 276—277 °C.
40. példa
6-Klór-2-{l-metoxi-naft-2-il)-imidazo[l ,2-a] piridin
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 2-amino-5-klór-piridinből és a-bróm-l-metoxi-2-acetonaftonból. Kitermelés: 57 %
Olvadáspontja: 155-156 °C.
2-(Naft-2-il)-imidazo[2,l-c]-[l,2,4]-triazin
Az 1. példával analóg módon a-bróm-2-acetonaftonból és 3-amino-[l ,2,4]-triazinból állítjuk elő.
Kitermelés: 20,0 %
Olvadáspontja: 215—216 °C.
42. példa
2-(l -Metoxi-naft-4-il)-imidazo [7,2-a) pirimidin
Az 1. példával analóg módon a-bróin-l-inctoxi-4-acctonal'lonból és 2-amino-pirimidinből állítjuk elő. Kitermelés: 11 %
Olvadáspontja: 188-189 °C.
43. példa
2-{! -Me/ilszitlfbniIoxi-iiaJ't-4-il)-ii)iidazo[l ,2-a\pirimidin
A 2. példával analóg módon 2-(l-hidroxi-naft-4-il)-imidazo[l,2-a]pirimidinből és metánszulfonsav-kloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 26 %
Olvadáspontja: 199-200 °C.
44. példa
2-( 1 -Metoxi-naft-2-il)-imidazo [7,2-a] piridin
A 49. példával analóg módon 6-klór-2-(l-metoxi-naft-2-il)-imidazo[ 1,2-aJpiridinből állítjuk elő.
Kitermelés: 6 %
Olvadáspontja: 146-148 °C.
45. példa
2f 2-Metoxi-naft-6-il)-imidazo [7,2-a]pirimidin
Az 1. példával analóg módon a-bróm-2-metoxi-6-acetonaftonból és 2-amino-pirimidinből állítjuk elő. Kitermelés: 22 %
Olvadáspontja:268—269 °C.
46. példa
2-( 1 -Hidroxi-naft-4-il)-imidazo\l ,2-a]pirimidin
1,38 g (5 mmól) 2-(l-Metoxi-naft4-il)-imidazo[l,2-a]pirimidint 50 ml diklór-metánban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót —40 öC-ra hűtjük, és állandó keverés közben a szuszpenzióba csepegtetünk 1,15 ml (12 mmól) bór-tribromidot. A reakcióelegyet ezután 14 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 ml etanolt adunk hozzá, és még további fél óra hosszat keverjük. Végül a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 48 %
Olvadáspontja: 241-242 °C.
-8194 562
57. példa
47. példa
2f 4-A mino-2-metoxi-fenil)-imidazo[l,2-b ] piridazin
0,3 g (1 mmól) 2-(4-Acetamino-2-metoxi-fenil)-imidazo[l,2-b]piridazint 20 ml 6 N sósavban másfél óra hosszat melegítünk vízfürdőn. Az elegyet lehűlés és szűrés után koncentrált ammóniával ineghígosítjuk, A kivált terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, és 100 °C-on, kálium-hidroxid felett szárítjuk.
Kitermelés: 71 %
Olvadáspontja: 197—198tC (bomlik).
48. példa
2-(4-Aminoszulfonil-2-metoxi-fenil)-6-klór-imidazo[1,2-b]piridazin
0,6 g (4,5 mmól) 3-Amino-6-klór-piridazint és 0,7 g (2,27 mmól) a-bróm-4-aminoszulfonil-2-metoxi-acetofenont 10 ml dimetil-formamidban oldunk, 22 óra hoszszat szobahőmérsékleten, majd fél óra hosszat 50 °C-on keverjük. Végül vízsugárszivattyúval létesített vákuumban annyi dimetil-formamidot hajtunk le, hogy a reakcióelegy a felére bepárlódjon. Ezt a maradékot 50 ml jeges vízbe öntjük, A kivált terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, és 100 °C-on kálium-hidroxid felett megszárítjuk.
Kitermelés: 83 %
Olvadáspontja: 310-311 °C (bomlik).
