MX2011002042A - Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a nuevos compuestos, particularmente derivados nuevos de piridinona según la fórmula (I) en donde los radicales son como se define en la invención y las reivindicaciones. Los compuestos según la invención son los moduladores alostéricos positivos de los receptores metabotropicos subtipo 2("mGluR2") los cuales son útiles para el tratamiento o prevención de los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción y del glutamato y enfermedades en las cuales el subtipo mGluR2 de receptores metabotropicos es implicado. Particularmente, tales trastornos del sistema nervioso central son las enfermedades seleccionadas del grupo de ansiedad, de esquizofrenia, de migraña, de depresión, y de epilepsia. La invención es también dirigida a las composiciones farmacéuticas y a los procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, así como al uso de tales compuestos para la prevención y el tratamiento de tales enfermedades en las cuales mGluR2 está implicado.

Description

DERIVADOS DE 3 -AZABICICLO [3.1.0] HEXILO COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES DEL GLUTAMATO METABOTROPICO Campo de la invención La presente invención se relaciona a nuevos derivados de piridinona- sustituidos con un radical de 3-azabiciclo [3.1.0] hexilo, los cuales son moduladores positivos alostéricos del receptor de glutamato metabotrópico del receptor subtipo 2 ("mGluR2") y que son útiles para el tratamiento o prevención de los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y las enfermedades en las cuales está involucrado el receptor subtipo mGluR2 metabotrópico. La invención es también dirigida a las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a los procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos para la prevención o tratamiento de los trastornos psiquiátricos y neurológicos y de las enfermedades en las cuales está involucrado mGluR2.

Antecedentes de la invención El glutamato es el neurotransmisor principal del aminoácido en el sistema nervioso central mamífero. El glutamato juega un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, tales como aprendizaje y memoria pero también percepción sensorial, desarrollo de la plasticidad sináptica, REF: 217806 control motriz, respiración, y regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de distintas enfermedades neurológicas y psiquiátricas, donde hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media la neurotransmisión sináptica con la activación de los canales ionotropicos de los receptores del glutamato (iGluRs) , y el NMDA, el AMPA y los receptores cainato que son responsables para la rápida transmisión excitatoria .

Además, el glutamato activa los receptores metabotrópicos del glutamato (mGluRs) que tienen un papel modulatorio más numeroso que contribuye a la fina sintonización de la eficacia sináptica.

El glutamato activa los mGluRs a través de la unión del dominio extracelular grande de la terminal-amino del receptor, aquí llamado el sitio de unión ortostérico . Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que resulta en la activación de la proteína-G, y de las vías de señalización intracelulares .

El subtipo mGluR2 está negativamente acoplado al adenilato ciclasa vía la activación de la proteína-G i , y su activación conduce a la inhibición de la liberación del glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (CNS) , los receptores mGluR2 son abundantes principalmente a través de la corteza, regiones talámicas, del accesorio del bulbo olfativo, hipocampo, amígdala, putamen-caudado y núcleo accumbens .

La activación del mGluR2 mostró en pruebas clínicas ser eficaz para tratar trastornos de la ansiedad. Además, activar mGluR2 en diferentes modelos de animales mostró ser eficaz, representando así una aproximación terapéutica nueva potencial para el tratamiento de la esquizofrenia, de la epilepsia, de la dependencia/adicción al fármaco, de la enfermedad de Parkinson, del dolor, de los trastornos del sueño y de la enfermedad de Huntington.

Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que apuntan al mGluRs son ligandos ortostérico s los cuales activan los distintos miembros de la familia de tal manera que son análogos estructurales del glutamato.

Una nueva manera para desarrollar los compuestos selectivos que actúan en los mGluRs es identificar los compuestos que actúan a través de los mecanismos alostéricos, modulando el receptor por la unión al sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado.

Los moduladores alostéricos positivos de mGluRs han emergido recientemente como entidades farmacológicas nuevas que ofrecen esta alternativa atractiva. Los diferentes compuestos han sido descritos como moduladores alostéricos positivos mGluR2. El WO2004/092135 (NPS & Astra Zeneca) , WO2004/018386 , WO2006/014918 y WO2006/015158 (Merck) , WO2001/56990 (Eli Lilly), WO2007/135527 y WO2007/135529 (Pfizer), y WO2006/030031, WO2007/104783 y WO2006/030032 (Addex y Janssen Pharmaceutica) describen respectivamente la fenil sulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetil sulfonamida, bencimidazola, azabenzimidazola, tieno-piridina/pirimidina, 3 -ciano-piridinona y derivados de piridinona como moduladores alostéricos positivos mGluR2. Ninguno de los compuestos específicamente descritos aquí están estructuralmente relacionados a los compuestos de la presente invención.

Se demostró que tales compuestos no activan el receptor por sí mismos. Aunque, posibilitan al receptor para producir una respuesta máxima a una concentración de glutamato que por sí mismo induce una pequeña respuesta. El análisis mutacional ha demostrado inequívocamente que la unión de los moduladores alostéricos positivos mGluR2 no ocurre en el sitio ortostérico , sino que por el contrario en un sitio alostérico situado dentro de la región de la transmembrana siete del receptor.

Datos de animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 tienen efectos en los modelos de ansiedad y de psicosis similares a aquellos obtenidos con los agonistas ortostérico s. Moduladores alostérios de mGluR2 demostraron ser activos en sobresalto de miedo potenciado, y en modelos de stress-inducido de la hipertermia de la ansiedad. Además, tales compuestos fueron mostrados para estar activos en la inversión de la cetamina o hiperlocomoción de anfetamina-inducida, y en la inversión de la interrupción de anfetamina-inducida de la inhibición del prepulso de los modelos acústicos del efecto del miedo de la esquizof enia. (J. Pharmacol . Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283) .

Los recientes estudios de animales además revelan que el modulador selectivo positivo alostérico del receptor metabotropico del glutamatü subtipo 2 bifenilo-indanona (BINA) bloquea un modelo halucinogenico del fármaco de la psicosis, ayudando a la estrategia de apuntar los receptores mGluR2 para tratar la disfunción glutamatergica en esquizofrenia. (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484) .

Los moduladores alostéricos positivos posibilitan la potenciación de la respuesta del glutamato, pero también han demostrado potenciar la respuesta a los agonistas ortostérico s mGluR2 tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan la evidencia para otro nuevo enfoque terapéutico para tratar las mencionadas enfermedades neurológicas y psiquiátricas que implican mGluR2 , las cuales usan una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2.

Breve Descripción de la invención La presente invención se relaciona a los compuestos que. tienen actividad metabotropica del modulador del receptor 2 del glutamato, estos compuestos tienen la fórmula (I) y las formas esterioquímicamente isoméricas, en la cual R1 es alquilo de Cx a C6; o alquilo de Ci a C3 substituido con cicloalquilo de C3 a C7, halo, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluormetilo o trifluorometoxi ; R2 es halo, trifluorometilo, alquilo de Ci a C3 o ciclopropilo,- X es un enlace covalente, O, NR3, NR3-CH2 o 0-CH2; R3 es hidrógeno o alquilo de Cx a C3 ; y Ar es fenilo insustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4 ; en el cual n es 1, 2 o 3; en el cual cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de Ci a C3 , hydroxi alquilo de Ci a C3, polihaloalquilo de Ci a C3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquiloxialquilo de Cx a C3, alquiloxi de Ci a C3, polihaloalquiloxi de Ci a C3, alquilcarbonilo de Ci a C3,-mono-y amino di (alquilo de C± a C3) , y morfolinilo; o en donde dos radicales vecinales R4 juntos forman un radical bivalente de la fórmula -N=CH-NH- (a) , -CH=CH-NH- (b) , o -0-CH2-CH2-NH- (c) ; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de esos.

Descripción detallada de la invención La presente invención será más a fondo descrita. En los siguientes pasajes, diferentes aspectos de la invención son definidos más detalladamente. Cada aspecto tan definido se puede combinar con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que claramente sea indicado lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como sea preferida o ventajosa se puede combinar con cualquier otra característica o características indicadas como pueda ser preferida o ventajosa.

En una modalidad, la invención se relaciona a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isomérica de estos, en la cual R1 es alquilo de Ci a C6; o alquilo sustituido de Ci a C3 con cicloalquilo de C3 a C , fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluormetilo o trifluorometoxi ; R2 es halo, trifluorometilo, alquilo de d a C3 o ciclopropilo; X es un enlace covalente, O, NR3 , NR3 - CH2 o 0-CH2; R3 es hidrógeno o alquilo de Ci a C3; y Ar es fenilo insustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4; en el cual n es 1, 2 o 3 ; en el cual cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de Ci a C3, hidroxialquilo de Ci a C3 polihalolaquilo de Ci a C3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquiloxialquilo de Cj. a C3 , alquiloxi de Ci a C3, polihaloalquiloxi de Ci a C3, alquilcarbonilo de Ci a C3, mono y di (alquilo de Ci a C3) amino, y morfolinilo; o en el cual dos radicales vecinales R4 toman juntos la forma de un radical de bivalente de la fórmula -N=CH-NH- (a) , -CH=CH-NH- (b) , o -0-CH2-CH2-NH- (c) ; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de estos.

En una modalidad, la invención se relaciona a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isomérica de estos, en el cual R1 es alquilo de Ci a C6; o alquilo de Ci a C3 sustituido con cicloalquilo de C3 a C7; R2 es halo; X es un enlace covalente o 0-CH2; y Ar es fenilo insustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4; en el cual n es 1, 2 o 3; en el cual cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, trifluorometilo, morfolinilo o hidroxialquilo de Cx a C3; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de estos.

En una modalidad, la invención se relaciona a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o una forma estereoquimicamente isomérica de estos, en el cual R1 es 1-butilo, 2-metil-l-propilo, 3-metil-l-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -l-etilo ; R2 es cloro; X es un enlace covalente o 0-CH2; y Ar es fenilo insustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4; en el cual n es 1, 2 o 3 ; en el cual cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, trifluormetilo, morfolinilo o hidroxialquilo de Cx a C3 ; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de estos.

