CN101679322A - 用作雌激素相关性受体-α调节剂的取代苯氧基噻唑烷二酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，制备这些化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法，治疗以下病症的方法，所述病症包括但不限于强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、关节炎(如类风湿性关节炎、感染性关节炎、儿童关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎)、骨相关性疾病(包括与骨形成相关的疾病)、乳腺癌(包括那些对抗雌激素疗法无效的)、心血管病症、软骨相关性疾病(如软骨损伤/损失、软骨退化以及与软骨形成相关的疾病)、软骨发育不全、软骨肉瘤、慢性背部损伤、慢性支气管炎、慢性炎性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量体内稳态紊乱、痛风、假痛风、血脂异常、代谢综合征、多发性骨髓瘤、肥胖症、骨关节炎、成骨不全、溶骨性骨转移、骨软化症、骨质疏松、佩吉特病、牙周病、风湿性多肌病、赖特尔综合征、重复劳损、高血糖、血糖水平升高和胰岛素抵抗。
Description
发明领域
本发明涉及特定的新型化合物，制备这些化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法以及治疗疾病如癌症、关节炎、炎性呼吸道疾病和代谢性疾病的方法。更特别地，本发明的化合物为用于治疗、改善、减缓或抑制由ERR-α活性介导的疾病、病症和症状发展的雌激素相关性受体α(ERR-α)调节剂。
发明背景
细胞核受体为转录因子超家族中的成员。该家族的这些成员有类似结构，可调节各种各样的生物效应(Olefsky，J.M.J.Biol.Chem.2001，276(40)，36863-36864)。配体可活化或抑制这些控制与代谢、分化和复制有关的基因的转录因子(Laudet，V.and H.Gronmeyer.The Nuclear Receptor Factbooks.2002，San Diego：Academic Press)。目前，人类基因组工程已鉴定出该家族的约48种成员，它们中的约28种已鉴定出同族配体(Giguere，V.Endocrine Rev.1999，20(5)，689-725)。这种蛋白家族由模块化结构域组成，其可在家族成员间互换而不会发生功能缺失。典型的细胞核受体包含高变的N-末端、保守的DNA结合域(DBD)、铰链区和保守的配体结合域(LBD)。DBD的功能为使受体靶向特定DNA序列(NHR反应元件或NREs)，LBD的功能为识别其同族配体。在细胞核受体的序列中具有与转录激活有关的区域。AF-1区域位于N-末端，可组成性激活转录(Rochette-Egly，C.et al.Cell 1997，90，97-107；Rochette-Egly，C.et al.Mol.Endocrinol.1992，6，2197-2209)，AF-2区域包含在LBD中，其转录激活为配体依赖性的(Wurtz，J.M.et al.Nat.Struct.Biol.1996，3，87-94)。细胞核受体可为单体、同二聚体或异二聚体，可与直接或反向核苷酸重复序列结合(Laudetand Gronmeyer，2002；Aranda，A.and A.Pascual.Physiol.Rev.2001，81(3)，1269-1304)。
该家族的成员可为活化或被抑制的基本生物状态。基因激活的基本机制涉及辅调节蛋白的配体依赖性交换。这些辅调节蛋白是指辅激活因子或辅抑制子(McKenna，L.J.et al.Endocrine Rev.1999，20，321-344)。被抑制状态的细胞核受体与其DNA反应元件结合，并与招募组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)的辅抑制因子蛋白有关(Jones，P.L.and Y.B.Shi.Curr.Top.Microbiol.Immunol.2003，274，237-268)。在激动剂存在下，辅激活剂与辅抑制因子交换，辅激活剂又招募转录因子，转录因子装配入ATP依赖性染色质重塑复合物。组蛋白为高度乙酰化的，可引起核小体展开，减轻抑制。AF-2区域为辅调节蛋白交换的配体依赖性分子开关。在激动剂存在下，AF-2区域进行构象转换，在LBD上呈现与辅激活因子蛋白相互作用的表面。在没有激动剂时或在拮抗剂存在下，AF-2区域呈现出促进与辅抑制因子蛋白相互作用的表面。辅激活因子和辅抑制因子的LBD上的相互作用表面重叠，产生基因激活或抑制的保守分子机制，该机制为该家族的转录因子成员所共享(Xu，H.E.et al.Nature2002，415(6873)，813-817)。
已鉴定出调节细胞核受体生物活性的天然配体仅占已知细胞核受体的一半左右。未被鉴定出天然配体的受体被称为“孤儿受体”。与孤儿受体相互作用的配体或化合物的发现将会促进对细胞核受体在生理学和疾病中的作用的了解，并促使人们寻找新的治疗方法。未被鉴定出天然受体的这些受体的亚型为雌激素相关性受体(ERRs)。
孤儿受体ERR-α(还被称为ERR-1)，为孤儿细胞核受体的雌激素受体相关性亚家族的三个被鉴定出的成员(ERR-α、β、γ)中的第一个。ERR亚家族与雌激素受体(ER-α和ER-β)密切相关。ERR-α和ERR-β先通过严格性差的杂交筛选(Giguere，V.et al.Nature 1988，331，91-94)被分离，然后才发现ERR-γ(Hong，H.et al.J.Biol.Chem.1999，274，22618-22626)。ERRs和ERs有相似序列，在其DBDs中观察到最高的同源性，约60％，并都与典型DNA雌激素反应元件相互作用。最近的生物化学证据表明ERRs和ERs共有靶基因，包括pS2、乳铁蛋白、芳香酶和骨桥蛋白，并共有辅调节蛋白(Giguere，V.Trends in Endocrinol.Metab.2002，13，220-225；Vanacker，J.M.et al.EMBO J.1999，18，4270-4279；Kraus，R.J.et al.J.Biol.Chem.2002，272，24286-24834；Hong et al.，1999；Zhang，Z.and C.T.Teng.J.Biol.Chem.2000，275，20387-20846)。因此，ERR的主要功能之一是调节雌激素敏感性基因的反应。在乳腺、骨和子宫内膜中，甾体类激素雌激素的作用主要是介导的。因此，与ERRs相互作用的化合物的鉴定应有益于治疗骨相关性疾病、乳腺癌和再生。
据显示，ERR-α在普通和乳腺癌组织中均有存在(Ariazi，E.A.et al.CancerRes.2002，62，6510-6518)。据报道，ERR-α在普通乳腺组织中的主要功能为抑制雌激素敏感性基因。在乳腺癌或非雌激素敏感性细胞系(ER-α阴性)中，据报道ERR-α处于活化状态(Ariazi et al.，2002)。因此，与ERR-α相互作用的化合物可为治疗ERR-α阴性和对典型抗雌激素疗法非敏感性的乳腺癌的有效药物，或可被用作抗雌激素敏感性乳腺癌的辅助药物。这些药物可通过降低ERR-α在这些特定组织中的生物学活性而起到拮抗剂的作用。
许多绝经后妇女都患有骨质疏松，一种由于雌激素生成减少而导致的病症。雌激素水平降低导致骨丢失的增加(Turner，R.T.et al.Endocrine Rev.1994，15(3)，275-300)。对具有骨质疏松的绝经期患者给予雌激素可在骨发育中观察到的同化作用(anabolic effect)(Pacifici，R.J.Bone Miner.Res.1996，11(8)，1043-1051)，但其分子机制还是未知的，因为ER-a和ER-b敲除动物具有较小的骨骼缺陷，其中雌激素的作用通常是介导的(Korach，K.S.Science 1994，266，1524-1527；Windahl，S.H.et al.J.Clin.Invest.1999，104(7)，895-901)。ERR-α在骨中的表达由雌激素调节(Bonnelye，E.et al.Mol.Endocrin.1997，11，905-916；Bonnelye，E.et al.J.Cell Biol.2001，153，971-984)。ERR-α在整个成骨细胞分化期都有存在。ERR-α在大鼠颅盖成骨细胞(公认的骨分化模型)中的过度表达导致骨结形成增加，用ERR-α反义处理大鼠颅盖成骨细胞导致骨结形成减少。ERR-α还调节骨桥蛋白，一种据信与骨基质形成有关的蛋白。因此，通过增强其活性来调节ERR-α的化合物对骨密度再生可具有同化作用，并为当前预防骨丢失的方法提供益处，但没有同化作用。这样的化合物可通过两种可能的机制增强受体活性：i)增强受体与增强其活性或提高受体稳定性的蛋白的联系；和ii)增大受体的细胞内浓度从而增大其活性。相反，对于骨异常生长导致的骨病，与ERR-α相互作用并降低其生物活性的化合物可通过阻止骨生长而有益于治疗这些疾病。拮抗受体与辅激活因子蛋白之间的联系会降低受体活性。
ERR-α还存在于心血管、脂肪和肌肉组织中，与PGC-1辅激活因子家族形成转录活性复合物，辅激活因子与能量内环境稳定、线粒体生物发生、肝糖质新生有关，并涉及到与脂肪酸β-氧化作用有关的基因的调节(Kamei，Y.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003，100(21)，12378-12383)。ERR-α调节中链酰基-CoA脱氢酶启动子(MCAD)的表达。中链酰基-CoA脱氢酶启动子(MCAD)为与脂肪酸β-氧化作用初始反应有关的基因。据信，在脂肪组织中ERR-α通过调节MCAD来调节能量消耗(Sladek，R.et al.Mol.Cell.Biol.1997，17，5400-5409；Vega，R.B.and D.P.Kelly.J.Biol.Chem.1997，272，31693-31699)。在大鼠颅盖成骨细胞的反义实验中，除抑制骨结形成外，包括aP2和PPAR-γ在内的脂肪细胞分化标记也有所增加(Bonnelye，E.et al.Endocrinology 2002，143，3658-3670)。最近，描述了ERR-α敲除模型，相对于野生型其脂肪量有所降低，DNA芯片分析数据表明与脂肪形成和能量代谢有关的基因的表达水平有所改变(Luo、J.et al.Mol.Cell.Biol.2003、23(22)、7947-7956)。最近的研究显示，ERR-α调节内皮一氧化氮合酶的表达，一种具有抗动脉硬化保护性机制的基因(Sumi、D.and L.J.Ignarro.Proc Natl.Acad.Sci.2003、100、14451-14456)。有生物化学证据支持ERR-α与代谢内环境稳定和细胞分化成脂肪细胞的分化有关。因此，与ERR-α相互作用的化合物可影响能量内环境稳定，并因此有益于治疗肥胖症和代谢综合征相关性疾病适应症，包括动脉硬化和糖尿病(Grundy、S.M.et al. Circulation 2004，109(3)，433-438)。
Lion Bioscience AG公开了某些吡唑衍生物作为治疗癌症、骨质疏松、肥胖症、血脂异常和心血管病症及调节生育力的ERR-α拮抗剂的用途(欧洲已公布专利申请1398029)。
对新型ERR-α反相激动剂的需求一直在持续。还需要用于治疗以下病症的ERR-α反相激动剂，所述病症包括但不限于：骨相关性疾病、骨形成、乳腺癌(包括那些对抗雌激素疗法无效的)、软骨形成、软骨损伤、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、强直性脊柱炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松、溶骨性骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不全、成骨不全、骨软化症、佩吉特病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、儿童关节炎、赖特尔综合征、重复劳损、牙周病、慢性炎性呼吸道疾病、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、代谢综合征、肥胖症、能量体内稳态紊乱、糖尿病、血脂异常、心血管病症、动脉粥样硬化、高血糖、血糖水平升高和胰岛素抵抗。
发明简述
在其许多实施方案中，本发明提供了用作，如，ERR-α反相激动剂的新型化合物，制备这些化合物、包含一种或多种这些化合物的药用组合物的方法，制备包含一种或多种这些化合物的药用组合物的方法，以及用这些化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善与ERR-α相关的一种或多种疾病的方法。
本发明的一个方面为式(I)的化合物
其中
R1为卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、或羟基；
R2选自卤素取代的C1-3烷基、氰基、卤素、-C(O)NH2和-C(O)O-C1-4烷基，或者R2与R3连接在一起形成与显示出连接R2和R3的苯基稠合的芳基；
R3为H，或者R3与R2连接在一起形成与显示出连接R3和R2的苯环稠合的芳基。
R4为卤素、氰基、-C≡CH、卤素取代的C1-3烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NH2或-S(O2)-C1-4烷基；和
X为S或O；
或其旋光异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学可接受盐。
本发明的另一方面为包含至少一种式(I)化合物和至少一种药学可接受载体的药用组合物。
本发明特征还有治疗患有或被诊断为患有由ERR-α活性介导的疾病、病症或症状的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物。所述疾病、病症或症状可包括骨相关性疾病、骨形成、乳腺癌(包括那些对抗雌激素疗法无效的)、软骨形成、软骨损伤、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、强直性脊柱炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松、溶骨性骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不全、成骨不全、骨软化症、佩吉特病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、儿童关节炎、赖特尔综合征、重复劳损、牙周病、慢性炎性呼吸道疾病、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、代谢综合征、肥胖症、能量体内稳态紊乱、糖尿病、血脂异常、心血管病症、动脉粥样硬化、高血糖、血糖水平升高和胰岛素抵抗。对于普通人，式(I)化合物治疗有效量可为约0.1mg/天-约5000mg/天。
本发明特征还有制备包含任何式(I)化合物和药学可接受载体混合物的药用组合物的方法。
从下面的详述、方案、实施例和权利要求中将会明白本发明另外的实施方案和优点。
附图简述
如附图所示，从下面的本发明优选实施方案的更具体的描述，将会更了解本发明的上述和其它特征及优势。
图1显示了化合物1(实施例1)对体重和食物摄取的影响。
图2显示了化合物1对处理后14天的雄性C57/BL6小鼠在OGTT中的葡萄糖波动(glucose excursion)的影响
图3显示了化合物1对ZDF大鼠进食甘油三酯和FFA水平的影响。
图4显示了化合物1对给药后11天的雄性ZDF大鼠糖尿病模型在ITT过程中对循环葡萄糖水平的影响。左图显示胰岛素腹膜内递送后葡萄糖水平降低，所有的化合物1处理组在30分钟时间点葡萄糖水平正常化。右图表示在ITT过程中0-60和0-120分钟时间点的葡萄糖AUC的降低。
图5表示用化合物1处理后ZDF大鼠空腹葡萄糖水平的降低。左图显示在处理的第11天的4小时空腹葡萄糖。右图显示在处理的第20天的16小时空腹葡萄糖。
图6显示了化合物1对雄性ZDF大鼠在OGTT中的葡萄糖波动的影响。左图显示相对于葡萄糖注射的不同时间点的血糖水平。右图表示OGTT的0-120分钟的葡萄糖AUC。
图7显示了化合物1对雄性ZDF大鼠在OGTT过程中胰岛素释放的影响。左图显示不同时间点的血液胰岛素水平。右图显示OGTT的0-120分钟的胰岛素AUC。
图8显示了化合物1对雄性ZDF大鼠血糖控制(glycemic control)的影响。左图表示在研究的首三周过程中的进食葡萄糖水平。右图表示处理26天后糖基化血红蛋白浓度。
图9显示了化合物1对ZDF大鼠模型中的胰岛素水平的影响。左图表示进食血浆胰岛素水平。右图显示总胰脏胰岛素含量。
图10显示了化合物1对给药后11天的雄性ZDF大鼠糖尿病模型在ITT过程中的循环葡萄糖水平的影响。左图表示胰岛素腹膜内递送后葡萄糖水平降低，所有的化合物1处理组在30分钟时间点葡萄糖水平正常化。右图表示ITT过程中0-60和0-120分钟时间点的葡萄糖AUC的降低。
图11显示了化合物1处理的ZDF大鼠的空腹葡萄糖水平的降低。左图表示处理的第16天的4小时空腹葡萄糖。右图表示处理的第22天的16小时空腹葡萄糖。
图12显示了化合物1对雄性ZDF大鼠在OGTT中的葡萄糖波动的影响。左图表示不同时间点的血糖水平。右图表示OGTT的0-160分钟的葡萄糖AUC。
图13显示了化合物1对雄性ZDF大鼠的血糖控制(glycemic control)的影响。图表说明在研究的首三周过程中的进食葡萄糖水平。
图14显示了化合物1对ZDF大鼠模型的胰岛素水平的影响。图表说明在被处理的ZDF动物中的总胰脏胰岛素含量。
发明详述
本发明涉及用于治疗、改善、预防或抑制各种病症的新型ERR-α调节剂及其组合物，所述病症包括但不限于癌症、关节炎、炎性呼吸道疾病、骨相关性疾病、代谢性疾病及其相关性综合征或并发症。
本发明的一个方面为式(I)化合物
其中
R1为卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基或羟基；
R2选自卤素取代的C1-3烷基、氰基、卤素、-C(O)NH2和-C(O)O-C1-4烷基，或者R2和R3连接在一起形成与显示出连接R2和R3的苯环稠合的芳基；
R3为H，或者R3和R2连接在一起形成与显示出连接R3和R2的苯环稠合的芳基；
R4为卤素、氰基、-C≡CH、卤素取代的C1-3烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NH2或-S(O2)-C1-4烷基；和
X为S或O；
或其旋光异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学可接受盐。
特别地，本发明包括式(I)化合物的顺-反异构体，其具有下面的结构：
特别地，R1为OH、C1-3烷基、C1-2烷氧基、F、Cl或Br。更特别地，R1为-O-CH3或-O-CH2CH3。在一个实施方案中，R1为-O-CH3.
