JP2012505846A - 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規な化合物、特に式（Ｉ）の新規なインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体であって、式中のラジカルはすべて本出願および特許請求の範囲に定義される、誘導体に関する。本発明に係る化合物は、代謝型受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターであり、代謝型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与するグルタミン酸機能障害に関連する神経および精神障害および疾患の処置または予防に有用である。具体的には、そうした疾患は、不安、統合失調症、片頭痛、鬱病および癲癇の群から選択される中枢神経系障害である。本発明はさらに、医薬組成物、そうした化合物および組成物を調製するプロセス、さらにｍＧｌｕＲ２が関与する上記の疾患の予防および処置における、そうした化合物の使用も対象とする。

Description

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２：ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターであり、かつグルタミン酸機能障害に関連する神経および精神障害と、代謝型受容体ｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する疾患との処置または予防に有用である、新規なインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体に関する。本発明はさらに、こうした化合物を含む医薬組成物、こうした化合物および組成物の調製プロセス、およびｍＧｌｕＲ２が関与する神経および精神障害および疾患の予防または処置におけるこのような化合物の使用も対象とする。

グルタミン酸（gulutamate）は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ：ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）における主要なアミノ酸系神経伝達物質である。グルタミン酸は、学習および記憶のみならず、知覚、シナプス可塑性の発現、運動制御、呼吸、および心血管系機能の調節など多くの生理機能において中心的役割を果たしている。さらに、グルタミン酸は、グルタミン酸作動性神経伝達に不均衡が生じている数種類の神経および精神疾患においても中心的役割を担っている。

グルタミン酸は、速い興奮性伝達を担うイオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲ：ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｈａｎｎｅｌ）、ならびにＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体を活性化することによりシナプス神経伝達に関与している。

さらに、グルタミン酸は、シナプス効率の微調節に寄与する、一層の調節的役割を担っている代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）も活性化する。

グルタミン酸は、本明細書でオルソステリック結合部位と呼ばれる、ｍＧｌｕＲの大きな細胞外アミノ末端ドメインに結合して、この受容体を活性化する。この結合は受容体の立体構造に変化を引き起こし、その結果Ｇタンパク質および細胞内シグナル伝達経路を活性化する。

サブタイプｍＧｌｕＲ２は、Ｇαｉタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと負に共役し、その活性化によりシナプスにおけるグルタミン酸放出を阻害する。ｍＧｌｕＲ２受容体は、中枢神経系において主に皮質、視床部、副嗅球、海馬、扁桃体、尾状核被殻および側坐核全体に多く存在する。

臨床試験では、ｍＧｌｕＲ２を活性化すると、不安障害の処置に有効であることが示された。さらに、ｍＧｌｕＲ２の活性化は、様々な動物モデルでも有効であることが示されたため、統合失調症、癲癇、中毒／薬物依存、パーキンソン病、疼痛、睡眠障害およびハンチントン病の処置に有望な新規治療アプローチを示すものである。

これまで、ｍＧｌｕＲを標的とする入手可能な薬理学的ツールの多くは、グルタミン酸の構造アナログであるので、ファミリーの複数のメンバーを活性化してしまうオルソステリックリガンドである。

ｍＧｌｕＲで作用する選択的な化合物を開発する新しい手段は、高度に保存されたオルソステリック結合部位と異なる部位に結合し、受容体を調節するアロステリック機構を介して作用するような化合物を同定することである。

近年、ｍＧｌｕＲのポジティブアロステリックモジュレーターは、この注目される代替物になる新規な薬理物質として登場してきた。様々な化合物が、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターとして報告されている。国際公開第２００７／１０４７８３号および国際公開第２００６／０３００３２号（ＡｄｄｅｘおよびＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）にはそれぞれ、３−シアノ−ピリジノンおよびピリジノン誘導体がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターとして記載されている。そこに具体的に開示された化合物はどれも本発明の化合物と構造的に関連性がない。

こうした化合物はそれ自体で受容体を活性化しないことが立証された。ただし、こうした化合物は、グルタミン酸それ自体ではわずかな応答しか誘起しないグルタミン酸濃度で最大応答を受容体に誘発することができる。変異解析から、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの結合が受容体のオルソステリック部位ではなく、代わりに７回膜貫通領域内に位置するアロステリック部位で起こることが明確に立証されている。

不安および精神病モデルを用いた動物データからは、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの作用がオルソステリックアゴニストから得られた作用と類似していることが示唆されている。ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーターは、恐怖増強驚愕、およびストレス性高体温症の不安モデルにおいて有効であることが示された。さらに、こうした化合物は、ケタミンまたはアンフェタミンによる運動亢進の消失において、および音刺激驚愕効果の統合失調症モデルを用いたアンフェタミンによるプレパルス抑制障害の回復においても有効であることが示された（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００６年、第３１８巻、ｐ．１７３−１８５；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００５年、第１７９巻、ｐ．２７１−２８３）。

さらに最近の動物試験によれば、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２の選択的ポジティブアロステリックモジュレーター、ビフェニル−インダノン（ＢＩＮＡ：ｂｉｐｈｅｎｙｌ−ｉｎｄａｎｏｎｅ）が、幻覚剤による精神病モデルを遮断することも明らかにされており、ｍＧｌｕＲ２受容体を標的として統合失調症のグルタミン酸作動性機能障害を処置する戦略の妥当性が裏付けられている（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７年、第７２巻、ｐ．４７７−４８４）。

ポジティブアロステリックモジュレーターは、グルタミン酸応答を増強できるだけでなく、ＬＹ３７９２６８またはＤＣＧ−ＩＶなどｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストに対する応答も増強することが示されている。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターとｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとを併用して、ｍＧｌｕＲ２が関係する上述の神経および精神疾患を処理するさらに別の新規な治療アプローチが可能であることの証拠を提供するものである。

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体２のモジュレーター活性を有する、下記式（Ｉ）を有する化合物もしくはその立体化学異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、

式中、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキル；あるいはＣ_３〜７シクロアルキル、ハロもしくはフェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されているフェニルで置換されているＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ^２はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ^３は水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
ｎは１または２であり；
Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｙは−Ｏ−または−ＣＲ^４（ＯＨ）−であり；
Ｒ^４は水素またはＣ_１〜３アルキルである；
一つの実施態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
式中、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキル；あるいはＣ_３〜７シクロアルキル、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されているフェニルで置換されているＣ_１〜３アルキルであり；
Ｒ^２はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ^３は水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
ｎは１または２であり；
Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
Ｙは−Ｏ−または−ＣＲ^４（ＯＨ）−であり；
Ｒ^４は水素またはＣ_１〜３アルキルである。

一つの実施態様においては、本発明は、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
式中、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキル；またはＣ_３〜７シクロアルキルまたはフェニルで置換されているＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^２はハロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ^３は水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
ｎは２であり；
Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙは−Ｏ−または−ＣＲ^４（ＯＨ）−であり；
Ｒ^４は水素またはＣ_１〜３アルキルである。

一つの実施態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
式中、Ｒ^１は１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルであり；
Ｒ^２はクロロ、ブロモ、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ^３は水素、クロロまたはトリフルオロメチルであり；
ｎは２であり；
Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙは−Ｏ−または−ＣＲ^４（ＯＨ）−であり；
Ｒ^４は水素またはＣ_１〜３アルキルである。

一つの実施態様において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、
式中、Ｒ^１は１−ブチル、３−メチル−１−ブチルまたは（シクロプロピル）メチルであり；
Ｒ^２はクロロであり；
Ｒ^３は水素であり；
ｎは２であり；
Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙは−Ｏ−または−ＣＲ^４（ＯＨ）−であり；
Ｒ^４は水素またはメチルである。

本発明の一実施態様において、興味が惹かれる、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体は、１−ブチル−３−クロロ−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ１）、
トランス−１−ブチル−３−クロロ−４−［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ２）、
トランス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ３）、
シス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ４）、
トランス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ５）、
シス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ６）、
トランス−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ７）、
トランス−３−クロロ−１−シクロプロピルメチル−４−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ８）、
１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Η−インドール−５−イル］−１Η−ピリジン−２−オン（Ｅ９）、
ならびにその薬学的に許容される付加塩および溶媒和物を含む群から選択される。

本発明の一実施態様において、好ましくは式（Ｉ）の前記化合物は、トランス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ３）または
トランス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ５）
である。

本発明で「置換されている」という用語を使用するときは、「置換されている」を用いている表現で示された原子またはラジカル上において、１個または複数個の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１個の水素が、所定の基から選択された基で置き換えられていることを示すものとし、ただし通常の原子価は超えず、かつ置換により得られた化合物は化学的に安定である、すなわち化合物は、有用な程度の純度まで反応混合物から分離して治療薬として製剤化するのに十分に頑強である。たとえば、フェニルがハロで置換されている場合、前記フェニルは、ハロから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていることを意味する。

基または基の一部としてのＣ_１〜３アルキルという表記は、たとえば、メチル、エチル、１−プロピルおよび１−メチルエチルなどの１〜３個の炭素原子を持つ直鎖または分枝の飽和炭化水素ラジカルと定義される。

基または基の一部としてのＣ_１〜６アルキルという表記は、たとえば、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル等、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分枝の飽和炭化水素ラジカルと定義される。

