KR20090127410A - 에스트로겐 관련 수용체-알파 조절제로서 치환된 페녹시 티아졸리딘디온 - Google Patents

에스트로겐 관련 수용체-알파 조절제로서 치환된 페녹시 티아졸리딘디온 Download PDF

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알렉산더 김
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레이몬드 패치
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궈장 쉬
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들 화합물, 이의 조성물, 상기 화합물의 중간체 및 유도체의 제조 방법, 및 강직성 척추염, 아테롬성 동맥경화증, 관절염 (이를 테면, 류마티스 관절염, 감염성 관절염, 연소성 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염), 뼈-관련 질환 (뼈 형성에 관련된 것 포함), 유방암 (항-에스트로겐 치료법에 미반응성인 것 포함), 심혈관계 장애, 연골-관련 질환 (이를 테면, 연골 손상/손실, 연골 퇴행 및 연골 형성에 관련된 것), 연골형성장애, 연골육종, 만성 배부 손상, 만성 기관지염, 만성 염증성 기도질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병, 에너지 항상성 장애, 통풍, 가성 통풍, 지질 장애, 대사성 증후군, 다발성 골수종, 비만, 골관절염, 불완전 골형성증, 골용해성 골전이, 골연화증, 골다공증, 파제트병, 치주질환, 류마티스 다발성 근통, 라이터 증후군, 반복성 스트레스 손상, 고혈당증, 혈당 수준 증가 및 인슐린 저항성을 포함하나 이에 한정되지 않는 증상의 치료 방법에 관한 것이다:

Description

에스트로겐 관련 수용체-알파 조절제로서 치환된 페녹시 티아졸리딘디온{SUBSTITUTED PHENOXY THIAZOLIDINEDIONES AS ESTROGEN RELATED RECEPTOR-ALPHA MODULATORS}
본 발명은 암, 관절염, 염증성 기도 질환 및 대사 장애와 같은 증상을 치료하기 위한 특정 신규 화합물, 화합물의 제조 방법, 조성물, 상기 화합물의 중간체 및 유도체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 에스트로겐 관련 수용체 알파 (ERR-α) 활성에 의해 매개되는 질환 상태, 장애 및 증상을 치료 또는 개선하거나, 이의 진행을 늦추거나 억제하는 데 유용한 ERR-α 조절제이다.
핵 수용체는 전사 인자의 슈퍼패밀리 구성원이다. 이러한 패밀리 구성원은 구조적 유사성을 공유하며, 생물학적 효과의 다양한 세트를 조절한다 (참조: Olefsky, J. M. J. Biol. Chem. 2001, 276(40), 36863-36864). 리간드는 대사, 분화 및 생식에 관여하는 유전자를 조절하는 상기와 같은 전사 인자를 활성화하거나 억제한다 (참조: Laudet, V. and H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks. 2002, San Diego: Academic Press). 현재, 인간 게놈 프로젝트에서 상기 패밀리에 대하여 약 48개의 구성원이 확인되었고, 이들 중 약 28개의 구성원에 대하여 동족 리간드(cognate ligand)가 확인되었다 (참조: Giguere, V. Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725). 이 단백질 패밀리는 기능의 상실 없이 패밀리 구성원 내에서 서로 교환될 수 있는 모듈러 구조 도메인으로 구성되어 있다. 전형적인 핵 수용체는 과가변성 N-말단, 보존성 DNA 결합 도메인(DBD), 힌지 영역(hinge region) 및 보존성 리간드-결합 도메인(LBD)을 포함한다. DBD의 기능은 수용체가 특정 DNA 서열 (NHR 반응 요소 또는 NREs)을 표적으로 하게 하는 것이며, LBD의 기능은 그것의 동족 리간드를 인식하는 것이다. 핵 수용체의 서열 내에 전사 활성화에 관련된 영역이 있다. AF-1 도메인은 N-말단에 위치하며 구조적으로 전사를 활성화시키는데 반해 (참조: Rochette-Egly, C. et al. Cell 1997, 90, 97-107; Rochette-Egly, C. et al. Mol. Endocrinol. 1992, 6, 2197-2209), AF-2 도메인은 LBD 내에 깊숙이 존재하며 그의 전사 활성화는 리간드 의존성이다 (참조: Wurtz, J. M. et al. Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94). 핵 수용체는 모노머, 호모다이머 또는 헤테로다이머로 존재할 수 있고, 직접적 또는 역(inverted) 뉴클레오티드 리피트(repeat)와 결합할 수 있다 (참조: Laudet and Gronmeyer, 2002; Aranda, A. and A. Pascual. Physiol. Rev. 2001, 81(3), 1269-1304).
상기 패밀리 구성원은 활성화되거나 또는 억제된 기초 생물학적 상태로 존재할 수 있다. 유전자 활성화의 기본 기전은 공동-조절 단백질의 리간드 의존성 교환을 수반한다. 이러한 공동-조절 단백질은 공동-활성화제(co-activators) 또는 공동-억제제(co-repressors)라고 한다 (참조: McKenna, L.J. et al. Endocrine Rev. 1999, 20, 321-344). 억제 상태에서 핵 수용체는 그의 DNA 반응 요소와 결합되고 히스톤 데아세틸라제 (HDACs)를 동원하는 공동-억제제 단백질과 회합한다 (참조: Jones, P. L. and Y.B. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268). 작용제의 존재 하에, 공동억제제가 공동-활성화제로 교환이 되고, ATP 의존성 크로마틴-리모델링 복합체로 어셈블되는 전사 인자가 동원된다. 히스톤은 과-아세틸화되어, 뉴클레오좀을 펼치며, 억제가 완화된다. AF-2 도메인은 공동-조절 단백질의 교환을 위한 리간드 의존성 분자 스위치로서 작용한다. 작용제의 존재 하에, AF-2 도메인은 구조적 전이를 거치며, 공동-활성화제 단백질과 상호작용하기 위해 LBD 표면에 발현된다. 작용제가 존재하지 않는 경우 또는 길항제가 존재하는 경우, AF-2 도메인은 표면에 발현되어, 공동-억제제 단백질과의 상호작용을 촉진한다. 공동-활성화제 및 공동-억제제의 LBD 위에 있는 상호작용 표면이 겹치며, 전사 인자 패밀리 구성원에 의해 공유되는 유전자 활성화 또는 억제를 위한 보존된 분자 기전을 제공한다 (참조: Xu, H. E. et al. Nature 2002, 415 (6873), 813-817).
핵 수용체의 생물학적 활성을 조절하는 자연 리간드는 대략 공지된 핵 수용체의 절반 정도에서만 동정되었다. "고아 수용체 (orphan receptors)"로 명명되는 비 자연 리간드에 대한 수용체가 동정되었다. 고아 수용체와 상호작용하는 리간드 또는 화합물의 발견은 생리학 및 질환에 있어서 핵 수용체 역할의 이해를 가속화할 것이고, 새로운 치료적 접근법의 연구를 촉진할 것이다. 비 자연 리간드가 동정된 이들 수용체의 하위 분류는 에스트로겐 관련 수용체(ERR)에 대한 것이다.
고아 수용체인 ERR-α(ERR-1으로도 알려져 있음)는 동정된 세 가지 고아 핵 수용체(ERR-α,β,γ)의 에스트로겐 수용체 관련 하위패밀리 구성원 중 첫번째 것이다. ERR 하위패밀리는 에스트로겐 수용체(ER-α 및 ER-β)와 밀접한 관련이 있다. ERR-α 및 ERR-β는 저 강도 혼성화 스크리닝(low stringency hybridezation screen)에 의해 처음 분리되었으며 (참조: Giguere, V. et al. Nature 1988, 331 , 91-94) 그 다음에 ERR-γ가 발견되었다 (참조: Hong, H. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626). ERR과 ER은 그들의 DBD에 있어 관찰되는 가장 높은 상동성을 갖는 서열 유사성을 공유하며, 서열 유사성은 대략 60%이고 이들은 모두 클래시컬 DNA 에스트로겐 반응 요소와 상호작용한다. 최근, ERR 및 ER은 pS2, 락토페린, 아로마타제 및 오스테오폰틴을 포함하는 표적 유전자를 공유하며, 공동-조절 단백질을 공유한다는 생화학적 증거가 제시되었다 (참조: Giguere, V. Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225; Vanacker, J. M. et al. EMBO J. 1999, 18, 4270-4279; Kraus, R.J. et al. J. Biol. Chem. 2002, 272, 24286-24834; Hong et al., 1999; Zhang, Z. and CT. Teng. J. Biol. Chem. 2000, 275, 20387-20846). 그러므로, ERR의 주요 기능 중 하나는 에스트로겐 반응성 유전자의 반응을 조절하는 것이다. 스테로이드 호르몬 에스트로겐의 효능은 주로 유방, 뼈 및 자궁내막에서 매개된다. 그러므로, ERR과 상호작용하는 화합물의 동정은 뼈 관련 질환, 유방암 및 생식기 치료에 유익함을 제공한다.
ERR-α는 정상 및 유방암 조직에서 모두 존재하는 것이 관찰되었다 (참조: Ariazi, E.A. et al. Cancer Res. 2002, 62, 6510-6518). 정상 유방 조직에서의 ERR-α의 주요 기능이 에스트로겐 반응성 유전자의 억제제의 기능인 것으로 기록되었다. 비-에스트로겐 반응성(ER-α 음성)인 세포주 또는 유방암에 있어서, ERR-α는 활성화된 상태에 있다고 보고된 바 있다 (참조: Ariazi et al., 2002). 그러므로, ERR-α와 상호 작용할 수 있는 화합물은 ER-α 음성 및 전통적인 항-에스트로겐 치료에 비-반응성인 유방암 치료에 유용한 제제일 수 있거나 또는 항-에스트로겐 반응성 유방암을 위한 보조제(adjunct agent)로 사용될 수 있다. 상기 제제는 이들 특정 조직에서 ERR-α의 생물학적 활성을 감소시킴으로써 길항제로 작용할 수 있다.
많은 폐경 후의 여성이 에스트로겐 생산의 감소의 결과로 나타나는 증상인 골다공증을 경험한다. 에스트로겐 수준이 낮아지면, 뼈 손실이 증가된다 (참조: Turner, R.T. et al. Endocrine Rev. 1994, 15(3), 275-300). 에스트로겐을 투여한 폐경 후의 골다공증 환자에게서 뼈 발달의 동화작용(anabolic effect)이 관찰되었으나 (참조: Pacifici, R. J. Bone Miner. Res. 1996, 11 (8), 1043-1051), 일반적으로 에스트로겐 작용에 의해 매개되는 경우, ER-a 및 ER-b 녹아웃 동물의 골격에 마이너한 결함이 있었기 때문에 분자 기전은 알려지지 않았다 (참조: Korach, K. S. Science 1994, 266, 1524-1527; Windahl, S. H. et al. J. CHn. Invest. 1999, 104(7), 895-901). 뼈에서 ERR-α의 발현은 에스트로겐에 의하여 조절된다 (참조: Bonnelye, E. et al. Mol. Endocrin. 1997, 11, 905-916; Bonnelye, E. et al. J. Cell Biol. 2001, 153, 971-984). ERR-α는 조골세포 분화 단계를 통해 유지된다. 뼈 분화모델로 사용되는 랫트의 머리덮개뼈 조골세포(rat calvaria osteoblasts)에서 ERR-α의 과발현은 뼈 결절 (nodule) 형성의 증가를 초래하는 반면, 랫트의 머리덮개뼈 조골세포를 ERR-α 안티센스로 처리하면 뼈 결절 형성이 감소한다. ERR-α는 또한 뼈 매트릭스 형성에 수반된다고 생각되는 단백질인 오스테오폰틴(osteopontin)을 조절한다. 그러므로 그 활성을 증가시킴으로써 ERR-α를 조정하는 화합물은 뼈 밀도의 재생을 위한 동화 작용을 나타낼 수 있고, 뼈 결실을 방지하나 동화작용은 가지지 않는 현재 접근법에 이점을 제공할 수 있다. 상기 화합물은 다음과 같은 두 가지 가능한 기전을 통해 수용체의 활성을 증진시킬 수 있다: i) 수용체의 활성을 증가시키거나 수용체의 안정성을 향상시키는 단백질과 수용체의 회합 증진; 및 ii) 수용체의 세포내 농도의 증가 및 그 결과 수용체의 활성의 증가. 반대로, 비정상적 뼈 성장의 결과인 뼈 질환에 관하여, ERR-α와 상호작용하고 그의 생물학적 활성을 감소시키는 화합물은 퇴행성 뼈 성장에 의한 이러한 질병의 치료에 혜택을 제공할 것이다. 수용체와 공동-활성화제 단백질의 회합의 길항 작용은 수용체의 활성을 감소시킨다.
ERR-α는 또한 심장, 지방(adipose), 및 근육 조직에 존재하며, 에너지 항상성, 미토콘드리아 생물발생, 간의 글루코네오제네시스(hepatic gluconeogenesis)와 관련된 공동-활성화제인 PGC-1 공동-활성화제 패밀리와 함께 전사 활성 복합체를 형성하며, 지방산 베타 산화에 수반된 유전자의 조절에 관여한다 (참조: Kamei, Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100(21), 12378-12383). ERR-α는 중쇄 아실-CoA 탈수소효소 프로모터(MCAD)의 발현을 조절한다. 중쇄 아실-CoA 탈수소효소 프로모터는 지방산 베타 산화의 초기 반응에 관련된 유전자이다. 지방 조직에 있어서 ERR-α는 MCAD의 조절을 통해 에너지 소비를 조정한다고 생각되고 있다 (참조: Sladek, R. et al. MoI. Cell. Biol. 1997, 17, 5400-5409; Vega, R.B. and DP. Kelly. J. Biol. Chem. 1997, 272, 31693-31699). 랫트의 머리덮개뼈 조골세포의 안티센스 실험에서, 뼈 결절 형성의 억제와 더불어 aP2 및 PPAR-γ를 포함하는 지방세포 분화 마커가 증가되었다 (참조: Bonnelye, E. et al. Endocrinology 2002, 143, 3658-3670). 최근 ERR-α 녹아웃 모델은 야생형에 대하여 지방 덩어리가 감소된다고 개시되었고 DNA 칩 분석 데이터는 지방생성 및 에너지 대사에 관련된 유전자의 발현 수준의 변화를 보였다 (참조: Luo, J. et al. MoI. Cell. Biol. 2003, 23(22), 7947-7956). 더욱 최근에는 ERR-α가 동맥경화증에 대한 보호 기전을 갖는 유전자인 내피의 일산화질소 합성효소의 발현을 조절한다고 알려졌다 (참조:Sumi, D. and L.J. Ignarro. Proc Natl. Acad. Sci. 2003, 100, 14451-14456). 대사 항상성 및 세포의 지방세포로의 분화에 있어서 ERR-α의 관련성을 뒷받침하는 생화학적 증거가 있다. 그러므로, ERR-α와 상호작용하는 화합물은 에너지 항상성에 영향을 줄 수 있고 그러므로 비만 및 동맥경화증 및 당뇨병을 포함하는 대사 증후군 관련 질환 징후의 치료에 있어 혜택을 제공할 수 있다 (참조: Grundy, S. M. et al. Circulation 2004, 109(3), 433-438).
리온 바이오사이언스 아게(Lion Bioscience AG)는 암, 골다공증, 비만, 지질 장애 및 심혈관계 장애를 치료하거나 수정능력(fertility)을 조절하기 위한 ERR-α의 길항제로서 특정 피라졸 유도체의 용도를 개시하였다(유럽 특허 출원 공보 제1398029호).
새로운 ERR-α 역작용제에 대한 지속적인 요구가 있어 왔다. 또한, 뼈-관련 질환, 뼈 형성, 유방암 (항-에스트로겐 치료법에 미반응성인 것 포함), 연골 형성, 연골 손상(cartilage injury), 연골 손실(cartilage loss), 연골 퇴행(cartilage degeneration), 연골 손상, 강직성 척추염, 만성 배부손상, 통풍, 골다공증, 골용해성 골전이, 다발성 골수종, 연골육종, 연골형성장애, 불완전 골형성증, 골연화증, 파제트병, 류마티스 다발성 근통, 가성 통풍, 관절염, 류마티스 관절염, 감염성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 연소성 관절염, 라이터 증후군, 반복성 스트레스 손상(repetitive stress injury), 치주질환, 만성 염증성 기도질환, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 대사성 증후군, 비만, 에너지 항상성 장애, 당뇨병, 지질 장애, 심혈관계 장애, 아테롬성 동맥경화증, 고혈당증, 혈당 수준 증가 및 인슐린 저항성을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아닌 증상의 치료에 유용한 ERR-α 역작용제가 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 많은 구체예에서 예를 들어, ERR-α 역작용제로 유용한 신규 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법 및 이 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 ERR-α와 관련된 하나 이상의 질환을 치료, 예방, 억제 또는 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일면은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성체, 에난티오머(enantiomer), 디아스테레오머(diastereomer), 시스-트랜스 이성체, 라세미체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
Figure 112009060139271-PCT00001
상기 식에서,
R1은 할로, 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 임의로 치환된 C1 - 4알콕시 또는 하이드록실을 나타내고;
R2는 할로 치환된 C1 - 3알킬, 시아노, 할로, -C(O)NH2 및 -C(O)O-C1 - 4알킬로부터 선택되거나, 또는 R2는 R3에 연결되어 함께, R2 및 R3가 부착된 페닐 환에 융합된 아릴을 형성하며;
R3는 H를 나타내거나, 또는 R3는 R2에 연결되어 함께, R3 및 R2가 부착된 페닐 환에 융합된 아릴을 형성하고;
R4는 할로, 시아노, -C≡CH, 할로 치환된 C1 - 3알킬, -C(O)O-C1 - 4알킬, -C(O)NH2 또는 -S(O2)-C1 - 4알킬을 나타내며;
X는 S 또는 O를 나타낸다.
본 발명의 또다른 면은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 ERR-α 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증상으로 고통받거나 이로 진단된 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 질환, 장애 또는 증상은 뼈-관련 질환, 뼈 형성, 유방암 (항-에스트로겐 치료법에 미반응성인 것 포함), 연골 형성, 연골 손상, 연골 손실, 연골 퇴행, 연골 손상, 강직성 척추염, 만성 배부손상, 통풍, 골다공증, 골용해성 골전이, 다발성 골수종, 연골육종, 연골형성장애, 불완전 골형성증, 골연화증, 파제트병, 류마티스 다발성 근통, 가성 통풍, 관절염, 류마티스 관절염, 감염성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 연소성 관절염, 라이터 증후군, 반복성 스트레스 손상, 치주질환, 만성 염증성 기도질환, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 대사성 증후군, 비만, 에너지 항상성 장애, 당뇨병, 지질 장애, 심혈관계 장애, 아테롬성 동맥경화증, 고혈당증, 혈당 수준 증가 및 인슐린 저항성을 포함할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 평균의 인간에 대하여 약 0.1 mg/일 내지 약 5000 mg/일일 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 추가의 구체예 및 이점은 하기의 상세한 설명, 반응식, 실시예 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 특성 및 이점은 다음, 더욱 특히 첨부된 도면에 나타낸 바와 같은 본 발명의 바람직한 구체예의 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 체중 및 음식물 섭취에서 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다 (실시예 1).
도 2는 처리 14일 후에 수컷 C57/BL6 마우스 OGTT의 포도당 운동(excursion)에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다.
도 3은 ZDF 랫트의 급식 트리글리세리드 및 FFA 수준에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다.
도 4는 수컷 ZDF 랫트 당뇨병 모델에서 투여 11일 후에 ITT 중의 순환 포도당 수준에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다. 왼쪽의 패널은 30분 시간에 포도당 수준을 표준화한 모든 화합물 1 처리군에 대하여 복막내 인슐린 전달에 따른 포도당 수준의 감소가 관찰되었음을 나타낸다. 오른쪽의 패널은 0 내지 60 및 0 내지 120분의 시간에 ITT 중의 포도당의 AUC 감소를 나타낸다.