特别地，R2为CF3、-C(O)NH2、CN、-C(O)O-CH3、Cl或Br。
特别地，R3为H。
特别地，R2和R3连接在一起形成与显示出连接R2和R3的苯环稠合的苯基。
特别地，R2为CF3，R3为H，或者R2和R3连接在一起形成与显示出连接R2和R3的苯环稠合的苯基。
特别地，R4为Br、氰基、CF3、-C≡CH、-C(O)O-CH3、-C(O)NH2或-S(O2)-CH3。更特别地，R4为氰基、-C(O)O-CH3或-C(O)NH2。
特别地，X为S。
特别地，本发明包括式(I)化合物，其中
R1为OH、C1-3烷基、C1-2烷氧基、F、Cl或Br；
R2为CF3、-C(O)NH2、CN、-C(O)O-CH3、Cl或Br；或者R2和R3连接在一起形成与显示出连接R2和R3的苯环稠合的苯基；
R3为H，或者R3和R2连接在一起形成与显示出连接R3和R2的苯环稠合的苯基；
R4为Br、氰基、CF3、-C≡CH、-C(O)O-CH3、-C(O)NH2或-S(O2)-CH3；和
X为S；
或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、顺-反异构体、前药或药学可接受盐。
更特别地，本发明的实例包括式(I)化合物，其中
R1为C1-2烷氧基；
R2为CF3，或者R2和R3连接在一起形成与显示出连接R2和R3的苯环稠合的苯基；
R3为H，或者R3和R2连接在一起形成与显示出连接R3和R2的苯环稠合的苯基；
R4为氰基、-C≡CH、-C(O)O-CH3、-C(O)NH2或-S(O2)-CH3；和
X为S。
在本发明的一个实施方案中，具有式(I)化合物，其中
R1为-O-CH3；
R2为CF3；
R3为H；
R4为氰基；和
X为S。
本发明的实施方案提供了选自下列的化合物：
特别地，本发明提供了选自下列的化合物：
更特别地，本发明提供了选自下列的化合物：
特别地，本发明提供了
特别地，本发明提供了
特别地，本发明提供了
本发明的另一方面特征为包含至少一种式(I)化合物和至少一种药学可接受载体的药用组合物。特别地，本发明的药用组合物还可包含至少一种用于治疗、改善或减缓由ERR-α介导的疾病的另外的药物、药品、药剂、抗体和/或抑制剂。更特别地，本发明的药用组合物可包含选自下列的化合物：
更特别地，本发明的药用组合物包含选自下列的化合物：
本发明特征还有治疗患有或被诊断出患有由ERR-α活性介导的疾病、病症或症状的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明特征还有减缓或抑制需要治疗的患者的由ERR-α介导的病症的发展的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明特征还有治疗需要治疗的患者的前驱糖尿病症状的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
所述疾病、病症或症状可包括骨相关性疾病、骨形成、乳腺癌(包括那些对抗雌激素疗法无效的)、软骨形成、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、强直性脊柱炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松、溶骨性骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不全、成骨不全、骨软化症、佩吉特病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、儿童关节炎、赖特尔综合征、重复劳损、牙周病、慢性炎性呼吸道疾病、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、代谢综合征、肥胖症、能量体内稳态紊乱、糖尿病、血脂异常、心血管病症、动脉粥样硬化、高血糖、血糖水平升高和胰岛素抵抗。
根据本发明的一个方面，所公开的化合物和组合物可用于改善与以下病症和疾病有关的症状、治疗和/或抑制以下病症和疾病的发展：骨相关性疾病、骨形成、软骨形成、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、强直性脊柱炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松、溶骨性骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不全、成骨不全、骨软化症、佩吉特病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、儿童关节炎、赖特尔综合征和重复劳损。
根据本发明的另一方面，所公开的化合物和组合物可用于改善与以下病症和疾病相关的症状，治疗、减缓和/或抑制以下病症和疾病的发展：牙周病、慢性炎性呼吸道疾病、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病。
根据本发明的再一方面，所公开的化合物和组合物可用于改善与乳腺癌有关的症状，治疗、减缓和/或抑制乳腺癌的发展。
根据本发明的再另一方面，所公开的化合物和组合物可用于改善与以下病症和疾病相关的症状，治疗、减缓和/或抑制以下病症和疾病的发展：代谢综合征、肥胖症、能量体内稳态紊乱、糖尿病、血脂异常、心血管病症、动脉粥样硬化、高血糖、血糖水平升高和胰岛素抵抗。
特别地，本发明的方法包括给予患者治疗有效量的(a)至少一种式(I)的化合物；和(b)至少一种选自第二ERR-α反相激动剂、ERR-α拮抗剂、葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、抗肥胖剂、降脂药、抗凝血药、直接凝血酶抑制剂和降压药的另外的药物，所述给药以任何次序进行。更特别地，(b)中所述另外的药物为不同于(a)中化合物的第二ERR-α反相激激动剂。更特别地，(b)中所述另外的药物为选自下列的抗肥胖剂：CB1拮抗剂、单胺重摄取抑制剂和脂酶抑制剂。更特别地，(b)中所述另外的药物选自利莫那班、西布曲明和奥利司他。
本发明还提供了治疗或抑制一种或多种ERR-α介导的病症的发展的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者药学有效量的本发明的组合物。
本发明另外实施方案提供了制备药用组合物的方法，所述方法包括混合任何式(I)的化合物和药学可接受载体。
本发明还提供了药用组合物，其包括但不限于一种或多种所公开的化合物和药学可接受载体或赋形剂。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗或改善有需要的患者的ERR-α介导的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.1mg/剂-约5g/剂。特别地，所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.5mg/剂-约1000mg/剂。更特别地，所述式(I)化合物的治疗有效量为约1mg/剂-约100mg/剂。在本发明另外的实施方案中，式(I)化合物每天的用药剂数为1-3剂。在本发明另外的实施方案中，所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天-约30mg/kg/天。更特别地，所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天-约2mg/kg/天。
在本发明另外的实施方案中，提供了减缓或抑制有需要的患者的ERR-α介导的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.1mg/剂-约5g/剂。特别地，所述式(I)化合物的治疗有效量为约1mg/剂-约100mg/剂。在本发明另外的实施方案中，式(I)化合物每天的用药剂数为1-3剂。在本发明另外的实施方案中，所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天-约30mg/kg/天。更特别地，所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天-约2mg/kg/天。
在本发明又一实施方案中，提供了治疗有需要的患者的前驱糖尿病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.1mg/剂-约5g/剂。特别地，所述式(I)化合物的治疗有效量为约1mg/剂-约100mg/剂。在本发明另外的实施方案中，式(I)化合物每天的用药剂数为1-3剂。在本发明另外的实施方案中，所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天-约30mg/kg/天。更特别地，所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天-约2mg/kg/天。
下面进一步描述了本发明。
A)术语
下面定义了一些术语以及它们在整个公开中的用法。
除非另有说明，本文所用“烷基”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，是指除去母体烷单个碳原子上的一个氢而得到的饱和、支链或直链一价烃基。典型的烷基包括但不限于，甲基；乙基如乙烷基；丙基如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基；丁基如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基等。在优选的实施方案中，烷基为C1-6烷基，C1-3烷基为更优选的。“烷氧基”为从前面描述的直链或支链烷基得到的氧醚。在一些实施方案中，烷基或烷氧基被1-3个基团独立取代，所述基团包括但不限于，氧代、氨基、烷氧基、羧基、羟基和卤素(F、Cl、Br或I)。
本文所用术语“芳基”是指包含稳定的由碳原子构成的6-元单环或10-元双环或14-元三环芳香环系的芳香族基团。芳基的实例包括但不限于，苯基或萘基。在一些实施方案中，“芳基”为被取代的。如“芳基”可被以下基团取代，如任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-SR’、-OR′、-C(O)R′、-N(R′)(R”)、-S(O)2-R′和-S(O)2-N(R′)(R”)，其中R′和R”独立选自H、C1-6-烷基、芳基、杂芳基和/或杂环基。
术语“烯基”是指除去母体烯单个碳原子上的一个氢原子而得到的具有至少一个C-C双键的不饱和支链、直链或环状一价烃基。所述基团的双键可为顺式或反式构型。典型的烯基包括但不限于，乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基，等等。在一些实施方案中，烯基被1-5个，优选1-3个基团取代，所述基团包括但不限于氧代、氨基、烷氧基、羧基、杂环基、羟基和卤素。
术语“炔基”是指除去母体炔单个碳原子上的一个一个氢原子而得到的具有至少一个C-C三键的不饱和支链、直链或环状一价烃基。典型的炔基包括但不限于，乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基，等等。在一些实施方案中，炔基被1-5个，优选1-3个基团取代，所述基团包括但不限于氧代、氨基、烷氧基、羧基、杂环基、羟基和卤素。
术语“杂芳基”是指除去母体杂芳族环系单个原子上的一个氢原子而得到的一价杂芳族基团。典型的杂芳基包括其中一个或两个环为杂芳族环的单环和双环系统。杂芳族环可包含1-4个选自O、N和S杂原子。其实例包括但不限于衍生自咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等。在一些实施方案中，“杂芳基”为被取代的。如“杂芳基”可被如下基团取代，任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”-OR′、-SR’-C(O)R′、-N(R′)(R”)、-S(O)2-R′和-S(O)2-N(R′)(R”)，其中R′和R”独立选自H、C1-6-烷基、芳基、杂芳基和/或杂环基。
术语“杂环基”或“杂环”为包含1-6个选自N、O和S的杂原子的3-8-元饱和或部分饱和单环或稠合环系。所述杂环基可在任何形成稳定结构的杂原子或碳原子处连接。杂环基的实例包括但不限于，2-咪唑啉、咪唑烷；吗啉、噁唑啉、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、吡啶酮、嘧啶酮、哌嗪、哌啶、二氢吲哚、四氢呋喃、2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、2-吡唑啉和吲哚啉酮。在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”被独立取代。如，“杂环基”或“杂环”可被以下基团取代：任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”-OR′、-SR’-C(O)R′、-N(R′)(R”)、-S(O)2-R′和-S(O)2-N(R′)(R”)，其中R’和R”独立选自H、C1-6-烷基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。
术语“氧代”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，是指连接在碳或硫原子上的O＝。如，酞酰亚胺和糖精为具有氧代取代基的实例。
术语“顺-反异构体”是指相对于定位平面，原子(或基团)位置不同的立体异构的烯烃或环烷烃(或杂-类似物)：在顺式异构体中原子在同侧；在反式异构体中原子处于对侧。
术语“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立被相同或不同的取代基取代的基团。
术语“组合物”是指包含特定量的特定成分的产品和直接或间接得自特定量的特定成分的混合物的任何产品。
本文所用术语“患者”是指作为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，更优选人类。
应了解在分子中特定位置的任何取代基或变量的定义独立于其在那个分子其它位置的定义。应明白本领域普通技术人员可选择本发明合物的取代基和取代模式以提供化学稳定的并可容易地由本领域已知技术和本文提到的方法合成的化合物。
本文所用术语″反相激动剂″是指在没有激动剂存在下具有降低受体激活作用构成水平能力的化合物或物质，而不是仅仅阻滞由于激动剂与受体结合而导致的激活作用。
代谢性疾病、病症或症状包括但不限于，糖尿病、肥胖症及其相关综合征或并发症。它们包括如下病症：IDDM(胰岛素依赖型糖尿病)、NIDDM(非胰岛素依赖型糖尿病)、IGT(葡萄糖耐量损伤)、IFG(空腹血糖损伤)、综合征X(或代谢综合征)、高血糖、血糖水平升高和胰岛素抵抗。IGT或IFG还被称为“前驱糖尿病”或“糖尿病前期”。
本领域已知确定所公开的药用组合物或公开的药物组合(无论是否配制在同一组合物中)的治疗和预防有效剂量的方法。对于治疗目的，本文所用术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医学博士或其它临床医生寻求的每种活性化合物或药物单独或联合使用时在组织系统、动物或人类中产生生物学或医学反应的量，所述生物学或医学反应包括所治疗的疾病或病症症状的减轻。对于预防目的(即抑制病症发生或发展)，术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医学博士或其它临床医生寻求的每种活性化合物或药物单独或联合使用时在患者中治疗或抑制病症的发生或发展的量。因此，本发明提供了两种或多种药物的联合用法，其中，如，(a)每种药物独立以治疗或预防有效量给药；(b)根据本发明，组合中的至少一种药物如果单独给药的话以亚-治疗或亚-预防量给药，但如果与第二种或另外的药物联合给药的话以治疗或预防量给药；或(c)两种(或更多)药物如果单独给药的话以亚-治疗或亚-预防量给药，但如果一起给药的话，以治疗或预防量给药。
术语“药学可接受盐”是指无毒药学可接受盐(Ref.International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。但是，本领域中其它众所周知的盐也可用于制备本发明的化合物或其药学可接受盐。代表性的有机或无机酸包括但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括但不限于，碱性或阳离子盐如苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
B)化合物
下面的表I列出了本发明的代表性化合物：
表I
C)合成
本发明提供了按照常规有机合成方法以及矩阵(matrix)或组合合成方法来制备所公开的化合物的方法。方案1描述了建议的合成路线。采用该方案、下面的指导方针以及实施例，本领域的熟练技术人员可用类似或相似的方法来制备所给出的本发明的范围内的化合物。这些方法为代表性的合成方案，但不应被理解为是对本发明范围的限制。
此外，本发明化合物的一些晶型可能为多晶型，这都包含在本发明中。另外，本发明的一些化合物可与水或普通有机溶剂形成溶剂合物(如水合物)，这些溶剂合物也在本发明的范围内。
所描述的合成路线的实例包括方案1、实施例1-31和通用方法A-D。类似于这些实施例中的目标化合物的化合物可按照类似的路线制备。所公开的化合物用作本文所描述的药物。
本文所用的缩写或首字母缩略词包括：
AIBN(2，2′-偶氮二异丁腈)
Boc(叔丁基氨基甲酸酯)
BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)
BuLi(叔丁基锂)
DIBAL-H(氢化二异丁基锂)
DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)
DME(乙二醇二甲醚)
DMF(二甲基甲酰胺)
DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)
DMSO(二甲基亚砜)
EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺)
EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)
Et(乙基)
EtOAc(乙酸乙酯)
h或hr(小时)
HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
HMPA(六甲基磷酰胺)
HOBt(1-羟基苯并三唑一水合物)
LCMS(带质谱仪的高压液相色谱)
LDA(二异丙基氨基锂)
LHMDS(六甲基二硅基胺基锂)
Me(甲基)
Mg(毫克)
MOM(甲氧基甲基)
NaHMDS(六甲基二硅基胺基钠)
NaOtBu(叔丁氧基钠)
NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)
NMP(N-甲基吡咯烷酮)
rt或RT(室温)
SPE(固相萃取)
TBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)
TFA(三氟乙酸)；
THF(四氢呋喃)
TLC(薄层色谱)
通用指导
方案1
式I的化合物，其中X、R1、R2、R3和R4如本文定义，可通过方案1所示的通用合成路线来合成。将适当的羟基苯甲醛II和芳基氟化物III，两者可通过购买得到或可从可购买得到起始原料制备，用碱如K2CO3在溶剂如DMF中在优选约25-150℃的温度下处理，可得到苯氧基醛IV。将醛IV与环二酮V在催化量的碱如哌啶和酸如苯甲酸存在下进行Knoevenagel反应，可得到式(I)化合物。Knoevenage反应通常在非质子溶剂如甲苯中在优选100-200℃的温度下进行。醛IV和环二酮V之间的反应还可与碱如乙酸钠在溶剂如乙腈中在升高的温度优选50-150℃之间进行，或在乙酸铵存在下在乙酸中在升高的温度优选50-150℃之间进行。
实施例
通用方法A：将适当取代的苯甲醛(1.65g，10.86mmol)和芳基氟化物(10.26mmol)的DMF(15mL)溶液用K2CO3(2.83g，21.72mmol)处理，将混合物在油浴中在80℃下加热12小时。将反应冷至室温，在EtOAc和H2O之间分配。有机层用水(3x)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。用硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到纯产物。
通用方法B：将噻唑烷-2，4-二酮(2.55g，21.79mmol)和得自方法A的醛(21.79mmol)溶于甲苯(150mL)，用苯甲酸(3.27mmol)和哌啶(2.83mmol)处理。将反应在装有Dean-Stark trap的烧瓶中在130℃的油浴中回流12小时。冷至室温后，过滤收集产物，用己烷研磨，得到纯化合物。
通用方法C：将噻唑烷-2，4-二酮(19mg，0.16mmol)、得自上面方法A的醛(0.098mmol)和乙酸钠(30mg，0.37mmol)悬浮于CH3CN(2mL)中，加热至105℃(铝加热块)。经10-12分钟蒸出CH3CN，然后用另外两份CH3CN(2mL)重复。将固体残留物冷至室温，然后加入H2O(2mL)，将混合物加热至75℃持续10分钟。将混合物冷至室温，过滤收集产物，溶于丙酮，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到纯产物。
通用方法D：向噻唑烷-2，4-二酮(117mg，1.0mmol)和得自方法A的醛(1.0mmol)的混合物中加入乙酸(1.0mL)和NH4OAc(2.0mmol)。将该混悬液在100℃下(铝加热块)加热2小时。过滤收集产物，用水洗涤，用EtOAc/己烷研磨，得到纯产物。
实施例1
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基
氰
A.4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰从香草醛和4-氟-3-三氟甲基苯基氰按照通用方法A制备。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，8.00(m，1H)，7.68(dd，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.29(d，1H)，6.75(d，1H)，3.83(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+322.1(计算得出C16H11F3NO3，322.06)。
B.4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基氰采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰按照通用方法B制备。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ12.68(NH)，8.32(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.83(s，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，7.26(dd，1H)，6.90(d，1H)，3.77(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+421.0(计算得出C19H12F3N2O4S，421.04)。
实施例2
5-[4-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮
A.4-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯甲醛从香草醛和3-氯-1-氟-4-三氟甲基苯按照通用方法A制备。LC/MS(m/z)[M]+330.0(计算得出C15H10ClF3O3，330.03)。
