SK281020B6 - Sacharínové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na inhibíciu proteolytických enzýmov - Google Patents

Sacharínové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na inhibíciu proteolytických enzýmov Download PDF

Info

Publication number
SK281020B6
SK281020B6 SK615-94A SK61594A SK281020B6 SK 281020 B6 SK281020 B6 SK 281020B6 SK 61594 A SK61594 A SK 61594A SK 281020 B6 SK281020 B6 SK 281020B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
alkoxy
amino
Prior art date
Application number
SK615-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK61594A3 (en
Inventor
Dennis John Hlasta
James Howard Ackerman
Albert Joseph Mura
Ranjit Chimanlal Desai
Original Assignee
Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi filed Critical Sanofi
Publication of SK61594A3 publication Critical patent/SK61594A3/sk
Publication of SK281020B6 publication Critical patent/SK281020B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Sú opísané sacharínové deriváty všeobecného vzorca (I), ktoré inhibujú enzymatickú aktivitu proteolytických enzýmov, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty a ich použitie na liečenie degeneratívnych ochorení.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka sacharínových derivátov, ktoré inhibujú enzymatickú aktivitu proteolytických enzýmov, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto deriváty a ich použitia na liečenie degeneratívnych ochorení.
Doterajší stav techniky
Inhibítory proteolytických enzýmov sú vhodné na liečenie degeneratívnych porúch, ako je napríklad emíyzém, reumatoidný zápal kĺbov a panktreatitída, pri ktorých je proteolýza základným prvkom. Serínové proteinázy sú najrozšírenejšie používanou skupinou proteolytických enzýmov. Niektoré serínové proteinázy sú charakterizované ako podobné chymotrypsínu alebo podobné elastáze, na základe špecifity ich substrátov. Chymotrypsínové a chymotrypsínu podobné enzýmy bežne štiepia peptidovú väzbu v proteíne v mieste, kde zvyšok aminokyseliny na karbonylovej strane je tvorený zvyškom tryptofánu, tyrozínu, fenylalanínu, metionínu, leucínu alebo zvyškom inej aminokyseliny, ktorý má aromatický alebo dlhý alkylový bočný reťazec. Elastáza a elastáze podobné enzýmy bežne štiepia peptidovú väzbu v mieste, kde zvyšok aminokyseliny na karbonylovej strane väzby je tvorený zvyškom alanínu, valínu, serinu, leucínu alebo inej krátkej aminokyseliny. Tak chymotrypsínu podobné, ako elastáze podobné enzýmy sa našli v leukocytoch, tukových bunkách a pankreatických šťavách u vyšších organizmov a sú vylučované mnohými typmi baktérií, kvasiniek a parazitov.
Dunlap a kol. v PCT prihláške WO90/13549 opisuje rad 2-substituovaných sacharínových derivátov, ktoré sa dajú použiť ako inhibítory proteolytického enzýmu.
Barber a kol. v US patente č. 2855401 uvádza zlúčeniny všeobecného vzorca:
v ktorom
R1 a R2 je každý zvolený z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny a C2-Cl0hydroxyalkylovej skupiny, n predstavuje celé číslo od 5 do 9 a
R3 je skupina zvolená z metánsulfónamidoskupiny, benzénsulfónamidoskupiny a o-sulfónbenzimidoskupiny.
Uvádza sa, že zlúčeniny sú vhodné na liečenie bilharziózy.
Brown a kol. v US patente č. 3220940 opisuje použitie kyslých niklových kúpeľov zlúčenín všeobecného vzorca
Oí sx
N-|CH(R)]n-(O)nl-|CH(R)Jn2.SO3H1
Sunket a kol. v Európskej patentovej prihláške č.253092 opisuje 2-sacharinyl-(nižší alkyl)-1,4-dihydropyridín-3-karboxyláty, ktoré majú inhibičný účinok na agregáciu krvných doštičiek a antitrombotický účinok. V podstate rovnaký údaj sa dá nájsť i v článku Sunketa a kol. v J. Med. Chem. 31, 1886-1890 (1988).
Mulvey a kol. v US patente č.4195023 uvádza R'-2-R2-CO-l,2-benzizotiazol-3-óny, kde R1 znamená atóm halogénu, alkoxyskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu alebo atóm vodíka v benzoidovom kruhu a R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú, alkenylovú alkinylovú, cykloalkylovú, halogénfenylovú, heteroarylovú alebo substituovanú heteroarylovú skupinu R'-2-A-CO-sacharínov, kde R1 má rovnaké významy ako substituenty benzenoidového kruhu v l,2-benzizotiazol-3-ónoch a A znamená alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, fluórfenylovú, heteroarylovú alebo substituovanú heteroarylovú skupinu. Je uvedené, že zlúčeniny majú účinok inhibítora elastázy a sú vhodné na liečenie emfyzému. Podobný údaj sa nachádza vo Francúzskom patente č.2321288.
Dunlap a kol. v Európskej patentovej prihláške Č.483928A1 opisuje 4-R4-R5-2-sacharinylmetyl/arylkarboxyláty/ a 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmetyl/arylkarboxyláty/, ktoré, ako je uvedené, majú mať účinok inhibítora proteázy a majú byť vhodné na liečenie degeneratívnych chorôb. Podobný údaj je možné nájsť v US patente č.5128339.
Jones a kol. v US patente č.4276298 uvádza 2-R-l,2-benzizotiazolinón-l,l-dioxidy, kde R je fenyl, substituovaný fluórom, dinitro-, trifluórmetyl-, kyano-, alkoxykarbonyl-, alkylkarbonyl-, karboxyl-, karbamoyl-, alkylacylamino-, alkylsulfonyl-, Ν,Ν-dialkylsulfamoyl-, trifluómetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfonyl-, alebo trifluórmetylsulfmylskupinou alebo pyridylovou skupinou, substituovanou rovnako ako R, keď R je fenyl, s tým rozdielom, že pyridyi môže byť taktiež mononitrosubstituovaný. Pri zlúčeninách je uvedené, že majú inhibičný účinok na enzým proteázu, predovšetkým inhibičný účinok na elastázu a sú užitočné na liečenie emfyzému, reumatoidnej artritídy a iných zápalových ochorení.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sacharínové deriváty všeobecného vzorca (I), vyjadreného štruktúrnym vzorcom
v ktorom
A je zvolený zo súboru zahrnujúceho benzénový, bifenylový a naftalénový kruh,
R je zvolený zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru, atóm brómu, sulfoskupinu a metyl, n predstavuje celé číslo od 1 do 4 vrátane, n j znamená nulu alebo číslo 1, n2 predstavuje číslo nula, 1 alebo 2 a ak n2 je nula, potom n, znamená nulu, alebo nikelnatých sodných, kobaltnatých, draselných, lítnych, horečnatých a podobných solí s kyselinou sulfónou.
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo C2-Clo alkylovú skupinu a
R2 znamená jeden až tri substituenty v ľubovoľnej z polôh 5, 6 alebo 7 alebo vo všetkých týchto polohách a je vybraný zo súboru zahrnujúceho skupinu vzorca B=N(CH2)pC(O)O(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-/5-(CH2)p-B=N-2-furanyl/a
R-oxy-(C2-C10 alkyloxyskupinu), kde p a p' sú celé čísla od 1 do 4,
R predstavuje C2-Clo alkylovú skupinu, fenyl alebo fenyl(C2-C,o alkylovú) skupinu, pričom fenyl môže obsahovať jeden až tri substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z C2-Cjo alkylovej skupiny, B=N-karbonylovej skupiny, B=N, C2-C10 alkoxyskupiny, B=N-(C2-Cl0 alkoxyskupiny)
SK 281020 Β6 a atómu halogénu, kde B=N znamená aminoskupinu, (C2-CI0 alkyl)aminoskupinu, di-(C2-C|oalkyl)-aminoskupinu, karboxy-(C2-CI0 alkyl)aminoskupinu, 1-pyrolidinylovú, 1-piperidinylovú, 1-azetidinylovú, 4-morfolinylovú, 1-piperazinylovú, 4(C2-C|o alkyl)-1-piperazinylovú, 4-benzyl-l-piperazinylovú alebo 1-imidazolylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka,
X znamená atóm vodíka, nitroskupinu, atóm halogénu, C2-Cio alkylovú skupinu, perfluór-(C2-C10 alkylovú) skupinu, perchlór-(C2-C1()alkylovú) skupinu, fenyl, fenyl-(C2-C10 alkylovú)skupinu, fenylkarbonyl, pyridyl-(C2-C10 alkylovú)skupinu, formyl, C2-C10 alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, (C2-C|0 alkoxy)-karbonylovú skupinu, aminokarbonyl, (C2-Ci0 alkyl)-aminokarbonylovú skupinu, di(C2-Cl0alkyl)-aminokarbonylovú skupinu, kyanoskupinu,
B=N, B=N-(C2-Cio alkylovú) skupinu, B=N-(C2-C10 alkanoylovú) skupinu, B=N-(C2-C|0 alkoxy)-karbonylovú skupinu, hydroxyskupinu, C2-Clo alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, B=N-(C2-C|0 alkoxyskupinu), (C2-C10 alkyl)tioskupinu, fenyltioskupinu, (C2-Clo alkyl)-sulfonylovú skupinu, fenylsulfonyl alebo B=N-sulfonylovú skupinu, pričom fenyl je nesubstituovaný alebo obsahuje jeden až tri substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z C2-C10 alkylovej skupiny, C2-C|0 alkoxyskupiny a atómu halogénu, kde B=N má uvedený význam a
-Y- znamená -(CH2)m-, C(=O)-, -(CH2)m-O-, -CHR-O-, -CR2-O-, -C/(CH2)„/-O-, -C/CH2CH2N(R)CH2CH2/-O-, -(CH2)m-N(R·)-, -CHR-N(R')-, -CR2-N(R)-, -C(R)=C(R·)0-, -C(R)=C(R)-N(R')-, -C(=O)-C(R)=C(R”)-, -C(Z’)=C(Z·)-, -C(Z’)=C(Z)-O-,-C(Z')=C(Z’)-N(R’)-, -N(Z”)-C(Z)=N-, -N=C(Z)-N(Z·’)-, -C(Z )-C(Z-)-S-,
N=C(R”’)-N(R”’)- alebo -C(R””)=C(L)-N(L)-, kde skupiny Z ” tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, benzoskupinu, skupiny R··· tvoria spolu s atómami uhlíka alebo atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, skupinu vzorca -(CH2)n-, -(CH2)qN(R*)(CH2)q - alebo tiazolovú skupinu, skupiny L tvoria spolu s atómami uhlíka alebo atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, pyridoskupinu, n’predstavuje celé číslo od 3 do 5,
R* znamená atóm vodíka, fenyl, fenyl-(C2-C10 alkylovú) skupinu alebo C2-C10 alkylovú skupinu, q predstavuje číslo 1 alebo 2, q· znamená číslo 1 alebo 2,
R ” znamená atóm vodíka, kyanoskupinu, skupinu vzorca CO2L’ alebo SO2L” alebo nitroskupinu,
L· znamená atóm vodíka, C2-C10 alkylovú skupinu alebo di(C2-C10 alkyl)-aminoskupinu,
L” znamená hydroxyskupinu, C2-Ci0 alkoxyskupinu, di-(C2-C1oalkyl)-aminoskupinu alebo trifluórmetyl, m predstavuje číslo 1,2, 3 alebo 4, n znamená číslo 3,4 alebo 5,
R sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú C2-Cl0 alkylovú skupinu, fenyl alebo fenyl-(C2-C10 alkylovú) skupinu, R· znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca R,
R” znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca R alebo skupiny R- tvoria spolu s atómami uhlika, ku ktorým sú viazané, furanoskupinu, skupiny Z' tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, benzoskupinu, furanoskupinu, pyridoskupinu, pyrimidinoskupinu alebo pyridazinoskupinu a skupiny Z” tvoria spolu s atómami uhlíka alebo atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, pyridoskupinu, pyrimidinoskupinu alebo pyridazinoskupinu, pričom fenylová skupina, benzoskupina, fúranoskupina, pyridoskupina, pyrimidinoskupina alebo pyridazinoskupina môžu obsahovať od jedného do troch substituentov, zvolených zo súboru pozostávajúceho z C2-C]0 alkylovej skupiny, B=N-karbonylovej skupiny, B=N, C2-C10 alkoxyskupiny, B=N-(C2-C 10 alkoxyskupiny) a atómu halogénu, alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, ak zlúčenina má bázickú funkčnú skupinu, alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s bázou, ak zlúčenina má kyslú funkčnú skupinu.
Vynález ďalej poskytuje spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý spočíva v kondenzácii zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), vyjadrenej štruktúrnym vzorcom
v ktorom
Q predstavuje atóm chlóru alebo atóm brómu, so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca (III), vyjadrenej štruktúrym vzorcom
v prítomnosti bázy alebo so zodpovedajúcou bázickou soľou zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
Iný znak tohto vynálezu sa týka farmaceutického prostriedku na liečenie degeneratívnych ochorení, ktorý spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I v koncentrácii inhibujúcej proteolytický enzým, vo farmaceutický prijateľnej nosnej látke.