49. példa
2f4-AcetaminO'2-metoxi-fenil)-imidazo[l ,2-b]piridazin-hidrobromid g (5 mmól) 2-(4-Acetamino-5-bróm-2-metoxi-fenil)-6-klór-imidazo[l ,2-bJpiridazint 100 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 0,28 g (5 mmól) porított kálium-hidroxidot adunk, és a reakcióelegyet Parr-készülékben, 0,5 g 20%-ospalládium/szén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és 5 bar hidrogénnyomáson 50 percig hidrogénezzük. Végül 25 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd kiszűrjük a katalizátort. Ezután az anyalúgot rotációs desztillálón bepároljuk, a bepárlási maradékot 50 ml vízzel elkeverjük, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on, vákuum-sjárítószekrényben, foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
Kitermelés: 78 %
Olvadáspontja: 278—285 °C (bomlik)
Tömegspektruma:M+ : 282 m/e
50. példa
2-(4-Metilszulfonilamino-2-metoxi-fenil)-imidazo[7,2-b]piridazin
A 2. példával analóg módon 2-(4-amino-2-metoxi-feníl)-imidazo[l,2-b]piridazinból és metánszulfonsav-kloridból, piridinben állítjuk eiő.
Kitermelés: 82 %
Olvadáspontja: 231 °C.
2j4-Dimetilaminoszulfonil-2-metoxi-fenil)-6-klór-imidazo [1,2-b ] piridazin
Az 1. példával analóg módon 3-amino-6-klór-piridazinból és a-bróm4-dimetilaminoszulfonil-2-metoxi-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 72 %
Olvadáspontja:214—215 °C.
52. példa
2f4-Dimelilamiiuiszuljónil-2-mctoxi-fenil)-imidazo[1,2-b\piridazin
Az 1. példával analóg módon 3-amino-piridazinból és a-bróm-4-dimetilaniinoszulfonil-2-metoxi-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 6 %>
Olvadáspontja: 215 °C (bomlik)
Tömegspektruma: M+: 332 m/e
53. példa
2f4-MctilsziilfoniIamino-2-me!oxi-feiiil)-6-klór-imidazo[1,2-b]piridazin
Az 1. példával analóg módon 3-amino-6-kIór-piridazinból cs a-bróni-4-metiIszulfoni!aniino-2-mctoxi-acetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 86 %
Olvadáspontja: 253—257 °C (bomlik)
54. példa
2-( 4 A minoszu lfonil-2-metoxi-fenil)-imidazo (7,2-b jpiridazin
A 49. példával analóg módon 2-(4-aminoszulfonil-2-metoxi-fenil)-6-klór-imidazo[l ,2-b]piridazinból hidrogénnel állítjuk elő, palládium/szén katalizátor jelenlétében.
Kitermelés: 16 %
Olvadáspontja: 267—277 °C (bomlik)
Tömegspektruma: M+ :304 m/e
55. példa
6-(2-Metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo[2,l-f\-[l,2,4]-triazin ml 1 N Nátrium-hidroxid-oldatban 55 mg (0,227 nmiól) 6-(2-mctoxi44iidroxi-fci)il)-imidazo[2,l -Ij-[ 1,2,4]-triazint oldunk. A sárgás-narancsos színű, tiszta oldathoz 0,2 ml metánszulfonsav-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két és fél óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegy ρΗ-ját 1 N sósavval 6-ra állítjuk, majd háromszor extraháljuk, egyenként 25 ml etil-acetáttal. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot
194 562 diklór-metánban oldjuk, és az oldatot Kieselgellel töltött oszlopon kromatografáljuk. Kezdetben diklór-metánnal, majd diklór-metán/etanol = 50:1 arányú eleggyel eluálunk. A terméket tartalmazó eluátumot bepároljuk, majd a bepárlási maradékot éter/petroléter =1:1 arányú eleggyel eldörzsöljük, és a kapott kristályokat leszívatjuk. így 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés :20,7 %
Olvadáspontja: 202—204 °C
Tömegspektruma: M+: 320 m/e
56. példa
2-(2-Metoxi-4-metilaminokarbonil-fenil)-imidazo\1,2-a\piridin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-piridinből és a-bróm-2-metoxi4-metilaminokarbonil-acelofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 50 %
Olvadáspontja: 235—237 °C.