B.5-[4-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮采用4-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯甲醛按照通用方法C制备。1H NMR(400Hz，丙酮-d6)δ7.89(d，1H)，7.84(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.33(s，1H)，7.32(s，1H)，6.97(d，1H)，3.91(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+430.8(计算得出C18H12ClF3NO4S，430.00)。
实施例3
5-[4-(2-溴-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮
A.4-(2-溴-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯甲醛从香草醛和2-溴-1-氟-4-甲磺酰基苯按照通用方法A制备。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，8.22(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.14(d，1H)，6.80(d，1H)，3.88(s，3H)，3.08(s，3H)。
B.5-[4-(2-溴-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮采用4-(2-溴-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯甲醛按照通用方法C制备。1H NMR(400Hz，丙酮-d6)δ8.20(s，1H)，7.85(m，2H)，7.48(s，1H)，7.36(m，2H)，6.94(d，1H)，3.91(s，3H)，3.19(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+484.8(计算得出C18H15BrNO6S2，483.9)。
实施例4
5-[4-(2-氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮
A.4-(2-氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯甲醛从香草醛和2-氯-1-氟-4-甲磺酰基苯按照通用方法A制备。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，8.06(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.85(d，1H)，3.89(s，3H)，3.08(s，3H)。
B.5-[4-(2-氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮采用4-(2-氯-4-甲磺酰基-苯氧基)-3-甲氧基-苯甲醛按照通用方法C制备。1H NMR(400Hz，丙酮-d6)δ8.06(d，1H)，7.84(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.36(m，2H)，6.98(d，1H)，3.91(s，3H)，3.18(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+440.8(计算得出C18H15ClNO6S2，440.0)。
实施例5
5-[4-(4-溴-2-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮
A.4-(4-溴-2-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯甲醛从香草醛和4-溴-1-氟-2-三氟甲基苯按照通用方法A制备。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.81(d，1H)，7.547(dd，1H)，7.545(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.70(d，1H)，3.88(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1+41]+416.7(计算得出C15H11BrF3O3，374.98)。
B.5-[4-(4-溴-2-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮采用4-(4-溴-2-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯甲醛按照通用方法C制备。1HNMR(400Hz，CDCl3)δ8.50(bs，NH)，7.84(s，1H)，7.80(d，1H)，7.52(dd，1h)，7.10(m，3H)，6.69(d，1H)，3.86(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+474.9(计算得出C18H13BrF3NO4S，474.95)。
实施例6
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯甲
酰胺
A.4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺从香草醛和4-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺按照通用方法A制备。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，8.08(m，2H)，7.53(m，2H)，7.27(m，1H)，6.79(d，1H)，3.85(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1+41]+380.9(计算得出C16H13F3NO4，340.07)。
B.4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺按照通用方法C制备。1H NMR(400Hz，CD3OD)δ8.25(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.84(s，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，2H)，6.79(d，1H)，3.82(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+439.0(计算得出C19H14F3N2O5S，439.05)。
实施例7
2-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯甲
酰胺
A.2-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺从香草醛和2-氟-5-三氟甲基苯甲酰胺按照通用方法A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.46(d，1H)，7.55-7.47(m，3H)，7.44(brs，1H)，7.22(d，1H)，6.74(d，1H)，5.82(brs，NH)，3.81(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+41+1]+381.0(计算得出C16H12F3NO4，339.07)。
B.2-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺采用2-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺按照通用方法C制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，1H)，8.36(brs，NH)，7.78(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.46(brs，NH)，7.18-7.08(m，3H)，6.74(d，1H)，5.97(brs，NH)，3.81(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+41+1]+479.9(计算得出C19H13F3N2O5S，438.05)。
实施例8
2-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基
氰
A.2-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氰从香草醛和2-氟-5-三氟甲基苯基氰按照通用方法A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.94(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.32(d，1H)，6.76(d，1H)，3.85(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+未发现分子离子(计算得出C16H10F3NO3，321.06)。
B.2-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基氰采用2-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基氰按照通用方法C制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(brs，1H)，7.94(d，1H)，7.85(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.29(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.14(d，1H)，6.78(d，1H)，3.83(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+未发现分子离子(计算得出C19H11F3N2O4S，420.04)。
实施例9
2-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯甲
酸甲酯
A.2-氟-5-三氟甲基苯甲酸甲酯。向2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(500mg，2.404mmol)的MeOH(2.5mL)溶液中加入硫酸(0.2mL)。将混合物在微波中在150℃下辐照2分钟，将反应冷至室温。将反应物在乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)之间分配。然后，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤有机层。合并的有机层用(Na2SO4)干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为白色液体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(dd，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.28(t，1H)，3.97(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+未发现分子离子(计算得出C9H6F4O2，222.03)。
B.2-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯从香草醛和2-氟-5-三氟甲基苯甲酸甲酯按照通用方法A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，8.24(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.01-6.95(m，2H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+354.9(计算得出C17H13F3O5，354.07)。
C.2-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯采用2-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯按照通用方法B制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(d，1H)，7.81(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.12-7.09(m，2H)，7.01(dd，1H)，6.92(d，1H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+453.9(计算得出C20H14F3NO6S，453.05)。
实施例10
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯甲
酸甲酯
A.4-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯从4-氟-3-三氟甲基苯甲酸采用实施例9A中的方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(dd，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.28(t，1H)，3.95(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+未发现分子离子(计算得出C9H6F4O2，222.03)。
B.4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯从香草醛和4-氟-3-三氟甲基苯甲酸甲酯按照通用方法A制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，8.38(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.22(d，1H)，6.75(d，1H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+未发现分子离子(计算得出C17H13F3O5，354.07)。
C.4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯按照通用方法B制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，1H)，8.17(br s，NH)，8.08(dd，1H)，7.84(s，1H)，7.21-7.13(m，3H)，6.75(d，1H)，3.93(s，3H)，3.83(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+未发现分子离子(计算得出C20H14F3NO6S，453.05)。
实施例11
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲基-苯氧基]-萘-1-甲腈
A.4-(4-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-萘-1-甲腈从4-羟基-3-甲基苯甲醛和4-氟-萘-1-甲腈按照通用方法A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，8.38(d，J＝8.22Hz，1H)，8.27(d，J＝8.61Hz，1H)，7.90(d，J＝1.17Hz，1H)，7.77(m，3H)，7.69(m，1H)，7.07(d，J＝8.22Hz，1H)，6.71(d，J＝8.22Hz，1H)，2.36(s，3H)。
B.4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲基-苯氧基]-萘-1-甲腈采用4-(4-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-萘-1-甲腈按照通用方法D制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(br，1H)，8.42(d，J＝8.22Hz，1H)，8.14(d，J＝8.21Hz，1H)，8.07(d，J＝7.82Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.22，6.66and 1.18Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.66(d，J＝2.35Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.21and 2.34Hz，1H)，7.24(d，J＝8.61Hz，1H)，6.77(d，J＝8.21Hz，1H)，2.24(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+387.3(计算得出C22H15N2O3S 387.1)。
实施例12
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-氟-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基氰
A.4-(2-氟-4-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰从3-氟-4-羟基苯甲醛和4-氟-3-三氟甲基苯基氰按照通用方法A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(d，J＝1.56Hz，1H)，8.01(d，J＝2.34Hz，1H)，7.77(m，3H)，7.35(t，J＝7.83Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)。
B.4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-氟-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基氰采用4-(2-氟-4-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰按照通用方法D制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38(d，J＝1.96Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.6and1.96Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.76(dd，J＝11.34and 1.95Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.22and2.35Hz，1H)，6.62(t，J＝8.22Hz，1H)，6.29(d，J＝9.0Hz，1H)；LC/MS(m/z)[M+1]+409.2(计算得出C18H9F4N2O3S409.0)。
实施例13
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-乙氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基
氰
A.4-(2-乙氧基-4-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰从3-乙氧基-4-羟基苯甲醛和4-氟-3-三氟甲基苯基氰按照通用方法A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(s，1H)，7.97(d，J＝1.96Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.61and 1.96Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.82and 1.95Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.32(m，1H)，6.77(d，J＝8.6Hz，1H)，4.04(q，J＝6.65Hz，2H)，1.18(t，J＝7.04Hz，3H)。
B.4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-乙氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基氰采用4-(2-乙氧基-4-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰按照通用方法D制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(br，1H)，7.97(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.66(dd，J＝8.61and 1.95Hz，1H)，7.26(d，J＝7.43Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.22and 2.35Hz，1H)，7.10(d，J＝1.95Hz，1H)，6.79(d，J＝8.61Hz，1H)，4.01(q，J＝7.04Hz，2H)，1.21(t，J＝7.04Hz，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+435.3(计算得出C20H14F3N2O4S435.1)。
实施例14
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基氰
A.4-(4-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰从4-羟基-3-甲基苯甲醛和4-氟-3-三氟甲基苯基氰按照通用方法A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，8.02(d，J＝1.96Hz，1H)，7.87(d，J＝0.78Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.83and 1.57Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.61and 2.35Hz，1H)，7.10(d，J＝8.22Hz，1H)，6.83(d，J＝8.60Hz，1H)，2.30(s，3H)。
B.4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基氰采用4-(4-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰按照通用方法D制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(br，1H)，8.01(d，J＝1.96Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.72(dd，J＝8.61and 1.96Hz，1H)，7.46(t，J＝1.95Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.61and2.35Hz，1H)，7.08(d，J＝8.21Hz，1H)，6.82(d，J＝8.60Hz，1H)，2.26(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+405.2(计算得出C19H12F3N2O3S405.0)。
