CN102186477B - 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吲哚和苯并吗啉衍生物 - Google Patents

作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吲哚和苯并吗啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型化合物，尤其是根据式(I)的新型吲哚和苯并吗啉衍生物，其中所有基团如在本申请和权利要求中所定义。根据本发明的化合物是代谢型受体-亚型2(“mGluR2”)的正变构调节剂，其可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍以及其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的疾病。尤其是，这样的疾病是选自焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁和癫痫的组中的中枢神经系统障碍。本发明还涉及药物组合物和制备这样的化合物和组合物的方法，以及这样的化合物在预防和治疗这样的涉及mGluR2的疾病中的应用。

Description

作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吲哚和苯并吗啉衍生物
技术领域
本发明涉及新型吲哚和苯并吗啉衍生物，其是代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的正变构调节剂并且可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症以及其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的疾病。本发明还涉及包括这样的化合物的药物组合物、制备这样的化合物和组合物的方法、以及这样的化合物在用于预防或治疗神经和精神病症以及其中涉及mGluR2的疾病中的应用。
背景技术
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸在多种生理功能中起主要作用，如学习和记忆，而且在感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸和心血管功能的调节中起主要作用。此外，谷氨酸是几种不同的神经和精神疾病的焦点，其中存在谷氨酸能神经传递的不平衡。
谷氨酸通过激活离子化谷氨酸受体通道(iGluR)以及造成快速兴奋传递的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体来介导突触神经传递。
另外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluR)，代谢型谷氨酸受体具有更多的有助于突触效能的细调的调节作用。
谷氨酸通过结合于受体的较大的胞外氨基末端结构域(在本文中被称为正位结合位点(正向结合位点)来激活mGluR。该结合引起受体的构象变化，其导致G-蛋白的激活和胞内信号途径(胞内信号转导通路)。
mGluR2亚型通过Gαi-蛋白的激活而负偶联于腺苷酸环化酶，并且Gαi-蛋白的激活导致抑制突触中的谷氨酸释放。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR2受体主要在整个皮层、丘脑区、副嗅球、海马、扁桃体、尾壳和伏核中很丰富。
激活的mGluR2在临床试验中显示，对于治疗焦虑性障碍(焦虑症)是有效的。此外，激活的mGluR2在各种动物模型中显示是有效的，因此代表一种潜在的新型的用于治疗精神分裂症、癫痫、成瘾/药物依赖性、帕金森病、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿氏舞蹈症(杭廷顿氏舞蹈症)的治疗方法(途径)。
至今，大部分可用的靶向mGluR的药物工具是正向配体(orthostericligands)，其激活家族的几个成员，因为它们是谷氨酸的结构类似物。
用于开发作用于mGluR的选择性化合物的一种新途径是识别通过变构机制起作用的化合物，其中通过结合到与高度保守的正位结合位点不同的位点来调节受体。
最近，已经出现了mGluR的正变构调节剂作为提供这种有吸引力的备选物的新型药物实体。作为mGluR2正变构调节剂，已经描述了多种化合物。WO2007/104783和WO2006/030032(Addex & Janssen Pharmaceutica)都分别描述了3-氰基-吡啶酮和吡啶酮衍生物作为mGluR2正变构调节剂。其中没有一种特别公开的化合物与本发明的化合物结构相关。
证实了这样的化合物并不通过自身激活受体。相反，它们能够使受体对一定浓度的谷氨酸产生最大的反应，该浓度自身引起最小的反应。突变分析已明确地证实，mGluR2正变构调节剂的结合并不发生在正变构部位，而是发生在位于受体的七个跨膜区内的变构部位。
动物数据提示mGluR2的正变构调节剂在焦虑和精神病模型中具有类似于利用正向激动剂(正位激动剂)获得的效果。mGluR2的变构调节剂显示在恐惧增强惊吓，以及在焦虑的应激引起的体温升高模型中起作用。此外，这样的化合物显示在恢复克他命(氯胺酮)或安非他明引起的移动加快(hyperlocomotion)中，以及恢复安非他明引起的精神分裂症的声惊吓效应模型的前脉冲抑制的破坏中起作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.2006，318，173-185；Psychopharmacology 2005，179，271-283)。
最近的动物研究进一步揭示了代谢型谷氨酸受体亚型2的选择性正变构调节剂联苯茚满酮(BINA)抑制精神病的致幻药模型，支持了靶向mGluR2受体用于治疗精神分裂症的谷氨酸功能障碍的策略(Mol.Pharmacol.2007，72，477-484)。
正变构调节剂能够增强谷氨酸反应，但是它们也显示出增强对正向mGluR2激动剂诸如LY379268或DCG-IV的反应。这些数据还提供了证明又一新型的治疗上面提及的涉及mGluR2的神经和精神疾病的治疗方法的证据，其使用mGluR2的正变构调节剂和mGluR2的正向激动剂的组合。
发明内容
本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体2调节剂活性的化合物，所述化合物具有式(I)
以及它们的立体化学异构形式，其中
R1是C1-6烷基；或用以下基团取代的C1-3烷基：C3-7环烷基，卤素，苯基，或用卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；
R2是卤素、三氟甲基、C1-3烷基或环丙基；
R3是氢、卤素或三氟甲基；
n是1或2；
X是-CH2CH2-O、-CH＝CH-、或-CH2CH2-；
Y是-O-或-CR4(OH)-；
R4是氢或C1-3烷基；
以及它们的药用盐和溶剂化物。
在一种实施方式中，本发明涉及根据式(I)的化合物或其立体化学异构形式，其中
R1是C1-6烷基；或用以下基团取代的C1-3烷基：C3-7环烷基，苯基，或用卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；
R2是卤素、三氟甲基、C1-3烷基或环丙基；
R3是氢、卤素或三氟甲基；
n为1或2；
X为-CH2CH2-O、-CH＝CH-、或-CH2CH2-；
Y为-O-或-CR4(OH)-；
R4为氢或C1-3烷基；
以及它们的药用盐和溶剂化物。
在一种实施方式中，本发明涉及根据式(I)的化合物或其立体化学异构形式，其中
R1是C1-6烷基；或C3-7环烷基或苯基取代的C1-3烷基；
R2是卤素、三氟甲基或环丙基；
R3是氢、卤素或三氟甲基；
n为2；
X为-CH2CH2-O-或-CH＝CH-；
Y为-O-或-CR4(OH)-；
R4为氢或C1-3烷基；
以及它们的药用盐和溶剂化物。
在一种实施方式中，本发明涉及根据式(I)的化合物或其立体化学异构形式，其中
R1是1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、(环丙基)甲基或2-(环丙基)-1-乙基；
R2氯、溴、环丙基或三氟甲基；
R3是氢、氯或三氟甲基；
n为2；
X为-CH2CH2-O-或-CH＝CH-；
Y为-O-或-CR4(OH)-；
R4为氢或C1-3烷基；
或它们的药用盐或溶剂化物。
在一种实施方式中，本发明涉及根据式(I)的化合物或其立体化学异构形式，其中
R1是1-丁基、3-甲基-1-丁基或(环丙基)甲基；
R2是氯；
R3是氢；
n为2；
X为-CH2CH2-O-或-CH＝CH-；
Y为-O-或-CR4(OH)-；
R4为氢或甲基；
或它们的药用盐或溶剂化物。
在本发明的实施方式中，感兴趣的化学式(I)及其立体异构形式的化合物选自包括以下的组中：
1-丁基-3-氯-4-[4-(四氢-吡喃-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基]-1H-吡啶-2-酮(E1)，
反式-1-丁基-3-氯-4-[4-(4-羟基-环己基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基]-1H-吡啶-2-酮(E2)，
反式-1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2-酮(E3)，
顺式-1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2-酮(E4)，
反式-1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-4-甲基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2-酮(E5)，
顺式-1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-4-甲基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2-酮(E6)，
反式-3-氯-4-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡啶-2-酮(E7)，
反式-3-氯-1-环丙基甲基-4-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2-酮(E8)，
1-丁基-3-氯-4-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2-酮(E9)，
以及它们的药用加成盐和溶剂化物。
在本发明的实施方式中，优选地，式(I)的所述化合物是
反式-1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2-酮(E3)或
反式-1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-4-甲基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2-酮(E5)。
当在本发明中使用术语“取代(的)”时，其是指在使用“取代(的)”表达所指的原子或基团上的一个或多个氢，优选1至3个氢，更优选1个氢被选自指定基团的基团替换，只要不超过正常价，并且该取代导致化学稳定的化合物，即，足够坚固从而能够从反应混合物中分离至有效纯度，并配制成治疗药剂的化合物。例如，当苯基被卤素取代时，这意味着所述苯基被选自卤素的一个或多个取代基取代。
符号C1-3烷基作为基团或基团的一部分限定了具有1至3个碳原子的饱和的直链或支链烃基，如例如甲基、乙基、1-丙基和1-甲基乙基。
符号C1-6烷基作为基团或基团的一部分限定了具有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如，甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、1-戊基、1-己基等。
符号C3-7环烷基限定了具有3至7个碳原子的饱和的环状烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
作为基团或基团的一部分的符号卤基(halo)或卤素是氟(氟基)、氯(氯基)、溴(溴基)、碘(碘基)的总称。
对于治疗应用，式(I)的化合物的盐是其中的反离子(抗衡离子)是药用(药物可接受)的那些盐。然而，非药用(非药物可接受)的酸和碱的盐也可以用于例如药用化合物的制备或纯化中。所有的盐，无论是否是药用的，都包括在本发明的范围内。