Ešte iný znak tohto vynálezu sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v množstve inhibujúcom proteolytický enzým, na výrobu liečiva na liečenie degeneratívnych ochorení u pacienta vyžadujúceho takéto liečenie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibujú enzymatický účinok proteolytických enzýmov a sú vhodné na liečenie degeneratívnych ochorení.
Časť zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje štruktúrny vzorec
je taktiež opisovaná ďalej ako zlúčeniny, ktoré obsahujú skupinu vzorca -Z. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú preto opisované ďalej tiež ako zlúčeniny všeobecného vzorca
H - O - Z.
Sacharín je l,2-benzizotiazol-(lH)-3-ón-l,l-dioxid a zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú 2-/Z-O-CH(R3)/-4-R'-(5, 6 a/alebo 7)-R2-l,2-benzizotiazol-(lH)-3-ón-l,l-dioxidy, sú preto 2-(Z-O-CH(R3)/-4-R'(5, 6 a/alebo 7)-R2-sacharíny.
Pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) až (III) výraz zodpovedajúci1' znamená, že definované substituenty v jednom vzorci majú rovnako vymedzené významy pri inom vzorci.
Časť uhlíkatého reťazca obsahuje od 1 do 10 atómov uhlíka, výhodne od 1 do 4 atómov uhlíka a reťazec je rozvetvený alebo nerozvetvený, pričom ide o nižšiu alkylovú skupinu.
V uvedených častiach má uhlíkatý reťazec od 2 do 10 atómov uhlíka, výhodne obsahuje od 2 do 4 atómov uhlíka a je rozvetvený alebo nerozvetvený. Ide o tieto časti: nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, amino(nižšiu alkylovú) skupinu, nižšiu alkoxylovú časť B=N-(nižšej alkoxyskupiny), nižšiu alkanoylovú skupinu, B=N-(nižšiu alkylovú) skupinu, B=N-(nižšiu alkanoylovú) skupinu a B=N-(nižšíu alkoxy) karbonylovú skupinu. Halogénom je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I), R1 je C2-Clo alkylová skupina výhodne primárna alebo sekundárna alkylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka a R2 je výhodne umiestnený v polohe 6, pričom najvýhodnejšie ide o skupiny vzorca B=N-(CH2)pC(O)O(CH2)p -O- alebo R-oxy-(C2-C]0 alkoxy) skupinu. Ďalej -Y- znamená výhodne -(CH2)m-, C(=O)-, -(CH2)m-O-, -CHR-O-, -CR2-O-, -C/(CH2)„/-O-, -C/CH2CH2N(R)CH2CH2/-O-, -(CH2)m-N(R )-, -CHR-N(R)-, -CR2-N(R')-, -C(R )=C(R )-0-, -C(R )=C(R’)-N(R )-, -C(=O)-C(R)=C(R ”)-, -C(Z’)=C(Z·)-, -C(Z )=C(Z )-O-, -C(Z’)=C(Z’)-N(R')-, -N(Z”)-C(Z-)=N-, -N-C(Z”)-N(Z)-, -C(Z™)-C(Z-)-S-, N=C(R' )-N(R )- alebo -C(R ••)=C(L)-N(L)- a kde skupiny Z tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, benzoskupinu, skupiny R tvoria spolu s atómami uhlíka alebo atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, skupinu vzorca -(CH2)„ -, -(CH2)qN(R )(CH2)q - alebo tiazolovú skupinu, skupiny L tvoria spolu s atómami uhlíka alebo atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, pyridoskupinu, n' predstavuje celé číslo od 3 do 5,
R znamená atóm vodíka, fenyl, fenyl-(C2-Ci0 alkylovú) skupinu alebo C2-C10 alkylovú skupinu, q predstavuje číslo I alebo 2, q· znamená číslo 1 alebo 2,
R”” znamená atóm vodíka, kyanoskupinu, skupinu vzorca CO2L’ alebo SO2L” alebo nitroskupinu,
L’ znamená atóm vodíka, C2-Cio alkylovú skupinu alebo di(C2-C,o alkyl)-aminoskupinu,
L” znamená hydroxyskupinu, C2-C10 alkoxyskupinu, di-(C2-C10alkyl)-aminoskupinu alebo trifluórmetyl, m predstavuje číslo 1, 2, 3 alebo 4, n znamená číslo 3, 4 alebo 5,
R sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú C2-Cl0 alkylovú skupinu, fenyl alebo fenyl-(C2-C10 alkylovú) skupinu, R znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca R, R- znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca R alebo skupiny R” tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, furanoskupinu, skupiny Z1 tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, benzoskupinu, furanoskupinu, pyridoskupinu, pyrimidinoskupinu alebo pyridazinoskupinu a skupiny Z” tvoria spolu s atómami uhlíka, alebo atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, pyridoskupinu, pyrimidinoskupinu alebo pyridazinoskupinu, pričom fenylová skupina, benzoskupina, furanoskupina, pyridoskupina, pyrimidinoskupina alebo pyridazinoskupina môžu obsahovať od jedného do troch substituentov, zvolených zo súboru pozostávajúceho z C2-C10 alkylovej skupiny, B=N-karbonylovej skupiny, B=N, C2-Cio alkoxyskupiny, B=N-(C2-C10 alkoxyskupiny) a atómu halogénu, kde B=N má vymedzený význam.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny, kde n- znamená číslo 4, R predstavuje atóm vodíka, q znamená číslo 1, q' znamená číslo 2, R” predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, skupinu vzorca CO2L alebo SO2L ', L1 znamená C2-Clo alkylovú skupinu a L” znamená di-(C2-C10 alkyl)aminoskupinu, predovšetkým ak R1 znamená C2-C10 alkylovú skupinu, R2 predstavuje di-(C2-C10 alkyl)-amino-(CH2)pC(O)O(CH2)p -O- alebo fenyl-(C2-C|0 alkoxy )-(C2-Clo alkoxyskupinu), R5 znamená atóm vodíka a X predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, C2-C]o alkylovú skupinu, fenyl, fenyl-(C2-C10 alkylovú) skupinu, fenylkarbonyl, B=N, B=N-(C2-Cio alkylovú) skupinu, fenoxyskupinu alebo (C2-C 30 alkoxy)-karbonylovú skupinu.
Najvýhodnejšími zlúčeninami sú zlúčeniny, kde R1 znamená izopropyl, R2 predstavuje 6-dimetylaminoCH2C(O)O(CH2)2-O- alebo 6-benzyloxyetoxyskupinu a X znamená atóm vodíka, predovšetkým ak Z predstavuje jeden z ďalej uvedených štruktúrnych vzorcov
Pri uskutočňovaní výroby zlúčenín všeobecného vzorca (1) zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (II) a zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (III) v prítomnosti bázy, bázou môže byť ľubovoľná báza, ktorá samotná nie je reakčným činidlom za reakčných podmienok a výhodne ide o hydrid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, tri-(C2-C10 alkyl)-amín, (C2-C10alkoxid) tálnatý, l,8-diazabicyklo-[5,4,0]-undec-7-én alebo 7-metyl-l,5,7-triazabicyklo-[4,4,0]dec-5-én. Pri reakčných podmienkach báza môže tvoriť bázickú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (III), ktorá sa potom nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (II). Bázická soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (III) môže taktiež vznikať oddelene a potom sa môže kondenzovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (II), pričom výhodne ide o soľ zlúčeniny s alkalickým kovom, predovšetkým s céziom alebo táliom. Kondenzácia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel inertných za reakčných podmienok, ako je napríklad acetón, metyletylketón, acetonitril, tetrahydrofurán, dietyléter, dimetylformamid, N-metylpyrolidón, dichlórmetán, xylén, toluén alebo C2-Clo alkanol alebo ich zmesi, pri teplote v rozmedzí od laboratórnej teploty do teploty varu rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) sú známe látky a môžu sa vyrobiť známymi spôsobmi alebo postupmi opísanými ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 predstavuje atóm vodíka, sa môžu vyrobiť diazotáciou zodpovedajúceho (C2-C10 alkyl)-esteru kyseliny 2-amino-3,4- alcbo 5-R2-6-R'-benzoovej, chlórsulfonáciou výslednej 2-diazóniovej soli (C2-C10alkyl)-esteru kyseliny 3,4- alebo -5-R2-6-R'-benzoovej oxidom siričitým a chloridom meďným a cyklizáciou výsledného (C2-C[0 alkyl)-esteru kyseliny 2-chlórsulfonyl-3,4- alebo 5-R2-6-R'-benzoovej amoniakom, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny štruktúrneho vzorca
v ktorom
R1 a R2 majú uvedené významy.
Hydroxymetylácia tejto zlúčeniny formaldehydom poskytne zodpovedajúci 2-hydroxymetyl-4-R1(5, 6 alebo 7)-R2-sacharín a náhrada hydroxylovej skupiny v tejto zlúčenine chloridom alebo bromidom, s použitím napríklad tionylchloridu, tionylbromidu, chloridu fosforečného alebo bromidu fosforečného, poskytuje zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (II).
Zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 znamená atóm vodíka a Q predstavuje atóm chlóru, sa taktiež vyrobí v jednom stupni zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) chlórmetyláciou formaldehydom a chlórtrimetylsilänom v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako napríklad chloridu ciničitého.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 znamená atóm vodíka, sa môže vyrobiť fenyltio-R3-metyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo jej bázickej soli zodpovedajúcim fenyl-R3-chlórmetylsulfidom za vzniku zodpovedajúceho 2-(fenyltio-R3-metyl)-4-R'-(5, 6 alebo 7)-R2-sacharínu a náhradou fenyltioskupiny v tejto zlúčenine atómom chlóru alebo atómom brómu, s použitím napríklad sulfiirylchloridu alebo sulfurylbromidu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa môže vyrobiť zavedením lítia do molekuly zodpovedajúceho 2-R‘-(3, 4 alebo 5)-R2-N,N-di-(C2-C10 alkyl)-benzamidu s použitím (C2-Ci0alkyl)-lítia, aminosulfonyláciou výsledného 2-R1-(3, 4 alebo 5)-R2-6-lítio-N,N-di-(C2-Cio alkyl)-benzamidu oxidom siričitým a potom hydroxylamínom kyseliny 0-sulfónovej alebo sulfurylchloridom a potom amoniakom a cyklizáciou výsledného 2-R'-(3, 4 alebo 5)-R2-6-aminosulfonyl-N,N-di-(C2-Cio alkylj-benzamidu kyselinou octovou za varu pod spätným chladičom.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IV), v ktorom R1 znamená primárnu alebo sekundárnu alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, sa môže vyrobiť zavedením lítia do molekuly zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R1 znamená metyl, pôsobením 2 molámych ekvivalentov (C2-C|0 alkyl)-lítia v inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofúráne, a alkyláciou výsledného 4-lítiometyl-(5, 6 alebo 7)-R2-sacharínu príslušným alkylhalogenidom. Obidve reakcie sa uskutočňujú pri teplote v rozmedzí od -80 do 50 °C. Opísaný 2-R*-(3, 4 alebo 5)-R2-N,N-di-(C2-Cio alkyl)benzamid, kde R1 znamená primárnu alebo sekundárnu alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, sa môže vyrobiť podobným postupom s použitím lítia a alkylácie, pri ktorej sa vychádza zo zodpovedajúceho 2-(metyl, etyl alebo propyl)-(3, 4 alebo 5)-R2-N,N-di-(C2-CiO alkyljbenzamidu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IV), v ktorom R1 znamená primárnu alebo sekundárnu alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, sa môže taktiež vyrobiť zavedením R1 na začiatku syntézy. Konjugovaná adícia zodpovedajúceho R1-kuprátu na 2-cyklohexenóne a metylkarbonylácia výsledného enolátu medi metylkyánformiátom spôsobom, ktorý opísal Winkler a kol. (Tetrahedron Letters, str. 1051 /1987/, Journal of Organic Chemistry 54, 4491 (1989) poskytne zodpovedajúci 2-metoxykarbonyl-3-R‘-cyklohexanón, ktorého enolová éterifikácia benzyltiolom v prítomnosti kyslej hlinky poskytuje zmes zodpovedajúceho metylesteru kyseliny 6-R'-2-benzyltio-l-cyklohexénkarboxylovej a metylesteru kyseliny ó-R’-Ž-benzyltio-S-cyklohexénkarboxylovej. Aromatizáciou tejto zmesi dichlórdikyánbenzochinónom sa získa zodpovedajúci metylester kyseliny 2-R'-6-benzyltiobenzoovej, pričom oxidácia, chlorácia a debenzylácia tejto zlúčeniny chlórom vo vodnej kyseline octovej poskytne metylester kyseliny 2-R'-6-chlórsulfonylbenzoovej, ktorého cyklizácia amoniakom vedie k zodpovedajúcemu 4-R’-sacharmu všeobecného vzorca (IV).