도 5는 ZDF 랫트에서 화합물 1의 처리에 따른 공복 포도당 수준의 감소를 나타낸다. 왼쪽 패널의 패널은 처리 11일에 4 시간 공복 포도당을 나타낸다. 오른쪽의 패널은 처리 20일에 16 시간 공복 포도당을 나타낸다.
도 6은 수컷 ZDF 랫트의 OGTT에서 포도당 운동에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다. 왼쪽의 패널은 포도당 주입에 관한 다양한 시간에서의 혈당 수준을 나타낸다. 오른쪽의 패널은 OGTT에서 0 내지 120분의 포도당의 AUC를 나타낸다.
도 7은 수컷 ZDF 랫트의 OGTT 중에 인슐린 방출에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다. 왼쪽의 패널은 다양한 시간에 혈중 인슐린 수준을 나타낸다. 오른쪽의 패널은 OGTT에서 0 내지 120분의 인슐린의 AUC를 나타낸다.
도 8은 수컷 ZDF 랫트의 당 조절(glycemic control)에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다. 왼쪽의 패널은 연구 첫 3주를 통한 급식 포도당 수준을 나타낸다. 오른쪽의 패널은 처리 26일 후에 글리코실화된 헤모글로빈 농도를 나타낸다.
도 9는 ZDF 랫트 모델의 인슐린 수준에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다. 왼쪽의 패널은 급식 혈장 인슐린 수준을 나타낸다. 오른쪽의 패널은 총 이자 인슐린 함량을 나타낸다.
도 10은 수컷 ZDF 랫트 당뇨병 모델에서 투여 11일 후에 ITT 중의 순환 포도당 수준에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다. 왼쪽의 패널은 30분 시간에 포도당 수준을 표준화한 모든 화합물 1 처리군에 대하여 복강내 인슐린 전달에 따른 포도당 수준의 감소가 관찰되었음을 나타낸다. 오른쪽의 패널은 0 내지 60 및 0 내지 120분의 시간에 ITT 중의 포도당의 AUC 감소를 나타낸다.
도 11은 ZDF 랫트에서 화합물 1의 처리에 따른 공복의 포도당 수준의 감소를 나타낸 것이다. 왼쪽의 패널은 처리 16일에 4 시간 공복 포도당 수준을 나타낸다. 오른쪽의 패널은 처리 22일에 16 시간 공복 포도당을 나타낸다.
도 12는 수컷 ZDF 랫트의 OGTT에서 포도당 운동에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다. 왼쪽의 패널은 다양한 시간에 혈당 수준을 나타내며, 오른쪽의 패널은 OGTT로부터의 0 내지 160 분까지 포도당의 AUC를 나타낸다.
도 13은 수컷 ZDF 랫트의 당 조절에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다. 도표는 연구 첫 3주를 통한 급식 포도당 수준을 나타낸 것이다.
도 14는 ZDF 랫트 모델의 인슐린 수준에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸 것이다. 도표는 처리된 ZDF 동물에서 총 이자 인슐린 함량을 나타낸 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 암, 관절염, 염증성 기도 질환 및 뼈-관련 질환, 대사 장애 및 관련 징후 또는 이의 합병증을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아닌 많은 증상의 치료, 개선, 예방 또는 억제를 위한 신규 ERR-α 조절제 및 이의 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일면은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 시스-트랜스 이성체, 라세미체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
Figure 112009060139271-PCT00002
상기 식에서,
R1은 할로, 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 임의로 치환된 C1 - 4알콕시 또는 하이드록실을 나타내고;
R2는 할로 치환된 C1 - 3알킬, 시아노, 할로, -C(O)NH2 및 -C(O)O-C1 - 4알킬로부터 선택되거나, 또는 R2는 R3에 연결되어 함께, R2 및 R3가 부착된 페닐 환에 융합된 아릴을 형성하며;
R3는 H를 나타내거나, 또는 R3는 R2에 연결되어 함께, R3 및 R2가 부착된 페닐 환에 융합된 아릴을 형성하고;
R4는 할로, 시아노, -C≡CH, 할로 치환된 C1 - 3알킬, -C(O)O-C1 - 4알킬, -C(O)NH2 또는 -S(O2)-C1 - 4알킬을 나타내며;
X는 S 또는 O를 나타낸다.
특히, 본 발명은 하기의 구조의 화학식 (I)의 화합물의 시스-트랜스 이성체를 포함한다:
Figure 112009060139271-PCT00003
특히, R1은 OH, C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시, F, Cl 또는 Br을 나타낸다. 더욱 특히, R1은 -O-CH3 또는 -O-CH2CH3를 나타낸다. 일 구체예에서, R1은 -0-CH3를 나타낸 다.
특히, R2는 CF3, -C(O)NH2, CN, -C(O)O-CH3, Cl 또는 Br을 나타낸다.
특히, R3는 H를 나타낸다.
특히, R2는 R3에 연결되어 함께, R2 및 R3가 부착된 페닐 환에 융합된 페닐을 형성한다.
특히, R2는 CF3를 나타내며, R3는 H를 나타내거나, 또는 R2는 R3에 연결되어 함께, R2 및 R3가 부착된 페닐 환에 융합된 페닐을 형성한다.
특히, R4는 Br, 시아노, CF3, -C≡CH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 또는 -S(O2)-CH3를 나타낸다. 더욱 특히, R4는 시아노, -C(O)O-CH3 또는 -C(O)NH2를 나타낸다.
특히, X는 S를 나타낸다.
특히, 본 발명은
R1이 OH, C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시, F, Cl 또는 Br을 나타내고;
R2가 CF3, -C(O)NH2, CN, -C(O)O-CH3, Cl 또는 Br을 나타내거나; 또는, R2가 R3에 연결되어 함께, R2 및 R3가 부착된 페닐 환에 융합된 페닐을 형성하며;
R3가 H를 나타내거나; 또는, R3가 R2에 연결되어 함께, R3 및 R2가 부착된 페닐 환에 융합된 페닐을 형성하고;
R4가 Br, 시아노, CF3, -C≡CH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 또는 -S(O2)-CH3를 나타내며;
X가 S를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체, 시스-트랜스 이성체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
더욱 특히, 본 발명의 예는
R1이 C1 - 2알콕시를 나타내고,
R2가 CF3를 나타내거나, 또는 R2가 R3에 연결되어 함께, R2 및 R3가 부착된 페닐 환에 융합된 페닐을 형성하며;
R3가 H를 나타내거나, 또는 R3가 R2에 연결되어 함께, R3 및 R2가 부착된 페닐 환에 융합된 페닐을 형성하고;
R4가 시아노, -C≡CH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 또는 -S(O2)-CH3를 나타내며;
X가 S를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서,
R1이 -O-CH3를 나타내며;
R2가 CF3를 나타내고;
R3가 H를 나타내며;
R4가 시아노를 나타내고;
X가 S를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예는 다음으로부터 선택되는 화합물을 제공하는 것이다:
Figure 112009060139271-PCT00004
Figure 112009060139271-PCT00005
Figure 112009060139271-PCT00006
Figure 112009060139271-PCT00007
Figure 112009060139271-PCT00008
특히, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112009060139271-PCT00009
Figure 112009060139271-PCT00010
더욱 특히, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure 112009060139271-PCT00011
Figure 112009060139271-PCT00012
특히, 본 발명은
Figure 112009060139271-PCT00013
를 제공한다.
특히, 본 발명은
Figure 112009060139271-PCT00014
를 제공한다.
특히, 본 발명은
Figure 112009060139271-PCT00015
를 제공한다.
본 발명의 또다른 면은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 ERR-α 매개 질환을 치료, 개선 또는 늦추기 위 한 적어도 하나의 추가 제제, 약물, 의약, 항체 및/또는 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 다음으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
Figure 112009060139271-PCT00016
Figure 112009060139271-PCT00017
Figure 112009060139271-PCT00018
Figure 112009060139271-PCT00019
Figure 112009060139271-PCT00020
더욱 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 다음으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
Figure 112009060139271-PCT00021
Figure 112009060139271-PCT00022
본 발명은 또한, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 ERR-α 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증상으로 고통받거나 이로 진단된 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 ERR-α 매개 증상의 진행을 늦추거나 억제하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 전당뇨병 증상(prediabetic condition)을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
이러한 질환, 장애 또는 증상은 뼈-관련 질환, 뼈 형성, 유방암 (항-에스트로겐 치료법에 미반응성인 것 포함), 연골 형성, 연골 손실, 연골 퇴행, 연골 손상, 강직성 척추염, 만성 배부손상, 통풍, 골다공증, 골용해성 골전이, 다발성 골수종, 연골육종, 연골형성장애, 불완전 골형성증, 골연화증, 파제트병, 류마티스 다발성 근통, 가성 통풍, 관절염, 류마티스 관절염, 감염성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 연소성 관절염, 라이터 증후군, 반복성 스트레스 손상, 치주질환, 만성 염증성 기도질환, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 대사성 증후군, 비만, 에너지 항상성 장애, 당뇨병, 지질 장애, 심혈관계 장애, 아테롬성 동맥경화증, 고혈당증, 혈당 수준 증가 및 인슐린 저항성을 포함할 수 있다.
본 발명의 일면에 따르면, 개시된 화합물 및 조성물은 뼈-관련 질환, 뼈 형성, 연골 형성, 연골 손실, 연골 퇴행, 연골 손상, 강직성 척추염, 만성 배부손상, 통풍, 골다공증, 골용해성 골전이, 다발성 골수종, 연골육종, 연골형성장애, 불완전 골형성증, 골연화증, 파제트병, 류마티스 다발성 근통, 가성 통풍, 관절염, 류마티스 관절염, 감염성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 연소성 관절염, 라이터 증후군 및 반복성 스트레스 손상의 증상 및 질환과 관련된 징후의 개선, 이의 치료 및/또는 이의 진행의 억제에 유용하다.
본 발명의 또다른 면에 따르면, 개시된 화합물 및 조성물은 치주 질환, 만성 염증성 기도 질환, 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환의 증상 및 질환과 관련된 징후의 개선, 치료 및/또는 이의 진행의 감속 및/또는 억제에 유용하다.
본 발명의 추가의 면에 따르면, 개시된 화합물 및 조성물은 유방암과 관련된 징후의 개선, 이의 치료, 이의 진행의 감속 및/또는 억제에 유용하다.
본 발명의 또 다른 면에 따르면, 개시된 화합물 및 조성물은 대사 증후군, 비만, 에너지 항상성 장애, 당뇨병, 지질 장애, 심혈관계 장애, 아테롬성 동맥경화증, 고혈당증, 혈당 수준 증가 및 인슐린 저항성의 증상 및 질환과 관련된 징후의 개선, 이의 치료, 이의 진행의 감속 및/또는 억제에 유용하다.
특히, 본 발명의 방법은 (a) 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물; 및 (b) 제2 ERR-α 역작용제, ERR-α 길항제, 글루코키나아제 조절제, 항-당뇨병제, 항-비만제, 지질 강하제, 항-혈전제, 직접 트롬빈 억제제 및 혈압 강하제로부터 선택된 적어도 하나의 추가 제제의 치료적 유효량을 대상에 임의의 순서로 투여하는 것을 포함한다. 더욱 특히, (b)의 추가 제제는 (a)의 화합물과 다른 제2 ERR-α 역작용제이다. 더욱 특히, (b)의 추가 제제는 CB1 길항제, 모노아민 재흡수 억제제 및 리파아제 억제제로부터 선택된 항-비만제이다. 더욱 특히, (b)의 추가 제제는 리모나반트, 시부트라민 및 오를리스태트로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물의 약제학적 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하여, 하나 이상의 ERR-α-매개 증상을 치료하거나 이의 진행을 억제하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 추가의 구체예는 화학식 (I)의 임의의 화합물 및 약제학적으로 허 용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 제한 없이, 개시된 화합물 중 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에서 ERR-α-매개 증상의 치료 또는 개선 방법은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하며, 여기에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.1 mg/용량 내지 약 5 g/용량이다. 특히, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.5 mg/용량 내지 약 1000 mg/용량이다. 더욱 특히, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 1 mg/용량 내지 약 100 mg/용량이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 1일 투여 횟수는 1 내지 3번의 투여이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일이다. 더욱 특히, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 2 mg/kg/일이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 증상의 진행을 늦추거나 억제하는 것을 필요로 하는 대상에서, ERR-α-매개 증상의 진행을 늦추거나 억제하는 방법은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.1 mg/용량 내지 약 5 g/용량이다. 특히, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 1 mg/용량 내지 약 100 mg/용량이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 1일 투여 횟 수는 1 내지 3번의 투여이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일이다. 더욱 특히, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 2 mg/kg/일이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 대상에서 전당뇨병 증상을 치료하는 방법은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.1 mg/용량 내지 약 5 g/용량이다. 특히, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 1 mg/용량 내지 약 100 mg/용량이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 1일 투여 횟수는 1 내지 3번의 투여이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일이다. 더욱 특히, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 2 mg/kg/일이다.
본 발명은 하기에서 추가로 기술된다.
A) 용어
이하 일부 용어가 정의되며, 본 명세서를 통하여 이용된다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 부분으로 사용되든지 상관없이, 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 탄소 원자의 제거에 의해 유도된 포화, 분지 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말한다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸; 에틸, 이를 테면 에탄일; 프로필, 이를 테면 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일; 부틸, 이를 테면 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일 등을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 구체예에서, 알킬 그룹은 C1 - 6알킬이나, C1 -3이 특히 바람직하다. "알콕시" 라디칼은 이전에 기술된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹으로부터 형성된 산소 에테르이다. 일부 구체예에서, 알킬 또는 알콕시는 독립적으로 옥소, 아미노, 알콕시, 카복시, 하이드록실 및 할로 (F, Cl, Br 또는 I)를 포함하나 이들에 한정되지 않는 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴"은 탄소 원자로 구성된, 안정한 6-원의 모노사이클릭 또는 10-원의 비사이클릭 또는 14-원의 트리사이클릭 방향족 환 시스템을 포함하는 방향족 그룹을 말한다. 아릴 그룹의 예는 페닐 또는 나프탈레닐을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, "아릴"은 치환된다. 예를 들어, "아릴"은 이를 테면, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로, 하이드록실, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C1 - 4알킬, -C(O)NR'R", -SR', -OR', -C(O)R', -N(R')(R"), -S(O)2-R' 및 -S(O)2-N(R')(R")로 치환될 수 있으며, 여기에서 R' 및 R"는 독립적으로 H, C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴으로부터 선택된다.
용어 "알케닐"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도되는, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는, 불포화 분지, 직 쇄 또는 사이클릭 1가의 탄화수소 라디칼을 말한다. 라디칼은 이중 결합(들)에 대하여 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 전형적인 알케닐 그룹은 에테닐; 프로페닐, 이를 테면 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일; 사이클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐, 이를 테면 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 알케닐은 옥소, 아미노, 알콕시, 카복시, 헤테로사이클릴, 하이드록실 및 할로를 포함하나 이들에 한정되지 않는 1개 내지 5개, 바람직하게 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된다.
용어 "알키닐"은 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도되는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 불포화 분지, 직쇄 또는 사이클릭 1가의 탄화수소 라디칼을 말한다. 전형적인 알키닐 그룹은 에티닐; 프로피닐, 이를 테면 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부티닐, 이를 테면 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 알키닐은 옥소, 아미노, 알콕시, 카복시, 헤테로사이클릴, 하이드록실 및 할로를 포함하나 이들에 한정되지 않는 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 그룹으로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 환 시스템의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도되는, 1가 헤테로방향족 라디칼을 말한다. 전형적인 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 및 비사이클릭 시스템을 포함하며, 여기에서 1개 또는 2개의 환은 헤테로방향족이다. 헤테로방향족 환은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 예는 카바졸, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등으로부터 유래된 라디칼을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, "헤테로아릴"은 치환된다. 예를 들어, "헤테로아릴"은 이를 테면 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로, 하이드록실, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C1 - 4알킬, -C(O)NR'R", -OR', -SR', -C(O)R', -N(R')(R"), -S(O)2-R' 및 -S(O)2-N(R')(R")로 치환될 수 있으며, 여기에서 R' 및 R"는 독립적으로 H, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴으로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자로 구성된 3- 내지 8-원의 포화 또는 부분 포화된 단일 또는 융합된 환 시스템이다. 헤테로사이클릴 그룹은 안정한 구조가 생성되도록 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹의 예는 2-이미다졸린, 이미다졸리딘; 모르폴린, 옥사졸린, 2-피롤린, 3-피롤린, 피롤리딘, 피리돈, 피리미돈, 피페라진, 피페리딘, 인돌린, 테트라하이드로푸란, 2-피롤린, 3-피롤린, 2-이미다졸린, 2-피라졸린 및 인돌리논을 포함하나 이들 에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 독립적으로 치환된다. 예를 들어, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 예를 들어, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로, 하이드록실, -CN, -C(O)OH, -C(O)O-C1 - 4알킬, -C(O)NR'R", -OR', -SR', -C(O)R', -N(R')(R"), -S(O)2-R' 및 -S(O)2-N(R')(R")로 치환될 수 있으며, 여기에서 R' 및 R"는 독립적으로 H, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴으로부터 선택된다.
용어 "옥소"는 단독으로 사용되든지 치환기의 부분으로 사용되든지 상관없이, 탄소 또는 황 원자에 대한 O=를 말한다. 예를 들어, 프탈이미드 및 사카린은 옥소 치환체를 갖는 화합물의 예이다.
용어 "시스-트랜스 이성체"는 기준 평면에 대한 원자 (또는 그룹)의 위치가 상이한 입체 이성체 올레핀 또는 사이클로알칸 (또는 헤테로-유사체)을 말하며; 시스-이성체에서, 원자는 동일한 면에 있고; 트랜스-이성체에서 이들은 반대 면에 있다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환체(들)로 대체되는 라디칼을 말한다.
용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 산물 및 특정 양의 특정 성분의 배합물로부터 직간접적으로 유발되는 임의의 산물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동 물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.
분자 내의 특정 위치에서 임의의 치환체 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 화학적으로 안정하며, 해당 분야에 알려진 기술 및 본 명세서에 기술된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위하여, 본 발명의 화합물의 치환체 및 치환 패턴이 해당 분야의 숙련자에 의해 선택될 수 있음이 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "역작용제"는 수용체에서 작용제 결합에 의해 유도되는 활성화만을 차단하는 것 대신에, 작용제의 부재 하에서 수용체 활성화의 구성적 수준을 감소시킬 능력이 있는 화합물 또는 물질을 말한다.
대사 장애, 질환 또는 증상은 당뇨병, 비만 및 이의 관련 징후 또는 합병증을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 이들은 IDDM (인슐린-의존성 당뇨병), NIDDM (비 인슐린-의존성 당뇨병), IGT (내당능 장애), IFG (공복 혈당 장애), 증후군 X (또는 대사 증후군), 고혈당증, 혈당 수준 증가 및 인슐린 저항성과 같은 증상을 포함한다. 또한, IGT 또는 IFG와 같은 증상은 "전당뇨병 증상" 또는 "전당뇨병 상태"로 알려져 있다.