实施例15
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-乙氧基-苯氧基]-萘-1-甲腈
A.4-(2-乙氧基-4-甲酰基-苯氧基)-萘-1-甲腈从3-乙氧基-4-羟基苯甲醛和4-氟-萘-1-甲腈按照通用方法A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，8.44(d，J＝8.61Hz，1H)，8.25(d，J＝8.22Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.68(m，1H)，7.57(d，J＝1.95Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.83and1.57Hz，1H)，7.25(m，1H)，6.68(d，J＝7.83Hz，1H)，4.09(q，J＝7.05Hz，2H)，1.17(t，J＝7.05Hz，3H)。
B.4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-乙氧基-苯氧基]-萘-1-甲腈采用4-(2-乙氧基-4-甲酰基-苯氧基)-萘-1-甲腈按照通用方法D制备.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(br，1H)，8.42(d，J＝8.22Hz，1H)，8.11(d，J＝8.21Hz，1H)，8.02(d，J＝8.22Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.85(s，1H)，7.76(m，1H)，7.48(d，J＝1.95Hz，1H)，7.41(d，J＝8.21Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.22and 1.96Hz，1H)，6.70(d，J＝8.22Hz，1H)，4.06(q，J＝6.66Hz，2H)，1.03(t，J＝7.04Hz，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+417.3(计算得出C23H17N2O4S417.1)。
实施例16
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基氰
A.4-(2-溴-4-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰从3-溴-4-羟基苯甲醛和4-氟-3-三氟甲基苯基氰按照通用方法A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，8.23(d，J＝1.96Hz，1H)，8.04(d，J＝1.96Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.21and1.95Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.0and2.35Hz，1H)，7.22(d，J＝8.22Hz，1H)，6.82(d，J＝8.61Hz，1H)。
B.4-[2-溴-4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基氰采用4-(2-溴-4-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰按照通用方法D制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(br，1H)，8.02(d，J＝1.96Hz，1H)，7.83(d，J＝2.35Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.74(dd，J＝8.61and 1.96Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.0and 2.74Hz，1H)，7.21(d，J＝8.61Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)；LC/MS(m/z)[M+1]+469.2(计算得出C18H9BrF3N2O3S468.9)。
实施例17
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-氟-苯氧基]-萘-1-甲腈
A.4-(2-氟-4-甲酰基-苯氧基)-萘-1-甲腈从3-氟-4-羟基苯甲醛和4-氟-萘-1-甲腈按照通用方法A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(d，J＝1.95Hz，1H)，8.38(d，J＝8.6Hz，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77-7.84(3H)，7.69-7.74(2H)，7.29(d，J＝7.43Hz，1H)，6.83(d，J＝7.83Hz，1H)。
B.4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-氟-苯氧基]-萘-1-甲腈采用4-(2-氟-4-甲酰基-苯氧基)-萘-1-甲腈按照通用方法D制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(br，1H)，8.40(d，J＝8.22Hz，1H)，8.15(d，J＝8.22Hz，1H)，8.09(d，J＝7.83Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.76-7.83(3H)，7.50-7.56(2H)，6.96(d，J＝8.22Hz，1H)；LC/MS(m/z)[M+1]+391.2(计算得出C21H12FN2O3S391.1)。
实施例18
4-[2-氯-4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基氰
A.4-(2-氯-4-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰从3-氯-4-羟基苯甲醛和4-氟-3-三氟甲基苯基氰按照通用方法A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，8.06(d，J＝1.96Hz)，8.02(d，J＝1.96Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.22and 1.96Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.61and 1.96Hz，1H)，7.27(d，J＝8.61Hz，1H)，6.82(d，J＝8.61Hz，1H)。
B.4-[2-氯-4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-3-三氟甲基苯基氰采用4-(2-氯-4-甲酰基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯基氰按照通用方法D制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(br，1H)，8.02(d，J＝1.95Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.75(dd，J＝8.61and 1.96Hz，1H)，7.66(d，J＝2.35Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.61and1.96Hz，1H)，7.25(d，J＝8.22Hz，1H)，6.80(d，J＝8.61Hz，1H)；LC/MS(m/z)[M+1]+425.1(计算得出C18H9ClF3N2O3S425.0)。
实施例19
4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基苯氧基]萘-1-甲腈
A.4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)萘-1-甲腈从香草醛和4-氟-萘-1-甲腈按照通用方法A制备。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，8.43(dq，1H)，8.26(dq，1H)，7.79(d，1H)，7.78(td，1H)，7.68(td，1H)，7.61(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.68(d，1H)，3.84(s，3H)。
B.4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基苯氧基]萘-1-甲腈采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)萘-1-甲腈按照通用方法C制备。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ12.62(br.s，1H)，8.54(d，H)，8.20(d，1H)，7.96(d，1H)，7.89(td，1H)，7.79(td，1H)，7.66(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.34(dd，1H)，6.75(d，1H)，3.83(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+：402.0(计算得出C22H14N2O4S，402.42)。
实施例20
5-[4-(2-溴-4-三氟甲基苯氧基)-3-甲氧基苯亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
A.4-(2-溴-4-三氟甲基苯氧基)-3-甲氧基苯甲醛从香草醛和2-溴-1-氟-4-三氟甲基苯按照通用方法A制备。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.91(d，1H)，7.56(d，1H)，7.49(dq，1H)，7.47(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.86(d，1H)，3.85(s，3H)。
B.5-[4-(2-溴-4-三氟甲基苯氧基)-3-甲氧基苯亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮采用4-(2-溴-4-三氟甲基苯氧基)-3-甲氧基苯甲醛按照通用方法C制备。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ12.62(br.s，1H)，8.08(d，H)，7.72(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.25(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.84(d，1H)，3.80(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+：474.9(计算得出C18H11BrF3NO4S，474.25)。
实施例21
3-氯-4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基苯氧基]苯基氰
A.4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-3-甲氧基苯甲醛从香草醛和3-氯-4-氟苯基氰按照通用方法A制备。1HNMR(400Hz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.76(d，1H)，7.56(brs，1H)，7.50(d，1H)，7.45(br d，1H)，7.15(d，1H)，6.78(d，1H)，3.90(s，3H)。
B.3-氯-4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基苯氧基]-苯基氰采用4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-3-甲氧基苯甲醛按照通用方法C制备。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ12.62(br.s，1H)，8.17(d，H)，7.83(s，1H)，7.71(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.32(d，1H)，7.24(dd，1H)，6.83(d，1H)，3.79(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+：385.9(计算得出C18H11ClN2O4S，386.81)。
实施例22
3-溴-4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基苯氧基]苯基氰
A.4-(2-溴-4-氰基苯氧基)-3-甲氧基苯甲醛从香草醛和3-溴-4-氟苯基氰按照通用方法A制备。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.93(d，1H)，7.56(br.S，1H)7.54-7.44(m，2H)，7.16(d，1H)，6.73(d，1H)，3.85(s，3H)。
B.3-溴-4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基苯氧基]-苯基氰采用4-(2-溴-4-氰基苯氧基)-3-甲氧基苯甲醛按照通用方法C制备。1H NMR(300Hz，DMSO-d6)δ12.62(br.s，1H)，8.28(d，H)，7.83(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.30(d，1H)，7.24(dd，1H)，6.79(d，1H)，3.80(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+：431.8(计算得出C18H11BrN2O4S，431.26)。
实施例23
4-[4-(2，4-二氧代-噁唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-萘-1-甲腈
向冷至-78℃的噁唑烷-2，4-二酮(50.5mg，0.50mmol)、LiCl(128mg，3.0mmol)和无水THF(5.0mL)的混合物中逐滴加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(0.616mL，1.05mmol)。在-78℃下搅拌20分钟后，将反应混合物升至0℃反应5分钟。将混合物再冷至-78℃，逐滴加入4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-萘-1-甲腈(实施例19a)。在-78℃搅拌15分钟后，逐滴加入1N HCl(1.05mL，1.05mol)。将反应混合物升至室温。蒸除大多数溶剂后，加入对甲苯磺酸一水合物(85mg，0.5mmol)和甲苯(25mL)。用Dean-Stark trap将混合物加热至回流5小时。除去溶剂后，将残留物用DMF和甲醇的混合物吸收，用制备型HPLC纯化[WatersPrep MS C8 OBDTM柱(5μm，30x50mm)，采用0.1％TFA水溶液和乙腈的梯度混合物]。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，8.43(d，1H)，8.16(s，1H)，8.11(d，1H)，8.00(d，1H)，7.88(t，1H)，7.77(t，1H)，7.65(d，1H)，7.32(d，1H)，7.09(s，1H)，6.63(d，1H)，3.73(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+386.9(计算得出C22H14N2O5，386.1)。
实施例24
4-[4-(2，4-二氧代-噁唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-萘-1-甲酸甲酯
A.4-氟-萘-1-甲酸甲酯。将4-氟-萘-1-甲酸(475mg，0.25mmol)、甲醇(3.5mL)和浓硫酸(1滴)在Biotage Initiator microwave中在160℃反应30分钟。将混合物倒在2M碳酸钠溶液(50mL)上，用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机层用2M碳酸钠溶液(15mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得到棕色固体(480mg)。1HNMR(400Hz，CDCl3)δ9.01(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.17(d，1H)，7.68(t，1H)，7.60(t，1H)，7.16(dd，1H)，3.99(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+204.9(计算得出C12H9FO2，204.1)。
B.4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-萘-1-甲酸甲酯从香草醛和4-氟-萘-1-甲酸甲酯按照通用方法A制备。1H NMR(400Hz，丙酮-d6)δ10.04(s，1H)，9.07(d，1H)，8.42(d，1H)，8.17(d，1H)，7.75-7.65(m，4H)，7.38(d，1H)，6.77(d，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+337.0(计算得出C20H16O5，336.1)。4-[4-(2，4-二氧代-噁唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-萘-1-甲酸甲酯。将4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-萘-1-甲酸甲酯(33.6mg，0.10mmol)、噻唑烷-2，4-二酮(14.3mg，0.11mmol)、乙酸钠(24.6mg，0.30mmol)、哌啶(1滴)和乙醇(2mL)/乙腈(4mL)的混合物加热回流过夜。蒸发溶剂至～2mL体积。冷至室温后，过滤收集沉淀物，用乙腈和水洗涤。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ8.91(d，1H)，8.40(d，1H)，8.08(d，1H)，7.73(t，1H)，7.65(t，1H)，7.4(d，1H)，7.35(s，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，6.60(d，1H)，3.87(s，3H)，3.73(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+436.3(计算得出C23H18NO6S，436.1)。
实施例25
4-[4-(2，4-二氧代-噁唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-萘-1-甲酰胺
A.4-氟-萘-1-甲酸苯基酯。向4-氟萘甲酸(380mg，2.0mmol)和草酰氯(0.7mL，8.0mmol)的无水二氯甲烷(10mL)混合物中加入DMF(1滴)。搅拌混合物直至不再起泡。得到澄清溶液。蒸除溶剂后，将残留物溶于无水二氯甲烷中。再次蒸除溶剂。得到白色固体。向其中加入无水二氯甲烷(10mL)、苯酚(200mg，2.1mmol)和三乙胺(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌过周末。浓缩混合物，用制备TLC纯化，己烷/乙酸乙酯(4∶1)为展开剂。得到白色固体(420mg)。1HNMR(400Hz，丙酮-d6)δ9.08(d，1H)，8.59(t，1H)，8.24(d，1H)，7.83-7.74(m，2H)，7.54-7.33(m，6H)。
B.4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-萘-1-甲酸苯基酯从香草醛和4-氟-萘-1-甲酸苯基酯按照通用方法A制备。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，9.18(d，1H)，8.44(d，1H)，8.43(d，1H)，7.71(t，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.50-7.44(m，3H)，7.31-7.26(m，3H)，7.16(d，1H)，6.80(d，1H)，3.90(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+398.8(计算得出C25H18O5，398.1)。
C.4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-萘-1-甲酰胺。向5-mL微波管中加入4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-萘-1-甲酸苯基酯(154mg)和无水甲醇(2mL)。向冷至-78℃的混合物中鼓入无水氨(ca.0.5mL)。密封试管，在室温下搅拌过夜。蒸除氨后，加入二氯甲烷得到澄清溶液。将溶液装载在制备TLC板上，用己烷/乙酸乙酯展开(4∶1)。得到淡黄色固体120mg)。LC/MS(m/z)[M+1]+322.1(计算得出C19H16NO4，322.1)。
D.4-[4-(2，4-二氧代-噁唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-萘-1-甲酰胺。将4-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-萘-1-甲酰胺(117mg，0.36mmol)、噻唑烷-2，4-二酮(47.5mg，0.36mmol)、乙酸钠(164mg，2.0mmol)和乙醇(3mL)的混合物加热回流过夜。向混合物中加入乙酸。然后加入3滴水，得到澄清溶液。将该溶液装载到制备HPLC[Waters
Prep MS C8OBDTM Column(5μm，30x 50mm)]上，用0.1％TFA水溶液和乙腈的梯度混合物洗脱。用甲醇研磨并干燥后，得到纯化合物。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，8.41(d，1H)，8.21(d，1H)，7.93(s，1H)，7.83(s，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.55(d，1H)，7.50(s，1H)，7.48(s，1H)，7.21(d，1H)，7.16(d，1H)，6.68(d，1H)，3.81(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+421.0(计算得出C22H17N2O5S，421.1)。
实施例26-31按照实施例1中描述的方法采用适当的苯甲醛和芳基氟化物制备。
实施例26
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-三氟甲基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基氰
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ8.28(bs，1H)，8.05(d，1H)，7.89(d，1H)，7.82(m，2H)，7.70(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.00(d，1H)；(计算得出C19H8F6N2O3S，458.33)。
实施例27