7. példa
2-(2-Metoxi-4-dimetilaminokarbonilfenil)-imidazo[1,2-a]-pirimidin
Az 1. példával analóg módon 2-amino-pirimidinből és a-bróm-2-inetoxi4-dimetilaminokarbonilacetofenonból állítjuk elő.
Kitermelés: 49,1 %
Olvadáspontja :212-214 °C.
A fenti példákkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-(4-Aminoszulfonil-fenil)-imidazo[ 1,2-a]piridin
2-(4-Metilaminoszulfonil-fenil)-imidazo[l ,2-a]piridin
2-(4-Aminokarbonil-fenil)-imidazo[ 1,2-a ] piridi n
2-(4-Metilaminokarbonil-fenil)-imidazo[l,2-a]piridin
2-(4-Dimetilaminokarbonil-fenil)-imidazo[ 1,2-a ]piri din
2-(4-Metoxi-3-dimetilaminoszulfonil-fenil)-imidazo[1,2-a]-pirazin
2-(2,4-Dimetoxi-5-dimetilaminoszulfonil-fenil)-imidazo[l,2-a]pirazin
7-(4-Metoxi-3-dimetilaniinoszuironil-fenil)-imidazo[2,l-c]-[ 1,2,4J-triazin
7-(2,4-Dimetoxi-5-dimetilaminoszulfonil-fenil)-imidazo-[2,l-c]-[l,2,4]-triazin
2-(4-DimetilamínoszuIfonil-2-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-c]pirimidin
2-(2-Metoxi4-aminoszulfonil-fenil)-imidazo[l ,2-c]pirimidin
2-(2-Metoxi-4-metilaminoszulfonil-fenil)-imidazo[l,2-c]pirimidin
2-(4-Dimetilaminoszulfonil-fenil)-imidazo[ 1,2-c] pirimidin
2-(2-Metoxi-4-mctilszulfonainidO'fenil)-imidazo[ 1,2-c Jpirimidin
2-(4-Metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo[l ,2-c]pirimidin
2-(2-MetoxM-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo[l,2-c]pirimidin
2-(2-Metoxi4-aminoszulfonil-fenil)-imidazo[ 1,2-b]piridazin
2-(4-Dimetilaminoszulfonil-2-tnetoxi-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin
2-(4-Hidroxí-2-metoxi-fenil)-imidazo[ 1,2-b]piridazin 2-(2-Metoxi4-metiIszulfoniloxi-fenil)-imidazo[l,2-b]piridazin
2-(4-Metilszulfonamido-fenil)-6-metilszulfoniIoxi-imidazo[ 1,2-b]piridazin
2-(4-Aminos7.ulfoiiil-fcnil)-imidazo[ 1,2-b jpiridazin 2-(4-Diinetilamiiioszullónil-lcnil)-iinidazo[l,2-b]piridazin
2-(4-Acetamldo-fenil)-6-klór-imidazo[l,2-b Jpiridazin 6-(2-Metoxi4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo[2,l-f]-[ 1,2,4]-t riazin
2-(2-Metoxi4-metilszulfoniloxi-fenil)-Ímidazo[ 1,2-d ]-[ l ,2,4]-triazin
2-(2-MetoxÍ4-metilszulfonamido-renil)-imidazo[1,2-dJ-[ 1,2,4 ]-lriazin
2-(4-Metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo[ 1,2-d] -[ 1,2,4]-triazin
2-(2-Metoxi4-aminoszulfonÍl-fenil)-imidazo[l,2-d]-[ 1,2,4]-lriazin
2-(2-Mctoxi4-nietilannnoszulfoiiil-fenil)-imidazo[ 1,2-d]-[l ,2,4]-triazin
2-(2-Metoxi4-dimetilaminoszulfonil-fenil)-imidazo[1,2-d]-[l ,2,4]-triazin
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:
A példa
Tabletták, egyenként 100 mg 2j2-metoxiA-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo[l,2-a]pirazinhatóanyagtartalommal össze lélel:
tabletta tartalmaz:
Hatóanyag 100,0 mg
Tejcukor 50,0 mg
Polivinil-pirrolidon 5,0 mg
Karboxi-metil-cellulóz 19,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
175,0 mg
Nedves granulálás: 1,5 mm
Szárítás: 50 °C-on, átáramlásos szárítószekrényben Száraz granulálás: 1 mm
A granulátumhoz hozzákeverjük a többi segédanyagot, és az így kapott keveréket tablettákká préseljük.
