TW420679B - Saccharin derivatives and uses and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Description

420679 A7 B7 經濟部令央橾率局負工消費合作杜印氧 五、發明説明（1 ) (ai刹疳的丁塞销城 '本發明是有醆可抑制蛋白水解_酵素活性之耱精衍生物 *其製備方法*其於治療退化性疾病之用法*及其蕖學组 成物。 (b)咨料烜宋 蛋白水解β之抑制朗可用於治療退化性失調症•如氣鼸 、類Μ溉性鼷節炎及胰鼷炎 > 其中蛋白水解作用是實質之 要素。躲胺酸蛋白两是最廣泛分佈的一類蛋白水解醐。某 些絲胺酸蛋白_特性如類胰凝乳蛋白_或類弹性蛋白誨· 此依其受霣特異性而定。胰凝乳蛋白《及類胰凝乳蛋白酶 - , « 通常可解離蛋白質中之肽鍵，其中在羰基傅之胺基酸是 Trp 、Tyr 、Phe 、Met 、Leu或其他含有芳族或大按基 稱鍵之胺基酸。彈性蛋白_及類彈性蛋白_通常可解讎蛋 白質中之呔鍵，其中在鐽羰基側上之胺基酸殘基是Ala 、 Val 、Ser 、Leu或其他<1、胺基酸。類胰凝乳蛋白酶及頫 »性蛋白海可見於較高等有機«中之白血球、肥大细睢及 胰液·且由許多型式的细菌、酵母及寄生巋所分泌。 Dunlap et al., PCT Application WO 9Q/13549·發表 於1990年11月15日，描述可充作蛋白水解酶抑制劑的一糸 列2-經取代之糖精衍生物。 Barber et a丨.，美鼷專利2,855,401，公告於1958年 10月7日，掲示下式化合物： R^aN—i \—Ο—(CH^nRg -3- 本纸張尺度適用中Η國家橾率（CNS > A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ---------^.------1T------0 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 420679 A 7 B7 五、發明説明（2 ) 其中1^及κ2各自理自氫、低碳烷基及抵碳羥烷基，η是由 5 '至9之整數，且R3是選自下列的基团：甲烷磺醮胺基、 苯磺醣胺基、及鄰位磺苄亞釀胺基。化合物據稱可用於治 療血吸鑫病。 Brown et al.，美团 ϋ 利案 3,220,940 公告於 1965 年 11月30日•掲示下式化合物於酸性鎳浴中之用途：

N-iCH(R)]n-(0)nHCH(R)]na-S03H A—CyII ο 或其（Π、Na、Co、Κ 、Li、Mg等，磺酸邇· 下列姐成之基團：苯、聯苯基及萘環，R _ 之基團：Η 、OH、Cl、Br、S03H 及 CH3 · n 整數，ni是0或1 ，112最.〇，1或2，且當na 其中A遘自由 自由下列姐成 是由1至4之 是0則η ^是0 經濟部中央榇準局貞工消贽合作社印«.

Sunket et a〗·，歐洲專利案253092，發表 20日*掲示具有血小板凝集都制及抗血栓活 -低碳烷基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸S。一思 掲示可見於 Sunket et al., J. Med. Che·. 1890 (1988)。 只1|1¥6丫6131.,美画専利案4,195,023， 3月25日，揭示K-RsCO-U-笨並異_唑 中Rt是由、烷氧基、烷胺基、二皖胺基、烷 於1988年1月 性之2-耱精基 實質上相似的 ZJL. 1886- 公告於1980年 -3-钃類，其 氣羰基、胺基 ----------f------IT------^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度遄用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 813.10,000 420679 A7 B7 經濟部中央搮隼扃貝工消费合作社印装 五、發明説明（5 ) 、硝基或笨環中之鲺，且r2是氳、烷基、烯基、炔基、環 烷基、鹵苯基、雄芳基、或經取代之雜芳基H-A-C0糖 精，其中趴具有如1,2 -苯筮異唾唑-3-酮中苯環取代基之 相同定義•且A是烷基、烯基、炔基、環烷基、全鎮苯基 、雜芳基或經取代之嫌芳基。化合物據稱具有弹性蛋白拥 抑制活性，且可用於治療氣臛。相似的攉示可見於法國専 利2,321,288 ，發表於1977年3月18日。

Dunlap et ai.,欧洲専利案483928A1，發表於1 992年5 月6日*揭示4-R4-RB 2-糖精基甲基芳基羧酸》及 4,5,6,7-四匍-2-耱精基甲基芳基羧酸睡，其據稱具有蛋 白酶酵素抑制活性，且可用於治療退化性疾病。類似的掲 示可見於Dunlap et al 美S専利案5, 128,339 ，公告於 1 992年7月7日。

Jones et al.,美圃專利 4,276,298 ·公告於 1981 年 6 月30日，掲示2-R-1,2-笨並異嗵唑啉铜-1,1-二氧化物. 其中R是笨基為氟、二硝基、三氟甲基、氰基、烷氧羰基 、烷羰基、羧基、胺甲醻基、烷基醯基胺基、烷基磺醸基 、Κ,Η-二烷基胺礒醢基、土嘴[甲氧基、三氟甲味基、三氟 甲基磺醣基及三氟甲基亞磺釀基，或吡啶基如R般烴取代 •此係當R是笨基時，除了吡啶也可被箪硝基所取代。化 合物據稱具有蛋白Κ酵索抑制活性，尤其是骤性蛋白_抑 制活性*且可用於治療氣鼷、類風湄性黼節炎，"及其他 炎性疾病”。 (〇太筇明歆g浓的瞄鼸 -5- _1____ ---------¢------、玎-------^ (請先闻讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 420679 Α7 Β7 五、發明说明（4 ) 本發明化合物已發現可抑制蛋白水解胸之酵素活性，且 因’此可用於治療退化性疾病。 (d>篇决瞄願之方法 本發明是有闞具下蛣構式之化合物

經濟部4-央揉準局貝工消费合作杜中氧 式 I ^ · « Ri 是氫、Ei、低碳烷基、全氟-低碳烷基，全氧低磺烷 基，低碳烯基，低碳炔基、氰基、胺基、低碳烷胺基 、二低硬烷胺基、低碳烷氧基、苄氣基、低碳烷氧羰 基或苯基；且 R2 是1至3個取代基，，.在5-，6-及7-位置任一者或全部 上*且選自由下列姐成之基圏： B = H-(CH 山 CiOHClU)·*，.，-0-(CH 丄-(5-( (CH2)p_ -8 = 1<-2-呋_基），及氧低磺烷氧基》其中p及 ?’為由1至4之^數，11是低碳烷基、笨基或笨基-低碳烷基•苯基可具有1至3届取代基埋自由下列姐 成之基團：低碳烷基>B = N-羰基，低磺烷氧基 ，Β = Ν-低碳烷氧基且鹵及Β = Ν是胺基、低磺烷胺基、 二低«烷胺基、羧基低碳烷胺基、卜吡咯啶基、卜六 氫吡啶基、卜吖丁啶基、4-«福_基、：l-六氲吡畊基 —6 - 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) Μ规搞( 210X297公釐） 83.3.10,000 裝------訂------線 (請先Μ讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央搮準爲貝工消費合作社印装 1i A206T9 I f A7 ______B7五、發明説明（5 ) 、4-低磺烷基-1-六氫吡畊基、4-苄基-1-六氫吡畊 基或卜咪唑基； R3 是氫、低碳烷基或笨基； X 是氳、硝基、鹵、低碳皖基、全氟低磺琮基、全氯低 碳烷基、苯基、苯基低碳烷基、苯基羰基、吡啶基低 磧皖基、甲鼸基、低磺垸釀基、羧基、低碳烷氧羰基 、肢基換基、低破烷基胺基羰基、二低碳烷基胺基狭 基、氰基、B = N ，B = N-低《烷基、B = N-低W烷醣基/ B = N-低碳烷氧羰基、羥基、低磺烷氧基、笨氣基、 B = N-低碳烷氧基、低磧-烷硫基、苯破基、低碳烷基 磺醯基、苯基磺醯基或B = N-磺釀基，其中苯基是未經 取代的，或有一至三個取代基埋自由下列姐成之基團 :低碳烷基、低碳烷氣基及鹵，且B = H是胺基、低碳 烷胺基、二低碳烷胺基、羧基低碳烷胺基、1-吡咯啶 基、1-六氪吡啶基、卜吖丁啶基、4-嗎福啉基、1-六 氫吡哄基、4-低碳烷基-1-六氬吡畊基、4-苄基-1-六氫吡畊基或卜眯唑基；且 -Y-是單環或二環、經取代部未經取代之硬瑁或雜瓌系上 其餘的原子； 或若化合物具有鹺性官能基為其藥學上可接受之酸加成_ ，或若化合物具有酸性官能基為其藥學上可接受之_加成 鹽-。 式I化合物可抑制蛋白水解《酵素之活性，且可用於治 療退化性疾病。 ----------i:------#------0 (請先《讀背面之注意事磺再填寫本頁) 一 7 - 本紙張尺度逍用中國國家梯率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 ^20679 A7 __ B7 五、發明説明（6 ) 本發明進一步是有Μ治療退化性疾病之方法，此方法包 括'對病人投予蛋白_抑制劑霣之式I化合物。 本發明進一步是有ΜΜ治療退化性疾病之藥學姐成物， 其中包括蛋白水解酶抑制濃度之式I化合物，於蕖學載劑 中〇 (e>發明夕》fc ： 化会物1及其jg碰 具有下结構式之式I化合物部份 γ

Ο 在下文中也稱為具-Z式。式III化合物因此在下文也稱之 為具化式Η - 0 - Z 。 糖精是1,2-笨並異_唑.-(11〇-3-酮-1,1-二氧化物，且 式 I 化合物，其為 2-1^-0-(^(1^))4-^-(5,6及 / 或 7)-R2-l,2-苯並興噻唑-(110-3-醑-1,1-二氧化物，因fc 為 2-[Z-0-CH (R3) 6及 / 或 7)-U2-糖精。 式I-III化合物中”相當的”表示在與另一化式有相同定 義之化式中之明確變化。 在低碳烷基中，全蕹低磧垸基、全«(低磺烷基、低碳烷 氣欲基、低碳烷胺基、二低碳烷胺基、低碳烷氣基、低礙 垸胺基低碳烷基之低碳烷胺基部份 > 二低碳烷胺基低破烷 基之低碳烷胺基部份，低碳烷氧基低碳烷基之低磧烷氧基 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~83 3.10,000 ----------^------.ΤΓ------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 420679 A7 B7 經濟部中央標準局属工消費合作杜印衷 五、發明説明（7) 部份*羧基低碳烷胺*，4-低碳烷基-1-六氬吡哄基-1-低碳烷基-2-吡咯基、低碳烷基磺酿基胺基、全氟低碳烧 基磺醮胺基、全氣低碩烷基磺醢基胺基、低磺烷氧基低碾 烷氣基之第一低磺烷氧基部份*聚低磷烷氧基低破烷氧基 之第一低碩烷氡基部汾 > 低碳烷氧基聚低碳伸烷氧基之低 碳烷氧基部份，ϋ-氧羰基-低碳烷氧基•全氟低碳烷基嫌 醢基、全氣-低碳烷基磺[基、低碳烷基胺基磺醯基、二 低碳烷基胺基磺鼸基、4-低磺烷基-1-六氫吡畊基、笨基 -低碳烷基、吡啶基-低碾烷基•低破烷基除基換基•二 低碳烷基胺基狭基 > 低碳烷硫基及羧基低碳烷胺基*其碳 , . ·» 鍵部份具有1至10®硬原子*較好是1至4届碳原子*且 為分支或未分支。於低碩烯基、低磺炔基、胺基-低碳烷 基、低碳烷基胺基低碳烷基之低碳烷基部份|二低碳烷基 胺基低碳烷基之低碳烷基部份、羥基低碳烷基、低碳烷氧 基低碳烷基之低碳烷基部份，B = H-低碳烷氧基之低破烷氧 基部份，羥基低碳烷氧基，多羥基低碳烷氧基•低碳烷氧 基低磺烷氧基之第二低碳烷氧基部份•聚低碳烷氧基低磺 烷氧基之第二低碳烷氧基，〃挂基聚低碳伸烷氧基之伸烷氧 基部份*低碳烷氧基-聚低碳伸烷氣基之伸烷氧基部份， 低碳烷醚基* B = H-低碳烷基，B = N-低碳烷醮基及B = H-低碳 烷氧羰基·其碳鍵部份有1至10個碳原子*較好是2至4 個碳原子，且是分支或未分支的。伸烷基較好是1,2-伸烷 基。環烷基及瓌烷氧基具有3至6個瓖碳原子*且可被一 個以上的低碳烷基所取代。鹵是氟、氡、溴或碘。 -9- 本紙張尺度適用中國國家棣率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本茛) 420679 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衷 A7 _B7五、發明説明（8 ) h較好是2或4 β碳原子之一鈒或二级烷基或低碳烷氧基。 R2較好是氫、羥基、低碳烷氧基、瓌烷氧基、Β = Ν-低W 烷氣基、羥基-低碳烷氣基、多羥基-低碳烷氧基或其縮 醛或箱嗣，低碳烷氧基-低碳烷氧基、聚-低碳烷氧基-低碳烷《基，羥基-低碳伸烷氧基•低碳烷氧基-聚低蛾 伸烷氧基，Β = Η-羰基氧基、羧基低碳烷氧基、R-氧激基-低碳烷氧基、亞甲二氧基或二低碾烷基膦醣基，且除了亞 甲二氧基外較好位在6-位置上。亞甲二氣基可位在5及 6-或6及7-位童上。 - · ' 於自式II相當的化合物及式III相當的化合物中製備式 I化合物於，可存在之_可為本身在反應條件下非反應物 之任何鹼 > 且較好是鹼金屬氫化物、_金鼸碳酸痛、驗金 面烷氧化物、三-低碳烷胺、鉈的低碳烷氧化物* 1 ,δ-二 吖二瑁[5.4.0]十一碳-7-.烯或7-甲基-1,5,7-三吖二瑭 [4.4.0]癸-5-烯。在反應條件下•酸可形成式III化合物 之麴式Μ *其再與式II化合物反應，式III化合物之籲式 鼸也可分別形成|再與式I〆化合物鏞合*且較好是其鴯金 鼷，尤其是绝或鉈》。縮合作用在反應條件下梅性之有檐 溶爾或有槲溶請绲合物中進行，如丙覇、甲基乙基醑、乙 騁、四氫呋喃、二乙Κ、二甲替甲醢胺、Η-甲基吡咯啶酮 、二Μ甲烷、二甲苯、甲笨、或低磺烷酵或其港合物，溫 度範圍由環境溫度至溶劑或溶繭混合物之沸點。 式II及III化合物為已知的*或Μ已知方法或下述方法 ----------1------ΐτ------痒 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） 83.3,10,000 經濟部中夬揉年局貝工消费合作杜印装 420679 A7 B7五、發明说明（9 ) 製成。 式II化合物，其中1?3是《，可里氮化相酋的低碳烷基 2-瞭塞-3,4或5-^-6-^-苯甲酸酯，氮磺釅化生成的低磺 烷基3,4或S-Rz-e-h-笨甲S酯2-重氮化合物腹，利甩二 氧化硫及氯化亞醑，並Μ氨瓖化生成之低碳-烷*2-氣磺 醯基- 3,4或δ-ϋϋ-δ-Ιίϊ-笨甲酸_以形成下结構式相當的化 合物：