药用盐被定义为包括根据化学式(I)的化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。所述盐可以通过用合适的酸处理根据化学式(I)的碱性形式化合物而获得，其中所述合适的酸为例如无机酸，例如氢卤酸，尤其是盐酸、氢溴酸，硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸(环己氨磺酸，cyclamic acid)、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸(扑酸)。
相反地，所述盐形式可以通过用合适的碱处理而被转化成游离的碱形式。
含有酸性质子的根据化学式(I)的化合物还可以通过用适当的有机碱和无机碱处理而被转化成它们的治疗活性无毒的碱盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱和碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱的盐，例如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、羟基胺盐、以及与氨基酸的盐，例如精氨酸和赖氨酸。
相反地，所述盐形式可以通过用适当的酸处理而被转化成游离的酸形式。
术语溶剂化物包括化学式(I)的化合物能够形成的溶剂加成形式(solvent addition forms)以及其盐。这样的溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。
如上文中使用的术语“立体化学异构形式”定义了化学式(I)的化合物可能拥有的所有可能的异构形式。除非另外提及或指出，否则化合物的化学名称(命名)表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含基础分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。本发明还包括化学式(I)的化合物的每一个单独的异构形式以及它们的盐和溶剂化物，基本上没有，即，伴随少于10％，优选少于5％，尤其是少于2％，并且最优选少于1％的其他异构体。因此，例如当化学式(I)的化合物被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上没有(S)异构体。立体中心(Stereogeniccenters)可具有R-或S-构型；二价环状(部分地)饱和基上的取代基可具有顺式或反式构型。
依照CAS命名法规则，当在化合物中存在两个已知的绝对构型的立体中心时，将R或S描述符分配给(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序法则)最低编号的手性中心，参考中心。使用相关的描述符[R*，R*]或[R*，S*]显示第二个立体基因中心的构型，其中R*总是被指定为参考中心，并且[R*，R*]表示具有相同手性的中心，而[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果化合物中最低编号的手性中心具有S构型，并且第二个中心是R，则立体描述符将被指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”，则具有最少环数的环体系中的不对称碳原子上的最高优先级取代基的位置总是任意地在由环体系确定的平面(mean plane)的“α”位置。环体系中的另一不对称碳原子上的最高优先级取代基的位置(根据化学式(I)的化合物中的氢原子)相对于参考原子上的最高优先级取代基的位置被命名为“α”，如果其在由环体系确定的主平面的相同侧上，或者被命名为“β”，如果其在由环体系确定的主平面的另一侧上。
在该应用的框架中，尤其是当提及关于根据化学式(I)的化合物时，元素包括该元素的所有同位素和同位素混合物，天然存在的或合成产生的，具有天然丰度或以同位素富集形式。式(I)的放射标记化合物可以包括选自由3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br组成的组中的放射活性同位素。优选地，放射活性同位素选自由3H、11C和18F组成的组。
因此根据本发明的化合物实质上包括具有一种或多种元素的一种或多种同位素的化合物，及其包括放射性化合物的混合物，放射性化合物也被称为放射标记的化合物，在该化合物中一种或多种非放射性原子被其放射性同位素之一代替。术语“放射标记的化合物”是指根据式(I)的任何化合物，或其药用盐，其包含至少一种放射性原子。例如，可以用正电子或用伽马发射放射性同位素标记化合物。对于放射性配体结合技术，3H原子或125I原子是待被替换的选择原子。对于成像，最普遍使用的正电子发射(PET)放射性同位素是11C、18F、15O和13N，所有这些同位素都通过加速器产生，并且分别具有20、100、2和10分钟(min)的半衰期。因为这些放射性同位素的半衰期如此短，因此仅在某些设施中使用它们是可行的，所述设施就地(原位)具有加速器以用于它们的产生，因此限制了它们的使用。最广泛使用的那些同位素是18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素的操作、它们的产生、分离和与分子的结合对本领域技术人员来说是已知的。
特别地，放射性原子选自由氢、碳、氮、硫、氧和卤素组成的组中。特别地，放射性同位素选自由3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br组成的组中。
在实施方式中，本发明的放射性标记的化合物可以用作正电子发射X射线层析照相术(PET)放射性配体从而对代谢型谷氨酸受体亚型2(mGluR2)进行成像。通常在PET中使用的放射性核素是，例如，11C、18F、15O和13N，尤其是18F。
如在说明书中和所附的权利要求中所使用的，除非上下文中明确地以其它方式指定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”也包括复数的所指对象。例如，“一种化合物”是指一种化合物或多于一种的化合物。
本领域技术人员能够很好地理解上述术语和本说明书所使用的其它术语。
制备
通常可以通过连续步骤来制备根据本发明的化合物，其中每一步对于本领域技术人员来说都是已知的。特别地，可以根据以下合成方法来制备这些化合物。
化学式(I)的化合物可以以对映异构体的外消旋混合物形式来合成，其可依照本领域已知的拆分程序(拆分流程)来彼此分开。化学式(I)的外消旋化合物可以通过与合适的手性酸反应而被转化成相应的非对映体盐形式。随后例如通过选择性或分步结晶来分离所述非对映体盐形式，并且通过碱从其释放对映异构体。分离化学式(I)的化合物的对映异构形式的备选方式涉及使用手性固定相的液相色谱。所述纯的立体化学异构形式还可来源于适当的起始材料的相应的纯立体化学异构形式，假定反应立体定向地发生。
A.最终化合物的制备
实验程序1
根据式(I)的化合物可以通过以下来制备：使式(II)的中间体与式(III)的中间体按照反应图解(1)进行反应，其中Z是适合于与硼酸或硼酸酯进行Pd介导偶联的基团，例如，如卤素或三氟甲磺酸盐，并且R5和R6可以是氢或烷基，例如C1-6烷基或者R5和R6可以一起形成，例如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-C(CH3)2C(CH3)2的二价基团；并且其中所有其它变量都如式(I)中所定义。反应可以在合适的反应惰性溶剂中进行，例如1，4-二噁烷或惰性溶剂的混合物，例如1，4-二噁烷/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。反应可以在合适的碱，例如含水NaHCO3或含水Na2CO3存在的情况下进行。反应可以方便地在Pd-络合催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)存在的情况下进行。在传统的加热下或在微波辐射下，可以将反应混合物加热一段合适的时间以使反应完全。
Figure BDA0000055707750000101
反应力案1
实验程序2
其中Y是-CH(OH)-的根据式(I)的化合物(此处被命名为(I-a))还可以通过使式(IV)的中间体在本领域技术人员已知的还原条件下反应来制备。反应方案2中说明了该反应，其中所有取代基都如前面提及的定义。该反应可以在例如，硼氢化钠存在的情况下，在合适的溶剂，例如甲醇中进行。该反应可以在合适的温度(典型地室温)下进行使反应完全的一段合适的时间。
Figure BDA0000055707750000102
反应力案2
实验程序3
其中Y是-C(C1-3烷基)(OH)-的根据式(I)的化合物(此处被命名为(I-b))可以通过本领域已知的程序通过使式(IV)的中间体与合适的C1-3烷基源，例如，如C1-3烷基溴化镁或C1-3烷基锂反应来制备。该反应在反应方案3中示出，其中卤化物是合适的卤素，例如，如溴和所有其它取代基如上面所提及的定义。该反应可以在惰性溶剂，例如，如四氢呋喃(THF)、二乙醚或二噁烷中进行。典型地，可以在0至100℃之间的温度下将该混合物搅拌1至48小时。
Figure BDA0000055707750000111
反应方案3
B.中间体的制备
实验程序4
其中Z是三氟甲磺酸的式(II)的中间体(此处命名为(II-a))可以通过以下来制备：使式(V)的中间体与三氟甲磺酸酐(也称为三氟甲磺酸酐)按照反应方案4进行反应，其中所有变量都如式(I)中所定义。该反应可以在合适的反应惰性溶剂，例如，如二氯甲烷(DCM)中进行。该反应可以在碱，例如如吡啶存在的情况下进行。该反应可以方便地在低温，例如，如-78℃下进行。
反应力案4
实验程序5
其中R2被限定为R2a(卤素)的式(V)的中间体(此处被命名为式(V-a))可以通过以下来制备：使式(VI)的中间体与N-卤代琥珀酰亚胺试剂，例如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺按照反应方案5进行反应，其中将R2a定义为卤素并且其中所有其它变量都如式(I)中所定义。该反应可以在合适的反应惰性和非质子溶剂，例如，如DCM或1，2-二氯乙烷(DCE)中进行。可以在合适的温度，典型地在室温下搅拌反应混合物所需的时间以实现反应的完成。
Figure BDA0000055707750000121
反应方案5
实验程序6
其中R2被限定为R2b(三氟甲基、C1-3烷基或环丙基)的式(V)的中间体(此处被命名为式(V-b))可以通过根据反应方案6氢化式(VII)的中间体来制备，其中R2b是三氟甲基、C1-3烷基或环丙基并且其中所有其它变量都如式(I)中所定义。该反应可以在合适的反应惰性溶剂，例如，如乙醇中进行。该反应可以在催化剂，例如，如10％活性碳载钯存在的情况下进行确保反应完全的一段时间。反应典型地可以在室温和1大气压的氢气下进行2小时。
反应方案6
实验程序7
按照反应方案7通过式(VIII)的中间体的氢化可以制备式(VI)的中间体，其中所有变量都如式(I)中所定义。该反应可以在合适的反应惰性溶剂，例如如乙醇中进行。该反应可以在催化剂，例如，如10％活性碳载钯存在的情况下进行确保该反应完成的一段时间。反应典型地可以在室温和1大气压的氢气下进行2小时。
Figure BDA0000055707750000131
反应方案7
实验程序8
式(VIII)的中间体可以通过本领域已知的程序通过使商购的4-苄氧基-1H-吡啶-2酮与式(IX)的商购烷基化试剂按照反应方案8进行反应来制备，其中Q是合适的离去基团，例如，如卤素，并且其中R1如式(I)中所定义。反应典型地使用碱，例如如K2CO3，并且可选地在碘盐，例如如KI存在的情况下进行。该反应可以在惰性溶剂，例如如CH3CN或DMF中进行。该反应可以方便地在适度的高温(例如80-120℃)下进行允许该反应完成的合适时间段，例如16小时。
Figure BDA0000055707750000132
反应力案8
实验程序9
其中R2b被限定为R2c(CF3)的式(VII)的中间体(此处被命名为(VII-b))可以通过使其中卤素被限定为碘的式(VII-a)的中间体(此处被命名为(VII-a1))与可商购的2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯按照反应方案9进行反应，其中R2c是CF3，并且其中R1如式(I)中所定义。该反应可以在合适的反应惰性溶剂例如DMF中进行。该反应可以在合适的铜盐，例如如碘化亚铜(I)存在的情况下进行。可以加热合适的时间段以允许反应的完成，例如，在100℃下加热5小时。
Figure BDA0000055707750000141
反应力案9
实验程序10
其中R2被限定为R2c(C1-3烷基或环丙基)的式(VII)的中间体(此处被命名为(VII-c))可以通过使式(VII-a)的中间体与C1-3烷基-或环丙基-硼酸的衍生物，例如环丙基硼酸或甲基硼酸按照反应方案10进行反应，其中R2c被定义为C1-3烷基或环丙基，并且其中所有其它变量如式(I)中所定义。该反应可以在合适的反应惰性溶剂，例如如1，4-二噁烷中进行。该反应可以在合适的钯催化剂络合物，例如[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)-DCM络合物存在的情况下进行。该反应可以在合适的碱，例如，NaHCO3存在的情况下进行。可以加热合适的时间段以允许反应的完成，例如，在微波辐射下在175℃下加热20分钟。
