KR100334345B1 - 단백질분해효소억제제인사카린유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 분해효소의 효소활성을 억제하는 하기 일반식(I)을 갖는 화합물, 퇴행성 질환의 치료를 위한 이들 화합물의 제조방법, 이를 화합물의 사용방법 및 이들 화합물의 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

단백질 분해 효소 억제제인 사카린 유도체
본 발명은 단백질 분해 효소의 효소 활성을 억제하는 사카린 유도체, 그의 제조방법, 퇴행성 질환을 치료하는데 이를 이용하는 방법 및 그의 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 분해 효소 억제제들은 단백질 분해가 주원인인 기종, 류머티스성 관절염 및 췌장염과 같은 퇴행성 질환을 치료하는데 유용하다. 세린 단백질 분해효소가 단백질 분해 효소들중 가장 널리 이용되는 부류이다. 일부 세린 단백짙 분해 효소들은 그들의 기질 특이성을 기초로하여 키모트립신형 또는 엘라스타제형으로서 특징지어진다. 키모트립신 및 키모트립신형 효소들은 보편적으로 카보닐 측면상에 있는 아미노산이 Trp, Tyr, Phe, Met, Leu, 또는 방향족 또는 큰 알킬 측쇄를 함유한 기타 아미노산 부위에서 단백질중의 펩티드 결합을 분열시킨다. 엘라스타제 및 엘라스타제-형 효소들은 카보닐 결합 측면상에 아미노 잔기가 Ala Val, Ser, Leu 또는 기타 소량의 아미노산인 부위에서 펩티드 결합을 분열시킨다. 키모트립신형 및 엘라스타제형 효소들은 모두 고등 유기체의 백혈구, 비만 세포 및 췌장액에서 찾아볼 수 있으며, 여러 종류의 박테리아, 이스트 및 기생충들에 의해 분비된다.
1990 년 11 월 15 일자로 던랩(Dunlap)등에 의해 공개된 PCT 출원 제 WO 90/13549 호에는 하기 일반식을 갖는 단백질 분해 효소 억제제로 유용한 사카린 유도체들이 기재되어 있다.
1958년 10월 7일자로 바버(Barber)등에게 허여된 미합중국 특허 제 2,855,401 호중에는 하기 일반식의 화합물이 개시되어 있다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 수소, 저급-알킬 및 저급 하이드록시 알킬로부터 선택되고;
n은 5 내지 9의 정수이고;
R3은 메탄설폰아미도, 벤젠설폰아미도 및 o-설폰벤즈이미도로부터 선택된 그룹이다.
상기 화합물은 주혈흡층병의 치료에 유용한 것으로 알려져있다.
1965년 11월 30일자로 브라운(Brown)등에게 허여된 미합중국 특허 제 3,220,940 호중에는 하기 일반식의 화합물 또는 그의 Ni, Na, Co, K, Li, Mg등의 설포네이트 염의 산성 니켈욕중에서의 용도가 개시 되어있다:
상기 식에서,
A는 벤젠, 비페닐 및 나프탈렌 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R은 H, OH, Cl, Br, So3H 및 CH3로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
n은 1 내지 4이고;
n1은 0 또는 1이고;
n2는 0, 1 또는 2이고;
단, n2가 0일 경우 n1은 0이다.
1988년 1월 20일자로 공개되고 선켓(Sunket)등에 의해서 출원된 유럽 특허원 제 253092 호중에는 혈소판 응집 억제 및 항트롬빈 활성을 갖는 2-사카리닐-저급-알킬-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트가 개시되어있다. 선켓등의 문헌[J. Med, Chem, 31, 1886-1890(1988)]중에는 실질적으로 유사한 화합물이 개시되어있다.
1980년 3월 25일자로 멀베이(Mulvey)에게 허여된 미합중국 특허 제 4,195,023 호중에는 R1-2-R2CO-1,2-벤즈이소티아졸-3-원이 개시되어 있으며, 여기서, R1은 벤제노이드 고리중의 할로겐, 알콕시, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, 아미노, 니트로 또는 수소이고; R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 R1-2-A-CO 사카린이고, A는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 플루오로페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 상기 화합물은 일라스타이스 억제 활성을 갖고 기종의 치료에 유용한 것으로 알려져있다. 유사한 화합물이 1977년 3월 18일자로 출원된 프랑스 공화국 특허 제 2,321,288 호중에 개시되어있다.
1992년 3월 6일자로 공개된 던랩(Dunlap)등의 유럽 특허원 제 483928A1 호중에는 프로테이제 효소 억제 활성을 갖고 퇴행성 질환의 치료에 유용한 것으로 알려진 4-R4-R52-사카리닐메틸 아릴 카복실레이트와 4,5,6,7-테트라하이드로-2-사카리닐메틸 아릴 카복실레이트가 개시되어있다. 유사한 화합물이 1992년 7월 7일자로 던랩등에게 허여된 미합중국 특허 제 5,128,339 호중에 개시되어있다.
1981년 6월 30일자로 존스(Jones)등에게 허여된 미합중국 특허 제 4,276,298 호중에는 2-R-1,2-벤즈이소티아졸리논-1,1-디옥사이드가 개시되어 있으며, 여기서, R은 플루오로, 디니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 카복실, 카바모일, 알킬아실아미노, 알킬설포닐, N,N-디알킬설파모일, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설포닐 및 트리플루오로메틸설피닐로 치환된 페닐이거나, R이 페닐일 경우와 동일하게 치환된 피리딜(단, 피리딜은 또한 모노니트로 치환될 수도 있다)이다. 상기 화합물은 프로테아제 효소 억제 활성, 특히 일라스티아스 억제 활성을 갖고 기종, 류마티스성 관절염, "및 기타 염증성 질환"을 치료하는데 유용한 것으로 알려져있다.
본 발명의 화합물은 단백질 분해 효소의 효소활성을 억제하고 따라서, 퇴행성 질환을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 일반식(1)을 갖는 화합물, 또는 이 화합물이 염기성 작용기를 갖는다면 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 이 화합물이 산성 작용기를 갖는다면 그의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 수소, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 시아노, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알콕시, 벤질옥시, 저급-알콕시카보닐 또는 페닐이고,
R2는 5-, 6- 및 7-위치중 임의의 위치 또는 모든 위치에 있는 1 내지 3 개의 치환체로서, B=N-(CH2)PC(O)(CH2)p'-O-,-O-(CH2)P-(5-((CH2)P'-B=N-2-푸라닐), 및 R-옥시저급-알콕시(여기서,P및P'는 1 내지 4의 정수이고, R은 저급-알킬, 페닐 또는 페닐-저급-알킬이고, 페닐은 저급-알킬, B=N-카보닐, B=N, 저급-알콕시, B=N-저급-알콕시 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있고 B=N 은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피폐라지닐, 4-벤질-1-피폐라지닐 또는 L-이미다졸릴이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
R3은 수소, 저급-알킬 또는 페닐이고,
X 는 수소, 니트로, 할로, 저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 페닐, 페닐-저급-알킬, 페닐카보닐, 피리딜-저급-알킬, 포르밀, 저급-알카노일, 카복시, 저급-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 저급-알킬아미노카보닐, 디-저급-알킬아미노카보닐, 시아노, B=N, B=N-저급-알킬, B=N-저급-알카노일, B=N-저급-알콕시카보닐, 하이드록시, 저급-알콕시, 페닐옥시, B=N-저급-알콕시저급-알킬티오, 페닐티오, 저급-알킬설포닐, 페닐설포닐 또는 B=N-설포닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 또는 저급-알킬, 저급-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가지며, B=N 은 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 카복시-저급-알킬-아미노, 1-피롤리디닐, 1-피폐리디닐, 1-아제티디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 4-벤질-1-피페라지닐 또는 1-이미다졸릴이다)이고,
-Y- 는 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 치환되거나 또는 비치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환계의 잔여 원자이다.
일반식(I)의 화합물들은 단백질 분해 효소의 효소활성을 억제하며 퇴행성 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 또한 단백질 분해 억제량의 일반식(I)의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학 담체중에 단백질 분해 효소 억제농도의 일반식(I)의 화합물을 포함하는 퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
화합물 및 그의 제조방법
하기 일반식을 갖는 일반식(I)의 화합물의 일부는 일반식-Z를 갖는 화합물로서 하기에 기재되어 있다.
따라서 일반석(III)의 화합물은 일반식 H-O-Z 를 갖는 화합물로서 하기에 기재되어 있다.
사카린은 1,2-벤즈이소티아졸-(1H)-3-온-1,1-디옥사이드이며, 따라서 2-[Z-O-CH(R 3 )]-4-[R1-(5,6 및/또는 7)-R2-1,2-벤즈이소티아졸-(1H)-3-온-1,1-디옥사이드인 일반식(I)의 화합물은 2-[Z-O- CH(R3)]-4-R1-(5,6 및/또는 7)-R2-사카린이다.
일반식(I) 내지 (III)의 화합물에서, "상응하는"이란 하나의 일반식에서 정의한 기호가 또다른 일반식에서 정의한 기호와 동일함을 뜻한다.