以甲醛行羥基申基化作用可生成相當的2-羥基甲基 -4-^-(5,6或7)-R2-耱精· Κ氛化物或溴化物置換其羥基 ，利用如亞疏醣二氱、亞味醢二溴、三氯化磷或三溴化磷 •可生成式II相當的化合物。 式II化合物，其中是氫/且Q是氣，也可Μ單步» «衡 自式IV相當的化合物，係Κ甲馥及氛三甲基矽烷行《甲基 化作用*並有路易氏酸之存在*如氣化鎘。 式II化合物，其中Rs是低碳烷基，其«備可以相當的纆 取代或未經取代之低«烷酸之乙烯基酯，於二納《化四Μ 存在下行乙烯化*再Κ氣化氫處理生成的2-(經取代或未 經取代之乙烯基）-4-^-(5,6或7)-iU-糖精。如使用未經 -11- 本纸張尺度逋用中躏國家揉準（CNS > A4规格（210X297公漦） 83,3,10,000 1.1 I— n 裝 —r II —訂 — II 線 (請先W讀背面之注意事項再埃寫本頁) 420679 經济部令央11¾貝工消费合作杜印袋 A7 B7五、發明说明（l〇 ) 取代之乙酸乙烯酯，可生成其中Rs是甲基之相當的式II化 合物。 式ii化合物*其中r3是氫或笨基·其製備可以相當的苯 基r3- «甲基化疏對相當的式IV化合物或其_式鼸行笨疏 -R3-甲基化•形成相當的2-(苯基碕-R*-甲基 )-4-h- (5,6或7) -R2·耱精，並Μ氯或溴置撗其中的苯基 硫，如利用碲醣基氣或破醜基溴。 式IV化合物之製備可以低碳烷基«來鋰化相當的 2-U.4或5-R2-N,N-二低碳烷基苄醢胺，Κ二氧化碕再 以羥胺0-磺酸或硫醯氮，再以氨對生成的2-趴-3,4或 5-R2-6 -鋰- N,H-二-低破烷基苄皤胺行胺基磺醢化作用* 並在酒流之釅酸中瑁化生成的2-1^-3,4或5-R2-6-肢基磺 醣基- Ν,Ν-二-低磺烷基苄雄胺。 式IV化合物*其中是具2至4僑碳原子之一級或二級 烷基，其製備可以2萁耳JI度當量的低磺烷基鋰、於«性 溶劑中（如四氫呋哺 > 鋰化式IV相當的化合物•其中（U是甲 基•再將生成的4-鍵甲基-5,6或7-R2-糖精以«合的烷基 鹵烷化。二反應均在由-80tT至-50TC之溫度範_下進行》 上述的2-1^-3,4或5-R2-N,N-二低碳嫌基苄Μ胺，其中 1^是2至4饀碳原子的一級成二级烷基•可Μ類似的鋰化 作用-烷化作用次序製備•始自相當的2-甲基，乙基成丙 基-3,4或5-R3-H,N-二舷碳烷基苄酿胺。 式IV化合物其中l是具2至4届磺朦子的一级成二鈒烷 基，也可由在合成中早些引人而製備。«當的IU- S酸 —.1 I I i ^ 裝— n ^ 1 I I 線 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) -12- 本紙浪尺度逍用中國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公瘦） 83.3.10,000 420679 A7 B7 經濟部中央棋準局霣工消費合作杜印東 五、發明説明（11 ) 匾與2-環己烯酮之共轤加戊，及MWinkler* et al之方法 (Tetrahedron Letters, p. 1051, 19S7； Journal of 0 r g a n i c C h e i s t r* y，v 〇 1 . 5 4 , p · 4 4 91，19 8 9)將生成 之钃烯酸II與氰基甲酸甲酯行甲氧羰化作用可生成相當的 2-甲氧基羧基-3-fU-瓖己酗•其K苄基醃酵及酸性粘土之 烯酵醚化作用可生成相當的6-IU-2-苄基硫-1-瑁己烯羧 酸甲酯及6-1U-2-苄基磙-3-環己烯羧酸甲醮混合物，其 Μ二氛二氰基苯醌芳構化可生成相當的2-IU-6-苄基破苯 甲酸甲酯，其以氛/Κ酸水瀋液行氣化作用-氯化作用- 去苄化作用可生成2-1^-6-氯磺醯基苯甲酸甲IS *其 * . ' 環化可生成相當的式IV之4-IU-糖精。 式IV某些化合物之製備霈建第其二瓌。如，欲製備式 IV化合物，其中h是低《烷氧基且R2是羥基，則3,3-疏雙 丙酸以亞疏醯二氛轉化或雙醢基氛*其由苄胺轉化成雙苄 醯胺，其經硫醣氯環化後.生成5-氛-2-苄基-2H-異轤唑 -3-銅，其以1萁耳濃度當量的遇酸氧化後可生成5-氯 -2-苄基-2H-興唾唑-3-酮-1-籯化物，其一旦在壓力下 Μ 2-低碳烷氣基呋喃加热後/，可生成4-低磺烷氧基-7-羥 基-2-笮基-1,2-苯並k噻畦-2Η-3-鼷-1-氣化物，其Κ1 _耳濃度當1的«酸氧化後可生成相當的4-低磺烷氣基 -7-經基-2-节基-1，2-笨披異噻唾-2H-3-飼-1,1-二氣 化物•其經由催化氲化作用行去苄化後，可生成式IV相當 的4-低碳烷基-7-羥基耱精。烷化如此製備的4-低碾烷氣 基-7-羥基-2-苄基-1,2-苯並異嘍唑-2Η-3-_-1-氧化 -13- 本紙張尺度適用中國家揉準< > A4«•格< 210X297公釐） 83· 3.10,000 ---------裝-- (請先《讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 .線 經濟部中夬搮李局貝工消费合作杜印敢 420679 A7 ___B7_五、發明説明（12) 物，以低碳烷基鹵或纆缠當取代之低碳烷基鹵，纖以相似 的氧化作用及去苄化作用，可生成式IV相當的4-低碳烷氧 基-7-R2-糖精，其中|?2是低碳烷氧基•瑁烷氧基· B = N-低 碳烷氧基》羥基-低磺烷氧基，多羥基-低磺烷氧基或其 缩醴或嫌酮，低碳烷氧基-低碾烷氧基•聚-低碳烷氧基 -低碳烷氣基•羥基-聚低磧伸烷氧基或低碳烷氧基-聚 低硪伸烷氧基。 傳统的及精»者热知之單纯的化學_形作用*可用於達 成本發明化合物官能基團上之變化。如催化埋原雜瑁糸* W產生相當的部份晚和的雜琢系，催化去苄化苄基醚類可 - . 1 產生相當的酵，酵與酸在偁合劑存在下傷合可產生相畨的 酷*或矽烷基醚顛之去矽烷化作用以產生相當的酵。 槩學上可接受之酸加成鹽可為任何藥學上可接受之酸加 成鹽，但較好具有普逋的陰離子•如》酸醱。若具有普遍 陰離子之邇是未被接受的，•因其非晶體或未能充份可溶或 吸潮性，可使用具較不普遍陰離子之鹽，如甲烷磺酸》。 於用於晡乳動物的任何吠況下•酸加成鹽必須是無毒的且 必須不可干擾式I化合物自池齷型之骤性蛋白酶抑制作用 0 藥學上可接受之鍊加成馥可為任何藥學上可接受之鐮加 成鹽•但較好具有普邊陽離子，如納或鉀鹽。若具普遍限 離子之a是不可被接受的，因其非晶«或未能充份溶解或 吸嘲性*可使用具較不普缠皤《子之»，如二乙銨鹽。用 於哺乳動物任一狀況下之鐮加成鹽必須是無泰的*且#須 ----------^------tr------0 {請先K讀背面之注$項再填寫本K ) -14- 本纸ft尺度速用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公t > 81 3,10,000