Ｃ_３〜７シクロアルキルという表記は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの３〜７個の炭素原子を持つ飽和環状炭化水素ラジカルと定義される。

基または基の一部としてのハロまたはハロゲンという表記は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを総称する。

式（Ｉ）の化合物の塩は、治療に使用する場合、対イオンが薬学的に許容される塩である。しかしながら、たとえば、薬学的に許容される化合物を調製または精製する際に薬学的に許容されない酸および塩基の塩を使用してもよい。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、あらゆる塩が本発明の範囲に含まれる。

薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る、治療効果のある無毒の酸付加塩形態を含むものと定義される。前記塩は、式（Ｉ）による化合物の塩基形を適切な酸、たとえば無機酸、たとえばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、たとえば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得ることができる。

逆に、前記塩形を適切な塩基で処理して遊離塩基形に変換してもよい。

また、酸性プロトンを含む式（Ｉ）による化合物は、適切な有機および無機塩基で処理して治療効果のある無毒の塩基塩形態に変換してもよい。適切塩基塩形態として、たとえば、アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、特にリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、有機塩基との塩、たとえばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン塩、およびアミノ酸との塩、たとえばアルギニンおよびリジンとの塩が挙げられる。

逆に、前記塩形態を適切な酸で処理して遊離酸に変換してもよい。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る溶媒付加形態およびその塩を含む。そのような溶媒付加形態の例として、たとえば水和物、アルコラートおよび同種のものが挙げられる。

上記に使用したような「立体化学異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る可能な限りのあらゆる異性体と定義される。他に記載または表示がない限り、化合物の化学名は、基本的分子構造のジアステレオマーおよびエナンチオマーをすべて含む、可能な限りのあらゆる立体化学異性体の混合物を示す。本発明はまた、他の異性体を実質的に含まないものであり、すなわち認められる他の異性体が１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であるような、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体およびその塩および溶媒和物をも包含する。このため、式（Ｉ）の化合物を、たとえば（Ｒ）と記載する場合、その化合物は実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味する。ステレオジェン中心の立体位置はＲ配置でもＳ配置でもよく、二価の環状（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シス配置でもトランス配置でもよい。

ＣＡＳ命名法の規則に従い、化合物において、既知の絶対配置のステレオジェン中心が２つ存在する場合、最下位のキラル中心、すなわち基準中心に記号ＲまたはＳを割り当てる（カーン−インゴルド−プレローグ順位則）。第２のステレオジェン中心の配置は相対的な記号［Ｒ^＊，Ｒ^＊］または［Ｒ^＊，Ｓ^＊］を用いて示し、Ｒ^＊は常に基準中心として規定され、［Ｒ^＊，Ｒ^＊］は同じキラリティーの中心を示し、［Ｒ^＊，Ｓ^＊］は異なるキラリティーの中心を示す。たとえば、化合物の最下位のキラル中心の立体配置がＳ配置であり、第２の中心がＲである場合、立体記号はＳ−［Ｒ^＊，Ｓ^＊］と表記される。「α」および「β」を使用する場合、環番号が最も低い環系の不斉炭素原子の最も優先順が高い置換基の位置を常に任意に環系により決定される中間面の「α」位とする。この基準原子の最も優先順が高い置換基の位置に対して、環系の他方の不斉炭素原子において最も優先順が高い置換基（式（Ｉ）による化合物の水素原子）が、環系により決定される中間面と同じ側にあれば「α」と表示し、あるいは、環系により決定される中間面の反対側にあれば「β」と表示する。

本出願の構成では、元素は、特に式（Ｉ）に記載の化合物に関して記載する場合、天然であるかあるいは合成的に製造されたか、天然存在比の元素であるかあるいは同位体濃縮された形態であるかを問わず、その元素の同位体および同位体混合物をすべて含む。式（Ｉ）の放射能標識化合物は、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒの群から選択される放射性同位元素を含んでもよい。好ましくは、放射性同位元素は^３Ｈ、^１１Ｃおよび^１８Ｆの群から選択される。

したがって本発明に係る化合物は本質的に、１個または複数個の非放射性原子がその放射性同位元素で置き換えられている放射能標識化合物とも呼ばれる放射性化合物など、１個または複数個の元素の１つまたは複数の同位体およびその混合物を含む化合物を含む。「放射能標識化合物」という用語は、少なくとも１個の放射性原子を含む式（Ｉ）に記載の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。たとえば、化合物は、ポジトロンで標識しても、またはγ線を出す放射性同位元素で標識してもよい。放射性リガンド結合法では、置き換えられる原子として^３Ｈ−原子または^１２５Ｉ−原子が好まれる。イメージングでは、最も多く使われているポジトロン放出（ＰＥＴ：ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｔｔｉｎｇ）放射性同位元素として^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎがあるが、どれも加速器で生成され、半減期はそれぞれ２０分、１００分、２分および１０分（ｍｉｎ）である。これらの放射性同位元素は半減期が非常に短いことから、その場に生成用の加速器を備えた施設でしか使用できないため、その使用は限られている。これらの中で最も汎用されているのが^１８Ｆ、^９９ｍＴｃ、^２０１Ｔｌおよび^１２３Ｉである。これらの放射性同位元素の取り扱い、その製造、分離および分子への導入については当業者に知られている。

特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性同位元素は、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒの群から選択される。

一実施態様において、本発明の放射能標識化合物を、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）のイメージングのための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ：ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）用放射性リガンドとして使用してもよい。ＰＥＴに典型的に使用される放射性核種として、たとえば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎ、特に^１８Ｆがある。

本明細書および添付の特許請求の範囲に使用する場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「前記（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形の指示対象も含む。たとえば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は１つの化合物または複数の化合物を意味する。

本明細書に使用する上述の用語および他の用語は、当業者によく理解されるものである。

調製
本発明に係る化合物は一般に、各々が当業者に知られる一連のステップにより調製することができる。特に、本化合物は、以下の合成方法に従って調製してもよい。

式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の分割手順に従って分離できるエナンチオマーのラセミ混合物形態で合成してもよい。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸と反応させて対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。続いて前記ジアステレオマー塩形態を、たとえば、選択的に結晶化するか、または分別結晶により分離し、それからアルカリによりエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別のやり方は、キラル固定相を用いて液体クロマトグラフィーを行う。また、反応が立体化学特異的に起こるのであれば、前記純粋な立体異性体は、適切な出発材料に対応する純粋な立体化学異性体から得てもよい。

Ａ．最終化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ）による化合物は、反応スキーム１に従って式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させて調製することができる。式中、Ｚは、ボロン酸またはボロン酸エステルとのＰｄによるカップリングに好適な基、たとえば、ハロゲンまたはトリフラートなどであり、Ｒ^５およびＲ^６は水素またはアルキル、たとえばＣ_１〜６アルキルであるか、あるいは、一緒になって、たとえば、式−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２の二価のラジカルを形成してもよく、他の可変要素はすべて式（Ｉ）と同様に定義される。この反応は、たとえば、１，４−ジオキサンなど反応に不活性な好適な溶媒中、または、たとえば１，４−ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）などの不活性な溶媒の混合物中で行ってもよい。この反応は、たとえば、水性ＮａＨＣＯ_３または水性Ｎａ_２ＣＯ_３など好適な塩基の存在下で行ってもよい。この反応は、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのＰｄ錯体触媒の存在下で行うと都合がよい場合がある。通常の加熱下あるいはマイクロ波照射下で反応混合物を好適な時間加熱して反応を終了させることができる。

実験手順２
また、本明細書で（Ｉ−ａ）とする、式中、Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−である式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている還元性条件下で式（ＩＶ）の中間体を反応させることにより調製することができる。この反応は反応スキーム２に図示してあり、式中の置換基はすべて前述と同様に定義される。反応は、たとえばメタノールなどの好適な溶媒を用いて、たとえば、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行うことができる。この反応は、好適な温度、典型的には室温で反応を終了させるのに好適な時間行えばよい。

実験手順３
本明細書で（Ｉ−ｂ）とする、式中、Ｙが−Ｃ（Ｃ_１〜３アルキル）（ＯＨ）−である式（Ｉ）による化合物は、式（ＩＶ）の中間体を、たとえば、Ｃ_１〜３アルキルマグネシウムブロミドまたはＣ_１〜３アルキルリチウムなどの好適なＣ_１〜３アルキル源と反応させて当該技術分野で公知の手順により調製することができる。この反応を反応スキーム３に示し、式中、ハロゲン化物は好適なハロゲン、たとえば、ブロモであり、他の置換基はすべて前述と同様に定義される。この反応は、たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ：ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの不活性な溶媒中で行うことができる。典型的には、この混合物は、１〜４８時間０〜１００℃の温度で撹拌すればよい。

Ｂ．中間体の調製
実験手順４
本明細書で（ＩＩ−ａ）とする、式中、Ｚがトリフラートである式（ＩＩ）の中間体は、反応スキーム４に従って式（Ｖ）の中間体をトリフル酸無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物とも呼ばれる）と反応させることにより調製することができ、式中の可変要素はすべて式（Ｉ）と同様に定義される。この反応は、たとえば、ジクロロメタン（ＤＣＭ：ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）など反応に不活性な好適な溶媒中で行ってもよい。この反応は、たとえば、ピリジンなどの塩基の存在下で行ってもよい。この反応は、たとえば−７８℃などの低温で行うと都合がよい場合がある。