저급-알킬, 퍼플루오로-저급-알킬, 퍼클로로-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알콕시, 저급-알킬아미노-저급-알킬의 저급 알킬아미노 부분, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬의 저급 알킬아미노부분, 저급-알콕시-저급-알킬의 저급-알콕시 부분, 카복시-저급-알킬아미노, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 1-저급-알킬-2-피롤릴, 저급-알킬설포닐아미노, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 퍼클로로-저급-알킬설포닐아미노, 저급-알콕시-저급 알콕시의 제 1 저급-알콕시 부분, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시의 제 1 저급알콕시 부분, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시의 저급 알콕시 부분, R-옥시카보닐-저급-알콕시, 퍼플루오로-저급-알킬설포닐, 퍼클로로-저급-알킬설포닐, 저급-알킬아미노설포닐, 디-저급-알킬아미노설포닐, 4-저급-알킬-1-피페라지닐, 페닐-저급-알킬, 피리딜-저급-알킬, 저급-알킬아미노카보닐, 디-저급-알킬아미노카보닐, 저급-알킬티오 및 카복시-저급-알킬아미노에서, 그의 탄소쇄 부분은 C1내지 C10, 바람직하게는 C1내지 C4로서 분지되어 있거나 또는 분지되어 있지 않다. 저급-알케닐, 저급-알키닐, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬의 저급 알킬부분, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬의 저급 알킬부분, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬의 저급-알킬부분, N=B-저급-알콕시의 저급-알콕시 부분, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리하이드록시-저급-알콕시, 저급 알콕시-저급-알콕시의 제 2 저급-알콕시 부분, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시의 제 2 저급-알콕시 부분, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시의 알킬렌옥시 부분, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시의 알킬렌 옥시 부분, 저급-알카노일, B=N-저급-알킬, B=N-저급-알카노일 및 B=N-저급-알콕시카보닐에서, 그의 탄소쇄 부분은 C2내지 C10, 바람직하게는 C2내지 C4로서, 분지되거나 분지되어 있지 않다. 알킬렌은 바람직하게는 1,2-알킬렌이다. 사이클로알킬 및 사이클로알콕시는 C3내지 C6환으로서, 1 개 이상의 저급-알킬로 치환될 수 있다. 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R1은 바람직하게는 C2내지 C4l 급 또는 2 급 알킬, 또는 저급-알콕시이다.
R2는 바람직하게는 하이드록시, 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리하이드록시-저급-알콕시 또는 그의 아세탈 또는 케탈, 저급-알콕시-저급-알콕시, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시, 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시, B=N-카보닐옥시, 카복시-저급-알콕시, R-옥시카보닐-저급-알콕시, 메틸렌디옥시 또는 디-저급-알킬포스포닐옥시이고, 바람직하게는 메틸렌디옥시를 제외하고는 6-위치에 있다. 메틸렌디옥시는 5 및 6- 또는 6 및 7-위치에 있을 수 있다.
염기의 존재하에서, 일반식(II)의 상응하는 화합물 및 일반식(III)의 상응하는 화합물로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 있어서, 염기는 반응 조건하에서 그 자체가 반응물이 아닌 임의의 염기일 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 카본산염, 알칼리 금속 알콕사이드 트리-저급-알킬아민, 탈륨 저급-알콕사이드, 1-8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔 또는 7-메틸-1,5,7-트리아자비사이클로[4,4,0]데크-5-엔이다.
반응 조건하에서, 염기는 일반식(III)의 화합물의 염기성 염을 형성한 다음, 일반식(II)의 화합물과 반응할 수 있다. 또한, 일반식(III)의 화합물의 염기성 염은 개별적으로 형성된 다음, 일반식(II)의 화합물로 축합될 수 있으며, 이들은 바람직하게는 알칼리 금속, 특히 그의 세슘 또는 탈륨염이다. 축합반응은 주위 온도에서부터 용매 또는 용매혼합물의 비점 온도까지의 범위에 걸쳐 반응 조건하에 불활성인 유기용매 또는 유기용매들의 혼합물, 예를들면 아세톤, 메틸에틸 케톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디클로로메탄, 크실렌, 톨루엔 또는 저급-알카노일 또는 그의 혼합물내에서 수행한다.
일반식(II 및 III)의 화합물들은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법 또는 하기에 기재된 방법에 의해 제조한다.
일반식(II)의 화합물(여기서, R3은 수소이다)은 상응하는 저급-알킬 2-아미노-3,4 또는 5-R2-6-R1-벤조산 에스테르를 디아조화시키고, 수득한 저급-알킬 3, 4 또는 5-R2-6-R1-벤조산 에스테르 2-디아조늄 염을 이산화황 및 염화구리로 클로로설포닐화시키고, 수득한 저급-알킬 2-클로로설포닐-3,4 또는 5-R2-6-R1-벤조산 에스테르를 암모니아로 사이클화시킴으로써 제조하여 하기 일반식(IV)을 갖는 상응하는 화합물을 형성할 수 있다:
수득한 일반식(IV)의 화합물을 포름알데히드로 하이드록시-메틸화시키고, 예를들면, 티오닐 클로라이드, 티오닐브로마이드, 포스퍼러스 트리플로라이드 또는 포스퍼러스 트리브로마이드등을 사용하여 상기 일반식(IV) 화합물의 하이드록실을 클로라이드 또는 브로마이드로 치환시키면, 상응하는 일반식(II)의 화합물을 수득한다.
또한, 일반식(II)의 화합물(여기서, R3은 수소이고 Q 는 염소이다)을 루이스산, 예를들면 주석 클로라이드의 존재하에 포름알데히드 및 클로로트리메틸실란으로 클로로메틸화시킴으로써 상응하는 일반식(IV)의 화합물로부터 1단계로 제조할 수 있다.
일반식(II)의 화합물(여기서 R3은 저급-알킬이다)은 상응하는 일반식(IV)의 화합물을 이나트륨 팔라듐 테트라클로라이드의 존재하에서 비치환되거나 치환된 저급-알카노산의 비닐 에스테르로 비닐화시킨 후, 수득된 2-(치환되거나 비치환된 비닐)-4-R1-(5, 6 또는 7)-R2-사카린을 염화수소로 처리하여 제조할 수 있다. 예를들면, 비치환된 비닐아세테이트를 사용하여 상응하는 일반식(II)의 화합물(여기서, R3은 메틸이다)을 수득한다.
일반식(II)의 화합물(여기서 R3은 수소 또는 페닐이다)은 상응하는 일반식(IV)의 화합물 또는 그의 염기성 염을 상응하는 페닐 R3-클로로메틸 설파이드로 페닐티오-R3-메틸화에 의해 제조하여 상응하는 2-(페닐티오-R3-메틸)-4-R1-(5, 6또는 7)-R2사카린을 형성시키고 그의 페닐티오를 예를들면 설푸릴 클로라이드 또는 설푸릴 브로마이드를 이용하여 염소 또는 브롬으로 치환할 수 있다.
또한, 일반식(IV)의 화합물은 상응하는 2-R1-3,4-또는 5-R2-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드를 저급-알킬리튬으로 산화 리튬화시키고, 수득한 2-R1-3,4 또는 5-R2-6-리티오-N,N-디-지급-알킬벤즈 아미드를 이산화황, 하이드록실아민 O-설폰산 또는 설푸릴클로라이드 및 암모니아순서로 아미노설포닐화시키고 수득한 2-R1-,3,4- 또는 5-R2-6-아미노설포닐-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드를 환류 아세트산내에서 사이클화시켜 제조할 수 있다.
일반식(IV)의 화합물(여기서 R1이 C2-4의 1 급 또는 2 급 알킬이다)은 상응하는 일반식(IV)의 화합물(여기서, R1은 메틸이다)을 테트라하이드로푸란등과 같은 불활성 용매내에서 저급-알킬 리튬 2 몰 당량으로 산화 리튬화시키고, 수득한 4-리티오메틸-5,6 또는 7-R2-사카린을 적당한 할로겐화 알킬로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 두 반응들 모두 -80 내지 -50℃ 범위의 온도에서 수행한다. 상기 기재된 2-R1-3,4 또는 5-R2-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드(여기서 R1은 C2-4의 1 급 또는 2 급의 알킬이다)는 상응하는 2-메틸, 에틸 또는 프로필-3,4 또는 5-R2-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드로 출발하여 산화 리튬화-알킬화에 의해 제조할 수 있다.