經濟却中央搛隼馬員工滇费合咋tt午R 420679 A7 _B7_五、發明説明（〗3 ) 不可干擭式I化合物自由酸型式之彈性蛋白_抑制作用。 於下文之製備及實例中，產物结構由起始物霣之巳知结 構及軔儺反應預期的《程中得知。進行起始物及產物之純 化作用或纯度及結構證實*或Μ熔黏溫度範園•旋光性、 元素分析、紅外光_分析、紫外光譜分析、霣量光繒分析 、核磁共振光譜分析、氣相層析、管柱Μ析、高壓液相層 析、中暖液相層析及/或薄層層析籣定。搡作奮例：脚備2-铍某- 4-B芮某饑》 正丁基鋰（2· 5M » 100毫升）在0-5υ下K 10分鐘期及氮氣 下播拌方式加至2-異丙基溴苯於焦水乙Κ (500 «升）之溶 液中。令滔合物加溫至室溫，在室溫下攪伴6小時•並冷 卻至-60 1C。於20分内將二乙基胺甲醯基氛（34克）於_水 乙醚（50毫升）之溶液加入，而溫度保持在-50 t下。令S 度在1小時内升至室溫。加水（100毫升）。醚層Μ飽和的 氛化納水溶液洗滌（200毫升於疏酸鎂上乾嫌並洗滌除 去乙醚。殘留物蒸皤（80-90 C/0.1奄米汞柱）可生成2-§_ 丙基-Η . Η -二乙某芊髄防U4克,80%產率）。 對1(,^',1-四甲基乙二胺（25.5克）於無水乙越（600毫 升）之溶液中，加入S -丁基鋰（1.3 M, 170¾升），且混合 物在氮氣下冷部至-7〇υ。2-異丙基-Η,Ν-二乙基苄》胺 (44克）於無水乙醚（300毫升）之溶液Κ20分鐘逐滴加入 。溫度於加人期藺維持在-60¾以下。加宪後，混合物在 -70T：下播拌30分，令其加湛至-5 010 (30分鑪期間）、在 ----------餐------tr------線· (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) -15, 本紙張尺度_適用中國•家橾準（CNS > A4规格（2丨0X297公嫠} 83.3.1〇,〇〇〇 經濟部中央揉準局工消费合作社印氧 f 420679 A7 B7五、發明说明（ -50t：下保持10分，再回冷至- 70t：。將預冷至-601C之二 氧化硫（50克）於無水乙醚（50毫升）之溶液，經由導入管在 正氰）έ下M10分鐘加入。在加入期間*反懕混合物溫度保 持在-50 TC以下。可幾乎是立即分出亞磺酸芳基埋之白粉 末狀沉澱。在1小時間内溫度升至室通。在15分鏟逋績播 拌下逐滴加入碕醸氣（54克）。經0-5 t：下再攪拌30分後， «出白色沉«，K無水乙醚洗滌（2升）。於真空下移去溶 _可生成淺黃油吠物，其溶於四氫呋喃中U 50奄升）。令 溶液冷卻至0 C，再於15分嫌内分批加入濃氨水（28% * 60奄升）。溫度保持在10ΌΜ下。經環境溫度下撈拌15分 鐮後•移出四氫呋哺及遇董的鑲，且殘留物KH酸（2N)酸 化至出1 。生成的白色固體收集、以水洗（200毫升）再Μ 己烷洗（200亳升），經乾嫌後生成2二胺.基霞Jit棊-6-異ϋ .蓽- Η.Η-二7』某苄醺防（54克，90%產率）。 2-胺基磺醢基-6-異丙華- H，N-二乙基苄_胺（60克）於酸 酸（400奄升）之溶液，迺流24小時再冷卻至室溫。溶劑在 真空下移出。油吠殘留物溶於水（500奄升）且cH值以鹽酸 (2N)調至1 。粗製產物从遒肩收集，Μ水洙（300奄升）* 於60¾下乾嫌（真空下小時，自乙» -己烷中再结晶， 可生成4-里芮某》» U0克，90%產率，β·ρ. 177t：)。 4-異丙基耱精（37.9克 >、笨基氯甲基化碴（33.3克）、四 丁基銨化溴（5.4克）及甲苯（200 «升 >之混合物娌潦加热 2 4小時，再將揮發性物質汽滌。殘留物在矽膠上（ 485克 )行管柱*析，先Μ己垸*再Μ己烷-二氛甲烷（1:1)， ----------參------tr------^ (請先閏請背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -16" 本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) A姑Wfr ( 210X297公釐） 83,3.10.000 420679 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印氧 A7 B7_五、發明説明（15 ) 再以二氣甲烷溶《，可在己烷-二氛甲烷溶*物中生成 2-苯基碕甲基-4-異丙基糖精，為淺黃色油（5.3 .5克* 92¾銮率）〇 2-笨基碕甲基-4-異丙基糖精（53.5克）、硫醣氯（40牽 升、67, 2克）及二氯甲烷（2 50奄升）在攒拌下混合（室溫 下）。琨合物進行略放熱反應，且可在室S下靜置17小時 ，再將揮發性物質汽滌。殘留物K己烷结晶可得三穫 (33.65 克*11.1*.101-102<0;3.45克-_.「.100-101^: 0.45苞，《1.「.99- 100=;共 38.55克，91%產率）。三穫 棍合並自異丙酵（30奄升）-環己烷（270毫升）中再结晶* - . ' 可生成二稽的2-氮甲基-4-異丙基糖精（33.5克，m.r. 101 - 10 2 · 5 t： ; 2 . 6 5 克·暹.r . 10 0 -1 0 1 "C )。 jg«2-氲申某-4-君丙某-β-申Μ某麄！》 對^,>1’，1<'-四甲基乙二胺（300邂升）於無水乙醚（4升 >之溶液中，加入二丁基.鋰（1.3 H* 4升 >，且混合物冷卻 至- 70·ϋί氰氣下）。於30分内逐滴加人2-異丙基-4-甲氧基 -Ν,Ν-二乙*苄醢胺（454.2克）於無水乙醚（300罨升）之溶 液。溫度於加入過程中维持屯-60 ΊΟΜ下。於加完後，混 合物在-70 t下搢拌1小時，令其加溫至-50 υ保持30分 *再回冷至-70 C。經由導管將已預冷去-40 t：之二氣化 碕（200克）於無水乙醚<200毫升）之溶液，在正氮屋力下 以2 0分加人。在加入遇程中，反應琨合物的溫度均保持在 -40 t Μ下。幾乎可立即分出亞磺酸芳基經之白色粉末沉 澱*於加完後，冷纽浴移開，且逋合物在環堉通度下携拌 ----------^------1Τ------線 <請先闻讀背*之注意事項再填寫本瓦) -17- 本纸張尺度逋用中_國家橾率（CNS ) A4AWS· (210X297公漦） 83. 3.10,000 經濟部中央揉率局貝工消費合作杜印«. 420679 A7 __B7_五、發明説明（β ) 2小時，再冷郤至-5 Ό。在連續攪拌下，硪醣氛U 90«升 )M15分鐘逐滴加入，同時溫度維持在1〇亡下。於0-5 1： 下再擯拌30分，可濾出白色沉》，並K無水乙醚洗滌（2升 )。大氣壓力下移去溶_可生成暗色油•其溶於四氳呋嘈 中Π.4升）。溶液冷卻至-10 t，再以〗5分鐘分批加入濃 氩水（28% * 540毫升 溫度保持在15ΌΜ下。纆瓖境溫 度下攒拌15分，於真空下移去四氫呋哺及IS置氰水，可生 成暗色油，其以水稀釋（6.0升）並以Μ酸（3H)酸化至出1 。生成之淺黄色固體Μ«濾收集，以水洗（800毫升）、 60Ρ下乾嫌（真空下）18小時，並自乙酸乙酗-己烷（800* - , « 升-3升）中再结晶Μ生成2-胺基9醣基-6-異丙基-4-甲 氧基- Ν,Ν-二乙基苄釀胺（429克，72%產率· ·「. 1 22-125TC )。 2-胺基磺醯基-6-異丙基-4-甲氧基-Ν,Ν-二乙基苄醸胺 (42 9.6克）於酷酸（1·5升）之溶液邇流20小時•再冷卻至 室濩。溶繭真空下移去*油狀殘留物溶於水（6升）並Μ腰 酸（6Ν)將出值調至1 。以過》收集粗製產物、水洗（2升 )、在60 t：之真空下乾»18小時*自乙酸乙醮-己烷中再 皓晶可生成4-異丙基-6-甲氧基耱精（303克，91%產率 * b . p . 188 "C ) ° 對伸甲醛（24克）及氛三甲基矽烷（86.4克）於1,2-二氯乙 烷（200毫升）之懸浮液中·加入無水氣化UMIV) (0.8奄 升），且生成的溶液在蒸汽浴上攪拌1小時》加4-興丙基 -6-甲氧基糖精（51.4克）至涅清溶液中，且混合物渔流 I.!| II裝 訂— I 線 (請先《讀背面之注$項再填窝本頁) -18- 本紙張尺度逯用中國·家橾準（CNS > A4«l格（210X297公羡） 83.3.10,000 420679 經Ϊ中央揉率局貝工消费合作社印東 A7 B7 五、發明説明) 18小時，冷卻至室溫再倒入水中。分出有拥曆·以氣氧化 納水溶液（2H · 50奄升）洗濂，於硫酸鎂上乾嫌並真空濃鏞 。殘ΙΪ物自乙酸乙酯-己烷中结晶，可生成2-氛甲基-4-異丙基-6-甲氧基耱精（57克，87%產率，ji.p. 151XM。 脚備2-氩申某-4-里而某笮氬某ΐ乙氬基1賴箱對1.0克（0.0039莫耳>4-興丙基-6-甲氣基糖精於15¾ 升MDC之溶液中》在環境溫度下加入1.28克（5.12«升） 1H三澳化《/MDC溶液。當完全加完後*反應琨合物垣流 加熱約5小時*冷卻、真空下乾嫌*殘留物以冰及飽和的 碳酸«納處理。水溶液K乙酸乙酯萃取一次，再^灞鹽酸 酸化至由1 。混合物以乙酸乙酯/二乙醚（8:2)萃取•於 有機萃取物上乾燁，真空下移去溶劑可生成0.9克<96%>的6-羥基-4-輿丙基糖精，為白色晶狀固體，可如此用 於下一步»。 也使用另外的步驟。對.62.74克（0. 47莫耳）A1CU於 500奄升氮仿之攪拌想液•在〇 t：下加入43.9克（0.7箅 耳）乙垸臃酵。數分錶内形成澄滄溶液。對此中K30分鐘 期加人20.0克（0.078莫耳）4-異丙基-6-甲氧基糖精於 550毫升氯仿之溶液。令此溶液加溫至RT，並在60t!下播 拌3-4小時。於冷卻後，港合物倒人冰水中並K稀HCI酸 化。分出之固體Μ過濾收集’ Μ水洗並乾嫌後可生成 18.4克（9 7 % )的fi-緙蓽-4-篇丙基耱精°6-羥基-4-異丙基糖精（30.0克，0.12莫耳）於甲酵•以 Cs2C〇3( 20.28克，0.062萁耳）處理。混合物在環境溫度 ----------^------ΤΓ------^ (請先《讀背*之注意事項再填寫本頁) -19- 本紙》Xjl逋用中•繭家揉率了CNS ) A4规格（2IOX 297公« ) 83.3.10,000 420679 鍰濟部中央梂準局員工消费合作社印装 A7 B7五、發明説明（18 ) 下攪拌3-4小時，過霣的甲酵在滅壓下移去•且殘留物在 高真空下乾燦。殘留物溶於DMF中，亦加氩甲基苯基琉 (21.7》克，0.14莫耳）。混合物在70-80 t：下加热24小時 ，冷卻•以冰水處理，再以乙酸乙酯/乙醚萃取。有相層 以水洗，再KΜ水洗並乾燥。溶_於輿空下移去，且殘留 物以管柱暦析在矽石上純化，以乙酸乙凿/己烷溶離可生 成30.5克（67%)的4-覉丙某-6-理某-2-苯基雄申慕_ » Ο 對6-羥基-4-異丙基-2-苯基硫甲基耱精（2.0克，5.5 莫耳）於THF (40奄升）之溶液中*加人三笨膦（1.46克， - » ' 5.56莫耳）· 2-苄氧乙酵（0.89克· 5.71毫莫耳）及三笨》 (0.99克· 5.68毫箅耳）。混合物在室通下攪拌16小時，溶 劑真空下移去•殘留物Μ管柱層析在矽石上纯化·以20% EtOAc/己烷可生成2.1克（77%)4_異丙基 -6-[(2-苄氧基 )乙氧基]-2-笨基琉甲基糖精· H.P. 98-99TC。 硫醣氯（0.37奄升，4.65奄莫耳 >加至後者（2.1克， 4.22*莫耳）於CH2CU在室》下之溶液中·且混合物撈拌 3小時。溶钃於真空下移去/·殘留物以己烷研磨，且如此 形成的固β Μ *濾收集Μ生成1.67克（93¾ >的2-氛甲蓽 -4-埋丙某-6-1~2-(笮氬某氬某1鑛« » B.p. 101-102t： 〇 Μ描？-短g某-4-思芮某三鹿丙某矽榇氬某）乃氬 某1 a箝 對4-異丙基-6-羥基-2-笨基确甲基耱精（2.0克· ---------¢------IT------^ (請先閱讀背面之注意ΐ項再填寫本頁) -20- 本纸ft尺度適用中ΒΒ家梯率（CNS > Α4规格（210X297公釐） 813.10,000 420679 經濟部令央揉率局真工消费合作社印*. A7 ____B7__五、發明説明（19 ) 5.509毫莫耳）於THF (35毫升 >，含三笨膦（1.59克， 6.06奄箅耳）及2-(三等丙基矽烷氧基）乙酵（1.13克， 6.0奄奠耳）之溶液 > 在室溫中加入二乙基遇氮二羧酸酯 (1.04¾升· 6.6毫莫耳）。混合物攪拌一夜U6小時>·溶 爾真空下移去·殘留物以管柱層析在矽石上炖化，K 10% 乙酸乙_ /己烷溶麯Μ生成2.66克（86%)的4-興丙基 -6-[2-(三異丙基矽烷氧基）乙氧基]-2_苯基硫甲基糖精* 圼油狀。 後者（2.6克，4.62奄莫耳）於（：(12(：丨2(30奄升）以硫《氯 (0.65克· 4.51毫莫耳）處理，且混合物攪拌3小畤。溶0! 於真空下移去*殘留物Μ己烷研磨。產物Μ遢濾收集可得 1 · 73克（76% )親甲某-4-里芮某-β-Γ2-(三里芮某的馅Μ 某）7.董某 1 抽嫌，a . p . 85*861C 。 脚備2-g甲某-4-里丙某- fi-(书g.糖某申氬某）嫌’繽 4-異丙基-6-羥基-2-苯基硫甲基-糖精（3.5克* 9.83¾ 莫耳）、丙酮（25毫升）及KaC〇3 (2·68克，19.26毫箅耳） 之混合物在氮氣下攪拌2分鐘•再加苄基溴乙酸酯（2.4 毫升，14 · 45毫箅耳）。混合物攪拌6小時，遇濾，且濾 液真空皤縮。殘留物以中壓餍析純化· Μ20%乙酸乙酯/ 己垸溶離可生成4.67克（100 % ) 4-里丙甚-ίϊ- f笮氲薄某g g某）-2-¾甚碴田某讓辖〇 對後者（0.5克，1.043奄莫耳）於CH2CU (5毫升）之 溶液，在室S下加人硫鸛氛。混合物搔拌4小時*濬劑真 空下移去•且餞留物以管柱靥析在矽石上鈍化，以己烷 ---------參------tr------^ (請先《讀背*之注意事項再填寫本頁) -21- 本紙張尺A遙用中國國家標率（CNS > A4«MM 210X297公釐) 83.3.10,000 420679 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印氧 A7 B7五、發明说明（20 ) (100 %)至20%乙酸乙酯/己烷溶雕，可生成0.37克（81 % )的2-氮甲某-4-S芮某-6-(竿氬播蓽甲氳某）繃粮。 aa描氡甲某-4-里丙某- ft -择某蝻铕 4-異丙基-6-羥基-2-笨基碕甲基糖精（1.78克）於二氣甲 烷，Μ味醯氛（0.43奄升，0.73克）處理Μ生成1.2克（84 % )的 某-Α-里 W 某- fi-班某期艚 β.ρ. 149-150 ¾ ° 明（備；?-氲甲«-4-第二丁 «-6-甲氣繃精 對二乙胺（89.1毫升）、三乙胺（120.2毫升）及 CH2CU(500毫升）之混合物於冰浴中冷卻*再Μ 40分鐘遂 - . ' 滴加入對位-茴番釀«Π 33.8克）。反應混合物在室溢下 m拌40分*混合物過《，Μ水洗並在真空下移去溶钃。加 入乙醚，再加水至殘留物中 > 之後分出有機層並Μ5 % NaOH、HCl 、鹽水先後洗滌、再於Na2S04上乾嫌。溶劑於 真空下移去》耳甬留物M.克氐蒸皤（Kugelrohr dis.)在 140-180 t：及高真空下純化*可生成163.8克的4-甲g基 -N.H-二乙某笮醣茆粧> «.P. 40-42” 〇 對四甲基乙二胺（50. 3奄并）於THF (800毫升）之溶液， 在- 78¾下加入第二- BuLi(308毫升，1.08 M)*再加4-甲 氧基-Η, N-二乙基苄醣胺（62. 2克）。灌合物在-78 t：下播 拌70分|再M35分加人乙基碘（26.63克· 333奄莫耳）。反 應港合物加溫至室湛溫度並攫拌1.5小時。反應绲合物加 飽和的NiUCl (100毫升）中止。有機曆分出，於Ka2S〇4l 乾嫌並真空濃镰。殘留物以克氏蒸讅，在190-210 t：及高 ----------装------17------^ (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) -22- 本纸張尺度適用中两•家搞率（CNiTA4规格< 210X297公羞) 83.3.10,000 420679 經濟部t央橾準局員工消費合作杜印*. A7 B7五、發明説明（21 ) 興空下純化，生成58.1克的2 -乙基-4-甲氧基-Ν,Ν -二乙 基苄釀胺。 對二異丙胺（40.7奄升，290毫荑耳）於1'叮（800毫升） 之混合物，在-78TC下加正-BuLi (100奄升，255毫莫耳 * 2.15 M)。混合物攪拌1/4小時*再於-78t：下加人2-乙 基-4-甲氧基-Ν,Ν-二乙基苄釀胺（235.3克）於THF <300奄 升）。混合物在-78 υ下攪拌2.5小時•再於0 υ下1小 時，再於-78 TC下Μ 10分鐘加入乙基供（23.2奄升）於ΤΗΡ (150毫升 >。反應混合物《拌約1小畤，加飽和的NIUC1 (100奄升）中止，且溶劑真空下移去。加乙Β至殘留物中 - . ' ，醚》以飽和的NaHC03(50毫升）、IN HC1 (50奄升）、水 、醴水洗滌•醚Μ再於S0 *上乾燦且真空下移去溶繭。 殘留物Μ高真空（2毫米汞柱）行蒸«純化，可生成46.6克 (76% >2-箪二丁某·4-甲 g 某-薹竿 _ 路 〇 對四甲基乙二胺（31奄升）於THF (500奄升）之溶液，在 -78 t：下加人第二丁基鋰（170毫升，1.1 |〇 ，趲以加入 2-第二丁基-4-甲氧基-Κ,Ν-二乙基节醣胺（45克）於THF (150毫升）。混合物在-78々下攫拌15分•再於0 t下 30分，之後在-78 t：下將二氧化疏<50«升）嫌合至混合物 中。混合物加灌至-10 t： ·加入碲釀*(17奄升 >，再將灌 合物緩緩加溫至室溫並播拌一夜。反應混合物加至S氧化 銨（94毫升）於THF <200毫升）之溶联中，混合物經由矽石 /好3：^〇4/砂過漶可生成51.8克2-» « «齙某-ft-第二丁 某-4-申级基- H.H-二乙某笮防。 ----------^------tr------β (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) -23- 本紙張尺度逋用中國«家樣準（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3.10^000 420679 經濟部中央棣率局貝X消费合作杜印«. A7 ___B7_五、發明説明（22 ) _酸（200毫升）及2-胺基磺K基-6-第二丁基-4-甲氧基 -Η,Ν-二乙基节醯胺（51-7克）之混合物娌流一夜。_酸从 蒸__去·殘留物倒入冰/ 2Μ HaOH (80奄升）中。水溶液 以CH2CU洗滌，以濃HC1酸化且形成之沉》物以遢濂收集 以生成4-笛二-丁某-6-甲氬某嫌箱 4-第二丁基-6-甲氧基耱精（3克 >、甲笨、第三丁氣化鉀 (1.4克）、及四丁基铵化溴（〇·4克）之绲合物酒流，再加 入苯基氯甲基确（1.8毫升）。反應混合物娌流至約27小時 ，溶劑再於真空下移去，殘留物以乙酸乙賄萃取，以豔水 洗再於NaaStU上乾嫌。溶劑真空下移去•且逋留物Μ管柱 - * 1 靨析在矽石上纯化* M 10¾乙酸乙酯/己烷溶離*可生成 2 . 63克（6 0¾ )的2-荣某確甲某-4-第二丁某-6-申_氧基賴《 〇 對2-笨基磙甲基-4-第二丁基-6-甲氧基糖精（2.6克）於 CH2C12(20奄升）之溶液中_加人碕K氛（0.7奄升）。混合 物在環境溫度下攪拌一夜*且溶劑於真空下移去。殘留物 以己烷處理*且混合物超音波霣盪6小時。沈«物形成後 以過濾收集可生成1 .33克的氮甲基-4-第二丁_基_立7.. C 氩某_艚〇 脚楢2-¾ S篥-4-笛二丁某賴！W 4.74毫升（0.031莫耳）四甲基乙二胺於300毫升THF之 溶液（於使用前通過鋁土）加至2 -乙基- Ν,Ν-二乙基苄醢胺 中。溶液冷部至-78 t：，再Μ 34.9奄升（0.031莫耳）0.9 Μ的丁基鋰/環己烷溶液處理。一旦完全加完*混合物擯 ---------f:------,ΤΓ------^ (請先Μ讀背面之注f項再填寫本頁) -24- 本紙浪尺度適用中«家標率（CNS ) Α4Λ格（210X297公釐） 83.110,000 420679 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印装 五、發明説明（23 ) 拌20分，再以3.2奄升（0.04莫耳）乙基明溶液邂理，同時 維持溫度在-78 C下。令溫度升至瓖境溫度，且混合物携 拌約16小時，再倒入水中。生成的油分出並在矽膠上靨析 ，以1096乙馥乙酯/己烷溶雕可生成2.86克（43% )的2-隹 二丁基U-二乙基笮_{肪.為黃色油。 後者，（10.45克· 0.045莫耳）溶於70橐升THF中，加至 39.2«升（0.047莫耳）1.2 Μ第二丁基_於環己烷及7.1奄 升（0.047莫耳）四甲基乙二胺於250奄升ΤΗΡ之溶液，間 時溫度維持在-78 t：下。當完全加完，混合物在-78TC下攪 拌1/2小時，再於-70 C下以二氧化碴«理•再令其加溫 - , 至室溫溫度。播合物在真空下使達至乾嫌·殘留物溶於水 中，並於攪拌下加入15.2克（0.134莫耳）羥胺-0-磺酸及 15.4毫升（0.134箅耳）35¾氩氧化納之汽溶液中，可生成 10. 1克（72% >的2 -腌某礒ϋ某- β- g二丁某- -二7,某笮&JL·。 後者（6.8 3克，0.22箅耳）溶於100奄升冰_酸中，且溶 液在酒流下加热13小時，再弄乾。殘留物Μ二乙醚研賻， 再以遇濾收集Μ生成5,7克/(83%)的4-第二丁某鑛箝之二 乙铊_。 後者（3.0克，0.0096莫耳）與1.13*升<0.012舆耳）氛 甲基笨基硫/甲苯反應，可生成3.47克（100 % )2-¾ m m 甲某-4-第二丁甚鐮a。 後者（3. 2克，0.0097莫耳）與2.3毫升（0.029箅耳）硫 醯氣於2 0毫升二氛甲烷中反應，可生成2.4克（87¾ )2-« -25- 本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS > A4现格（210X297公嫠） 83.3.10,000 ----------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 「420679 第831〇2772號專利申請案 中文説明書修正頁(84年7月） A7 B7 修正 補充 本 五、發明説明） 甲基-4-第二丁某供ft 〇 ^可製備Μ下式I化合物實例。