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-乙氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
1H NMR(400Hz，DMSO)δ8.26(d，1H)，8.14(bs，1H)，8.06(dd，1H)，7.84(s，1H)，7.48(bs，1H)，7.44(d，1H)，7.34(d，1H)，7.26(dd，1H)，6.87(d，1H)，4.05(qt，2H)，1.10(t，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+453.0(计算得出C20H15F3N2O5S，452.40)。
实施例28
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
1H NMR(400Hz，DMSO)δ8.30(d，1H)，8.18(bs，1H)，8.12(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.63(d，1H)，7.52(m，2H)，7.15(d，1H)，6.98(d，1H)，2.22(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+423.0(计算得出C19H13F3N2O4S，422.38)。
实施例29
4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-三氟甲氧基-苯氧基]-3-三氟甲基-苯基氰
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ8.03(d，1H)，7.82(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.25(d，1H)，6.92(d，1H)；(计算得出C19H8F6N2O4S，474.33)。
实施例30
5-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400Hz，DMSO)δ7.85(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.24(d，2H)，6.85(d，1H)，3.81(s，3H)；LC/MS(m/z)[M+1]+430.9(计算得出C18H11ClF3NO4S，429.80)。
实施例31
5-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯氧基)-3-氟-苯亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮
1H NMR(400Hz，DMSO)δ7.93(d，1H)，7.81(s，1H)，7.74(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.20(d，1H)；LC/MS(m/z)[M+1]+418.9(计算得出C17H8ClF4NO3S，417.76)。
D)通用给药方法、制剂和剂量
本发明的化合物为ERR-α反相激动剂，因此可用于治疗、减缓或抑制ERR-α介导的病症的发展：如强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、关节炎(如类风湿性关节炎、感染性关节炎、儿童关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎)、骨相关性疾病(包括与骨形成有关的疾病)、乳腺癌(包括那些对抗雌激素疗法无效的)、心血管病症、软骨相关性疾病(如软骨损伤/损失、软骨退化和与软骨形成有关的疾病)、软骨发育不全、软骨肉瘤、慢性背部损伤、慢性支气管炎、慢性炎性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量体内稳态紊乱、痛风、假痛风、血脂异常、代谢综合征、多发性骨髓瘤、肥胖症、骨关节炎、成骨不全、溶骨性骨转移、骨软化症、骨质疏松、佩吉特病、牙周病、风湿性多肌病、赖特尔综合征、重复劳损、高血糖、血糖水平升高和胰岛素抵抗和其它病症、疾病或其相关性症状。
本发明特征为治疗患有ERR-α介导的疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的包含本发明化合物的药用组合物。特别地，本发明还提供了治疗或抑制患者的下列病症发展的方法：乳腺癌、关节炎、炎性呼吸道疾病或代谢性疾病及其相关症状或并发症，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的包含本发明化合物的药用组合物。
本发明的范围包括本发明化合物的前药。通常，这些前药为本发明化合物的功能性衍生物，其在体内很容易转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用明确公开的化合物或用可能未明确公开但给予患者后可在体内转化为特定化合物的化合物来治疗所述各种病症。如，在“前药设计”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选择和制备合适的前药衍生物的常规方法。
本发明化合物的一些晶型可为多晶型，这也包含在本发明的范围内。此外，一些本发明化合物可与水或普通有机溶剂形成溶剂合物(如水合物)，这些溶剂合物也包含在本发明的范围内。
制备本发明化合物的方法会产生立体异构体混合物的，这些异构体可通过常规技术如制备色谱法分离。本发明化合物可被制备为外消旋形式，或通过立体合成或拆分制备为单一对映体或非对映体。如，所述化合物可通过标准技术被拆分为其组分对映体或非对映体，如通过与旋光活性的碱形成盐得到立体异构体对，再分步结晶，并重新产生游离酸。所述化合物还可通过形成立体异构酯或酰胺，然后用色谱法分离，再除去手性助剂而被拆分。或者，所述化合物可采用手性HPLC柱来拆分。应了解所有其立体异构体、外消旋混合物、非对映体、顺-反异构体和对映体都包含在本发明的范围内。
E)用途
1.用量
治疗由ERR-α介导的病症、疾病或症状的熟练技术人员可从后面进行的试验结果和其它信息决定有效日用量。确切的剂量和给药频率取决于本发明所用的特定化合物、所治疗的特定病症、所治疗的病症的严重性、特定患者的年龄、体重和综合身体健康情况以及患者服用的其它药物，这都是本领域熟练技术人员众所周知的。另外，很明显，根据所治疗患者的反应和/或根据开本发明化合物处方的医生的评价，可减少或增加所述日用量。因此，本文提到的有效日用量范围仅作为实施本发明的指导方针。
优选地，采用任何本文定义的化合物治疗本发明描述的ERR-α病症的方法中，所用剂型将包含药学可接受载体，其包含约0.1mg-约5000mg；特别是约0.5mg-约1000mg；和更特别地，约1mg-约100mg所述化合物，并可制成适于所选给药模式的任何形式。但是，根据患者需要、所治疗病症的严重性和所用的化合物，剂量可有所不同。可采取每日给药或后-定期给药(post-periodic dosing)。
本发明的药用组合物包含每单位剂量单位，如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙的量(teaspoonful)等等，约0.001mg/kg/天-约10mg/kg/天(特别是约0.01mg/kg/天-约1mg/kg/天；和更特别地，约0.1mg/kg/天-约0.5mg/kg/天)，和以约0.001mg/kg/天-约30mg/kg/天(特别是约0.01mg/kg/天-约2mg/kg/天，更特别地约0.1mg/kg/天-约1mg/kg/天和甚至更特别地，约0.5mg/kg/天-约1mg/kg/天)的剂量给药。
优选地，这些组合物为单位剂型，如用于口服、鼻内给药、舌下给药、眼内给药、经皮给药、胃肠外给药、直肠给药、阴道给药、干粉吸入或其它吸入或吹入方式给药的片剂、丸剂、胶囊剂、用于复溶或吸入的干粉剂、颗粒剂、锭剂、无菌注射溶液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、带自动注射器装置的剂型或栓剂。或者，所述组合物可为适于每周或每月给药一次的形式；如，活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可被制成用于肌内注射的长效制剂。
对于固体药物组合物如片剂的制备，将主要活性成分与药用载体如普通片剂成分如稀释剂、结合剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂和助流剂(gildants)混合。合适的稀释剂包括但不限于，淀粉(即玉米、小麦或马铃薯淀粉，其可被水解)、乳糖(颗粒的、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、蔗糖为基础的稀释剂(蔗糖和玉米淀粉磨制而成的药片赋形剂(Confectioner’s sugar)、蔗糖加上约7-10％重量的转化糖；蔗糖加上约3％重量的改良糊精；蔗糖加上转化糖，约4％重量的转化糖、约0.1-0.2％重量的玉米淀粉和硬脂酸镁)、右旋糖、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、微晶纤维素(如得自FMC Corp.的AVICEL TM微晶纤维素)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。合适的结合剂和粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素(如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或可分散的结合剂(如海藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[如得自Hoechst Celanese的TYLOSE TM]、聚乙二醇、多糖酸、膨润土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉)等。合适的崩解剂包括但不限于，淀粉(玉米、马铃薯等)、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、海藻酸盐、预胶化淀粉(如玉米淀粉等)、树胶(如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、梧桐胶、果胶和西黄蓍胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘着剂包括但不限于，硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石粉、蜂蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、碳蜡4000、碳蜡6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、月桂硫酸钠、月桂硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于，滑石粉、玉米淀粉、硅胶(如得自Cabot的CAB-O-SILTM硅胶、得自W.R.Grace/Davison的SYLOIDTM硅胶和得自Degussa的AEROSILTM硅胶)等。可向咀嚼固体剂型中加入甜味剂和矫味剂以改善口服剂型的风味。此外，固体剂型中可加入或采用着色剂和包衣以便识别药物或为了美观。这些载体和活性药物一起制成具有治疗学释放曲线的活性药物的精确、合适的剂量。
通常，将这些载体与活性药物混合形成包含本发明药学活性形式或其药学可接受盐的均质混合物的固体预制剂组合物。所述预制剂组合物通常由三种常用方法之一制备：(a)湿法制粒，(b)干法制粒，和(c)干法混合。当提到这些预制剂组合物为均质时，是指活性成分均匀地分散于组合物中，以至于该组合物可容易地被再分为等效剂型如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预制剂组合物再分为包含约0.1mg-约500mg本发明活性成分的上述单位剂型。包含新型组合物的片剂或丸剂还可被制成多层片剂或丸剂以得到缓释或双释放产品。例如，双释放片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者可为包裹前者的外壳(envelope)形式。可通过肠衣层分离两种组分，肠衣层在胃中可抗崩解，允许内层组分完整通过进入十二指肠或被延迟释放。可用各种材料制备这种肠溶层或包衣，所述材料包括许多聚合材料如虫胶、乙酸纤维素(如醋酞纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物等。缓释片剂还可通过薄膜包衣，或采用在溶液中微溶或不溶性物质(其在湿法制粒中作为结合剂)或低熔点固体的熔化形式(其在湿法制粒中可与活性成分混合)进行湿法制粒。这些材料包括天然和合成高分子蜡、氢化油、脂肪酸和醇(如蜂蜡、巴西棕榈蜡、十六醇、十六烷基十八醇等)、脂肪酸金属皂酯和其他可用于制粒、包衣、包埋或其他限制活性成分的溶解度的可接受材料以得到延长或持续释放产品。
用于口服或注射给药的其中含有本发明的新型组合物的液体形式包括但不限于水溶液剂；适当调味的糖浆剂；水或油混悬剂和用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳剂；以及酏剂和类似的药用载体。用于水性混悬剂的合适的悬浮剂包括合成和天然树胶如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸盐(即藻酸羟丙酯、海藻酸钠等)、瓜尔胶、梧桐胶、刺槐豆胶、果胶、西黄蓍胶和黄原胶、纤维素如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其混合物，合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧基聚乙烯)和聚乙二醇；粘土如膨润土、锂蒙脱石、活性白土或海泡石；其他药学可接受悬浮剂如卵磷脂、明胶等。合适的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆(polyoxamer)188、泊洛沙姆(polyoxamer)235及其混合物。合适的反絮凝或分散剂包括药用级别的卵磷脂。合适的絮凝剂包括但不限于简单中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶性聚合物和聚电解质类、水溶性二价或三价铁(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(其可在制剂中作为pH缓冲剂和絮凝剂共同使用)。合适的防腐剂包括但不限于尼泊金酯类(即甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必太、苯乙醇等。有许多可用于液体药物剂型的液体载体，但是，在特定剂型中所用的液体载体必须与悬浮剂相容。例如，非极性液体载体如脂肪酯和油脂液体载体最好与悬浮剂如低HLB(亲水-亲脂平衡)表面活性剂、司拉氯铵锂蒙脱石、水不溶性树脂、形成水不溶性薄膜的聚合物等一起使用。相反，极性液体如水、醇、多元醇和乙二醇最好与悬浮剂如高HLB表面活性剂、硅酸盐粘土、树胶、水溶性纤维素、水溶性聚合物等一起使用。对于胃肠外给药，需要无菌混悬液和溶液。用于胃肠外给药的液体形式包括灭菌溶液、乳剂和混悬液。当需要静脉给药时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。
此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内载体而以鼻内给药剂型给药，或通过透皮贴剂给药，本领域普通技术人员熟知这样的组合物。以透皮给药系统形式给药时，治疗剂量的给药当然会比与间断的给药方案相比更连续。
本发明的化合物还可以脂质体递药系统形式给药，如小单层脂质体、大单层脂质体、多层脂质体等。脂质体可由多种磷脂形成，如胆固醇、硬脂酰胺、磷酸卵磷脂等。
本发明的药用组合物的日剂量可在较大范围内变化，所述范围为约0.1mg-约5000mg；优选地，对普通人来说，所述剂量范围为约1mg-约100mg/天。对于口服给药，所述组合物优选为片剂形式，所述片剂包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500mg的活性成分，对所治疗的患者针对症状调整剂量。方便地，本发明的化合物可以每日一剂或总剂量被分为每日两次、三次或四次的方式给药。
本领域熟练技术人员还明显了解，根据所需的效果，本发明活性化合物或其药用组合物的治疗有效剂量会有所不同。因此，本领域熟练技术人员很容易确定给药的最佳剂量，并根据所用特定化合物、给药方式、制剂强度和疾病症状的进展情况而改变。此外，与所治疗的特定患者有关的因素，包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间，也会导致需要将剂量调整至合适的治疗水平。因此，上述剂量为普通病例的示例。当然也可以根据个体实例增加或减少剂量，这都在本发明的范围内。
当有需要的患者需要本发明的化合物作为ERR-α反相激动剂使用时，本发明的化合物可以任何前述组合物和给药方案给药，或通过本领域制定的组合物和给药方案的方式给药。
2.制剂
为了制备本发明的药用组合物，将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐与药用载体按照常规药物配制技术充分混合，根据给药(如口服或胃肠外给药)所需剂型，载体可为各种形式。合适的药学可接受载体为本领域众所周知的。在由美国药学会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(药用赋形剂手册)中可发现对一些此类药学可接受载体的描述。
本发明化合物可被制成用于各种给药目的的各种剂型。在许多公开出版物中都有描述制备药物组合物的方法，如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(药物剂型：片剂)，第二版，修订增补版，1-3卷，由Lieberman等编辑；Pharmaceutical DosageForms：Parenteral Medications(药物剂型：胃 肠外药物)，1-2卷，由Avis等编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems(药物剂型：分散体系)，1-2卷，由Lieberman等编辑；Marcel Dekker公司出版。
3.联合疗法
本发明的化合物可用于与一种或多种药学活性药物联合使用。这些药物包括ERR-α拮抗剂、葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、其它降脂药物、直接凝血酶抑制剂(DTI)，以及降脂药物如他汀类药物和贝特类药物。
ERR-α拮抗剂包括，如，公开于US-2006-0014812-A1中的所有化合物，特别是具下式的化合物
其中：
n为0或1；
Z为-O-、-S-、＞NH或＞NRa，其中Ra为烷基、环烷基、苯基或杂环烷基；
X为芳基或杂芳基；
R3为-H或未取代或被一个或多个独立选自下列的取代基取代的-O-烷基：-OH、卤素、-CN、-O-烷基和-N(Rw)Rx，其中Rw和Rx各自独立为-H或烷基；
R4选自-H、卤素、-O-烷基、-CN、-NO2和-COOH；和
R5和R6各自独立为-CN；-COOH；或为选自下列基团的部分：-COO-烷基、-(C＝O)烷基、-(S＝(O)m)-芳基，其中m为0、1或2、环烷基、杂环烷基、-(C＝O)苯基、杂芳基和-(C＝O)杂环烷基；或R5和R6与连接它们的碳原子一起形成任选苯并稠合的杂环烷基或环烷基部分；
其中每个所述部分为未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代：-OH；＝O；＝S；任选被-OH、-O-烷基、苯基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、卤素、-CF3、-COOH或-COO-烷基取代的烷基；-O-烷基；苯基；-O-苯基；苄基；-O-苄基；环烷基；-O-环烷基；-CN；-NO2；-N(Ry)Rz，其中Ry和Rz各自独立为-H、烷基或-(C＝O)烷基，或Ry和Rz与连接它们的氮原子一起形成杂环烷基，其中一个碳环原子被＞O、＞NH或＞N-烷基任选取代，且其中一个碳环原子被-OH或＝O任选取代；-(C＝O)N(Ry)Rz；-(N-Rt)SO2烷基，其中Rt为-H或烷基；-(C＝O)烷基；-(S＝(O)n)烷基，其中n为0、1或2；-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz如上定义；-SCF3；卤素；-CF3；-OCF3；-COOH；和-COO烷基；
或所述化合物的药学可接受盐、药学可接受前药或药学活性代谢物。
根据作用机制，抗-肥胖症药物可被分为几种类型。这些药物包括选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺激动剂、5-羟色胺和降肾上腺素重摄取抑制剂、胰脂酶抑制剂、β3-肾上腺素受体激动剂、NPY拮抗剂、黑皮质素受体激动剂、来普汀靶向药物、CB1拮抗剂(如利莫那班)、单胺重摄取抑制剂(如西布曲明)和脂肪酶抑制剂(如奥利司他)。
据报道，当以规定剂量与芬特明联用时，5-羟色胺激动剂药物如右芬氟拉明和芬氟拉明会引起心脏瓣膜异常。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)通常用于抑郁症的治疗。这些药物包括氟西汀(Prozac)、帕罗西汀、氟伏沙明和舍曲林。
下面列出了代表性的5-羟色胺调节剂：
(A)选择性5羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)
1.西酞普兰(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，也被称为氢溴酸西酞普兰(USAN)、nitalopram、氰酞氟苯胺、ZD 211、LU 10171、Lu10-171、LU 10171-B、喜普妙(CIPRAMIL)、SEROPRAM、CIPRAM、ELOPRAM、LUPRAM、SEPRAM、PRISDAL或CELEXA)；
2.氟西汀(苯丙胺、N-甲基-γ-[4-(三氟甲基)苯氧基]-、(±)盐酸盐，也被称为LY 110140、RENEURON、SARAFEM或PROZAC)；
3.氟伏沙明(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮(E)-O-(2-氨基乙基)肟，也被称为马来酸氟伏沙明(USAN)、DU 23000、MK 264、SME 3110、FEVARIN、FLOXYFRAL、LUVOX、DUMYROX、DUMIROX、FLAVOXYL、FAVERIN或DEPROMEL)；
4.茚氯嗪((+，-)-2-((茚基(indel)-7-基氧基)甲基)吗啉，也被称为ideloxazine、YM 08054、CI 874、ELEN或NOIN)；
5.盐酸帕罗西汀((3S，4R)-3-((1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐或哌啶，3-((1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-，(3S-反式)-，也被称为FR 7051、FG-7051、BRL 29060、BRL 29060A、NNC 207051、SI 211103、CASBOL、SEROXAT、AROPAX、PAXIL、TAGONIS、FROSINOR、DEROXAT、SEREUPIN、MOTIVAN或PAXILCR)；
6.舍曲林(1-萘胺、4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-、(1S-顺式)-；或1-萘胺，4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-、(1S-顺式)，也被称为CP51974、CP 51974 01、AREMIS、BESITRAN、GLADEM、LUSTRAL、SERAD、SERLAIN、SERLIFT、TATIG或ZOLOFT)；