Figure BDA0000055707750000142
反应方案10
实验程序11
如反应方案11中说明的，可以通过使式(VIII)的中间体与商购的N-卤代琥珀酰亚胺，例如，如N-氯代-(NCS)、N-溴代-(NBS)或N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)反应来制备式(VII-a)的中间体，其中，所有变量都如上面所提及的定义。该反应可以在合适的反应惰性溶剂，例如DMF、DCM或乙酸中进行。该反应典型地可以在室温下进行1至24小时。
Figure BDA0000055707750000151
反应方案11
实验程序12
如反应方案12中所示，通过本领域已知的程序通过使式(X)的中间体与合适的硼源，例如，双(频哪醇合)二硼(双(戊酰)二硼)反应可以制备式(III)的中间体，其中，所有变量都如式(I)中所定义。该反应可以在钯催化剂，例如，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)存在的情况下，在惰性溶剂，例如DCM中进行。该反应可以在合适的盐，例如，乙酸钾存在的情况下，在适度的高温下，例如110℃下进行例如16小时。
此外，可以通过本领域已知的金属-卤素交换和与来自式(X)的中间体的合适硼源进行后续反应来制备式(III)的中间体。该类型的反应可以通过使用，例如，式(X)的中间体和有机锂化合物，例如，正丁基锂，来进行。该反应可以在适度的低温，例如，-40℃下，在惰性溶剂，例如，THF中进行。该反应之后是与合适的硼源，例如三甲氧基硼烷的后续反应。
在反应方案(12)中，R5和R6如上面提及的定义，卤素是合适的卤素，例如，溴，并且所有其它变量都如式(I)中所定义。
Figure BDA0000055707750000152
反应方案12
可以根据实验程序17和实验程序18来制备其中Y是-O-的式(X)的中间体。
实验程序13
可以通过本领域已知的程序通过使式(XI)的中间体与合适的C1-3烷基源，例如C1-3烷基镁溴化物或C1-3烷基锂反应来制备其中Y是-C(C1-3烷基)(OH)-的式(X)的中间体(此处被命名为(X-a))。该反应在反应方案13中示出，其中卤素是合适的卤素，例如溴，并且所有其它取代基都如上述所定义。该反应可以在惰性溶剂，例如THF、二乙醚或二噁烷中进行。典型地，可以在0-100℃之间的温度下搅拌该混合物1至48小时。
Figure BDA0000055707750000161
反应力案13
实验程序14
可以通过使式(XI)的中间体在本领域技术人员已知的还原条件下反应来制备其中Y是-CH(OH)-的式(X)的中间体(此处被命名为(X-b))。在反应方案14中说明了该反应，其中所有取代基如上述所定义。该反应可以在例如硼氢化钠存在的情况下在合适的溶剂，例如甲醇中进行。该反应可以在合适的温度，典型地室温下进行一段合适的时间以允许反应的完成。
反应方案14
实验程序15
可以通过使其中Y被限定为-CH(OH)-的式(III)的中间体(此处被命名为(III-a))与式(II)的中间体按照反应方案15进行反应来制备式(IV)的中间体，其中，Z是适于与硼酸或硼酸酯Pd介导偶联的基团，例如，卤素或三氟甲磺酸盐，R5和R6可以是氢或烷基，或可以一起形成例如，式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团，并且所有其它变量都如上述所定义。该反应可以在合适的反应惰性溶剂，例如，1，4-二噁烷中或惰性溶剂的混合物，例如，1，4-二噁烷/DMF中进行。该反应可以在合适的碱，例如，含水NaHCO3或含水Na2CO3存在的情况下进行。该反应可以使用钯络合物催化剂，例如，四(三苯基膦)钯(0)来进行。通常，在传统的加热或微波辐射下，将该反应混合物加热允许反应完成的一段合适的时间。
Figure BDA0000055707750000171
反应力案15
实验程序16
可以通过使式(XII)的中间体经受本领域技术人员已知的酸性条件中来制备式(XI)的中间体。反应方案16中说明了该反应，其中所有变量都如上述所定义。该反应可以在酸，例如，对甲苯磺酸存在的情况下进行。该反应可以在合适的反应溶剂，例如，丙酮中进行。该反应可以方便地在微波辐射下在合适的温度，典型地在100℃下进行允许反应完成的一段合适的时间。
Figure BDA0000055707750000172
反应方案16
可以根据实验程序17和实验程序18来制备式(XII)的中间体。
实验程序17
可以通过使商购的式(XV)的中间体与式(XIV)的甲苯磺酸酯衍生物反应按照反应方案17进行反应来制备式(XIII)的中间体，其中W是-O-或其中卤素是合适的卤素，例如，溴，Ts是指甲苯磺酸酯，并且所有其它变量都如式(I)中所定义。
其中W＝-O-且n＝1的式(XIV)的中间体是商购的(CAS[13694-84-3])；可以根据在WO 2007148648A1中描述的合成程序来制备W＝-O-且n＝2(CAS[97986-34-0])；可以根据在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，2251-2255中描述的合成程序来制备n＝2(CAS[23511-05-9])；并且
Figure BDA0000055707750000183
n＝1的式(XIV)的中间体可以用类似于在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，2251-2255中描述的合成程序来制备，但是由1，4-二氧杂螺[4.4]壬-7-醇开始。根据反应方案17的反应可以在本领域技术人员已知的烷基化条件下，例如，在碱(例如氢氧化钾)存在的情况下，在合适的反应溶剂(例如二甲亚砜)中进行。该反应可以在合适的温度，典型地在60℃下进行允许该反应完成的一段合适的时间。
Figure BDA0000055707750000184
反应方案17
实验程序18
如反应方案18中说明的，通过使商购的1，2-二溴乙烷与式(XVII)的氨基酚衍生物在烷基化条件下反应，可以制备式(XVI)的中间体，其中所有变量如式(I)和实验程序17中所定义。这样的烷基化条件是本领域技术人员已知的，例如，在碱例如K2CO3存在的情况下，在合适的反应溶剂例如DMF中。该反应可以在微波辐射下，在合适的温度，典型地在180℃下进行允许该反应完成的一段合适的时间。
Figure BDA0000055707750000191
反应方案18
实验程序19
可以通过使式(XVIII)的中间体与商购的N-卤代琥珀酰亚胺，例如N-氯代-(NCS)、N-溴代-(NBS)或N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)按照反应方案19进行反应来制备式(XVII)的中间体，其中，所有变量都如式(I)和实验程序17中所定义。该反应可以在合适的反应惰性溶剂，例如，如DMF、DCM或乙酸中进行。该反应典型地可以在室温下进行1至24小时。
Figure BDA0000055707750000192
反应方案19
实验程序20
可以通过使式(XX)的中间体与式(XIX)的环酮衍生物在本领域技术人员已知的还原胺化条件下反应来制备式(XVIII)的中间体。在反应方案20中说明了该反应，其中所有变量都如上文中所提及的定义。该反应可以在，例如，三乙酰氧基硼氢化物存在的情况下，在合适的反应惰性溶剂，例如，如DCE中，在合适的温度，典型地是室温下，进行允许该反应完成的一段合适的时间。
Figure BDA0000055707750000201
反应方案20
式(XIX)的中间体是可商购的或可以由本领域技术人员制备。
可以根据在Journal of the Chemical Society(1963)，(Nov.)，5571-2中描述的合成程序来制备其中R3是Cl的(XX)的中间体。其中R3是H的式(XX)的中间体是可商购的。
药理学
本发明中提供的化合物是代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂，尤其是，它们是mGluR2的正变构调节剂。本发明的化合物并不表现出对谷氨酸识别位点，正位配体位点的结合，而是表现出对受体的七个跨膜区内的变构位点的结合。在谷氨酸或mGluR2激动剂存在的情况下，本发明的化合物提高mGluR2反应。本发明中提供的化合物由于它们提高这样的受体对谷氨酸或mGluR2激动剂反应的能力而期待在mGluR2中具有效果，提高该受体的反应。因此，本发明涉及一种用作药物的根据本发明的化合物。本发明还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物用于治疗或预防，尤其是治疗，包括人的哺乳动物中的疾病或病症，所述治疗或预防是通过mGluR2的变构调节剂，尤其是其正变构调节剂的神经调节作用来影响或促进的。本发明还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物在用于制备用于治疗或预防，尤其是治疗，包括人的哺乳动物中的病症的药物中的应用，所述治疗或预防是通过mGluR2的变构调节剂，尤其是其正变构调节剂的神经调节作用来影响或促进的。本发明还涉及用于制备治疗或预防，尤其是治疗，包括人的哺乳动物中的病症的药物的根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物，所述治疗和预防是通过mGluR2的变构调节剂，尤其是其正变构调节剂的神经调节作用来影响或促进的。本发明还涉及一种用于治疗或预防，尤其是治疗，包括人的哺乳动物中的病症的根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物，所述治疗和预防是通过mGluR2的变构调节剂，尤其是其正变构调节剂的神经调节作用来影响或促进的。
并且，本发明还涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物在用于制备在包括人的哺乳动物体内用于治疗、预防、减轻、控制或降低各种与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍的风险的药物中的应用，所述治疗或预防是通过mGluR2的正变构调节剂的神经调节作用来影响或促进的。
在本发明声称涉及根据本发明的化合物或组合物在制备例如治疗哺乳动物的药物中的应用的情况下，应理解在某些司法管辖范围中这样的应用被解释为，例如治疗哺乳动物的方法，包括给予需要例如这样的治疗的哺乳动物有效量的根据本发明的化合物或组合物。
尤其是，与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍包括以下病症或疾病中的一种或多种：急性神经和精神障碍，如，例如心脏旁路手术和移植后的脑缺损、中风、脑缺血、脊髓损伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏停搏、低血糖神经元损伤、痴呆(包括AIDS引起的痴呆)、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物引起的帕金森症、肌肉痉挛和与包括震颤、癫痫、抽搐的肌肉痉挛状态相关的障碍、偏头痛(包括周期性偏头痛)、尿失禁、物质耐受性、物质戒断(包括如，例如鸦片剂、尼古丁、烟制品、酒精、苯并二氮
Figure BDA0000055707750000211
类、可卡因、镇静剂、催眠药等的物质)、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛性焦虑症(泛化性焦虑症)、心理失衡症和强迫性障碍(强迫症)、心境障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相型障碍)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性状态、剧痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、和创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意力缺陷/多动障碍(活动过度障碍)和品行障碍。
尤其是，该病症或疾病是选自焦虑性障碍、精神病性障碍、人格障碍、物质相关的障碍、进食障碍(饮食失调)、心境障碍、偏头疼、癫痫或惊厥性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性(neurodegeneration)、神经毒性和局部缺血的组中的中枢神经系统障碍。
优选地，该中枢神经系统障碍是选自广场恐怖症、泛化性焦虑症(GAD)、强迫性障碍(强迫症)(OCD)、心理失衡症(panic disorder)、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其它恐怖症的组中的焦虑性障碍。