啻锎 1 A

經濟部中央揉率局負工消費合作杜印褎 季銅酸（0.22克）於二甲替甲楣胺（5奄升）之溶.液，在氮 氣下Μ播拌方式加至氫化納（60%於讓油之分敗液· 0.10克）於二甲替甲醢胺（4奄升）之懸液中*再以冰浴冷 卻。移去冰浴，堪續攫拌15分，遂滴加入2-氧甲基-4-興 丙基糖精（0.5 47克）於二甲替甲醣胺（10奄升）之溶硖*繼 缅播伴2.5天，琨合物倒入水中。生成的混合物Μ乙酸乙 酯萃取。乙酸乙醏層於疏酸鎂上乾燥•並以乙酸乙醅洗滌 。生成之無色固Η (Ο.βΟ克）自乙酸乙醮中再结晶以生成 2-[(2,5-二S- 5-酮基-3-映，基）氧甲基]-4-異丙基辘精 (0.34 克· 51% 產率· β.γ. 174-175*0)。 實例 1Β-1Ε& 1G-1S & 1U-1W Μ類似實例1Α之方法，於下表I中鑑知之化合物可製備 自-2-氛甲基-4-異丙基糖精或2-氯甲基-4-異丙基-6-甲氧 基糖精，及相當的式III化合物（Η-0-Ζ)。 26* 本紙張尺度逋用中國两家梂準（CNS )八4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 m n n n n n κ I I I I 訂— 1 I —- I 線 (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 420679 A7 B7 五、發明説明（25 )

1B Η 產率(％) 熔化範ΒΙ(υ) S砝i«黼 4〇 .. 229-230 乙酸乙酯 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· Ο

訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中B國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 420679 A7 B7 五、發明説明（26 ) 宪 τ (an

-Z

1C Η 產率(％) 熔化範圍no) 苒法&溶割 51 185-188 乙酵 Ο

1D Η 58 188-189.5 乙酵-己烷 〇

I I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Ε Η 13 204-207 乙酵 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印装

28- 本纸張尺度逋用t困國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 420679 第S3102772號專利申請案 中文説明書修正頁(84年7月） -正 A7 B7 五、發明説明‘< 27 m τ («) «a L— zZ. 產率(¾) 熔化範圍it) 再结晶溶割

1G ch3o 50172.5-174 乙酸乙酯 1Η

0 CH3O

24175-177 乙酵

i 1 - !1 -- In I - - 1 r I^地々 / I - I I --H ei - - I - I . I -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 29- 本紙張尺度適用中國國家樣率（CMS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 420679 A7 B7 五、發明説明（28 ) m τ (a)

«a II -z ch3o 產宰(％) 熔化範園(ο

(請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) υ CH30 34 168-170 乙醸乙酯 ο