7.噻萘普丁(7-((3-氯-6，11-二氢-6-甲基二苯并(c，f)(1，2)硫氮杂卓(thiazepin)-11-基)氨基)庚酸S，S-二氧化物，也被称为S 1574或STABLON)；
8.桑普罗帕嗪(1-(p-丙酰基苯氧基)-3-(Nsup(4)-henylpiperazynyl)-丙-2-醇)；
9.帕罗西汀(GEOMATRIX给药体系)(哌啶，3-((1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-、(3S-反式)-，也被称为氟苯哌苯醚、GEOMATRIX、PAXIL CR)；
10.依他普仑((1S)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈；或5-异苯并呋喃腈，1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二-、(S)-，也被称为依他普仑、xalate(USAN)、西酞普兰(citalopram)、(S)(+)-西酞普兰、LU 26042、LU 26054、Lu26-054或CIPRALEX)；
11.利托西汀(4-[(2-萘基)甲氧基]哌啶，也被称为SL 810385)；
12.(S)-氟西汀((S)-N-甲基-γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯丙胺)；
13.西克拉明((+，-)-3，4-二氯-β-(二甲基氨基)-β-甲基苯丙醇，也被称为JO 1017(+，-)、JO 1239(-)或JO 1240(+))；
14.达泊西汀((+)-(S)-N，N-二甲基-α-(2-(1-萘基-氧基)乙基)苄胺HCl，也被称为LY-210448或LY-243917)；
15.6-硝基喹哌嗪衍生物；
16.一系列取代6-硝基喹哌嗪(Pharmaprojects No.3391)；
17.AAL 13(2-(4-(3-氯丙基)-1-哌嗪基)喹啉)；
18.抑郁疗法(Depression therapy)(Vita Invest，Spain)；
19.DUP 631(C13H23NO2S)；
20.FI 4503(Ferrer，Spain)；
21.一系列吲哚基环己胺化合物(Pharmaprojects No.6443，American HomeProducts)；
22.LY 280253(N-甲基-N-[3-[4-(甲硫基)苯氧基)-3-苯基丙基]胺)；
23.LY 285974(Lilly)；
24.奥米西汀(乙酮(Ethanone)，2-((3R，4S)-3-((1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-，rel-，也被称为FI-4500、FI-4501、FI-4503)；和
25.WF 31(8-甲基-2β-丙酰基-3β-(4-(1-甲基乙基)-苯基)-8-氮杂二环[3.2.1])；
(B)5-羟色胺激动剂和部分激动剂
1.右芬氟拉明；和
2.芬氟拉明；
(C)具有5-羟色胺激动剂活性的5-羟色胺重摄取抑制剂
1.EMD-68843(2-苯并呋喃甲酰胺、5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-，也被称为SB-659746-A)；
2.OPC-14523(2(1H)-喹啉酮、1-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)丙基)-3，4-二氢-5-甲氧基)；
3.维拉佐酮(5-{4-[4-(5-氰-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基}-苯并呋喃-2-甲酰胺，也被称为EMD 68843或SB 659746A)；
4.一系列缩合噻唑化合物(3-(苯并(b)噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并(2，1-b)噻唑一氢溴酸盐二水合物，Pharmaprojects No.5274、Abbott)；和
5.VN-2222(VN-8 522，by Vita Invest，Spain)。
优选的5-羟色胺调节剂的实例包括选择性5-羟色胺重摄取抑制剂如西酞普兰、氟伏沙明、氟伏沙明、茚氯嗪、盐酸帕罗西汀、舍曲林、噻萘普丁、桑普罗帕嗪、帕罗西汀、依他普仑和利托西汀。
下面也是可用于本发明的联合疗法的抗肥胖症药物：
(A)胰淀素(Amylin)和胰淀素类似物
1.普兰林肽(1-赖氨酰-1-半胱氨酰-1-天冬酰胺酰-1-苏氨酰-1-丙氨酰-1-苏氨酰-1-半胱氨酰-1-丙氨酰-1-苏氨酰-1-谷氨酰胺酰-1-精氨酰-1-亮氨酰-1-丙氨酰-1-天冬酰胺酰-1-苯丙氨酰-1-亮氨酰-1-缬氨酰-1-组氨酰-1-丝氨酰-1-丝氨酰-1-天冬酰胺酰-1-天冬酰胺酰-1-苯丙氨酰甘氨酰-1-脯氨酰-1-异亮氨酰-1-亮氨酰-1-脯氨酰-1-脯氨酰-1-苏氨酰-1-天冬酰胺酰-1-缬氨酰甘氨酰-1-丝氨酰-1-天冬酰胺酰-1-苏氨酰-1-酪氨酰胺环状(2-7)-二硫化物，也被称为醋酸普兰林肽、AC 137、ACO137、AC0137、SYMLIN、Tripro-胰淀素或NORMYLIN)；
2.胰淀素激动剂；
3.ACO 253(AC 253、GG 747、GR 1150747A或ANTAM)；
(B)睫状神经营养因子(CNTF)
1.AXOKINE；
2.PEG-AXOKINE；
3.睫状神经营养因子的模拟肽(模拟CNTF，也被称为MYELOS)；
4.睫状神经营养因子(CNTF by Fidia，Italy)；
(C)高血糖素样肽-1
1.AC-2993(也被称为毒蜥外泌肽(exendin)-4、AC-2993 LAR、Medisord毒蜥外泌肽、AC-2993、Medisorb或毒蜥外泌肽(extendin)-4、Amylin)；
2.毒蜥外泌肽4(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-酰胺，也被称为AC 2993、AC 2993 LAR、Medisord毒蜥外泌肽或AC-2993、Medisorb)；
3.GLP-1(高血糖素样肽-17-36酰胺)；
4.高血糖素样肽-1口服经粘膜制剂(oraltransmucosal formulation)；
5.毒蜥外泌肽3(His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-酰胺)；
(D)来普汀&来普汀模拟物
1.来普汀(第二代)；
2.来普汀激动剂；
3.来普汀表达调节剂；
4.来普汀信号通路调节剂；
5.来普汀调节剂；
6.来普汀(IC Innovations，UK)；
7.来普汀受体、单克隆抗体；
8.重组来普汀；
9.LY-355101；
10.来普汀、Amylin
(E)黑皮质素受体激动剂(MC4)
1.HP-228(甘氨酰胺，N-乙酰基-L-正亮氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-组氨酰-D-苯丙氨酰-L-精氨酰-D-色氨酰-)；
2.黑皮质素-4受体激动剂(Palatin，USA)；
3.黑皮质素4激动剂(Pharmacopeia，Roche)；
4.MC-4激动剂(Millennium，Chiron)
5.黑皮质素-4激动剂(Melacure Therapeutics，Sweden)；
6.黑皮质素受体调节剂(Pharmaprojects No.5224，Neurocrine Biosciences，US)；
7.Pharmaprojects No.5967、Trega/Novartis；
(F)NPY拮抗剂
1.AXC 0216；
2.AXC 1829；
3.SA-0204(神经肽Y拮抗剂、细胞凋亡刺激剂、脂类代谢调节剂)；
4.α-trinositol(D-肌-肌醇，1，2，6-三(二氢磷酸酯)，也被称为PP-56)；
5.H 40922(H 409/22)；
6.BMS-192548(1，11(4H，5H)-萘并萘二酮，2-乙酰基-4a，12a-二氢-3，4a，10，12，12a-五羟基-8-甲氧基-，TAN 1612异构体)；
7.Alanex(1，4-二{(4-氨基-6-甲氧基苯基氨基-1，2-二氢-1，3，5-三嗪-2-基)-4-苯氧基甲基}苯，神经肽Y衍生物)；
8.PD-160170(6-(2-异丙基-苯磺酰基)-5-硝基-喹啉-8-基胺)；
9.2，4-二氨基吡啶衍生物(6-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基甲硫基)-4-吗啉代-2-(3-(2-丙烯基氧基羰基氨基)苄基氨基)吡啶，Pharmaprojects No.5618，Banyu/Merck)；
10.阿普米定类似物；
11.神经肽Y拮抗剂(Pharmaprojects No.4990，Pfizer)；
12.4甲基取代的苯并咪唑类化合物(NPY-1拮抗剂、NPY-2拮抗剂)；
13.LY-366337(神经肽Y1拮抗剂)；
14.S-2501、S-25579、S-25584、S-25585、S-19528、S-34354(所有神经肽Y1/5拮抗剂)；
15.神经肽Y拮抗剂(亚型1和5)和促生长激素神经肽受体拮抗剂(Pharmaprojects No.4897，Bristol-Myers Squibb)；
16.苄基胺衍生物(1-芳基哌嗪基-1-烷基氧基苯基-4-烷基环烷烃类化合物)；
17.J-104870(神经肽Y1拮抗剂、食欲抑制剂)；
18.LY-357897(神经肽Y1拮抗剂)；
19.神经肽Y1拮抗剂(Pfizer/Neurogen)；
20.SR-120107A(神经肽Y1拮抗剂)；
21.BIBO-3304((R)-N-((4-(氨基羰基氨基甲基)-苯基)甲基)-N2-(二苯基乙酰基)-精氨酰胺三氟乙酸盐)；
22.BIBP 3226((R)-N-(4-((氨基亚胺基甲基)氨基)-1-((((4-羟基苯基)甲基)氨基)羰基)丁基)-α-苯基苯乙酰胺，或苯乙酰胺，N-((1R)-4-((氨基亚胺基甲基)氨基)-1-((((4-羟基苯基)甲基)氨基)羰基)丁基)-α-苯基-)；
23.SR 120819A(苯丙酰胺，N-(1-((4-((((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)亚胺基甲基)苯基)甲基)-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基)-α-((2-萘磺酰基)氨基)-，(αR-(N(R*(顺式))、αR*))-)；
24.NGD-95-1(CP-422935、NGD 951)；
25.具有苯并氮杂
母核的化合物(神经肽Y1拮抗剂)；
26.神经肽Y1拮抗剂(Yamanouchi Pharmaceutical)；
27.GI-264879A(神经肽Y1拮抗剂)；
28.GW-1229(Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-CONH2的[2′，4]，[2，4′]同型二聚体，其中Dpr为二氨基丙酸，也被称为1229U91、MN-24、GR-231118)；
29.BIIE-0246(环戊烷乙酰胺，N-[(1S)-4-[(氨基亚胺基甲基)氨基]-1-[[[2-(3，5-二氧代-1，2-二苯基-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]氨基]羰基]丁基]-1-[2-[4-(6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮杂
-11-基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]-)；
30.神经肽Y2拮抗剂(Neurogen，USA)；
31.酰胺衍生物(神经肽Y5拮抗剂)；
32.神经肽Y激动剂和拮抗剂-亚型1和5(Schering-Plough)
33.N-(磺酰氨基)烷基-[3a，4，5，9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-2-基]胺(RWJPRI)；
34.神经肽Y5拮抗剂(Novartis)；
35.神经肽Y5拮抗剂(Pfizer/Neurogen)；
36.吡咯并[3，2-d]嘧啶为基础的神经肽Y5拮抗剂；
37.CGP-71683(Pharmaprojects No.5651，CGP-71683A)；
38.神经肽Y5激动剂/拮抗剂(Pharmaprojects No.5664，Bayer)；
(G)组胺H3受体拮抗剂
1.GT-2331(3-((1R，2R)-2-(5，5-二甲基-1-己炔基)环丙基)-1H-咪唑，也被称为PERCEPTIN)；
2.Ciproxifan(环丙基-(4-(3-1H-咪唑-4-基)丙基氧基)苯基)甲酮，也被称为BP 2359或化合物359)；
3.化合物421(咪唑甲酰基(imidazoyl)丙醇衍生物，INSERM(France)/Bioprojet)；
4.FUB 181(3-(4-氯苯基)丙基-3-(1H-咪唑-4-基)丙基醚)；
5.GR 175737(3-((4-氯苯基)甲基)-5-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-1，2-噁二唑)；
6.GT 2227(4-(6-环己基-3(Z)-己烯基)咪唑马来酸盐)；
7.GT 2394((1R，2R)-(反式-2-咪唑-4-基环丙基)-(环己基甲氧基)甲酰胺)；
8. GT-2016(哌啶，1-(5-环己基-1-氧代戊基)-4-(1H-咪唑-4-基)-)；
9.Imoproxifan(1-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙氧基)苯基)乙-1-酮肟)；
10.Impentamine(Berlin Free University)；
11.雅培公司的用于注意缺陷障碍(ADHD)的H3拮抗剂；
12.Gliatech(USA)的用于进食障碍的H3拮抗剂；
13.一系列新型氨基甲酸酯类化合物，如具有N-烷基链的3-(1H-咪唑-4-基)丙醇的衍生物；
14.具有连接4-(1H-咪唑-4-基甲基)苯的中性接头的一系列类似物；
15.脲，N-4-(1H-咪唑-4-基甲基)苯基甲基-N′-(3，5-二氯苯基)-，一盐酸盐；
16.Sch-50971(1H-咪唑，4-[(3R，4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]-)；
17.噻普酰胺(N-环己基-4-(1H-咪唑-4-基)-1-哌啶硫代甲酰胺，也被称为MR 12842)；
18.UCL-1283(University College London)；
19.UCL-1390(4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙氧基)苯基氰)；
20.UCL-1409((苯氧基烷基)咪唑)；
21.UCL-1972(University College London)；
22.Verongamine(苯丙酰胺，3-溴-.α.-(羟基亚胺基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-甲氧基-，(E)-)；
23.VUF-9153(异硫脲(Carbamimidothioic acid)，[(4-氯苯基)甲基]-，3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯，也被称为Clobenpropit)；
(H)胰脂酶抑制剂
1.奥利司他(L-亮氨酸，N-甲酰基-，1-((3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁烷基)甲基)十二烷基酯，(2S-(2α(R*)，3β))-，或N-甲酰基-L-亮氨酸(2S-(2α(R*)，3β))-1-((3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁烷基)甲基)十二烷基酯，也被称为Orlipastat、RO 180647、Tetrahydrolipstatin(THL)、XENICAL或ZENICAL)；
2.ATL 962(也被称为AZM 119或Alizyme)；
3.GelTex(抗肥胖症疗法)；
4.AZM-131(Yakurigaku Chuo Kenkyusho/Institute of Food Research)；
5.RED 103004(XiMed Group(United Kingdom)/BioClin)；
(I)α促黑激素类似物
1.Melanotan II(乙酰基-正亮氨酰-天冬氨酰-组氨酰-D-苯丙氨酰-精氨酰-色氨酰-赖氨酰胺C-4.2-N-6.7-内酰胺，也被称为MT II)；
2.MBU-23、MBU-23、MBU-24、MBU-27、MBU-28和MBU-29(都在WO 009827113中有描述)；
3.MSH融合毒素(也被称为DAB389MSH、antimelanoma、chimaera)
4.SHU-9119(L-赖氨酰胺，N-乙酰基-L-正亮氨酰-L-.α.-天冬氨酰-L-组氨酰-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-L-精氨酰-L-色氨酰-，(2.fwdarw.7)-内酰胺，也被称为MBX 36)
5.SHU-9005(α-MSH的取代衍生物)
6.ZYC-200(α-MSH、Schepens/ZYCOS with BIOTOPE expression cassettesystem)
(J)混合5-羟色胺重摄取抑制剂和5-羟色胺或α肾上腺素能拮抗剂活性
1.萘法唑酮(2-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)丙基)-5-乙基-2，4-二氢-4-(2-苯氧基乙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，也被称为MJ 13754、MS 13754、BMY 13754、BMY 137541、SERZONE、DUTONIN、RESERIL、NEFADAR、NIFEREL、MENFAZONA、RULIVAN、DEPREFAX或SERZONIL)；
2.YM 992((S)-2-(((7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)吗啉盐酸盐或(S)-2-(((7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)吗啉盐酸盐，也被称为YM35992)；
3.A 80426((R)-N-甲基-N-((1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)甲基)-6-苯并呋喃乙胺)；
4.5-HT1A拮抗剂(Vita-Invest，Spain)；
5.萘法唑酮代谢产物(Sepracor，USA)；
6.5-羟色胺重摄取抑制剂/5-羟色胺1A拮抗剂(Wyeth-Ayerst)
(K)通过肾上腺素能机制起作用的食欲抑制剂
1.苄非他明；
2.芬美曲秦；
3.芬特明；
4.安非拉酮；
5.马吲哚；
6.西布曲明；
7.苯丙醇胺；
8.麻黄碱
(L)混合5-羟色胺&多巴胺重摄取抑制剂
1.BL-1834(1-丙胺，3-二苯并(b，e)，氧杂
-11(6H)-基亚基-N，N-二甲基)；
2.NS-2389或NS-2347(GW-650250A、GW 650250)；
3.(R)-西布曲明；
4.NS-2359(NeuroSearch，Denmark)；
5.RTI-112或RTI-113或RTI-177(8-氮杂二环(3.2.1)辛烷-2-羧酸，3-(4-氯-3-甲基苯基)-8-甲基-，甲基酯，盐酸盐，(1R，2S，3S，5S))；
6.BSF-74681(Abbott)；
7.贯叶金丝桃素三甲氧基苯甲酸酯(IDN-5491)；
(M)混合5-羟色胺重摄取抑制剂和多巴胺拮抗剂
1.SLV-310(Solvay，Belgium)；
2.EMD 86006(3-(2-(3-(4-氟苯基)苄基氨基)乙氧基)苯基氰)；
3.SLV 301(Solvay)；
(N)去甲肾上腺素&5-羟色胺重摄取抑制剂(NSRI)
1.米那普仑(环丙烷甲酰胺，2-(氨基甲基)-N，N-二乙基-1-苯基-，顺式-(+/-)-，或(±)-顺式-2-(氨基甲基)-N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，也被称为F-2207、F-2641、TN-912、DALCIPRAN、IXEL、MIDACIPRAN、MIDALCIPRAN、MILNACIPRAN SR、TOLEDOMIN)；
2.曲马多、Purdue(环己醇，2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-，顺式-(+/-)，也被称为TRAMADOL、Tramadol、CR或Toray)；
3.米那普仑(持续释放给药体系)；
4.度洛西汀((S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺，或(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩-丙胺盐酸盐，也被称为LY248686、草酸度洛西汀、LY-223332、LY-223743、LY-223994、LY-227750、LY-227942、LY-228993、LY-248686、LY-264452、LY-264453、LY-267826″″
5.纳曲酮+曲马多(吗啡喃-6-酮，17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基-，(5α)-，与环己醇混合(mixt withcyclohexanol)，2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-，顺式-(+/-)-，也被称为PTI-601、曲马多+纳曲酮、Pain T)
6.(S)西布曲明((S)-1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)环丁烷甲胺)；
7.曲马多，Labopharm(环己醇，2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-，顺式-(+/-)，也被称为曲马多，Contramid)；
8.F 98214TA(FAES，Spain)；
9.S 33005((-)-1-(1-二甲基氨基甲基-5-甲氧基苯并环丁-1-基)环戊醇)；
10.他克林类似物，SIDR；
(O)5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺重摄取抑制剂
1.西布曲明(环丁甲胺，1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)-，或1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)环丁甲胺盐酸盐一水合物，也被称为盐酸西布曲明一水合物、BTS-54354、BTS-54505、BTS-54524、KES-524、MERIDIA、REDUCTIL、RADUCTIL、REDUCTASE、PLENTY、ECTIVA)；
2.文拉法辛(环己醇，1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]，也被称为WY 45030、WY 45651、WY 45655、DOBUPAL、EFECTIN、EFEXOR、EFFEXOR、ELAFAX、VANDRAL、TREVILOR)；
3.文拉法辛XR(环己醇，1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-，盐酸盐，也被称为EFFEXOR XR，1EFFEXOR ER、EFFEXOR XL、EFFEXOR LP、DOBUPAL RETARD、VANDRAL RETARD、EFFEXOR-EXEL 75、EFEXORXR、EFEXOR DEPOT、ELAFAX XR)；
4.文拉法辛(给药体系，OROS口腔控制释放，也被称为文拉法辛，OROS或EFEXOR XR)