実験手順５
本明細書で式（Ｖ−ａ）とする、式中、Ｒ^２がＲ^２ａ（ハロ）に限定される式（Ｖ）の中間体は、反応スキーム５に従って式（ＶＩ）の中間体を、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなどのＮ−ハロスクシンイミド試薬と反応させることにより調製することができ、式中、Ｒ^２ａはハロと定義され、他の可変要素はすべて式（Ｉ）と同様に定義される。この反応は、好適な、反応に不活性な溶媒および非プロトン性溶媒中、たとえばＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ：ｄｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）中で行ってもよい。反応混合物は、好適な温度、典型的には室温で反応を終了させるのに必要とされる時間撹拌すればよい。

実験手順６
本明細書で（Ｖ−ｂ）とする、式中、Ｒ^２がＲ^２ｂ（トリフルオロメチル、Ｃ_１〜３アルキルまたはシクロプロピル）に限定される式（Ｖ）の中間体は、反応スキーム６に従って式（ＶＩＩ）の中間体の水素化により調製することができ、式中、Ｒ^２ｂはトリフルオロメチル、Ｃ_１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、他の可変要素はすべて式（Ｉ）と同様に定義される。この反応は、たとえば、エタノールなど反応に不活性な好適な溶媒中で行ってもよい。この反応は、たとえば１０％パラジウム活性炭素などの触媒の存在下で反応を確実に終了させる時間行えばよい。この反応は典型的には、室温、１気圧の水素中で２時間行ってもよい。

実験手順７
式（ＶＩ）の中間体は、反応スキーム７に従って式（ＶＩＩＩ）の中間体の水素化分解により調製することができ、式中の可変要素はすべて式（Ｉ）と同様に定義される。この反応は、たとえば、エタノールなどの反応に不活性な好適な溶媒中で行ってもよい。この反応は、たとえば、１０％パラジウム活性炭素などの触媒の存在下で反応を確実に終了させる時間行えばよい。この反応は典型的には室温、１気圧の水素中で２時間行ってもよい。

実験手順８
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム８に従って、市販されている４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、Ｑが、たとえば、ハロゲンなどの好適な脱離基である市販されている式（ＩＸ）のアルキル化剤と反応させることにより当該技術分野で公知の手順により調製することができ、式中、Ｒ^１は式（Ｉ）と同様に定義される。この反応は典型的にはたとえば、Ｋ_２ＣＯ_３など塩基を用いて、任意にたとえば、ＫＩなどのヨウ素塩の存在下で行う。この反応は、たとえば、ＣＨ_３ＣＮまたはＤＭＦなどの不活性な溶媒中で行ってもよい。この反応は、たとえば８０〜１２０℃などある程度高温で、反応を終了させるのに好適な時間、たとえば１６時間行うと都合がよい場合がある。

実験手順９
本明細書で（ＶＩＩ−ｂ）とする、式中、Ｒ^２ｂがＲ^２ｃ（ＣＦ_３）に限定される式（ＶＩＩ）の中間体は、反応スキーム９に従って、本明細書で（ＶＩＩ−ａ１）とする、ハロがヨウ素に限定される式（ＶＩＩ−ａ）の中間体を、市販されているメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタートと反応させることにより調製することができ、式中、Ｒ^２ｃはＣＦ_３であり、Ｒ^１は式（Ｉ）と同様に定義される。この反応は、たとえばＤＭＦなどの反応に不活性な好適な溶媒中で行ってもよい。この反応は、たとえば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅塩の存在下で行ってもよい。たとえば１００℃で５時間など好適な時間加熱を施せば、反応を終了させることができる。

実験手順１０
本明細書で（ＶＩＩ−ｃ）とする、式中、Ｒ^２がＲ^２ｃ（Ｃ_１〜３アルキルまたはシクロプロピル）に限定される式（ＶＩＩ）の中間体は、反応スキーム１０に従って、式（ＶＩＩ−ａ）の中間体をＣ_１〜３アルキル−またはシクロプロピル−ボロン酸誘導体、たとえば、シクロプロピルボロン酸またはメチルボロン酸などと反応させることにより調製することができ、式中、Ｒ^２ｃはＣ_１〜３アルキルまたはシクロプロピルと定義され、他の可変要素はすべて式（Ｉ）と同様に定義される。この反応は、たとえば１，４−ジオキサンなど反応に不活性な好適な溶媒中で行ってもよい。この反応は、好適なパラジウム触媒錯体、たとえば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体などの存在下で行ってもよい。この反応は、たとえばＮａＨＣＯ_３など好適な塩基の存在下で行ってもよい。マイクロ波照射下で、たとえば１７５℃にて２０分間など好適な時間加熱を施せば、反応を終了させることができる。

実験手順１１
式（ＶＩＩ−ａ）の中間体は、反応スキーム１１に図示するように、式（ＶＩＩＩ）の中間体を市販されているＮ−ハロスクシンイミド、たとえばＮ−クロロ−（ＮＣＳ：Ｎ−ｃｈｌｏｒｏ−ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）、Ｎ−ブロモ−（ＮＢＳ：Ｎ−ｂｒｏｍｏ−ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ：Ｎ−ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）と反応させることにより調製することができ、式中の可変要素はすべて前述と同様に定義される。この反応は、たとえばＤＭＦ、ＤＣＭまたは酢酸などの反応に不活性な好適な溶媒中で行ってもよい。この反応は典型的には室温で１〜２４時間行えばよい。

実験手順１２
式（ＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム１２に示すように、式（Ｘ）の中間体を好適なホウ素源、たとえば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどと反応させることにより当該技術分野で公知の手順により調製することができ、式中の可変要素はすべて式（Ｉ）と同様に定義される。この反応は、パラジウム触媒、たとえば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドの存在下、たとえばＤＣＭなどの不活性な溶媒中で行ってもよい。この反応は、たとえば酢酸カリウムなどの好適な塩の存在下、ある程度高温、たとえば１１０℃で、たとえば１６時間行えばよい。

加えて、式（ＩＩＩ）の中間体は、金属−ハロゲン交換を行い、その後式（Ｘ）の中間体の適切なホウ素源と反応させる、当該技術分野で公知の手順によっても調製することができる。この種の反応は、たとえば式（Ｘ）の中間体および有機リチウム化合物、たとえばｎ−ブチルリチウムなどを用いて行うことができる。この反応は、たとえばＴＨＦなどの不活性な溶媒中である程度低温、たとえば−４０℃にて行ってもよい。この反応に続いて、適切なホウ素源、たとえばトリメトキシボランと反応させる。

反応スキーム（１２）では、Ｒ^５およびＲ^６は前述と同様に定義され、ハロは、たとえば、ブロモなどの好適なハロゲンであり、他の可変要素はすべて式（Ｉ）と同様に定義される。

Ｙが−Ｏ−である式（Ｘ）の中間体は、実験手順１７および実験手順１８に従って調製することができる。

実験手順１３
本明細書で（Ｘ−ａ）とする、式中、Ｙが−Ｃ（Ｃ_１〜３アルキル）（ＯＨ）−である式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を好適なＣ_１〜３アルキル源、たとえば、Ｃ_１〜３アルキルマグネシウムブロミドまたはＣ_１〜３アルキルリチウムなどと反応させることにより当該技術分野で公知の手順により調製することができる。この反応を反応スキーム１３に示し、式中、ハロは、たとえばブロモなどの好適なハロゲンであり、他の置換基はすべて前述と同様に定義される。この反応は、たとえばＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどの不活性な溶媒中で行ってもよい。典型的には、この混合物は、１〜４８時間、０〜１００℃の温度で撹拌すればよい。

実験手順１４
本明細書で（Ｘ−ｂ）とする、式中、Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−である式（Ｘ）の中間体は、当業者に知られている還元性条件下で式（ＸＩ）の中間体と反応させることにより調製することができる。この反応を反応スキーム１４に図示し、式中の置換基はすべて前述と同様に定義される。この反応は、たとえば、メタノールなどの好適な溶媒を用いて水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行うことができる。この反応は、好適な温度、典型的には室温で反応を終了させるのに好適な時間行えばよい。

実験手順１５
式（ＩＶ）の中間体は、反応スキーム１５に従って、本明細書で（ＩＩＩ−ａ）とする、式中、Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−に限定される式（ＩＩＩ）の中間体を、式（ＩＩ）の中間体と反応させることにより調製することができ、式中、Ｚはボロン酸またはボロン酸エステルとのＰｄによるカップリングに好適な基、たとえば、ハロゲンまたはトリフラートなどであり、Ｒ^５およびＲ^６は水素でもアルキルでもよく、あるいは、一緒になって、たとえば式−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−の二価のラジカルを形成してもよく、他の可変要素はすべて前述と同様に定義される。この反応は、たとえば、１，４−ジオキサンなど反応に不活性な好適な溶媒中、または、たとえば１，４−ジオキサン／ＤＭＦなどの不活性な溶媒の混合物中で行ってもよい。この反応は、たとえば、水性ＮａＨＣＯ_３または水性Ｎａ_２ＣＯ_３など好適な塩基の存在下で行ってもよい。この反応は、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのＰｄ錯体触媒を用いて行ってもよい。一般に、通常の加熱下あるいはマイクロ波照射下で反応混合物を好適な時間加熱して反応を終了させる。