1Κ ch3o 經濟部中央揉準局Μ工消費合作社印装 47 126.5-128.5 乙酸乙酯

-30- 本紙張尺度適用中國®家搮丰（CNS > Α4規格（210X297公嫠） 813.10,000 420679 A7 B7 五、發明説明（29 )

B__LiMI

Z

1L CH3〇 產宰(％) 熔化範圃（π)

0

1Μ*

CH3O 6 129Ί31 乙酸乙酯-環己烷

—. 裝 訂 I 線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

IN

CH3O 33 195-196.5 乙酸乙酯 經濟部中央標率局貝工消費合作社印装

本紙張又度逍用中两B家標隼（CNS ) A4規格（2ΙΟΧ297公釐） 83,3.10,000 420679 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) ΙΟ

Ei -Z CH3O 產率(％) 熔化範國(TC) 亩链县溶_ 48 136.5-137.5 四氢化碳

IP CH3O 8 145-147 ' 乙酸乙IS-®己烷 (請先W讀背面之注意事項再填窝本頁)

IQ CH30 經濟部中央揉隼局貝工消资合作杜印製 32 115-117 四氣化磧

0 -32- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 81110,000 4206*9 第83Κ)2772號專利申請案 中文説明書修正頁(84年7月） ;修正 AB; I補充本鈐㈣ 五、發明説明（V )

1R

Ei -z CH3O 產率(％) 熔化範匾nc) 再鋅县浓細 29 149.5-150.5 四氯化碳

Ci ο IS ch3o 29 227-223 甲醉

! I 裝— 訂 n , 線 (请先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印装 33 本紙張尺度逍用中國S家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 83. 3.10,000 420679 A7 B7 五、發明説明（32 )

1U ch3o 0 產率(％) 熔化範圍(Ο 再结基溶酬22.5 泡沫(b)

CH,

IV CH3O 23129-132 (分解） ⑹ Ό 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1W CH3O

It濟部中央標率局貝工消费合作社印*. Ο CeHjCHa

-34- 本纸張尺度逍用中國國家榡準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 36122.5-124 苯/己烷β 83.3.10,000 420679 A7 _B7_五、發明説明（35 ) 如產物Μ管柱曆析在矽石上純化* K CH：»CU及各種比率的 乙_乙_/己烷先後溶離•再行再结墨作用。 (b>產物以苷柱曆析在矽石上純化，MCH2CU及各種比率的 乙酸乙酯/己烷先後溶離。 (〇產物以管柱曆析（2x)在矽石上純化，以CH2CU及各種比 宰的乙酸乙酯/己烷先後溶離。 <d)產物Μ管柱層析在矽石上鲔化•並K乙酸乙_ /己烷 (1/3至1/2)溶離。 *除了實例1Μ之式I化合物，2-(卜甲基-2,6-二酮基環己 基）甲基-4-異丙基-6-甲氧基糖精U.r. 159.5-yi.5t： · 自乙酸乙醮）以38%產率分雕。 啻锎2 {請先閎讀背面之注項再填窝本頁〕

經濟部肀央揉準為f工消费合作社印11 4-羥基-1-甲基《諾嗣（1.44克）以播拌方式加至氬化納 (6 0%於確油之分散相，0.36克）於二甲替甲釀胺之嫌浮液 中。混合物在100 t：下加熱並繼鱭播拌•歷3/4小時，再 於'室通下超音波震盪1.5小時。加入2-«甲基-4-興丙基 -δ-甲氧基耱精（1.83克）。生成之灌合物在lOOt：下加热* 並繼績攫拌2小時*再倒人水（300奄升）。加入氫氨酸 _ 3 5 _ 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) Λ4規格（210X297/^* ) 83.3,10,000 A206T9 A7 __B7_五、發明説明（34 ) (1N· 25毫升），且混合物Μ氛仿萃取。《仿萃取物於逋酸 «Γ上乾嫌並氣滌除去氱仿。生成之固腰（3.3克）在矽腰上 快速曆析，利用乙酸乙酯-己烷（1:1)為溶*铕，並令生 成之固體（0.7克* 28%產率）自乙酵（90%)中再结晶可生 成2-(1-田甚磕荣乙慊-在-某1氬甲某-4-思芮某-6-甲氬某 耱粮_，為黄色固« ( 0.39克，15%產率，n.r. 198-2001C )° 窗期n a

經濟部中央標準局貝工消费合作杜印IL 3-乙B基-4-羥基-1-笨基咳諾_ (0,52克）、碳酸鉀 (0.28克）及二甲替甲鱅胺（7奄升）之混合物•在室溫下播 拌1.5小時。加入2-氛甲基-4-異丙基-6-甲氧基糖精 (0.71克）·且灌合物在40β超音波霣* 1小時·並在室 通下攒拌16小時◊進一步的超音波箱»並不能改變如薄層 臛析所示之反應程度。反應灌合物«入水中*且混合物以 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物乾缲並氣滌除去乙酸乙瞻 。殘留物（0.5克）在矽謬上行中壓液栢磨析*利用乙駿乙 酯-己垸（3:7)為溶離_·並自甲酵中再结墨產«I可生成 2- (1-苯基-3-乙醯基磺苯乙烯-4-基 > 氣甲基-4-異丙基 -36· 本紙張又度適用中8國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 83.3.10,000 .~.裝 訂 線 (請先Η讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央樣準爲貝工洧费合作社印氧 420679 A7 B7 五、發明说明（35 ) -6-甲氣基糖精（0.24 克 * 24% 產率 * _.r. 210-2121)。

If 拥 3B

以實例3A相似的方法· 3-乙醯基-4-羥基-1-甲基晬諾酮 (0· 63克）輿2-氯甲基-4-異丙基-6-甲氧基糖精（1.10克）埔 - * ' 合，且龕物Μ结晶作用自甲酵-乙ϋ中鲔化*可生成 2-Π-田某-3-乙醸某礴笼乙《-4-某）氬申某-4-里芮某 -6-甲氣基耱精》為摻白色粉末（0.28克，20%產率· .r. 194-196¾ ) 〇

m m 4A

碳酸绝（0.82克）加至3-苯基-2(5H)-呋喃酮（0.88克）於 甲酵（15奄升）之溶液，且混合物在室溫下檯拌1小時*並 氣鶼除去甲酵。2-氣甲基-4-異丙基-6-甲氧基耱»(1.52 -37- 本纸張尺度適用中國國家揉率（CNS )入4洗格（210X297公釐) 83.3.10,000 I-HI I^、訂 I^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 420679 A7 - _B7_____ 五、發明説明（36 ) 克）加至殘留物於二甲替甲醣胺（15毫升）之溶液中，且混 合物在室溫溫度下攢拌2天。加入矽膠’揮發物霣於真空 下移去，且固黼接受的膠上之快速β析’以乙酸乙鰌-己 烷（3:7)為溶離劑。產物自乙酵-乙_中再结晶，可生成 二氫釅-3-笼甚蛀酺-4-某）氧甲基-4-篇丙苓 -fi- S氬某鑛箱，為無色固髓（0.45克’ 20產率，a.r. 180-182X； ) °

V m 4B-4JL 利用類似實例4A之方法•下表ϋ鑑定之化合物，可製備 自2-氛甲基-4-異丙基-6-甲氧糖精及式III相當的化合物 (H-0-Z)。 m_L. ---------^------ΪΓ------^ (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 -38- i紙St尺度逋用肀β國家棵準(CNS ) Α4规格（210X297公釐) 83.3.10,000 420679 A7 B7 五、發明説明（37 ) vm

Z 產率熔點範鬮OC) 真法县《81__

4B 46/204-206 二氮甲烷-乙_

4C 61/173-176 甲酵 •Ο

4D 9/225-227 甲酵-二»甲烷

----------^------tr------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合阼，ί±印S.

4E

Ο .39- 本紙張尺度逋用中國國家棵準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 58/141-142.5 Μ 83.3.10,000 4206'9 A7 B7 五、發明説明（38 ) 表I (鑛）

賁例 -Z 產率(％)/熔黏箱圍CC) 苒结晶浓繭

4F 51/85-87 Μ

4G 19/83-88 無

4Η 20.5/133-135(呈單水合物） EtOH/Tk* Ο

----------^------1T------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部央揉隼局員工消费合作枉印装 41 Ο

-40- 本紙涑尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3.9/218-220 (呈 1/4 水合物） CH3CN(l>) 83.3.10,000 42^679 A7 B7 五、發明説明（39 反應混合物之搡作搽倒入冰/水中，κ乙酸乙_萃取， K‘5 %NaOH、NHC1、水及鹽水分別洗籌有櫬層•再於真空 下移去浓朗。殘留物再於矽石上行管柱靥析鈍化，Μ 40% 乙酸乙醋/己烷溶離再结晶。 鉍反應混合物之搡作你梅人水中•加人5 % HaOH · Μ EtOAC/CH2CU萃取·结合有機層》用水冲洗有櫬曆•然後 MNa2S(U乾嫌。真空中移除溶_，殘錄物在矽石上用25% EtOAc/己烷至Et0Ac(100%>溶離》行管柱»析妹化再銪晶 例4J Ο PhCH20C(0)CH20'

經濟部中央揉準局貝工消费合作社印«. 依循實例4A之方法*可製備0.71克（62.8%) 2-[4-_基 -4H-PU：畦祐「U-al嘧晡-？，.篇1M 某-4-里历甚-ft-i竿Μ 薄基里__氪基）鑛箱> i.P. 69-71X： ·自2-氛甲基-4-異丙基 -6-(苄氣羰基甲氣基）糖箱（0.87S克）* « «{鉋（0.326克） 、甲酵、2-羥基吡啶並[1,2-a]嘧啶-4-醑（0.324克）、及 DMF (5毫升）。反應混合物操作係倒入冰/水中·以乙酸 乙醣萃取，分出有糖層並Κ»水洗有»曆再於Ka2S〇4上乾 烯。 -41 本紙珉尺度適用中國國家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐） 83· 3· 10,000 ----------^------tr------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 第83102772號專利申請案 中文説明書修正頁(84年7月） A7 B7 五、發明説明40)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印装

I ~ I I I * - i. - -ΐ -- J^i t If 士 - i I - - ^—n -I t i —^n ^ -- I_ - - I --- i. (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯隼（CNS ) A4規格（210X29：/公釐） «3. 3. 10,000 420679 A7 B7 五、發明説明（Μ) 3"(4-嗎福明：基甲基）吡啶並[1，2-3]嘧啶-2,4-二釅鹽酸 1Μ〇_6克）及第三丁氧化鉀（0.49克）於二甲替甲讎胺（20 笔升）之榧合物，在室溫下捶拌5分鐘。加人2-氛甲基 -4-異丙基-6-甲氧基糖精（061克），且繼鑛在室溫下攪拌 1 <1、時。反應混合物从水稀釋（50奄升）*並Μ二氯甲烷萃 取（3x20 0毫升）。二氯甲烷萃取物於硫酸納上乾烽，再將 揮發物汽滌，最後置高真空下。粗製産物（78〇奄克）與得 自相同規棋下Μ氫化納（60%於礦洞之分散相* 0.19克）代 替第三丁氧化鉀者之產物，並在管柱曆析上行矽膠纯化， Μ二氣甲烷-甲醇（95:5)為溶躱繭可生成2-「3- (4-晡福啉 g-SJi )-4 -編某- 4H-W·.晗祐「1.U晡瞄-2 -某1 氣甲某 丙某-ft-甲氬某賊Η < 500毫克，23%產率），取部 份自乙酵中再结晶（·「. 177-180 t：>

---------装— (請先《讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 線 Μ*ί^央揉準局員工消費合作社印装 2-氣甲基-4-異丙基-6-甲氧基糖精（0.34克）在室湛下播 拌加入2-羥基-3,5,6-兰甲基-1,4-醞（0.182克）及甲基之 吖二環癸烯（0.18克）於乙腱（20奄升）之港液。在室溫下繼 緬掃拌24小時*暗色溶液倒入含数滴腹酸之冰水中。生成 -43· 本纸張尺度埴用中國國家揉率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 81110,000 之褐色固體先以苷柱層析在矽膠上纯化並自熱乙酵中再结 晶、可生成 2-(3.S.fi-三 g 某-1 .4-二 ΪΒ R 二烯 -2-某i鏟甲甚-4-里丙某-fi-B值；B；繃tt ( R0畜京· 12.796 產率 r . 164-106 C )。 π m 7