Výroba určitých zlúčenín všeobecného vzorca (IV) vyžaduje vytvorenie oboch jeho kruhov.
Jednoduché chemické transformácie, ktoré sú bežné a dobre známe odborníkovi vzdelanému v odbore chémie, sa môžu použiť na uskutočnenie zmien funkčných skupín podľa tohto vynálezu. Príkladom je katalytická redukcia heterocyklického kruhového systému za vzniku zodpovedajúceho čiastočne nasýteného heterocyklického kruhového systému, katalytická debenzylácia benzyléterov za vzniku zodpovedajúcich alkoholov, viazanie alkoholov na kyseliny v prítomnosti kopulačného činidla za vzniku zodpovedajúcich esterov alebo desilácia silyléterov za vzniku zodpovedajúcich alkoholov.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami môžu byť ľubovoľné farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo adičné soli s bázami, ale výhodne majú spoločný anión, napríklad ako v prípade hydrochloridu alebo majú spoločný katión, napríklad ako v prípade sodnej alebo draselnej soli. Ak soľ obsahujúca spoločný anión alebo katión je neprijateľná, pretože nedochádza k jej kryštalizácii, je nedostatočne rozpustná alebo je hygroskopická, môže sa použiť soľ obsahujúca menej obvyklý spoločný anión, ako je napríklad metánsulfonát, alebo menej obvyklý spoločný katión, napríklad ako v prípade dietylamínovej soli. V ktoromkoľvek prípade pri použití u cicavcov, adičná soľ s kyselinou alebo zásadou musí byť netoxická a nesmie rušiť inhibičný účinok na elastázu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme voľnej bázytalebo voľnej kyseliny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladoch opisujúcich prípravu a v príkladoch, samotných, ktoré sa uvádzajú ďalej, sú určené štruktúry produktov zo známych štruktúr východiskových zlúčenín a očakávaných priebehov preparatívnych reakcií. Čistenie alebo čistota a potvrdenie štruktúry východiskových látok a produktov sa uskutočňuje alebo meria stanovením rozmedzia teploty topenia, optickej otáčavosti, elementárnej analýzy, infračervenej spektrálnej analýzy, ultrafialovej spektrálnej analýzy, hmotnostnej spektrálnej analýzy, jadrovej magnetickej rezonančnej spektrálnej analýzy, plynovej chromatografie, stĺpcovej chromatografíe, vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie, účinnej kvapalinovej chromatografie uskutočňovanej pri strednom tlaku a/alebo chromatografie na tenkej vrstve.
Vynález bude teraz opísaný s ohľadom na ďalej uvedené príklady, ktoré v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu tohto vynálezu.
Príklad 1
Spôsob výroby východiskových zlúčenín
a) Spôsob výroby 2-chlórmetyl-4-izopropylsacharínu (II, R1 = i-Pr, R2 = H, R3 = H, Q = Cl)
100 ml 2,5-molárneho n-butyllítia sa pridá počas 10 minút za miešania pod dusíkovou atmosférou pri teplote 0 až 5 °C k roztoku 2-izopropylbrómbenzénu v 500 ml bezvodého éteru. Zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a pri laboratórnej teplote sa mieša počas 6 hodín a potom sa ochladí na teplotu -60 °C. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá roztok 34 g dietylkarbamoylchloridu v 50 ml bezvodého éteru počas 20 minút, pričom teplota sa udržiava pod °C. Teplota sa nechá vystúpiť počas 1 hodiny na laboratórnu teplotu a pridá sa 100 ml vody. Éterová vrstva sa premyje 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a éter sa odstráni stripovaním. Destiláciou odparku pri teplote 80 až 90 °C a tlaku 133 Pa sa získa 44g 2-izopropyl-N,N-dietyl-benzamidu. Výťažok zodpovedá 80% teórie.
K roztoku 25,5g Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyletyléndiamínu v 600 ml bezvodého éteru sa pridá 170ml (l,3mol) sek.-butyiiítia a zmes sa ochladí na teplotu -70 °C pod dusíkovou atmosférou. K zmesi sa prikvapká počas 20 minút roztok 44 g 2-izopropyl-N,N-dietylbenzamidu v 300 ml bezvodého éteru. Počas pridávania sa udržiava teplota -60 °C alebo nižšia. Po pridaní sa zmes mieša pri teplote -70 °C počas 30 minút, nechá sa zahriať na teplotu -50 °C a pri tejto teplote sa udržiava počas 10 minút a potom sa opäť ochladí na teplotu -70 °C. Žavádzacou trubicou sa zavedie roztok 50 g oxidu siričitého v 50 ml bezvodého éteru, vopred ochladený na teplotu -60 °C, za pretlaku dusíka počas 10 minút. Teplota reakčnej zmesi sa počas pridávania udržiava pod -50 °C. Takmer okamžite sa oddelí biela práškovitá zrazenina aryllítiumsulfinátu. Teplota sa nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu počas jednej hodiny. V priebehu 15 minút sa za nepretržitého miešania prikvapká 54 g sulfurylchloridu. Po ďalšom trridsaťminútovom miešaní pri teplote 0 až 5 °C sa biela zrazenina odfiltruje a premyje s 2 1 bezvodého éteru. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa slabo nažltlý olej, ktorý' sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a po častiach sa v priebehu 15 minút pridá 60 ml koncentrovaného (28 %) vodného amoniaku. Počas času pridávania sa udržiava teplota 10 “C alebo nižšia. Po pätnásťminútovom miešaní pri laboratórnej teplote sa tetrahydrofurán a prebytok amoniaku oddestilujú za zníženého tlaku a odparok sa okyslí 2-normálnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Výsledná biela tuhú látka sa zachytí filtráciou, premyje s 200 ml vody a 200 ml hexánu a vysuší. Takto sa získa 54 g 2-aminosulfonyl-6-izopropyl-N,N-dietylbenzamidu. Výťažok zodpovedá 90 % teórie.
Roztok 60 g 2-aminosulfonyl-6-izopropyl-N,N-dietyl-benzamidu v 400 ml kyseliny octovej sa varí pod spätným chladičom počas 24 hodín a potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, olejový odparok sa rozpustí v 500 ml vody a hodnota pH sa upraví na 1 pomocou 2-normálnej kyseliny chlorovodíkovej. Surová látka sa odfiltruje, premyje s 300 ml vody suší pri teplote 60 °C počas 18 hodín a rekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu. Získa sa 40 g 4-izopropylsacharínu (zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde R1 znamená izopropyl a R2 znamená atóm vodíka), s teplotou topenia 177 °C. Výťažok zodpovedá 90 % teórie.
Zmes 37,9 g 4-izopropylsacharínu, 33,3 g fenylchlórmetylsulfidu 5,4 g tetrabutylamóniumbromidu a 200 ml toluénu sa varí pod spätným chladičom počas 24 hodín a potom sa prchavé látky odstránia stripovaním. Stĺpcovou chromatografiou odparku na 485 g silikagélu a eluovaním najskôr hexánom, potom zmesou hexánu a dichlórmetánu v pomere 1:1a napokon dichlórmetánom sa získa v hexándichlórmetánovom eluáte 53,5 g 2-fenyltiometyl-4-izopropylsacharínu, ako svetložltého oleja. Výťažok zodpovedá 92 % teórie.
53,5 g 2-fenyltiometyl-4-izopropylsacharínu, 67,2g (40 ml) sulfurylchloridu a 250 ml dichlórmetánu sa zmieša za miešania pri laboratórnej teplote. V zmesi prebehne slabo exotermná reakcia a zmes sa nechá stáť počas 17 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa prchavé látky odstránia stopovaním. Odparok sa kryštalizuje z hexánu a poskytne tri podiely (33,65 g látky s teplotou topenia 101 až 102 °C, 3,45g látky s teplotou topenia 100 až 101 °C a 0,45 g látky s teplotou topenia 99 až 100 °C, celkove 38,55 g, čo zodpovedá výťažku 91 % teórie). Všetky tri podiely sa spoja a rekryštalizujú zo zmesi 30 ml izopropy(alkoholu a 270 ml hexánu. Získa sa 33,5 g 2-chlór-metyl-4-izopropylsacharínu, v dvoch podieloch (33,5 g látky s teplotou topenia 101 až 102,5 °C a 2,65 g látky s teplotou topenia 100 až 101 °C).
b) Spôsob výroby 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu (II, R1 = i-Pr, R2 = 6-OMe, R3 = H, Q = Cl)
K roztoku 300 ml Ν,Ν,Ν’,Ν -tetrametyletyléndiamínu v 4 1 bezvodého éteru sa pridajú 4 1 1,3 molámeho roztoku sek.-butyllítia a zmes sa ochladí na teplotu -70 “C pod dusíkovou atmosférou. K zmesi sa prikvapká počas 30 minút roztok 454,2 g 2-izopropyl-4-metoxy-N,N-dietylbenzamidu v 300 ml bezvodého éteru. Počas pridávania sa udržiava teplota -60 °C alebo nižšia. Po pridaní sa zmes mieša pri teplote -70 °C počas jednej hodiny, nechá sa zahriať na teplotu -50 °C a pri tejto teplote sa udržiava počas 30 minút a potom sa opäť ochladí na teplotu -70 °C. Žavádzacou trubicou sa zavedie roztok 200 g oxidu siričitého v 200 ml suchého éteru, vopred ochladený na teplotu -40 °C, za pretlaku dusíka počas 20 minút. Teplota reakčnej zmesi sa počas pridávania udržiava pod -40 °C. Takmer okamžite sa oddelí biela práškovitá zrazenina aryllítiumsulfinátu. Potom, ako je pridávanie ukončené, odstráni sa chladiaci kúpeľ a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa ochladí na teplotu -5 °C. Počas 15 minút sa za nepretržitého miešania prikvapká 190 ml sulfurylchloridu, pričom sa teplota udržiava po 10°C. Po ďalšom tridsaťminútovom miešaní pri teplote 0 až 5 °C sa biela nerozpustná zrazenina odfiltruje a premyje s 2 1 bezvodého éteru. Rozpúšťadlo sa odparí za atmosférického tlaku a získa sa tmavý olej, ktorý sa rozpustí v 1,4 1 tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na teplotu -10 °C a po častiach sa v priebehu 15 minút pridá 540 ml koncentrovaného (28 %) vodného amoniaku. Počas pridávania sa udržiava teplota 15 °C alebo nižšia. Po pätnásťminútovom miešaní pri laboratórnej teplote sa tetrahydrofurán a prebytok amoniaku oddestilujú za zníženého tlaku. Získa sa tmavý olej, ktorý sa zriedi 6,0 1 vody a okyslí 3-normálnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Výsledná svetložltá tuhá látka sa zachytí filtráciou, premyje s 800 ml vody, vysuší pri teplote 60 °C za zníženého tlaku počas 18 hodín a rekryštalizuje zo zmesi 800 ml etylacetátu a 3 1 hexánu. Takto sa získa 429,6 g 2-aminosulfonyl-6-izopropyl-4-metoxy-N,N-dietylbenzamidu, ktorý má teplotu topenia 122 až 125 °C. Výťažok zodpovedá 72 % teórie.
Roztok 429,6 g 2-aminosulfonyl-6-izopropyl-4-metoxy-N,N-dietylbenzamidu v 1,5 1 kyseliny octovej sa varí pod spätným chladičom počas 20 hodín a potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, olejový odparok sa rozpustí v 6 1 vody a vzniknutá zmes sa 6-normálnou kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu pHl. Surová látka sa zachytí filtráciou, premyje sa 2 1 vody, suší pri teplote 60 °C počas 18 hodín a rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 303 g 4-izopropyl-6-metoxysacharínu (zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R1 znamená izopropyl a R2 predstavuje metoxyskupinu v polohe 6), ktorý' má teplotu topenia 188°C. Výťažok zodpovedá 91 % teórie.
K suspenzii 24 g paraformaldehydu a 86,4 g chlórtrimetylsilánu v 200 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá 0,8ml suchého chloridu ciničitého a výsledný roztok sa mieša na parnom kúpeli počas jednej hodiny. K číremu roztoku sa
SK 281020 Β6 pridá 51,4 g 4-izopropyl-6-metoxysacharínu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 18 hodín, ochladí na laboratórnu teplotu a potom vyleje na vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje s 50 ml 2-normálneho vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 57 g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu, ktorý má teplotu topenia 151 °C. Výťažok je 87 % teórie.
c) Spôsob výroby 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-/2-(bcnzyloxy)-etoxy/sacharínu (II, R1 = i-Pr,
R2 = 6-OCH2CH2OCH2Ph, R3 = H, Q = CI)
K roztoku 1,0 g (0,0039 mol) 4-izopropyl-6-metoxysacharínu v 15 ml metylénchloridu sa pridá pri laboratórnej teplote 1,28 g (5,12 ml) 1-molámeho bromidu boritého v metylénchloride. Keď sa pridávanie ukončí, reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas približne 5 hodín, ochladí, odparí do sucha za zníženého tlaku a odparok sa spracuje s ľadom a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok sa jedenkrát extrahuje etylacetátom a potom sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1. Extrakciou vzniknutej zmesi zmesou etylacetátu a dietyléteru v pomere 8 : 2, vysušením organických extraktov a odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 0,9 g 6-hydroxy-4-izopropylsacharínu (zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R1 znamená izopropylovú skupinu a R2 znamená hydroxyskupinu v polohe 6), vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, ktorá sa použije sama osebe v nasledujúcom stupni. Výťažok zodpovedá 96 % teórie.