일반식(IV)(여기서, R1은 C2-4의 1 급 또는 2 급 알킬이다)의 화합물은 또한 합성단계 초기에 R1을 도입시킴으로써 제조할 수 있다. 적당한 R1-구리 산화물을 2-사이클로헥세논에 공액 첨가시키고, 수득한 에놀화 구리를 윙클러 등의 문헌[Tetrahedron Letters. p. 1051, 1987; Journal of Organic Chemistry, Vol. 54, p. 4491, 1989] 공지된 방법에 의해 메틸 시아노포름산으로 메톡시 카보닐화시키면, 상응하는 2-메톡시카보닐-3-R1-사이클로헥사논을 제공하며, 이것을 벤질티올 및 산성 점토로 에놀 에테르화시키면, 상응하는 6-R1-2-벤질티오-1-사이클로 헥센카복실산 메틸 에스테르 및 6-R1-2-벤질티오-3-사이클로헥센 카복실산 메틸 에스테르의 혼합물을 제공하고, 이것을 디클로로디시아노벤조 퀴논으로 방향족화시키면, 상응하는 2-R1-6-벤질티오벤조산 메틸에스테르를 제공하고, 이것을 수성 초산내에서 염소로 산화-염소화-디벤질화시키면, 2-R1--6-클로로설포닐벤조산메틸 에스테르를 제공하고, 이것을 암모니아로 사이클화시키면, 상응하는 일반식(IV)의 4-R1-사카린을 제공한다.
일반식(IV)의 특정 화합물의 제조법에서는 그의 2 개의 환을 형성시키는 것이 필요하다. 예를 들면, 일반식(IV)(여기서, R1은 저급 알콕시이고, R2는 하이드록시이다)의 화합물을 제조하기 위해서는 3,3-티오비스프로피온산을 염화 티오닐을 이용하여 비스 염화산으로 전환시키고, 이것을 벤질 아민을 이용하여 비스 벤질아미드로 전환시키고, 이것을 염화설푸릴로 사이클화시켜 5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온을 수득하고, 이것을 1 몰 당량의 과산으로 산화시켜 5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온-1-옥사이드를 수득하고, 이것을 가압하에서 2-저급-알콕시푸란과 함께 가열하여 4-저급-알콕시-7-하이드록시-2-벤질-1,2-벤조이소티아졸-2H-3-온-1-옥사이드를 수득하고, 이를 1 몰 당량의 과산으로 산화시켜 상응하는 4-저급-알콕시-7-하이드록시-2-벤질-1,2-벤조이소티아졸-2H-3-은-1,1-이산화물을 수득하고, 이를 접촉 수소화에 의해 디벤질화시켜 상응하는 일반식(IV)의 4-저급-알콕시-7-하이드록시 사카린을 수득한다. 이로 인해 제조된 4-저급-알콕시-7-하이드록시 -2-벤질-1,2-벤조이소티아졸-2H-3-온-1-옥사이드를 저급-알킬-할로겐화물 또는 적당히 치환된 저급-알킬 할로겐화물로 알킬화한 다음, 유사하게 산화 및 탈벤질화시켜 일반식(IV)의 상응하는 4-저급-알콕시-7-R2-사카린(여기서, R2는 저급-알콕시, 사이클로알콕시, B=N-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, 폴리하이드록시-저급-알콕시 또는 그의 아세탈 또는 케탈, 저급-알콕시-저급-알콕시, 폴리-저급-알콕시-저급-알콕시, 하이드록시-폴리-저급-알킬렌옥시 또는 저급-알콕시-폴리-저급-알킬렌옥시이다)을 수득한다.
본 발명의 화합물의 작용기중에 변화를 일으키기 위해서 관련 기술분야의 숙련인에게 공지되고 통상적인 단순한 화학적 변환을 사용할 수 있다. 예를들면, 상응하는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릭 환 시스템을 제조하기 위한 헤테로사이클릭 환 시스템의 촉매를 사용한 환원; 상응하는 알콜을 제조하기 위한 벤질 에테르의 촉매를 사용한 탈벤질화; 상응하는 에스테르를 제조하기 위한, 커플링제의 존재하에 알콜과 산의 커플링 반응; 또는 상응하는 알콜을 제조하기 위한 실릴 에테르의 탈실릴화.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 임의의 약학적으로 허용가능한 산 부가염일 수 있지만, 바람직하게는 통상 음이온, 예를 들면 염산염이다. 통상 음이온을 함유한 염이 결정성이 아니거나 또는 불충분한 용해성 또는 흡수성이기 때문에 허용될 수 없는 경우, 비통상적인 음이온을 함유한 염, 예를 들면 메탄설폰산염을 사용할 수 있다. 포유 동물에 이용하기 위해 산 부가염은 독성이 없어야하며 일반식(I)의 화합물의 유리염 형태의 엘라스타제 억제 효과를 방해해선 안된다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 임의의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염일 수 있지만 바람직하게는 통상 양이온, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 염이다. 통상 양이온을 함유한 염이 결정성이 아니거나 또는 불충분한 용해성 또는 흡수성이기 때문에 허용될 수 없는 경우, 덜 통상적 인 양이온을 함유한 염, 예를 들면 디에틸암모늄 염을 사용할 수 있다. 포유 동물에 사용하기 위해 염기 부가염은 독성이 없어야 하며 일반식(I) 화합물의 유리산 형태의 엘라스타제 억제 효과를 방해해선 안된다.
하기 기재된 제조 방법 및 실시예에서, 생성물들의 구조식들은 출발 물질의 구조식 및 제조 반응의 과정으로부터 알게된다. 출발물질 및 생성물들의 정제 또는 정화 및 구조 확인은 용융 온도 범위, 선광도, 원소분석, 적외분광광도분석, 자외분광 광도 분석, 질량 분광 분석, 핵자기 공명 분광 분석, 기체 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 중압 액체 크로마토그래피 및/또는 박층 크로마토그래피에 의해 측정한다.
2-클로로메틸-4-이소프로필사카린의 제조
n-부틸리튬(2.5M, 100mℓ)를 0 내지 5℃ 의 질소 대기하에서 교반시키며 무수 에테르(500mℓ)중의 2-이소프로필브로모벤젠 용액에 10분동안 첨가시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 6시간동안 실온에서 교반시키고 -60℃ 로 냉각시켰다. 무수 에테르(50mℓ)중의 디에틸카보닐 클로라이드(34g) 용액을 -50℃ 이하로 유지시키며 20분동안 가하였다. 상기 온도를 1시간동안 실온으로 상승시켰다. 물(100mℓ)를 가하였다. 에테르층을 포화 수용성 염화나트륨(200mℓ)으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 에테르를 제거하였다. 잔류물을 증류시켜(80 내지 90℃/0.1mmHg) 2-이소프로필-N,N-디에틸벤즈아미드(44g, 80%)를 수득하였다.
무수 에테르(600mℓ)중의 N,N,N',N' -테트라메틸에틸렌디아민의 용액(25.5g)에 2 급-부틸리튬(1.3M, 170mℓ)를 가하여 상기 혼합물을 질소 대기하에서 -70℃ 로 냉각시켰다. 무수 에테르(300mℓ)중의 2-이소프로필-N,N-디에틸벤즈아미드(44g) 용액을 20분동안 적가시켜 가하였다. 첨가하는 동안 온도를 -60℃ 이하로 유지시켰다. 첨가한 후에, 상기 혼합물을 30분동안 -70℃ 에서 교반시킨 후 -50℃ 로 가온시켜 10분동안 -50℃ 로 유지시키고 나서, -70℃ 로 다시 냉각시켰다. -60℃로 예냉된 무수 에테르 200mℓ중의 SO 2 용액(200g)을 10분에 걸쳐 정질소 압력하에서 캐뉼러 도입관에 의해 가하였다. 첨가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 -50℃ 이하로 유지시켰다. 아릴리튬 아황산염의 백색 분말 침전물을 거의 즉시 분리시켰다. 온도를 1시간동안 실온으로 상승시켰다. 15분동안 계속 교반시키면서 염화설푸릴(54g)을 적가시켰다. 추가로 0 내지 5℃ 에서 30분동안 더 교반시킨 후, 백색 침전물을 여과하여 무수 에테르(2ℓ)로 세척하였다. 진공하에서 용매를 제거하여 수득된 연황색 오일을 테트라하이드로푸란(150mℓ)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃ 로 냉각하고 농축 수용성 암모니아(28%, 60mℓ)를 15분동안 소량씩 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 10℃ 또는 그 이하로 유지시켰다. 주위 온도에서 15 분동안 교반시킨 후, 테트라하이드로푸란 및 과량의 암모니아를 제거하여 잔류물을 HCl(2N)를 이용하여 pH l 로 산성화시켰다. 수득된 백색 고체를 수집하여 물(200mℓ) 및 헥산(200mℓ)로 세척한 후 건조시켜 2-아미노설포닐-6-이소프로필-N,N-디에틸벤즈아미드(54g, 90% 수율)를 수득하였다.
아세트산(400mℓ)중의 2-아미노설포닐-6-이소프로필-N,N-디에틸벤아미드(60g) 용액을 24시간동안 환류시켜 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 진공하에서 제거하였다. 유성 잔기를 물(500mℓ)에 용해시키고 HCl(2N)를 이용하여 pH 를 1 로 조절하였다. 상기 조생성물을 여과에 의해 수거하여 물(300mℓ)로 세척하고 18시간동안 60℃ 의 진공하에서 건조시키고 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 4-이소프로필-사카린(40g, 90% 수율)을 수득하였다(m.p. 177℃).