Tablettasúly: 175 mg
Bélyeg: 8 mm
B példa
Drazsék, egyenként 50 mg 2f2-metoxi-4-metilszulfonilo xi-fenil)-imidazo [ 1,2-a] pirazin-hatöanyagtartalommal összetétel drazsémag tartalmaz:
Hatóanyag 50,0 mg
Szárított kukoricakeményitő 20,0 mg
Oldható keményítő 2,0 mg
Karboxi-metil-cellulóz 7,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
80,0 mg
-101
194 562
A hatóanyagot és a keményítőt az oldható keményítő vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük.
Nedves granulálási 1,0 mm
Száraz granulálási 1,0 mm
Szárítás: 50 °C-on, átáramlásos szárítószekrényben.
A granulátumot és a többi segédanyagot összekeverjük, és az így kapott keveréket drazsémagokká préseljük. Drazsémag súlya: 80 mg
Bélyeg: 6 mm
Görbületi sugár: 5 mm
A kész drazsémagokat a szokásos módon drazsírozó üstben cukorbevonattal látjuk el.
Drazsésúly: 120 mg
C példa
Kúpok, egyenként 75 mg 2-(2-metoxi-4-metilsztdfoniloxi-fenilj-imidazo [1,2-a] pirazin-hatóanyagtartalommal 1 kúp tartalmaz:
Hatóanyag 75,0 mg
Kúpmassza (például Witepsol H 19 és W 45) 1625,0 mg
1700,0 mg
Előállítási eljárás:
A kúpmasszát megolvasztjuk. Az őrölt hatóanyagot a 38 °C-os olvadékban homogénre diszpergáljuk. Ezután a masszát 35 °C-ra hűtjük, amit azután előhűtött kűpformákba öntünk.
kúp súlya: 1,7 g
D példa
Ampullák, egyenként 50 mg 2-(2-metoxiA-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazo[l ,2-a] pirazin-hatóanyagtartalommal ampulla tartalmaz:
Hatóanyag 50,0 mg
Etoxilezett hidroxi-sztearinsav 250,0 mg
1,2-Propilén-glikol 1000,0 mg
Desztillált víz ad 5,0 mm
Előállítási eljárás:
Á hatóanyagot az 1,2-propilén-glikolban és az etoxilezett. hidroxi-sztearinsavban oldjuk, desztillált vízzel a megadott térfogatra feltöltjük és sterilre szűrjük.
Töltés: 5 ml-es ampullákba
Sterilezés: 20 perc 120 °C-on
E példa
Cseppek, 1 g/100 ml koncentrációjú 2-{2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenilj-imidazoll ,2-a\pirazinhatóanyagtartalommal
Hatóanyag 1,0 g
p-Hidroxi-benzoesav-metilészter 0,035 g
p-Hidroxi-benzoesav-propilészter 0,015 g
Ánizsolaj 0,05 g
Metnol 0,06 g
Szacharin-nátrium 1,0 g
Glicerin 10,0g
Etanol 40,0 g
Desztillált víz ad 100,0 ml
Előállítási eljárás:
A benzoesavésztereket az etanolban oldjuk, majd ehhez az oldathoz adjuk az ánizsolajat és a mentolt. A hatóanyagot, a glicerint és a szacharin-nátriumot vízben oldjuk. A vizes oldatot az alkoholoshoz adjuk, majd ezt az. oldatot tisztára szűrjük.