実験手順１６
式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体を当業者に知られている酸性条件に付すことにより調製することができる。この反応を反応スキーム１６に図示し、式中の可変要素はすべて前述と同様に定義される。この反応は、たとえばｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で行ってもよい。この反応は、たとえばアセトンなどの好適な反応溶媒中で行ってもよい。この反応は、マイクロ波照射下、好適な温度、典型的には１００℃で反応を終了させるのに好適な時間行うと都合がよい場合がある。

式（ＸＩＩ）の中間体は、実験手順１７および実験手順１８に従って調製することができる。

実験手順１７
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム１７に従って、市販されている式（ＸＶ）の中間体を式（ＸＩＶ）のトシラート誘導体と反応させることにより調製することができ、式中、Ｗは−Ｏ−または反応スキーム１７による

であり、ハロはたとえばブロモなどの好適なハロゲンであり、Ｔｓはトシラートを意味し、他の可変要素はすべて式（Ｉ）と同様に定義される。

式中、Ｗ＝−Ｏ−、ｎ＝１である式（ＸＩＶ）の中間体は、市販されており（ＣＡＳ［１３６９４−８４−３］）；Ｗ＝−Ｏ−およびｎ＝２（ＣＡＳ［９７９８６−３４−０］）、国際公開第２００７１４８６４８号に記載の合成手順に従って調製することができ；Ｗ＝

、ｎ＝２（ＣＡＳ［２３５１１−０５−９］）の場合、ジャーナルオブザケミカルソサイティ、パーキントランザクションズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ）１、２００２年、ｐ．２２５１−２２５５に記載の合成手順に従って調製することができ；Ｗ＝

、ｎ＝１の場合、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン−７−オールを出発物質とする以外はジャーナルオブザケミカルソサイティ、パーキントランザクションズ１、２００２年、ｐ．２２５１−２２５５に記載の合成手順と同様にして調製することができる。反応スキーム１７による反応は、たとえばジメチルスルホキシドなどの好適な反応溶媒を用いて、たとえば塩基、たとえば水酸化カリウムなどの存在下など、当業者に知られているアルキル化条件下で行うことができる。この反応は、好適な温度、典型的には６０℃で反応を終了させるのに好適な時間行えばよい。

実験手順１８
式（ＸＶＩ）の中間体は、反応スキーム１８に図示するようにアルキル化条件下、市販されている１，２−ジブロモエタンを式（ＸＶＩＩ）のアミノフェノール誘導体と反応させることにより調製することができ、式中の可変要素はすべて式（Ｉ）および実験手順１７と同様に定義される。このアルキル化条件は、たとえばＤＭＦなどの好適な反応溶媒を用いた、たとえばＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下など、当業者に知られている。この反応は、マイクロ波照射下、好適な温度、典型的には１８０℃で反応を終了させるのに好適な時間行えばよい。

実験手順１９
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、反応スキーム１９に従って、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、市販されているＮ−ハロスクシンイミド、たとえばＮ−クロロ−（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモ−（ＮＢＳ）またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）と反応させることにより調製することができ、式中の可変要素はすべて式（Ｉ）および実験手順１７と同様に定義される。この反応は、たとえばＤＭＦ、ＤＣＭまたは酢酸などの反応に不活性な好適な溶媒中で行ってもよい。この反応は典型的には、室温で１〜２４時間行えばよい。

実験手順２０
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、当業者に知られている還元的アミノ化条件下、式（ＸＸ）の中間体を式（ＸＩＸ）の環状ケトン誘導体と反応させることにより調製することができる。これを反応スキーム２０に図示し、式中の可変要素はすべて上述と同様に定義される。この反応は、たとえば、トリアセトキシボロヒドリドの存在下、たとえばＤＣＥなど反応に不活性な好適な溶媒中で好適な温度、典型的には室温で反応を終了させる好適な時間行えばよい。

式（ＸＩＸ）の中間体は、市販されているか、または当業者が調製することができる。

式中、Ｒ^３がＣｌである式（ＸＸ）の中間体は、ジャーナルオブザケミカルソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）（１９６３年）、（１１月号）、ｐ．５５７１−２に記載の合成手順に従って調製することができる。式中、Ｒ^３がＨである式（ＸＸ）の中間体は市販されている。

薬理作用
本発明において提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、特にｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。本発明の化合物は、受容体の７回膜貫通領域内のグルタミン酸認識部位であるオルソステリックリガンド部位には結合せず、代わりにアロステリック部位に結合すると考えられる。グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２のアゴニストの存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２の反応を増加させる。本発明において提供される化合物は、グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２アゴニストに対するそうした受容体の応答を増加させ、受容体の応答を増強する能力によりｍＧｌｕＲ２において作用すると予想される。このため、本発明は、薬物として使用される本発明に係る化合物に関する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の疾患または症状の処置または予防、特に処置に使用される本発明に係る化合物または本発明に係る医薬組成物であって、その処置または予防がｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター、特にそのポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響されるかまたは促進される、化合物または医薬組成物に関する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の状態を処置または予防する、特に処置する薬物を製造するための、本発明に係る化合物または本発明に係る医薬組成物の使用であって、その処置または予防がｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター、特にそのポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響されるかまたは促進される、それらの使用に関する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の状態を処置または予防する、特に処置する薬物の製造に使用される本発明に係る化合物または本発明に係る医薬組成物であって、その処置または予防がｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター、特にそのポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響されるかまたは促進される、化合物または医薬組成物に関する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の状態を処置または予防する、特に処置する本発明に係る化合物または本発明に係る医薬組成物であって、その処置または予防がｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター、特にそのポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響されるかまたは促進される、化合物または医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳動物グルタミン酸機能障害に関連する様々な神経および精神障害を処置、予防、軽減、制御するか、またはそのリスクを低減する薬物を製造するための、本発明に係る化合物または本発明に係る医薬組成物の使用であって、その処置または予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響されるかまたは促進される、それらの使用に関する。

本発明が、たとえば哺乳動物を処置する薬物を製造するための、本発明に係る化合物または組成物の使用に関するという場合、法域によっては、その使用は、たとえばそうした処置を必要とする哺乳動物に有効量の本発明に係る化合物または組成物を投与することを含む哺乳動物の処置方法として解釈されるべきものであることが理解されよう。

具体的には、グルタミン酸機能障害に関連する神経および精神障害として、以下の状態または疾患：たとえば、心臓バイパス手術および移植術後の脳障害など急性の神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、認知症（ＡＩＤＳによる認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発性パーキンソン病、筋痙縮および、振戦、癲癇、痙攣などの筋痙直に関連する障害、片頭痛（片頭痛型頭痛を含む）、尿失禁、物質依存症、禁断（たとえば、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を含む）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害（ＧＡＤ：ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、パニック障害および強迫性障害（ＯＣＤ：ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を含む）、気分障害（鬱病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛および外傷後疼痛）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害および行為障害の１つまたは複数が挙げられる。

特に、本状態または疾患は、不安障害、精神障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、癲癇または痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血の群から選択される中枢神経系障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、広場恐怖、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ：ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、対人恐怖および他の恐怖症の群から選択される不安障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される精神障害である
好ましくは、中枢神経系障害は、強迫性人格障害、統合失調質人格障害および統合失調型人格障害の群から選択される人格障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断、アルコール離脱譫妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断、コカイン依存症、コカイン禁断、ニコチン依存症、ニコチン禁断、オピオイド依存症およびオピオイド禁断の群から選択される物質関連障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、神経性食欲不振症および神経性過食症の群から選択される摂食障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、双極性障害（Ｉ型およびＩＩ型）、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、片頭痛である。

好ましくは、中枢神経系障害は、非痙攣性全般癲癇、痙攣性全般癲癇、小発作癲癇重積、大発作性癲癇重積、意識障害を伴うまたは伴わない部分癲癇、点頭癲癇、持続性部分癲癇および他の型の癲癇の群から選択される癲癇または痙攣性障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は注意欠陥／多動性障害である。

好ましくは、中枢神経系障害は、譫妄、物質誘発性持続性譫妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発性持続性認知症および軽度認知機能障害の群から選択される認知障害である。

上述の障害のうち、不安、統合失調症、片頭痛、鬱病および癲癇の処置は特に重要である。

現在、米国精神医学界（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の精神障害の分類と診断の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ＆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）が、本明細書に記載の障害を特定する診断ツールとなる。当業者であれば、本明細書に記載の神経および精神障害に別の疾患名、疾患分類および分類体系が存在し、それらが医学および科学の進歩と共に変化することを認識するであろう。

式（Ｉ）の化合物を含むこうしたｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターはグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ２の応答を増強するため、本方法は内因性グルタミン酸を利用するという利点がある。