4-이소프로필사카린(37.9g), 페닐 클로로메틸 설파이드(33.3g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(5.4g) 및 톨루엔(200mℓ)의 혼합물을 24시간동안 환류시키며 가열한 후 휘발 물질을 제거하였다. 실리카 겔(485g)상에서 컬럼 크로마토그래피 및 헥산, 헥산-디클로로메탄(1:1), 디클로로메탄의 순으로 용출시켜 연황색 오일 형태로 헥산-디클로로메탄중에서 용출물질 2-페닐티오메틸-4-이소프로필사카린(53.5g, 92% 수율)을 수득한다.
2-페닐티오메틸-4-이소프로필사카린 (53.5g), 염화설푸릴 (40mℓ, 67.2g) 및 디클로로메탄(250mℓ)을 실온에서 교반시키며 혼합하였다.
상기 혼합물은 다소 발열반응이고 실온에서 17시간동안 방치시킨 후 휘발물질을 제거하였다. 잔류물을 헥산으로결정화시켰다(33.65g, m.r 101-102℃; 3.45g, m.r. 100-101℃; 0.45g, m.r 99-100℃; 합계 38.55g, 91% 수율). 세가지 수득물을 합하여 이소프로필 알콜(30mℓ)-사이클로 헥산(270mℓ)로 재결정하여 두가지의 2-클로로메틸-4-이소프로필사카린(33.5g, m.r, 101-102.5℃; 3.65g, m.r. 100-101℃)을 수득하였다.
2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린의 제조
무수 에테르(4ℓ)중의 N,N,N',N' -테트라메틸에틸렌디아민의 용액(300mℓ)에 2 급-부틸리튬(1.3M, 4ℓ)를 가하여 상기 혼합물을 질소 대기하에서 -70℃ 로 냉각시켰다. 무수 에테르(300mℓ)중의 2-이소프로필-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드(454.2g) 용액을 30 분동안 적가시켜 가하였다. 첨가하는 동안 온도를 -60℃ 이하로 유지시켰다. 첨가한 후에, 상기 혼합물을 1 시간동안 -70℃ 에서 교반시킨 후 -50℃ 로 가온시켜 30 분동안 -50℃ 로 유지시키고 나서, -70℃ 로 다시 냉각시켰다. -40℃ 로 예냉된 무수 에테르 200mℓ중의 SO 2 용액(200g)을 20분에 걸쳐 정 질소 압력하에서 캐뉼러 도입관에 의해 가하였다. 첨가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 -40℃ 이하로 유지시켰다. 아릴리튬 아황산염의 백색 분말 침전물을 거의 즉시 분리시켰다. 첨가한 후, 냉욕을 제거하여 상기 혼합물을 2시간동안 주위 온도에서 교반시킨 후 -5℃ 로 냉각시켰다. 온도를 10℃ 이하로 유지하며 계속 교반시키면서 염화설푸릴(190mℓ)을 15분동안 적가시켰다. 추가로 0 내지 5℃ 에서 30분동안 더 교반시킨 후, 백색 불용성 침전물을 여과하여 2ℓ 의 무수 에테르로 세척하였다. 대기압하에서 용매를 제거하여 수득된 암색원유를 1.4ℓ 의 THF 에 용해시켰다. 상기 용액을 -10℃ 로 냉각하고 농축 수용성 암모니아(28%, 540mℓ)를 1.5분동안 소량씩 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 15℃ 또는 그 이하로 유지시켰다. 주위 온도에서 15 분동안 교반시킨 후, 테트라하이드로푸란 및 과량의 암모니아를 진공하에서 제거하여 암색 오일을 수득하였고 이들을 6.0ℓ 의 물로 희석시키고 HCl(3N)를 이용하여 pH 1 로 산성화시켰다. 수득한 연황색 고형물을 여과로 수득하여 물(800mℓ)로 세척하고 60℃ 의 진공하에서 18 시간 동안 건조시켜 에틸 아세테이트(800mℓ) 및 헥산(3ℓ) 혼합물을 재결정화하여 2-아미노설포닐-6-이소프로필-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드 429g(72%)를 수득하였다(m.r 122-125℃).
아세트산(1.5ℓ)중의 디에틸벤즈아미드(429.6g) 용액을 20시간동안 환류시켜 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 진공하에서 제거하였다. 유성 잔기를 6ℓ의 물에 용해시키고 HCl(6N)를 이용하여 pH를 1 로 조절하였다. 상기 조생성물을 여과에 의해 수거하여 물(2ℓ)로 세척하고 18시간동안 60℃ 의 진공하에서 건조시키고 에틸/아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-이소프로필-6-메톡시사카린 303g(91%)을 수득하였다(m.p. 188℃).
1,2-디클로로에탄(200mℓ)중의 파라포름알데히드(24g) 및 클로로트리메틸실란(86.4g)의 현탁액에 무수 염화 주석(IV)(0.8mℓ)을 가하여 수득된 용액을 1시간동안 증기욕에서 교반시켰다. 4-이소프로필-6-메톡시사카린(51.4g)을 투명 용액에 첨가하여 상기 혼합물을 18 시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켜 물에 부었다. 유기층을 분리하여 수산화 나트륨 용액(2N, 50mℓ)로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜 정제하여 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린 57g(87%)를 수득하였다(m.p. 151℃).
2-클로로메틸-4-이소프로필-6-[2-(벤질옥시)에톡시]사카린의 제조
MIDC중의 보론 트리브로마이드의 1M 용액 1.28g(5.12ml)을 주위 온도에서 MDC 15ml중의 4-이소프로필-6-메톡시사카린 1.0g(0.0039mol)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료하고 반응 혼합물을 환류하에서 약 5시간동안 가열하고, 냉각시키고, 진공건조시킨 다음, 잔사를 얼음 및 포화 중탄산나트륨으로 처리하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 수용액을 1회 추출하고 농축된 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(8:2)를 사용하여 혼합물을 추출하고 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 0.9g(96%)의 6-하이드록시-4-이소프로필사카린을 얻고 다음 단계중에 사용하였다.
또다른 절차도 또한 사용하였다. 에탄티올 43.9g(0.7mol)을 0℃에서 클로로포름 50ml중의 AlCl362.74g(0.47mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이 용액에 클로로포름 550ml중의 4-이소프로필-6-메톡시사카린 20.0g(0.078ml)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고 60℃에서 3 내지 4시간동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 얼음물중에 쏟아붓고 묽은 HCL로 산성화하였다. 분리된 고체를 여과하여 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 6-하이드록시-4-이소프로필사카린 18.4g(97%)을 얻었다.
메탄올중의 6-하이드록시-4-이소프로필사카린(3.0.g, 0.12mol)을 Cs2CO3(20.28g, 0.062mol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 내지 4시간동안 교반하고, 과량의 메탄올을 감압하에서 제거하고 잔사를 고도의 진공상태에서 건조시켰다. 잔사를 DMF중에 용해시키고 클로로메틸 페닐 설파이드(21.72g, 0.14mol)를 첨가하였다. 혼합물을 70 내지 80℃에서 24시간동안 가열하고, 냉각시키고, 얼음물로 처리하고, 에틸 아세테이트/에테르를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 30.5g(67%)의 4-이소프로필-6-하이드록시-2-페닐티오메틸사카린을 얻었다.
트리페닐포스핀(1.46g, 5.56mmol), 2-벤질옥시에탄올(0.87g, 5.71mmol) 및 트리페닐포스핀(0.99g, 5.68mmol)을 THF(40ml)중의 6-하이드록시-4-이소프로필-2-페닐티오메틸사카린(2.0g, 5.5mol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2.1g(77%)의 4-이소프로필-6-[2-벤질옥시에톡시]-2-페닐티오메틸사카린(m.p. 98 내지 99℃)을 얻었다.
CH2Cl2중의 상기 화합물(2.1g, 4.22mmol)의 용액에 설푸릴클로라이드(0.37ml, 4.65mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 헥산을 사용하여 연마시키고, 형성된 고체를 여과하여 수집하여 1.67g(93%)의 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-[2-(벤질옥시)에톡시]사카린(m.p.10 내지 102℃)을 얻었다.
2-클로로메틸-4-이소프로필-6-[2-(트리이소프로필실릴옥시)에톡시]사카린의 제조
트리페닐포스핀(1.59g, 6.06mmol) 및 2-(트리이소프로필실릴옥시)에탄올(1.13g, 6.0mmol)을 함유하는, THF(35ml)중의 4-이소프로필-6-하이드록시-2-페닐티오메틸사카린(2.0g, 5.509mmol)의 용액에 디에틸아조디카복실레이트(1.04ml, 6.6mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새(16시간) 교반시키고, 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 오일로서 2.66g(86%)의 4-이소프로필-6-[2-(트리이소프로필실릴옥시)에톡시)에톡시]-2-페닐티오메틸사카린을 얻었다.
CH2Cl2(30ml)중의 상기 화합물(2.6g, 4.62mmol)을 설푸릴클로라이드(0.65g,4.51mmol)로 처리하고 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제고하고, 잔사를 헥산과 함께 연마시켰다. 생성물을 여과하여 수집하여 1.73g(76%)의 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-[2-(트리이소프로필실릴옥시)에톡시]사카린(m.p. 85 내지 86℃)을 얻었다.