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontok
    I. Eljárás az (I) általános képletű kondenzált imidazoszármaz.ékok — a képletben az
    A, B, C és D jelképek közül egy vagy két gyűrűtag nitrogénatoinot jelent vagy egy gyűrűtag sem jelent nitrogénatomot, oly módon, hogy a C gyűrűtag a nitrogénatomon kívül adott esetben halogénatommal, alkil-tio vagy alkil-szulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált metincsoportot is jelenthet, az A gytírűtag nitrogénatomot vagy adott esetben alkil-tio-csoporttal szubsztituált metincsoportot jelenthet és a többi gyűrűtag nitrogénatomot vagy metincsoportot jelent;
    R2 és R3 a két szénatommal egyiilt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot alkotnak, és
    Rí hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi- vagy alkil-szulfonil-oxi-csoport, vagy
    Rí aikil-szulfonil-oxi, alkil-szulfonamido-, N-alkil-alkil-szulfonamido-, amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil- vagy il ialkil-:i müto-szul fonil-esoportot vagy 4-lielyzclű alkanoil-amino-, aiuino-karbonil-, a'kil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonil-csoportot jelent és az imidazofJ ,2-b]piridazin-származékok esetében 4-helyzetű aminocsoportot is, az imidazo|2,l-ÍJ-1,2,4-triazinszármazékok esetében, ha az A és C gyűrűtag alkil-tiocsoporttal szubsztituált metincsoport, 4-helyzetű hidroxilcsoportot is jelenthet, és
    R2 hidrogénatomot, hidroxil- vagy alkoxiesoportot jelent, vagy ha Rí alkil-szulfonamido-csoport, akkor alkil-szulfonil-oxi-csoportot is jelenthet,
    R3 hidrogénatomot vagy alkoxiesoportot jelent, és az előzőekben felsorolt összes csoport alkilrészc I vagy 2 szénatomos — és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
    A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott - egy (Hl) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Rí -R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és X nukleofil eliminálódó csoportot, célszerűen halogcnatoinot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent —, majd kívánt esetben az olyan (1) általános képletű termékek, illetve az (I) általános képletnek megfelelő intermedierek előállítására, amelyek képletében R| aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot jelent, egy kapott, az (I) általános képlet körébe tartozó (X) általános képletű terméket hidrolizálunk - a képletben A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott, a halogénatommal, alkil-tio
    -111
    194 562 és alkil-szulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált ruetincsoportot kivéve, R'/ alkoxi- vagy alkanoil-amino-csoport, Rj'” és Rá' jelentése, amennyiben R alkanoil-amino-csoport, azonos R2 és R3 tárgyi körben megadott önálló jelentésével, egyébként a kapcsolódó 2 szénatommal együtt rendcsoportot képeznek - és/vagy olyan (1) általános képletű termékek előállítására, amelyek képletében Rt alkil-szulfonil-oxi- vagy alkil-szulfonamido-csoportot jelent, egy kapott, az (I) általános képlet körébe tartozó (IV) általános képletű terméket vagy intermediert - a képletben A, 13, C és Djclentése a tárgyi körben megadott, Rj és R3 jelentése azonos Rá' és Rá' fenti jelentésével, RÍ pedig hidroxil- vagy aminocsportot jelent - egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R4 metil-vagy etilcsoportot, és Y nukleofil eliminálódó csoportot, előnyösen halogénatomot vagy alkoxicsoportot, célszerűen klórvagy brómatomot, metoxi- vagy etoxiesoportot jelent — és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj N-alkil-alkil-szulfonamidocsoportot jelent, egy, az (I) általános képlet körébe tartozó (VI) általános képletű terméket - a képletben A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott, Rá' és Rá'jelentése azonos R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésével, R alkil-szulfonamidocsoportot jelent — egy (VII) általános képletű vegyülettel alkilezünk — a képletben R4 metil- vagy etilcsoportot, és Z nukleofil eliminálódó csoportot, célszerűen halogénatomot vagy szulfonil-oxicsoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot, metil-szulfoni-oxi-, metoxi-szulfonil-oxi-vagy p-tolil-szulfonil-oxiesoportot jelent vagy
    b) az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoportot jelent, A, B, C, D, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (Vili) általános képletű vegyütetet — a képletben A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott, Rá és Rá jelentése azonos az R2 és R3 csoportoknak a tárgyi körben megadott jelentésével, és Y nukleofil eliminálódó csoportot, célszerűen halogénatomot vagy alkoxi-csoportot, előnyösen klóratomot, metoxivagy etoxiesoportot jelent - egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk — a képletben R5 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent - vagy