동일한 조성물로 제제화되든지 그렇지 않든지 상관없이, 개시된 약제학적 조성물 또는 개시된 약물 배합물에 대한 치료 및 예방 목적을 위한 유효 용량을 결정하는 방법은 해당 분야에 알려져 있다. 치료 목적을 위하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 직시되는, 치료되는 질환 또는 장애의 징후 개선을 포함하여, 조직 시스템, 동물 또는 인 간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 단독의 또는 배합된 각 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 예방 목적을 위하여 (예를 들어, 질병의 발병 또는 진행을 억제), 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 직시되는, 대상에서 장애를 치료하거나 이의 발병 또는 진행을 억제하는 단독의 또는 배합된 각 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다. 따라서, 본 발명은 예를 들어, (a) 치료적 또는 예방적 유효량의 각 약물이 독립적으로 투여되고; (b) 배합물 중의 적어도 하나의 약물은 단독으로 투여되는 경우 하위-치료적 또는 하위-예방적이나, 본 발명에 따른 제2 또는 추가의 약물과 병용 투여되는 경우 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되며; (c) 2개 (이상)의 약물이 단독으로 투여되는 경우 하위 치료적 또는 하위-예방적이나 함께 투여되는 경우 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되는 복수의 약물의 배합물을 제공한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 비-독성인 약제학적으로 허용되는 염을 말한다 (참조: International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). 그러나 해당 분야의 숙련자에게 주지된 다른 염이 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 대표적인 유기 또는 무기산은 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다. 대표적인 유기 또는 무기 염기는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연과 같은 염기 또는 양이온 염을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다.
B) 화합물
본 발명의 대표적인 화합물을 하기 표 1에 기재하였다:
Figure 112009060139271-PCT00023
Figure 112009060139271-PCT00024
Figure 112009060139271-PCT00025
Figure 112009060139271-PCT00026
Figure 112009060139271-PCT00027
Figure 112009060139271-PCT00028
C) 합성
본 발명은 통상적인 유기 합성 방법 및 매트릭스 또는 조합 합성 방법에 따라 개시된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 반응식 1은 제안된 합성 경로를 기술한 것이다. 이 반응식, 하기 지침 및 실시예를 사용하여, 해당 분야의 숙련자는 본 발명 내에서 제공된 화합물을 위한 비슷하거나 유사한 방법을 개발할 수 있다. 이들 방법은 합성 반응식을 대표하나, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
또한, 화합물에 대한 결정질 형태 중 일부는 다형체로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물 중 일부는 물 (예를 들어 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이 용매화물도 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
기술된 합성 경로의 예는 반응식 1, 실시예 1 내지 31 및 일반적 방법 A-D를 포함한다. 이들 실시예의 표적 화합물과 유사한 화합물은 유사한 경로에 따라 제조될 수 있다. 개시된 화합물은 본 명세서에 기술된 바와 같이 약제로서 유용하다.
본 명세서에서 유용한 약어 또는 두문자어는 다음을 포함한다:
AIBN (2,2'-아조비스이소부티로니트릴)
Boc (t 부틸 카바메이트)
BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥스플루오로포스페이트)
BuLi (부틸리튬)
DIBAL-H (디이소부틸알루미늄 하이드라이드)
DMAP (4-(디메틸아미노)피리딘)
DME (에틸렌 글리콜 디메틸 에테르)
DMF (디메틸포름아미드)
DMPU (1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논)
DMSO (메틸 설폭시드)
EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드)
EDCl (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드)
Et (에틸)
EtOAc (에틸 아세테이트)
h 또는 hr (시간)
HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HMPA (헥사메틸포스포르아미드)
HOBt (1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트)
LCMS (질량 분광계와 함께 고압 액체 크로마토그래피)
LDA (리튬 디이소프로필아미드)
LHMDS (리튬 헥사메틸 디실라지드)
Me (메틸)
Mg (밀리그램)
MOM (메톡시메틸)
NaHMDS (소듐 헥사메틸 디실라지드)
NaOtBu (소듐 t-부톡시드)
NBS (N-브로모숙신이미드)
NMP (N-메틸 피롤리디논)
rt 또는 RT (실온)
SPE (고상 추출)
TBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸-1-피페르디닐옥시, 유리 라디칼)
TFA (트리플루오로아세트산)
THF (테트라하이드로푸란)
TLC (박막 크로마토그래피)
일반적 지침
Figure 112009060139271-PCT00029
X, R1, R2, R3 및 R4가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 일반 합성 경로에 의해 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 상업적으로 입수할 수 있거나, 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조될 수 있는 적절한 하이드록시벤즈알데히드 II 및 아릴 플루오라이드 III를 바람직하게는 25 내지 150 ℃의 온도에서 DMF와 같은 용매 중에, K2CO3와 같은 염기로 처리하면, 페녹시알데히드 IV를 제공할 수 있다. 피페리딘과 같은 촉매량의 염기 및 벤조산과 같은 산의 존재 하에서 알데히드 IV와 사이클릭 디온 V의 크네페나겔(Knoevenagel) 반응으로 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 크네페나겔 반응은 전형적으로 바람직하게는 100 내지 200 ℃의 온도에서 톨루엔과 같은 비양자성 용매 중에서 수행된다. 또한, 알데히드 IV와 사이클릭 디온 V 사이의 반응은 바람직하게는 50 내지 150 ℃의 승온 하에 아세트산 중의 암모늄 아세테이트의 존재 하에서, 또는 바람직하게는 50 내지 150 ℃의 승온 하에 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 소듐 아세테이트와 같은 염기와 함께 수행될 수 있다.
일반적 방법 A: DMF (15 mL) 중의 적절한 치환된 벤즈알데히드 (1.65 g, 10.86 mmol) 및 아릴 플루오라이드 (10.26 mmol)의 용액을 K2CO3 (2.83 g, 21.72 mmol)로 처리하고, 혼합물을 80 ℃의 오일 배쓰에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O에 분배하였다. 유기층을 물로 세정하고 (3x), Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 순수한 산물을 얻었다.
일반적 방법 B: 티아졸리딘-2,4-디온 (2.55 g, 21.79 mmol) 및 방법 A로부터의 알데히드 (21.79 mmol)를 톨루엔 (150 mL) 중에 용해시키고, 벤조산 (3.27 mmol) 및 피페리딘 (2.83 mmol)으로 처리하였다. 플라스크에 딘-스타크 트 랩(Dean-Stark trap)을 장착하고, 반응물을 130 ℃ 오일 배쓰에서 12 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 산물을 여과로 수집하고, 헥산으로 연마하여 순수 산물을 얻었다.
일반적 방법 C: 티아졸리딘-2,4-디온 (19 mg, 0.16 mmol), 상기 방법 A로부터의 알데히드 (0.098 mmol) 및 소듐 아세테이트 (30 mg, 0.37 mmol)를 CH3CN (2 mL) 중에 현탁시키고, 105 ℃로 가열하였다 (알루미늄 가열 블록). 10 내지 12 분에 걸쳐 CH3CN를 증발시킨 후, 두 추가의 CH3CN (2 mL) 부분을 사용하여 반복하였다. 고체 잔류물을 실온으로 냉각시킨 후, H2O (2 mL)를 가하고, 혼합물을 10분 동안 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 산물을 여과하여 수집하고, 아세톤 중에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 순수 산물을 얻었다.
일반적 방법 D: 티아졸리딘-2,4-디온 (117 mg, 1.0 mmol) 및 방법 A로부터의 알데히드 (1.0 mmol)의 혼합물에 아세트산 (1.0 mL) 및 NH4OAc (2.0 mmol)를 가하였다. 현탁액을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다 (알루미늄 가열 블록). 산물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 EtOAc/헥산으로 연마하여 순수 산물을 얻었다.
실시예 1
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시 - 페녹시 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
Figure 112009060139271-PCT00030
A. 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00031
B. 4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 B에 따라 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00032
실시예 2
5-[4-(2- 클로로 -4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-3- 메톡시 - 벤질리덴 ]- 티아졸리딘-2,4- 디온
Figure 112009060139271-PCT00033
A. 4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-3-메톡시-벤즈알데히드를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 3-클로로-1-플루오로-4-트리플루오로메틸벤젠으로부터 제조하였다. LC/MS (m/z) [M]+ 330.0 (C15H10ClF3O3에 대한 계산치, 330.03)
B. 5-[4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-3-메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온을 일반적 방법 C에 따라 4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-3-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00034
실시예 3
5-[4-(2- 브로모 -4- 메탄설포닐 - 페녹시 )-3- 메톡시 - 벤질리덴 ]- 티아졸리딘 -2,4-디온
Figure 112009060139271-PCT00035
A. 4-(2-브로모-4-메탄설포닐-페녹시)-3-메톡시-벤즈알데히드를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 2-브로모-1-플루오로-4-메탄설포닐벤젠으로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00036
B. 5-[4-(2-브로모-4-메탄설포닐-페녹시)-3-메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온을 일반적 방법 C에 따라 4-(2-브로모-4-메탄설포닐-페녹시)-3-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00037
실시예 4
5-[4-(2- 클로로 -4- 메탄설포닐 - 페녹시 )-3- 메톡시 - 벤질리덴 ]- 티아졸리딘 -2,4-디온
Figure 112009060139271-PCT00038
A. 4-(2-클로로-4-메탄설포닐-페녹시)-3-메톡시-벤즈알데히드를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 2-클로로-1-플루오로-4-메탄설포닐벤젠으로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00039
B. 5-[4-(2-클로로-4-메탄설포닐-페녹시)-3-메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온을 일반적 방법 C에 따라 4-(2-클로로-4-메탄설포닐-페녹시)-3-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00040
실시예 5
5-[4-(4- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-3- 메톡시 - 벤질리덴 ]-티아졸리딘-2,4- 디온
Figure 112009060139271-PCT00041
A. 4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시)-3-메톡시-벤즈알데히드를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 4-브로모-1-플루오로-2-트리플루오로메틸벤젠으로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00042
B. 5-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시)-3-메톡시-벤질리덴]-티아졸리딘-2,4-디온을 일반적 방법 C에 따라 4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페녹시)-3-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00043
실시예 6
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시 - 페녹시 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009060139271-PCT00044
A. 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈아미드로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00045
B. 4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 일반적 방법 C에 따라 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00046
실시예 7
2-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시 - 페녹시 ]-5- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009060139271-PCT00047
A. 2-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈아미드로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00048
B. 2-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페녹시]-5-트리플루오로메틸=벤즈아미드를 일반적 방법 C에 따라 2-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00049
실시예 8
2-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시 - 페녹시 ]-5- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
Figure 112009060139271-PCT00050
A. 2-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00051
B. 2-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페녹시]-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 C에 따라 2-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00052
실시예 9
2-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시 - 페녹시 ]-5- 트리플루오 로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112009060139271-PCT00053
A. 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르. MeOH (2.5 mL) 중의 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (500 mg, 2.404 mmol)의 용액에 황산 (0.2 mL)을 가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 2 분 동안 마이크로파에 조사하고, 반응물이 실온으로 냉각되게 하였다. 반응물을 에틸 에테르 (5 mL) 및 물 (5 mL)에 분배하였다. 그 다음, 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정하였다. 결합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 백색 액체로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112009060139271-PCT00054
B. 2-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00055
C. 2-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페녹시]-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 일반적 방법 B에 따라 2-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00056
실시예 10
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시 - 페녹시 ]-3- 트리플루오 로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112009060139271-PCT00057
A. 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르를 실시예 9A에나타낸 방법을 사용하여 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산으로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00058
B. 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00059
C. 4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 일반적 방법 B에 따라 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00060
실시예 11
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메틸 - 페녹시 ]-나프탈렌-1- 카보니트릴
Figure 112009060139271-PCT00061
A. 4-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-나프탈렌-1-카보니트릴을 일반적 방법 A에 따라 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 및 4-플루오로-나프탈렌-1-카보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00062
B. 4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메틸-페녹시]-나프탈렌-1-카보니트릴을 일반적 방법 D에 따라 4-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-나프탈렌-1-카보니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00063
실시예 12
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 플루오로 - 페녹시 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
Figure 112009060139271-PCT00064
A. 4-(2-플루오로-4-포르밀-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 A에 따라 3-플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00065
B. 4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-플루오로-페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 D에 따라 4-(2-플루오로-4-포르밀-페녹 시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00066
실시예 13
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 에톡시 - 페녹시 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
Figure 112009060139271-PCT00067
A. 4-(2-에톡시-4-포르밀-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 A에 따라 3-에톡시-4-하이드록시벤즈알데히드 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00068
B. 4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-에톡시-페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 D에 따라 4-(2-에톡시-4-포르밀-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00069
실시예 14
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메틸 - 페녹시 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
Figure 112009060139271-PCT00070
A. 4-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 A에 따라 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00071
B. 4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메틸-페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 D에 따라 4-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00072
실시예 15
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 에톡시 - 페녹시 ]-나프탈렌-1-카보니트릴
Figure 112009060139271-PCT00073
A. 4-(2-에톡시-4-포르밀-페녹시)-나프탈렌-1-카보니트릴을 일반적 방법 A에 따라 3-에톡시-4-하이드록시벤즈알데히드 및 4-플루오로-나프탈렌-1-카보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00074
B. 4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-에톡시-페녹시]-나프탈렌-1-카보니트릴을 일반적 방법 D에 따라 4-(2-에톡시-4-포르밀-페녹시)-나프탈렌-1-카보니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00075
실시예 16
4-[2- 브로모 -4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )- 페녹시 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
Figure 112009060139271-PCT00076
A. 4-(2-브로모-4-포르밀-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 A에 따라 3-브로모-4-하이드록시벤즈알데히드 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00077
B. 4-[2-브로모-4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 D에 따라 4-(2-브로모-4-포르밀-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00078
실시예 17
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 플루오로 - 페녹시 ]-나프탈렌-1- 카보니트릴
Figure 112009060139271-PCT00079
A. 4-(2-플루오로-4-포르밀-페녹시)-나프탈렌-1-카보니트릴을 일반적 방법 A에 따라 3-플루오로-4-하이드록시벤즈알데히드 및 4-플루오로-나프탈렌-1-카보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00080
B. 4-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-플루오로-페녹시]-나프탈렌-1-카보니트릴을 일반적 방법 D에 따라 4-(2-플루오로-4-포르밀-페녹시)-나프탈렌-1-카보니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00081
실시예 18
4-[2- 클로로 -4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )- 페녹시 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
Figure 112009060139271-PCT00082
A. 4-(2-클로로-4-포르밀-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 일반적 방법 A에 따라 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드 및 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00083
B. 4-[2-클로로-4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-3-트리플루오로메틸벤조니트릴을 일반적 방법 D에 따라 4-(2-클로로-4-포르밀-페녹시)-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00084
실시예 19
4-[4-(2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시페녹시 ]나프탈렌-1- 카보니트릴
Figure 112009060139271-PCT00085
A. 4-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)나프탈렌-1-카보니트릴을 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 4-플루오로-나프탈렌-1-카보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00086
B. 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메톡시페녹시]나프탈렌-1-카보니트릴을 일반적 방법 C에 따라 4-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)나프탈렌-1-카보니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00087
실시예 20
5-[4-(2- 브로모 -4- 트리플루오로메틸페녹시 )-3- 메톡시벤질리덴 ] 티아졸리딘 -2,4-디온
Figure 112009060139271-PCT00088
A. 4-(2-브로모-4-트리플루오로메틸페녹시)-3-메톡시벤즈알데히드를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 2-브로모-1-플루오로-4-트리플루오로메틸벤젠으로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00089
B. 5-[4-(2-브로모-4-트리플루오로메틸페녹시)-3-메톡시벤질리덴]티아졸리딘-2,4-디온을 일반적 방법 C에 따라 4-(2-브로모-4-트리플루오로메틸페녹시)-3-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00090
실시예 21
3- 클로로 -4-[4-(2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시페녹시 ] 벤조니트릴
Figure 112009060139271-PCT00091
A. 4-(2-클로로-4-시아노페녹시)-3-메톡시벤즈알데히드를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00092
B. 3-클로로-4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메톡시페녹시]-벤조니트릴을 일반적 방법 C에 따라 4-(2-클로로-4-시아노페녹시)-3-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00093
실시예 22
3- 브로모 -4-[4-(2,4- 디옥소티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시페녹시 ] 벤조니트릴
Figure 112009060139271-PCT00094
A. 4-(2-브로모-4-시아노페녹시)-3-메톡시벤즈알데히드를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00095
B. 3-브로모-4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메톡시페녹시]-벤조니트릴을 일반적 방법 C에 따라 4-(2-브로모-4-시아노페녹시)-3-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00096
실시예 23
4-[4-(2,4- 디옥소 - 옥사졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시 - 페녹시 ]-나프탈렌-1-카보니트릴
Figure 112009060139271-PCT00097
-78 ℃로 냉각된 옥사졸리딘-2,4-디온 (50.5 mg, 0.50 mmol), LiCl (128 mg, 3.0 mmol) 및 무수 THF (5.0 mL)의 혼합물에 펜탄 중의 1.7 M t-부틸리튬 용액 (0.616 mL, 1.05 mmol)을 적가하였다. -78 ℃에서 20분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 5분 동안 0 ℃로 가온하였다. 혼합물을 -78 ℃로 재냉각시키고, 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-나프탈렌-1-카보니트릴 (실시예 19a)의 용액을 적가하였다. -78 ℃에서 15분 동안 교반한 다음, 1 N HCl (1.05 mL, 1.05 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 대부분의 용매를 증발시킨 후, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (85 mg, 0.5 mmol) 및 톨루엔 (25 mL)을 가하였다. 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 DMF 및 메탄올의 혼합물과 함께 취하고, 분취용 HPLC [0.1 % TFA 수용액 및 아세토니트릴의 구배 혼합물을 사용하는 Waters XTerra® Prep MS C8 OBD™ 컬럼 (5 ㎛, 30 x 50 mm)]로 정제하였다.
Figure 112009060139271-PCT00098
실시예 24
4-[4-(2,4- 디옥소 - 옥사졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시 - 페녹시 ]-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112009060139271-PCT00099
A. 4-플루오로-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스테르. 4-플루오로-나프탈렌-1-카복실산 (475 mg, 0.25 mmol), 메탄올 (3.5 mL) 및 진한 황산 (1 방울)의 혼합물을 Biotage Initiator 마이크로파에서 160 ℃에 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 2 M 탄산 나트륨 용액 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 2 M 탄산 나트륨 용액 (15 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 고체를 제공하였다 (480 mg).
Figure 112009060139271-PCT00100
B. 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스테르를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 4-플루오로-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00101
C. 4-[4-(2,4-디옥소-옥사졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페녹시]-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스테르. 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스테르 (33.6 mg, 0.10 mmol), 티아졸리딘-2,4-디온 (14.3 mg, 0.11 mmol), 소듐 아세테이트 (24.6 mg, 0.30 mmol), 피페리딘 (1 방울) 및 에탄올 (2 mL)/아세토니트릴 (4 mL)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 용매를 ~ 2 mL의 부피로 증발시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 수집하고, 아세토니트릴 및 물로 세정하였다.
Figure 112009060139271-PCT00102
실시예 25
4-[4-(2,4- 디옥소 - 옥사졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메톡시 - 페녹시 ]-나프탈렌-1-카복실산 아미드
Figure 112009060139271-PCT00103
A. 4-플루오로-나프탈렌-1-카복실산 페닐 에스테르. 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-플루오로나프토에산 (380 mg, 2.0 mmol) 및 염화 옥살릴 (0.7 mL, 8.0 mmol)의 용액에 DMF (1 방울)을 가하였다. 버블링이 멈출 때까지 혼합물을 교반하였다. 투명한 용액을 얻었다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 무수 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용매를 다시 증발시켰다. 백색 고체를 얻었다. 여기에 무수 디클로로메탄 (10 mL), 페놀 (200 mg, 2.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL)을 가하 였다. 혼합물을 주말 내내 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)를 사용하여 분취용 TLC로 정제하였다. 백색 고체를 얻었다 (420 mg).