42Q679 A7 _B7 五、發明说明（W ) 2-氩甲基-4-異丙基-6-甲氧基耱精（0.5克）在攪拌下， 於室溫中加至4,7-二甲氧基-5-乙«基-6-羥基苯並呋喃 (0,39克）及甲基三吖二瓌癸烯（0.28克）於乙腩（20奄升）之 溶液。混合物在室溫下攫.拌一夜。由於薄層層析頭示未反 應的4,7-二甲氧基-5-乙發[基-6-羥基笨並呋喃*加入更多 的2-氣甲基-4-異丙基-6-甲氣基耱精及一滴Λ *雄績共攪 拌24小時，且反懕混合物倒/入含有鹽酸之冰水中。生成之 金黃色固體利用二氛甲烷為溶鐮_部份純化。反臛在 35-40 t下携拌一夜重覆之（不採用室溫通度）。產物及第 一次反應部份盹化之產物混合•並在矽穋上行管柱蘑析Μ 純化，可生成2-(4,7-二甲氧基-5-乙酺基苯並呋晡-6-基 )氧甲基-4-異丙基-6-甲氧糖精（0.4克，24%產率>。 六硪酸三鈽四銨（0.98克）於水（3毫升）之溶液 > 逐滴加 -44- 本紙張^*逍用争國國家標準（〇呢）八4規格（210><297公釐） 83,3.10,000 ----------1------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟ΐ央揉準局負工消费合作社印簟 42UH ( 广： A7 B7 五、發明説明（43 ) 至2-(4,7-二甲氧基-5-乙醣基笨並呋喃-6-基> 氧甲基-4-異'丙基-6-甲氧基耱精（0.3克）於乙騎（5奄升）之溶疲0 混合在室溫下攫拌15分，再倒入冰水中。生成之金黃色 固髓Μ快速®析在矽臛上纯化，K二«甲烷-乙_(95: 5) 為溶離91，並自乙酵中行_音波震通结晶，Μ生成2-(5-乙醣基-4,7-二氡-4,7-二酮苯並呋哺-6-基）氧甲基-4-舆 丙基-6-甲氧基糖精（0.13克，46.6%產宰，.!>. 193-195^*分解作用）。 奮例8 r\

輕濟部中央棣準局貝工消费合作社印裝 3 -氮-4-羥基-6 -甲基-2H -暖喃-2 -圃（0.493克，3.07毫 莫耳），DHF及K2C03(0.467克，3.38奄莫耳>之潘合坊， 在室溫及Nz下攪拌0.5小時再一次加入2-氛甲基-4-異 丙基-6-甲氧基糖精（0 1978克· 3.22毫莫耳）。混合物在 室湛下攪拌3小畤•再於75Ό下3小時。灌合物梅入水中 •以乙酸乙酷萃取•並以Η水洗有機層並乾燦。溶劑真空 下移出，殘留物在矽膠上行管柱靥析鈍化，Μ 30%乙酸乙 _ /己烷溶離·可生成0.25克（18.1%)2-(3-籯-6_甲基 -2-蹰基-2Η-«哺-4-基）氧甲基-4-異丙基-6-甲氧基糖精 45 本紙張尺度逍用中困國家揉準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 83.3.10,000 ----------装------1Τ------漆. (請先Μ讀背面之注意事項再4寫本頁) 420679 A7 ΒΊ_五、發明説明（Η ) ，B.p. 182.5-183.5¾，經自乙醚/己烷中再结晶之後。 g M 9A-AJ 下表I鑑知之化合物Μ下列一般方法製備： «當的式III化合物（Η-0-Ζ)，約1.0-1.5當霣磨當的 齙及遘當的溶繭*在室》下攫拌約0-60分*再加入約 1.0-1. 2當量遘合的2-氣甲基-4-異丙基-6-R2-耱精。此灞 合物在約室®溫度至約901下攪拌》卜48小時•並操作如 下：1方法：反應混合物倒入冰/水中•且⑻以《合的溶 爾（如乙_乙醱•氦仿或二氱甲烷）萃取，早分出.有機暦， 於Na2S04上乾燥，過濾及瀟箱•且如此得到的殘留物如表 B所示地纯化；或者(b)產物自冰/水中沉灘後以«濾收集 *並如表1所示地纯化；或2方法：溶0!於真空下移去， 且殘留物如表II所示地纯化。 ---------參------tr------^ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央梯準扃負工消費合作社印装 _46 _ 本纸張尺度逋用中國國家槺率（CNS > A4规格（210X297公嫠) 83 3.10,000 420679

A B7 五、發明説明

經濟部中央揉率局負工消費合作社印装 ε使罐垭ttis\ 想桕扛逛e琺/«^ z lEK (P5i«f s U2l<s l#

47 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） SNy.3 /oisla /sa /uv§ 00(S-&1 I#

IQ oros α vocs1助绽坌-2-糊ffi--NooIst 一 ％ 0^5 ο ο

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ω 83. 3.10,000 ----------¢------ΐτ------0 (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 420679

A B7 五 46丨 /i\ 明 説 明 發 £班罐jstt (β^/dwa s is\ (p)is琺 οο.Ιε 0,β s.g (m§(♦gpoiQ—oofsts i# w § 1 6曲/« δκυ 髮ts(MT) δ^ΰ 0 οεΗο 9,6 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印«. z

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I I I 裝 i訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本11) £ 9 s-48- 本紙張尺度逋用中國Η家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 813.10,000 420679

A B7 ，明 説 明 發· it? -垠11]\淋 觀駐崛细»|,

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H6 線 本紙張尺度逋用中《國家揉率（CNS ) A4说格（210X297公釐） 83. 3.10,000 420679 Α7 Β7 五、發明説明U8 )

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奮拥1 0 Ο

實例4H化合物（0.359克，0.834*莫耳）、乙酸乙_ (35 毫升）及Pd/C之琨合物，在50 psi之巴爾氲化器中氫化 13/4小時。加人額外的Pd/C(0, 13克）*且反應再繼績2小 - , » 時。催化劑Μ«濾移去·濂液真空濃埔。粗製產钧在矽石 上行管柱醑析纯化，W EtOAc/MeOH/三乙胺（88.5/7.5/4) 溶離可生成0.1 32克（36. 5¾)欲求衋物，為自由態鐮，其 溶於乙酵中，並Μ檸樺酸/乙酵處理，可生成0.1 42克產 物為擰樺酸鹽> β.ρ. 198-2001C。 經濟部中央標準局β·；工消費合作社印装 奮拥Η Ο

5-嗣基-2-(¾啶-2-基）-2,5-二氣舆唑-4-羧_乙酷 (0.70克，3.0毫荑耳）加至第三丁氧化钾<0.37克.3.3毫 -51- 本纸flUCt逍用中國國家標準（CNS ) A4*#· ( 210X297公羞） 83.110,000 ----------襄------,ΤΓ------^ (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 420679 Α7 Β7 五、發明説明（5〇) 莫耳）於THF (20毫升）之混合物中，且混合物在40C、氮 氣下播样0.5小時。溶劑真空下移去，且殘留物在离真空 下乾_。殘留物與DMF (20奄升）混合•再以2-氣甲基-4， 異丙基-6-甲氧基糖精<0.91克* 3.0奄莫耳）於DMF (5毫 升）β理。睇合物在室溫下攪拌約3天，倒入冰/水中並 以乙酸乙醸萃取。有檐層分出，在NastS〇4上乾嫌並真空瀟 «I °殘留物Μ矽石管柱層析純化|纆5 96 HeOH/EtOAcjg _ 後生成0.U克（12¾)的2-[3-(乙氧羧基）-4-酮基-4H-嘧啶 並U，2-al嘧啶-2-基]氧甲基-4-異丙基-6-甲氧基糖精， - p . 1 8 9 - 1911；，此係自甲苯/己烷中再结晶之後。 H0(CH2)20

Ο

^^1· - ^^1 1^ ^^1 —^1 u* f— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.tT 翅濟部t央橾準局員工消费合作杜印«. 實例9G產物（1 · 35克）於乙肩乙酯（200毫升）/甲酵（5毫 升 > 及10%Pd/C(0.5克）之混合物，‘在50 psi之巴爾氩化 器中氢化3小時。加人顗外的Pd/C (0.5克）且混合物氬化 δ-9小時。混合物邊濉》濾液真空濃縮且期留物以矽石上 管柱層析純化，以乙酸乙_溶離可生成0,89克2-「4-麵甚 -6.7.8.9-四值- 晡拍「1.2-al 晡畦-2-某 甲 g-4- 篇丙某- R- (2 -镡某乙盔某ΐ嫌艚，為白色泡沫。 52 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS > Α4规格（210X297公釐） 813.10,000 線 420679 A7 B7 五、發明説明（51 ) 奮拥Ϊ3 0

於實例12化合物（0.8克，1.72*萁耳）在含有1·3-二瑷 己基碳化二亞胺（1.06克* 5.14毫其耳）之CH2CU(25毫升 )之溶液中，加入二甲基甘胺酸（0.19克· 1.9毫其耳）， - . * 再加4-二甲基胺基吡啶（0.21克，1.72«苠耳）。混合物在 室溫下撈拌2小時*溶爾真空下移除*且殘留物Μ砂石管 柱曆析純化，Μ10%甲酵/乙酸乙酯溶難可生成0.64克 (68%)的2-[4-調基-6,7,8,9-四氫-4!!-吡啶並[1，2,3]唯 啶-2-基]氧甲基-4-異丙基-6-[2-(二甲胺基甲基羰氧基 )乙氧基]耱精·為白色泡沫。 g锎14 裝 訂 線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t夬櫺準局貝工消费合作杜印装

Ο

於賁例9H (0.76克）化合物於甲酵<30毫升）之想液中，加 -53- 本紙振尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 813,10,000 420679 A7 _B7_ 五、發明説明（52 ) 入THF ，再加2NHC1 (20-30奄升）。混合物播拌4-5小時 ，加入額外的2H HC1且混合物攪拌一夜。溶_真空下移去 *殘齒物M THF稀釋，並以濃HC1 (2毫升）處理。經携拌 5-6小時後，溶爾於真空下移去且殘留物Μ乙酸乙酯萃取 。有橢層以水及後之_水分別洗濂·再乾嫌。溶01真空下 移去且殘留物在矽石上行管柱曆析纯化*以80%乙酸乙曲 /己烷溶離可生成 0.43 克 -i-m m ^ ri.2-al哺啶-2-某llgg某-4-里芮某理某Λ氬其1 «UL· ι.ρ. 214. 5-215 . 5Π 0 奮例 1 5 A - 1 fi Γ： - ι 依循實例9D所述類似方法，但置換式III迪合的化合物 (Η-0-Ζ)，希望可產製下列式I化合物：

-54" ----------Μ------ΤΓ------^ (請先閲讀背面之注^Κ項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS 规格U10X297公釐） 83, 3,10,000 420679 A7 B7 五、發明説明（53 ) 實例

Z

15A

15B Ο

15C Ο

⑻ I I I I I 1 [裝 I I I I 訂 II —線 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消f合作社印策

0

-55 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐> 83.3.10,000 4206 /9 A7 B7

五、發明説明（54 ) 依循類似霣例6之方法•可自3-氯吡啶並[1,2-a]唯啶 -2', 4-二酮（2當最）、甲基三吖二環癸烯（2當量）-DHF及 2-氣甲基-4-異丙基-6-羥基糖精中製備2-「3-氪 -4H-W：啶枋H.2-a1嘧哇-2-某lffi甲某-6-理某-4-巷丙某 0>)

(CHaJzN 希望-颟某- 4H-W·.唯祐「1.2-al晡啶-2-某1 氬 田某-4-思丙某- fi -「彳- (5-二申防某甲某-2-0关晡某）申氬某 L糖i可經由2-[3-氛-4-酮基- 4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶- 2-基1氧甲基-δ-羥基-4-異丙基耱精於DMF之溶液· W三笨 皤，5 -二甲胺基-甲基-2 -羥基甲基呋哺及二乙基倜氮二梭 _ _ S理而成。 / 窗俐1 7 ! 裝 H ,~, 訂 線 (请先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印—

Ο

-56 83. ΜΟ,ΟΟΟ 本紙法尺度適用中困國家捸率（CNS ) Α4规格（21〇Χ297公釐） 經濟部t夬橾準局貝工消f合作社印製 42〇β79 Α7 __Β7 _五、發明説明（55 ) 實例4C (0.3克· 0.708毫奠耳）化合物，乙酸乙酷（14 毫升）及l〇%Pd/C(0.3克）之琨合物在50 psi之巴爾氳化 器中氫化7小時。反應混合物烴由塞里過》*濾液稟空漉 縮，殘留物在矽石上行管柱磨析純化*以50%乙酸乙_/ 己烷至70%乙酸乙_ /己烷溶雛·可生成〇·16 5克（5 4% > 的2-[4-醑基_6,7,8,9-四氨-411-吡啶並[1,21]啪啶-2-基 ]氧甲基-4-異丙基-6-甲氧基耱精，ιο.ρ. 1 83.5-185.5 t： ，此經自乙酸乙酯/己烷中再结晶之後。 »俐1 8 Ο