En una modalidad, la invención se relaciona a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o una forma estereoquimicamente isomérica de estos, en la cual R1 es 1-butil, 2-metil-l-propilo, 3-metil-l-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -l-etilo; R2 es cloro,- X es un enlace covalente o 0-CH2; y Ar es fenilo insustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4; en el cual n es 2 ; en el cual cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de estos .

En una modalidad, la invención se relaciona a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isomérica de estos, en el cual R1 es 1-butilo, 3-metil-l-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -l-etilo; R2 es el cloro; X es un enlace covalente o 0-CH2; y Ar es fenilo insustituido o 2 , 5-diclorofenilo; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de estos .

En una modalidad, la invención se relaciona a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isomérica de estos, en el cual R1 es l-butilo o (ciclopropil) metilo; R2 es cloro; X es un enlace covalente o 0-CH2; y Ar es fenilo insustituido o 2 , 5-diclorofenilo; y las sales de adición farmacéutico aceptables, y los solvatos de estos.

En otra modalidad, la invención se relaciona a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en el cual R1 es alquilo de Ci a C6; o alquilo de Ci a C3 sustituido con cicloalquilo de C3 a C7, fluoro, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo o trifluorometoxi .

En otra modalidad, la invención se relaciona a los compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en la cual R1 es alquilo de Ci a Ce; o alquilo de Ci a C3 sustituido con unos o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo de C3 a C7, halo, fenilo, y fenilo sustituido con uno o más sustituyentes ¦seleccionados del grupo que consiste de halo, trifluorometilo ,y trifluorometoxi .

En una modalidad adicional, la invención se relaciona a compuestos de conformidad con cualquiera de las otras modalidades, en la cual R1 es alquilo de Ci a C6; o alquilo de Ci a C3 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciloalquilo de C3 a C7, halo, fenilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, trifluorometilo y trifluorometoxi .

En una modalidad, la invención se relaciona a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) en la cual el compuesto se selecciona de: ( 2aa , 3 ß , 3aoí ) -l-butil-3-cloro-4- [6 [ ( 2 , 5-dicloro- fenoximetil) 3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -lH-piridin- 2-ona; ( 2 aa , 3a , 3ao¡ ) - l-butil-3 -cloro-4 - [6- [ ( 2 , 5-dicloro-fenoximetil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -lH-piridin- 2-ona; ( 2aa , 3OÍ, 3ao¡ ) -l-butil-3 -cloro-4 - ( 6 -fenil- 3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -lH-piridin- 2-ona; ( 2aa , 3a , 3aa ) -3-Cloro-l-ciclopropilmetil-4- (6-fenil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -lH-piridin- 2-ona; incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de estos, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de estos.

Siempre que el término "sustituido" sea utilizado en la presente invención, significa para indicar que uno o más hidrógenos, de preferencia a partir de 1 a 3 hidrógenos, de más preferencia 1 hidrógeno, en el átomo indicado en la expresión usando "sustituido" son reemplazados con una selección del grupo indicado, a condición de que la valencia normal del átomo indicado no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto químicamente estable, es decir un compuesto que es suficientemente robusto para resistir el aislamiento a un grado de pureza útil de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico. Por ejemplo, cuando el fenilo es sustituido con halo, esto significa que el fenilo dicho es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo.

La notación alquilo de Ci a C3 como un grupo o parte de un grupo define un radical de hidrocarbono saturado, recto o ramificado, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, 1-propilo y 1-metiletilo .

La notación alquilo de Ci a C6 como un grupo o parte de un grupo define un radical de hidrocarbono saturado, recto o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, 1-propilo y 1-metiletilo, 1-butilo, 2-metil-l-propilo, 3-metil-l-butilo, 1-pentilo, 1-hexilo y similares.

La notación cicloalquilo de Ci a C7 define un radical de hidrocarbono saturado, cíclico, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo .

La notación halo o halógeno como un grupo o parte de un grupo es genérico para el fluoro, cloro, bromo, yodo.

La notación alquiloxi de Ci a C3 como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la fórmula -ORb en la cual Rb es alquilo de Ci a C3. Ejemplos no- limitativos de alquiloxi adecuado incluye metiloxi, etiloxi, propiloxi e isopropiloxi .

La notación polihaloalquiloxi de Ci a C3 como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical alquiloxi de Ci a C3 que tiene los significados como definidos anteriormente en la que más de un hidrógeno se sustituye con un halógeno como se define anteriormente. Ejemplos no limitativos de tales radicales del polihaloalquiloxi incluyen difluorometiloxi, trifluorometiloxi , 1, 1, 1-trifluoroetiloxi y similares.

Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales el contra ión es f rmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de los ácidos y de las bases las cuales son no- farmacéuticamente aceptables puede también encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o la purificación de un compuesto farmacéutico aceptable. Todas las sales, si es farmacéuticamente aceptable o no, son incluidas en el ámbito de la presente invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables son definidas para comprender las formas no tóxicas terapéuticamente activas de la sal de adición del ácido que los compuestos de conformidad con la fórmula (I) son capaz de formar. Estas sales pueden ser obtenidas tratando la forma de la base de los compuestos de conformidad con la fórmula (I) con los ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidrohálico, particularmente ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido furaárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico. Inversamente dichas formas de sal pueden ser convertidas en la forma de base libre por el tratamiento con una base apropiada.

Los compuestos de conformidad con la fórmula (I) que contienen los protones ácidos se pueden también convertir en sus formas no tóxicas terapéuticamente activas de la sal básica por el tratamiento con bases orgánico e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de las bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo , en particular de litio, sodio, potasio, magnesio y las sales de calcio, sales con bases orgánicas, por ej . , la benzatina, N-metil-D-glucamina, las sales de hibramina, y las sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina. Inversamente, estas formas de sal pueden ser convertidas en formas de ácido libre por el tratamiento con un ácido apropiado.

El término solvato comprende las formas de adición del solvente así como las sales de estos, de los cuales los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de estas formas de adición del solvente son por ej . , hidratos, alcoholatos y similares.

Se aprecia que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición f rmacéuticamente aceptables y formas estereoisoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisómeras .

El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se utilizó anteriormente define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que de otra manera sea mencionado o indicado, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isomérica, estas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. La invención también abarca cada una de las formas isoméricas individuales de los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos, substancialmente libres, es decir asociado con menos de 10%, de preferencia menos de 5%, en particular menos de 2% y de preferencia menos de 1% de otros isómeros. Así, cuando un compuesto de fórmula (I) es por ejemplo especificado como (R) , esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S) . Los centros estereogénicos pueden tener la configuración R- ó -S los sustituyentes en radicales saturados cíclico bivalente (parcialmente) pueden tener la configuración cis- ó -trans.

Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en un compuesto, un descriptor de R o S es asignado (basado en la regla de la secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral con el número menor, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico es indicada con los descriptores relativos usando [R*, R*] o [R* , S*] , en el cual R* es siempre especificado como el centro de referencia y [R* , R*] indica centros con la misma quiralidad y [R* , S*] indica centros de quiralidad no semejante. Por ejemplo, si el centro quiral con el número menor en el compuesto tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estéreo sería especificado como S-[R*, S*] . Si "a" y "ß" son utilizados: la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo tiene el número de anillo más bajo, está arbitrariamente siempre en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo (átomo de hidrógeno en compuestos de conformidad con la fórmula (I)) concerniente a la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia es denominada " " , si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillo, o "ß", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillo.

En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando es mencionado en lo referente a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, producidos natural o sintéticamente, con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los compuestos radiomarcados de la fórmula (I) pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. De preferencia, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 1XC y 18F.

Un compuesto de conformidad con la invención por lo tanto inherentemente comprende un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de estos, incluyendo un compuesto radiactivo, también llamado compuesto radiomarcado, en donde uno o más átomos no radiactivos han sido sustituidos por uno de sus isótopos radiactivos. Por el término "compuesto radiomarcado" significa cualquier compuesto de conformidad con la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, que contiene por lo menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede ser marcado con el positrón o con los isótopos radiactivos emisores de rayos gama. Para las técnicas de unión-radioligando, el átomo 3H o el átomo 125I es el átomo de la elección que se sustituirá. Para la formación de imágenes, los isótopos radioactivos de emisión de positrón (PET) de uso general más común son "c, 18F, 150 y 13N, todos de los cuales son producidos en acelerador y tienen períodos de vida media de 20, 100, 2 y 10 minutos (min) respectivamente. Desde que la vida media de estos isótopos radiactivos es tan corta, es solamente factible usarlos en instituciones que tienen un acelerador en el sitio para su producción, limitando así su uso. Los más ampliamente utilizados para estos son 18F, 99mTc, 201T1 y 123I. La manipulación de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula son conocidos para un experto en el arte .

En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbón, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, "c, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y :82Br.

En una modalidad, los compuestos radiomarcados de la presente invención pueden ser utilizados como radioligandos de tomografía de emisión de positrón (PET) para la formación de imágenes receptor metabotrópico del glutamato subtipo 2 (mGluR2) . Radionúclidos típicamente utilizados en PET son, por ejemplo, 11C, 18F, 150 y 13N, en particular 18F.

Como se utilizó en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" también incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente de otra manera. Por ejemplo, "un compuesto" significa 1 compuesto o más de 1 compuesto.

Los términos descritos arriba y otros utilizados en la descripción son conocidos por expertos en el arte.