2-클로로메틸-4-이소프로필-6-(벤질옥시카보닐메톡시)사카린의 제조
4-이소프로필-6-하이드록시-2-페닐티오메틸-사카린(3.5g, 9.63mmol), 아세톤(25ml) 및 K2CO3(2.66g, 19.26mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서 2분동안 교반시킨 다음, 벤질브로모아세테이트(2.4ml, 14.45mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간동안 교반하고, 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 중압 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4.76g (100%)의 4-이소프로필-6-(벤질옥시카보닐메톡시)-2-페닐티오메틸사카린을 얻었다.
CH2Cl2(5ml)중의 상기 화합물(0.5g, 1.043mmol)의 용액에 설푸릴 클로라이드를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 교반시키고 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 헥산(100%) 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.37g(81%)의 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-(벤질옥시카보닐메톡시)사카린을 얻었다.
2-클로로메틸-4-이소프로필-6-하이드록시사카린의 제조
염화 메틸렌중의 4-이소프로필-6-하이드록시-2-페닐티오메톡시사카린(1.78g)을 설푸릴 클로라이드(0.43ml, 0.73g)로 처리하여 1.2g(84%)의 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-하이드록시사카린(m.p. 149 내지 150℃)을 얻었다.
2-클로로메틸-4-2급 부틸-6-메톡시사카린의 제조
얼음욕중에서 냉각된 디에틸아민(89.1ml), 트리에틸아민(120.2ml) 및 CH2Cl2(500ml)의 혼합물에 p-아니소일 클로라이드(133.8g)를 40분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분동안 교반시키고, 혼합물을 여과하고, 에테르를 사용하여 세척하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사에 에테르를 첨가한 다음, 물을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 5% NaOH로 세척한 다음, HCl로 세척하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 고도의 진공하에서 140 내지 180℃에서 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류기에 의해서 정제하여 163.8g의 4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드(m.p. 40 내지 42℃)를 얻었다.
-78℃에서 THF(800ml)중의 테트라메틸에틸렌디아민(50.3ml)의 용액에 2급 BuLi(308ml, 1.08M)를 첨가한 다음, 4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드(62.2g)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 70분동안 교반시킨 다음, 에틸요오드(26.63g, 333mmol)를 35분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(100ml)로 냉각시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 고도의 진공하에서 190 내지 210℃에서 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류기에 의해서 정제하여 58.1g의 2-에틸-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드를 얻었다.
-78℃에서 THF(800ml)중의 디이소프로필아민(40.7ml, 290mmol)의 혼합물에 n-BuLi(100ml, 255mmol, 2.15M)를 첨가하였다. 혼합물을 1/4시간동안 교반시킨 다음, -78℃에서 THF(300ml)중의 2-에틸-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드(235.3g)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2.5시간동안 교반시킨 다음, 0℃에서 1시간동안 교반시키고, THF(150ml)중의 에틸요오드(23.2ml)를 -78℃에서 10분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간동안 교반하고, 포화 NH4Cl(100ml)로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사에 에테르(500ml)를 첨가하고, 염수를 첨가한 다음, 에테르 층을 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 고도의 진공(2mm Hg)하에서 증류시켜 46.6g(76%)의 2-2급 부틸-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드를 얻었다.
-78℃ 에서 THF(500ml)중의 테트라메틸에틸렌디아민(31ml)의 용액에 2급 부틸리튬(170ml, 1.1M)을 첨가한 다음, THF(150ml)중의 2-2급 부틸-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드(45g)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반시킨 다음, 0℃에서 30분동안 교반시키고, 이산화황(50ml)을 -78℃에서 농축 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 가온하고, 설푸릴 클로라이드(17ml)를 첨가한 다음 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 THF(200ml)중의 수산화암모늄(94ml)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실리카/Na2SO4/모래의 패드를 통해서 여과시켜 51.8g의 2-아미노설포닐-6-2급 부틸-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드를 얻었다.
아세트산(200ml) 및 2-아미노설포닐-6-2급 부틸-4-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드(51.7g)를 밤새 환류시켰다. 아세트산을 증류에 의해서 제거하고, 잔사를 얼음/2M NaOH(80ml)중에 쏟아부었다. 수용액을 CH2Cl2로 세척하고, 농축된 HCl로 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과하여 수집하여 4-2급 부틸-6-메톡시사카린을 얻었다.
4-2급 부틸-6-메톡시사카린(3g), 톨루엔, 칼륨 t-부톡사이드(1.4g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.4g)의 혼합물을 환류시키고 페닐클로로메틸 설파이드(1.8ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 27시간동안 환류시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 염수로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래티에 의해서 정제하여 2.63g(60%)의 2-페닐티오메틸-4-2급 부틸-6-메톡시사카린을 얻었다.
CH2Cl2(20ml)중의 2-페닐티오메틸-4-2급 부틸-6-메톡시사카린(2.6g)의 용액에 설푸릴 클로라이드(0.7ml)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 헥산으로 처리하고 혼합물을 6시간동안 초음파 처리하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하여 1.33g의 2-클로로메틸-4-2급 부틸-6-메톡시사카린을 얻었다.
2-클로로메틸-4-2급 부틸사카린의 제조
(사용하기 전에 알루미나를 통과시킨)THF(300ml)중의 4.74ml(0.031mol)의 테트라메틸에틸렌디아민의 용액에 5.8g(0.03mol)의 2-에틸-N,N-디에틸-벤즈아미드를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 사이클로헥산중의 부틸 리튬의 0.9M 용액 34.9ml(0.031mol)를 사용하여 처리하였다. 첨가를 완료한 다음, 혼합물을 20분동안 교반시키고 온도를 -78℃로 유지하면서 3.2ml(0.04mol)의 에틸요오드의 용액으로 처리하였다. 온도를 주위 온도로 상승시키고 혼합물을 약 16시간동안 교반시킨 다음 물에 쏟아부었다. 생성된 오일을 분리하고 용리제로서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 2.86g(43%)의 2-2급 부틸-N,N-디에틸벤즈아미드를 얻었다.
THF(70ml)중에 용해된 상기 화합물(10.45g, 0.045mol)을 온도를 -78℃로 유지하면서 사이클로헥산중의 s-부틸 리튬의 1.2M 용액 39.2ml(0.047mol) 및 THF(250ml)중의 테트라메틸에틸렌디아민 7.1ml(0.047mol)중에 첨가하였다. 첨가를 완료한 다음, 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분동안 교반시키고 -70℃에서 이산화황으로 처리한 다음, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 진공하에서 건조시키고, 잔사를 물중에 용해시키고 교반하에 하이드록실아민-O-설폰산 15.2g(0.134mol) 및 35% 수산화나트륨 15.4ml(0.134mol)의 냉각된 용액에 첨가하여 10.1g(72%)의 2-아미노설포닐-6-2급 부틸-N,N-디에틸벤즈아미드를 얻었다.
상기 화합물(6.83g, 0.22mol)을 빙초산 100ml중에 용해시키고 환류하에서 13시간동안 가열한 다음, 건조시켰다. 잔사를 디에틸 에테르와 함께 연마시키고 여과하여 수집하여 5.7g(83%)의 4-2급 부틸사카린의 디에틸암모늄 염을 얻었다.
상기 화합물(3.0g, 0.0096mol)을 톨루엔중의 클로로메틸 페닐 설파이드1.13ml(0.012mol)와 반응시켜 3.47g(100%)의 2-페닐티오메틸-4-2급 부틸사카린을 얻었다.
상기 화합물(3.2g, 0.00097mol)을 염화 메틸렌 20ml중의 설푸릴 클로라이드 2.3ml(0.029mol)과 반응시켜 2.4g(87%)의 2-클로로메틸-4-2급 부틸사카린을 얻었다.
일반식(I)의 화합물들은 하기 실시예로부터 제조하였다.
실시예 1A
디메틸포름아미드(5mℓ)내의 테트론산(0.22g) 용액을 질소 대기하에서 교반하여 빙욕으로 냉각하면서 디메틸포름아미드(4mℓ)중의 수소화나트륨의 현탁액(무기 오일중 60% 분산, 0.10g)에 가하였다. 빙욕을 제거하고 15분동안 더 교반시켜 디메틸포름아미드(10mℓ)중의 2-클로로메틸-4-이소프로필사카린(0.547g)을 적가시킨 후 2 내지 1일 동안 계속 교반시키고 상기 혼합물을 물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 에테르층을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 에틸 아세테이트를 제거하였다. 에틸 아세테이트로 수득한 무색 고체(0.60g)을 재결정하여 2-[(2,5-디하이드로-5-옥소-3-푸라닐)옥시메틸]-4-이소프로필사카린(0.34g, 51% 수율, m.r. 174-175℃)을 수득하였다.
실시예 1B 내지 1W
상기 실시예 1A 와 유사한 방법에 의해 하기 표 1 에 나타낸 화합물들을 2-클로로메틸-4-이소프로필사카린 또는 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린 및 상응하는 일반식(III)(H-O-Z)의 화합물로부터 제조하였다.