优选地，该中枢神经系统障碍是选自精神分裂症、妄想性障碍、情感分裂性精神障碍(精神分裂症障碍)、精神分裂症样障碍和物质引起的精神病性障碍的组中的精神病性障碍(psychotic disorder)。
优选地，该中枢神经系统障碍是选自强迫性人格障碍、精神分裂样人格障碍、和精神分裂型人格障碍的组中的人格障碍。
优选地，该中枢神经系统障碍是选自酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断(酒精戒除)、酒精戒断性谵妄(酒精脱瘾性谵妄)、酒精引起的精神病性障碍、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片样物质依赖和阿片样物质戒断的组中的物质相关障碍。
优选地，该中枢神经系统障碍是选自神经性厌食症和神经性贪食症的组中的进食障碍。
优选地，该中枢神经系统障碍是选自双相型障碍(I型和II型)、循环情感性障碍、抑郁症、情绪恶劣性障碍、重度抑郁性障碍和物质引起的心境障碍的组中的心境障碍。
优选地，中枢神经系统疾病是偏头痛。
优选地，该中枢神经系统障碍是选自全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、小发作癫痫持续状态(癫痫小发作状态)、大发作癫痫持续状态(癫痫大发作状态)、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态(持续性部分性癫痫)和其它形式的癫痫的组中的癫痫或惊厥性障碍。
优选地，该中枢神经系统障碍是注意力缺陷/活动过度障碍。
优选地，该中枢神经系统障碍是选自谵妄、物质引起的持续性谵妄、痴呆，由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏(舞蹈)病引起的痴呆、由帕金森病引起的痴呆、阿耳茨海默氏型痴呆、物质引起的持续性痴呆和轻度认知损伤的组中的认知障碍。
在上面提及的障碍中，焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁和癫痫的治疗尤其重要。
目前，美国精神病协会的Diagnostic & Statistical Manual of MentalDisorders的第四版(DSM-IV)提供了一种用于识别本文描述的障碍的诊断工具。本领域的技术人员会认识到，存在本文所述的神经和精神病障碍的备选的命名法、疾病分类学和分类系统，并且其随着医学和科学进步而发展。
因为这样的mGluR2的正变构调节剂(包括化学式(I)的化合物)能提高mGluR2对谷氨酸的反应，因此有利的是本发明的方法利用内源性谷氨酸。
因为mGluR2的正变构调节剂(包括化学式(I)的化合物)能提高mGluR2对激动剂的反应，因此应理解本发明延伸到通过给予有效量的mGluR2的正变构调节剂(包括化学式(I)的化合物)与mGluR2激动剂的组合来治疗与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神障碍。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、减轻、或降低化学式(I)的化合物或其它药物可对其具有效用的疾病或病症的风险，其中药物一起组合比单独任一种药物更安全或更有效。
药物组合物
本发明还涉及一种包括药用载体或稀释剂以及作为活性成分的治疗有效量的根据本发明的化合物，尤其是根据化学式(I)的化合物，其药用盐、其溶剂化物或其立体化学异构形式的药物组合物。
本发明还涉及一种包括治疗有效量的根据化学式(I)的化合物和药用载体或赋形剂的药物组合物。
对于给药用途，根据本发明的化合物，尤其是根据化学式(I)的化合物，其药用盐、其溶剂化物和立体化学异构形式，或其任何亚组或组合可以被配制成各种药物形式。作为适当的组合物，可以列举所有的通常用于系统给予药物的组合物。
为了制备本发明的药物组合物，使有效量的作为活性成分的特定化合物(可选地以盐形式)与药用载体或稀释剂在紧密混合物中组合，其载体或稀释剂可采取多种形式，取决于给药所期望的制剂(preparation)的形式。这些药物组合物期望以尤其适合于口服、直肠、经皮、通过肠胃外注射或通过吸入给药的单一剂型。例如，在制备口服剂型组合物中，可以采用任何普通的药物介质，如，例如在口服液制剂(如，例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液)的情况下的水、乙二醇、油、酒精等；或固体载体，如，例如在粉末、药丸、胶囊和片剂的情况下的淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为便于给药，因此口服给药是优选的，并且片剂和胶囊表示最有利的口服剂量单位形式，在该情况下显然采用固体药物载体。对于肠外组合物，载体通常将包括至少以较大部分的无菌水，虽然还可以包括其它成分，例如用于辅助溶解。例如，可以制备可注射溶液，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物。还可制备可注射悬浮液，其中可以采用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括的是固体形式制剂，其在使用之前不久用于被转化成液体形式制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体可选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，可选地与较小比例的合适的任何特性的添加剂组合，该添加剂并不对皮肤引入显著的有害作用。所述添加剂可有助于皮肤给药和/或可以有助于制备期望的组合物。这些组合物可以以各种途径给予，例如作为透皮贴剂、喷滴剂、软膏。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如本文所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理分散单位，每个单位包含被计算以与所需的药物载体联合产生期望的治疗效应的预定量的活性成分。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片剂)、胶囊、药丸、粉状产品袋、糯米纸、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，以及其分开的倍数。
确切的给药剂量和频率取决于所使用的化学式(I)的特定化合物、待治疗的特定病症、待治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、障碍程度和一般生理状况以及个体可能服用的其它药物，如本领域的技术人员熟知的。此外，显然的是，可以根据治疗的受治疗者的反应和/或根据开出本发明的化合物处方的医生的评价来降低或提高所述有效的每日量。
取决于给药模式，该药物组合物将包括按重量计0.05％至99％，优选按重量计0.1％至70％，更优选按重量计0.1％至50％的活性成分，以及按重量计1％至99.95％，优选按重量计30％至99.9％，更优选按重量计50％至99.9％的药用载体，所有百分比都是基于该组合物的总重量。
如已经提及的，本发明还涉及一种在治疗、预防、控制、减轻或降低化学式(I)的化合物或其它药物可对其具有效用的疾病或病症的风险中的药物组合物，该药物组合物包括根据本发明的化合物和一种或多种其它药物，以及这样的组合物在用于制备药物中的应用。本发明还涉及根据本发明的化合物和mGluR2正向激动剂的组合。本发明还涉及用作药物的这样的组合。本发明还涉及一种包括下述的产品：(a)根据本发明的化合物，其药用盐或其溶剂化物，和(b)mGluR2正向激动剂，作为组合制剂用于同时、分别或顺序来治疗或预防包括人的哺乳动物中的病症，该治疗或预防是通过mGluR2变构调节剂，尤其是正mGluR2变构调节剂的神经调节作用来影响或促进的。本发明还涉及根据本发明的化合物与用于上述疾病或病症的预防或治疗的mGluR2的正位激动剂的组合。这样的组合或产品的不同药物可与药用载体或稀释剂一起组合成单一制剂，或它们均可以与药用载体或稀释剂一起存在于单独的制剂中。
本发明还涉及在上述疾病或病症的预防和治疗中作为同时、单独或连续使用的组合制剂的根据本发明的化合物和mGluR2的正向激动剂。
以下的实施例用于说明，而并不限制本发明的范围。
化学
在以下的实施例中说明了用于制备本发明的化合物的几种方法。除非另有说明，否则所有的起始材料均由商业供应商获得，并且无需进一步纯化而使用。
在下文中，“THF”表示四氢呋喃；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“DCM”表示二氯甲烷；“DME”表示1，2-二甲氧基乙烷；“DCE”表示1，2-二氯乙烷；“DIPE”表示二异丙醚；“DMSO”表示二甲亚砜；“DBU”表示1，8-二氮杂-7-双环[5.4.0]十一碳烯；MeOH表示甲醇；“h.”表示小时，“s.”表示秒，“min.”表示分钟，“r.t”表示室温，“M.P.”表示熔点，“r.m.”表示反应混合物；微波辅助反应在单模反应器：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(Biotage AB)，或在多模反应器：MicroSYNTH Labstation(Milestone，Inc.)中实施。
在单一模式反应器：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(Biotage AB)中或在多模式反应器：MicroSYNTH Labstation(Milestone，Inc.)中进行微波辅助的反应。
1H NMR谱用标准脉冲序列记录在使用CDCL3和C6D6作为溶剂，分别在400MHz和500MHz运行的Bruker DPX-400和Bruker AV-500分光计上。由用作内标的四甲基硅烷(TMS)在低场方向上以百万分之一(ppm)报告化学位移(δ)。
描述1
4-苄氧基-1-丁基-1H-吡啶-2酮(D1)
Figure BDA0000055707750000261
向在CH3CN(200ml)中的4-苄氧基-1H-吡啶-2酮(5.0g，24.84mmol)的溶液中加入1-溴丁烷(3.75g，27.33mmol)和碳酸钾(10.3g，74.52mmol)。将该混合物在回流温度下加热16小时。然后在室温下通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。然后将粗残余物用二乙醚研磨以获得作为白色固体的纯D1(6.26g，98％)。
描述2
1-丁基-4-羟基-1H-吡啶-2酮(D2)
将在乙醇(300ml)中的中间体D1(2.01g，7.83mmol)和催化量的10％活性碳载钯的混合物在H2气氛下搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤并在真空中蒸发溶剂，以获得中间体D2(1.3g，100％)。在下一反应步骤中如此使用粗产物而无需进一步纯化。
描述3
1-丁基-3-氯-4-羟基-1H-吡啶-2酮(D3)
Figure BDA0000055707750000263
向在DMF(30ml)中的中间体D2(2.0g，11.96mmol)的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.6g，11.96mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜然后在真空中浓缩。通过柱层析(硅胶；0-5％MeOH/DCM作为洗提液)来纯化粗产物以获得中间体D3(2.0g，83％)。
描述4
三氟-甲磺酸1-丁基-3-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基酯(D4)
Figure BDA0000055707750000271
向在DCM(80ml)中的中间体D3(2.0g，9.92mmol)的冷却溶液(-78℃)中加入吡啶(1.60ml，19.8mmol)。将所得的溶液搅拌10分钟。然后，加入三氟甲磺酸酐(1.90ml，10.9mmol)。将所得的溶液在-78℃下搅拌3小时。随后，使混合物升温至室温，然后通过加入氯化铵的饱和水溶液使其骤冷。用H2O稀释该混合物并用DCM提取。干燥(Na2SO4)所分离的有机层，过滤并在真空下蒸发溶剂。产量：3.31g的中间体D4(100％)，作为在下一反应步骤中使用的粗产物而无需进一步纯化。
描述5
三氟-甲磺酸3-氯-1-(3-甲基-丁基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基酯(D5)
Figure BDA0000055707750000272
按照用于合成D4所实施的相同程序来制备中间体D5，但使用1-异戊基-4-羟基-1H-吡啶-2酮作为起始原料。通过4-苄氧基-1H-吡啶-2酮与异戊基溴化物的反应，通过与用于中间体D2的合成相同的方法来制备1-异戊基-4-羟基-1H-吡啶-2酮。
描述6
三氟-甲磺酸3-氯-1-(3-甲基-环丙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基酯(D6)