Preparación Los compuestos de conformidad con la invención pueden ser preparados generalmente por una sucesión de etapas, cada una de ellas se conocen por un experto en la materia. En particular, los compuestos pueden ser preparados según los métodos de síntesis siguientes.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros los cuales pueden ser separados uno del otro siguiendo procedimientos de técnicas conocidas de resolución. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas correspondientes de la sal diaestereoisómera por la reacción con un ácido quiral adecuado. Estas formas de sal diastereoisómerica son separadas posteriormente, por ejemplo, por la cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros son liberados de ahí por .álcali . Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral . Estas formas isoméricas estequiométricamente puras pueden también ser derivadas de las formas isoméricas estequiométricamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, a condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente . A. Preparación de los compuestos finales Procedimiento experimental 1 Los compuestos de conformidad con la fórmula (I) en la cual R2 se restringe para halo, aquí llamado (I-a) , pueden ser preparados reaccionando un intermediario de fórmula (II) con un reactivo N-halosuccinimida tal como, por ejemplo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida, según el esquema de reacción (1) . Esta reacción se puede realizar en una reacción inerte y un disolvente aprótico adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano o 1,2-dicloroetano . La mezcla de reacción se puede agitar a una temperatura adecuada, típicamente, a temperatura ambiente, para lograr el tiempo necesario para completar la reacción, generalmente 1 hora (h) . En el esquema de reacción (1) , todas las variables son definidas como en la fórmula (I) .

(I-a) R =halógeno Esquema de reacción (1) Procedimiento experimental 2 Alternativamente, los compuestos de conformidad con la fórmula (I) pueden ser preparados reaccionando un intermediario de fórmula (III) con un intermediario de fórmula (IV), que puede ser sintetizado por los procedimientos conocidos por un especialista en la materia, de conformidad con el esquema de reacción (2) . Esta reacción se puede realizar en un disolvente de reacción inerte adecuado por ejemplo, tolueno. La reacción se puede realizar en presencia de una base adecuada por ejemplo, ter-butóxido de sodio. La reacción se puede realizar en presencia de un catalizador base metal, específicamente un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II) . La reacción se puede realizar en presencia de un ligando adecuado, como por ej emplo [1,1' -binaftaleno] -2, 2' -diiIbis [difenilfosfina] ' (BINAP) . La mezcla de reacción puede ser calentada por un periodo de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción, por ejemplo a 100°C por 16 horas en un tubo sellado. En el esquema de reacción (2), Za es un grupo adecuado para el acoplamiento mediado de Pd con aminas, tal como, por ejemplo,- un halógeno o un triflato. Todas las otras variables son definidas como en la fórmula (I) .

Esquema de reacción Tales intermediarios (II) , (III) y (IV) se pueden preparar según los esquemas de reacción (3) a (14) (véase abajo) . Las transformaciones de los diferentes grupos funcionales presentes en los compuestos, en los distintos grupos funcionales según la fórmula (I) , pueden ser realizadas por los métodos de síntesis conocidos por el experto en la materia.

B. Preparación de los compuestos intermediarios Procedimiento experimental 3 Intermediarios de fórmula (II) pueden ser preparados reaccionando un intermediario de fórmula (V) con un intermediario de fórmula (IV) según el esquema de reacción (3) . Esta reacción se puede realizar en un disolvente inerte de reacción adecuado tal como, por ejemplo, tolueno. Esta reacción se puede realizar típicamente en presencia de bases adecuadas tal como, por ejemplo, ter-butóxido de sodio. La reacción se puede realizar en presencia de un catalizador base metal, específicamente un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II) , y un ligando adecuado, como por ej emplo [1, 11 -binaftaleno] -2,2' -diilbis [difenilfosfina] (BINAP) . La mezcla puede ser calentada por un período de tiempo adecuado para permitir la conclusión de la reacción, por ejemplo a 100°C por 16 h en un tubo sellado. En el esquema de reacción (3) , todas las variables están definidas como en la fórmula (I) .

Esquema de reacción Procedimiento experimental 4 Intermediarios de fórmula (III) en donde Z se restringe para halo, por este medio llamado (III-a) , e intermediarios de fórmula (V) pueden ser preparados reaccionando un intermediario de fórmula (Vl-a) o (Vl-b) , en donde Y es H o R2 (como se definió en la fórmula I) , con un agente de halogenación adecuado tal como, por ejemplo, oxibromuro de fósforo. La reacción se puede realizar en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como, por ejemplo, DMF. La reacción se puede realizar a una temperatura elevada moderada tal como, por ejemplo, 110°C, por un período adecuado de tiempo, por ejemplo de 1 h, para permitir la conclusión de la reacción. En el esquema de reacción (4) , Y es definida como se indica y todas las otras variables definidas como en la fórmula (I) .

(Vl-a) : Y=H (III-A) :Y= R2 (Vl-b) : Y= R2 (V) : Y=H Esquema de reacción (4) Procedimiento experimental 5 Intermediarios de fórmula (III) en donde Za es el trifluorometanosulfonato, por este medio llamado (Ill-b) , puede ser preparado reaccionando un intermediario de fórmula (Vl-b) con anhídrido triflico (también llamado anhídrido triflorometanosulfonico) . La reacción se puede realizar en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano . La reacción se puede realizar típicamente en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina a una temperatura baja tal como por ejemplo, -78°C, por un periodo de tiempo adecuado para permitir la finalización de la reacción. En el esquema de reacción (5) , todas las variables son definidas como en la fórmula (I) .

(Vl-b) (lll-b) Esquema de reacción Procedimiento experimental 6 Intermediarios de fórmula (Vl-a) , intermediarios de fórmula (VI-b) en donde R2 (y así también Y) se restringe a CF3í por este medio llamado (Vl-bl) , e intermediarios de fórmula (Vl-b) en donde R2 (y así también Y) se restringe a alquilo de Ci a C3 o ciclopropilo, por este medio llamado (VI- b2) , pueden ser preparados por hidrogenólisis de los intermediarios de fórmula correspondientes (Vll-a) (VII-bl) o (VII-b2) en donde Y es H o R2 (como se definió en la fórmula I) . La reacción generalmente se realiza en un disolvente adecuado de reacción inerte tal como, por ejemplo, etanol . La reacción se puede realizar en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, paladio 10% en carbón activado, por un periodo de tiempo que asegure la finalización de la reacción, típicamente a temperatura ambiente y 1 atmósfera de hidrógeno por 2 horas. En el esquema de reacción (6) , todas las variables son definidas como en la fórmula (I) a menos que se indique de otra manera en el esquema de reacción (6) .

(Vll-a) : Y=H, (Vl-a) : Y=H (Vll-bl) : Y=CF3, (Vl-bl) : Y=CF3 (Vll-b2) : Y=alquilo (Vl-b2) : Y=alquilo de de Ci a C3 o ciclopropilo Ci a C3 o ciclopropilo Esquema de reacción (6) Procedimiento experimental 7 Alternativamente, intermediarios de fórmula (VI) en donde R2 se restringe a halo, por este medio llamado (VI-b3) , puede ser preparado reaccionando un intermediario de fórmula (VII-b3) en una mezcla de ácido acético y un ácido bromhídrico. La mezcla puede ser calentada a una temperatura elevada para que el tiempo requerido permita la finalización de la reacción, típicamente a 130°C por 30 minutos bajo irradiación de microonda. En el esquema de reacción (7) , todas las variables son definidas como en la fórmula (I) .

Esquema de reacción (7) Procedimiento experimental 8 Intermediarios de fórmula (Vil-a) pueden ser preparados por procedimientos conocidos en la técnica por reacción comercialmente disponible de 4 -benciloxi-lH-piridina-2-ona con un agente alquilante disponible comercialmente de fórmula (VIII) , en el que Zb es grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo. La reacción se puede realizar usando bases tal como, por ejemplo, K2C03, y opcionalmente una sal de yodo tal como, por ejemplo, KI. La reacción se puede realizar típicamente en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, acetonitrilo o DMF, a temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 80 a 120 °C, por un período adecuado de tiempo que permita la finalización de la reacción, por ejemplo 16 horas. En el esquema de reacción (8), Zb es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halógeno, y todas las otras variables definidas como en la fórmula (I) .

Esquema de reacción (8) Procedimiento experimental 9 Intermediarios de fórmula (VII-bl) pueden ser preparados reaccionando un intermedio de fórmula (VII-c) , con metil 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonil) acetato disponibles comercialmente . La reacción se puede realizar en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como, por ejemplo, DMF. La reacción se puede realizar en presencia de una sal de cobre adecuada tal como yoduro de cobre (I) . La mezcla de reacción se puede calentar por un período adecuado de tiempo para permitir la finalización de la reacción, por ejemplo a 100°C por 5 hrs . En el esquema de reacción (9), todas las variables son definidas como en la fórmula (I) .

Esquema de reacción (9) Procedimiento experimental 10 Intermediarios de fórmula (VII-b3) pueden ser preparados reaccionando un intermediario de fórmula (Vil-a) con una N-halosuccinimida disponible comercialmente tal como, por ejemplo, N-cloro- (NCS) , N-bromo- (NBS) o N-yodosuccinimida ( [NIS) . La reacción se puede realizar en un disolvente adecuado de reacción inerte tal como, por ejemplo, DMF, diclorometano o ácido acético, típicamente a temperatura ambiente de 1 a 24 hrs. En el esquema de reacción (10), todas las variables son definidas como en la fórmula (I) .

Esquema de reacción (10) Procedimiento experimental 11 Intermediarios de fórmula (VII-b2) pueden ser preparados reaccionando un intermediario de fórmula (VII-b3) con un alquilo de Ci a C3 o un derivado de ácido ciclopropil-borónico, tal como ácido ciclopropil-borónico o ácido metil-borónico. La reacción se puede realizar en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano. La reacción se puede realizar en presencia de un catalizador complejo de paladio adecuado tal como, por ejemplo, [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] -dicloropaladio (II) -DCM complejo, y en presencia de una base adecuada tal como hidrogencarbonato de sodio. La mezcla de reacción puede ser calentada por un período adecuado de tiempo para permitir la finalización de la reacción, por ejemplo a 175°C por 20 minutos bajo irradiación de microonda. En el esquema de reacción (11) , todas las variables son definidas como en la fórmula (I) .

(VII-b3) (VII-B2) : Y=alquilo de Cl a C3 o ciclopropilo Esquema de reacción (11) Procedimiento experimental 12 Intermediarios de fórmula (IV) pueden ser preparados por la desprotección del nitrógeno de la pirrolidina en un compuesto intermedio de fórmula (IX) en donde L representa a un grupo protector adecuado para el átomo de nitrógeno de un derivado de pirrolidina, como por ejemplo ter-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo , bencilo y metilo, según el esquema de reacción (12) que aplica procedimientos conocidos por el arte. .Por ejemplo, cuando L representa bencilo, después la reacción de desprotección puede ser realizada en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes, como por ejemplo una mezcla de metanol y 1,4 ciclohexadieno. La reacción se puede realizar en presencia de un catalizador apropiado, como por ejemplo paladio sobre carbono, a temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 100°C.