표 I
표 I(계속)
표 I(계속)
표 I(계속)
표 I(계속)
표 I(계속)
표 I(계속)
(a) 생성물을 용리제로서 CH2Cl2에 이어 다양한 양의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
(b) 생성물을 용리제로서 CH2Cl2에 이어 다양한 양의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
(c) 생성물을 용리제로서 CH2Cl2에 이어 다양한 양의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피(2x)에 의해서 정제하였다.
(d) 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
* 실시예 1M 의 일반식(I)의 화합물 이외에 2-(1-메틸-2,6-디옥소사이클로헥실)메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(에틸 아세테이트로부터 m.r. 159.5-161.5℃)을 38% 수율로 단리시켰다.
실시예 2
4-하이드록시-1-메틸카보스티릴(1.44g)을 교반하면서 디메틸포름아미드중의 수소화 나트륨의 현탁액(무기 오일중 60% 분산, 0.36g)에 가하였다. 상기 혼합물을 3시간동안 계속 교반하면서 100℃ 로 가열한 후, 1시간동안 실온에서 고주파음에 의해 분해시켰다. 수득된 혼합물을 2시간동안 계속 교반하면서 100℃ 로 가한 후 물(300mℓ)에 부었다. 염산(1N, 25mℓ)을 가하고 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 클로로포름을 제거하였다. 수득된 고체(3.3g)를 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:1)을 이용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하고 수득한 고체(0.7g, 28% 수율)를 에탄올(90%)로 재결정하여 황색 고체 형태로 2-(1-메틸카보스티릴-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.39g, 15% 수율, m.r 198-200℃)을 수득하였다.
실시예 3A
3-아세틸-4-하이드록시-1-페닐카보스티릴(0.52g), 탄산칼륨(0.28g) 및 디메틸포름아미드(7mℓ)의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.71g)을 가하고 상기 혼합물을 40℃ 에서 1시간동안 고주파음에의해 분해시키고 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 추가의 고주파음에 의한 분해는 박층 크로마토그래피에 나타난 바와 같이 반응의 정도를 변화시키지 않는다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 에틸 아세테이트를 제거하였다. 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산(3:7)을 이용하여 실리카겔상에서 잔류물(0.5g)을 중압 액체 크로마토그래피하고 메탄올로 생성물을 재결정하여 2-(1-페닐-3-아세틸카보스티릴-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.24g, 24% 수율, m.r. 210-212℃)을수득하였다.
실시예 3B
상기 실시예 3A 와 유사한 방식으로, 3-아세틸-4-하이드록시-1-메틸카보스티릴(0.63g)을 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(1.10g)과 축합반응시키고 생성물을 메탄올-에테르로 결정화에 의해 정제하여 회백색 분말 형태의 2-(1-메틸-3-아세틸카보스티릴-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.28g, 20% 수율, m.r 194-196℃)을 수득하였다.
실시예 4A
탄산 세슘(0.82)을 메탄올(15mℓ)중의 3-페닐-2-(5H)-푸라논(0.88g) 용액에 가하고 상기 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시켜 메탄올을 제거 하였다. 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(152g)을 디메틸포름아미드(15mℓ)중의 잔류용액에 가하고 상기 혼합물을 2일동안 실온에서 교반시켰다. 실리카겔(4.4g)을 가하고 휘발 물질을 진공에서 제거하고 고체를 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산(3:7)을 이용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 에탄올-에테르로 생성물을 재결정화하여 무색 고체 형태의 2-(2,5-디하이드로-2-옥소-3-페닐푸란-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.45g, 20% 수율, m.r. 180-182℃)을 수득하였다.
실시예 4B 내지 4I
실시예 4A와 유사한 방식으로 표 II에 나타난 화합물들을 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린 및 상응하는 일반식(II)(H-O-Z)의 화합물로부터 제조하였다.
표 II
표 II(계속)
(a) 반응 혼합물을 얼음/물중에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 5% NaOH, 1N HCl, 물 및 염수로 세척한 다음, 진공하에서 용매를 제거함으로써 후처리하였다. 이어서, 잔사를 재결정화전에 용리제로서 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
(b) 반응 생성물을 물증에 쏟아붓고, 5% NaOH를 첨가하고, EtOAc/CH2Cl로 추출하고, 유기층을 혼합하고, 이 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 용리제로서 25% 내지 100% EtOAc/헥산을 사용하여 재결정화전에 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 4I
실시예 4A와 유사한 방법으로, 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-(벤질옥시카보닐메틸)사카린(0.876g), 세슘 카보네이트(0.326g), 메탄올, 2-하이드록시피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.324g) 및 DMF(5ml)로부터 0.71g(62.8%)의 2-[4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-4-이소프로필-6-(벤질옥시카보닐메톡시)사카린(m.p. 69-71℃)을 얻었다. 반응 혼합물을 얼음/물중에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킴으로써 후처리하였다.
실시예 4K
실시예 4A중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 2-클로로메틸-4-2급 부틸-6-메톡시사카린(0.318g, 1.0mmol), 2-하이드록시피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.181g, 1.11mmol), 세슘 카보네이트(0.18g, 0.56mmol), 메탄올(5ml), 및 DMF로부터 0.267g(58%)의 2-[4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일ㄹ]옥시메틸-4-2급 부틸-6-메톡시사카린(m.p. 160-186℃)을 얻었다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄중에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 용리제로서 50% 에틸 아세테이트/헥산에 이어, 5% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 5
디메틸포름아미드(20㎖)중의 3-(4-모르폴리닐메틸)피리도[1,2-a]피리미딘-2,4-디온하이드로클로라이드(0.6g) 및 3급-부톡시화 칼륨(0.49g)의 혼합물을 5분동안 실온에서 교반시켰다. 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.61g)을 가하고 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고 디클로로메탄(3 x 200㎖)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 최종적으로 고진공하에서 휘발물질을 제거하였다. 조 생성물(780mg)을 3급-부톡시화 칼륨대신 수소화나트륨(무기 오일중에 60% 분산, 0.19g)을 이용하여, 다른 실험에서 동일량으로 상기 물질(0.65g)과 합하여, 용리제로서 디클로로메탄-메탄올(95:5)로 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[3-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(500mg, 23% 수율)을 수득하였고 이중 일부를 에탄올로 재결정하였다(m.r. 177-180℃).
실시예 6
2-클로로메틸-4-이소프로필 -6-메톡시사카린(0.34g)을 실온에서 교반시키며 아세토니트릴(20㎖)중의 2-하이드록시-3,5,6-트리메틸-1,4-퀴논(0.182g) 및 메틸트리아자비사이클로데센(0.18g)의 용액에 가하였다. 실온에서 24시간동안 계속 교반시키고 암색 용액을 염산 몇방울을 함유한 빙-수에 부었다. 수득된 황갈색 고체를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 먼저 정제한 후 고온 에탄올로 재결정하여 2-(3,5,6-트리메틸-1,4-디옥소-2,5-사이클로헥사디엔-2-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(60mg, 12.7% 수율, m.r. 164-166℃)을 수득하였다.
실시예 7
2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.5g)을 실온에서 교반시키면서 아세토니트릴(20㎖)중의 4,7-디메톡시-5-아세틸-6-하이드록시벤조푸란(0.39g) 및 메틸트리아자비사이클로데센(0.28g)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서밤새 교반시켰다. 미반응 4,7-디메톡시-5-아세틸-6-하이드록시벤조푸란, 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린 및 약간의 염기가 박층 크로마토그래피에 나타나므로 24시간동안 계속 교반시키고 염산을 함유한 빙-수에 반응 혼합물을 부었다. 수득한 금색 고체를 용리제로서 디클로로메탄을 이용하여 부분적으로 정제하였다. 35 내지 40℃ 에서 밤새 교반시키며 반응을 반복시켰다. 생성물과 제 1 반응의 부분적으로 정제된 생성물을 합하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 2-(4,7-디메톡시-5-아세틸벤조푸란-6-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.4g, 24% 수율)을 수득하였다.
물(3㎖)중의 트리세릭 테트라암모늄 헥사니트레이트(0.98g) 용액을 아세트니트릴(5㎖)중의 2-(4,7-디메톡시-5-아세틸벤조푸란-6-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.3g) 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 15분동안 실온에서 교반시키고 빙-수에 부었다. 수득된 금색 고체를 용리제로서 디클로로메탄-에테르(95:5)를 이용하여 실리카겔상에서 급속하게 크로마토그래피하여 정제하고 에탄올로 고주파음에 의해 분해하며 결정화하여 2-(5-아세틸-4,7-디하이드로-4,7-디옥소벤조푸란-6-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.13g, 46.6% 수율, m.r. 193-195℃(분해))을 수득하였다.
실시예 8
3-클로로-4-하이드록시-6-메틸-2H-피란-2-원(0.493g, 3.07mmol), DMF 및 K2CO3(0.467g, 3.38mmol)의 혼합물을 질소대기하에서 0.5시간동안 교반시킨 다음, 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.978g, 3.22mmol)을 1회 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨 다음, 75℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 물중에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 0.25g(18.1%)의 2-(3-클로로-6-메틸-2-옥소-2Ⅰ[-피란-4-일)옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(m.p. 182.5 내지 183.5℃)을 얻었다.