Taktiež sa používa alternatívny spôsob výroby. K miešanej suspenzii 62,74 g (0,47 mol) chloridu hlinitého v 500 ml chloroformu sa pri teplote 0 °C pridá 43,9 g (0,7 mol) etántiolu. V podstate okamžite sa vytvorí číry roztok. K tomuto roztoku sa počas 30 minút pridá roztok 20,0 g (0,078 mol) 4-izopropyl-6-metoxysacharínu v 550 ml chloroformu. Roztok sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu a mieša sa počas 3 až 4 hodín pri teplote 60 °C. Po ochladení sa zmes vyleje na ľad s vodou a okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Tuhá látka, ktorá sa oddelila, sa zachytí filtráciou, premyje vodou a vysuší. Získa sa 18,4 g 6-hydroxy-4-izopropylsacharínu. Výťažok zodpovedá 97 % teórie.
30,0 g (0,12 mol) 6-hydroxy-4-izopropylsacharínu v metanole sa spracuje s 20,28 g (0,062 mol) uhličitanu cézneho. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 až 4 hodín, prebytok metanolu sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa vysuší za vysokého vákua. Odparok sa zriedi dimetylformamidom a k reakčnej zmesi sa pridá 21,72 g (0,14 mol) chlórmetylfenylsulfidu. Zmes sa zahrieva na teplotu 70 až 80 °C počas 24 hodín, ochladí a spracuje s ľadom a vodou a extrahuje zmesou etylacetátu a éteru. Organická vrstva sa premyje vodou, potom roztokom chloridu sodného a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou etylacetátu a hexánu. Získa sa 30,5 g 4-izopropyl-6-hydroxy-2-fenyltiometylsacharínu. Výťažok zodpovedá 67 % teórie.
K roztoku 2,0 g (5,5 mmol) 4-izopropyl-6-hydroxy-2-fenyltiometylsacharínu v 40 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,46 g (5,56 mmol) trifenylfosfmu, 0,87 g (5,71 mmol) 2-benzyloxyetanolu a 0,99 g (5,68 mmol) dietylazodikarboxylátu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 20 % etylacetátom v hexáne. Získa sa 2,1 g 4-izopropyl-6-/-2-(benzyloxy)etoxy/-2-fenyltiometylsacharínu, ktorý má teplotu topenia 98 až 99 °C. Výťažok zodpovedá 77 % teórie.
0,37 ml (4,65 mmol) sulfurylchloridu sa pridá k roztoku 2,1 g (4,22 mmol) práve vyrobenej zlúčeniny v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote a zmes sa mieša počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a takto vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje. Získa sa 1,67 g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-/-2-(benzyloxy)etoxy/sacharínu, ktorý má teplotu topenia 101 až 102 °C. Výťažok zodpovedá 93 % teórie.
d) Spôsob výroby 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-/2-(triizopropylsilyloxy)-etoxy/sacharínu (II, R1 = i-Pr,
R2 = 6-OCH2CH2OSi(i-Ph)3, R3 = H, Q = Cl)
K roztoku 2,0 g (5,509 mmol) 4-izopropyl-6-hydroxy-2-fenyltiometylsacharínu v 35 ml tetrahydrofuránu, obsahujúcom 1,59 g (6,06 mmol) trifenylfosfínu a 1,13 g (6,0 mmol) 2-(triizopropylsilyloxy)etanolu sa pri laboratórnej teplote pridá 1,04 ml (6,6 mmol) dietylazodikarboxylátu. Zmes sa mieša cez noc (počas 16 hodín), rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 10% etylacetátom v hexáne. Vo forme oleja sa získa 2,66 g 4-izopropyl-6-/2-(triizopropylsilyloxy)-etoxy/-2-fenyltiometylsacharínu. Výťažok zodpovedá 86 % teórie.
2,6 g (4,62mmol) takto vyrobenej zlúčeniny v 30 ml dichlórmetánu sa spracuje s 0,65 g (4,51mmol) -.sulfiirylchloridu a zmes sa mieša počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa trituruje s hexánom. : Látka sa odfiltruje, čím sa získa 1,73 g 2-chlórmelyL4-izo- propyl-6-/2-(triizopropylsilyloxy)-etoxy/sacharínui. ktorý < má teplotu topenia 85 až 86 °C. Výťažok zodpovedá 76 %» teórie.
e) Spôsob výroby 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-(benzyloxykarbonylmetoxy)sacharínu (II, R1 = i-Pr;·. R2 =-. = 6-OCH2(CO)OCH2Ph, R3 = H, Q = Cl)
Zmes 3,5 g (9,63 mmol) 4-izopropyl-6-hydroxy-2- · -fenyltiometylsacharínu, 25 ml acetónu a 2,66 g (19,26 mmol) uhličitanu draselného sa mieša pod dusíkovou atmo- > sférou počas 2 minút a potom sa pridá 2,4 ml (14,45mmol) benzylbrómacetátu. Zmes sa mieša počas 6 hodín, filtruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí stred- t notlakovou účinnou chromatografiou, eluovaním 20 % etylacetátom v hexáne. Získa sa 4,67g 4-izopropyl-6-(benzyloxykarbonylmetoxy)-2-fenyltiometylsacharínu. Výťažok zodpovedá 100 % teórie.
K roztoku 0,5 g (1,043 mmol) tejto zlúčeniny v 5 ml dichlórmetánuu sa pri laboratórnej teplote pridá sulfurylchlorid. Zmes sa mieša počas 4 hodín, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 100 % hexánom až 20% etylacetátom v hexáne. Získa sa 0,37 g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-(benzyloxykarbonylmetoxy)sacharínu. Výťažok zodpovedá 81 % teórie.
f) Spôsob výroby 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-hydroxysacharínu (II, R1 = i-Pr, R2 = 6-OH, R3 = H, Q = Cl)
1,78 g 4-izopropyl-6-hydroxy-2-fenyltiometylsacharínu v metylénchloride sa spracuje s 0,43 ml (0,73 g) sulfurylchloridu, čím sa získa 1,2 g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-hydroxysacharínu, ktorý má teplotu topenia 149 ž 150 °C. Výťažok zodpovedá 84 % teórie.
g) Spôsob výroby 2-chlórmetyl-4-sek.-butyl-6-metoxysacharínu (II, R1 = sek.-Bu, R2 = 6-OMe, R3 = H, Q = Cl)
K zmesi 89,1 ml dietylamínu, 120,2 ml trietylamínu a 500 ml dichlórmetánu, ochladenej na ľadovom kúpeli, sa
SK 281020 Β6 prikvapká 133,8 g p-anizoylchloridu počas 40 minút. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 40 minút, potom sa zmes filtruje, premyje éterom a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. K odparku sa pridá éter a potom voda, organická vrstva sa oddelí a premyje 5 % roztokom hydroxidu sodného, ďalej kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokom chloridu sodného a napokon sa vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí destiláciou v banke s okrúhlym dnom pri teplote 140 až 180 °C za vysokého vákua. Získa sa 163,8 g 4-metoxy-N,N-dietylbenzamidu, ktorý má teplotu topenia 40 až 42 °C.
K roztoku 50,3 ml tetrametyletyléndiamínu v 800 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 308 ml 1,08-molámeho roztoku sek.-butyllítia a potom 62,2 g 4-metoxy-N,N-dietylbenzamidu. Zmes sa mieša pri teplote -78 °C a potom sa pridá 26,63 g (333mmol) etyljodidu počas 35 minút. Reakčná zmes sa zahreje na laboratórnu teplotu a mieša počas 90 minút. Potom sa reakčná zmes rýchlo ochladí so 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí destiláciou v banke s okrúhlym dnom pri teplote 190 až 210 °C za vysokého vákua. Získa sa 58,1 g 2-etyl-4-metoxy-N,N-dietylbenzamidu.
K zmesi 40,7 ml (290 mmol) diizopropylamínu v 800 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C sa pridá 100 ml (255mmol) 2,15-molámeho roztoku sek.-butyllítia. Zmes sa mieša 15 minút a potom sa pridá 235,3 g 2-etyl-4-metoxy-Ν,Ν-dietylbenzamidu v 300 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C. Zmes sa mieša pri tejto teplote počas 2,5 hodín a pri teplote 0 °C 1 hodinu a potom sa pridá 23,2 ml etyljodidu v 150 ml tetrahydrofuránu počas 10 minút pri teplote 78 °C. Reakčná zmes sa mieša približne jednu hodinu, rýchlo sa ochladí so 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. K odparku sa pridá éter a éterová vrstva sa premyje s 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuličitanu sodného, 1-normálnou kyselinou chlorovodíkovou, potom roztokom chloridu sodného a ďalej sa éterová vrstva vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí destiláciou za vysokého vákua (266 Pa). Získa sa 46,6 g 2-sek.-butyl-4-metoxy-N,N-dietylbenzamidu. Výťažok zodpovedá 76 % teórie.
K roztoku 31 ml tetrametyletyléndiamínu v 500 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 170 ml 1,1-molámeho roztoku sek.-butyllítia a potom 45g 2-sek.-butyl-4-metoxy-N,N-dietylbenzamidu v 150 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 15 minút, potom pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom sa do zmesi kondenzuje pri teplote -78 °C 50 ml oxidu siričitého. Zmes sa zahreje na teplotu -10 °C a pridá sa 17 ml sulfurylchloridu a potom sa vzniknutá zmes pomaly zahreje na laboratórnu teplotu a mieša cez noc. Reakčná zmes sa pridá k roztoku 94 ml hydroxidu amónneho v 200 ml tetrahydrofuránu, zmes sa filtruje cez vrstvu oxidu kremičitého, síranu sodného a piesku. Získa sa 51,8 g 2-aminosulfonyl-6-sek -butyl-4-metoxy-N,N-dietylbenzamidu.
Zmes 200 ml kyseliny octovej a 51,7 g 2-animosulfonyl-6-sek.-butyl-4-metoxy-N,N-dietylbenzamidu sa varí pod spätným chladičom cez noc. Kyselina octová sa oddestiluje a odparok sa vyleje na 80 ml ľadu a 2-molárneho roztoku hydroxidu sodného. Vodný roztok sa premyje dichlórmetánom, okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 4-sek.-butyl-6-metoxysacharín (zlúčenina všeobecného vzorca (IV), v ktorom R1 znamená sek.-butyl a R2 znamená metoxyskupinu).
Zmes 3 g 4-sek.-butyl-6-metoxysacharínu, toluénu, 1,4 g tere.-butoxidu draselného a 0,4 g tetrabutylamóniumbromidu sa uvedie do varu pod spätným chladičom a potom sa pridá 1,8 ml fenylchlórmetylsulfidu. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas približne 27 hodín, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, odparok sa extrahuje etylacetátom, premyje roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 10 % etylacetátom v hexáne. Získa sa 2,63 g 2-fenyltiometyl-4-sek.-butyl-6-metoxysacharínu. Výťažok zodpovedá 60 % teórie.
K roztoku 2,6 g 2-fenyltiometyl-4-sek.-butyl-6-metoxysacharínu v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 0,7 ml sulfutylchloridu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa spracuje s hexánom a zmes sa vystaví pôsobeniu ultrazvuku počas 6 hodín. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a poskytne 1,33 g 2-chlórmetyl-4-sek.-butyl-6- -metoxysacharínu.
h) Spôsob výroby 2-chlórmetyl-4-sek.-butylsacharínu (II, R1 = sek.-Bu, R2 = H, R3 = H, Q = Cl)
K roztoku 4,74 ml (0,031 mol) tetrametyletyléndiamínu v 300ml tetrahydrofuránu (vedeného pred použitím cez oxid hlinitý) sa pridá 5,8 g (0,03 mol) 2-etyl-N,N-dietylbenzamidu. Roztok sa ochladí na teplotu -78 °C a spracuje s 34,9 ml (0,031 mol) 0,9-molámeho roztoku butyllítia v cyklohexáne. Po ukončení pridávania sa zmes mieša počas 20 minút a potom sa spracuje s roztokom 3,2 ml (0,04mol) etyljodidu, pričom sa udržiava teplota -78 °C. Teplota sa nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu, zmes sa mieša približne 16 hodín a potom sa vyleje do vody. Výsledný olej sa oddelí a chromatografuje na silikagéli, eluovaním 10 % etylacetátom v hexáne. Takto sa získa 2,86 g 2-sek.-butyl-Ν,Ν-dietylbenzamidu vo forme žltého oleja. Výťažok zodpovedá 43 % teórie.