式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターはアゴニストに対するｍＧｌｕＲ２の応答を増強するため、本発明が、有効量の式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターをｍＧｌｕＲ２アゴニストと併用投与することによりグルタミン酸機能障害に関連する神経および精神障害の処置に適用されることが理解されよう。

本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物または他の薬剤が、一緒に組み合わせることによりどちらかの薬剤単独の場合に比べより安全または効果的であれば、有用である可能性がある疾患または症状の処置、予防、制御、軽減、またはそのリスクの低減に１種または複数種の他の薬剤と組み合わせて利用してもよい。

医薬組成物
本発明はさらに、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈液と、活性成分としての治療有効量の本発明に係る化合物、特に式（Ｉ）に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはその立体化学異性体とを含む医薬組成物に関する。

本発明はさらに、治療有効量の式（Ｉ）に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物に関する。

本発明に係る化合物、特に式（Ｉ）による化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体化学異性体もしくは任意のサブグループまたはこれらの組み合わせは、投与を目的とした様々な医薬形態に製剤化してもよい。適切な組成物として、薬剤の全身投与に通常使用されるあらゆる組成物を挙げることができる。

本発明の医薬組成物を調製するには、有効量の個々の化合物、任意に塩形を活性成分とし、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈液と均質に混合して組み合わせる。キャリアまたは希釈液は、投与に望ましい調製形態に応じて様々な形をとる場合がある。こうした医薬組成物は、特に経口投与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射または吸入による投与に好適な単位投与形態が望ましい。たとえば、経口剤形の組成物の調製において、たとえば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび溶液などの経口用液体調製物の場合、たとえば水、グリコール、油、アルコールおよび同種のもの；あるいは散剤、ピル、カプセル剤および錠剤の場合、たとえばデンプン、糖、カオリン、希釈液、滑沢剤、バインダー、崩壊剤および同種のものなどの固体キャリアなど、通常の製剤基剤のいずれを使用してもよい。投与のしやすさから経口投与が好ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口用投薬単位剤形であり、この場合はもちろん固体の薬学的キャリアが用いられる。非経口組成物の場合、キャリアは通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むものであるが、たとえば溶解を促進する他の成分を含んでいてもよい。注射溶液は、たとえば、キャリアが食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液との混合物を含むように調製すればよい。また、注射懸濁液を調製してもよく、この場合、適切な液体キャリア、懸濁化剤および同種のものを使用すればよい。さらに、使用の直前に液体形態調製物に変換することを意図している固体形態調製物が挙げられる。経皮投与に好適な組成物の場合、キャリアは任意に浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含ませ、任意に、割合はわずかだが、皮膚に大きな有害作用を及ぼさない何らかの性質の好適な添加剤と組み合わせる。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にする、および／または所望の組成物の調製に役立つ可能性がある。これらの組成物は、たとえば経皮パッチ、スポットオン、軟膏として様々な方法で投与することができる。

投与のしやすさ、および投与量の均一性のため、前述の医薬組成物を単位剤形として製剤化すると特に有利である。本明細書で使用する場合、単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと一緒に所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性成分を含む。そうした単位剤形の例として、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、ピル、分包散剤、ウエハー、坐剤、注射溶液または懸濁液および同種のもの、およびそれらを分割して複合したものがある。

当業者によく知られているように投与の正確な量および頻度は、使用する式（Ｉ）の個々の化合物、処置されている個体の状態、処置されている症状の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全般的な健康状態のほか、その個体が服用しているかもしれない他の医薬品によって異なる。さらに、前記１日の有効量は、処置された対象の応答および／または本発明の化合物を処方する医師の評価によって減らしても、増やしてもよいことも明らかである。

医薬組成物は、投与モードに応じて活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、一層好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容されるキャリアを１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、一層好ましくは５０〜９９．９重量％を含む。パーセンテージはすべて組成物の総重量に基づく。

前述のように、本発明はさらに、本発明に係る化合物、および式（Ｉ）の化合物または他の薬剤が有用である可能性がある疾患または状態を処置、予防、制御、軽減またはそのリスクを低減する際の１種または複数種の他の薬剤を含む医薬組成物に関し、さらに薬物を製造するための、そうした組成物の使用に関する。本発明はさらに、本発明に係る化合物およびｍＧｌｕＲ２オルソステリックアゴニストの組み合わせに関する。本発明はさらに、薬物として使用されるそうした組み合わせに関する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の症状の処置または予防において、同時に、別々にまたは連続的に使用される組み合わせ調製物として（ａ）本発明に係る化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物、および（ｂ）ｍＧｌｕＲ２オルソステリックアゴニストを含む生成物であって、その処置または予防がｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーター、特にポジティブｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響または促進される、生成物に関する。本発明はさらに、上記の疾患または症状の処置または予防に使用される、本発明に係る化合物とｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとの組み合わせに関する。そうした組み合わせまたは生成物における各薬剤は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈液と一緒に単一の調製物中で組み合わせてもよいし、あるいは、各々が、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈液と一緒に別々の調製物として存在してもよい。

本発明はさらに、上記の疾患または症状の処置または予防において、同時に、別々にまたは連続的に使用される組み合わせ調製物としての、本発明に係る化合物およびｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストに関する。

以下の例は、本発明の範囲を説明をするものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

化学的物質
以下の実施例に、本発明の化合物を調製するいくつかの方法を説明する。他に記載がない限り、出発材料はすべて商業事業者から入手し、さらに精製することなく使用した。

以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチル；「ＤＣＭ」はジクロロメタン；「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタン（１，２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタン；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｅｒ）；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）；「ＤＢＵ」は１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセン（１，８−ｄｉａｚａ−７−ｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃｅｎｅ）、「ＭｅＯＨ」はメタノール、「「ｈ．」は時間（単数または複数）」、「ｓ．」は秒（単数または複数）、「ｍｉｎ．」は分（単数または複数）」、「ｒ．ｔ．」は室温、「Ｍ．Ｐ．」は融点、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味する。

マイクロ波を利用した反応は、シングルモード反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応器（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＡＢ）、またはマルチモード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（マイルストーン社（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．））で行った。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００およびＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００スペクトロメーターを用い、標準的なパルス配列によりそれぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで運転し、溶媒をＣＤＣＬ_３およびＣ_６Ｄ_６として記録した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ：ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）を内部標準として使用して低磁場側を百万分率（ｐｐｍ：ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）単位で報告する。

説明１
４−ベンジルオキシ−１−ブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１）

４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．０ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２００ｍｌ）に溶かした溶液に１−ブロモブタン（３．７５ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．３ｇ、７４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流温度で１６時間加熱した。次いでこの反応混合物を珪藻土で濾過し、減圧濃縮した。次いで粗残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして純粋なＤ１（６．２６ｇ、９８％）を白色の固体として得た。

説明２
１−ブチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ２）

エタノール（３００ｍｌ）に溶解した中間体Ｄ１（２．０１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）と触媒量の１０％パラジウム活性炭素との混合物をＨ_２雰囲気下で２時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を減圧蒸発させて中間体Ｄ２（１．３ｇ、１００％）を得た。この粗原料をさらに精製することなく次の反応ステップにそのまま使用した。

説明３
１−ブチル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ３）

中間体Ｄ２（２．０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．６ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して中間体Ｄ３（２．０ｇ、８３％）を得た。

説明４
トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ブチル３−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルエステル（Ｄ４）

中間体Ｄ３（２．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に溶かした冷却した溶液（−７８℃）にピリジン（１．６０ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９０ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌した。続いて、この混合物を室温まで加温し、次いで飽和アンモニウムクロリド水を加えてクエンチした。この混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。３．３１ｇの中間体Ｄ４（１００％）を粗原料として得て、さらに精製することなく次の反応ステップに使用した。

説明５
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（Ｄ５）

出発材料として１−イソペンチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを使用したこと以外はＤ４の合成で行ったのと同じ手順に従い、中間体Ｄ５を調製した。１−イソペンチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンについては、４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンをイソペンチルブロミドと反応させて、中間体Ｄ２の合成で使用したのと同じ方法により調製した。

説明６
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（Ｄ６）

出発材料として１−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを使用して、Ｄ４の合成で行ったのと同じ手順に従い中間体Ｄ６を調製した。１−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンについては、４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンをシクロプロピルメチル−ブロミドと反応させて、中間体Ｄ２の合成で使用したのと同じ方法により調製した。

説明７
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェノール（Ｄ７）

ＤＣＥ（５０ｍｌ）に溶かした２−アミノフェノール（１ｇ、９．１６４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−オン（１．０９９ｍｌ、１１．９１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この粗原料を珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧蒸発させてＤ７（０．６９ｇ）を得て、さらに精製することなく次の反応ステップにそのまま使用した。

説明８
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）−フェノール（Ｄ８）

ＤＣＥ（２０ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）に溶かした２−アミノフェノール（２ｇ、１８．３２７ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（３．７２１ｇ、２３．８２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．８２６ｇ、２７．４９１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧蒸発させた。こうして得られた固体残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートしてＤ８（３．７８ｇ）を白色の固体として得た。