Figure BDA0000055707750000281
通过4-苄氧基-1H-吡啶-2酮与环丙基甲基1-溴化物的反应，通过与用于中间体D2的合成相同的方法，使用1-环丙基甲基-4-羟基-1H-吡啶-2酮作为起始原料，按照与用于合成D4所实施的相同步骤来制备中间体D6。
描述7
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯酚(D7)
Figure BDA0000055707750000282
将在DCE(50ml)中的2-氨基酚(1g，9.164mmol)、四氢吡喃-4酮(1.099ml，11.913mmol)和三乙酰氧基-硼氢化钠(0.71g，3.42mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。粗产物通过硅藻土过滤，用DCM洗涤，并使滤液在真空中蒸发以获得D7(0.69g)，其如此用于下一反应步骤中而无需进一步纯化。
描述8
2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-苯酚(D8)
Figure BDA0000055707750000283
将在DCE(20ml)中的2-氨基酚(2g，18.327mmol)、1，4-环己二酮单乙基缩酮(3.721g，23.825mmol)和三乙酰氧基-硼氢化钠(5.826g，27.491mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。该反应混合物用DCM稀释，并用饱NaHCO3饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发溶剂。用二异丙基醚研磨由此获得的固体残余物以得到作为白色固体的D8(3.78g)。
描述9
5-溴代-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯酚(D9)
将在DMF(10ml)中的中间体D7(0.66g，3.415mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.669g，3.757mmol)的溶液在室温下搅拌1小时。随后，在室温下用NaHCO3饱和水溶液洗涤该反应混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc 8∶2作为洗提液)来纯化粗产物。收集期望的部分并在真空中蒸发以得到作为微红色固体的D9(0.433g，46.6％)。
描述10
5-溴代-2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-苯酚(D10)
Figure BDA0000055707750000292
将在DMF(15ml)中的中间体D8(1g，4.011mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.785g，4.412mmol)的溶液在室温下搅拌1小时。随后，用NaHCO3饱和水溶液在室温下洗涤该反应混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc 8∶2作为洗提液)来纯化粗产物。收集期望的部分并在真空中蒸发以得到作为微红色固体的D10(0.433g，32.89％)。
描述11
7-溴代-4-(四氢-吡喃-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(D11)
Figure BDA0000055707750000293
将在DMF(10ml)中的中间体D9(0.433g，1.591mmol)、1，2-二溴乙烷(0.411ml，4.773mmol)和碳酸钾(1.099g，7.955mmol)的混合物在180℃下在微波辐射下加热15分钟。冷却至室温后，通过硅藻土在室温下过滤该反应混合物。使滤液在真空中蒸发。通过柱层析(硅胶；DCM作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发以获得作为白色固体的结晶以产生D11(0.267g，56％)的无色油状物。
M.P.：66.2℃。
描述12
7-溴代-4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(D12)
Figure BDA0000055707750000301
将在DMF(10ml)中的中间体D10(0.433g，1.319mmol)、1，2-二溴乙烷(0.341ml，3.958mmol)和碳酸钾(0.912g，6.596mmol)的混合物在180℃下在微波辐射下加热15分钟。冷却至室温后，通过硅藻土在室温下过滤该反应混合物。使滤液在真空中蒸发。通过柱层析(硅胶；DCM作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发以得到结晶以产生D12(0.271g，58％)的无色油状物。
描述13
4-(7-溴代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-环己酮(D13)
Figure BDA0000055707750000302
将在H2O(5ml)溶液和丙酮(2.5ml)中的中间体D12(0.250g，0.706mmol)、对甲苯磺酸(13.424mg，0.0706mmol)的混合物在100℃下在微波辐射下加热15分钟。冷却至室温后，该反应混合物用DCM稀释，并用NaHCO3饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发。通过柱层析(硅胶；DCM作为洗提液)来纯化该反应混合物。收集期望的部分并在真空中蒸发以得到作为白色固体的D13(0.172g，78％)。
M.P.：101.8℃。
描述14
反式-4-(7-溴代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-环己醇(D14)
Figure BDA0000055707750000311
将在MeOH(10ml)中的中间体D13(0.170g，0.548mmol)和硼氢化钠(62.198mg，1.644mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。然后，得到的混合物用饱和氯化铵水溶液骤冷并用DCM提取。收集分离的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发。通过环形层析(硅胶；DCM作为洗提液)来纯化由此获得的残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发以得到作为白色固体(反式)的D14(0.150g，88％)。
描述15
反式-4-[7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基]-环己醇(D15)
Figure BDA0000055707750000312
向在二噁烷(12ml)中的中间体D14(0.150g，0.48mmol)的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.171g，0.673mmol)和乙酸钾(0.141g，1.441mmol)。使该混合物脱气，然后加入具有DCM的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)-络合物(1∶1)(0.021g，0.0288mmol)。将该反应混合物在95℃下在密封管中加热过夜。冷至室温后，通过硅藻土过滤该反应混合物。使滤液在真空中蒸发。通过柱层析(硅胶；DCM/EtOAc梯度从100∶0至90∶10作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发以提供作为白色固体(反式)结晶而产生的D15(0.123g，71％)的无色油性残余物。
描述16
4-(四氢-吡喃-4-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(D16)
Figure BDA0000055707750000321
向在二噁烷(12ml)中的中间体D11(265mg，0.889mmol)的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(315.956mg，1.244mmol)和乙酸钾(261.659mg，2.666mmol)。使该混合物脱气，然后加入具有DCM的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)-络合物(1∶1)(39.125mg，0.0533mmol)。将该反应混合物在95℃下在密封管中加热过夜。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤该反应混合物。使滤液在真空中蒸发。通过柱层析(硅胶；DCM作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发溶剂以获得作为白色固体的结晶以产生D16(0.61g，19.88％)的无色油性残余物。
描述17
5-溴代-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-吲哚(D17)
Figure BDA0000055707750000322
将在DMSO(300ml)中的5-溴代吲哚(8.472g，43.216mmol)、甲苯-4-磺酸1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基酯(13.5g，43.216mmol)(根据在Journal ofthe Chemical Society，Perkin Transactions 1(2002)，(20)，2251-2255中描述的程序制备)和粉末状氢氧化钾(13.239g，235.958mmol)的混合物在80℃下搅拌6小时。接着，将该混合物倒入冰水中。所得的含水混合物用二乙醚(3x)提取，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；0-10％DCM/庚烷1∶1作为洗提液)来纯化由此获得的粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发以获得作为白色固体的D17(2.897g，19.93％)。
描述18
4-(5-溴代-吲哚-1-基)-环己酮(D18)
Figure BDA0000055707750000323
将在水(72ml)和丙酮(168ml)中的中间体D17(24g，71.38mmol)和对甲苯磺酸(0.679mg，3.569mmol)的混合物在微波辐射下在100℃下加热15分钟。在冷却至室温后，该反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。用二乙醚(100ml)/丙酮(30ml)研磨由此获得的残余物。滤出固体，并在真空中蒸发滤液，以获得作为黄色油状物的D18(18.13g，73％)。
描述19
4-(5-溴代-吲哚-1-基)-环己醇(D19)
Figure BDA0000055707750000331
反式-D19               顺式-D19
将硼氢化钠(62.198mg，1.644mmol)加入到在MeOH(50ml)中的中间体D18(2.074g，7.098mmol)的0℃的搅拌混合物中。使得到的反应混合物升温至室温并搅拌1小时。随后，在真空中浓缩该混合物，并将由此获得的残余物溶解在DCM中。用饱和氯化铵水溶液洗涤该溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过层析(硅胶；EtOAc∶庚烷梯度从0∶100至30∶70作为洗提液)来纯化残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发溶剂以获得反式-D19(1.809g，86.6％)和顺式D19(0.110g，5.27％)。
描述20(反式)
反式-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吲哚-1-基]-环己醇(反式-D20)
Figure BDA0000055707750000332
将双(频哪醇合)二硼(0.829g，3.263mmol)和乙酸钾(0.300g，3.059mmol)加入到在二噁烷(12ml)和DMF(2ml)中的中间体反式-D19(0.300g，1.02mmol)的溶液中。使该混合物脱气，然后加入具有DCM的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)-络合物(1∶1)(0.0374g，0.051mmol)。将该反应混合物在微波辐射下在160℃下加热1小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤该反应混合物。在真空中蒸发滤液。通过柱层析(硅胶；洗提液：DCM/EtOAc梯度从100∶0至60∶40)来纯化残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发溶剂以获得反式-D20(0.260g，74.6％)。