Figure 112009060139271-PCT00104
B. 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-나프탈렌-1-카복실산 페닐 에스테르를 일반적 방법 A에 따라 바닐린 및 4-플루오로-나프탈렌-1-카복실산 페닐 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112009060139271-PCT00105
C. 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-나프탈렌-1-카복실산 아미드. 5-mL 마이크로파 튜브에 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-나프탈렌-1-카복실산 페닐 에스테르 (154 mg) 및 무수 메탄올 (2 mL)을 가하였다. -78 ℃로 냉각시킨 혼합물에 무수 암모니아 (약 0.5 mL)을 버블링시켰다. 튜브를 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 암모니아를 증발시킨 후, 디클로로메탄을 가하여 투명한 용액을 형성하였다. 용액을 분취용 TLC 플레이트에 로딩하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 전개하였다. 황색을 띄는 고체를 얻었다 (120 mg). LC/MS (m/z) [M+1]+ 322.1 (C19H16NO4에 대한 계산치, 322.1)
D. 4-[4-(2,4-디옥소-옥사졸리딘-5-일리덴메틸)-2-메톡시-페녹시]-나프탈렌- 1-카복실산 아미드. 4-(4-포르밀-2-메톡시-페녹시)-나프탈렌-1-카복실산 아미드 (117 mg, 0.36 mmol), 티아졸리딘-2,4-디온 (47.5 mg, 0.36 mmol), 소듐 아세테이트 (164 mg, 2.0 mmol) 및 에탄올 (3 mL)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 혼합물에 아세트산을 가한 다음, 3 방울의 물을 가하여 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 분취용 HPLC [Waters XTerra® Prep MS C8 OBD™ 컬럼 (5 ㎛, 30 x 50 mm)]에 로딩하고, 0.1 % 수성 TFA 및 아세토니트릴의 구배 혼합물로 용리시켰다. 메탄올로 분쇄하고 건조시킨 후, 순수 산물을 얻었다.
Figure 112009060139271-PCT00106
실시예 26-31을 적절한 벤즈알데히드 및 아릴 플루오라이드를 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
실시예 26
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 트리플루오로메틸 - 페녹시 ]-3-트리플루오로메틸- 벤조니트릴
Figure 112009060139271-PCT00107
Figure 112009060139271-PCT00108
실시예 27
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 에톡시 - 페녹시 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009060139271-PCT00109
Figure 112009060139271-PCT00110
실시예 28
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 메틸 - 페녹시 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드
Figure 112009060139271-PCT00111
Figure 112009060139271-PCT00112
실시예 29
4-[4-(2,4- 디옥소 - 티아졸리딘 -5- 일리덴메틸 )-2- 트리플루오로메톡시 -페녹시]-3- 트리플루오로메틸 - 벤조니트릴
Figure 112009060139271-PCT00113
Figure 112009060139271-PCT00114
실시예 30
5-[4-(4- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-3- 메톡시 - 벤질리덴 ]-티아졸리딘-2,4- 디온
Figure 112009060139271-PCT00115
Figure 112009060139271-PCT00116
실시예 31
5-[4-(4- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-3- 플루오로 - 벤질리덴 ]- 티아졸리 딘 -2,4- 디온
Figure 112009060139271-PCT00117
Figure 112009060139271-PCT00118
D) 일반적 투여, 제제 및 용량
본 화합물은 ERR-α 역작용제이고, 따라서 강직성 척추염, 아테롬성 동맥경화증, 관절염 (이를 테면, 류마티스 관절염, 감염성 관절염, 연소성 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염), 뼈-관련 질환 (뼈 형성에 관련된 것 포함), 유방암 (항-에스트로겐 치료법에 미반응성인 것 포함), 심혈관계 장애, 연골-관련 질환 (이를 테면, 연골 손상/손실, 연골 퇴행 및 연골 형성에 관련된 것), 연골형성장애, 연골육종, 만성 배부 손상, 만성 기관지염, 만성 염증성 기도질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병, 에너지 항상성 장애, 통풍, 가성 통풍, 지질 장애, 대사성 증후군, 다발성 골수종, 비만, 골관절염, 불완전 골형성증, 골용해성 골전이, 골연화증, 골다공증, 파제트병, 치주질환, 류마티스 다발성 근통, 라이터 증후군, 반복성 스트레스 손상, 고혈당증, 혈당 수준 증가 및 인슐린 저항성 및 이에 관련된 다른 장애, 질환 또는 증상과 같은 ERR-α 매개 증상을 치료하거나 이의 진행을 늦추거나 억제하는 데 유용하다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, ERR-α 매개 질환에 걸린 대상을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 특히, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 유방암, 관절염, 염증성 기도질환 또는 대사 장애 및 이와 관련된 징후 또는 합병증을 치료하거나 이의 진행을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭(prodrug)을 그의 범위 내에 포함한다. 일반적으로, 이 프로드럭은 생체 내에서 요구되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시될 수는 없으나 대상에게 투여 후 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물로 다양한 장애를 치료하는 것을 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
화합물의 결정질 형태 중 일부가 다형체로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물 중 일부는 물과 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성체는 분취 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 또는 입체 특이적 합성에 의해 혹은 분할에 의해 개별적인 에난티오머 혹은 디아스테레오머로 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 광학 활성 염기에 의한 염 형성에 의해 입체 이성체 쌍을 형성한 다음, 유리 산의 분별 결정화 및 재생과 같은 표준적인 기술에 의해 그들의 성분 에난티오머 또는 디아스테레오머로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 입체 이성체 에스테르 또는 아미드의 형성 이후, 키랄 보조물의 크로마토그래피적 분리 및 제거에 의해 분할될 수도 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분할될 수 있다. 모든 입체 이성체, 그의 라세미 혼합물, 디아스테레오머, 시스-트랜스 이성체 및 에난티오머가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
E) 이용
1. 용량
ERR-α에 의해 매개되는 장애, 질환 또는 증상의 치료에서의 숙련자는 하기 기술된 시험 결과 및 다른 정보로부터 1일 유효 용량을 결정할 수 있다. 정확한 투여 용량 및 빈도는 해당 분야의 숙련자에게 잘 알려진 바와 같이 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 치료되는 특정 증상, 치료되는 증상의 경중도, 특정 환자의 연령, 체중 및 일반적 신체 증상 및 환자가 취할 수 있는 다른 의약에 따라 달라진다. 또한, 치료되는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 따라 상기 1일 유효 용량을 낮추거나 높일 수 있는 것이 명백하다. 본 명세서에 언급된 1일 유효 용량의 범위는 본 발명의 실시의 지침일 뿐이다.
바람직하게, ERR-α 장애의 치료 방법은 본 명세서에 정의된 화합물을 사용하여 본 발명에 기술되며, 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg; 특히 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg; 및 더욱 특히 약 1 mg 내지 약 100 mg의 화합물을 함유하는 제형은 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 것이며, 선택된 투여 방식에 적절한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 그러나 용량은 대상의 필요, 치료되는 증상의 경중도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 매일 투여 또는 주기-후 투여가 사용될 수 있다.
본 명세서에서 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 산제, 주사, 좌제, 티스푼형 등의 단위 제형 당 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일 (특히 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/day; 및 더욱 특히 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 0.5 mg/kg/일)을 함유하며, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일 (특히 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 2 mg/kg/일, 더욱 특히 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일 및 더더욱 특히 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일)의 용량으로 제공될 수 있다.
바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비강내, 설하, 안구내, 경피, 비경구, 직장, 질내, 건조 산제 흡입기 혹은 기타 통기 혹은 흡입 수단에 의한 투여를 위해 정제, 환제, 캡슐, 재구성 혹은 흡입용 건조 산제, 과립, 구내정, 멸균 용액 혹은 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플, 자기주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 제형이다. 대안적으로, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 사용되어, 근육내 주입을 위한 데포(depot) 제제를 제공할 수 있다.
정제 등의 고형의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 주된 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 희석제, 결합제, 접착제, 붕해제, 윤활제, 부착방지제 및 활택제 등의 통상의 정제 성분과 혼합한다. 적절한 희석제로는, 전분(예를 들어, 가수분해될 수 있는 옥수수, 밀 또는 감자 전분), 락토오스(과립화, 분무 건조 혹은 무수), 수크로오스, 수크로오스계 희석제(정제 설탕; 수크로오스 + 약 7 내지 10 중량% 전화당; 수크로오스 + 약 3 중량% 변성 덱스트린; 수크로오스 + 전화당, 약 4 중량% 전화당, 약 0.1 내지 0.2 중량% 옥수수전분 및 스테아르산 마그네슘), 덱스트로스, 이노시톨, 만니톨, 소르비톨, 미정질 셀룰로오스(예를 들어 FMC Corp.사로부터 입수할 수 있는 AVICEL™ 미정질 셀룰로오스), 인산 이칼슘, 황산 칼슘 2수화물, 락트산 칼슘 3수화물 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 결합제 및 접착제로는 아카시아 고무, 구아 고무, 트래거캔스 고무, 수크로오스, 젤라틴, 글루코오스, 전분 및 셀룰로오스류(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등), 수용성 또는 분산성 결합제(예를 들어, 알긴산 및 그의 염, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 하이드록시에틸셀룰로오스[예를 들어, Hoechst Celanese사로부터 입수할 수 있는 TYLOSE™], 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드산, 벤토나이트류, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 및 호화된 전분) 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 붕해제로는 전분(옥수수, 감자 등), 소듐 전분 글리콜레이트류, 호화 전분, 점토류(마그네슘 알류미늄 실리케이트), 셀룰로오스류(가교된 소듐 카복시메틸셀룰로오스 및 미정질 셀룰로오스 등 ), 알기네이트류, 호화 전분(예를 들어, 옥수수 전분 등), 고무류(예를 들어, 한천, 구아, 구주 콩, 카라야(karaya), 펙틴 및 트래거캔스 고무), 가교 폴리비닐피롤리돈 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 윤활제 및 부착방지제로는 스테아르산염류(마그네슘, 칼슘 및 나트륨), 스테아르산, 활석 왁스, 스테아로웨트(stearowet), 붕산, 염화 나트륨, DL-류신, 카르보왁스 4000, 카르보왁스 6000, 올레산 나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 활택제로는 활석, 옥수수 전분, 실리카(예를 들어, Cabot사로부터 입수할 수 있는 CAB-O-SIL™ 실리카, W. R. Grace/Davison사로부터 입수할 수 있는 SYLOID™ 실리카 및 Degussa사로부터 입수할 수 있는 AEROSIL™ 실리카 등) 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 감미료 및 향신료를 씹을 수 있는 고형 제형에 첨가해서 경구 제형의 맛을 좋게 개선할 수 있다. 또한, 미적 목적을 위해 혹은 약물의 식별을 위해 고형 제형에 착색제 및 코팅을 첨가하거나 적용할 수도 있다. 이들 담체는 약제학적 활성제와 배합해서 치료상 방출 프로파일에 따라 약제학적 활성제의 정확하고 적절한 용량을 제공한다.
일반적으로, 이들 담체는 약제학적 활성제와 혼합되어 본 발명의 약제학적 활성 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고형 예비제제(preformulation) 조성물을 형성한다. 일반적으로 예비제제는 다음 3가지 통상의 방법 중의 하나로 형성될 것이다: (a) 습식 과립화, (b) 건식 과립화 및 (c) 건식 블렌딩. 이들 예비제제 조성물이 균질물로 언급되는 경우, 이는 조성물 에 활성 성분이 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 균등하게 유효한 제형으로 용이하게 추가 분할될 수 있는 것을 의미한다. 이 고형 예비제제 조성물은 이어서 본 발명의 활성 성분을 약 0.1 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 함유하는 상기 형태의 단위 제형으로 분할된다. 신규 조성물을 함유하는 정제 또는 환제는 서방형 혹은 이중 방출형 제품을 제공하도록 다층 정제 혹은 환제로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 이중 방출형 정제 또는 환제는 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 둘러싼 형태로 되어 있다. 이들 두 성분은 장용층에 의해 분리될 수 있고, 이것에 의해 위장 속에서의 분해에 견뎌서 내부 성분이 십이지장으로 직접 통과하거나 혹은 방출이 지연될 수 있는 역할을 한다. 각종 물질이 이러한 장용층 또는 코팅에 이용될 수 있고, 이러한 물질로는 쉘락, 아세트산 셀룰로오스(예를 들어, 셀룰로오스 프탈산 아세트산염, 셀룰로오스 트리멜리트산 아세트산염), 폴리비닐프탈산 아세트산염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트 공중합체, 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 등의 다수의 중합체 물질을 포함한다. 서방형 정제는 용액 중 약용해성(slightly soluble) 혹은 불용성 물질(습식 제립화에 대해서는 결합제로서 작용함) 또는 용융형태의 저융점 고형물(습식 제립화에 대해서는 활성 성분을 병합할 수 있음)을 이용해서 필름 코팅 또는 습식 제립화에 의해 제조될 수 있다. 이들 물질은 천연 및 합성 중합체 왁스, 수소화 오일, 지방산 및 알코올(예를 들어, 밀랍, 카르나우바왁스, 세틸알코올, 세틸스테아릴 알코올 등), 지방산 금속 비누의 에스테르, 및 그 밖에, 지속방출형 또는 서방형 제품을 얻기 위해 활성 성분의 용해도를 제한하거나 과립화, 코팅, 포획하는 데 이용될 수 있는 기타 허용되는 물질을 포함한다.
본 발명의 신규한 조성물이 도입될 수 있는 경구 혹은 주사 투여용의 액체 형태는, 수용액, 적절하게는 향미 시럽, 수성 혹은 유성 현탁액, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유 등의 식용유와의 향미 유제뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 수성 현탁액용의 적절한 현탁화제는 아카시아, 한천, 알기네이트(예를 들어, 알긴산 프로필렌, 알긴산 나트륨 등), 구아, 카라야, 구주콩, 펙틴, 트래거캔스 및 크산탄 고무와 같은 합성 혹은 천연 고무, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이의 배합물과 같은 셀룰로오스류, 폴리비닐피롤리돈, 카보머(예를 들어, 카복시폴리메틸렌) 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 합성 중합체; 벤토나이트, 헥토라이트, 아타풀자이트 또는 세피오라이트 등의 점토류; 및 레시틴, 젤라틴 등의 기타 약제학적으로 허용되는 현탁액을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 계면활성제로는 소듐 도큐세이트, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트, 옥토시놀-9, 논옥시놀-10, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 폴록사머 235 및 그의 배합물 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 응집방지제 혹은 분산제는 약제학적 등급의 레시틴류를 포함한다. 적절한 응집제로는 단순 중성 전해질(예를 들어, 염화 나트륨, 염화 칼륨 등), 고하전 불용성 중합체 및 고분자 전 해질종, 수용성 2가 혹은 3가 이온(예를 들어, 칼슘염, 명반 혹은 황산염), 구연산염 및 인산염(pH 완충액 및 응집제로서 제제 중에 연합해서 사용될 수 있음)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 방부제로는 파라벤류(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸), 소르브산, 티메로살, 4차 암모늄염, 벤질알코올, 벤조산, 클로르헥시딘 글루코네이트, 페닐에탄올 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 액체 약제학적 제형에 이용될 수 있는 액체 비히클은 많이 있지만, 특정 제형에 사용되는 액체 비히클은 현탁화제(들)와 혼화가능해야만 한다. 예를 들어, 지방산 에스테르 등의 비극성 액체 비히클 및 유성 액체 비히클은 저HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 계면활성제, 스테아르알코늄 헥토라이트, 수불용성 수지, 수불용성 필름형성용 중합체 등의 현탁화제와 가장 잘 사용된다. 이에 대해서, 물, 알코올, 폴리올 및 글리콜 등의 극성 액체는 고HLB 계면활성제, 점토 규산염, 고무, 수용성 셀룰로오스류, 수용성 중합체 등의 현탁화제와 가장 잘 사용된다. 비경구 투여용으로는 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 비경구 투여에 유용한 액체 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁액을 포함한다. 정맥 내 투여가 바람직한 경우 일반적으로 적절한 보존제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클의 국소 이용을 통한 비강내 제형으로 또는 경피 패치를 통해 투여될 수 있고, 그 조성은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서, 치료적 용량의 투여는 물론 용량 요법을 통해 간헐적이라기보다 오히려 연속적일 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 소형 단층(unilamellar) 소낭, 대형 단층 소낭, 다층(multilamellar) 소낭 등과 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 포스파티딜콜린 등과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 1일 용량은 평균 인간에 대하여 하루에 약 0.1 ㎎ 내지 약 5000 ㎎의 광범위한 범위에 걸쳐 변할 수 있고, 바람직하게 용량은 하루에 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 범위일 것이다. 경구 투여를 위해서, 조성물은 바람직하게는 치료 대상에게 용량 중 징후 조절을 위한 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 ㎎ 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 매일 단일 투여로 투여되거나, 하루 총 용량이 하루에 2회, 3회 혹은 4회로 나뉜 용량으로 투여될 수도 있다.
본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 해당 분야의 숙련자에게 명백하다. 따라서, 투여되는 최적의 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도 및 질환 상태의 진행도에 따라 다를 것이다. 또한, 대상의 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한 특정 치료 대상과 관련된 인자는 적절한 치료수준으로 용량을 조절할 것이다. 따라서, 상기 용량은 평균의 경우의 예이다. 물론, 더 높거나 더 낮은 용량 범위가 바람직한 개별적인 예가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 ERR-α 역 작용제로서 본 발명의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상에서 요구되는 경우는 언제나, 해당 분야에 확립된 상기 조성물 및 투여 요법 중 임의의 것 또는 조성물 및 투여 요법에 의해 투여될 수 있다.
2. 제제
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서 활성 성분으로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 1종 이상 통상의 약제학적 배합 기술에 의해 약제학적 담체와 친밀하게 혼합하고, 이때의 담체는 투여(예를 들어 경구 혹은 비경구)에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 충분히 공지되어 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체의 일부에 대한 설명은 the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain에서 간행된 "The Handbook of Pharmaceutical Excipients"에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 투여 목적을 위하여 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 약제학적 조성물의 제제화 방법은 Marcel Dekker, Inc사에서 간행된 "Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets , Second Edition , Revised and Expanded, Volumes 1-3(Lieberman 등 편집); Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medications, Volumes 1-2(Avis 등 편집); 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2(Lieberman 등 편집)과 같은 많은 간행물에 개시되어 있다.
3. 병용 요법
본 발명의 화합물은 하나 이상의 약제학적 활성제와 배합되어 사용될 수 있다. 이들 제제는 ERR-α 길항제, 글루코키나아제 조절제, 항-당뇨병제, 다른 지질 강하제, 직접 트롬빈 억제제 (DTI)뿐 아니라 스태틴 약물 및 피브레이트와 같은 지질 강하제를 포함한다.
ERR-α 길항제는 예를 들어, 미국 제2006-0014812-A1호에 개시된 모든 화합물, 특히 하기 화학식의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적으로 활성인 대사 산물을 포함한다:
Figure 112009060139271-PCT00119
상기 식에서,
n은 0 또는 1을 나타내고;
Z는 -O-, -S-, >NH 또는 >NRa(여기에서 Ra는 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클로알킬을 나타냄)를 나타내며;
X는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고;
R3는 -H, 또는 -OH, 할로, -CN, -O-알킬 및 -N(RW)RX(여기에서 Rw 및 Rx는 각각 독립적으로 -H 또는 알킬을 나타냄)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 -O-알킬을 나타내며;
R4는 -H, 할로, -O-알킬, -CN, -NO2 및 -COOH로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 -CN; -COOH; 또는 -COO-알킬, -(C=O)알킬, -(S=(O)m)-아릴(여기에서 m은 0, 1 또는 2를 나타냄), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C=O)페닐, 헤테로아릴 및 -(C=O)헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 부분을 나타내거나; 또는 R5 및 R6는 그들이 부착된 탄소와 함께 임의로 벤조융합된 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 부분을 형성하며;
여기에서 각 부분은 -OH; =O; =S; -OH, -O-알킬, 페닐, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 할로, -CF3, -COOH 또는 -COO-알킬로 임의로 치환된 알킬; -O-알킬; 페닐; -O-페닐; 벤질; -O-벤질; 사이클로알킬; -O-사이클로알킬; -CN; -NO2; -N(Ry)Rz(여기에서 Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 -H, 알킬 또는 -(C=O)알킬을 나타내거나, 또는 Ry 및 Rz는 그들이 부착된 질소와 함께, 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 하나의 탄소 환 원자는 >O, >NH 또는 >N-알킬로 대체되며, 하나의 탄소 환 원자는 OH 또는 =0로 임의로 치환됨); -(C=O)N(Ry)Rz; -(N-Rt)SO2알킬(여기에서 Rt는 -H 또는 알킬을 나타냄); -(C=O)알킬; -(S=(O)n)알킬(여기에서 n은 O, 1 또는 2를 나타냄); -SO2N(Ry)Rz(여기에서 Ry 및 Rz는 상기 정의된 바와 같음); -SCF3; 할로; -CF3; -OCF3; -COOH; 및 -COO알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
항-비만제는 활동 기전에 기초하여 몇몇 카테고리로 분류될 수 있다. 이들 제제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 세로토닌 작용제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 이자 리파아제 억제제, β3-아드레날린 수용체 작용제, NPY 길항제, 멜라노코르틴 수용체 작용제, 렙틴-표적화제, CB1 길항제 (예를 들어, 리모나반트), 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민) 및 리파아제 억제제 (예를 들어, 오를리스태트)를 포함한다.