Por ejemplo, cuando L representa ter-butoxicarbonilo, la reacción de desprotección se puede realizar por la reacción con un ácido adecuado, como por ejemplo ácido clorhídrico. Esta reacción se puede realizar típicamente en un disolvente adecuado tal como por ejemplo, 1,4-dioxano. En el esquema de reacción (12) , todas las variables son definidas como en la fórmula (I) .

Esquema de reacción Procedimiento experimental 13 Compuestos intermediarios de la fórmula (IV) en donde X es 0-CH2, aquí llamados (IV-a) , pueden ser preparados por la desprotección del nitrógeno de la pirrolidina en un compuesto intermediario de fórmula (IX-a) en donde L representa un grupo protector adecuado para el átomo de nitrógeno de un derivado de la pirrolidina, como por ejemplo ter- butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo y metilo, según el esquema de reacción (13) que aplica procedimientos conocidos en la técnica.

Por ejemplo, cuando L representa bencilo, después la reacción de desprotección puede ser realizada en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes, como por ejemplo una mezcla de metanol y 1,4 ciclohexadieno . La reacción se puede realizar en presencia de un catalizador apropiado, como por ejemplo el paladio sobre carbono, a una ¦ temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 100°C.

Por ejemplo, cuando L representa ter-butoxicarbonilo, la reacción de desprotección se pude realizar por la reacción con un ácido adecuado, como por ejemplo ácido clorhídrico. La reacción se puede realizar en un disolvente adecuado, como por ejemplo 1,4 dioxano .

En el esquema de reacción (13) , todas las variables son definidas como en la fórmula (I) .

(IX-a) (IV-a) Esquema de reacción Procedimiento experimental 14 Compuestos intermediarios de fórmula (IX-a) , en donde X es 0-CH2, pueden ser preparados reaccionando un compuesto intermediario de fórmula (X) , en donde L es un grupo protector adecuado para el átomo de nitrógeno de la molécula de pirrolidina, como por ejemplo ter-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo y metilo, con un alcohol aromático, representado por Ar-OH, bajo condiciones de reacción de Mitsunobu. Tales condiciones de Mitsunobu son, por ejemplo, en presencia de una fosfina terciaria adecuada y de un di-alquilazodicarboxilato en un disolvente orgánico como por ejemplo THF, o el diclorometano, a una temperatura que permite pueda ocurrir la reacción, típicamente entre 0°C 60°C. Las condiciones típicas de reacción para la reacción de Mitsunobu han sido descritas detalladamente en Tetrahedron. Letters., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, vol . 42, 335-656 y Progress in Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, vol. 28, 127-164, y son conocidos por el experto en la técnica. En el esquema de reacción (14) , todas las variables son definidas como en la fórmula ( I) .

Esquema de reacción (14) Los materiales de inicio según la fórmula (X) son disponibles comercialmente o se pueden preparar según los procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente por los expertos en la materia.

Intermediarios de fórmula (IX) con excepción de (IX-a) , pueden ser preparados según los procedimientos conocidos por el experto en la técnica. Las condiciones de reacción típica para este tipo de reacción son descritos en: Síntesis de aza-, oxa- , y tiabiciclo [3.1.0] hexano heterociclos de un intermediario sintético común. Renslo, Adam R.; Gao, Hong u; Jaishankar, Priyadarshini ; Venkatachalam, Revathy; Gordeev, Mikhail F. Organic Letters (2005) , 7(13), 2627-2630.

Síntesis de (la, 5a, 6a) -6-amino-3-azabiciclo [3.1.0] hexano, una diamina quiral nueva. Brighty, Katherine E . ; Castaldi, Michael J. Synlett (1996) , (11) , 1097-1099. .

Construcción del sistema de anillo (la, 5a, 6a)-6-amino-3 -azabiciclo [3.1.0] hexano. Braish, Tamim F. ; Castaldi, Michael; Chan, Samantha; El zorro, se atreve 11 E . ; Keltonic, Tom; McGarry, James; Hawkins, Joel M. ; Norris, Timothy; Rose, Peter R. ; y otros. Synlett (1996), (11), 1100-1102.

Síntesis diaestereoselectiva de derivados N-protegidos de 1a, 5a, 6p-6-amino-3-azabiciclo [3.1.0] hexano. Una vía para trovafloxacin ßß-diaestereómero . Vilsraaier, Elmar; Goerz, Torsten, Synthesis (1998), (5), 739-744.

Farmacología Los compuestos proporcionados en esta invención son moduladores alostéricos positivos de receptores metabotropicos del glutamato, en particular ellos son moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los compuestos de la presente invención no aparecen para unirse al sitio de reconocimiento del glutamato, el sitio del ligando ortostérico, sino que por el contrario a un sitio alostérico dentro de la región de la transmembrana siete del receptor. En presencia del glutamato o de un agonista de mGluR2, los compuestos de esta invención aumentan la respuesta mGluR2. Los compuestos proporcionados en esta invención esperan tener su efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad para aumentar la respuesta de tales receptores al glutamato o a los agonistas mGluR2 , mejorando la respuesta del receptor. Por lo tanto, la presente invención se relaciona a un compuesto según la presente invención para el uso como medicina, así como al uso de un compuesto según la invención o una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o evitar, en particular tratando, una condición en un mamífero, incluyendo a un humano, el tratamiento o la prevención del cual es afectado o facilitado por el efecto neuromodulatorio de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular los moduladores alostéricos positivos de estos. La presente invención también se relaciona a un compuesto según la presente invención o una composición farmacéutica según la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para tratar o evitar, particularmente tratando, una condición en un mamífero, incluyendo a un humano, el tratamiento o la prevención del cual es afectado o facilitado por el efecto neuromodulatorio de moduladores alostéricos de mGluR2, en particularmente los moduladores alostéricos positivos de estos. La presente invención también se relaciona a un compuesto según la presente invención o una composición farmacéutica según la invención para tratar o evitar, particularmente tratando, una condición en un mamífero, incluyendo a un humano, el tratamiento o la prevención del cual es afectado o facilitado por el efecto neuromodulatorio de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular los moduladores alostéricos positivos de estos.

También, la presente invención se relaciona al uso de un compuesto según la invención o una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento para tratar, evitar, mejorar, controlar o reducir el riesgo de diferentes trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un mamífero, incluyendo a un humano, el tratamiento o la prevención de quien es afectado o facilitado por el efecto neuromodulatorio de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.

En la que la invención se dice se relaciona al uso de un compuesto o de una composición según la invención para la fabricación de un medicamento por ej . , el tratamiento de un mamífero, se comprende que tal uso debe ser interpretado en determinadas jurisdicciones como método de ej . , tratamiento de un mamífero, comprendiendo administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto o composición según la invención.

En particular, los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato, incluyen una o más de las condiciones o de las enfermedades a continuación: los trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tal como, por ejemplo, los déficit cerebrales subsiguientes a la cirugía de derivación cardíaca y al injerto, choque, isquemia cerebral, trauma de la médula espinal, trauma de la cabeza, hipoxia perinatal, paro cardíaco, daño neuronal hipoglicémico, demencia (que incluye demencia inducida-AIDS) , enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotropica, daño ocular, retinopatia, desordenes cognoscitivos, enfermedad de Parkinson idiopatica y fármaco-inducido, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular incluyendo los temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (que incluye migraña con dolor de cabeza) , incontinencia , urinaria, tolerancia a la sustancia, retirada de la sustancia (que incluye las sustancias tal como, por ejemplo, los nacróticos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas , cocaína, sedantes, hipnosis, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (que incluye trastorno generalizado de la ansiedad, trastorno del pánico, y trastorno obligatorio obsesivo) , trastornos del humor (que incluyen la depresión, manía, trastornos bipolares) , neuralgia del trigeminal, pérdida de : la audición, zumbido, degeneración macular del ojo, emesis, edema del cerebro, dolor (incluyendo el estado agudo y crónico, dolor grave, dolor insuperable, dolor neuropatico, y dolor post-traumático) , discinesia, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia) , déficit de atención/trastorno de la hiperactividad, y trastorno conductivo.

En particular, la condición o la enfermedad es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de la ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de la personalidad, trastornos relacionados con sustancia, trastornos alimenticios, trastornos del humor, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la niñez, trastornos cognoscitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad y la isquemia.

De preferencia, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la ansiedad, seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno generalizado de la ansiedad (GAD) , trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno del pánico, trastorno postraumático del estrés (PTSD) , fobia social y distintas fobias.

De preferencia, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la ansiedad, seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno generalizado de la ansiedad (GAD) , trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno del pánico, trastorno postraumático del estrés (PTSD) y fobia social .

De preferencia, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delusional, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico de sustancia inducida.

De preferencia, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y esquizoide, trastorno esquizotipal .

De preferencia, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancia seleccionado del grupo de abuso del alcohol, de dependencia del alcohol, retiro del alcohol, delirio del retiro del alcohol, trastorno psicótico de alcohol inducido, dependencia de la anfetamina, retiro de la anfetaraina, dependencia de la cocaína, retiro de la cocaína, dependencia de la nicotina, retiro de la nicotina, dependencia del opioide y abstenencia al opioide.

De preferencia, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno alimenticio seleccionado del grupo de anorexia nerviosa y de bulimia nerviosa.

De preferencia, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del humor seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I & II) , trastorno ciclotimico, : depresión, trastorno distimico, trastorno depresivo principal y trastorno del humor de sustancia inducida.

De preferencia, el trastorno del sistema nervioso central es migraña.

De preferencia, el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia nonconvulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, epilepticus del estado del mal del petit, epilepticus magnífico del estado del mal, epilepsia parcial con o sin el deterioro del sentido, espasmos infantiles, epilepsia continua parciales de la epilepsia, y de distintas formas de epilepsia.

