UA44682C2 - Похідні сахарину, що мають інгібуючу активність по відношенню до протеолітичних ферментів і фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Abstract

Похідні сахарину та фармацевтична композиція на їх основі, що має інгібуючу активність по відношенню до протеолітичних ферментів для лікування дегенеративних захворювань.

Description

Опис винаходу

Изобретение относится к производньм сахарина, которье ингибируют ферментативную активность 2 протеолитических (расщепляющих белки) ферментов, способам их получения, способам их использования при лечений дегенеративньїх заболеваний, и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Ингибиторь! протеолитических ферментов полезньії при лечении дегенеративньїх расстройств, таких как змфизема, ревматоидньй артрит и панкреатит, существенньм злементом которьїх является расщепление белков. Найболее широко распространенньм классом протеолитических белков являются серинпротеазь.

Некоторье серинпротеазьь можно охарактеризовать, основьіваясь на их специфичности по отношений к определенньм субстратам, таким как химотрипсин-подобнье или зластаза подобнье. Химотрипсин и химотрипсин-подобнье ферменть! обьічно расщепляют пептидную связь в белке в месте, где аминокислотой со стороньії карбонильной группь! является Тгр, Туг, РНе, Меї, Геи или другая аминокислотная, которая содержит ароматический фрагмент или большую боковую алкильную цепочку. Зластаза и зластаза подобнье ферменть! 19 обьічно расщепляют пептидную связь в место, где аминокислотньм остатком с карбонильной сторонь пептидной связи является Аа, Маї, Зег, Ї ем или другие маленькие аминокислоть!і. Как химотрипсин подобньєе, так и зластаза подобнье ферментьї обнаруживаются в лейкоцитах, клетках молочной железь! и секрециях поджелудочной железь и могут вьбіделяться многими типами бактерий, дрожжей и паразитов.

Оипіар егаі в Международной заявке Ууо 90/13549 описьівают серию 2-замещенньїх производньїхх сахарина, полезньх в качестве ингибиторов протеолитических ферментов.

Вагбег еї аі, в Патенте США 2855401 приводят соединение формульі! вувом - 5 0- (Ссноіпв, сч (8) где:

Ку и БК» каждьй вьібирают из атома водорода, низшего алкила или низшего гидроксиалкила, п обозначаєт целое числоот 5 до 9, а сч 20 Кз является группой, вьібранной из метансульфонамидной группьі, бензолсульфонамидной группь! и о-сульфонбензимидной группь. Указьівается, что зти соединения полезнь! при лечениий бильгарциоза. с

Вгом/п еї ам. в Патенте США 3220940 сообщают об использованиий кисльїх никелевьїх ванн соединения с формуль! о « || «

А 5, - (СНИ - ТО)п- (СН - 5ОЬН « ю АЗС - с г» З или его никелевой, натриевой, кобальтовой, калиевой, литиевой, магниевой и т.п. сульфонатньх солей, где:

А вьібирают из группьії, включающей бензольное, бифенильное и нафталиновое кольца, ї» К вьібирают из группьї, включающей атом водорода, гидроксил, атом хлора, брома, ЗОЗН и метил, п является цельІм числом от 1 до 4 включительно, ї пі равно 0 или 1, о по равно 0, 1 или 2, при зтом, если по равно нулю, то и пі равно нулю. (о) зЗипкеї ег а. в Европейском патенте 253092 описьівают 2-сахаринил-(низший

КЗ алкил)-1,4- дигидропиридин-3-карбоксилать!, которне препятствуют агрегированию тромбоцитов и обладают антитромботической активностью. Очень похожее описание может бьть также найдено в Зипкеї еї аї., ..

Меаспет., 1886-1890 (1988).

Муїмеу еї аІ. в Патенте США 4195023 приводят К.4-2-К2СО-1,2-бензизотиазол-З-онь, где:

К обозначает атом галогена, алкокси-группу, алкиламино-группу, Ідиалкиламино-группу, (Ф) алкоксикарбонильную группу, амино-группу, нитро-группу или атом водорода в бензоидном кольце, а

Ге Ко обозначаєт атом водорода, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, галогенфенил, гетероарил или замешенньй гетероарил, К.--2-А-СО сахаринь, где: во Ку имеет те же значения, что и заместители в бензеноидном кольце 1,2-бензизотиазол-3-онов, а

А обозначаєет алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фтор-фенил, гетероарил или замешенньй гетероарил.

Указьівается, что описаннье соединения обладают ингибируюшей активностью по отношению в зластазе и полезньї при лечениий змфиземьї. Аналогичное описание может бьіть найдено в Патенте Франции 2321288.

Очмспіар еї (аї. в Европейской заявке на патент 483928 А1 раскрьта //4-Б57-89 65 2-сахаринилметиларилкарбоксилать и 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметиларилкарбоксилать!, которьге, как указьівается, обладают ингибируюшей активностью по отношению к ферменту протеазе и полезньі при лечений дегенеративньїх болезней. Аналогичное описание может бьіть найдено в Патенте США 5128339 (авторьї Оипіар еїаї). д9опез ег а в Патенте США 4276298 приводят 2-К-1,2-бензизотиазолинон-1,1-диоксидь, где:

К является фенилом, замешенньм атомом фтора, динитро-группой, трифторметильной группой, циано-группой, алкоксикарбонильной группой, алкилкарбонильной группой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, алкилациламино-группой, алкилсульфонильной группой, М,М-диалкилсульфамоильной группой, трифторметокси-группой, трифторметилтио-группой, трифторметилсульфонильной группой и трифторметилсульфинильной группой или пиридилом, замешенньм также как и К в том случає, когда К 7/0 обозначает фенил, за исключением того, что пиридил может бьіть таюже мононитрозамешен-ньм. Указьівается, что зти соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к ферменту протеазе и полезнь!і при лечении змфиземь!, ревматоидного артрита и других воспалительньїх заболеваний.

В настоящем изобретений заявляется соединение, имеющее следущую структурную формулу: й; о х о 15 . Й дО їй й

Во-- | у-он. я ОЛИВУ ' о о где:

Кі обозначает атом водорода, атом галогена, низший алкил, перфторзамещенньй низший алкил, С перхлорзамещенньй низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циано-группу, амино-группу, низшую о алкиламино-группу, ди(низший алкил) амино-группу, низшую алкокси-группу, бензилокси-группу, низшую алкоксикарбонильную группу или фенил; и

К» обозначает от одного до трех заместителей по любому или во всех 5-, 6- или 7-, положениях вьібранньїх из группьї, включающей группу В - М-А(СНОІрС(ОФ(СН»)р'-0-, группу -0-(СНо)р-(5-(СН2)р-В - М-2-фуранил) и. ЄМ

К-окси(низший)алкилокси-группу, где:

Р и р''являются цельіми числами от 1 до 4, 09

К обозначаєт низший алкил, фенил или фенил(низший)алкил, при зтом фенил может содержать отодного ( до трех заместителей, вьібранньїх из группьї, включающей низший алкил, В - М-карбонил, группу В - М, низшую алкокси-группу, В-М-(низшую)алкокси-группу и атом галогена а В - М обозначаеєет амино-группу, низшую З алкиламино-группу, ди(низший)алкиламино-группу, карбокси(низший)алкиламино-группу, 1-пирролидинильную «Ф группу, 1-пиперидинильную группу, 1-азетидинильную группу, 4-морфолинильную группу, 1-пиреразинильную группу, 4--(низший)алкил-1-пиперазинильную группу, 4-бензил-1-пиперазинильную группу или 1-имидазолинильную группу: «

Кз обозначает атом водорода, низший алкил или фенил;

Х обозначаєт атом водорода, нитро-группу, атом галогена, низший алкил, перфторзамещенньй низший -- с алкил, перхлорзамещенньй низший алкил, фенил, фенил(низший)алкил, феникарбонильную группу, а пиридил(інизший) алкил, формильную группу, низшую алканоильную группу, карбоксильную группу, низшую ,» алкоксикарбонильную группу, аминокарбонильную группу, низшую алкиламинокарбонильную группу, ди(низший)алкиламинокарбонильную группу, циано-группу, группу В - М, В - М-(низший)алкил, В -М-( низшую) алкалойильную группу, В - М-(низшую)алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу, низшую т. алкокси-группу, фенилокси-группу, В - М-(низшую)алкокси-группу, низшую алкилтио-группу, фенилтио-группу, їз низшую алкилсульфонильную группу, фенилсульфонильную группу или В - М-сульфонильную группу, при зтом фенил является незамещенньм или содержит от одного до трех заместителей, вьібранньїх из группь, (22) включающей низший алкил, низшую алкокси-группу и атом галогена, а группа В - М имеет указанное вьіше со 50 значение; и -4- обозначает остальнье атомь! моноциклической или бициклической, замещенной или незамещенной що) карбоциклической или гетероциклической кольцевой системь; или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль в том случае, если соединение имеет основную функциональную группу или его фармацевтически приемлемая: основа - аддитивная соль, если соединение имеет кислотную функциональную группу"

В изобретений далее заявляеєется способ получения соединения формуль! |, которьій заключаєтся в о конденсации соответствующего соединения, имеющего структурную формулу ІІ: о Що. о бо й ! ва д.-- | /п--ен-а с є б й- хх о; в)

где:

О обозначаєт атом хлора или орома, с соответствующим соединением, имеющим структурную формулу І: ).« о; ; ЇЇ. но (

Х

- в присутствии основания или с соответствующей основной солью соединения формуль! ПІ.

Еще одной целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения дегенеративньхх заболеваний, которая содержит соединение формуль! | с концентрацией, достаточной для ингибирования протеолитического фермента, в фармацевтическом носителе.

Наконец, еще одной целью настоящего изобретения является использование соединения формуль! | в количестве, достаточном для ингибирования протеолитического фермента, в производстве лекарственного средства для лечения дегеративного заболевания у пациента, нуждающегося в подобном лечении.

Соединение формульї І ингибирует ферментативную активность протеолитических ферментов и полезно при лечениий дегенеративньїх заболеваний.

Часть соеденения формуль І имеющая структурную формулу

Х /й с й о ї с ниже описьівается далее формулой -7 . Аналогично соединение формульї Ії описьівается далее формулой н-о0-2, со

Сахарин является: 1,2-бензизотиазол-(1Н)-3-ОН-1,1-ди-оксидом и соединения формуль! !, которье (Се) представляют собой: 2-(2-О-СН(К 3)1-4-К4-(5, б и/или 7)-Ко-1,2-бензизотиазол-(1Н)-3-ОН-1,1-диоксидами, являются, соответственно: 2-(2-0О-СН(К3з)1-4-К4(5,6 и/или 7)-Ко-сахаринами. З

В соединениях по формулам І-І вьіражение "соответствующий" означает, что определяемая переменная «І в.одной формуле имеет то же значение и в другой формуле.

Углеродная цепочка, представляющая часть указанньїх соединений, содержит от одного до десяти атомов углерода, преймущественно от одного до Четьюфрех атомов углерода и является разветвленной или « неразветвленной в следующих группа: низший алкил, перфторзамещенньй низший алкил, перхлорзамещенньй низший алкил, низшая алкоксикарбонильнал группа, низшая алкиламино-группа, - с ди-(низшая)алкиламино-группа, низшая алкокси-группа, карбокси (низшая) алкиламино-группа, 4-(низший а алкил)-1-пиперазинильная группа, фенил(низший)алкил, пиридил(низший)алкил, низшая ,» алкил-аминокарбонильная группа, низшая алкилтио-группа и карбокси(низшая) алкиламино-группь.

В следующих группах часть указанньїх соединений, представляющая собой углеродную цепочку, содержит от двух до десяти атомов углерода, преимущественно от двух до четьірех атомов углерода, и является т. разветвленной или неразветвленной: їз низший алкенил, низший алкинил, (о) амино(низший) алкил, со 50 низшая алкоксильная часть группь!:

В - М -«(низшая)алкоксикарбонильной группьї, низшая алканоильная группа, що) В - М - (низший) алкил,

В - М -(низшая)алканоильная группа и

В - М -(низшая)алкоксикарбонильная группа.