실시예 9A 내지 9J
하기 표 (III)중에 기재된 화합물을 다음의 일반적인 절차에 따라 제조하였다:
일반식 (III)(H-O-Z)의 적절한 화합물, 약 1.0 내지 1.5 당량의 적절한 염기 및 적절한 용매의 혼합물을 실온에서 약 0 내지 60분 동안 교반시킨 다음, 약 1.0 내지 1.2 당량의 적절한 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-R2-사카린을 첨가하였다. 혼합물을 약 실온내지 약 90℃에서 약 1 내지 48시간동안 교반하고 다음과 같이 후처리하였다: 방법 1: 반응 혼합물을 얼음/물중에 쏟아붓고, (a)에테르를 적절한 용매(예를들면 에틸 아세테이트, 클로로포름 또는 염화메틸렌)를 사용하여 추출하고, 유기층을 분리시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 표 (III)중에 기재된 바와 같이 정제시키거나; 또는 (b) 얼음/물로부터 침전된 생성물을 여과하여 수집하고 표 (III)중에 기재된 바와 같이 정제하거나; 또는 방법 2: 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 표 (III)중에 기재된 바와 같이 정제하였다.
표 III
표 III (계속)
표 III (계속)
표 III (계속)
(a) 생성물을 재결정화전에 용리제로서 5% 메탄올/CHCl3를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
(b) 생성물을 CH3CN으로부터 재결정화하기전에 용리제로서 5% 에틸 아세테이트/CHCl3를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
(c) 생성물의 유리 염기를 4.6 N 에탄올릭 HCl로 처리함으로써 HCl 염을 형성시키기전에 용리제로서 65% 에틸 아세테이트/30% 메탄올/5% 트리에틸아민을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마코그래피에 의해서 정제하였다.
(d) 생성물을 재결정화전에 용리제로서 헥산/에틸 아세테이트(3/1 내지 2/1)를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로카토그래피에 의해서 정제하였다.
(e) 생성물을 용리제로서 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
(f) 생성물을 용리제로서 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
(g) 생성물을 재결정화전에 용리제로서 헥산/에틸 아세테이트(1/7 내지 1/6)를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
실시예 10
실시예 4H의 혼합물(0.359g, 0.834mmol), 에틸 아세테이트, 및 탄소상 팔라듐의 혼합물을 50psi의 파르(parr) 수소 발생기상에서 13/4시간동안 수소화시켰다. 추가의 탄소상 팔라듐(0.16g)을 첨가하고 반응을 추가로 2시간동안 계속하였다. 촉매의 여과시켜 제거하고 여액을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 EtOAc/MeOH/트리에틸아민(88.5/7.5/4)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 에탄올중에 용해된 유리 염기로서 0.132g(36.5%)의 목적하는 생성물을 얻고, 에탄올증의 시트르산으로 처리하여 시트르산 염으로서 0.142g의 생성물(m.p. 198 내지 200℃)을 얻었다.
실시예 11
에틸 5-옥소-2-(피리미디닐-2-일)-2,5-디하이드로 이속사졸-4-카복실레이트(0.70g, 3.0mmol)을 THF(20ml)중의 칼륨t-부톡사이드(0.37g, 3.3mmol)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 질소대기하의 40℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 고도의 진공상태에서 제거하였다. 잔사를 DMF(20ml)와 혼합하고 DMF(5ml)중의 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(0.91g, 3.0mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 약 3일동안 교반하고, 얼음/물중에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 용리제로서 5% MeOH/EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 톨루엔/헥산으로부터 재결정화하여 0.18g(12%)의 2-[3-(에톡시카보닐)-4-옥소-4H-피리미도[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(m.p. 189 내지 191℃)을 얻었다.
실시예 12
에틸 아세테이트(200ml)/메탄올(5ml)중의 실시예 9G의 생성물(1.35g) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.5g)의 혼합물을 50psi의 파르 수소 발생기에서 3시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 백색 기포로서 0.89g의 2-[4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-4-이소프로필-6-(2-하이드록시에톡시)사카린을 얻었다.
실시예 13
1,3-디사이클로헥실카보디이미드(1.06g, 5.14mmol)을 함유하는 CH2Cl2(25ml)중의 실시예 12(0.8g, 1.72mmol)의 화합물의 용액에 디메틸 글리신(0.19g, 1.9mmol)을 첨가하고, 4-디메틸아미노피리딘(0.21g, 1.72mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 다음, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 용리제로서 10% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 백색 기포로서 0.64g(68%)의 2-[4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-4-이소프로필-6-[2-디메틸아미노메틸카보닐옥시)에톡시]사카린을 얻었다.
실시예 14
메탄올(30ml)중의 실시예 9H(0.76g)의 화합물의 현탁액에 THF를 첨가하고, 2N HCl(20 내지 30ml)를 첨가하였다. 혼합물을 4 내지 5시간동안 교반시키고, 2N HCl을 추가로 첨가하고, 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 염수로 세척한 다음 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 용리제로서 80% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.43g의 2-[3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2일]옥시메틸-4-이소프로필]-6-[2-하이드록시에톡시]사카린(m.p. 214.5 내지 215.5℃)을 얻었다.
실시에 15A 내지 15C
실시예 9D중에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하고, 적절한 일반식(III)(H-O-Z)의 화합물을 대체함으로써, 하기 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있을 것으로 생각된다:
실시예 16
실시예 6중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 3-클로로피리도[1,2-a]피리미딘-2,4-디온(2 당량), 메틸트리아자비사이클로데센(2당량), DMF 및 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-하이드록시사카린으로부터 2-[3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-6-하이드록시-4-이소프로필사카린을 제조할 수 있을 것으로 생각된다.
DMF중에 2-[3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]-옥시메틸-6-하이드록시-4-이소프로필사카린의 용액을 트리페닐포스핀, 5-디메틸아미노메틸-2-하이드록시메틸푸란 및 디에틸아조디카복실레이트로 처리함으로써 2-[3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-4-이소프로필-6-[1-(5-디메틸아미노메틸-2-푸라닐)메톡시]사카린을 제조할 수 있을 것으로 생각된다.
실시예 17
실시예 4C의 화합물(0.3g, 0.708mmol), 에틸 아세테이트(14ml) 및 10%, 탄소상 팔라듐(0.3g)의 혼합물을 50psi의 파르 수소 발생기상에서 7시간동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 용리제로서 50%에틸 아세테이트/헥산 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 0.165g(54%)의 2-[4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-4-이소프로필-6-메톡시사카린(m.p. 183.5 내지 185.5℃)을 얻었다.
실시예 18
DMF(15ml)중의 2-하이드록시-3-클로로피리도[1,2-a]피리미딘-4-원(0.324g) 및 메틸트리아자비사이클로데센(0.24ml)의 혼합물에 2-브로모메틸사카린(0.414g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 물중에 쏟아붓고 형성된 침전물을 여과하여 수집하고 DMF로부터 재결정화하여 0.371g(65%)의 2-[3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-사카린을 얻었다.
실시예 19(a) 및 19(b)
DMF(12ml)중의 2-하이드록시-3-클로로피리도[1,2-a]피리미딘-4-원(6.29g) 및 메틸트리아자비사이클로데센(0.22ml)의 혼합물에 2-클로로메틸-4-2급 부틸사카린(0.39g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간동안 교반하고, 물중에 쏟아붓고, 형성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 고형 잔사를 용리제로서 헥산/에틸 아세테이트(2/1) 내지 헥산/에틸 아세테이트(1/1)을 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 0.284g (46.7%)의 2-[3-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일]옥시메틸-4-2급 부틸사카린(실시예 19a; m.p. 211 내지 212℃)을 얻고, CH2Cl2로부터 재결정화하여 0.027g의 2-[3-클로로-2-옥소-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-일]옥시메틸-4-2급 부틸사카린(실시예 19b; m.p. 268 내지 271℃)을 얻었다.
추가의 실시예에서 일반식(I)의 화합물(여기서 -Z 는 실시예 1 내지 7 에 상기 기재된 잔기들중 임의의 것이며, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-부틸, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이고, R 2 는 수소, 7-메틸, 6-(4-메틸-1-피페라지닐), 6-(1-메틸-2-피롤릴), 6-디메틸아미노, 5-니트로, 6-니트로, 6-하이드록시, 7-하이드록시, 5-메톡시, 7-메톡시, 5,6-디메톡시, 5,7-디메톡시, 6,7-디메톡시, 6-에톡시, 6-이소프로폭시, 6-사이클로부틸록시, 6-[2-(4-모르폴리닐)에톡시], 6-[(2,3-디하이드록시)프로폭시], 6-[(2,3-프로필렌디옥시)프로폭시], 6-[2,3-디메톡시프로폭시], 6-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시], 7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시], 7-카복시메톡시, 6-메톡시카보닐메톡시, 6-(t-부톡시카보닐)메톡시, 6-벤질옥시카보닐메톡시, 7-(t-부톡시카보닐)메톡시, 7-디메틸아미노-카보닐록시, 6,7-메틸렌디옥시, 6-플루오로, 7-클로로, 6-(n-프로필)-7-메톡시, 6-메틸-5,7-디메톡시, 5-하이드록시-6-메톡시 또는 6-디메틸아미노-7-클로로이다)을 제조할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 일반식(I)의 화합물들은 단백질 분해 효소의 효소 활성을 억제하며 퇴행성 질환을 치료하는데 유용하다. 더욱 구체적으로, 이들은 인간의 백혈구 엘라스타제 및 키모트립신-형 효소들을 억제하고 기종, 류머티스성 관절염, 췌장염, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 성인 호흡곤란 증후군, 염증성 장질환, 건선, 수포성 유포창 및 알파-1-안티트립신 결핍증을 치료하는데 유용하다. 상기 유용성은 인간의 백혈구 엘라스타제에 대한 일반식(I)의 화합물의 억제 시험을 시험관내 시험에 의해 증명되었다.