10,45 g (0,045 mol) práve vyrobenej zlúčeniny rozpustenej v 70 ml tetrahydrofúránu sa pridá k roztoku, ktorý pozostáva z 39,2 ml (0,047 mol) 1,2-molámeho roztoku sek.-butyllítia v cyklohexáne a 7,1 ml (0,047mol) tetrametyletyléndiamínu v 250 ml tetrahydofuránu, pričom sa udržiava teplota -78 °C. Keď je pridávanie ukončené, zmes sa mieša počas ďalších 30 minút pri teplote -78 °C a potom sa spracuje s oxidom siričitým a teplota sa nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa odparí do sucha za zníženého tlaku a odparok sa rozpusti vo vode a pridá za miešania k studenému roztoku 15,2 g (0,134 mol) hydroxylamínu kyseliny 0-sulfónovej a 15,4 ml (0,134 mol) 35%-ného roztoku hydroxidu sodného. Takto sa získa 10,1 g 2-aminosulfonyl-6-sek.-butyl-N,N-dietylbenzamidu. Výťažok zodpovedá 72 % teórie.
6,83 g (0,22 mol) práve vyrobenej zlúčeniny sa rozpustí v 100 ml ľadovej kyseliny octovej a roztok sa varí pod spätným chladičom počas 13 hodín a potom sa odparí do sucha. Odparok sa trituruje dietyléterom a potom filtruje. Získa sa 5,7 g dietylamónnej soli 4-sek.-butylsacharínu. Výťažok zodpovedá 83 % teórie.
3,0 g (0,0096 mol) tejto zlúčeniny po reakcii s 1,13 ml (0,012mol) chlórmetylfenylsulfidu v toluéne poskytne 3,47 g 2-fenyltiometyl-4-sek.-butylsacharínu. Výťažok zodpovedá 100 % teórie.
Rekcia 3,2 g (0,00097 mol) tejto zlúčeniny s 2,3 ml (0,029mol) sulfurylchloridu v 20 ml metylénchloridu poskytne 2,4 g 2-chlórmetyl-4-sek.-butylsacharínu. Výťažok zodpovedá 87 % teórie.
Spôsob výroby finálnych zlúčenín
Príklad IA
Spôsob výroby 2-/(2,5-dihydro-5-oxo-3-furanyl)oxymetyl/-4-izopropylsacharínu
Tabulka I - pokračovanie
CHÍCHU
Príklad R2 z lb H
Výťažok (t) Rozmedzie ttploty topenia (’C) Rekryštalizadné rozpúšťadlo
138 až 1119,5 etanol a hexán
Roztok 0,22 g kyseliny teflónovej v 5 ml dimetylformamidu sa pridá k suspenzii 0,10 g nátriumhydridu (60 % disperzia v minerálnom oleji) v 40 ml dimetylformamidu pod dusíkovou atmosférou za miešania a chladenia ľadovým kúpeľom. Ľadový kúpeľ sa odstráni, v miešaní sa pokračuje počas 15 minút a potom sa prikvapká roztok 0,547 g 2-chlórmetyl-4-izopropylsacharinu v 10 ml dimetylformamidu. V miešaní sa pokračuje počas 2,5 dfta a zmes sa vyleje do vody. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom horečnatým a stripovaním sa odstráni etylacetát. Rekryštalizáciou výslednej bezfarebnej tuhej látky s hmotnosťou 0,60 g z etylacetátu sa získa 0,34 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 174 až 175 °C. Výťažok zodpovedá 51 % teórie.
Príklady 1B až 1W
Spôsobom podobným spôsobu z uvedeného príkladu IA sa z 2-chlórmetyl-4-izopropylsacharínu alebo 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu a zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
H - O - Z (III) vyrobia zlúčeniny charakterizované v tabuľke I, ktorá je uvedená ďalej.
Tabuľka I
1E B
204 až 207
178 až 189,5 i zopropyla1koho]
172,5 až 174 etylacetát
175 až 177 etanol
ch3o
Príklad Rj Z výťažok (t) Rozmedzie teploty topenia (C) Rekryštalizaäné rozpúšťadlo
229 až 23Q etylacetát ik ch3o
185 až 188 etanol
16» at 170 etylacetát
165,5 až 167,5 etylacetát
126,5 až 128,5 etylacetát
261,5 al 263 etylacetát
Tabufka I - pokračovania
Tabulka I - pokračovanie
Príklad R2 z
1N* ch2o
IN CHjO
Výťažok (S)
Rozmedzie teploty topenia (-C) Rekryštalizačné rozpúšťadlo
129 až 131 etylacetát a cyklehexán
195 až 196,5 etylacetát
Príklad Rj Z
IV ch30 íw ch3o
výťažok (%) Rozmedzie teploty topenia [*C) Rekryštalizačné rozpúšťadlo
129 až 132 (rozklad) (e)
122.5 až 124 benzén a hexán (d>
CHjO
236,5 až 237,5 chlorid uhličitý
1P CHjO Í4 CH. 0 1 C) 145 až 147 etylacetát a cyklohexán
1Q CH3O 32 115 »ž 117 chlorid uhličitý
(a) Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním dichlórmetánom s nasledujúcim premenným množstvom etylacetátu a hexánu pred rekryštalizáciou.
(b) Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním dichlórmetánom s nasledujúcim premenným množstvom etylacetátu a hexánu.
(c) Produkt sa čisti dvakrát stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním dichlórmetánom s nasledujúcim premenným množstvom etylacetátu a hexánu.
(d) Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním etylacetátom a hexánom v pomere 1 :3 až 1:2.
*Okrem zlúčeniny z príkladu IM sa izoluje 2-(l-metyl-2,6-dioxocyklohexyl)metyl-4-izopropyl-6-metoxysacharín (teplota topenia 159,5 až 161,5 °C, z etylacetátu) vo výťažku 38 % teórie.
Príklad 2
Spôsob výroby 2-(l-metylkarbostyryl-4-yl)oxymetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu
149,5 až 150,5 chlorid uhličitý
227 až 228 metanol
193 až 203 (rozklad) benzén a hexán (a)
1,44 g 4-hydroxy-l-metylkarbostyrylu sa pridá za miešania k suspenzii 0,36 g nátriumhydridu (60 % disperzia v minerálnom oleji) v dimetylformamide. Zmes sa zahreje na teplotu 100 °C, v miešaní sa pokračuje počas 45 minút a potom sa rekčná zmes vystaví pôsobeniu ultrazvuku pri laboratórnej teplote počas 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridá l,83g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu. Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 100 °C pri pokračujúcom miešaní počas 2 hodín a potom sa vyleje na 300 ml vody. K zmesi sa pridá 25ml 1-normálnej kyseliny chlorovodíkovej a všetko sa extrahuje chloroformom. Chloroformový extrakt sa vysuší síranom sodným a chloroform sa odstráni stripovaním. Výsledná tuhá látka sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli, pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Rekryštalizáciou 0,7 g výslednej tuhej látky (výťažok zodpovedá 28 % teórie) z 90 % etanolu sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, vo forme žltej tuhej látky s hmotnosťou 0,39 g, ktorá má teplotu topenia 198 až 200 °C. Výťažok zodpovedá 15 % teórie.
Príklad 3A
Spôsob výroby 2-(l-fenyl-3-acetylkarbostyryl-4-yl)oxymetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu eno
Zmes 0,52 g 3-acetyl-4-hydroxy-l-fenylkarbostyrylu, 0,28 g uhličitanu draselného a 7ml dimetylformamidu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridá 0,71 g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu a zmes sa vystaví pôsobeniu ultrazvuku pri teplote 40 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Ďalšie vystavenie účinkom ultrazvuku nespôsobí zmenu rozsahu reakcie, ako je zrejmé z chromatografie na tenkej vrstve. Reakčná zmes sa vyleje na vodu a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa vysuší a etylacetát sa odstráni stripovaním. Účinnou kvapalinovou chromatografiou pri strednom tlaku odparku s hmotnosťou 0,5 g na silikagéli, pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 3 : 7 ako elučného činidla a rekryštalizáciou produktu z metanolu sa získa 0,24 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 210 až 212 °C. Výťažok zodpovedá 24 % teórie.
Príklad 3B
Spôsob výroby 2-(l-metyl-3-acetylkarbostyryl-4-yl)oxymetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 3 : 7 ako elučného činidla. Rekryštalizáciou produktu zo zmesi etanolu a éteru sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, vo forme bezfarebnej tuhej látky s hmotnosťou 0,45 g, ktorá má teplotu topenia 180 až 182 °C. Výťažok zodpovedá 20 % teórie.
Príklady 4B až 41
Spôsobom podobným z uvedeného príkladu 4A sa z 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu a zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
H - O - Z (III) vyrobia zlúčeniny charakterizované v tabuľke II, ktorá je uvedená ďalej.
Tabuľka II
Príklad
4B
Výťažok (%) Rozwedtie teploty topenia Í‘C) Rekryšta1i začné rozpúšťadlo
204 at 206 dichlórmet&n a 4tar
4C
Spôsobom podobným spôsobu z príkladu 3A sa kondenzuje 0,63 g 3-acetyl-4-hydroxy-l-metylkarbostyrylu s 1,10 g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu a získaná látka sa čistí kryštalizáciou zo zmesi metanolu a éteru. Získa sa 0,28 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, vo forme belavého prášku, ktorý má teplotu topenia 194 až 196 °C. Výťažok zodpovedá 20 % teórie.
Príklad 4A
Spôsob výroby 2-(2,5-dihydro-2-oxo-3-fenylfurán-4-yl)oxymetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu
173 až 176 metanol
225 až 227 metanol a dichlôrmetán
141 až 142,5 žiadna
0,82 g uhličitanu cézneho sa vnesie do roztoku 0,88 g 3-fenyl-2(5H)-furanónu v 15 ml metanolu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a stripovaním sa odstráni metanol. 1,52 g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu sa pridá k roztoku odparku v 15 ml dimetylformamidu a získaná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 dní. K reakčnej zmesi sa potom pridá 4,4 g silikagélu, prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a tuhá látka sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli,
4F
až 87 žiadne
Tabuíka II - pokračovanie
Výťažok (t) Rozmedzie teploty topenia (’C) RekryŔtali2ačné
20,5
133 až 135 (ako wonohydrát) etanol a voda (a)
3,9
218 až 220 {ako 1/4 hydrát) acetonitril (b) (a) Reakčná zmes sa spracuje vyliatím na ľad s vodou, extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje 5 % roztokom hydroxidu sodného, 1 -normálnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a potom roztokom chloridu sodného a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Odparok sa ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovanim 40 % etylacetátom v hexáne pred rekryštalizáciou.
(b) Reakčná zmes sa spracuje vyliatím do vody, pridaním 5 % roztoku hydroxidu sodného, extrakciou zmesou etylacetátu a dichlórmetánu, spojením organických vrstiev, premytím organických vrstiev vodou a potom vysušením síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovanim 25 % etylacetátom v hexáne až 100 % etylacetátom pred rekryštalizáciou.
Príklad 4J
Spôsob výroby 2-(4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-2-yl)oxymetyl-4-izopropyl-6-(benzyloxykarbonylmetoxy)sacharínu
Spôsobom podobným, ako je opísaný v príklade 4A, sa vyrobí 0,71 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 69 ž 71 °C. Výťažok zodpovedá 62,8 % teórie. Pritom sa vychádza z 0,876 g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-(benzyloxykarbonylmetoxy)sacharínu, 0,326 g uhličitanu cézneho, 0,324 g 2-hydroxypyrido[l,2-a]pyrimidín-4-ónu a 5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa spracuje jej vyliatím na ľad s vodou, extrakciou etylacetátom, oddelením organickej vrstvy a premytím tejto organickej vrstvy roztokom chloridu sodného a potom vysušením síranom sodným.
Príklad 4K
Spôsob výroby 2-(4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-2-yl)· oxymetyl-4-sek.-butyl-6-metoxysacharínu
Spôsobom podobným, ako je opísaný v príklade 4A sa vyrobí 0,267 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 160 ž 185 °C. Výťažok zodpovedá 58% teórie. Pritom sa vychádza z 0,318 g (1,0 mmol) 2-chlórmetyl-4-sek.-butyl-6-metoxysacharínu, 0,18 g (1,11 mmol) 2-hydroxypyrido[l,2-a]pyrimidín-4-ónu, 0,18 g (0,56 mmol) uhličitanu cézneho, 5 ml metanolu a dimetylformamidu. Reakčná zmes sa spracuje jej vyliatím na nasýtený roztok chloridu amónneho, extrakciou etylacetátom, odparením organickej vrstvy za zníženého tlaku a čistením odparku stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 50 % etylacetátom v hexáne a potom 5 % metanolom v etylacetáte.