    c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A, B, C és D nitrogénatomot vagy metincsoportot jelentenek a tárgyi körben megadott módon, R2 és R3 csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, Rj jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (XI) általános képletű vegyületről egy vagy két halogénatomot redukcióval lehasítunk - a képletben R! és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és A, B és D jelentése azonos A, B és D tárgyi körben megadott jelentésével, C jelentése halogénatommal szubsztituált metincsoport —, vagy ti) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí alkil-szulfonil-oxi-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkoxiesoport, A, B, C és D a c) eljárásnál megadott, de C alkil-szulfonil-oxi-csoporttal helyettesített metincsoport is lehet, egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Rj hidroxilcsoport, RÍ és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkoxiesoport, A, B, C és D a c) eljárásnál megadott, de
    C hidroxilcsoporttal helyettesített metincsoportot is jelenthet — egy (V) általános képletű vegyülettel - R4 és Y az a) eljárásnál megadott — reagáltatunk, és/vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóivá alakítjuk át.
    (Elsőbbsége: 1985. 12.20.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű kondenzált imidazoszármazékok - a képletben az
    A, B, C és D jelképek közül egy vagy két gyíírűtag nitrogénatomot jelent vagy egy gyűrűtag sem jelent nitrogénatoinot, oly módon, hogy a C gyűrűtag a nitrogénatomon kívül adott esetben halogénatommal, alkil-tio- vagy alkil-szulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált metincsoportot is jelenthet, az A gyűrűtag nitrogénatomot vagy adott esetben alkil-tio-csoporttal szubsztituált metincsoportot jelenthet és a többi gyűrűtag nitrogénatomot vagy metincsoportot jelent;
    Rí alkil-szulfonil-oxi-, alkil-szulfonamido-, N-alkil-alkil-szulfonamido-, amino-szulfonil-, alkil-atnino-szullönil- vagy dialkil-ainino-szulíonil-csoporlot vagy 4-helyzetű alkanoil-amino-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonil-csoportot jelent és az iniidazo[l,2-b]piridazin-származékok esetében 4-helyzetű aminocsoportot is, az imidazo[2,l-f]-l,2,4-triazinszármazékok esetében, ha az A és C gyűrűtag alkil-tiocsoporttal szubsztituált metincsoportot, 4-hclyzctű hidroxilcsoportot is jelenthet ,
    R2 hidrogénatomot, hidroxil- vagy alkoxicsoportot, és R3 hidrogénatomot vagy alkoxicsoportot jelent, és az előzőekben felsorolt összes csoport alkilrésze 1 vagy 2 szénatomos - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
    A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R| —R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és X nukleofil eliminálódó csoportot, célszerűen halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — majd kívinl esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R( N-alkil-alkil-szulfonamidocsoportot jelent, egy, az (I) általános képlet körébe tartozó (VI) általános képletű terméket — a képletben A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott, R2 és R3' jelentése azonos R2 és R3 a tárgyi körben megadott jelentésével, R alkil-szulfonamidocsoportot jelent — egy (VII) általános képletű vegyülettel alkilezünk — a képletben R4 metil- vagy etilcsoportot, és Z nukleofil eliminálódó csoportot, célszerűen halogénatomot vagy szulfonil-oxicsoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot, metil-szulfonil-οχί-, metoxi-szulfonil-oxi- vagy p-tolil-szulfouiloxicsoporlot jelent vagy
    b) az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az Rj amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoportot jelent, A, B, C, D, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, C és D jelentése a tárgyi körben megadott, RÍ és Rí'' jelentése azonos az R2 és R3 csoportoknak a tárgyi körben megadott jelentésével, és Y nuk-121
    194 562 leofil eliminálódó csoportot, célszerűen halogénatomot vagy alkoxiesoportot, előnyösen klóratomot, metoxivagy etoxiesoportot jelent - egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk — a képletben R5 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent - vagy