Галоген обозначает атом фтора, хлора, брома или иода. о В соединениях формуль! І:

Ку преиймущественно обозначаєт первичньй или вторичньій алкил, имеющий от двух до четьірех атомов іме) углерода, или низшую алкокси-группу, а

Ко» преимущественно присоединяется по положению 6 и найболее прейимущественно является группой В - 60 0 МА(СНУрС(ОЮ(СНОР;-О- или К-окси(низший)алкоксилом. Далее, -7- преимущественно обозначаеєт группь!: -«СНо)т-, С-0)-, -«СНо)т-0-), СНАК-О-,.-СК»-0-, -СКСН»)пІі-Оо-, -СІСНЬСНОМ(КЮ)СНьСН»|-0-,. «СНо)т-М(К)-, -СНв-М(В)-, -СВо-М(В)-, -С(К) - (8)-0-, -С(8) - С(К)-М(К)-, -С(-0)-С(8) - с(В7)-, -5(2) - Ф(2у., -(2)-(2)-0-, -Щ23 - Ф(2)АМЩ(К)-, -М(23-5(2У - М-, -М - Щ23-МЯ23, (3-40 273-5-, М - С(К)3АМ(В)- или -5щк7 7) - С()-М(У), где группь!: бо 2" совместно с атомами углерода, к которьім они присоединяются, обозначают бензо-группу;

группьі К": вместе с атомами углерода или атомами азота, к которьм они присоединень, обозначают группь! -(Со)п-, «СНозаМм(КУ) (СН»о) 4- или тиазоло-группу, группьі Ї вместе с атомами углерода или атомами азота, к которьїм они присоединень, обозначают пиридо-группу; п'- целое число от З до 5;

К" обозначаєт атом водорода, фенил, фенил (низший )алкил или низший алкил; д равно 1 или 2, 4 равно 1 или 2;

К" " обозначаєт атом водорода, циано-группу, группьі СО», ою ЗОЇ " или нитро-группу;

Ї обозначаєт атом водорода, низший алкил или ди(низшую ) алкиламино-группу, 70 Ї" обозначает атом водорода, низшую алкокси-группу, ди(низшую)алкиламино-группу /- или трифторметильную группу; т равно 1, 2, З или 4; п равно З, 4 или 5,

К обозначаєт тот же или отличньій низший алкил, фенил или фенил(низший)алкил,

К обозначаєт атом водорода или группу К, К" обозначаєт атом водорода или группу К или же группа К" 75 обьединена с атомом углерода, к которому она присоединена, с образованием фурано-группь, группьі 2 обьединеньй с атомами углерода, к которому они присоединеньі, и образуют бензо-группу, фурано-группу, пиридо-группу, пиримидино-группу или пиридазино-группу и 27" обьединеньї с атомом углерода или атомом азота, к которому они присоединень), и образуют пиридо-группу, пиримидино-группу или пиридазино-группу, в которьїх фенил, бензо-группа, фурано-группа, пиридо-группа, пиримидино-группа или пиридазино-группа могут содержать от одного до трех заместителей, вьібранньїх из огруппьї, включающей низший алкил, В-М-карбонильную группу, группу ВАМ, низшую алкокси-группу, В-М-(низшую)алкокси-группу и атом галогена, при зтом значение группьі В- указано вьіше.

Предпочтительньми соединениями по настоящему изобретению являются, в частности, такие, в которьх п' равно 4, К" обозначаєт атом водорода; д равно 1; 4 равно 2; К" " обозначает атом водорода, циано-группу, см группу СОЇ или 5051"; | является низшим алкилом, а Г" является ди(низшей)алкиламино-группой, в (5) частности, если Кі является низшим алкилом; К о является группой ди(низший)алкиламино-(СН 25) р С(О)О(СНо)р-О- или фенил(низшей) алкилокси(низшей)алкокси-группой; Кз обозначаєт атом водорода, а Х является атомом водорода, атомом галогена, низшим алкилом, фенилом, фенил(низшим)алкилом, фенилкарбонильной группой, огруппой В-М, В-М-(низшим)алкилом, фенилокси-группой или низшей С алкоксикарбонильной группой. со

Найболее предпочтительньімми соединениями являются такие, в котором К 4 обозначает изо-пропильную группу; Ко является группой б-диметиламино-СН 5С(0)О(СН»)»-О- или б-бензилокси-зтокси-группой, а Х («(О является атомом водорода, в частности такие, в которьїх 7 обозначает одну из следующих структурньїх формул: « о о; | ре : «

А : і «

СІ ц - с ра Ж ра 24 х» М й

При получениий соединения формуль! І из соответствующего соединения формуль! ІІ и соответствующего соединения формульї! І в присутствиий основания последнее может бьіть любьім основанием, которое само не 1» 35 вступает в реакцию в условиях ее проведения и предпочтительно является гидридом щелочного металла, карбонатом щелочного металла, алкоксидом щелочного металла, триснизшим)алкиламином, талловьім низшим ї алкоксидом, 1,8-диазабицикло 5.4.0 кндец-7-еном или 7-метил-1,5,7-триазабицикло 4.4.0 дец-5-еном. В условиях б проведения реакции основание может образовьшвать соль с соединением формуль! Ії, которая вступает во взаиймодействие с соединением формульі ІІ. (ее) 50 Основная соль соединения формульї ІІЇ может бьіть также получена отдельно, а затем конденсироваться с "з соединением формуль! ІЇ и предпочтительно является солью щелочного металла, в частности цезия, или талловой солью. Реакцию конденсации проводят в органическом растворителе или смеси органических растворителей, которне являются инертньми в условиях реакции, например, в ацетоне, метилзтилкетоне, ацетонитриле, тетрагидрофуране, дизтиловом зфире, диметилформамиде, М-метилпирролидоне, дихлорметана, ксилоле, толуоле или низшем алканоле или смеси указанньїх растворителей, в интервале от

ГФ) комнатной температурь! до температурь! кипения растворителя или смеси растворителей.

ГФ Соединения формульи ЇЇ и формуль | Ш известньії или могут бьіть полученьї известньмми способами, описанньіми ниже. во Соединение формуль! ЇЇ, в котором Кз обозначает атом водорода, можно получить диазотированием соответствующего (низший) алкил 2-амино-3,4 или 5-К»-6-Рі--бензоатного зфира, хлорсульфонилированием полученной 2-диазониевой соли (низший)алкил 3,4 или 5-Р.-6-Кі-бензоатного зфира диоксидом серь! в присутствий хлорида меди (ІІ) и циклизацией полученного (низший)алкилового зфира 2-хлорсульфонил-З, 4 или 5-К2-6-Кі-бензоата аммиаком с образованием соответствующего соединения, имеющего структурную формулу

ІМ: б5 з. ай о 5. дл ов.- | Ач

У ю о гидроксиметилированием которого с помощью формальдегида можно ополучить соответствующий 2-гидроксиметил -4-К.-(5, б или 7)-Ко-сахарин, замещением гидроксильной группьі в котором хлором или /5 бромом, используя, например, хлористьій тионил, бромистьй тионил, треххлористьій фосфор или трехбромистьій фосфор, можно получить соответствующее соединение формульі ІІ.

Соединение формуль! ІІ, в котором Кз обозначает атом водорода, а 0 обозначает атом хлора, можно получить в одну стадию из соответствующего соединения формуль! ІМ хлорметилированием формальдегидом и хлортриметилсиланом в присутствий кислотьі! Льюса, например, хлорида олова.

Соединение формуль ІІ, в котором Кз обозначает низший алкил, а С) обозначаеєт атом хлора, можно получить винилированием соответствующего соединения формуль ІМ соответствующим замещенньм или незамещенньм виниловьм зфиром или низшей алкановой кислотой в присутствий динатриевой соли тетрахлорида палладия, обрабатьввая затем полученнье 2-(замещенньій или незамещенньй винил)-4-К 4-(5, 6 или 7)-Ко-сахарин хлористьім водородом. Используя, например, незамещенньій винилацетат, можно получить с боответствующее соединение формуль! ІЇ, в котором Кз обозначает метил.

Соединение формуль ІІ, в котором Кз обозначает атом водорода или фенил, можно получить по реакции і) фенилтио-Ку-метилирования соответствующего соединения оформульй ІМ или его Основной соли с соответствующим фенил-Кз-хлорметилсульфидом с образованием соответствующего 2-(фенилтио-Кз-метил)-4-К.-(5, б или 7)-Ко-сахарина с последующим замещением фенилтио-группьі в нем на 0/ су зо атом хлора или брома, используя, например, хлористьій сульфурил или бромистьй сульфурил.

Соединение формульй М можно получить обработкой осоответствующего 2-К4-3, 4 или со 5-К2-М,М-ди(низший)алкилбензамида низшим алкиллитием и аминосульфонилированием полученного 2-К.-3, Ге 4 или 5-Ко-литий-М,М-ди(низший)алкилбензамида диоксидом серь, с о последующей обработкой гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой или хлористьм сульфурилом и аммиаком, а затем циклизуя - полученньій 2- К.-3, 4 или 5-Ко-6-аминосульфонил-М,М-ди(низший)алкилбензамид кипячением с обратньм «Е холодильником в уксусной кислоте.

Соединение формуль! ІМ, в котором К.; обозначает первичньйй или вторичньїй алкил, содержащий от двух до четьірех атомов углерода, может бьіть получено металлированием соответствующего соединения формуль! ІМ, в котором Кі обозначаеєт метил, двумя молярньми зквивалентами низшего алкиллития в инертном « растворителе, например, в тетрагидрофуране, и алкированием полученного 4-литийметил-5, б или З с 7-Ко-сахарина подходящим галоидньім алкилом. Обе указаннье реакции проводят в интервале температур от -807С до -50"С. Приведенньй вьіше 2-К.-3, 4 или 5-Ко-М,М-ди(низший)алкилбензамид, в котором К/ обозначает ;» первичньій или вторичньій алкил, имеющий от двух до четьірех атомов углерода, может бьіть получен по аналогичной последовательности превращений металлирование-алкилирование, начиная с соответствующего 2-метил, зтил или пропил-3, 4 или 5-Ко-М,М-ДИ(низший)алкил-бензамида. ї5» Соединение формуль ІМ, в котором К. обозначает первичньїй или вторичньй.алкил, содержащий от двух до четьірех атомов углерода, может бьіть также получен введением группьі Кі на более ранних стадиях синтеза. о Сопряженньм присоединением соответствующего МК 3-купрата ок 2-циклогексанону и последующим б метоксикарбонилированием полученного енолята меди с помощью метилциано-формиата по методу М/іпКіег еї 5о аІ. (Тейапейгоп ГеКеге, р. 1051, 1987; доцйгпа! ої Огдапіс Спетівігу, Мої. 54, р. 4491, 1989) получают со соответствующий 2-метоксикарбонил-3-К.-циклогексанон, енольной зтерификацией которого бензилтиолом в

Із присутствий кислой глинь! получают смесь соответствующих метилового зфира 6-К.-2-бензилтио-1-циклогексенкарбоновой кИслОтьІ и метилового зфира 6-Кі-2-бензилтио-3-циклогексенкарбоновой кислотьі, ароматизация которьх дихлордицианобенхохиноном св позволяет получить соответствующий метиловьй озфир 0 2-К 4-6-бензилтиобензойной // кислоть; последовательньім окислением-хлорированием-дебензилированием полученного соединения хлором в водной

Ф) уксусной кислоте получают метиловьій зфир 2-К.1-6-хлор-сульфонбензойной кислотьії, циклизацией которой с ка помощью аммиака получают соответствующий 4К.-сахарин формуль! ІМ.

Приготовление некоторьїх соединений формуль ІМ требует связьшвания обоих колец. Например, для бор получения соединения формуль! ІМ, в котором Кі является низшей алкокси-группой, а Ко является гидроксилом,

З,З-тиобиспропионовую кислоту с помощью хлористого тионила переводят в бис-хлорангидрид кислоть, которьій далее с помощью бензиламина переводят в бис-бензиламид, циклизация которого с помощью хлористого сульфурила позволяет получить 5-хлор-2-бензил-2Н-изотиазол-3-ОН. Окислением с помощью одного молярного зквивалента надкислоть! получают 5-хлор-2-бензил-2Н-изотиазол-3-ОН-1-оксид, нагреванием 65 которого под давлением вместе с 2-(низшим)алкоксифураном получают 4-(низший)алкокси-7-гидрокси-2-бензил-1,2-бензоизотиазол-2Н-3-ОН-1-оксид, а окислением одним молярньм зквивалентом надкислоть получают соответствующий 4-(низший)алкокси-7-гидрокси-2-бензил-1,2-бензоизотиазол-2Н-3-ОН-1-ди-оксид. С помощью каталитического гидрирования затем получают соответствующий 4-(низший) алкокси-7-гидроксисахарин формуль! ІМ.