5.(+)-去甲基西布曲明(还被称为DDMS、二去甲基西布曲明-Sepracor)；
6.BTS-74398(1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-(3-二甲基氨基丙基硫基)乙酮，Abbott Pharmaprojects No.6247)；
7.去甲基文拉法辛(Sepracor)；
(P)通过多巴胺机制起作用的抑郁抑制剂
1.阿扑吗啡；
(Q)选择性降肾上腺素(去甲肾上腺素)重摄取抑制剂
1.瑞波西汀((2S)-rel-2-((R)-(2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)吗啉，或吗啉，2-[(2-乙氧基苯氧基)苯基甲基]-，(R，S)-，甲磺酸盐，也被称为甲磺酸瑞波西汀(USAN)、FCE 20124、FCE 21684、PNU 155950E、EDRONAX、PROLIFT、VESTRA、IRENON、NOREBOX)；
2.托莫西汀((γ.R)-N-甲基-γ-(2-甲基苯氧基)苯丙胺或(-)-N-甲基-3-苯基-3-(o-甲苯氧基)-丙胺盐酸盐，也被称为LY 139603、LY 135252、LY 139602)；
3.羟基去甲替林((E)-10-11-二氢-5-(3-(甲基氨基)丙基亚基)-5H-二苯并-(a，d)环庚烯-10-醇)；
4.LY 368975((R)-N-甲基-3-[2-(甲硫基(methylsulfanyl))苯氧基]-3-苯基-丙胺盐酸盐)；
(R)混合的降肾上腺素和多巴胺重摄取抑制剂
1.丁氨苯丙酮(1-(3-氯苯基)-2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-丙酮，也被称为盐酸丁氨苯丙酮(USAN)、安非他酮(bupropin)、安非他酮(amfebutamone)、BW 323U、WELLBUTRIN、QUOMEM或ZYBAN)；
2.GW 320659((2S-(2α，3α，5α))-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-吗啉醇盐酸盐，也被称为1555、1555U88、BW 1555U88)；
3.羟基丁氨苯丙酮(还被称为丁氨苯丙酮、R-或R-丁氨苯丙酮)；
4.(-)二去甲基西布曲明(还被称为(S)-二去甲基西布曲明、去甲基西布曲明、(-)-DDMS或MERIDIA(urogenital))；
(S)混合降肾上腺素重摄取抑制剂和其它神经递质拮抗剂
1.佐替平(2-((8-氯二苯并(b，f)噻庚英-10-基)氧基)-N，N-二甲基乙基胺，也被称为LODOPIN、NIPOLEPT、ZOLEPTIL、ZOPITE、SETOUS、MAJORPIN)；
2.MCI 225(4-(2-氟苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)-3a，7a-二氢噻吩并(2，3-d)嘧啶，或4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[2，3-d]嘧啶盐酸盐水合物)；
3.A 75200((R*，R*)-(+，-)-3-苯基-1-((6，7，8，9-四氢萘并(1，2-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-基)甲基)吡咯烷)；
(T)混合5-羟色胺重摄取抑制剂和σ受体拮抗剂
1.E-5296(Esteve，Spain)；
2.E-6276(Esteve，Spain)；
3.E-5842(吡啶，4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢-1-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1))；
4.E 5826(E-5842的柠檬酸盐)；
(U)其它具5-羟色胺或降肾上腺素摄取抑制剂活性的神经递质调节剂
1.吡吲哚(1H-吡嗪并(3，2，1-jk)咔唑、2，3，3a，4，5，6-六氢-8-甲基-，也被称为CAS-125、Pyrazidol、吡吲哚、LIFRIL、IMPLEMENTOR)；
2.NS-2330(NeuroSearch，Denmark)；
3.VAN-H36(Vita-Invest，Spain)；
4.UR 1827(2-(1-苄基哌啶-4-基)-1-[4-(5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]-1-乙酮)；
(V)C-75(脂肪酸合成酶抑制剂)
(W)S 15261(L-4-(2-(2-(9-芴基)乙酰胺基)乙基)苯甲酸2-(2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)乙基酯)
(X)S 100B(神经营养因子)
(Y)解偶联蛋白功能刺激剂
(Z)缩胆囊素激动剂
(AA)雄激素
1.缩胆囊素；
2.脱氢表雄酮衍生物(如本胆烷二酮)；
(BB)睾酮
(CC)促同化激素类(如氧雄龙)
(DD)甾体激素
(EE)淀粉酶抑制剂
(FF)肠抑素激动剂/模拟物
(GG)食欲素/下视丘分泌素拮抗剂
(HH)尿皮质素拮抗剂
(II)蛙皮素激动剂
(JJ)蛋白激酶A调节剂
(KK)促肾上腺皮质激素释放因子模拟物
(LL)可卡因-和安非他命-调节的转录物模拟物
(MM)降钙素基因相关肽模拟物
(NN)尼扎替丁(Axid)
其它用于本发明的联合疗法的药物包括葡萄糖激酶调节剂，包括：
Ro-28-1675
Banyu/Merck葡萄糖激酶激活剂
Novo Nordisk IV
Astra Zeneca葡萄糖激酶激活剂
抗糖尿病药包括RXR调节剂如：
(1)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，也被称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；还被称为LGD1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；
(2)9-顺式-维甲酸；
(3)AGN-4326(还被称为ALRT-4204、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324或LGD 1324)；
(4)LGD 1324(ALRT 324)；
(5)LG 100754；
(6)LY-510929；
(7)LGD 1268(6-(1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氢-萘-7-基环丙-1-基)烟酸，也被称为ALRT 268或LG 100268)；和
(8)LG 100264。
抗糖尿病药还包括噻唑烷二酮和非-噻唑烷二酮胰岛素增敏剂，其通过增强胰岛素在靶器官和组织的效应而降低外周胰岛素抵抗。
下面的药物已知可结合并激活细胞核受体过氧化物酶体增生物激活受体-γ(PPARγ)，其可增强特异性胰岛素敏感性基因的转录。PPAR-γ激动剂的实例为噻唑烷二酮类化合物如：
(1)罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二醇酯(1∶1)，或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，也被称为AVANDIA；还被称为BRL 49653、BRL49653C、BRL 49653c、SB 210232或马来酸罗格列酮)；
(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一盐酸盐，(+-)-，或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基(methy))-2，4-噻唑烷二酮，也被称为ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；还被称为AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、盐酸吡格列酮(USAN))；
(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，也被称为NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；还被称为CI 991、CS 045、GR 92132、GR92132X)；
(4)isaglitazone((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮，或5-(6-(2-氟苄基氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，也被称为MCC-555或neoglitazone)；和
(5)5-BTZD。
此外，用作胰岛素增敏剂的非-噻唑烷二酮类化合物包括但不限于：
(1)JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU 182716：为噁唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-)；
(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺，或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和
(3)法格立他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。
其它抗糖尿病药还显示具有PPAR调节剂活性如PPARγ、SPPARγ、和/或PPAR δ/γ激动剂活性。下面列出了其实例：
(1)AD 5075；
(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2，4-二酮盐酸盐，或CI 1037或CS 011)；
(3)CLX-0940(过氧化物酶体增生物激活受体α激动剂/过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂)；
(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-羧酸，
激动剂)；
(5)Tularik(
激动剂)；
(6)CLX-0921(
激动剂)；
(7)CGP-52608(激动剂)；
(8)GW-409890(PPAR激动剂)；
(9)GW-7845(
激动剂)；
(10)L-764406(
激动剂)；
(11)LG-101280(PPAR激动剂)；
(12)LM-4156(
激动剂)；
(13)利沙司他(CT-112)；
(14)YM 440(激动剂)；
(15)AR-H049020(
激动剂)；
(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；
(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；
(18)NN 2344(DRF 2593)；
(19)NN 622(DRF 2725)；
(20)AR-H039242(AZ-242)；
(21)GW 9820(fibrate)；
(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，也被称为GW 2331、α/γ激动剂)；
(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸，或3-(4--(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2、2、2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-、(αS)-、
激动剂)；
(24)L-796449(
激动剂)；
(25)非诺贝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基酯，也被称为TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO激动剂)；
(26)GW-9578(
激动剂)；
(27)GW-2433(
激动剂)；
(28)GW-0207(
激动剂)；
(29)LG-100641(
激动剂)；
(30)LY-300512(
激动剂)；
(31)NID525-209(NID-525)；
(32)VDO-52(VDO-52)；
(33)LG 100754(过氧化物酶体增生物激活受体激动剂)；
(34)LY-510929(过氧化物酶体增生物激活受体激动剂)；
(35)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，也被称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；还被称为LGD1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；和
(36)GW-1536(PPAR α/γ激动剂)。
其它胰岛素增敏剂包括但不限于：
(1)INS-1(D-手性肌醇，或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；
(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；
(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；
(4)β3肾上腺素受体激动剂如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧基甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，也被称为ICI D 2079)或AZ 40140；
(5)糖原磷酸化酶抑制剂；
(6)果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂；
(7)吡啶甲酸铬、硫酸氧钒(vanadyl sulfate)(硫酸氧钒)；
(8)KP 102(有机钒化合物)；
(9)多聚烟酸铬；
(10)钾通道激动剂NN 414；
(11)YM 268(5，5′-亚甲基-二(1，4-苯撑)二亚甲基二(噻唑烷-2，4-二酮)；
(12)TS 971；
(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯噁唑)；
(14)SDZ PGU 693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)；
(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙基酯)；
(16)AZM 134(Alizyme)；
(17)ARIAD；
(18)R 102380；
(19)PNU 140975(1-(肼基亚胺基甲基)肼基)乙酸；
(20)PNU 106817(2-(肼基亚胺基甲基)肼基)乙酸；
(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；
(22)MXC 3255；
(23)MBX 102；
(24)ALT 4037；
(25)AM 454；
(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；
(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酸，也被称为(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸(thioctic acid))；
(28)BM 170744(2、2-二氯-12-(p-氯苯基)正十二烷酸)；
(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(31)CRE 16336(EML 16336)；
(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；
(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(34)DRF 554158；
(35)DRF-NPCC；
(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；
(37)IkappaB激酶(IKK B)抑制剂
(38)丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂
p38 MAPK刺激剂
(39)磷脂酰肌醇酯三磷酸盐
(40)胰岛素再循环受体抑制剂
(41)葡萄糖运载体4调节剂
(42)TNF-α拮抗剂
(43)浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂s
(44)脂细胞脂质结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂
(45)磷酸聚糖类化合物(phosphoglycans)
(46)Galparan；
(47)Receptron；
(48)胰岛细胞成熟因子；
(49)胰岛素强化因子(IPF或胰岛素强化因子-1)；
(50)与结合蛋白偶合的生长介素C(还被称为IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)；
(51)Diab II(也被称为V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或VolquePharmaceutical生产；
(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制剂；
(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；
(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和
(55)谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)调节剂。
抗糖尿病药还可包括双胍类化合物，其可降低肝葡萄糖生成并增强葡萄糖的吸收。双胍类化合物的实例包括二甲双胍如：
(1)1，1-二甲基双胍(如二甲双胍-DepoMed、二甲双胍-Biovail Corporation或二甲双胍GR(二甲双胍胃潴留聚合物))；和
(2)盐酸二甲双胍(N，N-二甲基亚氨基二酰亚胺二酰胺(dicarbonimidicdiamide)一盐酸盐，也被称为LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGE XR。
此外，抗糖尿病药还包括α-葡萄糖苷酶抑制剂，其可抑制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶可将果糖转化为葡萄糖，从而延迟碳水化合物的消化。然后，未消化的碳水化合物在肠中降解，降低食后葡萄糖高峰。α-葡萄糖苷酶抑制剂包括但不限于：
(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脱氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，也被称为AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；
(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-、(2R(2α、3β、4α、5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基-3，4，5-哌啶三醇，也被称为BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；
(3)CKD-711(0-4-脱氧-4-((2，3-环氧-3-羟基甲基-4，5，6-三羟基环己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；
(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙基酯，也被称为BAY o 1248或MKC 542)；
(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羟基甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也被称为N-甲基脱氧野尻霉素或N-甲基脱二氧亚胺基葡糖醇)；和
(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-，也被称为A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
抗糖尿病药还包括胰岛素类如正规胰岛素或短效、中效和长效胰岛素、非注射型或吸入胰岛素、组织选择性胰岛素、glucophosphokinin(D-手性肌醇)，胰岛素类似物如在天然氨基酸序列上有小差异的胰岛素分子和胰岛素小分子模拟物(胰岛素模拟物)以及内体调节剂。其实例包括但不限于：
(1)Biota；
(2)LP 100；
(3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷carbodithioato-S，S′)钒，
(4)门冬胰岛素(人胰岛素(28B-L-天门冬氨酸)或B28-Asp-胰岛素，也被称为胰岛素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG)；
(5)地特胰岛素(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰岛素或NN 304)；
(6)赖脯胰岛素(″28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素，或Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素类似物，也被称为lys-pro胰岛素、LY 275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25或HUMALOG MIX 50/50)；
(7)甘精胰岛素(人(A21-甘氨酸、B31-精氨酸、B32-精氨酸)胰岛素HOE901，也被称为LANTUS、OPTISULIN)；
(8)胰岛素锌混悬液，长效(Ultralente)，也被称为HUMULIN U或ULTRALENTE；
(9)胰岛素锌混悬液(慢)，70％结晶和30％无定形胰岛素混悬液，也被称为LENTE ILETINII、HUMULIN L或NOVOLIN L；
(10)HUMULIN 50/50(50％低精蛋白胰岛素和50％胰岛素注射液)；
(11)HUMULIN 70/30(70％低精蛋白胰岛素NPH和30％胰岛素注射液)，也被称为NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30 PenFill、NOVOLIN 70/30Prefilled；
(12)低精蛋白胰岛素混悬液NPH ILETIN II、NOVOLIN N、NOVOLIN NPenFill、NOVOLIN N Prefilled、HUMULIN N；
(13)正规胰岛素注射液如ILETIN II Regular、NOVOLIN R、VELOSULINBR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN R或RegularU-500(Concentrated)；
(14)ARIAD；
(15)LY 197535；
(16)L-783281；和
(17)TE-17411。
抗糖尿病药还包括胰岛素分泌调节剂如：
(1)高血糖样肽-1(GLP-1)及其模拟物；
(2)葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；
(3)毒蜥外泌肽及其模拟物；
(4)二肽基蛋白酶(dipeptyl protease)(DPP或DPPIV)抑制剂如