De preferencia, el trastorno del sistema nervioso central es trastorno del déficit de atención/hiperactividad.

De preferencia, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognoscitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente de sustancia inducida, demencia, demencia debido a la enfermedad del VIH, demencia debido a la enfermedad de Huntington, demencia debido a la enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia persistente de sustancia inducida y de deterioro cognoscitivo leve .

De los trastornos antes mencionados, el tratamiento de la ansiedad, de la esquizofrenia, de la migraña, de la depresión, y de la epilepsia son de particular importancia.

La presente invención también se relaciona a compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o de las condiciones mencionadas arriba.

La presente invención también se relaciona a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de las enfermedades o condiciones mencionadas arriba.

La presente invención también se relaciona a los compuestos de fórmula (I) para tratar o evitar las enfermedades o las condiciones mencionadas arriba.

La presente invención también se relaciona a los compuestos de fórmula (I) para tratar las enfermedades o las condiciones mencionadas arriba.

Actualmente, la cuarta edición del Diagnóstic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) of the American Psychiatric Association proporciona una herramienta de diagnóstico para la identificación de los trastornos descritos aquí. El experto en la materia reconoce que las nomenclaturas alternativas, nosologías, y los sistemas de clasificación para los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos aquí existen, y que éstas evolucionan con progresos médicos y científicos.

Debido a que tales moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluyen los compuestos de fórmula (I), mejoran la respuesta de mGluR2 al glutamato, es una ventaja que los métodos presentes utilicen el glutamato endógeno.

Debido a que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluyen los compuestos de fórmula (I), mejoran la respuesta de mGluR2 a los agonistas, se entiende que la presente invención se extienda al tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato administrando una cantidad eficaz de un modulador alosterico positivo de mGluR2, incluyendo los compuestos de fórmula (I) , en combinación con un agonista mGluR2. Los ejemplos de los agonistas mGluR2 incluyen, por ejemplo, LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-389795; LY-446433; LY-450477; talaglumetad; MGS0028; MGS0039; . (-)-2-oxa-4-aminobiciclo [3.1.0] hexano-4 , 6-dicarboxilato; (+) -4-amino-2-sulfonilbiciclo [3.1.0] hexano-4 , 6 -ácido dicarboxílico; (+) -2-amino-4-fluorobiciclo- [3.1.0] hexano-2, 6-ácido dicarboxílico; 1S, 2R, 5S, 6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo- [3.1.0] hexano-2 , 6-ácido dicarboxílico; 1S, 2R, S, 5S, 6S-2-amino-6-fluoro-4-hidroxi-biciclo [3.1.0] hexano-2 , 6-ácido dicarboxílico,-1S, 2R, 3R, 5S, 6S-2-amino-3-fluorobiciclo- [3.1.0] hexano-2 , 6 ácido dicarboxílico; 1S, 2R, 3S, 5S, 6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroxi-biciclo [3.1.0] hexano-2, 6-ácido dicarboxílico; (+)-4-amino-2-sulfonilbiciclo [3.1.0] hexano-4 , 6-ácido dicarboxílico; (+) -2-amino-4-fluorobiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6-ácido dicarboxílico; 1S, 2R, 5S, 6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6- ácido dicarboxílico; 1S, 2R, 4S, 5S, 6S-2-amino-6-fluoro-4 -hidroxibiciclo [3.1.0]-hexano-2 , 6-ácido dicarboxílico; 1S , 2R, 3R, 5S , 6S-2 -amino-3 -fluorobiciclo [3.1.0] hexano-2 , 6- ácido dicarboxílico; o 1S, 2R, 3S, 5S, 6S-2-amino-6-fluoro-3 -hidroxibiciclo [3.1.0]-hexano-2, 6- ácido dicarboxílico. Los agonistas de mayor preferencia mGluR2 incluyen LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; o LY-2140023.

Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados conjuntamente con unos o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejora, o reducción del riesgo de enfermedades o de condiciones para las cuales los compuestos de fórmula (I) o de otros fármacos puedan tener utilidad, donde la combinación de los fármacos en conjunto son seguros o más efectivos que cualquier fármaco solo.

Composiciones farmacéuticas La invención también se relaciona a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable o un diluyente y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, en particular un compuesto según la fórmula (I) , una sal farmacéuticamente aceptable de este, un solvato de este o una forma estereoquímicamente isomérica de este.

Los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I) , las sales farmacéuticamente aceptables de estos, los solvatos y las formas estereoquímicamente isoméricas de estas, o cualquier subgrupo o combinación de estas se pueden formular en las diferentes formas farmacéuticas para los fines de administración. Como composiciones apropiadas son las composiciones citadas allí empleadas generalmente para administrar sistemáticamente fármacos .

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto en particular, opcionalmente en forma de sal, como el ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable o un diluyente, que el vehículo o diluyente puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en la forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración oral, rectal, percutaneosa, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en forma de dosificación oral, cualquier medio farmacéutico usual se puede emplear tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tal como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tal como, por ejemplo, almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares ; en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a la facilidad en la administración, la administración oral es preferida, y las tabletas y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación orales más ventajosas en cuyo caso obviamente los vehículos farmacéuticos sólidos son empleados. Para las composiciones parenterales , el vehículo comprende generalmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, pueden ser incluidos. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden ser preparadas en las cuales el vehículo comprende la solución salina, la solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de solución de glucosa. Las suspensiones inyectables pueden también ser preparadas en cuyo caso los vehículos líquidos apropiados, los agentes de suspensión y los similares pueden ser empleados . Preparaciones de forma sólida son también incluidas que son destinadas para ser convertidas, poco antes de su uso, a las preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente a un agente potenciador de penetración y/o a agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con los aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones pequeñas, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Tales aditivos pueden facilitar la administración en la piel , y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar en diferentes modos, por ej . , como paño transdérmico, como un remiendo trasdérmico, como pomada.

Esto es especialmente ventajoso para formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en la forma de dosificación unitaria para la facilidad de la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria como se utiliza aquí se refiere físicamente a unidades discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico necesario. Ejemplos de tales tabletas son las formas de dosificación unitarias (incluyendo tabletas ranuradas o revestidas) , cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y similares, y múltiplos segregados de estos.

La dosificación y la frecuencia de administración exactas dependen en particular del compuesto de la fórmula (I) utilizado, la condición particular a ser tratada, de la severidad de la condición a ser tratada, la edad, peso, sexo, grado del trastorno y condición física general del paciente en particular así como la distinta medicación que el individuo puede tener, al igual que las conocidas para los expertos en la materia. Además, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede ser reducida o aumentada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la invención instantánea.

Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprende de 0.05 a 99% por peso, preferiblemente de 0.1 a 70% por peso, preferiblemente de 0.1 a 50% en peso del ingrediente activo, y, de 1 a 99.95% por peso, preferiblemente de 30 a 99.9% por peso, preferiblemente de 50 a 99.9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes están basados en el peso total de la composición.

Como ya se ha mencionado, la invención también se relaciona a una composición farmacéutica que comprende los compuestos según la invención y unos o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejora, o la reducción del riesgo de enfermedades o de condiciones para las cuales los compuestos de fórmula (I) o de otros fármacos puedan tener utilidad así como al uso de una composición para la fabricación de un medicamento. La presente invención también se relaciona a una combinación de un compuesto según la presente invención y un agonista ortostérico mGluR2. La presente invención también se relaciona a una combinación para uso como medicinas. La presente invención también se relaciona a un producto que comprende (a) un compuesto según la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable de esta o un solvato de este, y (b) un agonista ortostérico mGluR2 , como preparación combinada para uso simultáneo, separado o tratamiento secuencial o prevención de una condición en un mamífero, incluyendo a un humano, el tratamiento o prevención el cual es afectado o facilitado por el efecto neuromodulatorio de los moduladores alostéricos mGluR2 , en particular los moduladores alostéricos positivos mGluR2. Los diferentes fármacos de esta combinación o producto se pueden combinar en una sola preparación junto con los vehículos farmacéuticamente aceptables o los diluyentes, o pueden cada uno estar presentes en una preparación separada junto con los vehículos farmacéuticamente aceptables o los diluyentes.

Los ejemplos a continuación son destinados para ilustrar pero no limitar el alcance de la presente invención.

Química Distintos métodos para preparar los compuestos de esta invención son ilustrados en los ejemplos a continuación. A menos que se indique en forma diferente, todos los materiales de inicio fueron obtenidos de proveedores industriales y utilizado sin la purificación adicional.

Más abajo, "THF" significa tetrahidrofurano; "DMF" significa N, N-dimetilformamida; "EtOAc" significa acetato de etilo; "DCM" significa diclorometano ; "D E" significa 1,2-dimetoxietano; "DCE" significa 1, 2-dicloroetano; "DIPE" significa diisopropileter ; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "BINAP" significa [1, 1 ' -binaftaleno] -2, 2¦ -diilbis [difenilfosfina] ; "DBU" significa l,8-diaza-7-biciclo [5.4.0] undeceno.

ISOLUTE® SCX2 es un sílice-basado en el intercambio catiónico fuerte con un grupo funcional químicamente unido del ácido propilsulfónico . El sorbente puede ser utilizado en un cartucho ISOLUTE® SCX2 para separar los productos de una reacción química del exceso de reactivos y de subproductos.

Las reacciones asistidas por microondas fueron realizadas en un reactor unimodal: reactor de microonda Initiator™ sixty EXP (Biotage AB) , o un reactor con varios modos de funcionamiento: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.) Descripción 1 4-Benciloxi-l-ciclopropilmetil-lH-piridin-2-ona (DI) (3.68 g, 27.33mmol) de (Bromometil) ciclopropano y carbonato de potasio (10.3 g, 74.52 mmol) fueron añadidos a una solución de 4-benciloxi-lH-piridin-2-ona (5.0 g, 24.84 mmol) en acetonitrilo (200 mi) y la mezcla fue calentada a temperatura de reflujo por 16 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción fue filtrada a través de tierra diatomea y fue concentrada al vació. Los residuos crudos fueron luego triturados con éter dietílico para producir DI puro (6.32 g,98%) como sólido blanco.