説明９
５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェノール（Ｄ９）

ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした中間体Ｄ７（０．６６ｇ、３．４１５ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．６６９ｇ、３．７５７ｍｍｏｌ）との溶液を室温で１時間撹拌し。続いて、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ８：２）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させてＤ９（０．４３３ｇ、４６．６％）を赤みがかった固体として得た。

説明１０
５−ブロモ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）−フェノール（Ｄ１０）

ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした中間体Ｄ８（１ｇ、４．０１１ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．７８５ｇ、４．４１２ｍｍｏｌ）との溶液を室温で１時間撹拌した。続いて、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ８：２）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させてＤ１０（０．４３３ｇ、３２．８９％）を赤みがかった固体として得た。

説明１１
７−ブロモ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（Ｄ１１）

ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした中間体Ｄ９（０．４３３ｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．４１１ｍｌ、４．７７３ｍｍｏｌおよび炭酸カリウム（１．０９９ｇ、７．９５５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１８０℃にて１５分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させて無色油を得、これを結晶化してＤ１１（０．２６７ｇ、５６％）を白色の固体として得た。
融点：６６．２℃。

説明１２
７−ブロモ−４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（Ｄ１２）

ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした中間体Ｄ１０（０．４３３ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．３４１ｍｌ、３．９５８ｍｍｏｌおよび炭酸カリウム（０．９１２ｇ、６．５９６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１８０℃にて１５分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させて無色油を得、これを結晶化してＤ１２（０．２７１ｇ、５８％）を得た。

説明１３
４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−シクロヘキサノン（Ｄ１３）

Ｈ_２Ｏ（５ｍｌ）およびアセトン（２．５ｍｌ）に溶かした中間体Ｄ１２（０．２５０ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１３．４２４ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１００℃にて１５分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発させた。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させてＤ１３（０．１７２ｇ、７８％）を白色の固体として得た。
融点：１０１．８℃。

説明１４
トランス−４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−シクロヘキサノール（Ｄ１４）

ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした中間体Ｄ１３（０．１７０ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（６２．１９８ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を飽和アンモニウムクロリド水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層を集め、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧蒸発させた。こうして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させてＤ１４（０．１５０ｇ、８８％）を白色の固体（トランス）として得た。

説明１５
トランス−４−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−シクロヘキサノール（Ｄ１５）

中間体Ｄ１４（０．１５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍｌ）に溶かした溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７１ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１４１ｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（１：１）（０．０２１ｇ、０．０２８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を封管中で一晩９５℃にて加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜９０：１０のグラジエント）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させて無色の油状残渣を得、これを結晶化してＤ１５（０．１２３ｇ、７１％）を白色の固体（トランス）として得た。

説明１６
４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（Ｄ１６）

中間体Ｄ１１（２６５ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍｌ）に溶かした溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（３１５．９５６ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２６１．６５９ｍｇ、２．６６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（１：１）（３９．１２５ｍｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を封管中で一晩９５℃にて加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を減圧蒸発させて無色の油状残渣を得、これを結晶化してＤ１６（０．６１ｇ、１９．８８％）を白色の固体として得た。

説明１７
５−ブロモ−１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ１７）

５−ブロモインドール（８．４７２ｇ、４３．２１６ｍｍｏｌ、トルエン−４−スルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルエステル（１３．５ｇ、４３．２１６ｍｍｏｌ）（ジャーナルオブザケミカルソサイティ、パーキントランザクションズ１（２００２年）、（第２０巻）、ｐ．２２５１−２２５５）に記載された手順により調製）および粉末水酸化カリウム（１３．２３９ｇ、２３５．９５８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に溶かした混合物を８０℃で６時間撹拌した。続いて、この混合物を氷水に注いだ。得られた水性混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。こうして得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として０〜１０％ＤＣＭ／ヘプタン１：１）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させてＤ１７（２．８９７ｇ、１９．９３％）を白色の固体として得た。

説明１８
４−（５−ブロモ−インドール−１−イル）−シクロヘキサノン（Ｄ１８）

中間体Ｄ１７（２４ｇ、７１．３８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．６７９ｍｇ、３．５６９ｍｍｏｌ）を水（７２ｍｌ）およびアセトン（１６８ｍｌ）に溶かした混合物をマイクロ波照射下で１００℃にて１５分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。こうして得られた残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）／アセトン（３０ｍｌ）でトリチュレートした。この固体を濾別し、濾液を減圧蒸発させてＤ１８（１８．１３ｇ、７３％）を黄色油として得た。

説明１９
４−（５−ブロモ−インドール−１−イル）−シクロヘキサノール（Ｄ１９）

中間体Ｄ１８（２．０７４ｇ、７．０９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かした撹拌混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（６２．１９８ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。続いて、この混合物を減圧濃縮し、こうして得られた残渣をＤＣＭに溶解させた。この溶液を飽和アンモニウムクロリド水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン、０：１００〜３０：７０のグラジエント）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を減圧蒸発させトランス−Ｄ１９（１．８０９ｇ、８６．６％）およびシス−Ｄ１９（０．１１０ｇ、５．２７％）を得た。

説明２０（トランス）
トランス−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−イル］−シクロヘキサノール（トランス−Ｄ２０）

中間体トランス−Ｄｌ９（０．３００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８２９ｇ、３．２６３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．３００ｇ、３．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（１：１）（０．０３７４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下で１６０℃にて１時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜６０：４０のグラジエント）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を減圧蒸発させてトランス−Ｄ２０（０．２６０ｇ、７４．６％）を得た。

説明２０（シス）
シス−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−イル］−シクロヘキサノール（シス−Ｄ２０）

中間体シス−Ｄ１９（０．２１９ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶かした溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２６５ｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２１９ｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（１：１）（０．０３３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０のグラジエント）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を減圧蒸発させて中間体シス−Ｄ２０（０．２１３ｇ、８３．８％）を得た。
融点：１８７．７℃。

説明２１
４−（５−ブロモ−インドール−１−イル）−１−メチル−シクロヘキサノール（Ｄ２１）

中間体Ｄ１８（０．５ｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした冷却した溶液（０℃）に、メチルマグネシウムブロミド溶液（１．４Ｍのトルエン／ＴＨＦ溶液）（３．６６７ｍｌ、５．１３４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。氷浴で冷却後、この混合物をアンモニウムクロリドの飽和水溶液で注意してクエンチし、続いてＤＣＭで抽出した。分離した有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を減圧蒸発させてシス−Ｄ２ｌ（０．０９６ｇ、１８．２％）およびトランス−Ｄ２１（０．１２ｇ、２２．７％）を得た。
融点シス−Ｄ２１：１１１℃
融点トランス−Ｄ２１：９５．９℃。

説明２２（シス）
シス−１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−イル］−シクロヘキサノール（シス−Ｄ２２）

中間体シス−Ｄ２１（０．０９６ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶かした溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１１１ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０９１７ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（１：１）（０．０１３７ｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０のグラジエント）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を減圧蒸発させてシス−Ｄ２２（０．０７４ｇ、６６．８７％）を得た。

説明２２（トランス）
トランス−１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−イル］−シクロヘキサノール（トランス−Ｄ２２）

中間体シス−Ｄ２１（０．１１３ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶かした溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１３０ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１０８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体（１：１）（０．０１６１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８０：２０のグラジエント）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させてトランス−Ｄ２２（０．０９６ｇ、７４％）を得た。

説明２３
１−ブチル−３−クロロ−４−［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ２３）

中間体Ｄ１５（０．１５ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ４（０．１３９ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４１ｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶かした混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて１０分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで処理し、有機層を水、次いでブラインで洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させてＤ２３（０．０２７．ｇ、１５．５９％）を得た。

実施例１
１−ブチル−３−クロロ−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ１）；

中間体Ｄ１６（０．２ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ４（０．１１６ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶かした混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて１０分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで処理し、有機層を最初に水、続いてブラインで洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）、続いて（Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ １９×１００）を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製した。グラジエントは、８０％ＮＨ_４ＣＯ_３Ｈ ｐＨ９および２０％ＣＨ_３ＣＮから０％ＮＨ_４ＣＯ_３Ｈ ｐＨ９および１００％ＣＨ_３ＣＮに変化させた）。所望の画分を集め、減圧蒸発させてＥ１（０．０５９ｇ、４１％）を黄色の固体として得た。
融点：１４０．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９１（ｍ，６Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物Ｅ１で記載した手順と同様にして化合物Ｅ９を調製した。

実施例２
トランス−１−ブチル−３−クロロ−４−［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ２）；

中間体Ｄ２３（０．０２５ｇ、０．０６０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かした撹拌混合物に水素化ホウ素ナトリウム（２．５０７ｍｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。続いて、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層を集め、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートしてＥ２（２０．ｍｇ）を白色の固体として得た。
融点：１７８℃。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ_６Ｄ_６）δｐｐｍ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３
トランス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ３）

中間体トランス−Ｄ２０（１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ４（０．８１５ｇ、２．４４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４ｍｌ）をジオキサン（１２ｍｌ）に溶かした混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて７分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで処理し、有機層を最初に水、次いでブラインで洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として０〜１０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた白色沈殿物を濾別し、減圧乾燥させてＥ３（０．５０６ｇ、５２％）を白色の固体として得た。
融点：１９１．１℃。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７４−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例４
シス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ４）