    c) az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj alkil-szulfonil-oxi-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkoxiesoport, A, B, C és D nitrogénatom vagy metincsoport, de C alkil-szulfonil-oxi-csoporttal helyettesített metincsoport is lehet, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rj hidroxilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkoxiesoport, A, B, C és D nitrogénatom vagy metincsoport, de C liidroxilcsoporttal helyettesített metincsoportot is jelenthet - egy (V) általános képletű vegyülettel - R4 az a) és Y a b) eljárásnál megadott reagáltatunk, és/vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval képzett savaddiciós sójává alakítjuk át.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 21.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, amelyek képletében az A, B, C, D csoportok együtteséből egy vagy két gyűrűtag nitrogénatomot jelent, vagy egy gyűrűtag sem jelent nitrogénatomot, és a többi gyűrűtag metincsoportot jelent,
    Rí a 2-es vagy 4-es helyzetben metil-szulfonil-oxi-, metil-szulfonamido-, N-metil-metil-szulfonamido-, amino-szulfonil-, metil-amino-szulfonil- vagy dimetil-amino-szulfonil-csoportot jelent,
    R2 a megmaradt 2-es vagy 4-es helyzetben metoxiesoportot, és
    R3 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1984. 12. 21.)
  4. 4.,A 2. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás ,2-(2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-imidazoll,2-a]pirazin és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1984. 12,21.)
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti bármely eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben végezzük el.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 20.)
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás azzaljellemezve, hogy a reakciót 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985. 12.20.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a), c) vagy d) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985. 12.20.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a), c) vagy d) eljárás, vagy a 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen a szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985. 12.20.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a kívánt esetben végzett hidrolízist sav vagy báz.is jeicnlé'ében hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985. 12.20.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót -10 °C és 120 5C közötti, előnyösen a szobahőmérséklet és r reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985.12. 20.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reduktív lehasítást hidrogenolízissel végezzük.
    (Elsőbbsége: 1985. 12. 20.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót -10 °C és 100 C közötti, előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
    (Elsőbbsége: 1985.12.20.)
  13. 13. Eljárás (1) általános kcpletfí kondenzált imidazoszármazékot vagy fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóját - a képletben A, B, C, D, Rj, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
    (Elsőbbsége: 1985. 12.20.)
  14. 14. Eljárás (1) általános képletű kondenzált intidazoszármazékot vagy fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóját - a képletben A, B, C, D, Rí, R2 és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott — hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
HU854933A 1984-12-21 1985-12-20 Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same HU194562B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843446778 DE3446778A1 (de) 1984-12-21 1984-12-21 Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40434A HUT40434A (en) 1986-12-28
HU194562B true HU194562B (en) 1988-02-29

Family

ID=6253488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854933A HU194562B (en) 1984-12-21 1985-12-20 Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4716169A (hu)
EP (1) EP0185345A1 (hu)
JP (1) JPS61152681A (hu)
AU (1) AU5154585A (hu)
DD (1) DD242407A5 (hu)
DE (1) DE3446778A1 (hu)
DK (1) DK590185A (hu)
ES (2) ES8703472A1 (hu)
FI (1) FI855080A (hu)
GR (1) GR853124B (hu)
HU (1) HU194562B (hu)
NO (1) NO855196L (hu)
PT (1) PT81716B (hu)
ZA (1) ZA859729B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4833149A (en) * 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
GB8719368D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Heterocyclic compounds
SE8704248D0 (sv) * 1987-10-30 1987-10-30 Haessle Ab Medical use