對2-羥基-3-氯吡啶並[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.324克）及甲 基三吖二瑁癸烯（0.24«升）於DHF (15奄升）之混合物中加 人2-溴甲基糖精（0.414克）。滬合物攪拌一夜，«入水中 且沉澱Μ過濾收集再自DHF呻再结晶，可生成0.371克 (65% )的 2-Γ3-»-4-Β-4Η-«ι 啶祐 il.2-al晡啶-2-某 1 Μ 明某-嫌》〇 -57- 本纸張尺度逋用中S Η家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 813.10,000 I— n^I1τ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 420679 A7 B7 五、發明説明（56

0 〇1 """2

(實例19⑻） 〇

例 19(b» 鯉濟部中央捸準局員工消费合作社印製 於2-羥基-3-氛吡啶並[1,2-a]唯啶-4-嗣（6.29克），及 甲基三吖二環癸烯（〇.22«升）於DMF (12毫升）之混合物中 加入2-氣甲基-4-第二丁基糖精（0.39克）。反應混合物攪 拌8小時•倒入水中，形成的沉澱再過濾收集。固體殘留 物以矽石管柱層析純化，以己烷/乙酸乙_(2/1)至乙酸 乙酯/己烷（1/1>溶離*可生成0.284克（46.7% >的 2-「3-藿-4-醒某-4»-明：啶祐/『1.2>«1瞎晾-；^某1氬田甚 -4-第二丁某赖W f實例19a)，.!>. 211-212T：，係自乙醴 乙酯再结晶後，及0.027克的2-『3-氬-2-圈基畦祐 M.2-al晡晾-4-某Ί氬甲某-4-第二丁某耱艢例19b)， *.Ρ· 268-271 1C (分解•此係自CH2CU再疟&之後。 可製備式I化合物進一步實例，其中-Z是實例卜7或實 例8-15中所述的任其部份•且其中趴是氳、甲基、乙基、 58- 本紙張尺度適用ts國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 81110,000 ----------择------tr------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印製 42〇679 A7 ________B7_ 五、發明説明（57〉 正两基、2-丁基、二甲胺基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基 *且h是氬· 7-甲基，6-U-甲基-卜六«吡明：基）、 β-U-甲基-2-吡咯基），6_二甲胺基、5_硝基、6_硝基、 6-經基、7-羥基、5-甲氧基、7-甲氧基、5,6-二甲氧基、 5,7-二甲氣基、6,7_二甲氧基、6_乙氧基、6”異丙氧基、 6- 現丁氧*、6-[2-(4-噸福啉基）乙氧基]，δ-〔（2,3-二羥 基）丙氣基]，6-Π2,3-丙二氧基）-丙氧基],6-[2,3-二甲 氣基丙氧基]· 6-[2-(2_甲氧基乙氧基）乙氧基],7-[2- <2-甲氣基乙氧基）乙氧基]，7-羧基甲氧基，6_甲氧基羰 基甲氧基，6-(第三丁氧羰基）甲氧基，6-苄氧基嫌基甲氧 - . * 基，7-(第三丁氧基羰基 > -甲氧基，6-(2-羥基乙氧基）》 7- 二甲胺基-羥氧基，6,7-甲二氧基，6-氟* 7-氯、6-(正 丙基卜7-甲氧基、6-甲基-5 ,7-二甲氧基，5-理基-8-甲氧 基或6-二甲胺基-7-氯。 ®太琎明^柞ffi 如上所陳述的，式I化合物可抑制蛋白水解胸之酵素活 性，且可用於治療退化性疾病。特別是可抑制人類白血球 彌性蛋白B及類-胰凝乳蛋泊_酵素•且可用於治療肺氣 鼸、類風瀰性《節炎、胰臓炎、纖嫌性囊腫、慢性支氣管 炎、或人呼吸道痛苦症候群、轚炎性腰疾、牛皮*、大天 疱瘡及oc-：l-抗胰蛋白海缺乏症。此利用性可由式I化合 物拮抗人類白血球弹性蛋白酶之抑制作用之試管内試驗來I 證明。 已有人描述人類白血球®性蛋白《抑制繭複合物之抑刺 -59- ----------^------tr------0 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中藺B家標率（CNS > A4現格（210X297公釐） 83·3· 10,000 420679 A7 B7 五、發明説明（5S ) 常數（k 1) (C h a , B i 〇 c h e i c a 1 P h a r a a c ο 1 〇 g y . v 〇 1 2 4 , pp. 2177-2185, 1 975)*而”真實可逆的抑制常數”通常是 有關競爭性抑制麵。式I化合物不會形成真實可逆的抑制 劑複合物*但可由酵素消耗至某程度。，定義為酵索 之再活化速率除Μ酵素之失活速率（koff/ken)，因此取代 之而決定。及之數值先度再估計k，。 ken值之決定换於加人試驗化合物（抑制繭）供Μ時間之 函數闢係偵测一份酵素之酵素活性。酵素之對數值對時W 作·[可得平衡式Ub<l = In 2/tm之失治観察速率（kebe) · 其中是酵素活性減少50%所需之時間》值再由 ' ken = kebe/[I]平衡式中得到•其中[I]是抑制劑之瀟度。 kerr數值可顬似地決定，且k，再由Kt- = kttfr/kert中求得 〇 - 式I化合物實例所得之值示於下表IV中。 ^n- n^— I- -I 1 I (請先M讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 订 線 經濟部中失揉準局負工消费合作社印装 -60- 本紙張尺度逋用中國•家揉率（CNS ) A4規格（210X297公廉） 83.3.10,000 420679 A7 B7 五、發明説明（59) 表

IV 人類白血球彈性蛋白酶之抑制作用 式I化合物實例 1Α 1Β 1C ID 1E IF 1G 1H II Π IK IL 1M IN io IP IQ 1R L 3B 4A 4B 4C 4D 4E 5 6 7

Kj* fnM) 0.4 0.22 0.7 0.25 0.035 0.22 0.05 0.027 0.25 0.85 0.013 0.09 0.18 0.052 0.016 0.041 0.06 0.038 0.5 0.43 0.27 0.025 0.9 0.078 0.066 0.093 0,23 0.92 17 I. nnn I 裝 I 訂 1 I線 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部甲央揉準Λ貝工消费合作社印家 本發明代表性化合物之人類白血球彌性蛋白酶抑制活性 也κ下列步驟說明： 受試化合物（抑制爾）溶於小瓶内之DHS0中，Μ產生抑制 劑貯液，其濃度範画為200-1000 。抑制劑貯液稀釋 (1=4，1 = 16及1 = 64)於分析小瓶内（1、2及3小联）·其中 -61 - 本紙張尺度逋用中國•家揉率（CNS > A4规格U10 X 297公釐） 83. 3. !〇,〇〇〇 420679 Α7 Β7 經濟部中夬搮準局負工消费合作杜印装 五、發明説明（60 ) 含有2.4毫升壤衡溶液（50 βΜ N-[2-羥乙基]六氬吡畊 -Ν'·[2-乙烷磺酸]/NaOH，500 bM HaCl, pH 7.8 在 2510 下），並加入DMSO，使各小瓶之最後總體積為3·2奄升。 自分析小瓶中取出70微升、50微升、35微升及25微升至 96孔洞微滴定盤之前4孔润中》且各#1小孔加入25% DMS0/級*溶液使達90微升之雄體積。分析小瓶#2及丨3Κ 類似方式處理•並分別«5-12孔洞中· Κ得共12個不間的 抑制請濃度。含有90微升25% DHS0/埋衝溶液之4孔洞 (13-16孔洞）*但無抑制劑》充作對照姐也顏似地進行。 150微升的受質溶液（由500微升人類白姐球薄性蛋白酶 (HLE)受質 MeOSuc-Aia-Ala-Pro-Val-pHA (18.7 βΜ 於 DMS0)至19.5¾升鑀銜溶液中而成）再同時加至16孔洞各 自孔洞中*並充份混合孔洞中之溶液。 9 6 -孔洞激滴定盤置於H i c r ο P丨a t e R e a d e r # 8 9 815 A分 光光度計中，再同時加110撖升酵素溶液（製備如下： 20奄升嫌衡溶液及20毫升牛癥淸白蛋白之混合物缓和渦旋 於W爍計數小瓶内再將5嫌升HLE貯液（1毫克/奄升溶 於去離子水中）同時加至孔洞中。孔洞中各溶液充份潖 合再Μ 410 ·Μ吸光供收集依時之吸光度資料》直到分析完 全為止。應注意到*雖然此分析可手動搡作*但較好是利 用 H e * 1 e 11 P a c fc a r d Μ ί c r 〇 A s s a y S y s t e β R 〇 b 〇 t 進行分析 Ο 如此可得吸光度對時間之作鼷，其最终斜率相當於最终 穩態速率（VP)。使用ENZFITTER程式（Elsevier软體）*4 -02- 本紙張尺度速用中國國家橾率（CNS )八4規格（210Χ297公釐） 83. 3.10,000 ---------裝— c請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁} - 線 420679 A7 B7 五、發明説明（61 ) 個對照分析之進行曲埭（[1]=〇) S合诶性回歸以得在_抑 制'麵下的W素反應速率數值（v〇)，其經平均可產生單一固 定值。再自K下作黼中得抑制常數Ki(nM): m 1AW, 對

V〇/VF 〇 其可得直媒蘭，其中 斜率 (1+晋) 且[S]是受質瀨度，K_SMichae丨is常數。 - T ' 下表綜合了本發明代表性化合物利用後一方法所得之结 果。 ----------疼------ir------# (#先W讀背面之注意^項再填寫本頁) 輕濟部中央榡率局員工消費合作社印氧 本纸張尺度逋用中a國家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐） 83.3. !〇,〇〇〇 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 4^0 6 79 A7 B7 五、發明说明（62 ) m ' 人類白血球弹性蛋白两抑制作用 抓式1化合物 Kt ΓηΜ) 1S 0.22 1T 0.083 1U 0.078 IV 0.033 1W 0.034 4F 0.08 4G 0.20 4H 0.066 41 0.19 4J 0.120 4K 2.5 8 0.025 9A 0.044 9B 0.12 9C 0.058 9D 0.081 9E 0.035 9F 0.138 9G j 0.140 91 / 0.210 9J 0.021 10 0.120 11 0.40 12 0.130 13 0.063 14 0.095 17 0.110 18 14.0 19a 0.72 19b -94" 4.7

In I i I I ^ K 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（2I0X297公釐） 83.110,000 4206^9 A7 B7五、發明説明（63 ) 描用方珙及姐成物 式I化合物之蛋白水解酶抑制ΒΙΛ可由人類白血球彌性 蛋白豳抑制作用試驗结果中佑計•且可依病人之身髓狀況 、投藥路徑、治療期及病人反應而予以變化。因此式I化 合物之有效劑最儀可由S師依全部病人準則之考霣加上對 病人行為之最佳判斷而抉定。 式I化合物可製衡K供蕖用，係將之納人供口眼、腸外 或氣篇覿吸人投藥之藥學姐成物中，其可固體或液體劑型 ，包括錠ffl、劑、溶液甯、想液劑及乳劑•其中可含 有一種以上逋合的佐請。以供口廉之皖或謬囊，劑型式之 固《§單位劑型為最佳。在此目的下*佐劑可為如：一種以 上之碳_鈣、澱粉、乳辘、滑石、硬胞酸绽及阿拉伯膠。 姐成物可以傅统的藥學技術製備。 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本X ) •装· 經濟部中夬標率局貝工消费合作社印簟 -6 5 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（〇奶）八4规格（210><297公釐> ilT. 1〇,000

Claims (1)

1. 第 83102772¾¾¾¾ 謫莱 中文申猜專闹範圍修正车月） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 一種具结構式I之化合物

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 其中 Ri是Ci_Ce_综基； R2是二-Ci-Ce-烷胺基或笨基 -Ci-Ce-烷氧基-Ci-Ce-烷氧基*其中p及P’係自1至 4之整數； R3是氫； X是氫*鹵素，Ci-Ce-烷基，笨基，笨基-Ci-Ce-烷基 ，苯基羰基或C : - C β -烷氧羰基；及_ . nf ϊίίΗ 嚼气…:i -Y-是-N = C (Ζ”）-Η (Ζ’Ί-或 且其中 R1’’基團和與之鍵结的碳或氮原子係一起形成 • ( C Η 2 } Π · ! η’係自3至5之整數；及 Ζ”基團和與之鍵結的碳原子或氮原子係一起形成哏瞭并 J 或者，當化合物具鹼性官能基時，為其Β藥上可接受之 酸加成鹽，抑或當化合物具酸性官能基時’為其82藥上 可接受之鹼加成鹽。 根據申請專利範圍第1項之化合物*其中η’係4 ° 本紙浪尺度逍用中國國家#準（CN:S ) A4規名 ( 21〇Χ297公釐） ---------^-- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) --a 420679 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3. 根據申請專利範圃第2項之化合物，其中IU係異丙基； 1?2係6_二甲胺基- CH2C(0)0(CH2)2-0-或6-苄氧基乙氧基 :而X係氫。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物·其係具以下結構式 (請先閏讀背面之注意事碩再填寫本頁) 其中R2係二甲胺基- CH2C(0)0(CJU)2-0-或苄氧基乙氧基 •而Z係具以下結構式之任一： Ο Ο