덱스펜플루라민 및 펜플루라민과 같은 세로토닌 작용제는 펜터민과 병용하여 처방된 용량으로 사용되는 경우 심장 판막 이상을 유발하는 것으로 기록되었다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)는 우울증의 치료에 일반적으로 사용된다. 이들 제제는 플루옥세틴 (Prozac), 파록세틴, 플루복사민 및 세르트랄린을 포함한다.
대표적인 세로토닌 조절제를 하기에 기재하였다:
(A) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)
1. 시탈로프람(Citalopram) (1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-5-이소벤조푸란카보니트릴, 시탈로프람 하이드로브로마이드 (USAN), 니탈로프람, 니탈라프람, ZD 211, LU 10171, Lu1O-171, LU 10171-B, CIPRAMIL, SEROPRAM, CIPRAM, ELOPRAM, LUPRAM, SEPRAM, PRISDAL 또는 CELEXA로도 공지되었음);
2. 플루옥세틴(Fluoxetine) (벤젠프로판아민, N-메틸-감마-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-, (±)하이드로클로라이드, LY 110140, RENEURON, SARAFEM 또는 PROZAC으로도 공지되었음);
3. 플루복사민(Fluvoxamine) (5-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-펜타논 (E)-O-(2-아미노에틸)옥심, 플루복사민 말레에이트 (USAN), DU 23000, MK 264, SME 3110, FEVARIN, FLOXYFRAL, LUVOX, DUMYROX, DUMIROX, FLAVOXYL, FAVERIN 또는 DEPROMEL로도 공지되었음);
4. 인델록사진(Indeloxazine) ((+,-)-2-((인델-7-일옥시)메틸)모르폴린, 아이델록사진, YM 08054, CI 874, ELEN 또는 NOIN로도 공지되었음);
5. 파록세틴 하이드로클로라이드(Paroxetine hydrochloride) ((3S,4R)-3-((1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드 또는 피페리딘, 3-((1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-, (3S-트랜스)-, FR 7051, FG-7051, BRL 29060, BRL 29060A, NNC 207051, SI 211103, CASBOL, SEROXAT, AROPAX, PAXIL, TAGONIS, FROSINOR, DEROXAT, SEREUPIN, MOTIVAN 또는 PAXIL CR로도 공지);
6. 세르트랄린(Sertraline) (1-나프탈렌아민, 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-, (1S-시스)- 또는 1-나프탈렌아민, 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-, (1S-시스), CP 51974, CP 51974 01, AREMIS, BESITRAN, GLADEM, LUSTRAL, SERAD, SERLAIN, SERLIFT, TATIG 또는 ZOLOFT로도 공지되었음);
7. 티아네프틴(Tianeptine) (7-((3-클로로-6,11-디하이드로-6-메틸디벤조(c,f) (1,2)티아제핀-11-일)아미노)헵탄산 S,S-디옥사이드, S 1574 또는 STABLON로도 공지되었음);
8. 센트프로파진(Centpropazine) (1-(p-프로피오닐페녹시)-3-(N-서프(4)-헤닐피페라지닐)-프로판-2-올);
9. 파록세틴(Paroxetine) (GEOMATRIX 약물 전달 시스템) (피페리딘, 3-((1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-, (3S-트랜스)-, 파록세틴, GEOMATRIX, PAXIL CR로도 공지되었음);
10. 에시탈로프람(Escitalopram) ((1S)-1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-5-이소벤조푸란 카보니트릴 또는 5-이소벤조푸란카보니트릴, 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-, (S)-, 에시탈로프람, 크살레이트 (USAN), 시탈로프람, (S)(+)-시탈로프람, LU 26042, LU 26054, Lu26-054 또는 CIPRALEX로도 공지되었음);
11. 리톡세틴(Litoxetine) (4-[(2-나프탈레닐)메톡시]피페리딘, SL 810385로도 공지되었음);
12. (S)-플루옥세틴((S)-Fluoxetine) ((S)-N-메틸-감마-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠프로판아민);
13. 세리클라민(Cericlamine) ((+,-)-3,4-디클로로-베타-(디메틸아미노)-베 타-메틸벤젠프로판올, JO 1017(+,-), JO 1239(-) 또는 JO 1240(+)로도 공지되었음);
14. 다폭세틴(Dapoxetine) ((+)-(S)-N,N-디메틸-알파-(2-(1-나프틸-옥시)에틸)벤질아민 HCl, LY-210448 또는 LY-243917로도 공지되었음);
15. 6-니트로퀴파진 유도체;
16. 치환된 6-니트로퀴파진 시리즈 (Pharmaprojects No.3391);
17. AAL 13 (2-(4-(3-클로로프로필)-1-피페라지닐)퀴놀린);
18. 우울증 치료제 (Vita Invest 제품 (스페인));
19. DUP 631 (C13H23NO2S);
20. FI 4503 (Ferrer 제품 (스페인));
21. 인돌릴사이클로헥실아민 시리즈 (Pharmaprojects No.6443, American Home Products);
22. LY 280253 (N-메틸-N-[3-[4-(메틸티오)페녹시)-3-페닐프로필]아민);
23. LY 285974 (Lilly 제품);
24. 오밀록세틴(Omiloxetine) (에타논, 2-((3R,4S)-3-((1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리디닐)-1-(4-플루오로페닐)-, rel-, FI-4500, FI-4501, FI-4503으로도 공지되었음); 및
25. WF 31 (8-메틸-2베타-프로파노일-3베타-(4-(1-메틸에틸)-페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]);
(B) 세로토닌 작용제 및 부분 작용제
1. 덱스펜플루라민(Dexfenfluramine); 및
2. 펜플루라민(Fenfluramine);
(C) 세로토닌 작용제 활성을 지닌 세로토닌 재흡수 억제제
1. EMD-68843 (2-벤조푸란카복사미드, 5-(4-(4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸)-1-피페라지닐)-, SB-659746-A로도 공지되었음);
2. OPC-14523 (2(1H)-퀴놀리논, 1-(3-(4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐)프로필)-3,4-디하이드로-5-메톡시);
3. 빌라조돈(Vilazodone) (5-{4-[4-(5-시아노-3-인돌릴)-부틸]-1-피페라지닐}-벤조푸란-2-카복사미드, EMD 68843 또는 SB 659746A로도 공지되었음);
4. 축합 티아졸 시리즈 (3-(벤조(b)티오펜-3-일)-5,6-디하이드로이미다조(2,1-b)티아졸모노하이드로브로마이드 디하이드레이트, Pharmaprojects No.5274, Abbott); 및
5. VN-2222 (VN-8522, Vita Invest 제품 (스페인)).
세로토닌 조절제의 바람직한 예는 시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 인델록사진, 파록세틴 하이드로클로라이드, 세르트랄린, 티아네프틴, 센트프로파진, 파록세틴, 에시탈로프람 및 리톡세틴과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 포 함한다.
또한, 다음이 본 발명의 병용 치료법에 유용한 항-비만제이다:
(A) 아밀린 및 아밀린 유사체
1. 프람린타이드(Pramlintide) (l-라이실-l-시스테이닐-l-아스파라기닐-l-트레오닐-l-알라닐-l-트레오닐-l-시스테이닐-l-알라닐-l-트레오닐-l-글루타미닐-l-아르기닐-l-류실-l-알라닐-l-아스파라기닐-l-페닐알라닐-l-류실-l-발릴-l-히스티딜-l-세릴-l-세릴-l-아스파라기닐-l-아스파라기닐-l-페닐알라닐글리실-l-프롤릴-l-이소류실-l-류실-l-프롤릴-l-프롤릴-l-트레오닐-l-아스파라기닐-l-발릴글리실-l-세릴-l-아스파라기닐-l-트레오닐-l-티로신아미드 사이클릭(2-7)-디설피드, 프람린타이드 아세테이트, AC 137, ACO 137, AC 0137, SYMLIN, Tripro-아밀린 또는 NORMYLIN로도 공지되었음);
2. 아밀린 작용제;
3. ACO 253 (AC 253, GG 747, GR 1150747A 또는 ANTAM);
(B) 섬모체 향신경성 인자 (CNTF)
1. AXOKINE;
2. PEG-AXOKINE;
3. 섬모체 향신경성 인자의 펩티드 모방체 (CNTF 모방체, MYELOS로도 공지되었음);
4. 섬모체 항신경성 인자 (CNTF, Fidia 제품 (이탈리아));
(C) 글루카곤-유사 펩티드-1
1. AC-2993 (엑센딘-4, AC-2993 LAR, 메디소르드(Medisord) 엑센딘, AC-2993, 메디소르브(Medisorb) 또는 엑스텐딘-4, 아밀린으로도 공지되었음);
2. 엑센딘 4 (His - Gly - Glu - Gly - Thr - Phe - Thr - Ser - Asp - Leu - Ser - Lys - Gln - Met - Glu - Glu - Glu - Ala - V - al - Arg - Leu - Phe - Ile - Glu - Trp - Leu - Lys - Asn - Gly - Gly - Pro - Ser - Ser - Gly - Ala - Pro - Pro - Pro - Ser - 아미드, AC 2993, AC 2993 LAR, 메디소르드 엑센딘 또는 AC-2993, 메디소르브로도 공지되었음);
3. GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드-17-36 아미드);
4. 글루카곤-유사 펩티드-1 경구 경점막 제제;
5. 엑센딘 3 (His - Ser - Asp - Gly - Thr - Phe - Thr - Ser - Asp - Leu - Ser - Lys - Gln - Met - Glu - Glu - Glu - Ala - V - al - Arg - Leu - Phe - Ile - Glu - Trp - Leu - Lys - Asn - Gly - Gly - Pro - Ser - Ser - Gly - Ala - Pro - Pro - Pro - Ser - 아미드);
(D) 렙틴 & 렙틴 모방체
1. 렙틴 (2차-생성);
2. 렙틴 작용제;
3. 렙틴 발현 조절제;
4. 렙틴 신호 경로 조절제;
5. 렙틴 조절제;
6. 렙틴 (IC Innovations 제품 (영국));
7. 렙틴 수용체, 모노클로널 항체;
8. 재조합 고유 렙틴;
9. LY-355101;
10. 렙틴, 아밀린;
(E) 멜라노코르틴 수용체 작용제 (MC4)
1. HP-228 (글리신아미드, N - 아세틸 - L - 노르류실 - L - 글루타미닐 - L - 히스티딜 - D - 페닐알라닐 - L - 아르기닐 - D - 트립토필 -);
2. 멜라노코르틴-4 수용체 작용제 (Palatin 제품 (미국));
3. 멜라노코르틴 4 작용제 (Pharmacopeia, Roche 제품);
4. MC-4 작용제 (Millennium, Chiron 제품);
5. 멜라노코르틴-4 작용제 (Melacure Therapeutics 제품 (스웨덴));
6. 멜라노코르틴 수용체 조절제 (Pharmaprojects No.5224, Neurocrine Biosciences, US);
7. Pharmaprojects No.5967, Trega/Novartis;
(F) NPY 길항제
1. AXC 0216;
2. AXC 1829;
3. SA-0204 (뉴로펩티드 Y 길항제, 세포자멸사 자극제, 지질 대사 조절제);
4. 알파-트리노시톨 (D-미오-이노시톨, 1,2,6-트리스(디하이드로겐 포스페이트), PP-56로도 공지되었음);
5. H 40922 (H 409/22);
6. BMS-192548 (1,11 (4H,5H)-나프타센디온,2-아세틸-4a,12a-디하이드로-3,4a,10,12,12a-펜타하이드록시-8-메톡시-, TAN 1612 이성체);
7. 알라넥스(Alanex) (1,4-비스{(4-아미노-6-메톡시페닐아미노-1,2-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-페녹시메틸}벤젠, 뉴로펩티드 Y 유도체);
8. PD-160170 (6-(2-이소프로필-벤젠설포닐)-5-니트로-퀴놀린-8-일아민);
9. 2,4-디아미노피리딘 유도체 (6-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-4-모르폴리노-2-(3-(2-프로페닐옥시카보닐아미노)벤질아미노)피리딘, Pharmaprojects No. 5618, Banyu / Merck);
10. 아프로미딘(Arpromidine) 유사체;
11. 뉴로펩티드 Y 길항제 (Pharmaprojects No.4990, Pfizer);
12. 4 메틸 치환된 벤즈이미다졸 (NPY-1 길항제, NPY-2 길항제);
13. LY-366337 (뉴로펩티드 Y1 길항제);
14. S-2501, S-25579, S-25584, S-25585, S-19528, S-34354 (모두 뉴로펩티드 Y1/5 길항제);
15. 뉴로펩티드 Y 길항제 (하위 유형 1 및 5) 및 갈라닌 수용체 길항제 (Pharmaprojects No.4897, Bristol-Myers Squibb);
16. 벤질아민 유도체 (1-아릴피페라지닐-1-알킬옥시페닐-4-알킬사이클로알칸);
17. J-104870 (뉴로펩티드 Y1 길항제, 식욕 억제제);
18. LY-357897 (뉴로펩티드 Y1 길항제);
19. 뉴로펩티드 Y1 길항제 (Pfizer / Neurogen);
20. SR-120107A (뉴로펩티드 Y1 길항제);
21. BIBO-3304 ((R)-N-((4-(아미노카보닐아미노메틸)-페닐)메틸)-N2-(디페닐아세틸)-아르기닌아미드 트리플루오로아세테이트);
22. BIBP 3226 ((R)-N-(4-((아미노이미노메틸)아미노)-1-((((4-하이드록시페닐)메틸)아미노)카보닐)부틸)-알파-페닐벤젠아세트아미드 또는 벤젠아세트아미드, N-((1R)-4-((아미노이미노메틸)아미노)-1-((((4-하이드록시페닐)메틸)아미노)카보닐)부틸)-알파-페닐-);
23. SR 120819A (벤젠프로판아미드, N-(1-((4-((((4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)메틸)아미노)이미노메틸)페닐)메틸)-2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸)-알파-((2-나프탈레닐설포닐)아미노)-, (알파R-(N(R*(시스)), 알파R*))-);
24. NGD-95-1 (CP-422935, NGD 951);
25. 벤즈아제핀 핵이 있는 화합물 (뉴로펩티드 Y1 길항제);
26. 뉴로펩티드 Y1 길항제 (Yamanouchi Pharmaceutical 제품);
27. GI-264879A (뉴로펩티드 Y1 길항제);
28. GW-1229 (Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-CONH2(여기에서 Dpr은 디아미노프로피온산을 나타냄)의 [2',4],[2,4']호모다이머, 1229U91 , MN-24, GR-231118로도 공지되었음);
29. BIIE-0246 (사이클로펜탄아세트아미드, N-[(1S)-4-[(아미노이미노메틸)아미노]-1-[[[2-(3,5-디옥소-1,2-디페닐-1,2,4-트리아졸리딘-4-일)에틸]아미노]카보닐]부틸]-1-[2-[4-(6,11-디하이드로-6-옥소-5H-디벤즈[b,e]아제핀-11-일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]-);
30. 뉴로펩티드 Y2 길항제 (Neurogen 제품 (미국));
31. 아미드 유도체 (뉴로펩티드 Y5 길항제);
32. 뉴로펩티드 Y 작용제 및 길항제 - 하위 유형 1 및 5 (Schering-Plough);
33. N-(설폰아미도)알킬-[3a,4,5,9b-테트라하이드로-1H-벤조[e]인돌-2-일]아민 (RWJPRI);
34. 뉴로펩티드 Y5 길항제 (Novartis 제품);
35. 뉴로펩티드 Y5 길항제 (Pfizer / Neurogen 제품);
36. 피롤로[3,2-d]피리미딘 계의 뉴로펩티드 Y5 길항제;
37. CGP-71683 (Pharmaprojects No. 5651, CGP-71683A);
38. 뉴로펩티드 Y5 작용제 / 길항제 (Pharmaprojects No.5664, Bayer);
(G) 히스타민 H3 수용체 길항제
1. GT-2331 (3-((1R,2R)-2-(5,5-디메틸-1-헥시닐)사이클로프로필)-1H-이미다졸, PERCEPTIN로도 공지되었음);
2. 시프록시판(Ciproxifan) (사이클로프로필-(4-(3-1H-이미다졸-4-일)프로필옥시)페닐)메타논, BP 2359 또는 화합물 359로도 공지);
3. 화합물 421 (이미다조일프로판 유도체, INSERM (France) / Bioprojet);
4. FUB 181 (3-(4-클로로페닐)프로필-3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 에테르);
5. GR 175737 (3-((4-클로로페닐)메틸)-5-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-1,2-옥사디아졸);
6. GT 2227 (4-(6-사이클로헥실-3(Z)-헥세닐)이미다졸 말레레이트);
7. GT 2394 ((1R,2R)-(트랜스-2-이미다졸-4-일사이클로프로필)-(사이클로헥실메톡시)카복사미드);
8. GT-2016 (피페리딘, 1-(5-사이클로헥실-1-옥소펜틸)-4-(1H-이미다졸-4-일)-);
9. 이모프록시판(Imoproxifan) (1-(4-(3-(1H-이미다졸-4-일)프로폭시)페닐)에탄-1-온 옥심);
10. 임펜타민(Impentamine) (Berlin Free University 제품);
11. 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD)용 애보트 래보러토리스(Abbott Laboratories) H3 길항제;
12. 섭식 장애용 Gliatech (USA) H3 길항제;
13. N-알킬 사슬을 지닌 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올의 유도체로서의 신규 카바메이트 시리즈;
14. 4-(1H-이미다졸-4-일메틸)벤젠이 되는 중성 링커를 지닌 유사체 시리즈;
15. 우레아, N-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)페닐메틸-N'-(3,5-디클로로페닐)-, 모노하이드로클로라이드;
16. Sch-50971 (1H-이미다졸, 4-[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]-);
17. 티오페르아미드(Thioperamide) (N-사이클로헥실-4-(1H-이미다졸-4-일)-1-피페리딘카보티오아미드, MR 12842로도 공지되었음);
18. UCL-1283 (University College London 제품);
19. UCL-1390 (4-(3-(1H-이미다졸-4-일)프로폭시)벤조니트릴);
20. UCL-1409 ((페녹시알킬)이미다졸);
21. UCL-1972 (University College London 제품);
22. 베론가민(Verongamine) (벤젠프로판아미드, 3-브로모-.알파.-(하이드록시이미노)-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-메톡시-, (E)-);
23. VUF-9153 (카밤이미도티오산, [(4-클로로페닐)메틸]-, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 에스테르, 클로벤플피트(Clobenpropit)로도 공지되었음);
(H) 이자 리파아제 억제제
1. 오를리스태트(Orlistat) (L-류신, N-포르밀-, 1-((3-헥실-4-옥소-2-옥세 타닐)메틸)도데실 에스테르, (2S-(2알파(R*),3베타))- 또는 N-포르밀-L-류신(2S-(2알파(R*),3베타))-1-((3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐)메틸)도데실 에스테르, 올리파스태트(Orlipastat), RO 180647, 테트라하이드로리프스태틴 (THL), XENICAL 또는 ZENICAL로도 공지되었음);
2. ATL 962 (AZM 119 또는 알리자임(Alizyme)으로도 공지되었음);
3. GelTex (항-비만 치료제);
4. AZM-131 (Yakurigaku Chuo Kenkyusho/ Institute of Food Research 제품);
5. RED 103004 (XiMed Group (United Kingdom)/ BioClin);
(I) 알파 멜라닌 세포 자극 호르몬 유사체
1. 멜라노탄 II (아세틸-노르류실-아스파르틸-히스티딜-D-페닐알라닐-아르기닐-트립토필-라이신아미드 C-4.2-N-6.7-락탐, MTII로도 공지되었음);
2. MBU-23, MBU-23, MBU-24, MBU-27, MBU-28 및 MBU-29 (모두 제WO 009827113호에 공지됨);
3. MSH 융합 톡신 (DAB389MSH, 항흑색종, 키메라);
4. SHU-9119 (L-라이신아미드, N-아세틸-L-노르류실-L-.알파.-아스파르틸-L-히스티딜-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-L-아르기닐-L-트립토필-, (2.fwdarw.7)-락탐, MBX 36로도 공지되었음);
5. SHU-9005 (알파-MSH의 치환된 유도체);
6. ZYC-200 (알파-MSH, BIOTOPE 발현 카세트 시스템을 지닌 Schepens/ ZYCOS);
(J) 세로토닌 또는 알파 아드레날린 길항제 활성을 지닌 혼합된 세로토닌 재흡수 억제제