EP0471236B1 (en) * 1990-07-30 1995-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridine derivatives and their use
US6127576A (en) * 1996-12-20 2000-10-03 American Cyanamid Company Aminophenyl ketone derivatives and a method for the preparation thereof
JP4327915B2 (ja) * 1998-03-30 2009-09-09 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 スルフォンアミド誘導体
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2007033080A2 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Emory University Alzheimer's disease imaging agents
US7723336B2 (en) * 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP2021340B1 (en) * 2006-04-21 2014-07-23 The Government Of The United States, As Represented by The Secretary Of Health And Human Services Beta-amyloid pet imaging agents
EP1964841A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
JP5394404B2 (ja) * 2008-02-06 2014-01-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤として有用な置換イミダゾピリダジン類
EP2280706B1 (en) * 2008-05-14 2013-01-02 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Lipoprotein lipase-activating compositions comprising benzene derivatives
JP6101343B2 (ja) * 2012-04-26 2017-03-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 血小板凝集を治療するためのプロテアーゼ活性化受容体４（ｐａｒ４）阻害剤としてのイミダゾチアジアゾールおよびイミダゾピリダジン誘導体
CN104540835B (zh) 2012-04-26 2017-08-08 百时美施贵宝公司 用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物
HUE060743T2 (hu) * 2012-04-26 2023-04-28 Bristol Myers Squibb Co Gyógyszerészeti kompozíciók, amelyek tartalmaznak imidazothiadiazol- és imidazopiridazinszármazékokat mint proteáz aktívált receptor 4 (PAR4) inhibitorokat trombocitaaggregációk kezelésére
US9598419B1 (en) 2014-06-24 2017-03-21 Universite De Montreal Imidazotriazine and imidazodiazine compounds
US9617279B1 (en) 2014-06-24 2017-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Imidazooxadiazole compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS523957B2 (hu) * 1974-03-14 1977-01-31
US4166851A (en) * 1977-05-16 1979-09-04 Merck & Co., Inc. Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives
PT77844B (en) * 1982-12-27 1986-05-08 Lilly Co Eli Process for preparing substituted imidazopyrimidines -pyrazines and -triazines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0185345A1 (de) 1986-06-25
FI855080A (fi) 1986-06-22
PT81716B (de) 1987-10-15
NO855196L (no) 1986-06-23
ES8703472A1 (es) 1987-02-16
US4716169A (en) 1987-12-29
FI855080A0 (fi) 1985-12-19
ES550241A0 (es) 1987-02-16
AU5154585A (en) 1986-06-26
ES8801276A1 (es) 1988-01-01
HUT40434A (en) 1986-12-28
DK590185D0 (da) 1985-12-18
GR853124B (hu) 1986-04-22
ES556974A0 (es) 1988-01-01
PT81716A (de) 1986-01-01
DE3446778A1 (de) 1986-07-03
DD242407A5 (de) 1987-01-28
DK590185A (da) 1986-06-22
ZA859729B (en) 1987-08-26
JPS61152681A (ja) 1986-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194562B (en) Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same
AU598564B2 (en) Imidazo(4,5-b)pyridine compounds, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
EP1562935B1 (de) Heteroaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinaseinhibitoren
EP3409278A1 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors
US4722929A (en) Novel 2-phenyl-imidazoles and pharmaceutical compositions containing same
JPH0770128A (ja) ピラゾロピリミジノン誘導体
MX2008002588A (es) Inhibidores de p38-map-cinasa y los metodos para utilizarlos.
JPS62471A (ja) 新規２−アリ−ルイミダゾ−ル化合物
AU2004289428B2 (en) Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
TWI464170B (zh) ５-酮基-５，８-二氫吡啶并［２，３-ｄ］嘧啶衍生物，其製備及其治療用途
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
KR900005836B1 (ko) 1,2,4-트리아조로[4,3-c]피리미딘
FI91407C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoitujen /4,5-c/imidatsopyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4242344A (en) Piperazinyl-imidazo[1,2-a]pyrazines
FI80455C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider.
CS255877B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
NO854964L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
HUT50477A (en) Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU207086B (en) Process for producing heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP4385620B2 (ja) 含窒素複素環化合物
IE50139B1 (en) 1,2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido 5,4-d pyridines and pharmaceutical compositions containing them
KR920000271B1 (ko) 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법
US6949652B2 (en) Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
EP0013914B1 (en) Piperazinyl-imidazo(1,2-a)pyrazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them