Descripción 2 l-Ciclopropilmetil-4-hidroxí-lH-piridin-2-ona (D2) Una mezcla de DI intermedio (2.0 g, 7.83mmol) y de una cantidad catalítica de paladio 10% en carbón activado en etanol (300 mi) fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno por dos horas. La mezcla fue filtrada a través de tierra diatomea y el disolvente fue evaporado al vació para producir intermediario D2 (1.3 g, 100%) que fue utilizado como tal sin purificación adicional.

Descripción 3 4-Bromo-l-ciclopropilmetil-lH-piridin-2-ona (D3 ) El oxibromuro de fósforo (5.4 g, 18.9 mmol) fue añadido a una solución de intermediario D2 (1.42 g, 8.6mmol) en DMF (140 mi) y la mezcla fue calentada a 110°C por 1 hora. Después de enfriar en un baño de hielo la solución fue dividida entre el agua y EtOAc. Después de tres extracciones con EtOAc las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) , filtradas y el disolvente fue evaporado al vació. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM como eluyente) . Las fracciones deseadas fueron recogidas y evaporadas al vacío para producir intermediario D3 (1.82 g, 93%) .

Descripción 4 4-Benciloxi-l-butil-lH-piridin-2-ona (D4) 1-Broraobutano (3.75 g, 27.33 mmol) y carbonato de potasio (10.3 g, 74.52 mmol) fueron añadidos a una solución (5.0 g, 24.84 mmol) de 4-benciloxi-lH-piridin-2-ona en acetonitrilo (200 mi) y la mezcla fue calentada a temperatura de reflujo por 16 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción fue filtrada a través de tierra diatomea y fue concentrada al vació. Los residuos crudos fueron después triturados con éter dietílico para producir D4 puro (6.26 g, 98%) como sólido blanco.

Descripción 5 l-Butil-4 -hidroxi-lH-piridin-2-ona (D5) Una mezcla del intermediario D4 (2.01 g, 7.83 mmol) y una cantidad catalítica de paladio 10% en carbón activado en etanol (300 mi) fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno por dos horas. La mezcla fue filtrada a través de tierra diatomea y el disolvente fue evaporado al vació para producir un intermediario D5 (1.3 g, 100%) que fue utilizado sin la purificación adicional en la siguiente etapa de reacción.

Descripción 6 l-Butil-3 -cloro-4-hidroxi-lH-piridin-2-ona N-Clorosuccinimida (1.6 g, 11.96 mmol) fue añadido a una solución del intermediario D5 (2.0 g, 11.96 mmol) en DMF (30 mi). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y después fue concentrada al vació. Los residuos crudos fueron purificados por cromatografía en columna (gel de sílice; 0-5% metanol/DCM como eluyente) para producir el intermediario D6 (2.0 g, 83%) .

Descripción 7 4-Bromo-l-butil-lH- piridin-2-ona (D7) El intermediario D7 fue preparado a partir intermediario D5 siguiendo el mismo procedimi implementado para la síntesis de D3.

Descripción 8 Ácido trif luoro-metanosulf ónico l-butil-3-cloro-2-oxo-l dihidropiridin-4-il éster (D8) Fue añadida piridina (1.60 mi, 19.8 mmol) a una solución del intermediario D6 (2.0 g, 9.92 mmol) en DCM (80 mi) enfriada a -78°C. La solución resultante fue agitada por 10 minutos después de lo cual el anhídrido trifluorometanosulfónico (1.90 mi, 10.9 mmol) fue añadido. La solución resultante fue agitada a -78°C por 3 horas. Posteriormente, la mezcla fue calentada a temperatura ambiente y fue amortiguada por la adición de cloruro de amonio saturado acuoso. Esta mezcla fue diluida con agua y extraída con DCM. La capa orgánica separada fue secada (Na2S04) , filtrada y el disolvente fue evaporado al vació, rindiendo el intermediario D8 (3.31 g, 100%) como crudo que fue utilizado como tal en la siguiente etapa de la reacción sin la purificación adicional.

Descripción 9 (2aa, 3a, 3aa, ) -l-Ciclopropilmetil-4- (6-fenil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -lH-piridin-2-ona (D9) 6-fenil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hexano (0.188 g, 1.184mmol) (preparado según el procedimiento descrito por Renslo, Adam R. et al in Organic Letters (2005), 7(13), 2627-2630), acetato de paladio (II) (0.0089 g, 0.0395 mmol), ter-butóxido de sodio (0.1896 g, 1.973 mmol) y BINAP (0.0368 g, 0.0592 ramol) fueron añadidos a una solución del intermediario D3 (0.18 g, 0.789 mmol) en tolueno (2 mi). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C por 16 horas en un tubo sellado, después de lo cual fue enfriada a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla fue diluida con agua (5 mi) y extraída con EtOAc (3 x 5 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) , filtradas y el disolvente fue evaporado al vació. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; 0-3% metanol/DCM como eluyente) . Las fracciones deseadas fueron recogidas y evaporadas al vació para producir el intermediario D9 (0.170 g, 58%) como sólido marrón.

Descripción 10 (2aa, 3a, 3aa, ) -l-butil-4- [6(2, 5-dicloro-fenoximetil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -lH-piridin-2-ona (DIO) 6- (2, 5-dicloro-bencil) -3 -aza-biciclo [3.1.0] hexano (0.323 g, 1.251 mmol) (preparado según el procedimiento descrito en O 2007135529 A2 20071129 y por Brighty, Katherine E. et al. in Synlett (1996) , (11) , 1097-1099) , acetato de paladio (II) (0.0109 g, 0.0481 mmol), ter-butóxido de sodio (0.231 g, 2.406 mmol) y BINAP (0.045 g, 0.0722 mmol) fueron añadidos a una solución del intermediario D7 (0.221 g, 0.962 mmol) en tolueno (5 mi) . La mezcla de reacción fue calentada a 100°C por 16 horas en un tubo sellado, después de lo cual fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada con tierra diatomea y lavada con diclorometano. El disolvente fue evaporado al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; 0-1% (metanol/NH3 7N) /DCM como eluyente) . Las fracciones deseadas fueron recogidas y evaporadas en vacío para producir el intermediario DIO (0.063 g, 16%) como aceite café.

Descripción 11 (2aa, 3ß, 3aa) -l-Butil-4- [6- (2 , 5-dicloro-fenoximetil) -3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il] -lH-piridin-2-ona (Dll) 6- (2 , 5-dicloro-bencil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano (0.323 g, 1.251mmol) (preparado según el procedimiento descrito en WO 2007135529 A2 20071129 y por Brighty, Katherine E. et al. in Synlett (1996), (11), 1097-1099), acetato de paladio (II) (0.0109 g, 0.0481 mmol), ter-butóxido de sodio (0.231 g, 2.406 mmol) y BINAP (0.045 g, 0.0722 mmol) fueron añadidos a una solución del intermediario D8 (0.221 g, 0.962 mmol) en tolueno (4 mi) . La mezcla de reacción fue calentada a 100°C por 16 horas en un tubo sellado, después de lo cual fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada con tierra diatomea y lavada con diclorometano . El disolvente fue evaporado al vació. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; 0-1% (metanol/NH3 7N) /DCM como eluyente) . Las fracciones deseadas fueron recogidas y evaporadas al vacío para producir el intermediario Dll (0.1 g, el 25%) como aceite café.

Ejemplo 1 (2a , 3a, 3aa) -3-Cloro-l-ciclopropilmetil-4- (6-fenil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3il) -lH-piridin-2-ona (compuesto El).

Una solución del intermediario D9 (0.17 g, 0.444 mmol) y N-clorosuccinimida (0.059 g, 0.444 mmol) en DCM (2 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 10 minutos . La mezcla de reacción fue lavada con una solución saturada acuosa NaHC03. La capa orgánica fue secada (Na2S04) , filtrada, evaporada al vacío y el producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice; 0 2% metanol/DCM como eluyente) . Las fracciones deseadas fueron recogidas, evaporadas al vacío y el sólido resultante fue purificado otra vez por cromatografía en columna (gel de sílice; 0 -10% EtOAc/DCM como eluyente) para producir el compuesto El (0.085 g, 56%) como sólido blanco.

Punto de fusión: 172.2°C XH NMR(500 MH , CDC13) d ppm 0.32 - 0.40(m, 2 H) 0.54-0.62 (ra, 2 H) 1.18 - 1.30 (m, 1 H) 1.86 (br t, J=3.3 Hz, 1 H) 1.93 (br. s., 2 H) 3.74 (br d, J=10.4 Hz, 2 H) 3.76 (d, J=7.2 Hz , 2 H) 4.23 (d, J=10.4 Hz, 2 H) 5.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.03 -7.08 (m, 2 H) 7.10 (d, J=7.8 Hz , 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) .

Ejemplo 2 (2aa, 3a, 3aa) -l-butil-3 -cloro-4- [6- [ (2, 5-dicloro-fenoximetil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -lH-piridin-2-ona (compuesto E2) .

Una solución del intermediario DIO (0.063 g, 0.155 mmol) y N-clorosuccinimida (0.0206 g, 0.155 mmol) en DCM (3 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 15 minutos. La mezcla de reacción fue lavada con solución saturada acuosa de NaHC03. La capa orgánica fue separada, secada (Na2S04) , filtrada, evaporada al vacío y el producto crudo luego fue purificado por HPLC fase inversa. Las fracciones deseadas fueron recogidas y evaporadas al vacío para producir compuesto E2 (0.012 g, 17%) como sólido blanco.

XH (500 MHZ, CDC13) d ppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3 H) , 1.28-1.39 (m, 3 H) , 1.63 - 1.74 (m, 2 H) , 1.76 (br s, 2 H) , 3.63 (br d, J=10.1 Hz, 2 H) , 3.87 (t, J=7.4 Hz, 2 H) , 3.97 (d, J=6.7 Hz , 2 H) , 4.13 (d, J=10.1 Hz , 2 H) , 5.80 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 6.87 - 6.92 (ra, 2 H) , 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J=8.4 Hz , 1 H) .