Аналогично алкилированием полученного указанньім способом 4-(низший)алкокси-7-гидрокси-2-бензил-2-бензил-1,2-бензоизотиазол-2Н-3-0ОН-1-оксида низшимМ галоидньмМ алкилом или подходящим замещенньм низшим галоидньм алкилом с последующим окислением и дебензилированием получают соответствующий 4-(низший)алкокси-7-Ко-сахарил формуль! ІМ, в котором Ко является низшей алкокси-группой, циклоалкокси-группой, В-М-(низшей) алкокси-группой, 7/0 гидрокси(низшей)алкокси-группой, полигидрокси(низшей)алкокси-группой или ее ацеталем или кеталем, (низшей)алкокси(низшей) алкокси-группой, поли(низшей)алкокси(низшей)алкокси-группой, гидроксиполи(низшей)алкиленокси-группой или (низшей)алкоксиноли(низшей)алкиленокси-группой.

Простье химические превращения, которье являются обьічньми и хорошо известньмм специалистам в области химии, могут бьіть осуществленьі для проведения изменений в функциональньїх группах соединений по /5 настоящему изобретению. Например, каталитическим восстановлением гетероциклической системь! с образованием соответствующей частично насььщенной гетероциклической системьі, каталитическим дебензилированием бензиловьїх зфиров с образованием соответствующих спиртов, конденсацией спиртов с кислотами в присутствий конденсирующего агента с образованием соответствующих / зфиров, десилилированием силиловьїх зфиров с образованием соответствующих спиртов.

Фармацевтически о приемлемой кислотно- или основно-аддитивной солью может бьть любая фармацевтически приемлемая кислотно или основно-аддитивная, однако предпочтительно она содержит простой анион, например, является гидрохлоридной солью,или катион, например, является натриевой или калиевой солью, соответственно. Если соль, содержащая простой анион или катион, неприемлема, поскольку не является кристаллической или не обладает достаточной растворимостью или гигроскопичностью, то можно с г Мспользовать соль со сложньм анионом, например, метансульфонат, или сложньм катионом, например, дизтиламмониевую соль, соответственно. В любом случае при использований для лечения человека кислотно- і) или основно-аддитивная соль должна бьть нетоксичной и не должна препятствовать ингибирующему воздействию на зластазу свободной основной или кислотной формь! соединения формуль! І.

В приводимьїх ниже способах получения и примерах продукть! полученьї исходя из известньїх используемьх (і зо материалов и ожидаемьїхх путей протекания реакций в процессе синтеза. Очистка или чистота и подтверждение структурьї исходньїх соединений и продуктов реакций проводили или измеряли путем измерения интервала со температурьі плавления, оптического вращения, злементньм анализом, инфракрасньм спектральньм «о анализом, ультрафиолетовь!м спектральньїм анализом, масс-спектральньмм анализом, спектроскопией ядерного магнитного резонанса, газовой хроматографией, колоночной хроматографией, жидкостной хроматографией - з5 Вьісокого давления, жидкостной хроматографией среднего давления и/или тонкослойной хроматографией. «г

Изобретение далее поясняется следующими примерами, которье ни в коем случае не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1.

Получение исходньїх соединений « а) Получение 2-хлорметил-4-изо-пропилсахарина з с (в -1-Рг, Ко - Н,К3- Н, 0 - СІ) н-Бутиллитий (2,5М, 1Омл) добавляют в течение 10 минут при перемешивании в токе азота при температуре ;» 0 - 57С к раствору 2-изо-пропилбромбензола в безводном зфире (500мл). Дают смеси нагреться до комнатной температурьї, перемешивают при комнатной температуре в течение шести часов и охлаждают до -6070. З течение 20 минут, поддерживая температуру не вьіше -507С добавляют раствор дизтилкарбамилхлорида (З4г) в їх безводном зфире (5Омл). В течение одного часа дают температуре смеси подняться до комнатной. Добавляют воду (10О0мл). Зфирньій слой отделяют, промьівают насьіщенньім водньім раствором соли (200мл), сушат над ве сульфатом магния и зфир отгоняют. Остаток перегоняют (80 - 907 / ОО мм рт.ст.) и получают

Ге» 2-изопропил-М,М-дизтил-бензамид (44г, вьіїход 80905).

К раствору М,М,М,М,-тетраметилотилендиамина (25,5г) в безводном зфире (б0Омл) добавляют З-бутиллитий бо (1,3М, 17О0мл) и смеси оохлаждают в токе азота до -70"С. По каплям добавляют раствор

Ге 2-изо-пропил-М,М-дизтилбензамида (44г) в безводном зфире (З00мл) в течение 20 минут. В процессе прикапьівания поддерживают температуру на уровне -60"С или ниже. По завершений указанной операции смесь перемешивают при температуре -70"С в течении 30 минут, затем в течение ЗО минут дают нагреться до ов температурь! -50"С, вьідерживают при зтой температуре в течение 10 минут и вновь охлаждают до -70"С. При помощи избьіточного давления азота в течение 10 минут подают через трубку предварительно охлажденньй до

Ф) -60"С раствор диоксида серьі (50г) в безводном зфире (5Омл). Температуру реакционной смеси в процессе ка добавления поддерживают на уровне -507С. Практически мгновенно вьіпадает бельій порошкообразньйй осадок сульфината ариллития. Дают температуре в течение часа подняться до комнатной температурь!. По каплям в бо течение 15 минут при непрерьівном перемешиваний добавляют хлористьій сульфурил (54г). Перемешивают при -0 - 5"С еще в течение 30 минут, бельій осадок отфильтровьшваєт и промьівают безводньім зфиром (2л).

Растворитель удаляют в вакууме и получают бледно-желтое масло, которое растворяют в тетрагидрофуране (150мл). Полученньй раствор охлаждают до 0"С и порциями в течение 15 минут порциями добавляют концентрированньй водньй раствор аммиака (2895, бОмл). В течение зтой операции поддерживают температуру б5 не вьше 10"С. После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре тетрагидрофуран и избьток аммиака удаляют, а остаток подкисляют соляной кислотой (2М раствор) до рН1. Полученное твердое вещество белого цвета отделяют, промьшвают водой (200мл) и сгексаном (200мл) и сушат, получал 2-амино-сульфонил-б-изо-пропил-М,М-дизтилбензамид (54г, вьіход 9095).

Раствор 2-аминосульфонил-6,-изо-пропил-М,М-дизтилбензамида (бОг) в уксусной кислоте (400мл) кипятят с обратньм холодильником в течение 24 часов, а затем охлаждают до комнатной температурьі. Растворитель удаляют в вакууме. Маслянистьй остаток растворяют в воде (500мл) и доводят рН до 1 с помощью 2 раствора соляной кислотьі. Сьтрой продукт отделяют фильтрованием, промьівают водой (З0Омл), сушат в вакууме при 60"С в течение 18 час и перекристаллизовьивают из смеси зфир - гексан, получая 4-изо-пропилсахарин (40Гг, вьїход 9090, т.пл.1777С). 70 (М; -- Рг; Ко - Н).

Смесь 4-изо-пропилсахарина (37,9г), фенилхлорметилсульфида (33,3г), тетрабутиламмонийбромида (5,4г) и толуола (200мл) кипятят с обратньм холодильником в течение 24 час, а затем летучие вещества отгоняют, колоночной хроматографией на силикагеле (485г), озлюируя вначале гексаном, затем смесью гексан-дихлорметан (1 : 1), а затем дихлорметаном получают из гексан-дихлорметанового злюита 7/5 2-фенилтиометил-4-изопропилсахарин в виде масла бледно-желтого цвета (53,5г, вьіход 92905). 2-Фенилтиометил-4-изопропилсахарин (53,5г), хлористьій сульфурил (40мл, 67,2г) и дихлорметан (250мл) смешивают при комнатной температуре. Начинается слабая зкзотермическая реакция и смесь оставляют при комнатной температуре на 17 час, а затем летучие вещества отгоняют. Остаток перекристаллизовьівают из гексана и получают три порции (33,55г, Т.пл. 101 - 1027; 3,45г, Т.пл. 100 - 10172; 045г, Т.пл. 99 - 1007; го всего З8,55г, вход 9195). Все три порции обьединяют и перекристаллизовьивают из смеси изо-пропиловьй спирт (ЗОмл)-гексанп (27Омл) и получают 2-хлорметил-4-изо-пропилсахарил в виде двух порций (33,5г, Т.пл. 101 -102,572; 2,65г, Т.пл. 100 - 10125). б) Получение 2-хлорметил-4-изо-пропил-б6-метоксисахарина (ву 2 - Рг, КБ» - 6- Оте, К3 - Н, О - СІ) с

К раствору М,М,М,М-тетраметилотилендиамина (ЗО0Омл) в безводном зфире (4л) добавляют втор-бутиллитий (1,3М раствор, 4л) и смесь охлаждают в токе азота до -70"С. По каплям в течение 30 минут добавляют раствор і) 2-изо-пропил-4-метокси- М,М-дизтилбензамида (454,2г) в безводном зфире (З0Омл). Во время проведения зтой операции температуру поддерживают ниже -60"С. По окончаниий добавления смесь перемешивают при -70"С в течение часа, дают нагреться до температурь! -50"С, вьідерживают при зтой температуре в течение ЗО минути су зо вновь охлаждают до -70"С. При помощи избьіточного давления азота в течение 20 минут подают через трубку предварительно охлажденньй до -40"С раствор диоксида серь (200г) в безводном зфире (200мл). Температуру со реакционной смеси в процессе добавления поддерживают на уровне -40"С. Практически мгновенно вьіпадаєт (ду бельій порошкообразньій осадок сульфината ариллития. По окончаний добавления охлаждающую баню убирают и перемешивают смесь при комнатной температуре двух часов, а затем охлаждают до -57С. По каплям - зв В течение 15 минут при непрерьівном перемешиваний добавляют хлористьій сульфурил (190г), поддерживая «Е температуру не вьше 10"С. Перемешивают при 0 - 5"С еще в течение 30 минут, бельй осадок отфильтровьвают и промьівают безводньмм зфиром (2л). Растворитель удаляют при обьічном давлений и получают темное масло, которое растворяют в тетрагидрофуране (1,4л). Полученньій раствор охлаждают до -107С и порциями в течение 15 минут добавляют концентрированньй водньй раствор аммиака (2895, 540Омл). В « течение зтой операции поддерживают температуру не вьіше 157С. После перемешивания в течение 15 минут пт») с при комнатной температуре тетрагидрофуран и избьток аммиака удаляют в вакууме, получал темное масло, которое разбавляют вбдой (б,0л) и подкисляют соляной кислотой (З раствор) до рН 1. Полученное твердое ;» вещество светло-желтого цвета отделяют фильтрованием, промьвают водой (800О0мл), сушат при 60"С в вакууме в течение 18 час, перекристаллизовьивают из смеси зтилацетат - гексан (80Омл - Зл) и получают 2-аминосульфонил-6б-изо-пропил-4-метокси- М,М-дизтилбензамид (429Гг, вьіход 72905, Т.пл. 122 - 12575). їх Раствор 2-аминосульфонил-6б-изо-пропил-4-метокси-М,М-ди-зтилбензамида (429,6бг) в уксусной кислоте (1,5л) кипятят с обратньм холодильником в течение 20 час, а затем охлаждают до комнатной температурь!. ве Растворитель удаляют в вакууме. Маслянистьй остаток растворяют в воде (бл) и доводят рН до 1 с помощью 6 б раствора соляной кислотьі. Сьірой продукт отделяют фильтрованием, промьівают водой (2л), сушат в вакууме 5о при 60'С в течение 18 час и перекристаллизовьвают из осмеси зтиладетат -гексан, получая со 4-изо-пропил-б-метоксисахарин (ЗОЗгГ, вьїход 9190, Т.пл. 1887).

Із (М; у і - Рг, Ко - 6 - ОМе).

К суспензии параформальдегида (24г) и хлортриметилсилана (86,4г) в 1,2-дихлорзтана (200мл) прибавляют безводньіїм хлорид олова (ІМ) (0,вмл) и полученньій раствор перемешивают при нагреваний на паровой бане в дв течение одного час. К полученному прозрачному раствору добавляют 4-изо-пропил-б-метоксисахарин (51,4г) и кипятят смесь в течение 18 час, охлаждают до комнатной температурь! и вьіливают в воду. Органический слой

Ф) отделяют, промьівают водньім раствором едкого натра (2 М, 5Омл), сушат над сульфатом магния и упаривают в ка вакууме. Остаток перекристаллизовьівают из смеси зтилацетат - гексан и получают 2-хлорметил-4-изо-пропил-б-метоксисахарин (57г, вьіход 8790. Т.пл. 15175). во в) Получение 2-хлорметил-4-изопропил-6- 2-(бензилокси) зтокси сахарина (ву 2 - Рг, Б» - 6 - ОСНОСНоООСН»ОРИ, Кз - Н, О - СІ)

К раствору 1,0г (0,0039мол) 4-изо-пропил-б6-метоксисахарина в 15мл хлористого метилена при комнатной температуре добавляют 1,28г (5,122мл) 1М раствора трехбромистого бора в хлористом метилене. По окончаний добавления реагента смесь кипятят с обратньм холодильником в течение пяти час, охлаждают, упаривают 65 досуха в вакууме и к остатку добавляют лед и насьіщенньй водньй раствор бикарбоната натрия. Водньй раствор один раз зкстрагируют зтилацетатом, а затем подкислят до рН 1 с помощью концентрированной соляной кислоть!. После зкстракции смесью зтиладетат/дизтиловьій зфир (8 : 2), сушки органического зкстракта и удаления растворителя в вакууме получают 0,9г (96965) б-гидрокси-4-изо-пропилсахарина (ІМ, Ку і - РІ, Ко» :- 6 - ОН) в виде кристаллического вещества белого цвета, которое без дальнейшей очистки используют на спедующей стадии.

Используют также альтернативную методику. К перемешиваемой суспензии 62,74г (047мол) хлорида алюминия (ІІ) в 50О0мл хлороформа при 07"С добавляют 43,9г (0,7мол) зтантиола. В течение одной минуть! образуется прозрачньй раствор. К полученному раствору в течение 30 минут добавляют раствор 20,0г (0,07вмол) 4-изо-пропил-б6-метоксисахарина. Дают раствору нагреться до комнатной температурь и 7/0 перемешивают при 60"С в течение З - 4 час. После охлаждения смесь вьіливают в ледяную воду и подкисляют разбавленньім раствором соляной кислоть!. ВніІделившийся осадок отделяют фильтрованием, промьівают водой и сушат, получая 18,4г (970) б-гидрокси-4-изо-пропилсахарина. 6-Гидрокси-4-изо-пропилсахарина (30,0г, О0,12мол) в метаноле обрабатьвшают карбонатом цезия (20,28Гг, 0,062мол). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение З - 4 час, избьток метанола удаляют /5 при пониженном давлений и остаток сушат в вакууме. Его растворяют в ДМФА и добавляют хлорметилфенилсульфид (21,72г, 0,14мол). Нагревают смесь до 70 - 80"С в течение 24 час, охлаждают, вьіливают в ледяную воду и зкстрагируют смесью зтилацетат/зфир. Органические вьітяжки промьівают водой, насььщенньм раствором соли и сушат. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на сили-кагеле, злюируя смесью зтилацетат/гексан, и получают З30,5г (6790) 2о 4-изо-пропил-б-гидрокси-2-фенилтиометилсахарина.

К раствору 4-изо-пропил-б6-гидрокси-2-фенилтиометилсахарина (2,0г, 5,5ммол) в ТГФ (40мл) добавляют трифетилфосфин (1,46г, 5,5бммол), 2-бензилоксизтанол (0,87г, 5,71ммол) и дизтилазодикарбоксилат (0,99Г, 5,6вммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя 2090-ньім раствором сч об Зтилацетата в гексане, и получают 2,1г (7790) 4-изо-пропил-6-2-(бензилокси)зтокси 2-фенилтиометилсахарина с

Т. пл. 98-- 995С. о

К раствору полученного соединения (2,1г, 4,22ммол) в хлористом метилене при комнатной температуре добавляют хлористьій сульфурил (0,37мл, 4,65ммол) и смесь перемешивают в течение З час. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают с гексаном, полученное при зтом твердое вещество отделяют с зо фильтрованием и получают 1,67г (9390) 2-хлорметил-4-изо-пропил-6- 2-(бензокси)зтокси сахарина с Т. пл. 101 - 1022с. со г) Получение 2-хлорметил-4-изопропил-6- 2-(три-изопропил-силилокси)зтокси сахарина Ге (ву 2 - Рг, Б» - 6 - ОСНЬСНЬОЗІі - Рг), Кз - Н, С - СІ)

К раствору 4-изо-пропил-б-гидрокси-2-фенилтиометилсахарина (2,0г, 5,509ммол) в ТГФ (З5мл), « зв содержащему трифенилфосфин (1,59г, б,0бмол) и 2-(три-изо-пропилсилилокси)зтанол (1,13г, б,Оммол), при «Е комнатной температуре добавляют дизтилазодикарбоксилат (1,04мл, б,.бммол). Смесь оставляют перемешиваться на ночь (16 час.) растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя 1095-ьім раствором зтилалетата в гексане, и получают 2,66бг (86965) 4-изо-пропил-6-2-(три-изо-пропилсилилокси)зтокси -2-фенилтиометилсахарина в виде масла. «

Раствор полученного соединения (2,бг, 4,62ммол) в хлористом метилене обрабатьшвают хлористьм з с сульфурилом (0,65г, 4,51ммол) и перемешивают смесь в течение З час. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают с гексаном. Продукт оотделяют фильтрованием и о получают 1,73г (76905) ;» 2-хлорметил-4-изо-пропил-6- 2-(три-изопропилсилилокси)зтокси сахарина с Т.пл. 85 - 8670. д) Получение 2-хлорметил-4-изопропил-6-(бензилоксикарбонилметокси)сахарина (ву 2 - Рг, Б» - 6 - ОСНХСО)ОСНОРІ), Кз - Н, С :- СІ) їх Смесь 4-изопропил-б6-гидрокси-2-фенилтиометилсахарина (3,5г, 9,6Зммол), ацетона (25мл) и карбоната калия (2,66г, 19,26бммол) перемешивают в токе азота в течение 2 минут, а затем добавляют бензилбромацетат ве (2,4мл, 14,45ммол). Смесь перемешивают в течение б час, отфильтровьівают и фильтрат упаривают в вакууме. б Остаток очищают жидкостной хроматографией среднего давления, злюируя 2095-ньім раствором зтилацетата в 5ор Гексане, и получают 4,67г (10096) со 4-изо-пропил-6-(бензилоксикарбонилметокси)-2-фенилметилтиометилсахарина.

Ге К раствору полученного соединения (0,5г, 1,043ммол) в хлористом метилене (бБмл) при комнатной температуре добавляют хлористьій сульфурил. Смесь перемешивают в течение 4 час, растворитель отгоняют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле градиентньім злюированием, начиная с дв Гексана (100956) и заканчивая 2070-ньім раствором зтилацетата в гексане, и получают 0,37г (8195) 2-хлорметил-4-изопропил-6-(бензилоксикарбонилметокси)сахарина.

Ф) е) Получение 2-хлорметил-4-изопропил-б6-гидроксисахарина ка (в і- Рі, КБ» -6- ОН, К3- Н, О З СІ) 4-изопропил-б6-гидрокси-2-фенилтиометилсахарин (1,78г) в хлористом метилене обрабатьвают хлористь!м бо сульфурилом (0,4Змл, 0,73г) и получают 1,2г (8495) 2-хлорметил-4-изопропил-б-гидроксисахарина с Т.пл. 149 - 15076, ж) Получение 2-хлорметил-4-втор-бутил-6-метоксисахарина (НП, Ку - втор. - Ви, К» - 6 - ОМе, Кз - Н, О :- СІ)

К смеси дизтиламина (89,1мл), тризтиламина (120,2мл) и хлористого метилена (500мл), охлажденной в бане 65 бо льдОом, по каплям в течение 40 минут добавляют п-анизоилхлорид (133,8Г).

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в те-ч-ение 40 минут, отфильтровьвают,

промьвают зфиром и растворитель удаляют в вакууме. Добавляют зфир, а затем воду, органический слой отделяют и промьівают 590-ньім раствором едкого натра, затем соляной кислотой, насьіщенньім раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток перегоняют на колонке Кидеїгойі при температуре 140 - 1807С в условиях глубокого вакуума и получают 164 8г 4-метокси-, -дизтилбензамида с Т.пл. 40-4276.

К раствору тетраглетилотилендиаглина (50,Змл) в ТГФ (800мл) при -78"С добавляют вторбутиллитий (ЗО8мл, 1,08М), а затем 4-метокси-М,М-дизтилбензамида (62,2г). Полученную смесь перемешивают при -787С в течение 70 минут и в течение 35 минут добавляют зтилиодид (26,63г, З3Зммоля). Нагревают реакционную смесь до 7/0 Комнатной температурьі и перемешивают в течение 1,5 час. Реакцию прерьшвают, добавляя насьщенньй раствор хлорида аммония (100мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают перегонкой на колонке КидеїЇгойії при температуре 190 - 2107С в условиях глубокого вакуума и получают 58,1г 2-зтил-4-метокси- М,М-дизтилбензамида.

К смеси ди-изопропиламина (40,7мл, 290ммол) в ТГФ (800мл) при -78"С добавляют н-бутиллитий (100мл, 7/5 2.15М раствор). Смесь перемешивают в течение 1/4 час, а затем при -78'С добавляют 2-зтил-4-метокси-

М,М-дизтилбензамид (235,3г) в ТГФ (З0О0мл). Полученную смесь перемешивают при -78"С в течение 2,5 час, а затем в течение 1 часа при температуре 0"С и в течение 10 минут при -78"С добавляют зтилиодид (23,2мл) в

ТГФ (150мл). Реакцию прерьвают добавлением насьищенного раствора хлорида аммония (100мл) и растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют зфир (500мл), зфирньій слой промьівают насьшщенньм 2о раствором бикарбоната натрия (50мл), 1 М раствором соляной кислоть, водой, насьіщенньм раствором соли, зфирньй слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают перегонкой под вакуумом (2мм рт.ст.) и получают 46,6бг (7695) 2-втор-бутил-4-метокси- М,М-дизтилбензамида.

К раствору тетраметилотилендиамина (Зімл) в ТГФ (500мл) при -78"С добавляют втор-бутиллитий (17Омл, 1,1М раствор), а затем 2-втор-бутил-4-метокси- М,М-дизтилбензамид (45г) в ТГФ (150мл). Смесь перемешивают сч ов при -787С в течение 15 минут; затем в течение 30 минут при температуре 0"С и в смесь при -78" С конденсируют диоксид серьі (5Омл). Нагревают смесь до -10"С, добавляют хлористьій сульфурил (17мл), смесь медленно при і) перемешивании нагревают до комнатной температуре и оставляют перемешиваться на ночь. Реакционную смесь добавляют к раствору гидроокиси аммония (94мл) в ТГФ (200мл), смесь отфильтровьівают через слой силикагель/сульфат натрия/песок. (и получают 51,8г 2-аминосульфонил-6б,-втор-бутил-4-метокси- с зо М,М-дизтил-бензамида.

Смесь уксусной кислоть! (200мл) и 2-аминосульфонил-б-втор-бутил-метокси- М,М -дизтилбензамида (51,7г) со оставляют на ночь кипеть с обратньім холодильником. Уксусную кислоту удаляют отгонкой, остатоквьіливаютв (ау смесь льда и 2М раствора едкого (8Омл). Водньій слой промьівают хлористьм метиленом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, получая - 4-втор-бутил-6-метоксисахарин «Е (ІМ; Ку - вторбутил, Ко» - ОМе).

Смесь 4-втор-бутил-6-метоксисахарина (Зг), толуола, трет-бутоксида калия (1,453 и тетрабутиламмонийбромида (0,4г) нагревают до кипения и вносят фенилхлорметилсульфид (1,8мл).

Полученную смесь кипятят с обратньмм холодильником приблизительно в течение 27 час, растворитель удаляют « 70 в вакууме, остаток зкстрагируют зтилацетатом, промьшают насьщенньм раствором соли и сушат над 7-3 с сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле злюируя 1090-ньім раствором зтиладетата. в гексане, и получают 2,63Зг (60965) ; » 2-фенилтиометрил-4-втор-бутил-б6-метоксисахарина.

К раствору 2-фенилтиометил-4-втор-бутил-б-метоксисахарина (2,бг) в хлористом метилене (20Омл) добавляют хлористьій сульфурил (0,7мл). Смесь оставляют при комнатной температуре перемешиваться на ї5» ночь, затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток обрабатьвшают гексаном и смесь обрабатьвают ультразвуком в течение б час. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и получают 1,33г ве 2-хлорметил-4-втор-бутил-б-метоксисахарина.

Ге» 3/) Получение 2-хлорметил-4-втор-бутилсахарина (ПК - вторбутил, К» - Н, Кз - Н, О - СІ) со К раствору 4,74мл (0,031мол) тетраметилотилендиамина в ЗбООмл ТГФ (пропускают перед использованием

Ге через слой оксида алюминия) добавляют 5,8г (0,0Змол) 2-зтил- М,М-дизтилбензамида. Раствор охлаждают до -787 Сб и обрабатьшвшают 34,Омл (0,031мол) 0,9М раствора бутиллития в циклогексане, По завершений добавления перемешивают смесь в течение 20 минут, а затем обрабатьюшваеєт раствором 3,2мл (0,04мол) 5 Зтилиодида, поддерживая температуру на уровне -78"С. Дают смеси нагреться до комнатной температуре, перемешивают в течение 16 час и вьіливают в воду. Полученное масло отделяют и хроматографируют на (Ф, силикагеле, злюируя 1995-ньмм раствором зтилацетата в гексане, и получают 2,86 (4395) 2-втор-бутил- ка М,М-дизтилбензамида в виде масла желтого цвета.

Полученное вещество (10,45г, 0,045мол) растворяют в 7Омл ТГФ и добавляют к смеси 39,2мл (0,047мол) бо 12М раствора втор-бутиллития в циклогексане и 7,1мл (0,047мол) тетра-метилотилендиамина в 250мл ТГФ, поддерживал температуру на уровне -78"С. По окончаний добавления смесь перемешивают еще в течение получаса при -78"С, а затем обрабатьшают при -70"С диоксидом серьі и дают нагреться до комнатной температурьі. Смесь упаривают досуха в вакууме, осоаток растворяют в воде и добавляют при перемешиваний к холодному раствору 15,2г (0,134мол) гидроксиламино-О-сульфоновой кислоть! и 15,4мл (0,134мол) 35905-ного б5 раствора едкого натра, получая 10,1г (72906) 2-аминосульфонил-б-втор-бутил- М,М-дизтилбенземида.

Полученное соединение (6,83г, 0,22мол) растворяют в 100мл ледяной уксусной кислоть! и кипятят полученньій раствор с обратньм холодильником в течение тринадцати часов, а затем упаривают досуха.

Остаток обрабатьвшают дизтиловьім зфиром и продукт отделяют фильтрованием, получая 5,7г (83905) дизтиламмониевой соли 4-втор-бутилсахарина.

Полученное вещество (3,Ог, 0,009бмол) после взаймодействия с 1,13мМл (0,012мол) хлорметилфенилсульфида в толуоле дает 3,47г (10095) 2-фенилтиометил-4-втор-бутилсахарина.

Взаиймодействием полученного соединения (3,2г, 0,00097мол) с 2,3мл (0,029мол) хлористого сульфурила в 20мл хлористого метилена получают 2,4г (8790) 2-хлорметил-4-втор-бутилсахарина.

Получение целевьїх продуктов 70 Пример ТА 2- (2,5-дигидро-5-оксо-3-фуранил)оксиметил -4-изопропил-сахарин 5 чі т,

Раствор тетроновой кислоть! (0,22г) в диметилформамиде (бмл) добавляют к суспензии гидрида натрия с (609о-ная дисперсия... в минеральном масле, 0,10г) в диметилформамиде (4мл) в токе азота перемешивают на о бане со льдом. Баню со льдом удаляют и перемешивание продолжают еше в течение 15 минут, а затем по каплям добавляют раствор 2-хлорметил-4-изопропилсахарина (0,547г) в диметилформамиде (1Омл), перемешивают еще в течении двух с половиной дней, а затем вьливают в воду. Полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом, слой зтилацетата сушат над сульфатом магния и озтилацетат удаляют. с Перекристаллизацией полученного бесцветного твердого вещества (0,60г) из зтилацетата получают целевое со соединение (0,34г, вьіход 5195, Т.пл. 174 - 17575)

Примерь 18 - 1МУ/ (Се)

По методикам, аналогичньм приведенном вьіше в Примере 1А, из 2-хлорметил-4-изопропилсахарина или « 2-хлорметил-4-изопропил-б6-метоксисахарина и соответствующего соеденения формуль! ПІ (Н-О-2-) получают соединения, обозначенньсе в Таблице 1. чІ - с . и? щ» щ» (22) о 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

Таблица І й сн(СН) за то н-сн-0-7 в" й нг хх б Зо то Вьход (7) , йнтервал т.пл.( с)

Растзоритель

Пример ва для перекристаллизацин -- -ННнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнНнННнНнННуН/ тпсттититр-тсть стек «тло ко 18 Нн 40 229-230 с ге) з зтилацетат с є о (ге) ше (Се) . «І » хі ч

ІС н 51 « - 185-155 с "з о яанопт ь / м-сн ве п

Ф о 50

То)

Ф) о бо 65

Таблица І (продолженне)

Вьход (5) , интервал т.пл,.( с) рРастворитель

Пример Ез.. 7 шо для перекристаллизац 10 н 58 188-189.5 о зтанол-гексан св см

Ге)

ІЕ Н ІЗ

204-207 см со сСенесСОо о ол (Се) - / о в св ч 8 с ч» ІБ нн ІВ 178-189.5 т- о изопропиловьй спирт їх

Ф бе 70 / о о ш--

СеНе 25 - іФ) о 60 бо

Таблица І (продолжение)

Вьход (їх)

Янтервал т.пл,( т)

Пряме Растворитель

Й Б ва. 00010000. Мя переконсталлизацни

ІС сно Зо й 175.5-174 о утилацетат ; -Су сч сн (8)

ТЯ сно 24 сч зо 175-177 со

Сен СО о зтанол що « «

У

Я « ій й; - с ;» Ії вух) 41 й 155.5-167.5 їх в ст о зтилацетат

Ф

20 (ог) / М 25 Я

Ф) ко) 60 бо

Таблица І (продолжение)

Вход (5) о йнтервал т.пл,.( с)

Растворитель

Пример ва. для перекристаллизацини 70 Й | в в) сто 34 168-170 о зтилацетат у сь с (о)

ІК СсНнзо 47 126.5-128.5 см (ее) зтилацетат о (Те;

Х « «І

Сенесн о « лп І сно 39 З с 261.5-263 з

Га! зтиплацетат т- / ї» Ч і б шу . о 50

Із ; (Ф) т бо б5

Таблица І (продолженинє)

Биход (х) , интервал т.пл.( с)

Растворитель

Пример В для перекристаллизацни з- вк піду 70 щі

ІїМх уко, б 129-131 зтиацетат-циклогексан св о о / | о 1М снзо 33 сч то 195-196.5 со зтилацетат о а «

Х « о «

З с Те сно 48 ;» І36.5-137.5 четьіреххлористьий углерод ї» св. Кв їх о 6) ге» ШИ Х "з сенсів о

Ф) т бо б5

Таблица І (продолженне)

Вход (хі

Янтервал т.пл.( С)

Растворитель

Пример для перекристаллизашпни

Ко. у ша шинн птах

ІР сто 8 145-147 зтилацетат-циклогексан 20 . о сч я ь о о)

М сч со о (Се) « 39 сто 32 « 115-117 четьіреххлористьійй углерод « ші с ;» о св їх т. ІВ сто 29

Ф бе 0 149.5-150.5 ще четніреххлористьій углерод 9)

Х о о юю Сі 60 б5

Таблица І (продолжение)

Биход (5) ,

Интервал т.пл.( с)

Растворитель

Пример в оолля перекристаллизаций

СНІ 29 з 227-228 метанол со (о) 5 с о 1Т сСНзо 7.7 193-203 (дес) сі

Зензол/ Фа) со о нзол/гексан со «І зо «І « - с з» це сно 22.5 , Пена (в ь о їз

Ф о 50 М о о)

М и (Ф) Сн бо б5

Таблица Ї (продолженне ) вход (х) ,

Интервал т.пл.ії с)

Р Бастворитель о Пример для перекристаллизаций

Вл ул я пон пня їх СНО 23 129-132 (разя.) (с) (9) рий с

ПУ сто зе о

І22.5-124 т с зо о бензол/гексан со (Се)

СенеСНье чЕ « (а) Продукт перед проведением перекристаллизаций очищают колоночной хроматографией на силикагеле, -о то злюируя хлористьїм метиленом, а затем изменяющимся по соотношению компонентов растворами зтилацетата с в гексане. :з» (Б) Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя хлористьім метиленом, а затем изменяющимися по соотношению компонентов растворами зтилацетата в гексане. (с) Продукт очищают колоночной хроматографией (2 х) на силикагеле, злюируя хлористь!м метиленом, а їз 75 затем изменяющимися по соотношению компонентов растворами зтилацетата в гексане. (4) Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя смесями зтилацетат/гексан (от т. 1/3 до 1/2), б х Кроме соединения по Примеру ІМ с входом Зв вьідЕЛЯЮТ 2-(1-метил-2,6-диоксоциклогексил)метил-4-изопропил-б-метокси-сахарин (Т.пл. 159,5 - 161,5"С, из зтилацетата). со 7 Пример 2 "з 2-(1-метилкарбостирил-4-ил)оксиметил-4-изо-пропил-б-метоксисахарин сс й (сю о

Ф) з / м-сн-о "-сн 60 в ри сто У 9) (Ф) б5

4-Гидрокси-1-метилкарбостирил (1,44г) добавляют при перемешиваний к суспензии гидрида натрия (6095-ная дисперсия в минеральном масле, 0,3бг) в диметилформамиде. Смесь в течение 3/4 час при непрерьівном перемешивании нагревают до температурьй 1007"С, а затем обрабатьвают при комнатной температуре ультразвуком в течение получаса. Добавляют 2-хлор-4-изопропил-б-метоксисахарин (1,83г). Полученную смесь при перемешиваниий в течение 2 час нагревают до температурьі 1007"С, а затем вьіиливают в воду (З0Омл),

Добавляют соляную кислоту (1М раствор, 25мл) и зкстрагируют хлороформом. Хлороформенньй зкстракт сушат сульфатом натрия и хлороформ упаривают. Тонкослойной испарительной хроматографией полученного твердого вещества (3,3г) на силикагеле, используя в качестве злюента смесь зтилацетат - гексан (1 : 1), и 70 перекристаллизацией полученного твердого вещества (0,7г, 2395) из зтанола (9090) получают целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,39г, вьіход 1595, Т.пл.198 - 20070).

Пример ЗА 2-(1-фенил-3-ацетилкарбостирил-4-ил)оксиметил-4-изопропил-б-метоксисахарин то стесв) 2 о снсо о уитен-о 4 м-н сьо 5. до в АХ. о (о; ' с

І

. ' (8)

Смесь З3-ацетокси-4-гидрокси-1-фенилкарбостирила (0,52г), карбоната калия (0,28г) и диметилформамида (7мл) перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. Добавляют Ге 2-хлор-метил-4-изо-пропил-б-метоксисахарин (0,71г) и смесь обрабатьшают ультразвуком при 40 С в течение со часа, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Дальнейшая обработка ультразвуком не влияет на степень полнотьі протекания реакции, что показано с помощью тонкослойной (Се) хроматографии. Реакционную смесь вьіливают в воду и зкстрагируют зтилацетатом. Органические вьітяжки « сушат и растворитель упаривают. Жидкостной хроматографией среднего давления остатка (0,5г) на силикагеле, используя в качестве злюента смесь зтилацетат - гексан (3 : 7), и перекристаллизацией продукта из метанола «Ж получают целевое соединение (0,24г, вьіход 2495, Т.пл.210 - 21270).

Пример ЗВ 2-(1-метил-3-ацетилкарбостирил-4-ил)оксиметил-4-изопропил-б-метоксисахарин « сщсн» З с о с вс (8) о . "» / "-сНн-о0 м-сн 2» в со ї» й й о 8) (22) о 50

Із По методике, аналогичной приведенной вьше в Примере ЗА, конденсируют

З-ацетил-4-гидрокси-1-метилкарбостирил (0,63г) с 2-хлорметил-4-изопропил-б-метоксисахарином (1,10г) и очищают продукт перекристаллизацией из смеси метанол - зфир, получая целевое соединение в виде порошка белого цвета (0,28г, вьіїход 2095. Т.пл. 194 - 19675).

Пример 4А іФ) 2-(2,5-дигидро-2-оксо-3-фенилфуран-4-ил) оксиметил-4 -изо-пропил-б-метоксисахарин іме) 60 б5 па уп-сноо о 70 СА о о о

Сен

К раствору З-фенил-2(5Н)-фуранона (0,88г) в метаноле (15мл) добавляют карбонат цезия (0,82г) и 79 полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, а затем метанол удаляют.

Остаток растворяют в диметилформамиде (15мл), добавляют к нему 2-хлор-4-изопропил-б-метоксисахарин (1,527) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. Добавляют силикагель (4,4г), летучие вещества отгоняют в вакууме и полученное твердое вещество подвергают испарительной хроматографии на силикагеле, используя смесь зтиладетат - гексан (З : 7) в качестве злюента.

Перекристаллизацией продукта из смеси зтанол - зфир получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,45г, вьіход 2095, Т.пл. 180 - 18270).

Примерь 48-41

По методикам, аналогичнь!мМ приведенной вьіше в Примере АА, из 2-хлорметил-4-изопропил-б-метоксисахарина и соответствующего соединения формуль! ПП (Н-О-2) получают с соединения, обозначенньсе в таблице ІІ. о (а) Реакционную смесь обрабатьівают, вьіливая в воду со льдом, зкстрагируя ж зтиладетатом, промьівая органический слой 595-ньім раствором едкого натра, 1М раствором соляной кислоть, водой, затем насьіщенньм раствором соли и удаляя растворитель в вакууме. Затем остаток перед кристаллизацией предварительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя 4090-ньім раствором зтилацетата в гексане, с (Б) Реакционную смесь обрабатьшвают, вьливая в воду, добавляя 590-Ньій раствор едкого натра и со зкстрагируя смесью зтилацетат - хлористьій метилен. Органические вьітяжки обьединяют, промьівают и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток перед кристаллизацией предварительно ісе) очищают колоночной хроматографией на силикагеле, градиентно злюйируя, начав с 2590-ного раствора «г зтилацетата в гексане и заканчивая чистьім зтилацетатом. « - . и? щ» щ» (о) (ее)

Ко) іме) 60 б5

Таблица П й сн(с нн (Сн о ува спо Жшх а о

ВЗьход (5) а

Ннтервал т.пл.( с)

Растворитель р. пример для перекристаллизаций линии пннннння,- ен. і рчуеннннннир, Банні лини 48 46/204-206 сч дихлометан-зфир о сенс, о / сч

М со ш-- « «

Ас 611173-176 « дю метанол - с о

Із ж

М

1. н- іх т Ї анна питний

Ф оо 50 о) (Ф) о) бо б5

Таблица ЦП (продолженне)

Вьход (х)

Ентервал т.пл,! с) -Растворитель

Пример -7. НИ для перекристаллизацни 40 925-277 метанол-дихлорметан апс сі о

Ше М с

ДЕ 58/141-142.5 і9) сть. св отсутствуєт сч со г (ге) і ч о «

АЕ 51/85-87 « ю отсутствует 2 - | м- се Нв ;» ХМ » СеньО о їх

Ф о 50 ) (Ф,

По) бо б5

Таблица Ії (продолженне);

Бьход (7) й

Янтервал т.пл.(| с) рРастворнтель ою Пример Що для пгерекристаллизации 40 19/83-85 отсутствуєт

Ч М-сене

М о о, ся о ан 20.5/133-135 зо (в виде моногидрата) їй

ЕОН/ вода (Се) о « | я й

М що « ші с 4 3.9/218-220 (в виде 1/4гилрата) г» сНнзсМо) е о щ»

Ф о о 50 то й

Св Не

Пример 4) о 2-4-оксо-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-2-ил оксиметил-4-изопропил-6-(бензилоксикарбонилметокси)сахарин іме) 60 б5

(о;

Ссн(Снз» о - 2

М-СНа | р в М. - то РИСНьОС(О)СНоО МАХ о0:о

Используя методику, аналогичную приведенной в Примере 4А, получают 0,71г (62,890) целевого соединения у/5 5 Т.пл. 69 - 71"С, исходя из 2-хлорметил-4-изо-пропил-6-(бензилоксикарбонилметокси)сахарина (0,876Гг), карбоната-цезия (0,326г), метанола, 2-гидроксипиридо- 1,2-а пиридимин-4-она (0,324г) и ДМФА (5мл).

Реакционную смесь разрабатьвают, вьіиливая ее в воду со льдом, зкстрагируя зтилацетатом и отделяя органический слой, которьій промьівают насьіщенньм раствором соли и сушат над сульфатом натрия.

Пример 4К 2-4-оксо-4Н-пиридо 1,2-а пиридимин-2-ил оксиметил-4-втор-бутил-б6-метоксисахарин

Н (9); (сСнасна(енІіс о с м" о ра , о 4 р

Снзо ж сч со

Используя методику, аналогичную приведенной в Примере 4А, получают 0,267г (5890) целевого соединения (се) с Т.пл. 160 - 1857С, исходя из 2-хлорметил-4-втор-бутил-6-метоксисахарина (0,318г, 1,О0ммол), карбоната цезия « (0,18г, 0,5бммол), метанола ( мл), 2-гидроксипиридо- 1,2-а пиримидин-4-она (0,18г, 1,11ммол) и ДМФА. Реакционную смесь разрабатьвают, вьіливая ее в насьщенньй раствор хлорида аммония, зкстрагируя «І етилацетатом, упаривая органический слой в вакууме и очищал остаток колоночной хроматографией на силикагеле злюированием вначале 5095-ньмм раствором зтилацетата в гексане, а затем 590-ньім раствором метанола в зтилацетате. «

Пример 5. 2-3--4-морфолинилметил)-4-оксо-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-2-ил оксиметил-4-изопропил-б-метоксисахарин - с п. ;» о щ» й й

Ф сн(снЬ 5 о сь о (ее)

І» / м-сн-о М й -- іх сто р; х М о а й о І іме)

Смесь гидрохлорида 3-(4-морфолинилметил)пиридо 1,2-а пиромидин-2,4-диона (0,6бг) и трет-бутоксида калия 60 (0,4 г) в диметилформамиде (20мл) перемешивают при комнатной температуре в течение пяти минут.

Добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-б-метоксисахарин (0,61г) и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение часа. Разбавляют реакционную смесь водой (5Омл) и зкстрагируют дихлорметаном (З х 200мл). Органические вьітяжки обьединяют, сушат над сульфатом натрия и летучие вещества отгоняют, а потом вьісушивают в глубоком вакууме. Сьрой продукт (780мг) обьединяют с 0,65г зтого же продукта, 65 полученного в другом зксперименте при том же загрузке исходньїх соединений, но при использовании гидрида натрия (бО9о-ная дисперсия в масле, 0,19г) вместо трет-бутоксида калия, и очищают колоночной хроматографией на силикагеле злюируя смесью дихлорметан-метанол (95 : 5), и получают целевое соединение (50Омг, вьіход 2395), часть которого перекристаллизовьівают из зтанола (Т.пл. 177 - 18075).

Пример 6 2-3,5,6-триметил-1,4-диоксо-2,5-циклогексадике-2-ил). оксиметил-4-изопропил-б-метоксисахарин сн(с . - м-сн-о сн / сво 5 й; 4 Зо сь о

При перемешиваний при комнатной температуре добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-б-метоксисахарин (0,34г) к раствору 2-гидрокси-3,5-триметил-1,4-гидрохинона (0,182г) и метилтриаза-бициклодецена (0,18г) в ацетонитриле (20мл). Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 24 час и образовавшийся темно окрашенньй раствор вьіливают в ледяную воду, содержащую несколько капель соляной кислотьі. Полученное твердое вещество коричневого цвета очищают вначале колоночной хроматографией на силикагеле, а затем перекристаллизацией из горящего зтанола и получают целевое соединение (бОмл, вьіход с дво 12,790, Т.пл. 164 -1667С).

Пример 7 і) 2,5-ацетил-4,7-дигидро-4,7-диоксобензофуран-б-ил). оксиметил-4-изопропил-б-метоксисахарин стп(сн)» о сч о . о - ! (ее)

І Ф

Мм-сн.о « й « 5 сно є Зо сьсо о «

Й - с При перемешиваний при комнатной температуре добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-б-метоксисахарин (О,5г) к раствору 4,7-диметокси-5-ацетил-б6-гидроксибензофурана (0,39г) и метилтриазабициклодедена (0,28г) в и - а ацетонитриле (20мл). Полученную смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре.

Поскольку тонкослойная хроматография показьівает наличие непрореагировавшего 4,7-диметокси-5-ацетил-б-гидрокси-бензофурана, то добавляют еще некоторое количество ї5» 2-хлорметил-4-изопропил-б-метоксисахарина и одну каплю основания и перемешивание продолжают еще в течение 24 час, а затем смесь вьіливают в ледяную воду, содержащую соляную кислоту. Полученное твердое о вещество золотистого цвета частично очищают, используя в качестве злюента дихлорметан. Реакцию

Ге» повторяют, оставляя перемешиваться не при комнатной температуре, а при температуре 35 - 40"С. Продукт и 5о частично очищенньй продукт из первого синтеза обьединяют и очищают колоночной хроматографией на со силикагеле, получая 2-(4,7-диметокси-5-ацетилбензофуран-б-ил)оксиметил-4-изопропил-б-метоксисахарин (0,4г,

Ге вьіїход 24905).

К раствору 2-(4,7-диметокси-5-ацетилбензофуран-б-ил)окси-метил-4-изопропил-б-метоксисахарина (0,3г) в ацетонитриле (бмл) добавляют по каплям раствор трицерийтетрааммоний-гекса-нитрата (0,98г) в воде (Змл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и вьіливают в ледяную воду.

Полученное твердое вещество золотистого цвета очищают бьістрой хроматографией на силикагеле, злюируя (Ф, смесью дихлорметан - зфир (95 : 5), и перекристаллизовьівают при одновременной обработке ультразвуком из ка зтанола, получая целевое соединение (0,13г, вьіход 46,690, Т.пл. 193 - 19572, с разложением).

Пример 8 во 2- (3-хлор-6-метил-2-оксо-2Н-пиран-4-ил) оксиметил-4-изопропил-б-метоксисахарин б5 о снісн ; зів З

СІ о. ува 779 ще

Сназо ДР ху СНз а о)

Смесь 3-хлор-4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-она (0,493г, 3,07ммол), ДМФА и карбоната калия (0,467г, 3,3в8ммол) перемешивают при комнатной температуре в токе азота в течение 0,5 час, а затем в одну порцию добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-б-метоксисахарин (0,978г, 3,22ммол). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение З час, а затем З час при температуре 75"С. Вьіливают в воду, зкстрагируют зтилацетатом и органические вьптяжки промьвают насьшщенньм раствором соли и сушат. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя

ЗО090о-ньім раствором зтиладетата в гексане, и после перекристаллизации из смеси зфир - гексан получают 0,25г (18,195) целевого соединения с Т.пл. 182,5 - 183,50.

Примерь 9А-9)

Соединения, приведенньй ниже в Таблице ІІ, получают по следующей методике. Ге!

Смесь подходящего соединения формуль!і ПІ (Н-О-2), приблизительно 1,0 - 1,5 зквивалентов подходящего о основания и подходящего растворителя перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 0 - 60 минут, а, затем добавляют оприблизительно 1,0 - 1,2 озквивалентов соответствующего 2-хлорметил-4-изопропил-6-Р 25)-сахарина. Смесь перемешивают при температуре, близкой к комнатной, или при нагреваниий до температурьї приблизительно 907С в течение 1 - 48 час, а затем разрабатьвают следующим «М образом.

Метод 1: реакционную смесь вьіливают в воду со льдом и либо (а) зкстрагируют подходящим растворителем со (в частности, зтилацетатом, хлороформом или хлористьім метиленом), органический слой отделяют, сушат надй (о сульфатом натрия, отфильтровьівают и упаривают, а полученньійй остаток очищают так, как указано в Таблице

Ш; либо (б) продукт осаждают из смеси льда с водой и отделяют фильтрованием, а затем очищают так, как т указано в Таблице ПІ. «І

Метод 2: растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают так, как указано в Таблице ІІ. (а) Продукт очищают перед кристаллизацией методом колоночной хроматографии на силикагеле, злюируя 590-ньім раствором метанола в хлороформе. « (Б) Продукт перед последней перекристаллизацией очищают перекристаллизацией из ацетонитрила, а затем колочной хроматографией на силикагеле, злюируя 590-ньім раствором зтилацетата в хлористом - с метилене. а (с) Перед образованием гидрохлоридной соли обработкой 4,6М раствором хлористого водорода в зтаноле ,» свободное основание очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя смесью 6595 зтилацетата /

З09о метанола/ 595 тризтиламина. (4) Продукт перед кристаллизацией очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, т» градиентно злюируя смесью гексан/зтилацетат (от З/1 до 2/1). 1» (е) Продукт, очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя 6095-ньім раствором зтилацетата в гексане. (о) () Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя 6090-ньім раствором зтилацетата со 50 в гексане.

Ко)

Ф) іме) 60 б5

Табляца НІ (Ссназенс

І о й-сни-2-а

Во й за 70 Основанме/ Метод Т.пл.(С) Растворитель для

Пример 7 В» растворитель вьіделенняЯ Ввіход (75) перекрисстализации

А СНІ ко я1 211-213 вода 9.3 о ДМФА сі | М;

МЕ в 9 сНзО ЕзсСоОв 21 197-200 Еї2О/ (а) ва ДМФА сНнЗСМ

СІ

| М я мя С ж- Снз

Таблица Ш (продолженне) й с

Основанив/ метод Т.пл. (С) раствор нтель для

Пример 7 во растворитель виделения Виход (95) рекристаллизацни Ге)

УС Сі130 к»СОоЗ хі 217-218 ВЕОдс 26 ЕізО;

М-метил- 2-пирроли"чнон с

ВГ. о ни г) 90 снзо (Роз МЕ й1 250-252 ОМЕ; см 31.8 вода?! «Е сі мить, « аа см 9Е сно метилтриазаби- . п 228-230 (разл.) (с « циклодецен Х7НУЄМ (НС соль) 43.5 - (6) с мл: ;» ния (сно КІ г» г» (о) (ее)

Ко) іме) 60 65

Таблица ЦІ (продолженне)

Основаниг/ Метод Т.ля сс) Растворитель для

Пример 2 ка растворитель вБІДеЛОННЯ Вход (70) перекристаллизацини 9Е снзо метилтриазаби- яз 176.5-178 бензол/ циклодецен 22.8 гексані? | ун 90 РИСНОЮ КСО п пена (є) (СНа)20- ДМФА 7 е М ня 9 (ІРГ)ЗбіО / метилтриазаби- п пена ЩО) (сНно»Оо циклодецен/ ДМФА зі

Ге) о

Мн

Таблица ШІ (продолженне) с

Основанне/ Метод Т.пл.( С) Растворительдля Ге)

Пример . 7 Ко растворитель вьделення Виход(зо) перекристаллизацни 9І Нн (іграм й1 208.5-210 ЕОАс 45.2

ДМФА с

СІ З с

Ми Ф 91 СНЗО /- метилтриазаби- й 189-193 бензол/ циклогексен /ССНСМ 20.9 гексанб? « сну СН» « и о

СеНе о « (а) Продукт очищают колоночной хроматографией на двуокиси кремния, злюируя смесью 595 метанол / З

СНеїз перед перекристаллизацией. с (Б) Продукт очищают прекристаллизацией из СНЗСМ и затем колоночной хроматографией на двуокиси "» кремния, злюируя смесью 595 зтилацетат / СНоСІ» перед указанной перекристаллизацией. " (с) Свободное основание продукта очищают колоночной хроматографией на двуокиси кремния, злюируя смесью 6595 зтилацетат / 3096 метанол / 5906 тризтиламин пред образованием гидрохлоридной соли обработкой 4 вн раствором НСІ в метаноле. т- (4) Продукт очищают колоночной хроматографией на двуокиси кремния, злюируя смесью гексан/зтилацетат їз (3/1 до 2/1) перед перекристаллизацией. (е) Продукт очищают колоночной хроматографией на двуокиси кремния, злюируя смесью 6095 зтилацетат / іа гексан.

Го) 50 () Продукт очищают колоночной хроматографией на двуокиси кремния, злюируя смесью 4095 зтилацетат / гексан. їз (9) Продукт очищают колоночной хроматографией на двуокиси кремния, злюируя смесью зтилацетат/гексан (1/7 до 1/6) перед перекристаллизацией (п) Продукт перед кристаллизацией очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, 25 градиентно злюируя смесью зтиладетат / гексан (от 1/7 до 1/6).

ГФ) Пример 10 іме) 60 б5

СН(СНа) 0 3/2 о о ще м-н р 2 ЩЕ Мн ю СНО хх о о '

Смесь соединения по Примеру 4Н (0,359г, 0,834ммол), зтилацетата (З5мл) и палладия на угле гидрируют под давлением 50 фунтов на кв. дюйм в аппарате гидрирования Парра в течение 1 и 3/4 час. Добавляют 75 дополнительное количество палладия на угле (0,16г) и реакцию продолжают еще в течение 2 час. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают в вакууме. Сьрой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя смесью зтиладетат/метанол/тризтиламин (88,5 / 7,5 / 4) и получают 0,132г (36,595) целевого продукта в виде свободного основания, которое растворяют в зтаноле и обрабатьвают раствором лимонной кислоть! в метаноле, получая 0,142г продукта в виде лимоннокислой соли с Т.пл. 198 - 20076.

Пример 11 2-3-(зтоксикарбонил)-4-оксо-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-2-ил оксиметил-4-изопропил-б-метоксисахарин що - сч сн(існ 2 (СЯз» о 0 вюЮЮ о о

М-Сна-о ри - сч 4 М М снзо АВ со

З б о с «

К смеси отрет-бутоксида калия (0,37г, ЗЗммол) в ТГФ (20мл) добавляют озтил « 5-оксо-2--(пиримидинил-2-ил)-2,5-дигидро-изоксазол-4-карбоксилат (0,70г, З. Оммол) и перемешивают смесь в токе азота при температуре 40"С в течение 0,5 час. Растворитель удаляют в вакууме и остаток вьісушивают в глубоком вакууме. Строй продукт смешивают с ДМФА (20мл) и добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-б-метоксисахарин (0,91г, З. Оммол) в ДМФ (5мл). Полученную смесь перемешивают « при комнатной температуре приблизительно в течение 23 дней, вьіливают в воду со льдом и зкстрагируют -о то зтиладетатом. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток с очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя 595-ньім раствором метанола в зтилацетате, и :з» после перекристаллизации из смеси толуолгекса, получают 0,17г (1295) целевого соединения с Т.пл. 189 - 191276.

Пример 12 1» 75 2-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-2ил оксиметил-4-изопропил-6-(2-гидроксизтокси)сахарин щ»

Ф СН(СНа)» с: .0 - о (ее) : "о ут р тв НО(СНІг»О їх М й у

Ф) о іме)

Смесь продукта по Примеру 90 (1,35г) в зтилацетате (200мл) и метаноле (5мл) и 1095-ного палладия на угле во (О0,5г) гидрируют в аппарате Парра под давлением 50 фунтов на кв. дюйм в течение 3 час. Добавляют дополнительное количество палладия на угле (0,5г) и смесь гидрируют еще в течение 8-9 час.

Отфильтровьвают и фильтрат упаривают в вакууме, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя етилацетатом, и получают 0,89г целевого продукта в виде пенообразного вещества.

Пример 13 2-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1.2-а пиримидин-2-ил оксиметил-4-изопропил-6- 65 2--(диметиламинометилкарбонилокси)зтокси сахарин о

СсНіснз»

Їч рен

М (о; -ї с М тю Єнзаемсна(ою(сново Ми Ху о (о

В раствор соединения по Примеру 12 (0,8г, 1,72ммол) в хлористом метилене (25мл), содержащем 75 1,3-дициклогексилкарбодимид (1,0бг, 5,14ммол), добавляют глицерин (0,19г, 1,9Мммол), а затем 4-диметиламинопиридин (0,21г, 1,72ммол). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, растворитель удаляют в вакууме и остатке очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя 1095-ньім раствором метанола в зтилацетате, и получают 0,64г (6890) целевого соединения в виде пенообразного вещества.

Пример 14 2- З-хлор-4-оксо-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-2-ил оксиметил-4-изопропил-6- 2-гидроксизтокси сахарин

СНісназ» о о с с | о 5 м

НО(Сна)з»о Ме сі с

К суспензий соеєдинения по Примеру 9Н (0,76бг) в метаноле (ЗОмл) добавляют ТГФ, а затем 2 раствор с соляной кислоть (20 - ЗОмл). Смесь перемешивают в течение 4 - 5 час, добавляют дополнительно количество 2 раствора соляной кислотьії и смесь оставляют перемешиваться на ночь. Растворитель удаляют в вакууме, «І остаток разбавляют тетрагидрофураном и обрабатьшвают концентрированной соляной кислотний (2мл). После « перемешивания в течение 5 - б час растворитель удаляют в вакууме и остаток зкстрагируют зтилацетатом.

Органический слой промьівают водой, насьіщенньім раствором соли и сушат. Растворитель удаляютО в вакуз и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя 8095-ньім раствором зтилацетата в гексане, и получают 0,43г целевого соединения с Т.пл. 214 - 215,576. « дю Примерь! 15А-1505 з

Предполагается, что используя методику, аналогичную приведенной в Примере 9О, но взяв в качестве с исходного подходящее соединение формульі ІП (Н-О-2), можноП получить следуюпш соединения: . и? щ» щ» (22) о 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

СН(Снз» о

М-СНо-О-7 «

СаО Б то о о

Пример /й ш- сно пд р нн нн нн нн нн лю он. пу нн нн ння 5 15А о с м7 20 роль я с з 158 о о з (й М с со р я е) « 35 СОжена «

Пример 7 « с І г» її

С м7 о» ь їх ДЕ ни (22) бо ЗЕ Цо їз Пример 16 (а) 2- З-хлор-4-оксо-АН-пиридо 1,2-а пиримидин-2-ил оксиметил-б-гидрокси-4-изопропилсахарин

Ссн(Сна) о о о Ше юю м' 60 Що но ДАХ " 4 ото 65 Предполагается, что используя методику, аналогичную приведенной в Примере 6, можно получить целевое соединение из З3-хлор-пиридо 1,2-а пиримидин-2,4-диона (2 зквивалента), метил-триазабициклодецена (2 зквивалента), ДМФА и 2-хлорметил-4-изо-пропил-б-гидроксисахарина. (6) 2-3-хлор-4-оксо-АН-пиридо 1,2-а пиримидин-2-ил оксиметил-4-изопропил-6-

І(5-диметиламинометил-2-фуранил)метокси сахарин сн(Ссна) о о СІ

М

70 ОМ й / о "- (СНа)аМ о оо

Предполагается, что Целевое соединение может бьть получено обработкой раствора 2-3-хлор-4-оксо-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-2-ил оксиметил-б-гидрокси-4-изопропилсахарина в ДМФА три-фенилфосфином, 5-диметиламинометил-2-гидроксиметилфураном и дизтилазодикарбоксилатом.

Пример 17 2-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-2-ил оксиметил-4-изопропил-б-метоксисахарин

Ф) сН(СснзЬ о с

М о ши | ! / ль

М сч зо бнзО ї їх о (о, се) (Се)

Смесь соединения по Примеру 4С (0,3г, 0,708ммол), зтилацетата (14мл) и 1095-ного палладия на угле (0,Зг) « гидрируют в аппарате Парра под давлением 50 фунтов на кв. дюйм в течение 7 час. Реакционную смесь

Зо отфильтровьввают через целит, фильтрат упаривают в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией - на силикагеле градиентньм злюированием, начав с 5090-ного раствора и заканчивая 70905-ньім раствором зтилацетата в гексане, и получают после перекристаллизации из смеси зтилацетат - гексан 0,165г (5496) целевого соединения с Т.пл. 183,5 - 185,570. «

Пример 18 2 - З-хлор-4-оксо-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-2-ил окси-метилсахарин З с "з о " о сі м'

Ф й (0; (0) со . .

К смеси 2-гидрокси-З-хлорпиридо 1,2-а пиримидин-4-она (0,324г) и метилтриазабициклодецена (0,24мл) в що) ДМФА (15мл) добавляют 2-брометилсахарин (0,414г). Смесь оставляют перемешиваться на ночь, вьіливают в воду и образовавшийся осадок вбіделяют фильтрованием и перекристаллизовьївают из ДМФА, получая 0,371г (65905) целевого соединения.

Пример 19а) о 2- З-хлор-4-оксо-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-2-ил оксиметил-4-втор-бутилсахарин

Пример 19() іме) 2- З-хлор-4-оксо-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-4-ил оксиметил-4-втор-бутилсахарин 60 б5

(стчаСнонеснаюн щи и 0-7 о о х о

СІ сі й: | ІЗ кот (Пример (а) ї- (Пример 19 (в)) м М ж

К смеси 2-гидрокси-3-хлорпиридо 1-2-а пиримидин-4-она (0,29г) к метилтриазабициклодефена (0,22мл) в

ДМФА (12мл) добавляют 2-хлорметил-4-втор-бутилсахарин (0,39г). Смесь перемешивают в течение 8 час, Ге

Ввіливают в воду и образовавшийся осадок вбіделяют фильтрованием. Полученньій сьірой продукт очищают (5) колоночной хроматографией на силикагеле градиентньім злюированием смесями зтилацетат - гексан (от 2/1 и до 1/1) и получают после перекристаллизации из зтилацетата 0,284г (46,795), целевого соединения по Примеру 19а с Т.пл. 211 - 2127"С; а после перекристаллизации из хлористого метилена 0,027г целевого соединения по

Примеру 19 с Т.пл. 268 - 27172 (с разложением). с

Как указьівалось ранее, соединения формуль! 1 ингибируют ферментативную активность протеолитических со ферментов и полезньіь при лечении дегенеративньх заболеваний. В частности они ингибируют зластазу лейкоцитов человека и химотрипсин подобньіе ферменть! и полезньіь при лечений змфиземь!, ревматоидного -(О артрита, пакреатита, кистоизного фиброза, хронического бронхита, респираторного дистрессо-синдрома у « взросльїх, воспалительньїх заболеваний кишечника, псориаза, пузьірчатого пемфигоида и альфа-1-антитрипсиновой недостаточности. Полезность соєдинений формуль: ! бьіла показана в тестах по Ж ингибированию в условиях іп міго зластазьі лейкоцитов человека.

МИзмерение константьь ингибирования (ШІ!) зластазьь лейкоцитов человека ингибируюшим комплексом описано ( Спа, Віоспетіса! РНагтасоіоду, Мої. 24, рр. 2177-2185, 1975) для истинньїх обратньїх констант « ингибирования, обьічно по отношению к конкурентньім ингибиторам. Соединения формуль! | не дают истинно обратимьїх ингибируюших комплексов, а скорее могут рассматриваться как своего рода ферментьІ. По зтой - с причине вьічисляют значение Кі", которое определяют как отношение скорости реактивирования фермента и ч» скорости инактивирования фермента (К ОЙ / оп). Измеряют значения Кої и К оп и вьічисляют Кі". " Значение К оп определяют, измеряя ферментативную активность аликвотьї фермента как функции времени, прошедшего после добавления испьтуемого соединения (ингибитора). Построив график логарифмической зависимости величиньі активности фермента относительно времени, определяют наблюдаемую скорость т. инактивирования по уравнению К обз - Іп 2/ ре где ' обозначает время, в течение которого активность їз / / о фермента снижается на 5095. Затем вьійисляют значение К оп по уравнению К оп - К обз / (|, где (|| обозначает концентрацию ингибитора. Значение К ої определяют аналогичньм образом, а значение Кі" вьіводят из (ее) 50 уравнения Кі" - Кой/кК оп.

Ко) іме) 60 б5

Таблица ГУ й Ингибирование зластазьї лейкоцитов человека й Соєдинение Примера кох (ВМ)

ІА 0.4

ІВ 0.27 15 ІС 0.7 0.25

ІЕ 0.35 7 ІЕ 0.22 16 0.05

ІН 007. сі 7 І 0.25 о 17 0.85 зо ІК 0.013 їй

Що їй 0.09

Те)

ІМ 0.18 «

ІМ 0.052 « юю 0.016

ІР 0.01 « то а; 0.06 8 я ІК 0.038 з 0.5 в 45 ЗА 0.43 їх ЗВ 0.27

Ф 4А 0.075 бо 48 до

Із ас 0.078 зв 40 0.066 о 4Е 0.093 т 5 0.23 во 6 0.91 7 І? бо Результать, приведеннье в таблице ІМ, получень! для соєдинений формуль! І, приведенньх в примерах. зт.

Ингибируюшая активность представленньїх соединений по отношению к зластазе лейкоцитов человека бьіла также продемонстрирована в следующем тесте:

Испьітуемое соединение (ингибитор) растворяют в ДМСО в пробирке, получая исходньій раствор с концентрацией в интервале 200 - 1000мМ. Исходньй раствор ингибитора разбавляют (1:4,1:16и 1: 64) в пробирках для анализа (пробирки 1, 2 и 3, соответственно), содержащих 2,44мл буферного раствора (50ММ

М-(2-гидроксизтилі| пиперазин-М-(2-зтансульфоновая| кислота / Маон, 500мМ хлорида натрия, рН 7,8 при 2573), и добавляют ДМСО, так чтобьї общий обьем жидкости в каждой пробирке составлял 3,2мл. 7Омкл, ЗбБмкл и 25мкл ингибитора из пробирки для анализа 1 помещают в первье четьіре ячейки микролитической пластинь! с 7/0 96 ячейками и доводят обьем каждой ячейки до ЗО0мкл с помощью смеси 2576 ДМСО/буферньй раствор. С ингибитором из пробирок 2 и З поступают аналогичньім образом и помешают в ячейки 5 - 12, соответственно, получая 12 различньїх концентраций ингибитора. Аналогично в качестве контрольнье готовят четьіре ячейки (ячейки 13 - 16), содержащие 9О0мкл смеси 2596 ДМСО/буферньй раствор без добавления ингибитора. Затем одновременно в каждую из 16 ячеек добавляют по 150мкл раствора субстрата (получают добавлением 500мкл субстрата зластазьї лейкоцитов человека Меозиї -АІа-АІа-Рго-МаІ-РМА (18,7ММ в ДМСО) к 19,5мл буферного раствора) и раствор в каждой ячейки тщательно перемешивают.

Пластину с 96 ячейками помешают в спектрофотометр Місгоріа(е Кеадег 2 89815А и в каждую из 16 ячеек одновременно добавляют по 11Омкл раствора фермента (получают следующим образом: смесь 20мл буферного раствора и 2Омг бьічьего сьвороточного альбумина осторожно встряхивают в сосуде для 2о проведения сцинтилляционньїх измерений) и 5мкл исходного раствора зластазьі лейкоцитов человека (мг/мл в деийонизованной воде). Каждьй из растворов в ячейках тщательно перемешивают и получают значения поглощения в зависимости от времени при 41Онм до тех пор, пока анализ не закончится. Следует отметить, что хотя анализ можно проводить вручную, однако более предпочтительньмм является автоматизированное проведение анализа с использованием робота для проведения микроанализа фирмь! "Неміек РаскКага". сч

Полученньій указанньім образом график зависимости поглощения от времени позволяет получить кривье прогрессии, наклон которьїх определяет конечную равновесную скорость (Мер). Используя программу ЕМАРІТТЕК і) (программное обеспечение фирмь! "ЕІземіег"), кривье прогрессии для четьірех контрольньїх образцов (| - 0) согласовьівают методом линейной регрессии и получают значения скорости реакции фермента в отсутствий ингибитора (Мо), которне усредняют и получают фиксированное значение. Константу ингибирования Кі (нМ) с зо далее получают из графика функции: - 55 :- (Се) пут против, / М,

Е а « которьїй позволяет получить линейную зависимость, где «г наклон-к, | ня Кт - . и? щ» щ» (о) (ее)

Ко) іме) 60 б5

Таблица У й Ингибирование злдастазьї лейкоцитов человека

Соединениня Примера кі. (М) й 15 0.22

ІТ 0.083

Ту 0.078 й 1 0.033

ІМ 0.034 й аг 0.08 4б 0.20 ан 0.066 25 щі 019 о 4) 0.120

АК 2,5 с зо З 0.025 со 9А 0044 (Се) 98 0.12 «т щі ос 0.058 « 90 0.08І

У 0,035 « в те 0.138 що г» 90 0,140 45 т 0,210 щ я 0.02 ій 10 0120 со Ії 0.40 го Із 0.30 0.063 т 14 0,095 о 17 0.10 " ІВ 14.0 й ІЗа 0.72 1ОЬ 47 б5 а |В) обозначаєт концентрацию субстрата, а Кт -- константа Михазлиса. що

В следующей таблице суммировань! результатьії, полученнье при проведений испьітаний представленньх соединений по изобретению описанньіїм вьіше методом.

Количество соединений формуль! !, ингибирующее протеолитические ферменть, можно определить из результатов испьтаний по ингибированию зластазьї лейкоцитов человека и может дополнительно меняться для конкретного пациента в зависимости от физического состояния опациента, способа введения, продолжительности курса лечения и реакции пациента. Зффективная доза соединения формуль! | может бьіть определена лишь врачом после оценки всех необходимьїх критериев и должна бьіть оптимальной для пациента.

Соединение формуль! | может бьіть приготовлено для фармацевтического использования путем включения 7/0 его в фармацевтическую композицию для орального и парентерального введения или ингаляции азрозоля й может бьіть в твердой или жидкой дозировочной форме, включая таблетки, капсульі, растворьі, суспензии и змульсиий, а также может содержать подходите вспомогательнье добавки. Предпочтительной единичной дозировочной формой для орального назначения являются таблетки или капсуль. С зтой целью в качестве одной или более добавок можно использовать, например, карбонат кальция, крахмал, лактозу, тальк, стеарат /5 магния и камедь. Композиции получают обьічньіми способами, принятьмми в фармацевтической практике.

Claims (1)

1. Формула винаходу

   1. Производнье сахарина общей формуль! (І), обладающие ингибирующей активностью в отношений протеолитических ферментов: Ге в которой "о х о Рз // с щі | Й 6) в; М-сн- -яо хо у с / о (ее) й (Се) Ку представляет низший алкил; К»о представляет от одного до трех заместителей в одном или всех положениях 5, Є и 7 и вьібран из группь, - З5 ВкКлючающей ВАМ (СНО (СН р, -0- и К-окси(низший)алкокси, где р и р' представляют целое число от 1 « до 4, К представляет фенил(низший)алкил и В-М представляет ди(низший)алкиламино; Кз представляет водород; Х представляет водород или галоген; и « -ї- представляет -М-С(2"3-М(273- или -МАС(К")-М(К")- и где К" группьі вместе с атомами углерода или азота, к которьім они присоединеньі, представляют группу «СН 2)0-, п равно целому числу от З до 55 и 27 У с группь! вместе с атомами углерода и азота, к которьім они присоединеньі, представляют пиридогруппу; или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, если соединение имеет основную . и? функциональную группу, или их фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль, если соединение имеет кислотную функциональную группу.

   2. Производньсе сахарина по п. 1, где п равно 4. їз З. Производнье сахарина по оп. 2, где К. представляет изопропил, К » представляеєт б-диметиламино-СНЬС(О)О(СН»)»-О- или б-бензилоксизтокси, и Х представляет водород. те 4. Производньсе сахарина по п. З общей структурной формуль!: Ф Н(СНУ)» о (ее) Ко) /-сн-о-2 нащо Кк /хО Ф) 2 / ю о; з во в которой Ко представляет диметиламино-СН 5С(0)О(СН»)»-О- или бензилоксизтокси и 7 представляет одну из следующих групп: б5 о о 5. ув у Фармацевтическая композиция, имеющая ингибирующую активность в отношений протеолитических ферментов для лечения дегенеративньїх заболеваний, содержащая активньй ингредиент и фармацевтически приемлемьй носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит производное сахарина формуль (1): т в которой о хх о Вз » в | Й 82 У інш ака то о с 7 , о Ку представляет низший алкил; К»о представляет от одного до трех заместителей в одном или всех положениях 5, Є и 7 и вьібран из группь, включающей В-М-(СНо)С(О)О(СН»)р, -О- и К-окси(низший)алкокси, где р и р' представляют целое число от 1 с Зо до 4, К представляет фенил(низший)алкил и В-М представляет ди(низший)алкиламино; Кз представляет водород; со Х представляет водород или галоген; и «о -ї- представляет -М-С(2"3-М(273- или -МАС(К")-М(К")- и где К" группьі вместе с атомами углерода или азота, к которьім они присоединеньі представляют группу «(СН 2)0-, п равно целому числу от З до 55 и « з5 Группь! вместе с атомами углерода и азота, к которьім они присоединень! представляют пиридогруппу; «г или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, если соединение имеет основную функциональную группу, или его фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль, если соединение имеет кислотную функциональную группу, в зффективном количестве.

   6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где п равно 4. «

   7. Фармацевтическая композиция опо оп. б, К 4 опредставляєт изопропил, К о представляет з с б-диметиламино-СНЬС(О)О(СН»)»-О- или б-бензилоксизтокси, и Х представляет водород.

   8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где соединение имеет общую структурную формулу: . » п СН(СН»)» о щ» » М-сН-0-27 ся- о У бо 20 Кк, /; Ф, Е о , в которой Ко представляет диметиламино-СН 5С(0)О(СН»)»-О- или бензилоксизтокси и 7 представляет одну из следующих грипп: Ф) Іо) 9. Соєдинениє по іме) 60 | М З | М р НЕ пл б5 любому из пп. 1-4 для получения лекарственного средства для лечения дегенеративньх заболеваний.

   10. Композиция по любому из пп. 5-8 для лечения дегенеративньїх заболеваний. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о с с (Се) « « -

   с . и? щ» щ» (22) о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5