中間体シス−Ｄ２０（０．１４４ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ４（０．１１７ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍｌ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶かした混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて７分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで処理し、有機層を最初に水、続いてブラインで洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として１００：０〜３０：７０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させた。こうして得られた残渣をＤＩＰＥでトリチュレートした。得られた白色沈殿物を濾別し、減圧乾燥させてＥ４（０．０７７ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
融点：２８０．７℃。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例５
トランス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ５）

中間体トランス−Ｄ２２（０．０９６４ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、Ｄ４（０．０８２ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍｌ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶かした混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて７分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで処理し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として１００：０〜３０：７０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を減圧蒸発させた。こうして得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた白色沈殿物を濾別し、減圧乾燥させてＥ５（０．５４５ｇ、５３．５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｓ，１Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ）１．７８−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）１．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）２．２３（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６
シス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ６）

中間体シス−Ｄ２２（０．０７４ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ４（０．０６３ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍｌ）をジオキサン（３ｍｌ）に溶かした混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて７分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで処理し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として１００：０〜３０：７０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させた。こうして得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた白色沈殿物を濾別し、減圧乾燥させてＥ５（０．５４ｇ、６９．５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．２３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７
トランス−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ７）

中間体トランス−Ｄ２０（０．２９４ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ５（０．２５ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４１５ｇ、０．０３５９ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍｌ）をジオキサン（６ｍｌ）に溶かした混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて７分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで処理し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。この白色沈殿物を濾別し、減圧乾燥させた。０．１７５ｇの化合物Ｅ７（５９％）を白色の固体として得た。
融点１８２．３℃。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ １．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，４Ｈ），３．７１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ）。
実施例８
トランス−３−クロロ−１−シクロプロピルメチル−４−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ８）

中間体トランス−Ｄ２０（０．３０８ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ６（０．２５０ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４３５ｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍｌ）をジオキサン（６ｍｌ）に溶かした混合物をマイクロ波照射下で１５０℃にて７分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで処理し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液として０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、減圧蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた白色沈殿物を濾別し、減圧乾燥させてＥ８（０．５０６ｇ、５２％）を白色の固体として得た。
融点＝２０９．４℃。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ０．３９−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．７３（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，４Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）。

物理化学的データ
ＬＣＭＳの一般的な手順
ＨＰＬＣの測定は、脱気装置を備えたポンプ（クォータナリまたはバイナリ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ：ｄｉｏｄｅ−ａｒｒａｙ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）および下記のそれぞれの方法に記載されるカラムを含むアジレントテクノロジー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）社製のＨＰ１１００を使用して行った。カラムの流れをＭＳスペクトロメーターへ分岐した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源、あるいは、ＥＳＣＩデュアルイオン化源（エレクトロスプレーと大気圧化学イオン化との組み合わせ）のどちらかを備えていた。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン源温度は１４０℃で維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアで行った。

方法１：本方法は例Ｅ３およびＥ９に使用した
上記の一般的な手順に加えて：流量１ｍｌ／分、６０℃でアジレント社製ＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）を用いて６０℃で逆相ＨＰＬＣを行った。グラジエント条件は以下の通りである：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）、５％Ｂ（ＣＨ_３ＣＮ）、５％Ｃ（ＭｅＯＨ）から６．５分かけて５０％Ｂおよび５０％Ｃ、７分で１００％Ｂとし、７．５分で初期状態に平衡化させ、９．０分まで保持。注入量２μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間型、ＴＯＦ：Ｔｉｍｅ ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ）は、デュエルタイムを０．３秒（Ｅ３）または０．１秒（Ｅ９）として１００〜７５０を０．５秒走査して取得した。キャピラリーニードルの電圧は正イオン化モードの場合には２．５ｋＶ、負イオン化モードの場合には２．９ｋＶとした。コーン電圧は正および負イオン化モードどちらも２０Ｖとした。ロックマス方式の校正用標準物質としてロイシン−エンケファリンを使用した。

方法２：本方法は例Ｅ１、Ｅ２、Ｅ７およびＥ８に使用した
上記の一般的な手順に加えて：流量０．８ｍｌ／分、６０℃でウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社製のＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）を用いてＭＳ検出器へ分岐せずに逆相ＨＰＬＣを行った。グラジエント条件は以下の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％ＣＨ_３ＣＮ）、５％Ｂ（ＣＨ_３ＣＮ／ＭｅＯＨ混合物、１／１）から４．９分かけて２０％Ａ、８０％Ｂ、５．３分かけて１００％Ｂとし、これを５．８分まで保持し、６．０分で初期状態に平衡化させ、７．０分まで保持。注入量０．５μｌ。低分解能質量スペクトル（ＳＱＤ検出器；四重極型）は、インターチャンネルディレイを０．０８秒として１００〜１０００を０．１秒走査して取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶとした。コーン電圧は正イオン化モードの場合には２０Ｖ、負イオン化モードの場合には３０Ｖとした。

方法３：本方法は例Ｅ４に使用した
上記の一般的な手順に加えて：流量１．０ｍｌ／分、６０℃でウォーターズ社製のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）を用いて逆相ＨＰＬＣを行った。グラジエント条件は以下の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％ＣＨ_３ＣＮ）、２．５％Ｂ（ＣＨ_３ＣＮ）、２．５％Ｃ（ＭｅＯＨ）から６．５分かけて５０％Ｂおよび５０％Ｃ、これを７分まで保持し、７．３分で初期状態に平衡化させ、９．０分まで保持。注入量２μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間型、ＴＯＦ）は、デュエルタイムを０．３秒として１００〜７５０を０．５秒走査して取得した。キャピラリーニードル電圧は正イオン化モードの場合には２．５ｋＶ、負イオン化モードの場合には２．９ｋＶとした。コーン電圧は正および負イオン化モードどちらも２０Ｖとした。ロックマス方式の校正用標準物質としてロイシン−エンケファリンを使用した。

方法４：本方法は例Ｅ５およびＥ６に使用した
上記の一般的な手順に加えて：流量１．０ｍｌ／分、６０℃でウォーターズ社製のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）を用いて逆相ＨＰＬＣを行った。グラジエント条件は以下の通りである：９５％Ａ（０．５ ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液＋５％ＣＨ_３ＣＮ）、５％Ｂ（ＣＨ_３ＣＮ／ＭｅＯＨ混合物、１／１）から５．０分かけて１００％Ｂ、これを５．１５分まで保持し、５．３分で初期状態に平衡化させ、７．０分まで保持。注入量２μｌ。低分解能質量スペクトル（四重極型、ＭＳＤ）は、ステップサイズを０．３０、ピーク幅を０．１０分とし、１００〜１０００を０．９９秒走査してエレクトロスプレーモードで取得した。キャピラリーニードル電圧は１．０ｋＶ、フラグメンター電圧は正および負イオン化モードどちらも７０Ｖとした。

融点
多くの化合物について、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２装置を用いてオープンキャピラリーチューブ中の融点を判定した。融点の測定は、３または１０℃／分の温度勾配で行った。最高温度は３００℃とした。融点はデジタル表示から読み取り、取得したものであり、本分析法に一般的に付随する実験的な不確かさを含む。

核磁気共鳴（ＮＭＲ：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルについては、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００、およびＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００スペクトロメーターを用い、標準的なパルス系列によりそれぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで運転し、溶媒をＣＤＣＬ_３およびＣ_６Ｄ_６として記録した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用して低磁場側を百万分率（ｐｐｍ）単位で報告する。

表１は、上記の実施例の１つ（Ｅｘ．Ｎｏ．）に従って調製した式（Ｉ）の化合物を示す。ＲＴは保持時間（分単位）を意味する。

薬理例
本発明に記載の化合物は、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。この化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによりグルタミン酸応答を増強すると考えられる。グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の応答は、式（Ｉ）の化合物が存在すると増加する。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を高めるその能力によりｍＧｌｕＲ２で実質的に作用すると予想される。以下に記載する［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いてｍＧｌｕＲ２で試験したポジティブアロステリックモジュレーターの挙動を表４に示す。［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、そうした化合物、より詳細には式（Ｉ）による化合物の特定に好適である。

［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ：Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）機能の調査に使用する、膜を用いた機能アッセイで、非加水分解性のＧＴＰ形態、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ線放射型^３５Ｓで標識したグアノシン５’−トリホスファート）の取り込みを測定するものである。Ｇタンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ：ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）がグアノシン５’−ジホスファート（ＧＤＰ：ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ５’−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）と交換するのを触媒し、アゴニストによりＧＰＣＲが活性化されると、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれることになるが、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳは切断されないため交換サイクルを継続することができない（ハーパー（Ｈａｒｐｅｒ）（１９９８年、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２．６．１−１０、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射性［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量はＧタンパク質の活性の直接的な尺度となるため、アゴニストの活性を測定することができる。ｍＧｌｕＲ２受容体は、Ｇαｉタンパク質と優先的に共役し、本方法において共役しやすいことが示されており、したがって組換え細胞株においても組織においてもｍＧｌｕＲ２受容体の受容体活性化の調査に広く使用されている（シャフハウザー（Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ）ら ２００３年、ピンカートン（Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎ）ら、２００４年、ムテル（Ｍｕｔｅｌ）ら（１９９８年）ジャーナルオブニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。第７１巻：ｐ．２５５８−６４；シャフハウザーら（１９９８年）モレキュラーファーマコロジー、第５３巻：ｐ．２２８−３３）。本明細書においては、我々は、本発明の化合物のポジティブアロステリック調節（ＰＡＭ：ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）特性を検出するためシャフハウザーら（２００３年）モレキュラーファーマコロジー、第４巻：ｐ．７９８−８１０）を改変して、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体をトランスフェクトした細胞由来の膜を用いた［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用について記載する。