Ejemplo 3 (2ao¡, 3ß, 3ao¡) -l-butil-3-cloro-4 [6- [ (2 , 5 -dicloro- fenoximetil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3il] -lH-piridin-2-ona (compuesto E3) .

Una solución del intermediario Dll (0.1 g, 0.245 mmol) y N-clorosuccinimida (0.0327 g, 0.245 mmol) en DCM (3 mi) fue agitada a temperatura ambiente por 15 minutos. La mezcla de reacción fue lavada con. solución saturada acuosa de NaHC03. La capa orgánica fue separada, secada (Na2S04) , filtrada y el disolvente fue evaporado al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía circular (chromatotron®) en gel de sílice usando 0-1% (metanol/NH3 7N) /DCM como eluyente. Las fracciones deseadas fueron recogidas y evaporadas al vacío para producir el compuesto E3 (0.038 g, 35%) como sólido blanco .

XH NMR(500 MHZ, CDC13 ) d ppm 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H) , 1.27 -1.38 (ra, 2 H) , 1.47 - 1.56 (m, 1 H) , 1.63 - 1.72 (m, 2 H) , 1.91 - 1.97 (m, 2 H) , 3.77 - 3.83 (m, 2 H) , 3.84 (t, J=7.4 Hz, 2 H) , *4.05 (d, J=10.7 Hz, 2 H) , 4.10 (d, J=7.5 Hz, 2 H) , 5.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.83 - 6.88 (m, 2 H) , 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) .

Ejemplo 4 (2aa,3af 3a ) - 1-butil-3 -cloro-4- ( 6-fenil-3 -aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -lH-piridin-2-ona (compuesto E4) .

Una mezcla de 6-fenil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano (0.1 g, de 0.628 mmol) (preparados según el procedimiento descrito por Renslo, Adam R. et al. in Organic Letters (2005), 7 (13), 2627-2630), el intermediario D8 (0.139 g, 0.419 mmol), y diisopropiletilamina (0.146 mi, 0.837 mmol) en acetonitrilo (2 mi) fue calentado a 180°C por 5 minutos por irradiación de microonda. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el disolvente fue evaporado al vacío. Los residuos crudos fueron purificados por cromatografía en columna (gel de sílice; 0 20% EtOAc/DCM como eluyente) y posteriormente por cromatografía de intercambio iónico usando un cartucho de ISOLUTE® SCX2 (eluyendo con MeOH) .

Las fracciones deseadas fueron recogidas y evaporadas al vacío para producir el compuesto E4 (0.130 g, 91%) como crema sólida .

Punto de fusión: 185.9°C.

XH NMR(400 MHz , CDC13) d ppm 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H) , 1.29 - y 1.41 (m, 2 H) , 1.65 - 1.76 (m, 2 H) , 1.86 (br t, J=3.4 Hz, 1 H) , 1.90 - 1.96 (m, 2 H) , 3.68 - 3.77 (m, 2 H) , 3.88 (t, J=7.3 Hz, 2 H) , 4.22 (d, J=10.4 Hz, 2 H) , 5.83 (d, J=7.9 Hz, 1 H) , 6.98 (d, J=7.9 Hz, 1 H) , 7.03 - 7.08 (m, 2 H) , 7.15 -7.21 (m, 1 H) , 7.24 - 7.31 (m, 2 H) .

Datos Fisicoquímicos LCMS La medición del HPLC fue realizada usando un HP 1100 de Tecnología Agilent que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador , inyector automático, un horno de columna, un detector de arreglo de diodo (DAD) y una columna como se especifica abajo. El flujo de la columna fue dividida en un espectrómetro MS . El detector MS fue configurado con una fuente de ionización de electro-rocío. El nitrógeno fue utilizado como gas nebulizador. La temperatura de la fuente fue mantenida a 140°C. La adquisición de datos fue realizada con el programa de MassLynx-Openlynx.

HPLC de fase inversa fue realizado en un cartucho XDB-C18 (1.8 \xm, 2.1 x 30 mm, ) de Agilent, con una velocidad de flujo de 1 ml/min, en 60°C. Las condiciones del gradiente utilizadas son: 90% A (0.5 g/1 solución de acetato de amonio) , 5% B (acetonitrilo) , 5% C (metanol) hasta 50% B y 50% C en 6.5 minutos, hasta 100% B a 7 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a 7.5 minutos hasta 9.0 minutos. Volumen de inyección 2 µ?, El espectro de masas de alta resolución (tiempo de vuelo, TOF) fue adquirido solamente en modo positivo de la ionización escaneado de 100 a 750 en 0.5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0.1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 2.5 kv y el voltaje del cono fue 20 V. Leucina-Encefaliña fue la sustancia estándar utilizada para la llave de calibración de la masa.

Puntos de fusión Para un número de compuestos, los puntos de fusión fueron determinados en tubos capilares abiertos en un aparato de Mettler FP62. Los puntos de fusión fueron medidos con un gradiente de temperatura de 3 o 10°C/minuto. La temperatura máxima fue 300°C. El punto de fusión fue leído de una pantalla digital y fue obtenido con incertidumbres experimentales que fueron comúnmente asociados con este método analítico.

Resonancia magnética nuclear (NMR) Espectro 1H NMR fue registrado en los espectrómetros de Bruker DPX400 o de Bruker AV-500 con secuencias de impulsos estándar, funcionando a 400 y 500 MHz respectivamente. Todo los desplazamientos químicos reportados (d) (expresados en partes por millón (ppm) de tetrametilsilano (TMS) , que fue utilizado como estándar interno.

La Tabla 1 lista compuestos de fórmula (I) que fueron preparados según uno de los ejemplos anteriores.

Tabla 1: Co. No. significa el número del compuesto; y nd significa no determinado Ejemplos farmacológicos Los compuestos proporcionados en la presente invención son moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Estos compuestos aparecen para potenciar respuestas del glutamato unidos a un sitio alostérico diferente al sitio de unión del glutamato. La respuesta de mGluR2 a una concentración de glutamato es aumentada cuando los compuestos de fórmula (I) están presentes. Los compuestos de fórmula (I) se esperan tengan su efecto substancialmente en mGluR2 en virtud de su capacidad de mejorar la función del receptor. El comportamiento de los moduladores alostéricos positivos probados en mGluR2 usando el ensayo de unión [35S]GTPYS método descrito más abajo y que es adecuado para la identificación de tales compuestos, y particularmente los compuestos según la fórmula (I), son mostrado en la tabla 2.

Ensayo de unión ["SJGTPyS El ensayo de unión [35S]GTPyS es un ensayo funcional de basado en membrana utilizado para estudiar la función un receptor acoplado de la proteína-G (GPCR) por el que la incorporación de una forma no hidrolisable de GTP, [35S]GTPyS (guanosina 5'- trifosfato, se mide con emisores de rayos gama 35S) . La subunidad a de la proteina-G cataliza el intercambio de guanosina 5 ' -difosfato (GDP) por trifosfato de guanosina (GTP) y en la activación del GPCR por un agonista, [35S]GTPyS, se vuelve incorporado y no puede ser unido para continuar el ciclo del intercambio (Harper 1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John iley & Sons, Inc.) La cantidad de incorporación radioactiva [35S]GTPYS es una medida directa de la actividad de la proteína-G y por lo tanto la actividad del agonista puede ser determinada. Receptores MGluR2 son mostrados para ser preferencialmente acoplado a la proteína-Gal, un acoplamiento preferencial para este método, y por lo tanto es ampliamente utilizado para estudiar la activación de los receptores mGluR2 ambos en líneas celulares recombinantes y en los tejidos (Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry . 71:2558-64; Schaffhauser at al (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). Aquí describimos el uso del ensayo de unión de [35S]GTPyS usando las membranas de las células transfectadas con el receptor humano mGluR2 y adaptadas de Schaffhauser et al ( (2003) ¦ Molecular Pharmacology 4:798-810) para la detección de las propiedades alostéricas positivas de la modulación (PAM) de los compuestos de esta invención.

Preparación de la membrana Las células-CHO fueron cultivadas para pre-confluencia y estimulada con 5mM butirato por 24 horas, antes de lavarse en PBS, y después recogidas raspando en la homogenización amortiguada (50 milímetros Tris-HCl amortiguada, pH 7.4, 4°C) los lisados celulares fueron homogeneizados brevemente (15s) usando un homogeneizador ultra-turrax. El homogeneizado fue centrifugado a 23 500 x g por 10 minutos y el sobrenadante desechado. Las pelotillas fueron resuspendidas en 5 mM de Tris-HCl, pH 7.4 y centrifugado otra vez (30 000 x g, 20 minutos, 4°C) . Las pelotillas finales fueron resuspendidas en 50 mM HEPES, pH 7.4 y almacenadas a -80°C en alícuotas apropiadas antes del uso. La concentración de proteína fue determinada por el método de Bradford (Bio-Rad, USA) con la albúmina de suero bovino como estándar.