描述20(顺式)
顺式4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吲哚-1-基]-环己醇(顺式D20)
Figure BDA0000055707750000341
将双(频哪醇合)二硼(0.265g，1.042mmol)和乙酸钾(0.219g，2.233mmol)加入到在二噁烷(4ml)中的中间体顺式D19(0.219g，0.744mmol)的溶液中。使该混合物脱气，然后加入具有DCM的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)-络合物(1∶1)(0.033g，0.045mmol)。将该反应混合物在95℃下加热2小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤该反应混合物。在真空中蒸发滤液。通过柱层析(硅胶；庚烷/EtOAc梯度从100∶0至80∶20作为洗提液)来纯化残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发溶剂以获得中间体顺式D20(0.213g，83.8％)。
M.P.：187.7℃。
描述21
4-(5-溴代-吲哚-1-基)-1-甲基-环己醇(D21)
Figure BDA0000055707750000342
反式-D21                  顺式-D21
在N2气氛下将甲基溴化镁溶液(在甲苯/THF中的1.4M溶液)(3.667ml，5.134mmol)逐滴加入到在THF(20ml)中的中间体D18(0.5g，1.711mmol)的冷却溶液(0℃)中。在室温下搅拌所得的反应混合物4小时。在冰浴中冷却后，该混合物用氯化铵的饱和水溶液小心地骤冷，随后用DCM提取。干燥(Na2SO4)分离的有机部分，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；0-30％EtOAc/庚烷作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发溶剂以获得顺式-D21(0.096g，18.2％)和反式-D21(0.12g，22.7％)。
M.P.    顺式-D21：111℃。
M.P.    反式-D21：95.9℃。
描述22(顺式)
顺式-1-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吲哚-1-基]-环己醇(顺式-D22)
Figure BDA0000055707750000351
将双(频哪醇合)二硼(0.111g，0.436mmol)和乙酸钾(0.0917g，0.934mmol)加入到在二噁烷(4ml)中的中间体顺式-D21(0.096g，0.311mmol)的溶液中。使混合物脱气，然后加入具有DCM的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)-络合物(1∶1)(0.0137g，0.0187mmol)。在100℃下加热该反应混合物1.5小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤该反应混合物。在真空中蒸发滤液。通过柱层析(硅胶；庚烷/EtOAc梯度从100∶0至80∶20作为洗提液)来纯化残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发溶剂以获得顺式-D22(0.074g，66.87％)。
描述22(反式)
反式-1-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吲哚-1-基]-环己醇(反式-D22)
Figure BDA0000055707750000352
将双(频哪醇合)二硼(0.130g，0.513mmol)和乙酸钾(0.108g，1.1mmol)加入到在二噁烷(5ml)中的中间体顺式-D21(0.113g，0.367mmol)的溶液中。使混合物脱气，然后加入具有DCM的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)-络合物(1∶1)(0.0161g，0.022mmol)。在100℃下加热该反应混合物2.5小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤该反应混合物。在真空中蒸发滤液。通过柱层析(硅胶；庚烷/EtOAc梯度从100∶0至80∶20作为洗提液)来纯化残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发溶剂以获得反式-D22(0.096g，74％)。
描述23
1-丁基-3-氯-4-[4-(4-氧代-环己基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基]-1H-吡啶-2酮(D23)
Figure BDA0000055707750000361
将在二噁烷(4ml)中的中间体D15(0.15g，0.418mmol)、中间体D4(0.139g，0.418mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0241g，0.0209mmol)和NaHCO3饱和水溶液(1ml)的混合物在150℃下在微波辐射下加热10分钟。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc处理，并且有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；0-10％EtOAc/DCM作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发以获得D23(0.027g，15.59％)。
实施例1
1-丁基-3-氯-4-[4-(四氢-吡喃-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基]-1H-吡啶-2酮(E1)；
Figure BDA0000055707750000362
将在二噁烷(4ml)中的中间体D16(0.2g，0.348mmol)、中间体D4(0.116g，0.348mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.021g，0.0174mmol)和饱和NaHCO3水溶液(1ml)的混合物在150℃下在微波辐射下加热10分钟。在冷却之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc处理，并且有机层首先用水洗涤，随后用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；0-10％EtOAc/DCM作为洗提液)来纯化粗残余物，接着通过反相HPLC(C18 XBridge 19x 100)纯化。应用从80％NH4HCO3pH 9，和20％CH3CN至0％NH4HCO3pH 9和100％CH3CN的梯度。收集期望的部分并在真空中蒸发以获得作为黄色固体的E1(0.059g，41％)。
M.P.：140.7℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，1.34-1.46(m，2H)，1.71-1.91(m，6H)，3.31-3.38(m，2H)，3.53(td，J＝11.7，2.0Hz，2H)，3.83-3.94(m，1H)，3.99(t，J＝7.4Hz，2H)，4.11(dd，J＝11.3，4.2Hz，2H)，4.22-4.29(m，2H)，6.19(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝6.9Hz，1H)。
用类似于针对化合物E1描述的程序来制备化合物E9。
实施例2
反式-1-丁基-3-氯-4-[4-(4-羟基-环己基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪-7-基]-1H-吡啶-2酮(E2)；
Figure BDA0000055707750000371
在室温下将硼氢化钠(2.507mg，0.0663mmol)加入到在MeOH(2ml)中的中间体D23(0.025g，0.0603mmol)的搅拌混合物中。将得到的反应混合物升温至室温并搅拌1小时。随后，用NaHCO3饱和水溶液洗涤该混合物并用DCM提取。收集分离的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。用DIPE研磨残余物以得到作为白色固体的E2(20.mg)。
M.P.：178℃。1H NMR(400MHz，C6D6)δppm 0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.00-1.12(m，2H)，1.10-1.20(m，2H)，1.20-1.32(m，2H)，1.42(br.s.，1H)，1.48-1.58(m，4H)，1.81-1.92(m，2H)，2.68-2.78(m，2H)，3.26-3.35(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.61(t，J＝7.4Hz，2H)，3.85-3.91(m，2H)，5.96(d，J＝6.9Hz，1H)，6.28(d，J＝6.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.43(d，J＝2.1Hz，1H)。
实施例3
反式-1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2酮(E3)；
Figure BDA0000055707750000381
将在二噁烷(12ml)中的中间体反式-D20(1g，2.93mmol)、中间体D4(0.815g，2.442mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.141g，0.122mmol)和NaHCO3饱和水溶液(4ml)的混合物在150℃下在微波辐射下加热7分钟。在冷却至室温之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc处理，并且有机层首先用水洗涤，然后用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；0-10％庚烷/EtOAc作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发。用二乙醚研磨残余物。滤出所获得的白色沉淀物并在真空中干燥以获得作为白色固体的E3(0.506g，52％)。
M.P.：191.1℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，1.37-1.48(m，2H)，1.53-1.66(m，3H)，1.77-1.85(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，2.19(br d，J＝12.4Hz，4H)，3.74-3.88(m，1H)，4.03(t，J＝7.4Hz，2H)，4.21-4.36(m，1H)，6.29(d，J＝6.9Hz，1H)，6.57(d，J＝3.2Hz，1H)，7.22(d，J＝6.9Hz，1H)，7.24(d，J＝3.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝1.4Hz，1H)。
实施例4
顺式-1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2酮(E4)；
Figure BDA0000055707750000382
将在二噁烷(3ml)中的中间体顺式-D20(0.144g，0.422mmol)、中间体D4(0.117g，0.352mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.020g，0.0176mmol)和NaHCO3饱和水溶液(1ml)的混合物在150℃下在微波辐射下加热7分钟。在冷却至室温之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc处理，并且有机层首先用水洗涤，随后用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；庚烷/EtOAc从100∶0至30∶70作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发。用DIPE研磨由此获得的残余物。滤出所获得的白色沉淀物并在真空中干燥以获得作为白色固体的E4(0.077g，54％)。