膜の調製
ＣＨＯ細胞をプレコンフルエントになるまで培養し、５ｍＭのブチラートで２４時間刺激してからＰＢＳ（リン酸塩緩衝生理食塩水）で洗浄し、次いでホモジナイゼーション緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、４℃）中で掻き取って回収した。細胞ライセートをウルトラタラックスホモジナイザーにより短時間（１５秒）ホモジナイズした。このホモジネートを２３５００×ｇで１０分間遠心し、上清を捨てた。このペレットを５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、再び遠心した（３００００×ｇ、２０分、４℃）。最終的なペレットを５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４再懸濁し、使用前に適切なアリコートとして−８０℃で保存した。タンパク質濃度についてはウシ血清アルブミンを標準物質としてブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、米国）により測定した。

［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ヒトｍＧｌｕＲ２を含む膜における被検化合物のｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリック調節活性は、プレインキュベーションの前に解凍して短時間ホモジナイズした凍結膜を使用し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、５０μＭのＧＤＰ、１０μｇ／ｍｌのサポニン）を用いて９６ウェルマイクロプレート（１５μｇ／アッセイウェル、３０分、３０℃）中に所定の最小濃度のグルタミン酸を加えるか（ＰＡＭアッセイ）あるいはグルタミン酸を加えずに、ポジティブアロステリックモジュレーターの濃度を上げながら（０．３ｎＭ〜５０μＭ）測定した。ＰＡＭアッセイの場合、ＥＣ_２５濃度、すなわちグルタミン酸の最大応答の２５％を与える濃度であり、かつ公表されたデータ（ピン（Ｐｉｎ）ら（１９９９年）ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第３７５巻：ｐ．２７７−２９４）と一致する濃度のグルタミン酸と膜をプレインキュベートした。総反応容量が２００μｌになるように［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ、ｆ．ｃ．）を加え、マイクロプレートを短時間振盪し、活性化されて［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれるようにさらにインキュベートした（３０分、３０℃）。反応の停止については、９６ウェルプレートセルハーベスター（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、米国）を用いてグラスファイバーフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート、パーキンエルマー、ダウナーズグローブ（Ｄｏｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ）、米国）マイクロプレート上に急速真空濾過し、次いで３００μｌの氷冷洗浄用緩衝液（Ｎａ_２ＰＯ_４．２Ｈ_２Ｏ １０ｍＭ、ＮａＨ_２ＰＯ_４．Ｈ_２０ １０ｍＭ、ｐＨ＝７．４）で３回洗浄して行った。次いでフィルターを風乾し、４０μｌの液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）を各ウェルに加え、膜結合した［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを９６ウェルシンチレーションプレートリーダー（Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ、パーキンエルマー、米国）で測定した。非特異的［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合については１０μＭの冷たいＧＴＰの存在下で測定する。各曲線は、データポイントごとに１１個の濃度でサンプルを２つずつ用いて少なくとも１回作成した。

データ解析
Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア（グラフパッド社（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｉｎｃ）、サンディエゴ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）、米国）を用いて、ポジティブアロステリック調節（ＰＡＭ）を判定するために加えたＥＣ_２５のｍＧｌｕＲ２アゴニストグルタミン酸の存在下での、本発明の代表的な化合物の濃度反応曲線を作成した。曲線を４つのパラメーターのロジスティック方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０^∧（（ＬｏｇＥＣ_５０−Ｘ）^＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ）にフィッティングさせてＥＣ_５０値を決定した。ＥＣ_５０は、半最大増強のグルタミン酸応答を引き起こす化合物の濃度である。これは、ポジティブアロステリックモジュレーターの非存在化でのグルタミン酸応答から、十分に飽和した濃度のポジティブアロステリックモジュレーター存在下でのグルタミン酸の最大応答を差し引くことにより算出した。次いで半最大作用が得られる濃度をＥＣ_５０として算出した。

表２：本発明に係る化合物の薬理データ。

化合物はすべて、所定のＥＣ_２５濃度のｍＧｌｕＲ２アゴニスト、グルタミン酸の存在下で試験し、ポジティブアロステリック調節（ＧＴＰγＳ−ＰＡＭ）を判定した。各値は、少なくとも１つの実験から得られた１１個の濃度反応曲線の２ずつの値の平均を示す。試験した化合物はどれもｐＥＣ_５０（−ｌｏｇＥＣ_５０）値が５．０を上回り、６．２３（弱活性）〜７．０５（非常に強活性）までの値を示した。１実験のｐＥＣ_５０値の測定誤差は、約０．３ｌｏｇ単位であると推定される。

組成の例
これらの例で使用された「活性成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物およびその立体化学異性体に関する。本発明の製剤処方の典型例は、以下の通りである：
１．錠剤
活性成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
滑石 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ポテトスターチで全量 ２００ｍｇ
この例では、活性成分の代わりに、本発明に係る同量の化合物のいずれか、特に例示した同量の化合物のいずれかを使用してもよい。

２．懸濁液
１ミリリットル中に活性化合物の１種１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ、および合計で１ｍｌになる量の水を含むように経口投与用の水性懸濁液を調製する。

３．注射液
本発明の活性成分１．５重量％をプロピレングリコール１０体積％水溶液に撹拌して非経口組成物を調製する。

４．軟膏
活性成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水で全量 １００ｇ
この例では、活性成分の代わりに、本発明に係る同量の化合物のいずれか、特に例示した同量の化合物のいずれかを使用してもよい。

適切な変更は、本発明の範囲からの逸脱とは見なされないものとする。当然のことながら、以上記載した本発明は、多くのやり方で当業者により変更される場合がある。

Claims (16)

1. 下記式（Ｉ）を有し、
   

   

   Ｒ^１はＣ_１〜６アルキル；あるいはＣ_３〜７シクロアルキル、ハロ、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されているフェニルで置換されているＣ_１〜３アルキルであり；
   Ｒ^２はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり；
   Ｒ^３は水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
   ｎは１または２であり；
   Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
   Ｙは−Ｏ−または−ＣＲ^４（ＯＨ）−であり；
   Ｒ^４は水素またはＣ_１〜３アルキルである；
   化合物もしくはその立体化学異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒ^１はＣ_１〜６アルキル；あるいはＣ_３〜７シクロアルキル、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されているフェニルで置換されているＣ_１〜３アルキルであり；
   Ｒ^２はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり；
   Ｒ^３は水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
   ｎは１または２であり；
   Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり；
   Ｙは−Ｏ−または−ＣＲ^４（ＯＨ）−であり；
   Ｒ^４は水素またはＣ_１〜３アルキルである；
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
3. Ｒ^１は１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルであり；
   Ｒ^２はクロロ、ブロモ、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり；
   Ｒ^３は水素またはクロロもしくはトリフルオロメチルであり；
   ｎは２であり；
   Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
   Ｙは−Ｏ−または−ＣＲ^４（ＯＨ）−であり；
   Ｒ^４は水素またはＣ_１〜３アルキルである；
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
4. 前記化合物は
   トランス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ３）または
   トランス−１−ブチル−３−クロロ−４−［１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ５）
   である、請求項１に記載の化合物。
5. 治療有効量の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む、医薬組成物。
6. 薬物として使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
7. ヒトを含む哺乳動物の疾患または症状の処置または予防に使用され、その処置または予防が、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響または促進される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物。
8. 不安障害、精神障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、癲癇または痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置または予防に使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物。
9. 前記中枢神経系障害は広場恐怖、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖および他の恐怖症の群から選択される不安障害である、請求項８に記載の化合物または医薬組成物。
10. 前記中枢神経系障害は統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される精神障害である、請求項８に記載の化合物または医薬組成物。
11. 前記中枢神経系障害は双極性障害（Ｉ型およびＩＩ型）、気分循環性障害、鬱病、気分変調性障害、大鬱病性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である、請求項８に記載の化合物または医薬組成物。
12. 前記中枢神経系障害は非痙攣性全般癲癇、痙攣性全般癲癇、小発作癲癇重積、大発作性癲癇重積、意識障害を伴うまたは伴わない部分癲癇、点頭癲癇、持続性部分癲癇および他の型の癲癇の群から選択される癲癇または痙攣性障害である、請求項８に記載の化合物または医薬組成物。
13. 前記小児期障害は注意欠陥／多動性障害である、請求項８に記載の化合物または医薬組成物。
14. 前記中枢神経系障害は譫妄、物質誘発性持続性譫妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発性持続性認知症および軽度認知機能障害の群から選択される認知障害である、請求項８に記載の化合物または医薬組成物。
15. 請求項７〜１４のいずれか１項に記載の症状の処置または予防において、同時に、別々にまたは連続的に使用される組み合わせ調製物としての、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物およびｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニスト。
16. 患者の疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記処置または予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節作用により影響されるまたは促進され、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。