1. 네파조돈(Nefazodone) (2-(3-(4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐)프로필)-5-에틸-2,4-디하이드로-4-(2-페녹시에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, MJ 13754, MS 13754, BMY 13754, BMY 137541, SERZONE, DUTONIN, RESERIL, NEFADAR, NIFEREL, MENFAZONA, RULIVAN, DEPREFAX 또는 SERZONIL로도 공지되었음);
2. YM 992 ((S)-2-(((7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)모르폴린 하이드로클로라이드 또는 (S)-2-(((7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)모르폴린 하이드로클로라이드, YM 35992로도 공지되었음);
3. A 80426 ((R)-N-메틸-N-((1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시-1-나프탈레닐)메틸)-6-벤조푸란에탄아민);
4. 5-HT1A 길항제 (Vita-Invest 제품 (스페인));
5. 네파조돈 대사물 (Sepracor 제품 (미국));
6. 세로토닌 재흡수 억제제/세로토닌 1A 길항제 (Wyeth-Ayerst)
(K) 아드레날린성 기작을 통해 작용하는 식욕-억제제
1. 벤즈페타민(benzphetamine);
2. 펜메트라진(phenmetrazine);
3. 펜테르민(phentermine);
4. 디에틸프로피온(diethylpropion);
5. 마진돌(mazindol);
6. 시부트라민(sibutramine);
7. 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine);
8. 에페드린(ephedrine);
(L) 혼합된 세로토닌 & 도파민 재흡수 억제제
1. BL-1834 (1-프로판아민, 3-디벤즈(b,e)옥세핀-11(6H)-일리덴-N,N-디메틸);
2. NS-2389 또는 NS-2347 (GW-650250A, GW 650250);
3. (R)-시부트라민;
4. NS-2359 (NeuroSearch 제품 (덴마크));
5. RTI-112 또는 RTI-113 또는 RTI-177 (8-아조비사이클로(3.2.1)옥탄-2-카복실산, 3-(4-클로로-3-메틸페닐)-8-메틸-, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드, (1R,2S,3S,5S));
6. BSF-74681 (Abbott);
7. 하이퍼포린 트리메톡시벤조에이트 (IDN-5491);
(M) 혼합된 세로토닌 재흡수 억제제 및 도파민 길항제
1. SLV-310 (Solvay, Belgium);
2. EMD 86006 (3-(2-(3-(4-플루오로페닐)벤질아미노)에톡시)벤조니트릴);
3. SLV 301 (Solvay 제품);
(N) 노르에피네프린 & 세로토닌 재흡수 억제제 (NSRI)
1. 밀나시프란(Milnacipran) (사이클로프로판카복사미드, 2-(아미노메틸)-N,N-디에틸-1-페닐-, 시스-(+/-)- 또는 (±)-시스-2-(아미노메틸)-N-디에틸-1-페닐 사이클로프로판 카복사미드 하이드로클로라이드, F-2207, F-2641, TN-912, DALCIPRAN, IXEL, MIDACIPRAN, MIDALCIPRAN, MILNACIPRAN SR, TOLEDOMIN로도 공지되었음);
2. 트라마돌(Tramadol), Purdue (사이클로헥산올, 2-((디메틸아미노)메틸)-1-(3-메톡시페닐)-, 시스-(+/-), TRAMADOL, 트라마돌, CR 또는 Toray로도 공지되었음);
3. 밀나시프란 (약물 전달 시스템, 서방형);
4. 둘록세틴(Duloxetine) ((S)-N-메틸-감마-(1-나프탈레닐옥시)-2-티오펜프로판아민 또는 (+)-(S)-N-메틸-감마-(1-나프틸옥시)-2-티오펜-프로필아민 하이드로클로라이드, LY 248686, 둘록세틴 옥살레이트, LY-223332, LY-223743, LY-223994, LY-227750, LY-227942, LY-228993, LY-248686, LY-264452, LY-264453, LY-267826로 도 알려짐);
5. 날트렉손 + 트라마돌 (모르피난-6-온, 17-(사이클로프로필메틸)-4,5-에폭시-3,14-디하이드록시-, (5알파)-, 사이클로헥산올과의 혼합물, 2-((디메틸아미노)메틸)-1-(3-메톡시페닐)-, 시스-(+/-)-, PTI-601, 트라마돌+날트렉손, Pain T로도 공지되었음);
6. (S) 시부트라민 ((S)-1-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-알파-(2-메틸프로필)사이클로부탄메탄아민);
7. 트라마돌, 라보팜(Labopharm) (사이클로헥산올, 2-((디메틸아미노)메틸)-1-(3-메톡시페닐)-, 시스-(+/-), 트라마돌, 콘트라미드로도 공지되었음);
8. F 98214TA (FAES 제품 (스페인));
9. S 33005 ((-)-1-(1-디메틸아미노메틸-5-메톡시벤조사이클로부탄-1-일)사이클로펜탄올);
10. 타크린(Tacrine) 유사체, SIDR;
(O) 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제
1. 시부트라민(Sibutramine) (사이클로부탄메탄아민, 1-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-알파-(2-메틸프로필)- 또는 1-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-알파-(2-메틸프로필)사이클로부탄메탄아민 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 시부트라민 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, BTS-54354, BTS-54505, BTS-54524, KES-524, MERIDIA, REDUCTIL, RADUCTIL, REDUCTASE, PLENTY, ECTIVA로도 공지되었음);
2. 벤라팍신(Venlafaxine) (사이클로헥산올, 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸], WY 45030, WY 45651, WY 45655, DOBUPAL, EFECTIN, EFEXOR, EFFEXOR, ELAFAX, VANDRAL, TREVILOR로도 공지되었음);
3. 벤라팍신 XR (사이클로헥산올, 1-(2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-, 하이드로클로라이드, EFFEXOR XR, IEFFEXOR ER, EFFEXOR XL, EFFEXOR LP, DOBUPAL RETARD, VANDRAL RETARD, EFFEXOR-EXEL 75, EFEXOR XR, EFEXOR DEPOT, ELAFAX XR로도 공지되었음);
4. 벤라팍신 (약물 전달 시스템, OROS 경구 방출 제어형, 벤라팍신, OROS 또는 EFEXOR XR로도 공지되었음);
5. (+)-데스메틸시부트라민 (DDMS, 디데스메틸시부트라민-Sepracor로도 공지되었음);
6. BTS-74398 (1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-2-(3-디메틸아미노프로필티오)에탄온, Abbott Pharmaprojects No. 6247);
7. 데스메틸벤라팍신 (Sepracor 제품);
(P) 도파민 기작을 통해 작용하는 식욕-억제제
1. 아포모르핀(Apomorphine);
(Q) 선택적 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제
1. 레복세틴(Reboxetine) ((2S)-rel-2-((R)-(2-에톡시페녹시)페닐메틸)모르 폴린 또는 모르폴린, 2-[(2-에톡시페녹시)페닐메틸]-, (R,S)-, 메탄설포네이트, 레복세틴 메실레이트 (USAN), FCE 20124, FCE 21684, PNU 155950E, EDRONAX, PROLIFT, VESTRA, IRENON, NOREBOX로도 공지되었음);
2. 토목세틴(Tomoxetine) ((감마.R)-N-메틸-감마-(2-메틸페녹시)벤젠프로판아민 또는 (-)-N-메틸-3-페닐-3-(o-톨릴옥시)-프로필아민 하이드로클로라이드, LY 139603, LY 135252, LY 139602로도 공지되었음);
3. 하이드록시노르트립틸린(Hydroxynortriptyline) ((E)-10-11-디하이드로-5-(3-(메틸아미노)프로필리덴)-5H-디벤조-(a,d)사이클로헵텐-10-올);
4. LY 368975 ((R)-N-메틸-3-[2-(메틸설파닐)페녹시]-3-페닐-프로필아민 하이드로클로라이드);
(R) 결합된 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제
1. 부프로피온(Bupropion) (1-(3-클로로페닐)-2-((1,1-디메틸에틸)아미노)-1-프로판온, 부프로피온 하이드로클로라이드 (USAN), 부프로핀, 암페부타몬, BW 323U, WELLBUTRIN, QUOMEM 또는 ZYBAN으로도 공지되었음);
2. GW 320659 ((2S-(2알파,3알파,5알파))-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴리놀 하이드로클로라이드, 1555, 1555U88, BW 1555U88로도 공지되었음);
3. 하이드록시 부프로피온 (부프로피온, R- 또는 R-부프로피온으로도 공지되었음);
4. (-) 디데스메틸시부트라민 ((S)-디데스메틸시부트라민, 데스메틸시부트라민, (-)-DDMS 또는 MERIDIA (우로게니탈 (urogenital))으로도 공지되었음);
(S) 혼합된 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 다른 신경전달물질 길항제
1. 조테핀(Zotepine) (2-((8-클로로디벤조(b,f)티에핀-10-일)옥시)-N,N-디메틸에틸아민, LODOPIN, NIPOLEPT, ZOLEPTIL, ZOPITE, SETOUS, MAJORPIN로도 공지되었음);
2. MCI 225 (4-(2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(피페라진-1-일)-3a,7a-디하이드로티에노(2,3-d)피리미딘 또는 4-(2-플루오로페닐)-6-메틸-2-피페라지노티에노[2,3-d]피리미딘 하이드로클로라이드 하이드레이트);
3. A 75200 ((R*,R*)-(+,-)-3-페닐-1-((6,7,8,9-테트라하이드로나프토(1,2d)-1,3-디옥솔-6-일)메틸)피롤리딘);
(T) 결합된 세로토닌 재흡수 억제제 및 시그마 수용체 길항제
1. E-5296 (Esteve 제품 (스페인));
2. E-6276 (Esteve 제품 (스페인));
3. E-5842 (피리딘, 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-1-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부틸)-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1));
4. E 5826 (E-5842의 시트레이트 염);
(U) 세로토닌 또는 노르에피네프린 재흡수 억제 활성이 있는 다른 신경전달물질 조절제
1. 피린돌(Pirlindole) (1H-피라지노(3,2,1-jk)카바졸, 2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-8-메틸-, CAS-125, 피라지돌(Pyrazidol), 파이라지돌(pirazidol), LIFRIL, IMPLEMENTOR로도 공지되었음);
2. NS-2330 (NeuroSearch 제품 (덴마크));
3. VAN-H36 (Vita-Invest 제품 (스페인));
4. UR 1827 (2-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-[4-(5-메틸피리미딘-4-일아미노)페닐]-1-에탄온);
(V) C-75 (지방산 합성효소 억제제)
(W) S 15261 (L-4-(2-(2-(9-플루오레닐)아세트아미도)에틸)벤조산 2-(2-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)에틸 에스테르)
(X) S 100B (향신경성 인자)
(Y) 언커플링 단백질 기능의 자극제
(Z) 콜레시스토키닌(Cholecystokinin) 작용제
(AA) 안드로겐(Androgens)
1. 데하이드로에피안드로스테론;
2. 데하이드로에피안드로스테론 유도체 (이를 테면 에티오콜란디온);
(BB) 테스토스테론
(CC) 동화작용 스테로이드 (예를 들어, 옥산드롤론)
(DD) 스테로이드 호르몬
(EE) 아밀라아제 억제제
(FF) 엔테로스태틴 작용제/모방체
(GG) 오렉신/하이포크레틴 길항제
(HH) 우로코르틴 길항제
(II) 봄베신(Bombesin) 작용제
(JJ) 단백질 키나아제 A의 조절제
(KK) 코르티코트로핀-방출 인자 모방체
(LL) 코카인- 및 암페타민-조절된 전사체 모방체
(MM) 칼시토닌-유전자 관련 펩티드 모방체
(NN) 니자티딘(Nizatidine) (Axid)
본 발명의 병용 치료법에 유용한 다른 제제는 다음을 포함하는 글루코키나아제 조절제를 포함한다:
Figure 112009060139271-PCT00120
Figure 112009060139271-PCT00121
항당뇨제는 다음과 같은 RXR 조절제를 포함한다:
(1) 벡사로텐(bexarotene) (4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)에테닐)벤조산, TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN로도 공지되었 음; LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455로도 공지되었음);
(2) 9-시스-레티노산;
(3) AGN-4326 (ALRT-4204, AGN-4204, ALRT-326, ALRT-324 또는 LGD 1324로도 공지되었음);
(4) LGD 1324 (ALRT 324);
(5) LG 100754;
(6) LY-510929;
(7) LGD 1268 (6-(1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프트-7-일사이클로프로프-1-일)니코틴산, ALRT 268 또는 LG 100268로도 공지되었음); 및
(8) LG 100264.
항당뇨제는 표적 기관 및 조직에서 인슐린 효력을 증가시켜 말초 인슐린 저항성을 감소시키는 티아졸리딘디온 및 비티아졸리딘디온 인슐린 민감화제를 포함한다.
하기 제제는 특정 인슐린-반응 유전자의 전사를 증가시키는 핵 수용체 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-감마(PPARγ)를 결합시키고 활성화시키는 것으로 알려졌다. PPAR-감마 작용제의 예로서 다음과 같은 티아졸리딘디온이 있다:
(1) 로시글리타존 (2,4-티아졸리딘디온, 5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-, (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) 또는 5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, AVANDIA로 공지; 또한 BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232 또는 로시글리타존 말레에이트로도 공지되었 음);
(2) 피오글리타존 (2,4-티아졸리딘디온, 5-((4-(2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시)페닐)메틸)-, 모노하이드로클로라이드, (+-)- 또는 5-((4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, ACTOS, ZACTOS 또는 GLUSTIN으로 공지; 또한 AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, 피오글리타존 하이드로클로라이드 (USAN)로도 공지되었음);
(3) 트로글리타존 (5-((4-((3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온, NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN 또는 PRELAY로 공지; 또한 Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X로도 공지되었음);
(4) 이사글리타존 ((+)-5-[[6-[(2-플루오로페닐)메톡시]-2-나프탈레닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 또는 5-((6-((2-플루오로페닐)메톡시)-2-나프탈레닐)메틸-2,4-티아졸리딘디온 또는 5-(6-(2-플루오로벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온, 또한 MCC-555 또는 네오글리타존으로도 공지되었음); 및
(5) 5-BTZD.
또한, 인슐린 민감화제로 작용하는 비티아졸리딘디온은 하기의 것을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다:
(1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096 또는 PNU 182716: 이속사졸리딘-3,5-디온, 4-((4-(2-페닐-5-메틸)-1,3-옥사졸릴)에틸페닐-4)메틸-);
(2) KRP-297 (5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-(트리플루 오로메틸)벤질)벤즈아미드 또는 5-((2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸)-2-메톡시-N-((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)벤즈아미드); 및
(3) 파글리타자르(Farglitazar) (L-티로신, N-(2-벤조일페닐)-o-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에틸)- 또는 N-(2-벤조일페닐)-0-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에틸)-L-티로신 또는 GW2570 또는 GI-262570).
예를 들어 PPAR 감마, SPPAR 감마 및/또는 PPAR 델타/감마 작용제 활성 등의 PPAR 조절 활성을 가지는 다른 항당뇨제가 또한 알려져 있다. 이로 다음과 같은 것들이 예시된다:
(1) AD 5075;
(2) R 119702 ((+-)-5-(4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질)티아졸린-2,4-디온 하이드로클로라이드 또는 CI 1037 또는 CS 011);
(3) CLX-0940 (퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 알파 작용제/ 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 감마 작용제);
(4) LR-90 (2,5,5-트리스(4-클로로페닐)-1,3-디옥산-2-카복실산, PPAR 델타/γ 작용제);
(5) Tularik (PPARγ 작용제);
(6) CLX-0921 (PPARγ 작용제);
(7) CGP-52608 (PPAR 작용제);
(8) GW-409890 (PPAR 작용제);
(9) GW-7845 (PPAR 작용제);
(10) L-764406 (PPAR 작용제);
(11) LG-101280 (PPAR 작용제);
(12) LM-4156 (PPAR 작용제);
(13) 리사레스태트(Risarestat) (CT-112);
(14) YM 440 (PPAR 작용제);
(15) AR-H049020 (PPAR 작용제);
(16) GW 0072 (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(비스(페닐메틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-헵틸-4-옥소-3-티아졸리디닐)부틸)벤조산);
(17) GW 409544 (GW-544 또는 GW-409544);
(18) NN 2344 (DRF 2593);
(19) NN 622 (DRF 2725);
(20) AR-H039242 (AZ-242);
(21) GW 9820 (피브레이트);
(22) GW 1929 (N-(2-벤조일페닐)-0-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에틸)-L-티로신, GW 2331로 공지, PPAR 알파/γ 작용제);
(23) SB 219994 ((S)-4-(2-(2-벤족사졸릴메틸아미노)에톡시)-알파-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠프로판산 또는 3-(4-(2-(N-(2-벤족사졸릴)-N-메틸아미노)에톡시)페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로피온산 또는 벤젠프로판산, 4-(2-(2-벤족사졸릴메틸아미노)에톡시)-알파-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-, (알파S)-, PPAR 알파/γ 작용제);
(24) L-796449 (PPAR 알파/γ 작용제);
(25) 페노피브레이트 (프로판산, 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-, 1-메틸에틸 에스테르, TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO PPAR 알파 작용제로 공지);
(26) GW-9578 (PPAR 알파 작용제);
(27) GW-2433 (PPAR 알파/γ 작용제);
(28) GW-0207(PPARγ 작용제);
(29) LG-100641 (PPARγ 작용제);
(30) LY-300512 (PPARγ 작용제);
(31) NID525-209 (NID-525);
(32) VDO-52 (VDO-52);
(33) LG 100754 (퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 작용제);
(34) LY-510929 (퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 작용제);
(35) 벡사로텐(bexarotene) (4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐)에테닐)벤조산, TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXlN으로 공지; LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455로도 공지되었음); 및
(36) GW-1536 (PPAR 알파/γ 작용제).