Príklad 5
Spôsob výroby 2-/3-(4-morfolinylmetyl)-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidín-2-yl)oxymetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu
Zmes 0,6 g hydrochloridu 3-(4-morfolinylmetyl)pirido[l,2-a]-pyrimidín-2,4-diónu a 0,49 g tere.-butoxidu draselného v 20 ml dimetylformamidu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 5 minút. K reakčnej zmesi sa pridá 0,61 g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu a v miešaní sa pokračuje pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi s 50 ml vody a trikrát extrahuje vždy s 200 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánový extrakt sa vysuší síranom sodným a prchavé látky sa odstránia stripovaním a napokon za vysokého vákua. 780 mg surovej látky sa spojí s 0,65 g látky z iného pokusu uskutočňovaného v rovnakom meradle, ale s použitím 0,19 g nátriumhydridu (60 % disperzia v minerálnom oleji), namiesto tere.-butoxidu draselného, a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 500 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Časť tejto zlúčeniny, ktorá sa rekryštalizovala z etanolu, má teplotu topenia 177 až 180 °C. Výťažok zodpovedá 23 % teórie.
Príklad 6
Spôsob výroby 2-(3,5,6-trimetyl-l,4-dioxo-2,5-cyklohexadién-2-yl)oxymetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu
0,34 g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu sa vnesie za miešania pri laboratórnej teplote do roztoku 0,182 g 2-hydroxy-3,5,6-trimetyl-l,4-chinónu a 0,18 g metyltriazabicyklodecénu v 20 ml acetonitrilu. V miešaní pri laboratórnej teplote sa pokračuje počas 24 hodín a potom sa tmavo sfarbený roztok vyleje na ľad s vodou, obsahujúci niekoľko kvapiek kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná hnedá tuhá látka sa čisti najskôr stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a potom rekryštalizáciou z horúceho etanolu. Získa sa 60 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 164 až 166 °C. Výťažok zodpovedá 12,7 % teórie.
Príklad 7
Spôsob výroby 2-(5-acetyl-4,7-dihydro-4,7-dioxobenzofúrán-6-yl)-oxymetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu
0,5 g 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu sa pridá za miešania pri laboratórnej teplote k roztoku 0,39 g 4,7-dimetoxy-5-acetyl-6-hydroxybenzofúránu a 0,28 g metyltriazabicyklodecénu v 20 ml acetonitrilu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Pretože chromatografia na tenkej vrstve poukazuje na nezreagovaný 4,7-dimetoxy-5-acetyl-6-hydroxybenzofurán, pridá sa ďalší 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharín a kvapka bázy, v miešaní sa pokračuje celkovo 24 hodín a reakčná zmes sa vyleje na ľad s vodou, obsahujúcou niekoľko kvapiek kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zlato sfarbená tuhá látka sa čiastočne čistí dichlórmetánom ako premývacim činidlom. Reakčná zmes sa opakovane mieša cez noc pri teplote 35 až 40 °C, namiesto laboratórnej teploty. Získaná látka a čiastočne vyčistená látka z prvej reakcie sa spoja a čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa 0,4 g 2-(4,7-dimetoxy-5-acetylbenzofiirán-6-yl)oxymetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu. Výťažok zodpovedá 24 % teórie.
Roztok 0,98 g tricértetramónium-hexanitrátu v 3 ml vody sa prikvapká k roztoku 0,3 g 2-(4,7-dimetoxy-5-acetylbenzoíúrán-6-yl)oxymetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu v 5 ml acetonotrilu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 15 minút a vyleje na ľad s vodou. Výsledná zlato sfarbená zmes sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluovaním zmesou dichlórmetánu a éteru v pomere 95 : 5 ako elučným činidlom a kryštalizuje sa za pôsobenia ultrazvuku z etanolu. Získa sa 0,13 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 193 až 195 °C (za rozkladu). Výťažok zodpovedá 46,6 % teórie.
Príklad 8
Spôsob výroby 2-(3-chlór-6-metyl-2-oxo-2H-pyrán-4-yl)oxymetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu
-6-metoxysacharínu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom pri teplote 75 °C taktiež počas 3 hodín. Získaná zmes sa vyleje na vodu, extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 30 % etylacetátom v hexáne. Získa sa 0,25 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 182,5 až 183,5 °C, po rekryštalizácii zo zmesi éteru a hexánu. Výťažok zodpovedá 18,1 % teórie.
Príklady 9A až 9J
Zlúčeniny charakterizované v tabuľke (III) uvedenej ďalej sa vyrobia podľa tohto všeobecného postupu:
Zmes zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
H - O - Z (III), približne 1,0 až 1,5 ekvivalentu zodpovedajúcej bázy a vhodného rozpúšťadla sa mieša pri laboratórnej teplote počas približne 0 až 60 minút a potom sa pridá 1,0 až 1,2 ekvivalentu zodpovedajúceho 2-chlórmetyyl-4-izo-propyl-6-R2-sacharínu. Zmes sa mieša pri teplote v rozmedzí od približne laboratórnej teploty do asi 90 °C približne počas 1 až 48 hodín a potom sa spracuje, ako je uvedené ďalej.
Spôsob 1
Reakčná zmes sa vyleje na ľad s vodou a buď:
a) sa extrahuje vhodným rozpúšťadlom (napríklad etylacetátom, chloroformom alebo metylénchloridom) a organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným, filtruje a odparí a takto získaný odparok sa čistí, ako je uvedené v tabuľke ΓΠ, alebo
b) produkt sa vyzráža z ľadu a vody a filtruje a čistí, ako je uvedené v tabuľke III.
Spôsob 2
Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí, ako je uvedené v tabuľke III.
Tabuľka III
Vibtjka tu iáaadV Spôsob Taplata
RoipiU- eprice- tepania (C> RcXrydtallraínd
Zmes 0,493 g (3,07mmol) 3-chlór-4-hydroxy-6-metyl-2H-pyrán-2-ónu, dimetylformamidu a 0,467 g (3,38 mmol) uhličitanu draselného sa mieša pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou počas 30 minút a potom sa naraz pridá 0,978 g (3,22 mmol) 2-chlórmetyl-4-izopropyl13
SK 281020 Β6
Tibulka III - pokračovaní·
soli s kyselinou citrónovou. Táto zlúčenina má teplotu topenia 198 ž 200 °C.
Príklad 11
Spôsob výroby 2-/3-(etoxykarbonyl-4-oxo-4H-pyrimido[ 1,2-a]pyrimidín-2-y l)/oxymetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu
Vysvetlivky k tabuľke III:
(a) Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 5 % metanolom v chloroforme pred rekryštalizáciou.
(b) Produkt sa čistí rekryštalizáciou z acetonitrilu a potom stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 5 % etylacetátom v dichlórmetáne pred rekryštalizáciou.
(c) Voľná báza produktu sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou 65 % etylacetátu, 30 % metanolu a 5 % trietylamínu, pred tvorbou hydrochloridu, spracovaním so 4,6-normálnou etanolickou kyselinou chlorovodíkovou.
(d) Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním hexánom a etylacetátom v pomere 3 : 1 až 2 : 1 pred rekryštalizáciou.
(e) Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 60 % etylacetátom v hexáne.
(f) Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 40 % etylacetátom v hexáne.
(g) Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním etylacetátom v hexáne v pomere od 1 : 7 do 1 : 6 pred rekryštalizáciou.
Príklad 10
Spôsob výroby zlúčeniny vzorca
0,70 g (3,0 mmol) etyl-/5-oxo-2-(pyrimidinyl-2-yl)-2,5-dihydroizoxazol-4-karboxylátu/ sa pridá k zmesi 0,37 g (3,3 mmol) terc.-butoxidu draselného v 20 ml tetrahydroíúránu a zmes sa mieša pri teplote 40 °C pod dusíkovou atmosférou počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa vysuší za vysokého vákua. Odparok sa uvedie do styku s 20 ml formaldehydu a spracuje s 0,91 g (3,0 mmol) 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu v 5 ml formaldehydu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas približne 3 dní, vyyleje sa na ľad s vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 5 % metanolom v etylacetáte. Získa sa 0,18 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 189 až 191 °C, po rekryštalizácii zo zmesi toluénu a hexánu. Výťažok zodpovedá 12 % teórie.
Príklad 12
Spôsob výroby 2-(4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-2-yl)/oxymetyl-4-izopropyl-6-(2-hydroxyetoxy)sacharínu
Zmes 1,35 g zlúčeniny z príkladu 9G v zmesi 200 ml etylacetátu a 5 ml metanolu a 0,5 g 10 % paládia na uhlí sa hydrogenuje pri tlaku 34 kPa v Parrovom hydrogenačnom prístroji počas 3 hodín. Potom sa pridá ďalších 0,5 g paládia na uhlí a zmes sa hydrogenuje ďalej počas 8 až 9 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 0,89 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise vo forme bielej peny.
Príklad 13
Zmes 0,359 g (0,834 mmol) zlúčeniny z príkladu 4H, 35 ml etylacetátu a paládium na uhli sa hydrogenuje pri tlaku 34 kPa v Parrovom hydrogenačnom prístroji počas 105 minút. Potom sa pridá ďalších 0,16 g paládia na uhlí a reakcia pokračuje počas ďalších 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Surová látka sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, s použitím systému etylacetát, metanol a trietylamín v pomere 88,5 : 7,5 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 0,132 g požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy. Výťažok zodpovedá 36,5 % teórie. Táto báza sa rozpustí v etanole a spracuje s kyselinou citrónovou rozpustenou v etanole. Získa sa 0,142 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise vo forme
Spôsob výroby 2-(4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimídín-2-yl)/oxymetyl-4-izopropyl-6-/(2-dimetylaminometylkarbonyloxy)etoxy/sacharínu (CH3)jNCH2C(O)O(CH2feO
K roztoku 0,8 g (1,72 mmol) zlúčeniny z príkladu 12 v 25 ml dichlórmetánu, obsahujúcom 1,06 g (5,14 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, sa pridá 0,19 g (1,9 mmol) dimetylglycínu a potom 0,21 g (1,72 mmol) 4-di metylaminopyridínu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 10 % metanolom v etylacetáte. Získa sa 0,64 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise vo forme bielej peny. Výťažok zodpovedá 68 % teórie.
Príklad 14
Spôsob výroby 2-(3-chlór-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-2-yl)-oxymetyl-4-izopropyl-6-(2-hydroxyetoxy)sacharínu
K suspenzii 0,76 g zlúčeniny z príkladu 9H v 30 ml metanolu sa pridá tetrahydrofurán a potom 20 až 30 ml 2-normálnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša počas 4 až 5 hodín, potom sa pridá ďalšia 2-normálna kyselina chlorovodíková a vzniknutá zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, odparok sa zriedi tetrahydrofuránom a spracuje s 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa ďalej mieša počas 5 až 6 hodín, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním 80 % etylacetátom v hexáne. Získa sa 0,43 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 214,5 až 215,5 °C.
Príklady 15Aaž 15C
Spôsobom podobným spôsobu z príkladu 9D, ale pri náhrade zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
H - O - Z (III) sa predpokladá, že sa vyrobia ďalej uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca
Príklad
15Λ
15B
CO?CHj
Príklad 16
a) Spôsob výroby 2-(3-chlór-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri· midín-2-yl)oxymetyl-6-hydroxy-4-izopropylsacharínu
Predpokladá sa, že sa spôsobom podobným spôsobu z príkladu 6 môže vyrobiť zlúčenina pomenovaná v nadpise z 2 ekvivalentov 3-chlór-pirido[l,2-a]pirimidín-2,4-diónu, 2 ekvivalentov metyltriazabicyklodecénu, dimetylformamidu a2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-hydroxysacharinu.
b) Spôsob výroby 2-(3-chlór-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-2-yl)oxymetyl-4-izopropyl-6-/1 -(5-dimetylaminometyl-2-furanyl)metoxy/sacharínu
Predpokladá sa, že zlúčenina pomenovaná v nadpise sa môže vyrobiť spracovaním roztoku 2-(3-chlór-4-oxo-4H-pyridof 1,2-a]pyrimidín-2-yl)oxymetyl-6-hydroxy-4-izopropylsacharínu v dimetylformamide s trifenylfosfínom, 5-dimetylaminometyl-2-hydroxymetylfúránom a dietylazodikarboxylátom.
Príklad 17
Spôsob výroby 2-(4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridb[l,2-a]pyrimidín-2-yl)oxymctyl-4-izopropyl-6-metoxysacharínu
Zmes 0,3 g (0,708 mmol) zlúčeniny z príkladu 4C, 14 ml etylacetátu a 0,3 g 10 % paládia na uhlí sa hydrogenuje v Parrovom hydrogenačnom prístroji pri tlaku 34 kPa počas 7 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez celit, filtrát sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 50 % etylacetátom v hexáne až 70 % etylacetátom v hexáne. Získa sa 0,165 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 183,5 až 185,5 °C, po rekryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu. Výťažok zodpovedá 54 % teórie.