   訂 經濟部中央標隼局—工消f合作社印袋 5. —種用於治療退化性疾病之翳藥姐合物*其包括於一藥 用載劑中之具蛋白水解酶酵素抑制濃度之根據申請專利 範圍第1至4項中任一項之式I化合物。 6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係 用Μ製備供治療退化性疾病患者之藥物° 7. 根據申請專利範圍第5項之姐合物，其係用以製備供治 療退化性疾病之槩物。 -2 -

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格{ 210X297公釐） 申請曰期 案 '告本. i__ 该> HC⑽h I --- 一 ·..，·. .--'— 83.03.30 83102772 A4 C4 420879 中文説明書修正頁(86年5月） 經 部 中 榡 隼 局 貝 X 消 費 合 作 社 印 褽 類 (以上各棚由— £2¾ •局填註） f |專利説明書 一、發明名稱 中 文 糖精衍生物及其用途與醫藥組合物 新型 英 文 "SACCHARIN DERIVATIVES AND USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF" 姓 名 1. 丹尼斯.約輪拉斯塔 2. 詹士 ·霍華德.艾克曼 國 籍 3. 艾伯特.約瑟夫.姆拉 4. 藍电特.金曼拉.德塞 1.-3·美國 4.印度 發明， 一、創作 住、居所 ———-1 1.美國賓州卡立基維爾市南卡立基維爾路1250號郵箱5000號 2· 國紐約州艾本尼市寇波瑞特圓環2 i號 3, 美國紐約州羅徹斯特市史特街343號 4. 美國賓州卡立基維爾市南卡立基維爾路丨250號郵箱5000號 . 姓 名 (名稱） 法商沙諾費合夥事業公司 國 籍 法國 三、申請人 住 '居所 (事務所） 法國巴黎市馬貝夫街32-34號 本蚨張尺度適用1 代表人 姓 名 國家樣a 吉爾斯*毛杜特 U rMS ) Α4· 一- ...---- 裝 訂 線 「420679 第831〇2772號專利申請案 中文説明書修正頁(84年7月） A7 B7 修正 補充 本 五、發明説明） 甲基-4-第二丁某供ft 〇 ^可製備Μ下式I化合物實例。 啻锎 1 A

   經濟部中央揉率局負工消費合作杜印褎 季銅酸（0.22克）於二甲替甲楣胺（5奄升）之溶.液，在氮 氣下Μ播拌方式加至氫化納（60%於讓油之分敗液· 0.10克）於二甲替甲醢胺（4奄升）之懸液中*再以冰浴冷 卻。移去冰浴，堪續攫拌15分，遂滴加入2-氧甲基-4-興 丙基糖精（0.5 47克）於二甲替甲醣胺（10奄升）之溶硖*繼 缅播伴2.5天，琨合物倒入水中。生成的混合物Μ乙酸乙 酯萃取。乙酸乙醏層於疏酸鎂上乾燥•並以乙酸乙醅洗滌 。生成之無色固Η (Ο.βΟ克）自乙酸乙醮中再结晶以生成 2-[(2,5-二S- 5-酮基-3-映，基）氧甲基]-4-異丙基辘精 (0.34 克· 51% 產率· β.γ. 174-175*0)。 實例 1Β-1Ε& 1G-1S & 1U-1W Μ類似實例1Α之方法，於下表I中鑑知之化合物可製備 自-2-氛甲基-4-異丙基糖精或2-氯甲基-4-異丙基-6-甲氧 基糖精，及相當的式III化合物（Η-0-Ζ)。 26* 本紙張尺度逋用中國两家梂準（CNS )八4規格（210X297公釐） 83.3.10,000 m n n n n n κ I I I I 訂— 1 I —- I 線 (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 420679 第S3102772號專利申請案 中文説明書修正頁(84年7月） -正 A7 B7 五、發明説明‘< 27 m τ («) «a L— zZ. 產率(¾) 熔化範圍it) 再结晶溶割 1G ch3o 50172.5-174 乙酸乙酯 1Η 0 CH3O

   24175-177 乙酵

   i 1 - !1 -- In I - - 1 r I^地々 / I - I I --H ei - - I - I . I -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 29- 本紙張尺度適用中國國家樣率（CMS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 ij f 0¾ t2§72號專利甲請案 中文說明書修正頁（8 4年7月）

   四、中文發明摘要（發明之名稱： 耱精衍生物及其用途與®藥組合物 本發明是有關一種具如下结構式之化合物：

   其中 烷基；R2是二-Ct-Ce-烷胺基 -(C H a ) p C (0 ) 0 (C Η 2) «> . - 0 或苯基-C, - C β -烷氧基-Ct-Ce-烷氧基；R3是氣；且X是氫，鹵素，“-Co-烷基 *苯基，苯基-Ci-Ce-烷基，苯基羰基，B = H ， f請先閱請背面之注意事項再填寫本頁各襴} '装· 英文發明桷要（發明之名稱： A compound having the structural formula: "SACCHARIN DERIVATIVES AHD USES AHD PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF"

   *訂· •線· 經 濟 部 中 央 標 準 Mi 印 裝 wherein Rl is Ci-Cg-alkyl; R2 is di-Ci-C6，alkylamino-(CH2)pC(0)0(CH2)p'-〇 or phenyl-Ci-Cg-alkyloxy-Ci-Cg-alkoxy; R3 is hydrogen; and X is hydrogen, halo, Ci-Cg-alkyl, phenyl, phenyl-Ci-Cg-alkyl, phenylcarbonyl, B=Nt B=N-Ci-C6~alkyl, phenyloxy, or C1 -Cg-alkoxycarbonyl; r付註：本f已向 囚：比區，申功專利·申請日瑚： 案玟： 美 1993.5.25 066,805 f 4(210X297 公发） -2- 中文說明書修正頁（84年7月 Αδ Β5 I修正補充

   Ε9、中文發明捕要（效:明之名稱： B = ti-Ci-Ce-烷基*苯基氧基*或“-Cn-烷氧羰基； -Y- |-(CH2)m-，-C( = Cl)-,-(CH2)TO-G-，-CHR~〇--CRz-O-, -C [ (CHa)η]-0-, -C [CHaCHaM ( R)-CHaCHaj-O-, -(CH2)»-N(R')-, -CHR-H(R')-, -CR2-H(R')-, -C (R ' )=C (R ' )-0-, -CU’）=C(R’）-N(R')-，-C(=0)-C(R”）=C(r，）、 -C(Z')=C(Z ' )-C(Z')=c(Z')-0-, -C(Z,)=C{Z')-H(R')-, -H(Z")-C(Z")=N-, -N = C(Z")-H(Z")-, C(Z")-C(Z")-S-, H=C(R")-H(r-')-或-C(R”‘”）=C(L)-Ha) * 且其中 Z”基 f請先間讀背面之注意事項再填寫本頁各襴) 英文發明摘要（發明之名稱： -Y- is -(CH2)m-s -C(=0)-，-(CH2)m-0-，-CHR-Ο-, -CR2-0、-C[(CH2)n]-0- -C[CH2CH2N(R)CH2CH2]-C>-, -(CH2)m-N(R·)-, -C(R' )=C(R' )-0-, -C(R' )=C(R' )-N(R')-, -N(R')-, ~CR0-N(R')-r 沒濟部中央標準局印- -C(=0)-C(R,')=C(R")-> -C(Z')=C(Z')-, -C(Z')=C(Z,)-0-1 -C(Z,)=C(Z')-N(R')-, -N(Z’’)-C(Z")=N-, -N=C(Z")-N(Z,')-，C(Z”’)-C(Z"，)-S-, Ν=(：(ΪΓ>Ν(ΙΓ> or -C(R”")=C(L) -N(L)- and wherein the Z'" groups taken together with the carbon atoms to which they are bonded arc benzo； the R'" group taken together with the carbon or niiiogen atoms to which they are bonded are _(CH2)n·-，- (CH2)qN(R*) (CH2)q，-，or thiazolo; the L· groups taken together with the carbon or nitrogen atoms to which they are bonded are pyrido; n' is an integer from 3 to 5; R* is hydrogen, phenyl, phenyl* crc6--alkyl, or crc6 -alkyl; q is 1 or 2; q' is 1 or 2; R"" is hydrogen, cyano, CC^L', SO2L" or nitro; L' is hydrogen, ci"c6-alkyl, or di-crc6'-alkylamino, 附註：本紫己向 囚i地區；申功專利·申熗a期： 素號 f 4(21f)X 297公犮::

   上與之鍵结之碳原子為苯並；IT基團加上與之鍵结 之碳或氮原子為 _(cf^)n.-，-αιυβΝΠΓίαΗζΚ，- ’ 並；L基團加上與之鍵结之碳或氮原子為吡哫並 ;nf是由3至5之整數；1T是氫，苯基*苯基-h-Ce -焼基，或Ci_Ce -焼基；q是1至2 ί q'是1或2 ;R"是氫* »基* C02L’，SOd’·或硝基；L’是氫* C,-Ce-烷基，或二-“-Ce-烷胺基，L”是羥基* Cl-Ce-烷氧基，二-h-Ce-烷胺基或三氟甲基；m是1、 2、3或4* η是3、4或5 * 1?是相同或不同的！^-“-烷 基，笼基或苯基-CrCr烷_，r是Η或R· ，1Τ是H或 R ，或R”加上與之鍵结之碳原子為呋哺並，Ζ '基圃加上 與之鍵结之碳原子是笨並、呋喃並、吡哫並、嘧啶並 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁各擱} 經済部'央標準局印- 英文發明摘要（發明之名稱： ） L" is hydroxy, c1-c6.aui：〇xy, di-crc6-alkylamino or trifluoromethyl; m is 1,2, 3, or 4, n is 3, 4, or 5, R is the same or different CpCg-alkyl, phenyl or phenyl crc6-alkyl, R' is H or R, R" is H or R or the R" groups taken together with the carbon atoms lo which they are bonded arc furano, the Z' groups taken together with the carbon atoms to which they arc bonded are benzo, furano, pyrido, pyrimidino or pyridazino, and the Z" groups taken together with the carbon or nitrogen atoms to which they are bonded are pyrido, pyrimidino or pyridazino wherein phenyl, benzo, furano, pyrido, pyrimidino or pyridazino can have from one to three substituents selected from the group consisting of Ci-C^-alkyl, B=N-carbonyl, B=N, crc6-alkoxy, B=N-crc6-alkoxy and halo wherein B=N is amino, Prc6-aIkyIaraino, di-crc6-aiikylamino, (caiboxy-Ci-Ce-alkylJamino, 1-pyrroloidinyl, l-piperidinyl, 1-azetidinyl, 4-moipholinyl, 1-piperazinyl, 4-crc6-alkyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-1-piperazinyl or l-imidazolyl; or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof if the compound has a basic fiinctional.. group or a pharmaceutically acceptable base addition salt thereof if the compound has an acidic functional group. i付本案已向 囚：地區I申請專刊·申請曰期： 案號： f 4(2U)X297^^:i 修正 補充爆 Ifd好fi號專利申請案 中文說明書修正頁（84年7胃 — ' ------- - _〜 四、中文發明摘要（發明之名稱： 、或塔哄並’且Z”基團加上與之鐽结之碳原子或氮原子 為吡啶並、嘧啶並、或咯畊並，其中苯基、苯並、呋哺 並、晰啼並、喃Dg旅或嗒畊並可有1至3個取代基選自 由Ca-Ce-院基’ B = N-羰基、B = N ，Cl_CF烷氧基， BU^-Ce-烷氧基及鹵，其中8 = H是胺基，Cl-ce-烷胺 基*二-Ct-Ce-烷胺基、（羧基-Ce-烷基）胺基、1-吡 略陡基、1_六氣％陡基、1-〇Υ 丁哩基、4 -嗎福稱基、 卜六氫吡畊基、4-Ci-Ce-烷基-卜六氫吡畊基、4-苄基 -1-六氫吡畊基或卜眯唑基； 或若化合物具鹼性官.能基時舞其藥學上可接受之酸加成 鹽’抑或若化合物具酸性官能基時為其藥學上可接受之 鹼加成鹽。 ......................................................3t (請先閉讀背面之注意事JS再填寫本頁备欄} 經済部中喪摞率局印焚

   泔註：本案己向 EJ :地區.，申；$專利·申請日期： 案號： 訂 線 f 4(210X297^'^.