다른 인슐린 민감화제는 다음의 것들을 포함하나, 이들로만 한정되는 것은 아니다:
(1) INS-1 (D-키로 이노시톨 또는 D-1,2,3,4,5,6-헥사하이드록시사이클로헥산);
(2) 단백질 티로신 포스파타제 1B (PTP-1B) 억제제;
(3) 글리코겐 신타제 키나아제-3 (GSK3) 억제제;
(4) 베타 3 아드레날린 수용체 작용제, 예를 들어 ZD 2079 ((R)-N-(2-(4-(카복시메틸)페녹시)에틸)-N-(2-하이드록시-2-펜에틸)암모늄 클로라이드, ICI D 2079로도 공지되었음) 또는 AZ 40140;
(5) 글리코겐 포스포릴라제 억제제;
(6) 프럭토스-1,6-비스포스파타제 억제제;
(7) 크롬 피콜리네이트, 바나딜 설페이트 (바나듐 옥시설페이트);
(8) KP 102 (유기-바나듐 화합물);
(9) 크롬 폴리니코티네이트;
(10) 칼륨 채널 작용제 NN 414;
(11) YM 268 (5,5'-메틸렌-비스(1,4-페닐렌)비스메틸렌비스(티아졸리딘-2,4-디온);
(12) TS 971;
(13) T 174 ((+-)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-(2-나프틸메틸)벤족사졸);
(14) SDZ PGU 693 ((+)-트랜스-2(S-((4-클로로페녹시)메틸)-7알파-(3,4-디클로로페닐)테트라하이드로피롤로(2,1-b)옥사졸-5(6H)-온);
(15) S 15261 ((-)-4-(2-((9H-플루오렌-9-일아세틸)아미노)에틸)벤조산 2-((2-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)에틸 에스테르);
(16) AZM 134 (Alizyme);
(17) ARIAD;
(18) R 102380;
(19) PNU 140975 (1-(하이드라지노이미노메틸)하이드라지노)아세트산;
(20) PNU 106817 (2-(하이드라지노이미노메틸)하이드라지노)아세트산;
(21) NC 2100 (5-((7-(페닐메톡시)-3-퀴놀리닐)메틸)-2,4-티아졸리딘디온;
(22) MXC 3255;
(23) MBX 102;
(24) ALT 4037;
(25) AM 454;
(26) JTP 20993 (2-(4-(2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시)벤질)-말론산 디메틸 디에스테르);
(27) 덱슬리포탐(Dexlipotam) (5(R)-(1,2-디티올란-3-일)펜탄산, (R) 알파 리포산 또는 (R)-티옥트산으로도 공지);
(28) BM 170744 (2,2-디클로로-12-(p-클로로페닐)도데칸산);
(29) BM 152054 (5-(4-(2-(5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸-4-일)에톡시)벤조티엔-7-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(30) BM 131258 (5-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)벤조티엔-7-일 메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(31) CRE 16336 (EML 16336);
(32) HQL 975 (3-(4-(2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시)페닐)-2(S)-(프로필아미노)프로피온산);
(33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐)메틸)티아졸리딘-2,4-디온);
(34) DRF 554158;
(35) DRF-NPCC;
(36) CLX0100, CLX0101, CLX 0900 또는 CLX0901;
(37) 이카파B 키나아제 (IKK B) 억제제;
(38) 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 억제제 p38 MAPK 자극제;
(39) 포스파티딜-이노시타이드 트리포스페이트;
(40) 인슐린 재순환 수용체 억제제;
(41) 글루코오스 트랜스포터 4 조절제;
(42) TNF-α 길항제;
(43) 혈장 세포 분화 항원-1 (PC-1) 길항제;
(44) 지방세포 지질-결합 단백질 (ALBP/aP2) 억제제;
(45) 포스포글리칸;
(46) 갈파란(Galparan);
(47) 레셉트론(Receptron);
(48) 섬 세포 성숙 인자;
(49) 인슐린 강화 인자 (IPF 또는 인슐린 강화 인자-1);
(50) 결합 단백질과 커플링된 소마토메딘 C (IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine으로도 공지되었음);
(51) Diab II (V-411로 공지) 또는 글루카닌, Biotech Holdings Ltd. 또는 Volque Pharmaceutical 제품;
(52) 글루코오스-6 포스파타제 억제제;
(53) 지방산 글루코오스 전달 단백질;
(54) 글루코코르티코이드 수용체 길항제; 및
(55) 글루타민:프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스페라제 (GFAT) 조절제.
항당뇨제는 간 포도당 생산을 감소시키고 포도당 흡수를 증가시키는 비구아나이드를 추가로 포함할 수 있다. 비구아니드의 예로 다음과 같은 메트포르민(metformin)이 포함된다:
(1) 1,1-디메틸비구아나이드 (예: 메트포르민 - DepoMed, 메트포르민 - Biovail Corporation 또는 METFORMIN GR (메트포르민 위 체류 중합체)); 및
(2) 메트포르민 하이드로클로라이드 (N,N-디메틸이미도디카본이미드 디아미드 모노하이드로클로라이드, LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE 또는 GLUCOPHAGE XR 로도 공지되었음).
또한, 항당뇨제는 알파-글루코시다제를 억제하는 알파-글루코시다제 억제제를 포함한다. 알파-글루코시다제는 프럭토스를 글루코오스로 전환시켜 탄수화물의 소화를 지연시킨다. 이어서 소화되지 않은 탄수화물을 장에서 분해하여 식후 포도당 피크를 감소시킨다. 알파-글루코시다제의 예로 다음의 것들이 포함되나, 이들에만 한정되지 않는다:
(1) 아카보스 (D-글루코오스, O-4,6-디데옥시-4-(((1S-(1알파,4알파,5베타,6알파))-4,5,6-트리하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-사이클로헥센-1-일)아미노)-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-0-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-, AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA 또는 ASCAROSE로도 공지되었음);
(2) 미글리톨 (3,4,5-피페리딘트리올, 1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)-, (2R(2알파,3베타,4알파,5베타))- 또는 (2R,3R,4R,5S)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸-3,4,5-피페리딘트리올, BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL로도 공지되었음);
(3) CKD-711 (0-4-데옥시-4-((2,3-에폭시-3-하이드록시메틸-4,5,6-트리하이드록시사이클로헥산-1-일)아미노)-알파-b-글루코피라노실-(1-4)-알파-D-글루코피라노실-(1-4)-D-글루코피라노스);
(4) 에미글리테이트 (4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)-1-피페리디닐)에톡시)벤조산 에틸 에스테르, BAY o 1248 또는 MKC 542로도 공지되었음);
(5) MOR 14 (3,4,5-피페리딘트리올, 2-(하이드록시메틸)-1-메틸-, (2R-(2알파,3베타,4알파,5베타))-, N-메틸데옥시노지리마이신 또는 N-메틸모라놀린으로도 공지되었음); 및
(6) 보글리보스 (3,4-디데옥시-4-((2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸)아미노)-2-C-(하이드록시메틸)-D-에피-이노시톨 또는 D-에피-이노시톨, 3,4-디데옥시-4-((2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸)아미노)-2-C-(하이드록시메틸)-, A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT로도 공지되었음).
항당뇨제는 규칙 또는 단기-작용, 중간-작용 및 장기-작용 인슐린, 비주사용 또는 흡입 인슐린, 조직 선택적 인슐린, 글루코포스포키닌 (D-키로이노시톨), 인슐린 유사체, 예를 들어 천연 아미노산 서열과의 차이가 적은 인슐린 분자 및 인슐린의 소형 분자 모방체 (인슐린 모방체) 및 엔도좀 조절제를 포함한다. 이들의 예로 다음의 것들이 포함되나, 이들에만 한정되지 않는다:
(1) 비오타(Biota);
(2) LP 100;
(3) (SP-5-21)-옥소비스(1-피롤리딘카보디티오에이토-S,S')바나듐,
(4) 인슐린 아스파트 (인간 인슐린(28B-L-아스파르트산) 또는 B28-Asp-인슐린, 인슐린 X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX 또는 NOVOLOG로도 공지되었음);
(5) 인슐린 데테미르(detemir) (인간 29B-(N6-(1-옥소테트라데실)-L-라이신)-(1A-21A), (1B-29B)-인슐린 또는 NN 304);
(6) 인슐린 리스프로(lispro) ("28B-L-라이신-29B-L-프롤린 인간 인슐린 또는 Lys(B28), Pro(B29) 인간 인슐린 유사체, lys-pro 인슐린, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX75/25 또는 HUMALOG MIX 50/50으로도 공지되었음);
(7) 인슐린 글라르긴 (인간 (A21-글리신, B31-아르기닌, B32-아르기닌)인슐린 HOE 901, LANTUS, OPTISULIN으로도 공지되었음);
(8) 확장 인슐린 아연 현탁액 (Ultralente), HUMULIN U 또는 ULTRALENTE로도 공지되었음;
(9) 인슐린 아연 현탁액 (Lente), 70% 결정질 및 30% 무정형 인슐린 현탁액, LENTE ILETIN II, HUMULIN L 또는 NOVOLIN L로도 공지되었음;
(10) HUMULIN 50/50 (50% 이소판 인슐린 및 50% 인슐린 주사);
(11) HUMULIN 70/30 (70% 이소판 인슐린 NPH 및 30% 인슐린 주사), NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 예비충전으로도 공지되었음;
(12) 인슐린 이소판 현탁액, 예를 들어 NPHILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N 예비충전, HUMULIN N;
(13) 규칙적인 인슐린 주사, 예를 들어 ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R 예비충전, HUMULIN R 또는 Regular U-500 (농축)과 같은 ;
(14) ARIAD;
(15) LY 197535;
(16) L-783281; 및
(17) TE-17411.
항당뇨제는 다음과 같은 인슐린 분비 조절제도 포함할 수 있다:
(1) 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 그의 모방체;
(2) 글루코오스-인슐린자극 펩티드 (GIP) 및 그의 모방체;
(3) 엑센딘 및 그의 모방체;
(4) 디펩티딜 프로테아제 (DPP 또는 DPPIV) 억제제, 예를 들어
(4a) DPP-728 또는 LaF 237 (2-피롤리딘카보니트릴, 1-(((2-((5-시아노-2-피리디닐)아미노)에틸)아미노)아세틸), NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237로 공지되었음);
(4b) 시타글립틴(Sitagliptin) (Januvia로도 공지되었음);
(4c) P 3298 또는 P32/98 (디-(3N-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸-펜타노일)-1,3-티아졸리딘)푸마레이트);
(4d) TSL 225 (트립토필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산);
(4e) 발린 피롤리다이드 (발피르(valpyr));
(4f) 1-아미노알킬이소퀴놀리논-4-카복실레이트 및 그의 유사체;
(4g) SDZ 272-070 (1-(L-발릴)피롤리딘);
(4h) TMC-2A, TMC-2B 또는 TMC-2C;
(4i) 디펩티드 니트릴 (2-시아노피롤로다이드);
(4j) CD26 억제제; 및
(4k) SDZ 274-444;
(5) 글루카곤 길항제, 예를 들어 AY-279955; 및
(6) 프람린타이드 (AC-137, Symlin, 트리프로-아밀린 또는 프람린타이드 아세테이트)를 포함하나 이에만 한정되지 않는 아밀린 작용제.
잘 알려진 항당뇨제는 인슐린, 설포닐우레아, 비구아나이드, 메글리티니드, AGI's(알파-글루코시다아제 억제제; 예를 들어, Glyset), PPAR 알파 작용제 및 PPAR 감마 작용제 및 이중 PPAR 알파/감마 작용제를 포함한다.
지질 강하제의 예에는 담즙산 결합제(sequestrant), 피브르산 유도체, 니코틴산 및 HMGCoA 환원효소 억제제가 포함된다. 특정 예로 스태틴, 예컨대 LIPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOL® 및 MEVACOR® 및 피타바스태틴 (니스바스태틴) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) 및 그의 지효성 형태, 예를 들어 ADX-159 (지효성 로바스태틴), 및 콜레스티드(Colestid), 로콜레스트(Locholest), 퀘스트란(Questran), 아트로미드(Atromid), 로피드(Lopid) 및 트리코르(Tricor)가 포함된다.
혈압강하제의 예에는 항고혈압제, 예컨대 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 (아큐프릴(Accupril), 알타세(Altace), 카프토프릴(Captopril), 로텐신(Lotensin), 마빅(Mavik), 모노프릴(Monopril), 프리니빌(Prinivil), 유니바스크(Univasc), 바소테크(Vasotec) 및 제스트릴(Zestril)), 아드레날린 차단제 (예: 카르두라(Cardura), 디벤질린(Dibenzyline), 하이로렐(Hylorel), 하이트린(Hytrin), 미니프레스(Minipress) 및 미니지드(Minizide)) 알파/베타 아드레날린 차단제 (예: 코레그(Coreg), 노르모딘(Normodyne) 및 트란다트(Trandate)), 칼슘 채널 차단제 (예: 아달라트(Adalat), 칼란(Calan), 카르덴(Cardene), 카르디젬(Cardizem), 코베라(Covera)-HS, 딜라코르(Dilacor), 다이나시르크(DynaCirc), 아이소프틴(Isoptin), 니모톱(Nimotop), 노르바세(Norvace), 플렌딜(Plendil), 프로카르디아(Procardia), 프로카르디아(Procardia) XL, 술라(Sula), 티아작(Tiazac), 바스코르(Vascor) 및 베란(Verlan)), 이뇨제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예: 아타칸드(Atacand), 아바프로(Avapro), 코자르(Cozaar) 및 디오반(Diovan)), 베타 아드레날린 차단제 (예: 베타파세(Betapace), 블로카드렌(Blocadren), 브레비블록(Brevibloc), 카르트롤(Cartrol), 인데랄(Inderal), 케를론(Kerlone), 라바톨(Lavatol), 로프레서(Lopressor), 섹트랄(Sectral), 테노르민(Tenormin), 토프롤(Toprol)-XL 및 제베타(Zebeta)), 혈관확장제 (예: 데포니트(Deponit), 딜라트레이트(Dilatrate), SR, 아이두르(Imdur), 아이소모(Ismo), 아이소르딜(Isordil), 아이소르딜 티트라도스(Isordil Titradose), 모노켓(Monoket), 니트로-비드(Nitro-Bid), 니트로-두르(Nitro-Dur), 니트로링구얼 스프레이(Nitrolingual Spray), 니트로스태트(Nitrostat) 및 소르비트레이트(Sorbitrate)) 및 이들의 배합물 (예: 렉셀(Lexxel), 로트렐(Lotrel), 타카(Tarka), 테크젬(Teczem), 로텐신(Lotensin) HCT, 프린지드(Prinzide), 유니레틱(Uniretic), 바세레틱(Vaseretic), 제스토레틱(Zestoretic))이 포함된다.
또한, 상기 섹션 B) 및 E)에 기술된 제2 ERR-α 조절제도 제3 항당뇨제로 사용될 수 있으나, 단 이는 제1 ERR-α 조절제와 달라야 한다.
F) 생물학적 실시예
TR - FRET 분석
시간-분해 형광 공명 에너지 이동(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer, TR-FRET) 실험을 수행하여, ERR1(ERR-α 또는 ERR-1으로도 공지되었음) 리간드의 작용 반응을 시험하였다. 본 명세서에 기술된 TR-FRET 분석은 공동-활성제 펩티드 결합을 위한 ERR1의 구조에 의존한다: 시험 화합물이 ERR1에 결합하고 이의 구조를 변화시키는 경우, 이는 공동-활성제 펩티드의 결합을 방해할 수 있다. 이 균일한 2차 분석의 성분은 6HiS-tagged-ERR1 LBD, GST-표지된-hSRC2 공동-활성제 폴리펩티드 및 α-GST 유로퓸 크립테이트 (Eu) 표지 및 α6His-XL665 (알로피코시아닌(allophycocyanin)) 플루오로포어 둘 모두를 사용하는 CIS bio international htrf/bioassays (Bedford, MA)로부터의 형광 공여자/수여자 쌍을 포함한다.
TR-FRET 측정을 위하여, 반응물을 25mM 트리스 pH 8, 2.5mM Hepes, 2OmM KCl, 1 mM DTT 및 0.05mg/mL의 BSA (-지질) 중에 완충시켰다. 시약의 최종 농도는 6nM의 ERR1 LBD, 6nM GST-SRC-2 펩티드, 3OnM Eu 크립테이트 및 7.5 nM XL665이었다. LJL Biosystems (Molecular Devices Sunnyvale, CA)로부터 분석물의 데이터를 수집하기 전에, 25 ℃에서 4 내지 18 시간 동안 반응이 평형에 도달하도록 하였다. 시간-분해 방법으로서, 샘플을 340 nM에서 여기시키고, 방출을 각각 400 및 75μs의 지연과 함께 615 및 665 nm에서 1 ms 동안 수집하였다. 쌍곡선 식을 사용하여 용량 반응 곡선을 핏팅하였고, 데이터를 3개의 독립적 실험의 평균으로 기록하였다.
하기 표 II에 기재된 화합물을 상기 분석법으로 시험하였으며, 이들은 모두 ERR1의 활성이 있는 조절제이다.
표 II TR - FRET 데이터
화합물 번호 TR-FRET EC50 (μM)
1 0.054
2 0.13
3 1.03
4 0.55
5 0.57
6 0.51
8 0.55
9 0.48
10 0.012
11 0.48
12 0.15
13 0.18
14 0.20
15 0.037
16 0.60
17 0.10
18 0.52
19 0.12
20 0.38
21 0.43
22 0.48
23 0.48
24 0.001
25 0.015
26 1
27 0.33
28 0.44
29 0.18
30 0.008
31 0.033
생체 내 연구
AKR /J 마우스 비만 모델
AKR/J 마우스는 고중성지방혈증 및 고인슐린혈증을 특징으로 하는 식이-유도 비만의 다유전자성(polygenic) 모델이다. AKR/J 마우스를 7주령일 때 받았고, 1주 동안 순응시킨 다음, 5주 동안 고 지방 식이 (지방으로부터 칼로리의 45%)에 두었다. 동물을 매일 2회 경구로 제공되는 3 mpk (mg/kg) 및 30 mpk 화합물 1 (실시예 1)으로 5일 동안 처리하였다. 4일에 음식물 섭취를 측정하였다. 5일째에, 검시 이전에 체중을 기록하고, 체조성을 Q-NMR (정량적 핵 자기 공명법)로 측정하였다. 동물을 이산화탄소를 사용하여 마취시키고, 심장 천공으로 혈액을 수집하였다. 원심분리로 혈장을 얻고, 상업적으로 입수할 수 있는 키트를 사용하여 제조자의 지시에 따라 순환 인슐린 수준 및 간 기능 시험을 비롯한 임상 화학을 결정하는데 사용하였다. 일부 조직을 채취하고, 액체 질소에서 얼리고, 추가의 사용을 위하여 -80 ℃에서 보관하였다.
화합물 1을 사용한 본 연구의 결과를 도 1과 표 III 및 IV에 나타내었다 (모든 생체 내 연구에 사용된 유의성: *는 p<0.05를 나타내며; **는 p<0.01를 나타내고; ***는 p< 0.001를 나타냄).
도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1(실시예 1)은 체중을 감소시키고, 음식물 섭취를 감소시킨다. 유사하게, 표 III은 비히클 대조군에 대하여 총 체지방 및 체지방 퍼센트의 감소를 나타낸다.
표 III . 체조성에서 화합물 1 (실시예 1)의 영향
비히클 3 mpk 30 mpk
총 체지방 (g) 3.96 ± 0.35 3.87 ± 0.29 2.7 ± 0.2**
제지방량 (g) 20.5 ± 0.4 20.2 ± 0.3 20.0 ± 0.2
체지방% 13.5 ± 1.2 12.7 ± 0.8 9.3 ± 0.6**
표 IV는 비히클 대조군에 대한 순환 인슐린 수준의 감소 및 트리글리세리드 수준의 강하를 나타낸다.