M.P.：280.7℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，1.37(br.s.，1H)，1.38-1.49(m，2H)，1.70-1.88(m，4H)，1.95(br d，J＝11.9Hz，2H)，2.02(br d，J＝14.7Hz，2H)，2.26(qd，J＝12.7，2.9Hz，2H)，4.03(t，J＝7.2Hz，2H)，4.21(br.s.，1H)，4.24-4.35(m，1H)，6.30(d，J＝6.9Hz，1H)，6.58(d，J＝2.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(br.s.，1H)。
实施例5
反式-1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-4-甲基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2酮(E5)；
Figure BDA0000055707750000391
将在二噁烷(3ml)中的中间体反式-D22(0.0964g，0.271mmol)、D4(0.082g，0.247mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.020g，0.0176mmol)和NaHCO3饱和水溶液(1ml)的混合物在150℃下在微波辐射下加热7分钟。在冷却至室温之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc处理，并且有机层用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；庚烷/EtOAc从100∶0至30∶70作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发溶剂。用二乙醚研磨由此获得的残余物。滤出所获得的白色沉淀物并在真空中干燥以获得作为白色固体的E5(0.545g，53.5％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.99(t，J＝7.2Hz，3H)1.13(s，1H)1.35(s，3H)1.38-1.47(m，2H)1.68(td，J＝13.7，3.8Hz，2H)1.78-1.84(m，2H)1.87(br d，J＝13.0Hz，2H)1.97(br d，J＝12.4Hz，2H)2.23(qd，J＝12.8，3.5Hz，2H)4.02(t，J＝7.4Hz，2H)4.24(tt，J＝12.1，3.7Hz，1H)6.29(d，J＝6.9Hz，1H)6.57(d，J＝2.9Hz，1H)7.22(d，J＝7.2Hz，1H)7.31-7.37(m，2H)7.44(d，J＝8.7Hz，1H)7.75(d，J＝0.9Hz，1H)。
实施例6
顺式1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-4-甲基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2酮(E6)；
Figure BDA0000055707750000401
将在二噁烷(3ml)中的中间体顺式-D22(0.074g，0.208mmol)、中间体D4(0.063g，0.189mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.011g，0.0095mmol)和NaHCO3饱和水溶液(1ml)的混合物在150℃下在微波辐射下加热7分钟。在冷却至室温之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc处理，并且有机层用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；庚烷/EtOAc从100∶0至30∶70作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发。用二乙醚研磨由此获得的残余物。滤出所获得的白色沉淀物并在真空中干燥以获得作为白色固体的E5(0.54g，69.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，1.36-1.49(m，3H)，1.43(s，3H)，1.72-1.86(m，4H)，1.86-2.00(m，4H)，2.07-2.23(m，2H)，4.03(t，J＝7.3Hz，2H)，4.25-4.40(m，1H)，6.29(d，J＝6.9Hz，1H)，6.58(d，J＝3.2Hz，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝3.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，1.Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)。
实施例7
反式-3-氯-4-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-吡啶-2酮(E7)；
Figure BDA0000055707750000402
将在二噁烷(6ml)中的中间体反式-D20(0.294g，0.863mmol)、中间体D5(0.25g，0.719mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0415g，0.0359mmol)和NaHCO3饱和水溶液(2ml)的混合物在150℃下在微波辐射下加热7分钟。在冷却至室温之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc处理，并且有机层用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；0-20％MeOH/DCM作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发溶剂。用二乙醚研磨残余物。滤出所获得的白色沉淀物并在真空中干燥。产量：作为白色固体的0.175g的化合物E7(59％)。
M.P.182.3℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.00(d，J＝6.0Hz，6H)，1.52-1.65(m，3H)，1.66-1.77(m，3H)，1.78-1.96(m，2H)，2.20(br d，J＝11.1Hz，4H)，3.71-3.89(m，1H)，3.96-4.11(m，2H)，4.21-4.37(m，1H)，6.29(d，J＝6.9Hz，1H)，6.57(d，J＝3.2Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.34(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70-7.78(m，1H)。
实施例8
反式-3-氯-1-环丙基甲基-4-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2酮(E8)；
Figure BDA0000055707750000411
将在二噁烷(6ml)中的中间体反式-D20(0.308g，0.904mmol)、中间体D6(0.250g，0.754mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0435g，0.0377mmol)和NaHCO3饱和水溶液(2ml)的混合物在150℃下在微波辐射下加热7分钟。在冷却至室温之后，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc处理，并且有机层用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(硅胶；0-20％MeOH/DCM作为洗提液)来纯化粗残余物。收集期望的部分并在真空中蒸发。用二乙醚研磨残余物。滤出所获得的白色沉淀物并在真空中干燥以获得作为白色固体的E8(0.506g，52％)。
M.P.＝209.4℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.39-0.50(m，2H)，0.59-0.73(m，2H)，1.29-1.38(m，1H)，1.48-1.70(m，3H)，1.77-1.97(m，2H)，2.20(br d，J＝11.1Hz，4H)，3.76-3.87(m，1H)，3.90(d，J＝7.2Hz，2H)，4.20-4.38(m，1H)，6.32(d，J＝7.2Hz，1H)，6.58(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24(d，J＝3.5Hz，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝0.9Hz，1H)。
物理-化学数据
LCMS-一般程序
使用来自Agilent Technologies的HP 1100来进行HPLC测量，其包括具有脱气装置的泵(四个一组或两个一组)、自动取样器、柱加热炉、二极管阵列检测器(DAD)和如在以下各个方法中专用的柱。来自柱的流股被分流至MS质谱仪。MS检测器配备有电喷雾离子源或ESCI双电离源(与大气压化学电离结合的电喷雾)。使用氮气作为雾化器气体。离子源温度保持在140℃。使用MassLynx-Openlynx软件进行数据采集。
方法1：该方法用于实施例E3和E9
除了一般程序：在60℃下，以1ml/min的流速，在来自Agilent的XDB-C18筒(1.8μm，2.1×30mm)上进行反相HPLC。使用的梯度条件为：6.5分钟内为90％A(0.5g/l醋酸铵溶液)、5％B(CH3CN)、5％C(MeOH)至50％B和50％C，7分钟至100％B，并且在7.5分钟直到9.0分钟平衡到初始条件。注射体积为2μl。通过使用0.3秒(E3)或0.1秒(E9)的停留时间在0.5秒中从100扫描至750来采集高分辨率质谱(飞行时间，TOF)。对于正离子模式，毛细管针电压是2.5kV，而对于负离子模式为2.9kV。对于正离子模式和负离子模式，锥电压均为20V。Leucine-Enkephaline是用于锁定质量校准的标准物质。
方法2：该方法用于实施例E1、E2、E7和E8
除一般程序外：在60℃下，以0.8ml/min的流速，在来自Waters的BEH-C18柱(1.7μm，2.1x50mm)上进行反相HPLC，而无需分流至MS检测器。所使用的梯度条件为：4.9分钟内为95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，1/1)至20％A，80％B，5.3分钟内至100％B，保持至5.8分钟。并在6.0分钟直到7.0分钟平衡至初始条件。注射剂体积为0.5μl。通过使用0.08秒的信道间延迟在0.1秒内从100扫描至1000来采集低分辨率质谱(SQD检测器，四极)。毛细管针电压为3kV。对于正电离模式，锥电压为20V，而对于负电离模式为30V。
方法3：该方法用于实施例E4
除一般程序外：在60℃下，以1.0ml/min的流速，在来自Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm，2.1x30mm)上进行反相HPLC。所使用的梯度条件为：在6.5分钟内从95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％的CH3CN)、2.5％B(CH3CN)、2.5％C(MeOH)至50％B和50％C，保持至7分钟，并在7.3分钟直至9.0分钟平衡至初始条件。注射剂体积为2μl。通过使用0.3秒的停留时间在0.5秒内从100扫描至750获得高分辨率质谱(飞行时间，TOF)。对于正电离模式，毛细管针电压为2.5kV，而对于负电离模式为2.9kV。对于正电离模式和负电离模式，锥电压都为20V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校准的标准物质。
方法4：该方法用于实施例E5和E6
除一般程序外：在60℃下，以1.0ml/min的流速在来自Waters的Sunfire-C18柱(2.5μm，2.1x 30mm)上进行反相HPLC。所使用的梯度条件为：在5.0分钟内从95％A(0.5g/l乙酸铵溶液+5％CH3CN)、5％B(CH3CN/MeOH的混合物，1/1)，5分钟至100％B，保持至5.15分钟。并在5.3分钟直至7.0分钟平衡至初始条件。注射体积为2μl。在0.99秒内通过用电喷雾模式从100扫描至1000，0.30的步长和0.10分钟的峰宽，获得低分辨率质谱(四极，MSD)。对于正电离模式和负电离模式，毛细管针电压都为1.0kV且裂解电压都为70V。