(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，也被称为NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；
(4b)Sitagliptin，也被称为Januvia；
(4c)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富马酸盐)；
(4d)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)；
(4e)Valine pyrrolidide(valpyr)；
(4f)1-氨基烷基异喹啉酮-4-羧酸酯及其类似物；
(4g)SDZ 272-070(1-(L-缬氨酰)吡咯烷)；
(4h)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；
(4i)二肽腈(2-氰基pyrrolodides)；
(4j)CD26抑制剂；和
(4k)SDZ 274-444；
(5)高血糖素拮抗剂如AY-279955；和
(6)胰淀素激动剂，包括但不限于，普兰林肽(AC-137、醋酸普兰林肽制剂、tripro-amylin或醋酸普兰林肽)。
众所周知的抗糖尿病药包括胰岛素、磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类、AGI’s(A-葡萄糖苷酶抑制剂；如Glyset)、PPARα激动剂和PPARγ激动剂和二元PPARα/γ激动剂。
降脂药物的实例包括胆汁酸多价螯合剂、fibric acid衍生物、烟酸和HMGCoA还原酶抑制剂。其特定实例包括他汀类药物如
和
以及匹伐他汀(nisvastatin)(Nissan、Kowa Kogyo、Sankyo、Novartis)及其缓释剂型，如ADX-159(缓释洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和Tricor。
降压药物的实例包括抗高血压剂如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril)、肾上腺素能受体阻滞剂(如可多华、台苯齐林、Hylorel、Hytrin、Minipress和Minizide)α/β肾上腺素能受体阻滞剂(如Coreg、Normodyne和Trandate)、钙通道阻滞剂(如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、Procardia XL、Sula、Tiazac、Vascor和Verelan)、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂(如Atacand、Avapro、Cozaar和Diovan)、β肾上腺素能受体阻滞剂(如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL和Zebeta)、vasodilators(如Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、IsordilTitradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat、and Sorbitrate)及其组合物(如Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、LotensinHCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。
此外，第二ERR-α调节剂，如在上面的部分B)和E)中所描述，还可用作第三抗糖尿病药物，条件是其与第一ERR-α调节剂不同。
F)生物学实施例
TR-FRET测定
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实验用于检测ERR1(还被称为ERR-α或ERR-1)配体功能应答。本文所描述的TR-FRET测定依赖于ERR1与辅激活因子肽结合的构象：当试验化合物与ERR1结合并改变其构象时，其可破坏辅激活因子肽的结合。这种同源二级分析(homogeneous secondary assay)的组分包括：6His-标记的-ERR1 LBD、GST-标记的-hSRC2辅激活因子多肽和得自CIS bio international htrf/bioassays(Bedford，MA)的采用α-GST铕穴状化合物(Eu)标记和α6His-XL665(别藻蓝蛋白)荧光团的荧光供体/受体对。
对于TR-FRET测定，将反应用25mM Tris pH 8、2.5mM Hepes、20mMKCl、1mM DTT和0.05mg/mL BSA(-类脂化合物)缓冲。试剂的终浓度为6nMERR1 LBD、6nM GST-SRC-2肽、30nM Eu穴状化合物和7.5nM XL665。在25℃下反应4-18小时使反应达到平衡，然后，在得自LJL Biosystems(MolecularDevices Sunnyvale，CA)的Analyst上收集数据。作为时间分辨方法，样品在340nM处受激，分别在615nm和665nm延迟400和75μs收集发射1ms。用双曲线方程拟合剂量响应曲线，所报告的数据为3个独立实验的平均。
下面的表II中列出的化合物进行了如上测定，它们都是ERR1的活性调节剂。
表II.TR-FRET数据
| 化合物# | TR-FRET EC50(μM) |
| 1 | 0.054 |
| 2 | 0.13 |
| 3 | 1.03 |
| 4 | 0.55 |
| 5 | 0.57 |
| 6 | 0.51 |
| 8 | 0.55 |
| 9 | 0.48 |
| 10 | 0.012 |
| 11 | 0.48 |
| 12 | 0.15 |
| 13 | 0.18 |
| 14 | 0.20 |
| 15 | 0.037 |
| 16 | 0.60 |
| 17 | 0.10 |
| 18 | 0.52 |
| 19 | 0.12 |
| 20 | 0.38 |
| 21 | 0.43 |
| 22 | 0.48 |
| 23 | 0.48 |
| 24 | 0.001 |
| 25 | 0.015 |
| 26 | 1 |
| 27 | 0.33 |
| 28 | 0.44 |
| 29 | 0.18 |
| 30 | 0.008 |
| 31 | 0.033 |
体内试验
AKR/J小鼠肥胖症模型
AKR/J小鼠为以高甘油三酯血症和高胰岛素血症为特征的饮食诱导型肥胖症多基因模型。接收7周大的AKR/J小鼠，再驯化一周，然后给予高脂肪饮食(45％的卡路里来自脂肪)5周。将所述动物用3mpk(mg/kg)和30mpk的化合物1(实施例1)处理，口服2次/天，给药5天。在第四天测定进食量。在第五天，在尸体剖检前，记录体重，用Q-NMR(定量核磁共振)测定身体组成。将动物用二氧化碳麻醉，心脏穿刺收集血液。离心法获得血浆，用于检测循环胰岛素水平和临床化学，包括肝功能测试，根据制造厂商的说明书使用市售试剂盒。采集几种组织，在液氮中冰冻，储存于-80℃供进一步使用。
图1和表III和IV中显示了用化合物1得到的试验结果(所有的体内试验所用的显著性：*表示p＜0.05；**表示p＜0.01；***表示p＜0.001)。
如FIG.1所示，化合物1(实施例1)降低了体重，并减少了进食量。同样，表III表示与载体对照比较，总体脂量的减少以及体脂肪百分比。
表III.化合物1(实施例1)对身体组成的影响。
| 载体 | 3mpk | 30mpk | |
| 总体脂量(g) | 3.96±0.35 | 3.87±0.29 | 2.7±0.2** |
| 瘦肉质量(g) | 20.5±0.4 | 20.2±0.3 | 20.0±0.2 |
| ％体脂肪 | 13.5±1.2 | 12.7±0.8 | 9.3±0.6** |
表IV表示与载体对照比较，循环胰岛素水平的降低和甘油三酯水平的降低。
表IV.化合物1(实施例1)对代谢参数的影响
| 载体 | 3mpk | 30mpk | |
| 胰岛素ng/mL | 8.5±0.9 | 9.6±1.5 | 2.8±0.8*** |
| 甘油三酯(mg/dL) | 159.1±19.5 | 160.0±18.9 | 80.0±9.8** |
| 葡萄糖(mg/dL) | 163.9±6.8 | 165.0±5.0 | 185.0±10.01 |
| FFA(游离脂肪酸)：NEFA(非酯化脂肪酸)，mM | 0.53±0.04 | 0.59±0.07 | 0.41±0.05 |
| 3-羟基-丁酸酯(x 10-5) | 8.9±0.8 | 8.3±0.9 | 12.6±1.8 |
C57/Bl6饮食诱导的肥胖症小鼠模型
给予高脂肪饮食的C57/Bl6小鼠的特征为高甘油三酯血症、葡萄糖耐量损伤和脂肪肝形成。接收40只7周大的C57/BL6雄性小鼠，驯化1周，给予高脂肪饮食(试验饮食58Y160％的卡路里来自脂肪)，然后，将其单个分笼，再给予同样的饮食5周。体重组成和胰岛素用于随机将动物分为三组。给予小鼠载体、10mpk和30mpk的实施例1的化合物18天，每天一次。该试验所用载体包含15％维生素E-TEPG(维生素E聚乙二醇)、30％PEG400和55％水。给予另外10只动物低脂肪饮食(4％卡路里来自脂肪)，在试验期间动物口服载体，每天一次。尾部采血评估葡萄糖、甘油三酯、FFA和胰岛素水平。也记录体重和身体组成。尸体剖检时在CO2:O2麻醉下通过眼窝窦放血，处死，采集几种组织，在液氮中冰冻，储存于-80℃供进一步使用。在含有EDTA的试管中通过离心制备血清血浆样品，转移到96孔板，储存于-80℃。通过第10天的尾部血获得胰岛素、FFA和甘油三酯水平。在第十四天，进行OGTT(口服葡萄糖耐量试验)，测定用化合物处理的C57Bl6小鼠的葡萄糖处置率。
图2和表V-VII显示了采用化合物1的试验结果。如图2和表VI，化合物1(实施例1)在口服葡萄糖耐量试验后可降低空腹血浆葡萄糖水平。同样，表V和VII表示与高脂肪饮食的载体对照比较，代谢参数如甘油三酯、游离脂肪酸和胰岛素水平的降低。
表V：用化合物1处理10天后对C57Bl6小鼠代谢参数的影响
| Veh，高脂肪饮食(HFD) | 化合物110mpk(HFD) | 化合物130mpk(HFD) | Vehchow(低脂肪饮食) | |
| 甘油三酯，mg/dL | 72 | 58** | 59* | 67 |
| FFA，mEq/L | 0.64 | 0.38* | 0.40* | 0.49 |
| 胰岛素，μg/L | 2.5 | 1.4* | 1.3* | 1.3* |
表VI：处理14天后化合物1对C57/BL6DIO OGTT中的葡萄糖的AUC(曲线下面积)的影响
| 处理 | AUC 0-60分钟(mg/dL/1hr) | AUC 0-120分钟(mg/dL/2hr) |
| 载体 | 17043 | 29863 |
| 化合物110mpk | 15077 | 27984 |
| 化合物130mpk | 14425* | 28540 |
表VII：处理18天后化合物1对DIO C57/BL6的代谢参数的影响
| 载体 | 10mpk | 30mpk | |
| 甘油三酯(mg/dL) | 174 | 123 | 58*** |
| 葡萄糖(mg/dL) | 192 | 176 | 174 |
| FFA(NEFA，mEq) | 0.70 | 0.49 | 0.38* |
| 3-羟基-丁酸酯(x 10-5) | 6.1 | 6.0 | 9.1* |
| LDLmg/dL | 12 | 12 | 7* |
ZDF糖尿病大鼠模型
ZDF大鼠为II型糖尿病的单基因模型。它在截短来普汀受体并阻止其与其肽激素相互作用的fa基因上有突变。该突变导致贪食(hyperphagic)显型，啮齿动物形成肥胖症、高脂血症、空腹高血糖和II型糖尿病。由于β胰岛细胞缺乏，该模型在7周大时形成高胰岛素血症，然后出现葡萄糖刺激的胰岛素分泌降低。接收4周大的50只ZDF fa/fa雄性大鼠，驯化一周。5周大时将动物单个分笼，笼子置放于12小时光亮/黑暗循环的控温房间。动物可随意饮水和进食食物，整个研究过程保持Purina 5008饮食。首先根据葡萄糖水平，其次根据体重(7周大时平均进食葡萄糖水平和体重分别为488mg/dL和282g)将动物分为5组。口服给予各动物化合物1，每天一次，早上给药，剂量为3mpk、10mpk和30mpk，给药25天。另外一组每天给予载体。该研究中化合物1所用的载体包含15％VE-TEPG、30％PEG400和55％水。研究过程中用从尾静脉采集的血液来检测食物摄取、体重、葡萄糖、胰岛素、甘油三酯和游离脂肪酸水平。在研究的第11天，进行胰岛素耐量试验(ITT)，评价外周胰岛素敏感度。在第19天，进行OGTT，评价葡萄糖处置率。在研究开始前和第19天，通过Q-NMR进行身体组成测定。在尸体剖检那天，在CO2:O2麻醉下将大鼠通过眼窝窦放血。处死动物，收集几种组织，在液氮中冰冻并在-80℃下保存。在含有EDTA的试管中离心制备血清血浆样品，转移到96孔板中，在-80℃下保存。图3-9和表BIII-IX中显示了用化合物1进行的该研究的结果。
如图3所示，与载体对照比较，化合物1(实施例1)降低了进食甘油三酯和游离脂肪酸的水平。图4表明经胰岛素腹膜内递送的循环葡萄糖水平降低。图5显示禁食16小时后空腹葡萄糖水平的降低。图6表示化合物1对口服葡萄糖耐量试验后空腹血糖水平降低的影响。图7显示了口服葡萄糖耐量试验后胰岛素释放水平提高。图8表示进食葡萄糖水平的降低和Hb1Ac水平的降低。图9显示了化合物1对增加进食血浆胰岛素水平和胰脏胰岛素含量的影响。表VIII表明了化合物1对体重和食物摄取的影响。表IX表明了甘油三酯和血酮水平的降低。
表VIII：实施例1对体重、食物摄取和身体组成的影响。
| 体重变化(0-25天) | 总食物摄取(0-25天) | ％脂肪第18天 | |
| 载体 | 46.3 | 774 | 55 |
| 3mpk化合物1 | 62.7* | 727 | 58** |
| 10mpk化合物1 | 49.3 | 720 | 59** |
| 30mpk化合物1 | 65.3* | 703** | 60*** |
表IX：化合物1对26天ZDF大鼠效能研究中代谢参数的影响
| 载体 | 3mpk | 10mpk | 30mpk | |
| 甘油三酯(mg/dL) | 608.56 | 596.33 | 402.39** | 320.94*** |
| 葡萄糖(mg/dL) | 609.92 | 584.88 | 549.63 | 545.64 |
| FFA(NEFA、mM) | 0.62 | 0.65 | 0.54 | 0.48 |
| 酮(umol/L) | 192.99 | 183.97 | 144.61 | 134.84* |
| 胆固醇mg/dL | 138.91 | 145.70 | 156.08* | 169.92** |
给药0.08、0.4、2和10mpk的ZDF糖尿病大鼠模型
简要地，接收65只4周大的ZDF fa/fa雄性大鼠，驯化1周。将5周大的动物单个分笼，笼子置于12小时光亮/黑暗循环的控温房间中。动物可随意饮水和进食食物，整个研究过程保持Purina 5008饮食。首先根据葡萄糖水平，其次根据体重(7周大时平均进食葡萄糖水平和体重分别为517mg/dL和293g)将动物分为5组。口服给予动物化合物1，每天一次，早上给药，给药28天，剂量为0.08、0.4、2.0和10mpk。该研究中化合物所用的载体包含5％VE-TEPG、30％PEG400和55％水。研究过程中用从尾静脉采血来检测食物摄取、体重、葡萄糖、胰岛素、甘油三酯和游离脂肪酸水平。在研究的第16天，进行胰岛素耐量试验(ITT)，评价外周胰岛素敏感度。在第22天进行OGTT，评价葡萄糖处置率。在尸体剖检那天，将大鼠在CO2:O2下麻醉，从眼窝窦放血。处死动物，收集几种组织，在液氮中冰冻，在-80℃下保存。在含有EDTA的试管中离心制备血清血浆样品，转移到96孔板中，在-80℃下保存。图10-14和表X-XI显示了用化合物1进行的该研究的结果。
如图10所示，化合物1(实施例1)可降低经胰岛素腹膜内递送的循环葡萄糖水平。图11显示禁食4和16小时后空腹葡萄糖水平的降低。图12表明化合物1对口服葡萄糖耐量试验后降低空腹血糖的影响。图13证明进食血糖水平的降低。图14表明对总胰脏胰岛素释放水平的影响。表X表明化合物1对体重和食物摄取的影响。表XI表明血糖和血酮水平的降低。
表X：化合物1对体重、食物摄取和身体组成的影响。
| 体重变化(0-28天) | 总食物摄取(0-28天) | |
| 载体 | 69.4 | 821.0 |
| 0.08mpk化合物1 | 71.7 | 804.5 |
| 0.4mpk化合物1 | 61.9 | 792.3 |
| 2.0mpk化合物1 | 80.4 | 792.6 |
| 10mpk化合物1 | 95.4 | 771.4 |
表XI：实施例1对28天ZDF效能研究的代谢参数的影响
| 载体 | 0.08mpk | 0.4mpk | 2.0mpk | 10.0mpk | |
| 甘油三酯(mg/dL) | 7.4 | 770 | 672 | 605 | 506 |
| 葡萄糖(mg/dL) | 445 | 444 | 419 | 376 | 274* |
| FFA(NEFA、mM) | 0.93 | 1.2 | 0.61 | 0.87 | 0.75 |
| 酮(umol/L) | 133 | 162 | 113 | 95* | 85* |
| 胆固醇mg/dL | 113 | 118 | 119 | 117 | 121 |
| ％Hb1Ac | 10.1 | 10.1 | 10.0 | 8.8 | 7.7 |
前面的说明书教导了本发明的原理，为了示例的目的还提供了实施例，应了解本发明的实施包括所有在下面权利要求及其等同方案范围内的常规变化、改变和/或修饰。
Claims (35)
1.一种式(I)的化合物
(I)
其中
R1为卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基或羟基；
R2选自卤素取代的C1-3烷基、氰基、卤素、-C(O)NH2和-C(O)O-C1-4烷基，或者R2和R3连接在一起形成与显示出连接R2和R3的苯环稠合的芳基；
R3为H，或者R3和R2连接在一起形成与显示出连接R3和R2的苯环稠合的芳基；
R4为卤素、氰基、-C≡CH、卤素取代的C1-3烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)NH2或-S(O2)-C1-4烷基；和
X为S或O；
或其旋光异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学可接受盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1为OH、C1-3烷基、C1-2烷氧基、F、Cl或Br。
3.权利要求2的化合物，其中R1为-O-CH3或-O-CH2CH3。
4.权利要求1的化合物，其中R2为CF3、-C(O)NH2、CN、-C(O)O-CH3、Cl或Br。
5.权利要求1的化合物，其中R3为H。
6.权利要求1的化合物，其中R2和R3连接在一起形成与显示出连接R2和R3的苯环稠合的苯基。
7.权利要求1的化合物，其中R2为CF3，R3为H，或者R2和R3连接在一起形成与显示出连接R2和R3的苯环稠合的苯基。
8.权利要求1的化合物，其中R4为Br、氰基、CF3、-C≡CH、-C(O)O-CH3、-C(O)NH2或-S(O2)-CH3。
9.权利要求8的化合物，其中R4为氰基、-C(O)O-CH3或-C(O)NH2。
10.权利要求1的化合物，其中X为S。
11.权利要求1的化合物，其中
R1为OH、C1-3烷基、C1-2烷氧基、F、Cl或Br；
R2为CF3、-C(O)NH2、CN、-C(O)O-CH3、Cl或Br；或者R2和R3连接在一起形成与显示出连接R2和R3的苯环稠合的苯基；
R4为Br、氰基、CF3、-C≡CH、-C(O)O-CH3、-C(O)NH2或-S(O2)-CH3；和
X为S；
或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、顺-反异构体、前药或药学可接受盐。
12.权利要求11的化合物，其中
R1为C1-2烷氧基；
R2为CF3，或者R2和R3连接在一起形成与显示出连接R2和R3的苯环稠合的苯基；和
R4为氰基、-C≡CH、-C(O)O-CH3、-C(O)NH2或-S(O2)-CH3。
13.权利要求1的化合物，选自
14.权利要求1的化合物，选自
15.权利要求1的化合物，选自
16.权利要求15的化合物，为
17.包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种药学可接受载体的药用组合物。
18.权利要求17的药用组合物，还包含至少一种用于治疗、改善或减缓由ERR-α介导的疾病发展的另外的药物、药品、药剂、抗体和/或抑制剂。
19.权利要求18的药用组合物，所述组合物包含至少一种选自下列的化合物
20.权利要求19的药用组合物，所述组合物包含至少一种选自下列的化合物
21.一种治疗患有或被诊断出患有由ERR-α活性介导的疾病、病症或症状的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述疾病、病症或医学症状选自骨相关性疾病、骨形成、软骨形成、软骨损失、软骨退化、软骨损伤、强直性脊柱炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松、溶骨性骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不全、成骨不全、骨软化症、佩吉特病、风湿性多肌病、假痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、儿童关节炎、赖特尔综合征和重复劳损。
23.权利要求21的方法，其中所述疾病、病症或症状选自牙周病、慢性炎性呼吸道疾病、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病。
24.权利要求21的方法，其中所述疾病、病症或症状为乳腺癌。
25.权利要求21的方法，其中所述疾病、病症或症状选自代谢综合征、肥胖症、能量体内稳态紊乱、糖尿病、血脂异常、心血管病症、动脉粥样硬化、高血糖、血糖水平升高和胰岛素抵抗。
26.权利要求21的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物；和(b)至少一种选自第二ERR-α反相激动剂、ERR-α拮抗剂、葡萄糖激酶调节剂、抗糖尿病药、抗肥胖剂、降脂药、抗凝血药、直接凝血酶抑制剂和降压药的另外的药物，所述给药以任何次序进行。
27.权利要求26的方法，其中(b)中的所述另外的药物为与(a)中化合物不同的第二ERR-α反相激动剂。
28.权利要求26的方法，其中(b)中的所述另外的药物为选自CB1拮抗剂、单胺重摄取抑制剂和脂酶抑制剂的抗肥胖症剂。
29.权利要求26的方法，其中(b)中的所述另外的药物选自利莫那班、西布曲明和奥利司他。
30.一种治疗或抑制有需要的患者的由ERR-α介导的病症发展的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
31.一种治疗有需要的患者的前驱糖尿病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
32.权利要求21、30或31的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量为约0.1mg/剂-约5g/剂。
33.权利要求32的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量为约0.5mg/剂-约1000mg/剂。
34.权利要求32的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量为约1mg/剂-约100mg/剂。
35.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将权利要求1中的任何化合物和药学可接受载体混合。
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