Ensayo de unión [35S]GTPyS La medición de la actividad modulatoria alostérica positiva de mGluR2 de los compuestos de ensayo en las membranas que contenían mGluR2 humano fue realizada usando membranas congeladas con las cuales fueron descongeladas y homogeneizadas brevemente antes de la pre-incubación en microplacas crisol-96 (de 15 g/crisol ensayo, 30 minutos, 30°C) en amortiguador de ensayo (50 mM HEPES pH 7.4, 100 mM de NaCl, 3 mM de MgCl2/ 50 µ? GDP, saponina 10 pg/ml,) con el aumento de las concentraciones del modulador alostérico positivo (de 0.3 nM a 50 µ?) y una pequeña concentración predeterminada de glutamato (ensayo PAM) , o glutamato no añadido. Para el ensayo PAM, las membranas fueron pre-incubadas con glutamato a la concentración EC25, es decir una concentración que da el 25% de la respuesta máxima del glutaraato, y es de acuerdo a los datos publicados (Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol . 375:277 - 294). Después de la adición de [35S]GTPyS (0.1 nM, f.c.) para conseguir un volumen de la reacción total de 200 µ?, las microplacas fueron agitadas brevemente e incubadas para la incorporación de [35S]GTPYS en la activación (30 minutos, 30°C) . La reacción fue detenida por la filtración a vacío rápida sobre placas de filtro de la fibra de vidrio (Unifiltro crisol-96 GF/B placas filtro, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA) microplaca usando una cosechadora de célula de placa crisol-96 (Filtermate, Perkin-Elmer, USA), y luego lavando a tres tiempo con 300 µ? de solución amortiguadora fría de lavado (Na2PO4.2H20 10 mM, NaH2P04.H20 10 mM, pH = 7.4). Los filtros entonces fueron secados con aire, y 40 µ? del cóctel de centelleo líquido (Microscint-O) fueron añadidos a cada crisol, y la membrana-unión [35S]GTPYS fue medida en un lector de placas de crisol-96 (Top-Count, Perkin-Elmer, USA). La Unión [35S]GTPYS no específica se determina en presencia de 10 µ? GTP frío. Cada curva fue realizada por lo menos una vez usando la muestra duplicada por el punto de datos y en 11 concentraciones .

Análisis de los datos Las curvas de concentración-respuesta de los compuestos representativos de la presente invención en presencia de EC25 añadido del glutamato agonista mGluR2 para determinar la modulación alostérica positiva (PA ) , fueron generadas usando el programa de software Prism GraphPad (Graph Pad Inc., San Diego, USA) . Las curvas fueron ajustadas a una ecuación logística de cuatro-parámetros (Y=Fondo + (Superior- Fondo) / (1+10A ( (LogEC50-x) *Hill Slope) permitiendo la determinación de valores EC50. La EC50 es la concentración de un compuesto que causa una potenciación mitad-máxima de la respuesta del glutamato. Esto es calculado restando las respuestas máximas del glutamato en presencia de una concentración completamente saturada de un modulador alostérico positivo de la respuesta del glutamato en ausencia de un modulador alostérico positivo. La concentración produce la mitad-efecto efectiva y luego se calcula como EC50.

Tabla 2 : Datos farmacológicos para los compuestos según la invención.

Todos los compuestos fueron ensayados en la presencia del agonista mGluR2, glutamato en una concentración predeterminada EC25 , para determinar la modulación alostérica positiva (GTPyS-PAM) . Los valores mostrados son promedios de valores duplicados de 11 curvas de concentración de respuesta, por lo menos de un experimento. Todos los compuestos de ensayo mostraron un valor pEC50 (-logEC50) de más de 5.0, de 6.56 a 7.05. El error de determinación de un valor pEC50 para un solo experimento es estimado cerca de unidades 0.3 log.

Co. No. GTPvS-hR2 PAM pEC50 El 6.56 E2 6.91 E3 6.90 E4 7.05 Ejemplos de composición El "ingrediente activo" como se utilizó a través de estos ejemplos se relaciona a un compuesto final de fórmula (I) , a las sales farmacéuticamente aceptables de estas, los solvatos y a las formas estereoquimicamente isoméricas de estas .

Ejemplos típicos de las recetas para la formulación de la invención son como sigue: l . Tabletas Ingrediente activo 5 a 50 Di-calcio fosfato 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de Magnes 5 mg Almidón de papa aprox. 200 mg En este ejemplo, el ingrediente activo puede ser sustituido con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ej emplificados . 2. Suspensión Una suspensión acuosa se prepara para la administración oral de modo que cada 1 mililitro contenga 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato sódico, 500 mg de sorbítol y agua anuncio 1 mi. 3. Inyectable Una composición parenteral es preparada agitando 1.5% en peso del ingrediente activo de la invención al 10% por volumen de propilenglicol en agua. 4. Pomada Ingrediente activo 5 a 1000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g Petróleo blanco 15 g Agua aprox. 100 g En este ejemplo, el ingrediente activo puede ser sustituido con la misma cantidad de compuestos según la presente invención, particularmente por la misma cantidad de los compuestos ejemplificados.

Las variaciones razonables no son consideradas como una desviación del alcance de la invención. Es obvio que la invención así descrita se puede variar en varios modos por los expertos en la materia.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1.- Un compuesto que tiene la fórmula (I) o las formas esterioquímicamente isoméricas, caracterizado porque R1 es alquilo de Ci a C6; o alquilo de Ci a C3 sustituido con cicloalquilo de C3 a C7/ halo, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluormetilo o trifluorometoxi ; R2 es halo, trifluorometilo, alquilo de Cx a C3 o ciclopropilo; X es un enlace covalente, O, NR3 , NR3-CH2 o 0-CH2; R3 es hidrógeno o alquilo de Ci a C3; y Ar es fenilo insustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4; en el cual n es 1, 2 o 3 ; en el cual cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de Ci a C3 , hidroxi alquilo de Ci a C3, polihaloalquilo de Ci a C3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquiloxialquilo de Ci a C3 , alquiloxi de Cx a C3, polihaloalquiloxi de Ci a C3, alquilcarbonilo de Ci a C3, mono- y di (alquilo de Cj. a C3) amino, y morfolinilo; o en donde dos radicales vecinales R4 juntos forman un radical bivalente de la fórmula -N=CH-NH- (a) , o -CH=CH-NH- (b) , o -0-CH2-CH2-NH- (c) ; o O una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato de esta.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una forma estereoquímicamente isomérica de estos, caracterizados porque R1 es alquilo de Cx a C6; o alquilo de Ci a C3 sustituido con cicloalquilo de C3 a C7, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluormetilo o trifluorometoxi ; R2 es halo, trifluorometilo, alquilo de Cj a C3 o ciclopropilo; ¦ X es un enlace covalente, O, NR3, NR3-CH2 oO0-CH2; R3 es hidrógeno o alquilo de Ci a C3 ; y Ar es fenilo insustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4 ; en el cual n es 1, 2 o 3 ; en el cual cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo de Ci a C3 , hidroxi alquilo de Ci a C3, polihaloalquilo de Ci a C3, ciano,' hidroxilo, amino, carboxilo, alquiloxialquilo de Ci a C3 , alquiloxi de d a C3 , polihaloalquiloxi de Ci a C3, alquilcarbonilo de Cx a C3/ mono- y di (alquilo de Ci a C3)amino, y morfolinilo; o en donde dos radicales vecinales R4 juntos forman un radical bivalente de la fórmula -N=CH-NH- (a) , o -CH=CH-NH- (b) , o -0-CH2-CH2-NH- (c); O o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato de esta.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una forma estereoquímicamente isomérica de este, caracterizados porque R1 es 1-butilo, 2-metil-l-propilo, 3 -metil-l-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo; R2 es cloro; , X es un enlace covalente o 0-CH2; y Ar es fenilo insustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4 ; en el cual n es 1, 2 o 3 ; en el cual cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, trifluormetilo, morfolinilo o hidroxialquilo de Ci a C3; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de estos.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una forma estereoquímicamente isomérica de este, caracterizados porque R1 es 1-butilo, 2-metilo-l-propilo, 3 -metilo-l-butilo, (ciclopropilo) metilo o 2- (ciclopropilo) -1-etilo; R2 es cloro X es un enlace covalente o 0-CH2; y Ar es fenilo insustituido; o fenilo sustituido con n radicales R4; en el cual n es 2; en el cual cada radical R4 se selecciona independientemente del que grupo que consiste en halo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato de esta.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una forma estereoquímicamente isomérica de este, caracterizados porque R1 es 1-butilo, 3-metilo-l-butilo, (ciclopropil) metilo o 2-(ciclopropil) -l-etilo; R2 es cloro; X es un enlace covalente o 0-CH2; y Ar es fenilo insustituido; 2 , 5-diclorofenilo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de estos.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto se selecciona de: (2aa, 3ß, 3aa) -l-butil-3 -cloro-4- [6 [ (2, 5-dicloro-fenoximetil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -lH-piridin-2-ona; (2aa, 3a, 3aa) -l-butil-3-cloro-4- [6 [ (2 , 5-dicloro-fenoximetil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il] -lH-piridin-2-ona; (2aa, 3a, 3aa) -l-butil-3-cloro-4- (6-fenil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -lH-piridin-2-ona; (2aa, 3a, 3aa) -3-Cloro-l-ciclopropilmetil-4- (6-fenil-3-aza-biciclo [3.1.0] hex-3-il) -lH-piridin-2-ona; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de esta.

7. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquier de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo portador farmacéuticamente aceptable o un excipiente.

8. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es para el uso como medicamento.

9. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 para la fabricación de un medicamento para tratar o evitar una condición en un mamífero, incluyendo a un humano, el tratamiento o la prevención la cual es afectada o facilitada por el efecto neuromodulatorio de los moduladores alostéricos positivos mGluR2.

10. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 para la fabricación de un medicamento para tratar o evitar un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de la personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos alimenticios, trastornos del humor, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la niñez, trastornos cognoscitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad y la isquemia.

11. - El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la ansiedad, seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno generalizado de la ansiedad, de trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del pánico, trastorno post traumático del esfuerzo, fobia social y de distintas fobias .

12.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delusional, trastorno esquizoafectivo, trastorno de esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido de la sustancia.

13. - El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del humor seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II) , trastorno ciclotimico, depresión, trastorno distimico, trastorno depresivo principal y trastorno del humor por sustancia-inducida .

14. - El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo de ansiedad, de esquizofrenia, de migraña, de depresión, y de epilepsia.

15. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con un agonista ortostérico de mGluR2 para la fabricación de un medicamento para tratar o evitar una condición como se citó en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14.

16. - Un producto caracterizado porque comprende (a) un compuesto de conformidad con cualquier de las reivindicaciones 1 a 6; y (b) un agonista ortostérico mGluR2, como una preparación combinada de forma simultánea, separar o usar en el tratamiento secuencial o prevención de una condición en un mamífero, el tratamiento o la prevención de quien es afectado o facilitado por el efecto neuromodulatorio de los moduladores alostéricos mGluR2.