熔点
对于多种化合物，在Mettler FP62装置上的开放毛细管中确定熔点。以3℃/分钟或10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度为300℃。熔点从数字显示器上读取，并且根据通常与该分析方法有关的实验误差获得。
核磁共振(NMR)
1H NMR谱用标准脉冲序列记录在使用CDCL3和C6D6作为溶剂，分别以400MHz和500MHz运行的Bruker DPX-400和Bruker AV-500分光计上。由用作内标的四甲基硅烷(TMS)在低场方向上以百万分之一(ppm)报告化学位移(δ)。
表1列出了根据以上实施例(实施例编号)之一制备的式(I)的化合物。RT表示保留时间(分钟)。
表1：
Figure BDA0000055707750000431
Figure BDA0000055707750000441
n.d.：未测定
药理学实施例
本发明中提供的化合物是mGluR2的正变构调节剂。这些化合物通过结合到变构位点而不是谷氨酸结合位点而表现出加强谷氨酸反应。当存在化学式(I)的化合物时，mGluR2对谷氨酸浓度的反应升高。由于其提高受体功能的能力，化学式(I)的化合物期待基本上对mGluR2具有作用。在表4中示出了使用下文描述的[35S]GTPγS结合测定方法在mGluR2测试的正变构调节剂的行为，该结合测定适合于识别这样的化合物，尤其是根据化学式(I)的化合物。
[35S]GTPγS结合分析
[35S]GTPγS结合测定是用于研究G蛋白偶联受体(GPCR)功能的基于功能膜的测定，由此测量GTP的未水解形式，[35S]GTPγS(用γ发射35S标记的鸟苷5’-三磷酸)的整合。G蛋白α亚单位催化鸟苷三磷酸(GTP)到鸟苷5’-二磷酸(GDP)的交换，以及由于激动剂引起的GPCR的活化，[35S]GTPγS变得被整合并且不能被切除以继续交换循环(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10，John Wiley & Sons，Inc.)。放射性[35S]GTPγS整合的量是G蛋白活性的直接度量，因此激动剂的活性可被确定。mGluR2受体显示出优先偶联于Gαi-蛋白，该方法的优选偶联，因此其被广泛用于研究重组细胞系和组织中的mGluR2受体的受体活化(Schaffhauser et al 2003，Pinkerton et al，2004，Mutel et al(1998)Journal ofNeurochemistry.71：2558-64；Schaffhauser et al(1998)MolecularPharmacology 53：228-33)。在本文中，我们描述了使用来自用人mGluR2受体转染的并由Schaffhauser等人((2003)Molecular Pharmacology4：798-810)改造的细胞的膜的[35S]GTPγS结合测定的应用，用于检测本发明的化合物的正变构调节(PAM)性能。
膜制备
培养CHO细胞至预汇合，并在PBS(磷酸缓冲盐水)中洗涤之前，用5mM丁酸盐刺激24小时，然后在匀浆缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，4℃)中通过刮取收集细胞。使用ultra-turrax匀浆器简单地(15s)使细胞裂解物均匀。匀浆以23 500xg离心10分钟，并去除上清液。沉淀物重新悬浮在5mM Tris-HCl，pH 7.4中，并再次离心(30 000xg，20min，4℃)。最终的沉淀物重新悬浮在50mM HEPES，pH 7.4中，并在使用前以适当的等份保存在-80℃。通过Bradford法(Bio-Rad，USA)用牛血清白蛋白作为标准来确定蛋白浓度。
[35S]GTPγS结合分析
使用冷冻膜来进行在包含人mGluR2的膜中测试化合物的mGluR2的正变构调节活性的测量，在测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，100mMNaCl，3mM MgCl2，50μM GDP，10μg/ml皂苷)中用增加浓度的正变构调节剂(0.3nM至50μM)和最小预定浓度的谷氨酸(PAM测定)或未添加谷氨酸在96孔微孔板(15μg/测定孔，30分钟，30℃)中预温育之前，解冻并且简单地匀浆该冷冻膜。对于PAM测定，用EC25浓度，即产生25％最大反应的谷氨酸的浓度的谷氨酸预温育膜，并且是根据公布的数据(Pin et al.(1999)Eur.J.Pharmacol.375：277-294)。在加入[35S]GTPγS(0.1nM，f.c.)以达到200μl的总反应体积之后，短暂地振荡微孔板，并进一步温育，以通过活化(30分钟，30℃)使[35S]GTPγS整合。在玻璃纤维滤板((Unifilter 96-well GF/B filter plates，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)微孔板上通过快速真空过滤，然后通过用300μl的冰冷洗涤缓冲液(Na2PO4·2H2O 10mM，NaH2PO4·H2O 10mM，pH＝7.4)洗涤三次来终止反应，其中微孔板使用96孔板细胞收集器(Filtermate，Perkin-Elmer，USA)。然后空气干燥过滤器，并向每个孔中加入40μl的液体闪烁体(liquidscintillation cocktail)(Microscint-O)，并在96孔闪烁板读取器(Top-Count，Perkin-Elmer，USA)中测量膜结合的[35S]GTPγS。在冷的10μM GTP存在的情况下确定非特异性[35S]GTPγS结合。每条曲线每个数据点使用两个试样并以11个浓度进行至少一次。
数据分析
使用Prism GraphPad软件(Graph Pad Inc，San Diego，USA)来产生在添加的EC25的mGluR2激动剂谷氨酸存在的情况下用于确定正变构调节(PAM)的本发明的代表性化合物的浓度-反应曲线。该曲线拟合成允许确定EC50值的四参数逻辑方程(Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*斜坡斜率)。EC50是造成谷氨酸反应的一半最大增强的化合物浓度。这是通过从没有正变构调节剂的谷氨酸反应减去在完全饱和浓度的正变构调节剂存在下的谷氨酸最大反应而计算的。然后，产生一半的最大效果的浓度被计算为EC50。
表2.用于根据本发明的化合物的药理学数据
在mGluR2激动剂-预定的EC25浓度的谷氨酸存在的情况下测试所有的化合物，以确定正变构调节(GTPγS-PAM)。显示的值是来自至少一个实验的11个浓度反应曲线的两倍值的平均值。所有的测试化合物显示了大于5.0，从6.23(弱活性)至7.05(非常高活性)的pEC50(-logEC50)值。单个实验的pEC50值的确定误差估计为约0.3对数单位。
Figure BDA0000055707750000461
Figure BDA0000055707750000471
n.d.＝未测定
组合物实施例
如所有这些实施例中所使用的“活性成分”涉及化学式(I)的最终化合物，其药用盐、其溶剂化物和立体化学异构形式。
本发明的配方(剂型)的处方的通常实例如下：
1.片剂
Figure BDA0000055707750000472
在该实施例中，活性成分可用相同量的根据本发明的任何化合物代替，尤其是相同量的任何示例性化合物。
2.悬浮液
制备含水悬浮液用于口服给药，使得1ml包含1至5mg的活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨糖醇、和水补加至1ml。
3.注射剂
通过搅拌在水中的按体积计10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠外组合物。
4.软膏
Figure BDA0000055707750000481
在该实施例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的任何化合物代替，尤其是相同量的任何示例性化合物。
合理的变化并不认为是偏离了本发明的范围。显而易见的是，本领域的技术人员可以以许多方式改变由此描述的发明。

Claims (15)

1.一种具有式(I)的化合物
Figure FDA00002557899100011
或其顺式或反式异构形式，其中
R1是C1-6烷基；或用C3-7环烷基或苯基取代的C1-3烷基；
R2是卤素、三氟甲基、或环丙基；
R3是氢、卤素或三氟甲基；
n为2；
X为-CH2CH2-O、或-CH=CH-；
Y为-O-或-CR4(OH)-；
R4为氢或C1-3烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、(环丙基)甲基或2-(环丙基)-1-乙基；
R2是氯、溴、环丙基或三氟甲基；
R3是氢或氯或三氟甲基；
n为2；
X为-CH2CH2-O-或-CH=CH-；
Y为-O-或-CR4(OH)-；
R4为氢或C1-3烷基；
或其药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是
反式-1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2-酮(E3)，或
反式-1-丁基-3-氯-4-[1-(4-羟基-4-甲基-环己基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吡啶-2-酮(E5)。
4.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的化合物以及药用载体或赋形剂。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，用作药物。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或根据权利要求4所述的药物组合物，用于治疗或预防包括人的哺乳动物体内的疾病或病症，所述治疗或预防是通过mGluR2正变构调节剂的神经调节作用来影响或促进的。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或根据权利要求4所述的药物组合物，用于治疗或预防中枢神经系统障碍，所述中枢神经系统障碍选自焦虑性障碍、精神病性障碍、人格障碍、物质相关的障碍、进食障碍、心境障碍、偏头疼、癫痫或惊厥性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血的组。
8.根据权利要求7所述的化合物或药物组合物，其中，所述中枢神经系统障碍是选自广场恐怖症、广泛性焦虑症（GAD）、强迫性障碍（OCD）、惊恐性障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、社交恐怖症和其它恐怖症的组中的焦虑性障碍。
9.根据权利要求7所述的化合物或药物组合物，其中，所述中枢神经系统障碍是选自精神分裂症、妄想性障碍、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样障碍和物质引起的精神病性障碍的组中的精神病性障碍。
10.根据权利要求7所述的化合物或药物组合物，其中，所述中枢神经系统障碍是选自双相型障碍I型和II型、循环情感性障碍、抑郁症、情绪恶劣性障碍、重度抑郁性障碍和物质引起的心境障碍的组中的心境障碍。
11.根据权利要求7所述的化合物或药物组合物，其中，所述中枢神经系统障碍是选自全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、小发作癫痫持续状态、大发作癫痫持续状态、具有或没有意识受损的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态、以及其它形式的癫痫的组中的癫痫或惊厥性障碍。
12.根据权利要求7所述的化合物或药物组合物，其中，所述儿童期障碍是注意缺陷/多动症。
13.根据权利要求7所述的化合物或药物组合物，其中，所述中枢神经系统障碍是选自谵妄、痴呆以及轻度认知受损的组中的认知障碍。
14.根据权利要求13所述的化合物或药物组合物，其中，所述中枢神经系统障碍是选自物质引起的持续性谵妄、由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏舞蹈病引起的痴呆、由帕金森病引起的痴呆、阿耳茨海默氏型痴呆和物质引起的持续性痴呆的组中的认知障碍。
15.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物和mGluR2的正位激动剂作为组合制剂在制备用于治疗或预防根据权利要求6至14中任一项所述的病症的药物中的应用。
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