표 IV . 대사 변수에서 화합물 1 (실시예 1)의 영향
비히클 3 mpk 30 mpk
인슐린 ng/mL 8.5 ± 0.9 9.6 ± 1.5 2.8 ± 0.8***
트리글리세리드 (mg/dL) 159.1 ± 19.5 160.0 ± 18.9 80.0 ± 9.8**
포도당 (mg/dL) 163.9 ± 6.8 165.0 ± 5.0 185.0 ± 10.01
FFA (유리 지방산): NEFA (비 에스테르화 지방산), mM 0.53 ± 0.04 0.59 ± 0.07 0.41 ± 0.05
3-하이드록시-부티레이트 (x 10-5) 8.9 ± 0.8 8.3 ± 0.9 12.6 ± 1.8
C57 / BI6 식이 유도 비만 마우스 모델
고 지방 식이에 둔 C57/BI6 마우스는 고중성지방혈증, 포도당 내성 손상을 특징으로 하며, 지방간이 발달된다. 40마리의 C57/BL6 수컷 마우스를 7주령일 때 받고, 1주 동안 순응시키고, 6주 동안 고 지방 식이(시험 식이 58Y1 지방으로부터 칼로리의 60%)에 둔 다음, 동일한 식이에 추가로 5주 동안 한 마리씩 가두었다. 체질량 조성 및 인슐린을 사용하여 동물을 무작위로 3개의 그룹으로 나누었다. 18일 동안 마우스에 비히클, 실시예 1의 10 mpk 및 30 mpk를 하루에 한번 투여하였다. 본 연구에서 사용된 비히클은 15%의 비타민 E-TEPG (토코페롤 폴리에틸렌 글리콜), 30% PEG400 및 55% 물로 구성하였다. 10마리의 추가의 동물을 저 지방 식이 (지방으로부터 칼로리의 4%)에 유지시키고, 연구 중에, 하루에 한번 경구로 비히클을 제공하였다. 포도당, 트리글리세리드, FFA 및 인슐리 수준을 평가하기 위하여 꼬리로부터 혈액을 수집하였다. 체중 및 체조성도 기록하였다. 검시 동물을 CO2:O2 마취 하에서 안와굴(orbital sinus)을 통해 혈액을 빼내고, 희생시키고, 몇 개의 조직을 수집하고, 추가의 이용을 위하여 -80 ℃에 보관하기 위하여 액체 질소 에서 냉동시켰다. 원심분리로 혈청 혈장 샘플을 EDTA를 함유하는 튜브에 준비하고, 96 웰 플레이트에 옮기고 -80 ℃에 보관하였다. 10일에 꼬리 채혈을 통하여 인슐린, FFA 및 트리글리세리드 수준을 수득하였다. 14일에, OGTT (경구 포도당 내성 시험)을 수행하여, 화합물로 처리한 C57BI6 마우스에서 포도당 처리 속도를 결정하였다.
화합물 1을 사용한 본 연구의 결과를 도 2 및 표 V 내지 VII에 나타내었다. 도 2 및 표 VI에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 (실시예 1)은 경구 포도당 내성 시험에 따라 공복 혈장 포도당을 감소시킨다. 유사하게, 표 V 및 VII에는 고 지방 식이에서 비히클 대조군에 비하여 트리글리세리드, 유리 지방산 및 인슐린 수준과 같은 대사 변수의 감소가 나타났다.
표 V: C57BI6 마우스를 화합물 1로 10일간 처리한 후 대사 변수에 대한 영향
비히클, 고 지방 식이 (HFD) 화합물 1 10 mpk (HFD) 화합물 1 30 mpk (HFD) 비히클 chow (저 지방 식이)
트리글리세리드, mg/dL 72 58** 59* 67
FFA, mEq/L 0.64 0.38* 0.40* 0.49
인슐린, ㎍/L 2.5 1.4* 1.3* 1.3*
표 VI : 처리 14일 후 C57/BL6 DIO OGTT의 포도당 AUC (곡선 아래 면적)에 대한 화합물 1의 영향
처리 AUC 0-60분 (mg/dL/1시간) AUC 0-120분 (mg/dL/2시간)
비히클 17043 29863
화합물 1 10 mpk 15077 27984
화합물 1 30 mpk 14425* 28540
표 VII : 18일 동안 처리된 DIO C57/BL6에서 대사 변수에 대한 화합물 1의 영향
비히클 10 mpk 30 mpk
트리글리세리드 (mg/dL) 174 123 58***
포도당 (mg/dL) 192 176 174
FFA (NEFA, mEq) 0.70 0.49 0.38*
3-하이드록시-부티레이트 (×10-5) 6.1 6.0 9.1*
LDL mg/dL 12 12 7*
ZDF 당뇨병 랫트 모델
ZDF 랫트는 II형 당뇨병의 단일유전자성(monogenic) 모델이다. 이는 fa 유전자에서 렙틴 수용체를 절단하고 이 펩티드 호르몬과 이의 상호작용을 방지하는 돌연변이를 가진다. 이러한 돌연변이는 과식 표현형을 유발하고, 이 설치류에는 비만, 고지질혈증, 공복 고혈당증 및 II형 당뇨병이 발병된다. 7주령의 모델에는 고인슐린혈증이 발달되고, 베타 섬 손상에 기인한 포도당 자극 인슐린 분비가 손실된다. 50 마리의 ZDF fa/fa 수컷 랫트를 4주령에 받고, 1주 동안 순응시켰다. 5주령에, 동물을 12-시간 명/암 주기와 함께 온도-제어실의 케이지에 단독으로 가두었다. 이들이 물과 음식물에 자유롭게 접근하도록 하고, 본 연구 중에 Purina 5008 식이를 유지시켰다. 동물을 먼저 포도당 수준으로, 그 다음 체중에 기초하여 5개의 그룹으로 분류하였다(7주령에 평균 급식 포도당 수준 및 체중은 각각 488 mg/dL 및 282 그램이었음). 25일 동안 하루에 한번 아침에 3 mpk, 10 mpk 및 30 mpk의 화합물 1을 동물에 경구로 제공하였다. 개별 그룹에 비히클을 매일 투여하였다. 본 연구에서 화합물 1을 위해 사용된 비히클은 15%의 VE-TEPG, 30%의 PEG400 및 55%의 물로 구성하였다. 연구 내내 꼬리 상처로부터 수집한 혈액을 사용하여 음식물 섭취, 체중, 포도당, 인슐린, 트리글리세리드 및 유리 지방산 수준을 모니터하였다. 연구 11일에, 인슐린 내성 시험 (ITT)을 수행하여 말초 인슐린 민감도를 평가하였다. 19일에, OGTT를 수행하여, 포도당 처리 속도를 평가하였다. Q-NMR에 의해 판단되는 체조성 분석을 연구 0일 및 19일에 수행하였다. 검시일에, 랫트를 CO2:O2 마취 하에서 안와굴을 통해 채혈하였다. 동물을 희생시키고, 일부 조직을 수집하고, 액체 질소에서 냉동시키고, -80 ℃에 보관하였다. 혈청 혈장 샘플을 원심분리로 EDTA를 함유하는 튜브에 준비하고, 96 웰 플레이트로 옮기고 -80 ℃에 보관하였다. 화합물 1을 사용한 본 연구의 결과를 도 3 내지 9 및 표 VIII 내지 IX에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 (실시예 1)은 비히클 대조군에 비하여 급식 트리글리세리드 및 유리 지방산 수준을 감소시켰다. 도 4는 인슐린의 복막내 전달에 따라 순환하는 포도당 수준이 감소하는 것을 나타낸다. 도 5는 16 시간 공복 후의 공복 포도당 수준의 감소를 나타낸다. 도 6은 경구 포도당 내성 시험에 따른 공복 혈장 포도당을 낮추는 데에서의 화합물 1의 영향을 나타내며, 도 7은 경구 포도당 내성 시험에 따른 인슐린 방출 수준의 증가를 나타낸다. 도 8은 급식 포도당 수준의 강하 및 Hb1Ac 수준의 감소를 나타내며, 도 9는 증가하는 급식 혈장 인슐린 수준 및 이자 인슐린 함량에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸다. 표 VIII는 체중 및 음식물 섭취에 대한 화합물 1의 영향을 나타내며, 표 IX는 트리세리드 및 혈장 케톤 수준의 강하를 나타낸다.
표 VIII : 체중, 음식물 섭취 및 체조성에 대한 실시예 1의 영향
체중 변화 (0-25일) 총 음식물 섭취 (0-25일) 18일 지방%
비히클 46.3 774 55
3 mpk 화합물 1 62.7* 727 58**
10 mpk 화합물 1 49.3 720 59**
30 mpk 화합물 1 65.3* 703** 60***
표 IX : ZDF 랫트 효능 연구 26일에 대사 변수에 대한 화합물 1의 영향
비히클 3 mpk 10 mpk 30 mpk
트리글리세리드 (mg/dL) 608.56 596.33 402.39** 320.94***
포도당(mg/dL) 609.92 584.88 549.63 545.64
FFA (NEFA, mM) 0.62 0.65 0.54 0.48
케톤 (μmol/L) 192.99 183.97 144.61 134.84*
콜레스테롤 mg/dL 138.91 145.70 156.08* 169.92**
0.08. 0.4. 2 및 10 mpk 에서 ZDF 당뇨병 랫트 모델
간략하여, 65마리의 ZDF fa/fa 수컷 랫트를 4주령에 받았고, 1주 동안 순응시켰다. 5주령에, 동물을 12-시간 명/암 주기와 함께 온도-제어실의 케이지에 단독으로 가두었다. 이들이 물과 음식물에 자유롭게 접근하도록 하고, 본 연구 중에 Purina 5008 식이를 유지시켰다. 동물을 먼저 포도당 수준으로, 그 다음 체중에 기초하여 5개의 그룹으로 분류하였다(7주령에 평균 급식 포도당 수준 및 체중은 각각 517 mg/dL 및 293 그램이었음). 28일 동안 하루에 한번 아침에 0.08, 0.4, 2.0 및 10 mpk의 화합물 1을 동물에 경구로 제공하였다. 본 연구에서 화합물 1을 위해 사용된 비히클을 15%의 VE-TEPG, 30%의 PEG400 및 55%의 물로 구성하였다. 연구 내내 꼬리 상처로부터 수집한 혈액을 사용하여 음식물 섭취, 체중, 포도당, 인슐린, 트리글리세리드 및 유리 지방산 수준을 모니터하였다. 연구 16일에, 인슐린 내성 시험 (ITT)을 수행하여 말초 인슐린 민감도를 평가하였다. 22일에, OGTT를 수행하여, 포도당 처리 속도를 평가하였다. 검시일에, 랫트를 CO2:O2 마취 하에서 안와굴을 통해 채혈하였다. 동물을 희생시키고, 일부 조직을 수집하고, 액체 질소에서 냉동시키고, -80 ℃에 보관하였다. 혈청 혈장 샘플을 원심분리로 EDTA를 함유하는 튜브에 준비하고, 96 웰 플레이트로 옮기고 -80 ℃에 보관하였다. 화합물 1을 사용한 본 연구의 결과를 도 10 내지 14 및 표 X 내지 XI에 나타내었다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 (실시예 1)은 인슐린의 복막내 전달에 따라 순환하는 포도당 수준을 감소시키는 것으로 나타났다. 도 11은 4시간 및 16시간의공복 후의 공복 포도당 수준의 감소를 나타낸다. 도 12는 경구 포도당 내성 시험에 따른 공복 혈장 포도당의 감소에 대한 화합물 1의 영향을 나타낸다. 도 13은 공복 혈장 포도당 수준의 강하를 나타내며, 도 14는 이자 총 인슐린 방출 수준에 대한 영향을 나타낸다. 표 X는 체중 및 음식물 섭취에 대한 화합물 1의 영향을 나타내며, 표 XI는 혈장 포도당 및 케톤 수준의 강하를 나타낸다.
표 X: 체중, 음식물 섭취 및 체조성에 대한 화합물 1의 영향
체중 변화 (0-28일) 총 음식물 섭취 (0-28일)
비히클 69.4 821.0
0.08 mpk 화합물 1 71.7 804.5
0.4 mpk 화합물 1 61.9 792.3
2.0 mpk 화합물 1 80.4 792.6
10 mpk 화합물 1 95.4 771.4
표 XI : 28일 ZDF 효능 연구에서 대사 변수에 대한 실시예 1의 영향
비히클 0.08 mpk 0.4 mpk 2.0 mpk 10.0 mpk
트리글리세리드 (mg.dL) 7.4 770 672 605 506
포도당 (mg/dL) 445 444 419 376 274*
FFA (NEFA, mM) 0.93 1.2 0.61 0.87 0.75
케톤 (μmol/L) 133 162 113 95* 85*
콜레스테롤 mg/dL 113 118 119 117 121
Hb1Ac% 10.1 10.1 10.0 8.8 7.7
상기 상세한 설명이 예시의 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하고 있으나, 본 발명의 실시가 하기 청구 범위 및 이들의 균등물의 범위 내에 있는 모든 통상적인 변화, 개조 및/또는 변형을 포함하는 것이 이해될 것이다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 시스-트랜스 이성체, 라세미체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009060139271-PCT00122
    상기 식에서,
    R1은 할로, 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 임의로 치환된 C1 - 4알콕시 또는 하이드록실을 나타내고;
    R2는 할로 치환된 C1 - 3알킬, 시아노, 할로, -C(O)NH2 및 -C(O)O-C1 - 4알킬로부터 선택되거나, 또는 R2는 R3에 연결되어 함께, R2 및 R3가 부착된 페닐 환에 융합된 아릴을 형성하며;
    R3는 H를 나타내거나, 또는 R3는 R2에 연결되어 함께, R3 및 R2가 부착된 페닐 환에 융합된 아릴을 형성하고;
    R4는 할로, 시아노, -C≡CH, 할로 치환된 C1 - 3알킬, -C(O)O-C1 - 4알킬, -C(O)NH2 또는 -S(O2)-C1 - 4알킬을 나타내며;
    X는 S 또는 O를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 OH, C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시, F, Cl 또는 Br을 나타내는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1이 -O-CH3 또는 -O-CH2CH3를 나타내는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R2가 CF3, -C(O)NH2, CN, -C(O)O-CH3, Cl 또는 Br을 나타내는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R3가 H를 나타내는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R2가 R3에 연결되어 함께, R2 및 R3가 부착된 페닐 환에 융합된 페닐을 형성하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R2가 CF3를 나타내며, R3가 H를 나타내거나, 또는 R2가 R3에 연결되어 함께, R2 및 R3가 부착된 페닐 환에 융합된 페닐을 형성하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R4가 Br, 시아노, CF3, -C≡CH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 또는 -S(O2)-CH3를 나타내는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R4가 시아노, -C(O)O-CH3 또는 -C(O)NH2를 나타내는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, X가 S를 나타내는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서,
    R1이 OH, C1 - 3알킬, C1 - 2알콕시, F, Cl 또는 Br을 나타내고;
    R2가 CF3, -C(O)NH2, CN, -C(O)O-CH3, Cl 또는 Br을 나타내거나; 또는 R2가 R3에 연결되어 함께, R2 및 R3가 부착된 페닐 환에 융합된 페닐을 형성하며;
    R4가 Br, 시아노, CF3, -C≡CH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 또는 -S(O2)-CH3를 나타내며;
    X가 S를 나타내는 화합물 또는 이의 광학 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체, 시스-트랜스 이성체, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 11항에 있어서,
    R1이 C1 - 2알콕시를 나타내고,
    R2가 CF3를 나타내거나, 또는 R2가 R3에 연결되어 함께, R2 및 R3가 부착된 페닐 환에 융합된 페닐을 형성하며;
    R4가 시아노, -C≡CH, -C(O)O-CH3, -C(O)NH2 또는 -S(O2)-CH3를 나타내는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112009060139271-PCT00123
    Figure 112009060139271-PCT00124
    Figure 112009060139271-PCT00125
    Figure 112009060139271-PCT00126
    Figure 112009060139271-PCT00127
  14. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112009060139271-PCT00128
    Figure 112009060139271-PCT00129
  15. 제 1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112009060139271-PCT00130
    Figure 112009060139271-PCT00131
  16. 제 15항에 있어서,
    Figure 112009060139271-PCT00132
    인 화합물.
  17. 제 1항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, ERR-α 매개 질환을 치료 또는 개선하거나, 이의 진행을 늦추기 위한 적어도 하나의 추가 제제, 약물, 의약, 항체 및/또는 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112009060139271-PCT00133
    Figure 112009060139271-PCT00134
    Figure 112009060139271-PCT00135
    Figure 112009060139271-PCT00136
    Figure 112009060139271-PCT00137
    Figure 112009060139271-PCT00138
  20. 제 19항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112009060139271-PCT00139
    Figure 112009060139271-PCT00140
  21. 제 1항에 따른 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, ERR-α 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증상으로 고통받거나 이로 진단된 대상을 치료하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 질환, 장애 또는 의학 증상이 뼈-관련 질환, 뼈 형성, 연골 형성, 연골 손실(cartilage loss), 연골 퇴행(cartilage degeneration), 연골 손상(cartilage injury), 강직성 척추염, 만성 배부손상, 통풍, 골다공증, 골용해성 골전이, 다발성 골수종, 연골육종, 연골형성장애, 불완전 골형성증, 골연화증, 파제트병, 류마티스 다발성 근통, 가성 통풍, 관절염, 류마티스 관절염, 감염성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 연소성 관절염, 라이터 증후군 및 반복성 스트레스 손상(repetitive stress injury)으로 구성되는 군으로부터 선택되 는 방법.
  23. 제 21항에 있어서, 질환, 장애 또는 증상이 치주질환, 만성 염증성 기도질환, 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제 21항에 있어서, 질환, 장애 또는 증상이 유방암인 방법.
  25. 제 21항에 있어서, 질환, 장애 또는 증상이 대사성 증후군, 비만, 에너지 항상성 장애, 당뇨병, 지질 장애, 심혈관계 장애, 아테롬성 동맥경화증, 고혈당증, 혈당 수준 증가 및 인슐린 저항성으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 21항에 있어서, 치료적 유효량의 (a) 제 1항에 따른 적어도 하나의 화합물; 및 (b) 제2 ERR-α 역작용제, ERR-α 길항제, 글루코키나아제 조절제, 항-당뇨병제, 항-비만제, 지질 강하제, 항-혈전제, 직접 트롬빈 억제제 및 혈압 강하제로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 제제를 대상에 임의의 순서로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, (b)의 추가 제제가 (a)의 화합물과 상이한 제2 ERR-α 역작용제인 방법.
  28. 제 26항에 있어서, (b)의 추가 제제가 CB1 길항제, 모노아민 재흡수 억제제 및 리파아제 억제제로부터 선택되는 항-비만제인 방법.
  29. 제 26항에 있어서, (b)의 추가 제제가 리모나반트, 시부트라민 및 오를리스태트로부터 선택되는 방법.
  30. 적어도 하나의 제 1항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, ERR-α 매개 증상의 치료 또는 이의 진행의 억제를 필요로 하는 대상에서 ERR-α 매개 증상을 치료하거나 이의 진행을 억제하는 방법.
  31. 적어도 하나의 제 1항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 전당뇨병 증상을 치료하는 방법.
  32. 제 21항, 제 30항 또는 제 31항에 있어서, 제 1항에 따른 화합물의 치료적 유효량이 약 0.1 mg/용량 내지 약 5 g/용량인 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 제 1항에 따른 화합물의 치료적 유효량이 약 0.5 mg/용량 내지 약 1000 mg/용량인 방법.
  34. 제 32항에 있어서, 제 1항에 따른 화합물의 치료적 유효량이 약 1 mg/용량 내지 약 100 mg/용량인 방법.
  35. 제 1항에 따른 임의의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
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