Príklad 18
Spôsob výroby 2-(3-chlór-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-2-yl)-oxymetylsacharínu
25C
O
SCfeNfElh
K zmesi 0,324 g 2-hydroxy-3-chlórpyrido[l,2-a]pyrimidín-4-ónu a 0,24 ml metyltriazabicyklodecénu v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 0,414 g 2-brómmetylsacharínu. Zmes sa mieša cez noc. vyleje do vody a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a rekryštalizuje z dimetylformamidu. Zís15
SK 281020 Β6 ka sa 0,371 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Výťažok zodpovedá 65 % teórie.
Príklad 19A)
Spôsob výroby 2-(3-chlór-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-2-yl)-oxymetyl-4-sek.-butylsacharínu
Príklad 19B)
Spôsob výroby 2-(3-chlór-2-oxo-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidín-4-yl)-oxymetyl-4-sek.-butylsacharínu (CH3CH2)(CH,)CH
príklad 19 A) príklad 19B)
K zmesi 6,29 g 2-hydroxy-3-chlórpyrido[l,2-a]pyrimidín-4-ónu a 0,22 ml metyltriazabicyklodecénu v 12 ml dimetylformamidu sa pridá 0,39 g 2-chlórmetyl-4-sek.-butylsacharínu. Reakčná zmes sa mieša počas 8 hodín, vyleje do vody a zrazenina, ktorá sa vytvorila, sa odfiltruje. Tuhý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1, až zmesou hexánu actylacetátu v pomere 1:1. Získa sa 0,284 g (výťažok 46,7 % teórie) zlúčeniny pomenovanej v nadpise z príkladu 19A), ktorá má teplotu topenia 211 až 212 °C, po rekryštalizácii z etylacetátu, a 0,027 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise z príkladu 19B), ktorá má teplotu topenia 268 až 271 °C (za rozkladu), po rekryštalizácii z dichlórmetánu.
Využiteľnosť
Ako je uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibujú enzymatický účinok proteolytických enzýmov a sú vhodné na liečenie degeneratívnych ochorení. Tieto zlúčeniny predovšetkým pôsobia inhibične na ľudskú leukocytovú elastázu a enzýmy podobné chymotrypsínu a sú vhodné na liečenie emfyzému, reumatoidnej artritídy, zápalu podžalúdkovej žľazy, cystickej fíbrózy, chronickej bronchitídy, príznakov dýchacích ťažkostí dospelých, zápalových ochorení čriev, psoriázy, bulózneho pemfigusu a nedostatočnosti α-1-antitrypsinu. Toto použitie je doložené testom in vitro inhibičného účinku zlúčenín všeobecného vzorca (I) proti ľudskej leukocytovej elastáze.
Meranie inhibičnej konštanty (Kj inhibítorového komplexu ľudskej leukocytovej elastázy opísal Cha v Biochemical Pharmacology, 24, 2177 - 2185 (1975) pre pravé reverzibilné inhibičné konštanty, týkajúce sa zvyčajne kompetetívnych inhibítorov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I netvoria pravé reverzibilné inhibítorové komplexy, ale sú skôr v určitom rozsahu spotrebované enzýmom. Namiesto toho sa preto stanoví konštanta Ki*, ktorá je definovaná ako hodnota reaktivácie enzýmu delená hodnotou inaktivácie enzýmu (Ις,η/ΐς,π). Hodnoty k^ a k0„ sa merajú a konštanta K;* sa zisťuje výpočtom.
Hodnota 1ς,η sa stanovuje meraním aktivity enzýmu z alikvótnej časti enzýmu, ako funkcia času po podaní testovanej zlúčeniny (inhibítora). Vynesením log enzýmovej aktivity oproti času sa získa pozorovaná hodnota inaktivácie (kobs) podľa vzťahu kobs= ln 2Zt1/2, kde t1/2 „značuje čas potrebný na pokles enzýmovej aktivity na 50%. Hodnota kon sa potom určí zo vzťahu k„„ = kobs/[I], kde [I] znamená koncentráciu inhibítora. Hodnota koff sa stanoví podobne a konštanta K,* sa vypočíta zo vzťahu K;* = koff/kon.
Výsledky uvedené v tabuľke IV boli získané pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z príkladov.
Tabuľka IV
Inhibícia ľudskej leukocytovej elastázy
Zlúčenina z príkladu K;* (nmol)
IA 0,4
1B 0,22
1C 0,7
ID 0,25
1E 0,035
1F 0,22
1G 0,05
IH 0,027
11 0,25
1J 0,85
1K 0,013
ÍL 0,09
IM 0,18
IN 0,052
10 0,016
1P 0,041
1Q 0,06
ÍR 0,038
2 0,5
3A 0,43
3B 0,27
4A 0,025
4B 0,9
4C 0,078
4D 0,066
4E 0,093
5 0,23
6 0,92
7 17
Inhibičné účinky na ľudskú leukocytovú elastázu reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu sú taktiež doložené týmito postupmi:
Testovaná zlúčenina (inhibítor) sa rozpustí v dimetylsulfoxide v liekovke a pripraví sa zásobný roztok inhibítora, ktorý má koncentráciu v rozmedzí od 200 do 1000 μπιοΙ. Zásobný roztok inhibítora sa riedi (v pomere : 4, 1 : 16 a 1 : 64) do skúšobných liekoviek (liekovky 1, a 3), ktoré obsahujú 2,4 ml roztoku pufra (50mmol kyseliny N-(2-hydroxyetyl)piperazín-N-(2-etánsulfónovej) a hydroxidu sodného a 500 mmol chloridu sodného, hodnota pH 7,8 pri teplote 25 °C) a dimetylsulfoxid sa pridáva tak, že celkový objem v každej liekovke je 3,2 ml. 70μ1, 50μ1, 35μ1 a 25 μΐ inhibítora zo skúšobnej liekovky 1 sa umiestni do prvých štyroch jamiek mikrotitračnej dosky vybavenej 96 jamkami a každá jamka sa upraví na celkový objem 96 μΐ prídavkom 25 % dimetylsulfoxidu v roztoku pufra. Inhibítory zo skúšobných liekoviek 2 a 3 sa upravia podobným spôsobom a umiestnia do jamiek 5 až 12, aby sa získalo celkom 12 rozdielnych koncentrácií inhibítora. Štyri jamky (jamky 13 až 16) obsahujúce 90 μΐ 25 % dimetylsulfoxidu v roztoku pufra, ale žiadny inhibítor, sa taktiež podrobia meraniu, súčasne s jamkami obsahujúcimi inhibítor ako kontrolné stanovenia. Do každej zo 16 jamiek sa potom sú
SK 281020 Β6 časne pridá 150 μΐ roztoku substrátu [pripraveného pridaním 500 μΐ HLE (ľudského leukocytového elastázového) substrátu MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA (18,7 mmol v dimetylsulfoxide) k 19,5 ml roztoku pufra] a roztok v každej jamke sa dôkladne premieša.
Mikrotitračná doska s 96 jamkami sa potom umiestni do spektrofotometra (Microplate Reakder #89815A) a pridá sa súčasne do každej zo 16 jamiek 110 μΐ roztoku enzýmu (pripraveného tým, že sa zmes 20 ml roztoku pufra a 20 mg hovädzieho sérového albumínu opatrne premieša vírivým pohybom v scintilačnej nádobke) a 5 μΐ HLE zásobného roztoku (lmg/ml rozpustený v deionizovanej vode). Každý z roztokov v jamkách sa dôkladne premieša a potom sa zhromažďujú hodnoty absorbancie v závislosti od času pri absorbancii 410 mM, pokiaľ skúška nie je ukončená. Je potrebné poznamenať, že i keď sa skúšobná metóda môže vykonávať manuálne, je výhodné skúšku uskutočňovať s požitím zariadenia Hewlett Packard MicroAssay Systém Robot.
Vynesenie absorbancie oproti hodnotám času tak poskytne progresné krivky s konečným sklonom, ktorý sa rovná konečnej rýchlosti v ustálenom stave (VF). Pri použití programu ENZFITTER (software Elsevier), progresné krivky pre štyri kontrolné skúšky ([I] = 0) sú prispôsobené lineárnej regresii na poskytnutie hodnôt rýchlosti reakcie enzýmu v neprítomnosti inhibítora (Vo), ktoré sú spriemerované na vytvorenie jedinej pevnej hodnoty. Inhibičná konštanta K; (nmol) sa potom získa vynesením (IJ
-------- oproti vo/vF, I - VP/VO čo umožňuje lineárna plocha, kde j
(S) sklon - (1 + -------- ),
S» pričom [S] je koncentrácia substrátu a Km je Michaelisova konštanta.
V ďalej uvedenej tabuľke sú zosumarizované výsledky dosiahnuté v testovaných reprezentatívnych zlúčeninách pri použití práve opísaného spôsobu.