인간 백혈구 엘라스타제 억제제 복합체의 억제 상수(Ki)를 측정하여 대체로 경쟁성 억제제들에 대하여 "진가역성 억제 상수"를 위해(차, 생화학적 약리학, 24권 pp. 2177-2185, 1975) 기재되어 있다. 일반식(I)의 화합물들은 진가역성 억제제 복합체를 형성하지 않지만 어느정도의 효소를 소모시킨다. 따라서, 효소의 재활성화 속도를 효소의 불활성화 속도로 나눈 것(Koff/Kon)으로 정의된 Ki*를 대신 측정하였다. Koff및 Kon값들을 측정하여 Ki*을 계산하였다.
시험 화합물(억제제)을 첨가한 후 시간에 따라 효소 분취량의 효소 활성을 측정함으로써 Kon값을 결정하였다. 시간에 대하여 효소 활성을 로그(log) 그래프에 프롯트함으로써, 측정된 불활성화 속도(Kobs)를 식 Kobs= 1n 2/t1/2(여기서, t1/2는 효소 활성을 50% 로 감소시키는데 필요한 시간이다)에 의해 결정하였다. 이어서, 식 Kon=Kobs/[I](여기서, [I]는 억제제의 농도이다)에 의해 Kon값을 얻었다. Koff값도 마찬가지로 결정하여 Ki*를 식 Ki* =Koff/Kon에 의해 얻었다.
표 IV 에 나타난 결과들은 일반식(I)의 화합물들에 관한 것이다.
표 IV
인간 백혈구 엘라스타제의 억제
실시예의 일반식(I)의 화합물 Ki*(nM)
본 발명의 화합물의 인간-백혈구 엘라스타제 억제 활성도 또한 하기 절차에 의해서 나타내었다:
200 내지, 1000μM의 농도를 갖는 억제제 원액을 제조하기 위해서 바이알중에서 시험 화합물(억제제)을 DMSO중에 용해시킨다. 억제제 원액을 2.4ml의 완충액(50mM N-(2-하이드록시에틸]피제라진-N'-[2-에탄설폰산]/NaOH, 500mM NaCl, 25℃에서 pH 7.8)을 함유하는 분석 바이알(각각. 바이 알 1, 2 및 3)중에 희석(1:4, 1:16 및 1:64)시키고 각 바이알중의 전체 부피가 3.2ml가 되도록 DMSO를 첨가하였다. 분석 바이알로부터 70, 50, 35 및 25μL의 억제제를 96개의 웰(well)을 갖는 마이크로 티터 플레이트(microtiter plate)의 첫번째 4개의 웰중에 놓고 25% DMSO/완충액을 첨가함으로써 각 웰의 전체 부피를 90μM로 조절하였다. 분석 바이알 2 및 3의 억제제를 유사한 방법으로 처리하고 7개의 웰(웰 5 내지 12)중에 위치시켜 전체 12개의 상이한 억제제 농도를 갖는 웰을 제조하였다. 90μL의 25% DMSO/완충액을 함유하지만 억제제는 함유하지 않는 4개의 웰(웰 13 내지 16)을 또한 억제제를 함유하는 웰의 대조용으로서 동시에 처리하였다. 이어서, (500μL의 인간 백혈구 엘라스타제(HLE) 기질 MeOSuc-Ala∼Ala-Pro-Val-pNA(DMSO중에 18.7mM)를 19.5ml의 완충액중에 첨가함으로써 제조된) 150μL의 기질 용액을 상기 16개의 웰중에 동시에 첨가하고 각 웰중의 용액을 완전히 혼합하였다.
상기 96개의 웰을 갖는 마이크로티터 플레이트를 마이크로 플레이트 리더(Reader) #89815A분광 광도계중에 넣고 (20ml의 완충액과 20mg의 보인 세륨 알부멘의 혼합물을 섬광 바이알중에서 서서히 환류시킴으로써 제조된) 110μL의 효소 용액 및 ml당 1mg으로 탈이온수중에 용해된 5μL의 HLE 원액을 동시에 16개의 웰에 각각 첨가하였다.
웰중의 각각의 용액을 완전히 혼합한 다음, 분석이 완료될때까지 410mM의 흡수치에서 시간-의존 흡수치 데이타를 얻었다. 이러한 분석 방법은 수작업으로 진행할 수 있지만, 휴렛 팻커드 마이크로엣세이 시스템 로보트(Hewlett Packard MicroAssay System Robot)를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다는 것을 이해하여야한다.
흡수성 대 시간의 데이타의 플롯으로부터 진행 곡선을 얻고 이러한 진행 곡선의 최종적인 경사는 최종적인 정상상태 속도(VF)와 동일하다. ENZFITTER(엘세비어 소프트웨어(ELsevier software)) 프로그램을 사용하여, 하나의 고정치를 얻기 위해서 평균된, 억제제의 부재하의 효소 반응 속도(Vo)를 얻기 위해서 선형 회귀에 의해서 4개의 대조용 분석물에 대한 진행 곡선([I]=0)고정시켰다. 이어서, 억제상수 Ki(nM)을대 Vo/VF의 플롯으로부터 얻고 이로부터 선형 플롯을 얻는데, 여기서,이고 [S]는 기질의 농도이고 Km은 마이클상수이다.
상기 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 시험한 결과를 다음의 표중에 요약하였다.
표 V
인간 백혈구 엘라스타제의 억제
실시예의 일반식(I)의 화합물 Ki(nM)
일반식(I)의 화합물의 단백질 분해 효소 억제량은 인간 백혈구 엘라스타제 억제에 대한 시험 결과로부터 측정할 수 있고, 부가적으로 특정환자의 경우, 환자의 물리적 조건, 투여 방법, 치료 기간 및 환자의 반응에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 임상의가 일반식(I)의 화합물의 효과적인 투여량은 모든 환자 기준을 고려하고 환자에 대하여 최적으로 판단한 후 결정할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 약학적 용도를 위해 구강, 비경구적 또는 에어로졸 흡입 투여용으로 약학적 조성물을 혼합함으로써 제조할 수 있으며, 이들은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 및 유화액을 비롯한 고체 또는 액체 투여 형태일 수 있고 하나이상의 적당한 좌약을 포함할 수 있다. 구강 투여용 정제 또는 캡슐 형태의 고체 단위 투여량들이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위하여, 좌약은 예를 들어 탄산 칼슘, 전분, 락토스, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 아카시아 검중 하나 이상일 수 있다. 통상적인 약학 기술에 의해 상기 조성물들을 제조한다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이 화합물이 염기성 작용기를 갖는다면 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 이 화합물이 산성 작용기를 갖는다면 그의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염:
    상기 식에서,
    R1은 C1-C10-알킬이고,
    R2는 5-, 6- 및 7- 위치중 하나 이상의 위치에 있는 1 내지 3개의 치환체로서, B=N-(CH2)PC(O)O(CH3)P-O-, 및 R-옥시-C1-C10-알콕시(여기서,P및P'는 1 내지 4의 정수이고, R은 페닐-C1-C10-알킬이고, B=N은 디-C1-C10-알킬아미노이다)로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 수소이고,
    X는 수소, 할로, C1-C10-알콕시, 모폴리닐, 페닐, 또는 페닐-C1-C10-알킬이고,
    -Y-는 -N=C(Z")-N(Z")-또는 -N=C(R''')-N(R''')-이고, 여기서 R'''기는 이들이 결합되어 있는 탄소 또는 질소 원자와 함께 -(CH2)n-(여기서, n'는 3 내지 5의 정수임)을 형성하고,
    Z" 기는 이들이 결합되어 있는 탄소 또는 질소 원자와 함께 피리도를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n'가 4인
    화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 이소프로필이고;
    R2가 6-디메틸아미노-CH2C(O)O(CH2)2-O- 또는 6-벤질옥시에톡시이고;
    X가 수소인
    화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하기 일반식을 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    R2는 디메틸아미노-CH2C(O)O(CH2)2-O- 또는 벤질옥시에톡시이고, Z는 구조식또는이다.
  5. 약학적 담체중에 제 1, 2, 3 및 4항중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물을 단백질 분해효소 억제 농도로 포함하는,
    퇴행성 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물.
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