Tabuľka V
Tabuľka V - pokračovanie
Zlúčenina z príkladu K, (nmol)
9E 0,035
9F 0,138
9G 0,140
91 0,210
9J 0,021
10 0,120
11 0,40
12 0,130
13 0,063
14 0,095
17 0,110
18 14,0
19A 0,72
19B 4,7
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibujúce proteolytický enzým sa môže stanoviť na základe výsledkov testov inhibície ľudskej leukocytovej elastázy a môže sa dodatočne meniť u jednotlivých pacientov v závislosti od fyzického stavu pacienta, spôsobu podania, doby liečenia a odozvy pacienta. Účinnú dávku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak môže stanoviť iba lekár, po zvážení všetkých príslušných kritérií a ich starostlivom zhodnotení v prospech pacienta.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu spracovať na farmaceutické použitie ich zapravením do farmaceutických prostriedkov na perorálne podanie, parenterálne podanie alebo na zavádzanie inhalácií vo forme aerosólu, kto- ι ré môžu byť v tuhej alebo kvapalnej dávkovej forme vráta- i ne tabliet, kapsúl, roztokov, suspenzií a emulzií, a ktoréobsahujú najmenej jedno vhodné adjuvants (pomocnú látku). Výhodné sú tuhé jednotkové dávky vo forme tabliet alebo kapsúl na perorálne podanie. Na tento účel pomocnými.látkami môže byť napríklad jedna alebo niekoľko látok, ktoré sú zvolené zo súboru zahrnujúceho uhličitan vápenatý, škrob, celulózu, laktózu, mastenec, stearát horečnatý a arabskú gumu. Prostriedky sa vyrábajú bežnými farmaceutickými technickými postupmi.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sacharínové deriváty všeobecného vzorca (I), vyjadreného štruktúrnym vzorcom
    Inhibicia ľudskej leukocytovej elastázy
    Zlúčenina z príkladu K; (nmol)
    1S 0,22 IT 0,083 1U 0,078 IV 0,033 1W 0,034 4F 0,08 4G 0,20 4H 0,066 41 0,19 4J 0,120 4K 2,5 8 0,025 9A 0,044 9B 0,12 9C 0,058 9D 0,081
    v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka alebo C2-C10 alkylovú skupinu a R2 znamená jeden až tri substituenty v ľubovoľnej z polôh 5, 6 alebo 7 alebo vo všetkých týchto polohách a je vybraný zo súboru zahrnujúceho skupinu vzorca B=N(CH2)pC(O)O(CH2)p-O-, -O-(CH2)p-/5-(CH2)p.-B=N-2-furanyl/ a
    R-oxy-(C2-C10 alkyloxyskupinu), kde p a p· sú celé čísla od 1 do 4,
    R predstavuje C2-C1() alkylovú skupinu, fenyl alebo fenyl(C2-C10 alkylovú) skupinu, pričom fenyl môže obsahovať jeden až tri substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z C2-C10 alkylovej skupiny, B=N-karbonylovej skupiny, B=N, C2-C|0 alkoxyskupiny, B=N-(C2-C10 alkoxyskupiny) a atómu halogénu, kde B=N znamená aminoskupinu, (C2-Clo alkyl) aminoskupinu, di-(C2-C10 alkyl)-aminoskupinu, karboxy-(C2-C10 alkyl)-aminoskupinu, 1-pyrolidinylovú, 1-piperidinylovú, 1-azetidinylovú, 4-morfolinylovú, 1-piperazinylovú, 4-(C2-C|0 alkyl)-l-piperazinylovú, 4-benzyl-1-piperazinylovú alebo 1 -imidazolylovú skupinu,
    R3 znamená atóm vodíka,
    X znamená atóm vodíka, nitroskupinu, atóm halogénu, C2-C10 alkylovú skupinu, perfluór-(C2-C10 alkylovú) skupinu, perchlór-(C2-C10alkylovú) skupinu, fenyl, fenyl-(C2-Č)0 alkylovú)skupinu, fenylkarbonyl, pyridyl-(C2-C10 alkylovú)skupinu, formyl, C2-C|0 alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, (C2-C|0 alkoxy)-karbonylovú skupinu, aminokarbonyl, (C2-Clo alkyl)-aminokarbonylovú skupinu, di(C2-C|0 alkyl)-aminokarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, B=N, B=N-(C2-C10 alkylovú) skupinu, B=N-(C2-Ci0 alkanoylovú) skupinu, B=N-(C2-C10 alkoxy)-karbonylovú skupinu, hydroxyskupinu, C2-C1() alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, B=N-(C2-C io alkoxyskupinu), (C2-C|oalkyl)-tioskupinu. fenyltioskupinu, (C2-C10 alkyl)-sulfonylovú skupinu, fenylsulfonyl alebo B=N-sulfonylovú skupinu, pričom fenyl je nesubstituovaný alebo obsahuje jeden až tri substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z C2-C]o alkylovej skupiny, C2-C|o alkoxyskupiny a atómu halogénu, kde B=N znamená aminoskupinu, (C2-C10 alkyl) aminoskupinu, di-(C2-Cl0 alkyl)-aminoskupinu, karboxy-(C2-Ci0 alkyl)-aminoskupinu, 1-pyrolidinylovú, 1-piperidinylovú, 1-azetidinylovú, 4-morfolinylovú, 1-piperazinylovú, 4-(C2-C10 alkyl)-1-piperazinylovú, 4-benzyl-1-piperazinylovú alebo 1-imidazolylovú skupinu,
    -Y-znamená -(CH2)m-, C(=O)-, -(CH2)ra-O-, -CHR-O-, -CR2-O-, -C/(CH2)„/-O-, -C/CH2CH2N(R)CH2CH2/-O-, -(CH2)m-N(R·)-, -CHR-N(R)-, -CR2-N(R)-, -C(R>C(R)0-, -C(R’)=C(R’)-N(R')-, -C(=O)-C(R )=C(R )-, -C(Z)=C(Z’)-, -C(Z)=C(Z’)-O-,-C(Z’)=C(Z’)-N(R’)-, -N(Z)-C(Z”)=N-, -N=C(Z”)-N(Z·)-, -C(Z”’)-C(Z-)-S-,
    N=C(R”’)-N(R···)- alebo -C(R”)=C(L)-N(L)-, kde skupiny Z ” tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, benzoskupinu, skupiny R- tvoria spolu s atómami uhlíka alebo atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, skupinu vzorca -(CH2)n -, -(CH2)qN(R )(CH2)q - alebo tiazolovú skupinu, skupiny L tvoria spolu s atómami uhlíka alebo atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, pyridoskupinu, n’ predstavuje celé číslo od 3 do 5,
    R* znamená atóm vodíka, fenyl, fenyl-(C2-Cio alkylovú) skupinu alebo C2-C1() alkylovú skupinu, q predstavuje číslo 1 alebo 2, q· znamená číslo 1 alebo 2,
    R ”· znamená atóm vodíka, kyanoskupinu, skupinu vzorca CO2L’ alebo SO2L alebo nitroskupinu,
    L’ znamená atóm vodíka, C2-Ci0 alkylovú skupinu alebo di-(C2-C|o alkyl)-aminoskupinu,
    L” znamená hydroxyskupinu, C2-Clo alkoxyskupinu, di-(C2-C|0alkyl)-aminoskupinu alebo trifluórmetyl, m predstavuje číslo 1,2,3 alebo 4, n znamená číslo 3,4 alebo 5,
    R sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú C2-C1() alkylovú skupinu, fenyl alebo fenyl-(C2-C10 alkylovú) skupinu,
    R znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca R,
    R” znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca R alebo skupiny R” tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, fúranoskupinu, skupiny Z’ tvoria spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané, benzoskupinu, furanoskupinu, pyridoskupinu, pyrimidinoskupinu alebo pyridazinoskupinu a skupiny Z” tvoria spolu s atómami uhlíka, alebo atómami dusíka, ku ktorým sú viazané, pyridoskupinu, pyrimidinoskupinu alebo pyridazinoskupinu, pričom fenylová skupina, benzoskupina, furanoskupina, pyridoskupina, pyrimidinoskupina alebo pyridazinoskupina môžu obsahovať od jedného do troch substituentov, zvolených zo súboru pozostávajúceho z C2-C|0 alkylovej skupiny, B=N-karbonylovej skupiny, B=N, C2-C]0 alkoxyskupiny, B=N-(C2-C10 alkoxyskupiny) a atómu halogénu, alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, ak zlúčenina má bázickú funkčnú skupinu, alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s bázou, ak zlúčenina má kyslú funkčnú skupinu.
  2. 2. Derivát podľa nároku 1, kde R2 je vybraný zo súboru zahrnujúceho skupinu vzorca B=N-(CH2)pC(O)O(CH2)p -O- a R-oxy-(C2-C10 alkoxyskupinu).
  3. 3. Derivát podľa nároku 1, kde n znamená číslo 4, R predstavuje atóm vodíka, q znamená číslo 1, q· znamená číslo 2, R” predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, skupinu vzorca CO2L’ alebo SO2L”, L’ znamená C2-Ci0 alkylovú skupinu a L” znamená di-(C2-C10 alkyl)-aminoskupinu.
  4. 4. Derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R1 znamená Ľ2-Cl0 alkylovú skupinu, R2 predstavuje di-(C2-C|o alkyl)-amino-(CH2)pC(O)O(CH2)p -O- alebo fenyl-(C2-Cl0 alkoxy)-(C2-Ci0 alkoxyskupinu), R3 znamená atóm vodíka a X predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, C2-C10 alkylovú skupinu, fenyl, fenyl-(C2-C10 alkylovújskupinu, fenylkarbonyl, B=N, B=N-(C2-C10 alkylovújskupinu, fenoxyskupinu alebo (C2-C10 alkoxy)karbonylovú skupinu.
  5. 5. Derivát podľa nároku 4, kde R1 znamená izopropyl, R2 predstavuje 6-dimetylamino-CH2C(O)O(CH2)2-O- alebo 6-benzyloxyetoxyskupinu a X znamená atóm vodíka.
  6. 6. Derivát podľa nároku 5, všeobecného vzorca || ^n-ch2o-z v ktorom
    R2 predstavuje dimetylamino-CH2C(O)OCH2)2-O- alebo benzyloxyetoxyskupinu a
    Z predstavuje jeden z ďalej uvedených štruktúrnych vzorcov
    Zo Zo
  7. 7. Farmaceutický prostriedok na liečenie degeneratívnych ochorení, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v koncentrácii inhibujúcej proteolytický enzým s farmaceutický prijateľnou nosnou látkou.
  8. 8. Použitie derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva na liečenie pacienta trpiaceho degeneratívnym ochorením.
  9. 9. Prostriedok podľa nároku 7 na použitie na liečenie pacienta trpiaceho degeneratívnym ochorením.
SK615-94A 1993-05-25 1994-05-25 Sacharínové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na inhibíciu proteolytických enzýmov SK281020B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/066,805 US5378720A (en) 1991-12-19 1993-05-25 Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK61594A3 SK61594A3 (en) 1995-02-08
SK281020B6 true SK281020B6 (sk) 2000-11-07

Family

ID=22071832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK615-94A SK281020B6 (sk) 1993-05-25 1994-05-25 Sacharínové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na inhibíciu proteolytických enzýmov

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5378720A (sk)
EP (1) EP0626378B1 (sk)
JP (1) JPH0770094A (sk)
KR (1) KR100334345B1 (sk)
AT (1) ATE231496T1 (sk)
AU (1) AU685785B2 (sk)
CA (1) CA2122886A1 (sk)
CZ (1) CZ289573B6 (sk)
DE (1) DE69432035D1 (sk)
FI (1) FI942423A (sk)
HU (1) HUT70760A (sk)
IL (1) IL109780A (sk)
MY (1) MY129998A (sk)
NO (1) NO302474B1 (sk)
NZ (1) NZ260585A (sk)
PH (1) PH31435A (sk)
RU (1) RU2126798C1 (sk)
SG (1) SG55137A1 (sk)
SK (1) SK281020B6 (sk)
TW (1) TW420679B (sk)
UA (1) UA44682C2 (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6509006B1 (en) 1992-07-08 2003-01-21 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
WO1995013075A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-18 Cell Therapeutics, Inc. Method for preventing tissue injury from hypoxia
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US5556909A (en) * 1994-12-02 1996-09-17 Sanofi Winthrop Inc. Substituted 2-arylcarbonyloxymethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide derivatives and compositions and method of use thereof
US5512576A (en) * 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5494925A (en) * 1994-12-02 1996-02-27 Sterling Winthrop Inc. 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5541168A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Sterling Winthrop Inc. Substituted 2-(phosphinyloxymethyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5780014A (en) * 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US5750550A (en) * 1995-09-15 1998-05-12 Sanofi 2-(pyrazol-5-yl-oxymethyl)-1,2-benzisothiazol-3 (2H)-One 1, 1-dioxides and compositions and method of use thereof
HUP9904624A2 (hu) * 1999-12-17 2002-01-28 Sanofi-Synthelabo Szacharinszármazékok, eljárás előállításukra, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik
ES2421511T3 (es) * 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
OA12771A (en) * 2002-02-14 2006-07-04 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase.
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2205565B1 (en) * 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
US8324405B2 (en) 2008-02-05 2012-12-04 Fibrogen, Inc. Chromene derivatives and use thereof as HIF hydroxylase activity inhibitors
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2370422B1 (en) 2008-11-14 2019-06-05 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as hif hydroxylase inhibitors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2855401A (en) * 1954-04-30 1958-10-07 May & Baker Ltd Certain n-(aminophenoxy pentyl) sulfonamide or saccharine compounds and higher homologues
US3220940A (en) * 1962-02-07 1965-11-30 Udylite Res Corp Electrodeposition of nickel
US4195023A (en) * 1975-08-20 1980-03-25 Merck & Co., Inc. 2-(2-Furoyl)1,2-benzisothiazole-3-one, 2-(2-furoyl) saccharin, and 2-(2-thenoyl) saccharin
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
DE3617976A1 (de) * 1986-05-28 1988-01-14 Alter Sa 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
US5128339A (en) * 1990-11-01 1992-07-07 Sterling Winthrop Inc. Proteolytic enzyme inhibition method
ES2110414T3 (es) * 1989-05-04 1998-02-16 Sanofi Sa Derivados de sacarina utiles como inhibidores de enzimas proteoliticas y su preparacion.
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
AU642537B2 (en) * 1990-11-01 1993-10-21 Sanofi 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
AU656027B2 (en) * 1991-11-15 1995-01-19 Sanofi Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors
AU668694B2 (en) * 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US5378720A (en) 1995-01-03
US5466701A (en) 1995-11-14
FI942423A (fi) 1994-11-26
MY129998A (en) 2007-05-31
NO302474B1 (no) 1998-03-09
IL109780A0 (en) 1994-08-26
NO941937L (no) 1994-11-28
SG55137A1 (en) 1998-12-21
HUT70760A (en) 1995-10-30
ATE231496T1 (de) 2003-02-15
EP0626378B1 (en) 2003-01-22
TW420679B (en) 2001-02-01
CZ126894A3 (en) 1994-12-15
IL109780A (en) 1998-08-15
FI942423A0 (fi) 1994-05-25
AU6328094A (en) 1994-12-01
PH31435A (en) 1998-11-03
RU2126798C1 (ru) 1999-02-27
KR100334345B1 (ko) 2002-08-27
SK61594A3 (en) 1995-02-08
HU9401571D0 (en) 1994-08-29
CA2122886A1 (en) 1994-11-26
NO941937D0 (no) 1994-05-25
JPH0770094A (ja) 1995-03-14
CZ289573B6 (cs) 2002-02-13
NZ260585A (en) 1996-01-26
DE69432035D1 (de) 2003-02-27
UA44682C2 (uk) 2002-03-15
AU685785B2 (en) 1998-01-29
EP0626378A1 (en) 1994-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281020B6 (sk) Sacharínové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na inhibíciu proteolytických enzýmov
EP0547708B1 (en) Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
KR100191774B1 (ko) 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제
EP0793660B1 (en) 2-substituted 1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
JP2008524210A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規ヒダントイン誘導体
CZ386992A3 (en) Novel 2-saccharinylmethylaryl- and aryloxyacetates usable as proteolytic enzymes inhibitors, said acetates composition and method of use
CZ386892A3 (en) Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
EP1409485B1 (en) Immunomodulating compounds
US6022307A (en) Substituted dibenzothiophenes having antiangiogenic activity
US5455255A (en) 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-pyridyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
EP0500137B1 (en) 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives, a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them
HU211286A9 (hu) Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik.
IL119685A (en) 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates