ES2268499T3 - Inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inveresa. - Google Patents
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- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Abstract
Un compuesto representado por la fórmula I: en la que R1 se elige entre el grupo formado por H, halógeno, alquilo C1-4, O-alquilo C1-6 y haloalquilo; R2 es H o alquilo C1-4; R3 es H o alquilo C1-4; R4 es alquilo C1-4, (alquil C1-4)-cicloalquilo C3-7 o ciclo- alquilo C3-7 y Q es un heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones, fusionado con un fenilo, que tiene uno o dos heteroátomos elegidos entre O y N, dicho Q se elige entre el grupo formado por: a) en el que uno de E y G es C(O) y el otro es NR5, en el que R5 se elige entre el grupo formado por H, hidroxi y alquilo C1-4 sin sustituir o sustituido por piridinilmetilo, (N-óxido de piridinil)metilo o C(O)OR6, en el que R6 es H o alquilo C1-4; y cada R7 con independencia de su aparición es H, Me o Et; o b) en el que E es NR8, en el que R8 es H, alquilo C1-4 sin sus- tituir o sustituido por C(O)OR9, en el que R9 es H o alquilo C1-4; o c) en el que D y G son NR10, en el que cada R10 con independencia de su aparición es H o alquilo C1-4 sin sustituir o sustituir por C(O)OR11, en el que R11 es H o alquilo C1-4; o d) en el que uno de L, M, Y y Z es NR12, en el que R12 es H, alquilo C1-4 sin sustituir o sustituido por C(O)OR12x, en el que R12x es H o alquilo C1-4; una de las posiciones restantes de L, M, Y y Z contiguas a NR12 es C(O); y las dos posiciones restantes son en cada caso CR13R13, en el que cada R13 con independencia de su aparición es H, Me o Et; o e) en el que tres posiciones contiguas de L, M, Y y Z (a saber: L-M-Y o M-Y-Z) significan NR14-C(O)-O- o -NR15-C(O)-NR16-, en los que R14, R15 y R16 significan en cada caso H o alquilo C1-4 sin sustituir o sustituido por C(O)OR17, en el que R17 es H o alquilo C1-4; y la posición restante de L o de Z es CR18R18, en el que cada R18 es H, Me o Et; o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.
Description
Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa
inversa.
La invención se refiere a nuevos compuestos y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a su utilización,
ya sea a título individual, ya sea en combinación con otros agentes
terapéuticos, para el tratamiento o profilaxis de la infección de
VIH y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos,
que son activos contra los mutantes resistentes a los NNRTI.
La enfermedad conocida como síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) está provocada por el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH), en particular la cepa conocida
como VIH-1. Con el fin de que el VIH pueda
replicarse en una célula hospedante, la información del genoma
vírico tiene que integrarse en el DNA de la célula hospedante. Sin
embargo, el HIV es un retrovirus, esto significa que su información
genética está en forma de RNA. Por consiguiente, el ciclo de
replicación del VIH requiere un paso de transcripción del genoma
vírico (RNA) al DNA, que es el inverso de los acontecimientos
normales de cadena. Una enzima que se ha doblado oportunamente con
la transcriptasa inversa (RT) realiza la transcripción del RNA
vírico al DNA. El virión del VIH incluye una copia de la RT junto
con el RNA vírico.
La transcriptasa inversa tiene tres funciones
enzimáticas conocidas: actúa como DNA-polimerasa
dependiente del RNA, como ribonucleasa y como
DNA-polimerasa dependiente del DNA. Cuando actúa
como DNA-polimerasa dependiente del RNA, la RT
transcribe una copia de DNA de hebra simple del RNA vírico. Cuando
actúa como ribonucleasa, la RT destruye el RNA vírico original y
libera el DNA recién producido a partir del RNA original.
Finalmente, cuando actúa como DNA-polimerasa
dependiente del DNA, la RT genera una segunda hebra complementaria
de DNA, empleando la primera hebra de DNA como molde. Las dos
hebras forman un DNA de doble hebra, que se integra en el genoma de
la célula hospedante por acción de otra enzima, llamada
integrasa.
Los compuestos que inhiben las funciones
enzimáticas de la transcriptasa inversa del VIH-1
inhibirán la replicación de VIH-1 en las células
infectadas. Tales compuestos son útiles para prevenir o tratar la
infección de VIH-1 en sujetos humanos, tal como se
ha demostrado con los inhibidores de la RT ya conocidos, por ejemplo
la
3'-azido-3'-desoxitimidina
(AZT), la 2',3'-didesoxiinosina (ddI), la
2',3'-didesoxicitidina (ddC), el d4T, el 3TC, la
nevirapina, la delavirdina, el efavirenz, el abacavir y el
tenofovir, los principales fármacos que se han aprobado hasta el
momento para el uso en tratamiento del SIDA.
Al igual que otras terapias antivíricas, el uso
de los inhibidores de la RT para el tratamiento del SIDA conduce
eventualmente a un virus que es menos sensible a un fármaco
determinado. La resistencia (sensibilidad reducida) a estos
fármacos es el resultado de las mutaciones que ocurren en el
segmento de la transcriptasa inversa del gen poI. Se han
caracterizado diversas cepas mutantes del VIH y se cree que la
resistencia a los agentes terapéuticos conocidos se debe a la
mutación del gen de la RT. Uno de los mutantes observados con mayor
frecuencia a nivel clínico de los inhibidores no nucleósidos de
transcriptasa inversa es el mutante Y181C, en el que una tirosina
(Y) del codón 181 ha sufrido mutación en un resto cisteína (C).
Otros mutantes, que surgen con frecuencia creciente durante el
tratamiento con los productos antivíricos NNRTI, incluyen los
mutantes simples K103N, V106A, G190A, Y188C y P236L y los mutantes
dobles K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I y K103N/L100I.
Dado que se continúa el uso de agentes
antivíricos para la terapia y prevención de la invención del VIH, se
espera que siga creciendo la aparición de nuevas cepas resistentes.
Sigue habiendo, pues, la necesidad de nuevos inhibidores de la RT,
que tengan diferentes modelos de acción contra los diversos mutantes
resistentes.
En la patente US-5 366 972 se
describen compuestos que tienen estructuras tricíclicas, que son
inhibidores del HIV-1. Hardgrave y col. han
descrito otros inhibidores de la transcriptasa inversa del
VIH-1 en J. Med. Chem. 34, 2231, 1991; Cywin
y col. en J. Med. Chem. 41, 2972, 1998; y Klunder y col. en
J. Med. Chem. 41, 2960, 1998.
En la patente US-5 705 499 se
propone el uso de 8-arilalquil- y
8-arilheteroalquil-5,11-dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepinas
como inhibidores de la RT. Se indica que los compuestos
ejemplificados tienen alguna actividad contra la transcriptasa
inversa del WT del VIH.
En el documento WO 01/96338A1, equivalente de la
patente US-6 420 359 B1, se describen estructuras de
diazepina, que tienen sustituyentes quinolina y N-óxido de
quinolina, como inhibidores de la RT. Los compuestos ejemplificados
tienen actividad contra el WT del VIH, cepas mutantes simples y
dobles.
En los documentos WO 02/076982 y WO 03/011862 se
describen también estructuras de base diazepina que tienen
sustituyentes diferentes y perfiles inhibidores contra mutantes
resistentes diferentes a los de los compuestos de la invención.
La invención proporciona nuevos compuestos que
tienen un anillo fusionado, que son inhibidores potentes de las
cepas de tipo salvaje (WT) y de mutantes dobles de la RT del
VIH-1, en particular la doble mutación
K103N/Y181C.
En un primer aspecto, la invención proporciona
un compuesto representado mediante la fórmula I:
en la
que
R^{1} se elige entre el grupo formado por H,
halógeno, alquilo C_{1-4},
O-alquilo C_{1-6} y
haloalquilo;
R^{2} es H o alquilo
C_{1-4};
R^{3} es H o alquilo
C_{1-4};
R^{4} es alquilo C_{1-4},
(alquil C_{1-4})-cicloalquilo
C_{3-7} o cicloalquilo C_{3-7}
y
Q es un heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones,
fusionado con un fenilo, que tiene uno o dos heteroátomos elegidos
entre O y N, dicho Q se elige entre el grupo formado por:
en el que uno de E y G es
C(O) y el otro es NR^{5}, en el que R^{5} se elige entre
el grupo formado por H, hidroxi y alquilo C_{1-4}
sin sustituir o sustituido por piridinilmetilo, (N-óxido de
piridinil)metilo o C(O)OR^{6}, en el que
R^{6} es H o alquilo C_{1-4}; y cada R^{7} con
independencia de su aparición es H, Me o Et;
o
en el que E es NR^{8}, en el que
R^{8} es H, alquilo C_{1-4} sin sustituir o
sustituido por C(O)OR^{9}, en el que R^{9} es H o
alquilo C_{1-4};
o
en el que D y G son NR^{10}, en
el que cada R^{10} con independencia de su aparición es H o
alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituir por
C(O)OR^{11}, en el que R^{11} es H o alquilo
C_{1-4};
o
en el que uno de L, M, Y y Z es
NR^{12}, en el que R^{12} es H, alquilo
C_{1-4} sin sustituir o sustituido por
C(O)OR^{12x}, en el que R^{12x} es H o alquilo
C_{1-4}; una de las posiciones restantes de L, M,
Y y Z contiguas a NR^{12} es C(O); y las dos posiciones
restantes son en cada caso CR^{13}R^{13}, en el que cada
R^{13} con independencia de su aparición es H, Me o Et;
o
en el que tres posiciones contiguas
de L, M, Y y Z (a saber: L-M-Y o
M-Y-Z) significan
NR^{14}-C(O)-O- o
-NR^{15}-C(O)-NR^{16}-,
en los que R^{14}, R^{15} y R^{16} significan en cada caso H o
alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituido por
C(O)OR^{17}, en el que R^{17} es H o alquilo
C_{1-4}; y la posición restante de L o de Z es
CR^{18}R^{18}, en el que cada R^{18} es H, Me o
Et;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un
profármaco del mismo.
Con arreglo a un segundo aspecto de la invención
se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o
prevención de la infección de VIH, que contiene un compuesto de la
fórmula I, ya descrita antes, o una sal, un éster o un profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo así como un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Según un tercer aspecto de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, ya descrita
antes, para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento o prevención de la infección de VIH.
Según un cuarto aspecto de la invención se
proporciona el uso de una cantidad inhibidora del VIH de una
composición farmacéutica, ya descrita antes, para la fabricación de
un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la
infección de VIH.
Según un quinto aspecto de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, ya descrita
antes, en combinación con un fármaco antirretrovírico para la
fabricación de un medicamento destinado a tratar o prevenir la
infección de VIH.
Según un sexto aspecto de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, ya descrita
antes, para la fabricación de un medicamento destinado a la
prevención de la transmisión perinatal del VIH-1 de
madre a bebé, cuando se administra dicho compuesto a la madre antes
de dar a luz.
Según una séptima forma de ejecución de la
invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, ya
definida antes, para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento o prevención de la infección de VIH.
Según un octavo aspecto de la invención se
proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la
fórmula I que consiste en los pasos siguientes:
- la reacción de un compuesto de la fórmula
II
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos
anteriormente;
con un derivado fenólico elegido entre:
en el que uno de E y G es
C(O) y el otro es NR^{5A}, en el que R^{5A} es un grupo
protector de N, hidroxi y alquilo C_{1-4} sin
sustituir o sustituido por piridinilmetilo, (N-óxido de
piridinil)metilo o C(O)OR^{6A}, en el que
R^{6A} es un grupo protector de carboxi o alquilo
C_{1-4}; y cada R^{7} con independencia de su
aparición es H, Me o
Et;
en el que E es NR^{8A}, en el que
R^{8A} es un grupo protector de N, alquilo
C_{1-4} sin sustituir o sustituido por
C(O)OR^{9A}, en el que R^{9A} es un grupo
protector de carboxi o alquilo C_{1-4};
o
en el que D y G con independencia
entre sí son NR^{10A}, en el que cada R^{10A} es un grupo
protector de N o alquilo C_{1-4} sin sustituir o
sustituir por C(O)OR^{11A}, en el que R^{11A} es
un grupo protector de carboxi o alquilo C_{1-4};
o
en el que uno de L, M, Y y Z es
NR^{12A}, en el que R^{12A} es un grupo protector de N, alquilo
C_{1-4} sin sustituir o sustituido por
C(O)OR^{12y}, en el que R^{12y} es un grupo
protector de carboxi o alquilo C_{1-4}; una de
las posiciones restantes de L, M, Y y Z contiguas a NR^{12A} es
C(O); y las dos posiciones restantes son en cada caso
CR^{13}R^{13}, en el que cada R^{13} con independencia de su
aparición es H, Me o Et;
o
en el que tres posiciones contiguas
de L, M, Y y Z (a saber: L-M-Y o
M-Y-Z) significan
NR^{14}-C(O)-O- o
-NR^{15}-C(O)-NR^{16}-,
en los que R^{14}, R^{15} y R^{16} tienen los significados
definidos anteriormente y la posición restante de L o de Z es
CR^{18}R^{18}, en el que cada R^{18} tiene el significado
definido
antes;
y, si fuera necesaria,
- la eliminación de los grupos protectores
existentes en una mezcla de base acuosa o de ácido acuoso en un
co-disolvente, para obtener el correspondiente
compuesto de la fórmula I.
Según el noveno aspecto de esta invención se
proporciona un preparado farmacéutico para utilizar en el
tratamiento o prevención de la invención de VIH, en el que el
ingrediente activo es un compuesto de la fórmula I, ya definida
antes, o una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente
aceptable del mismo.
A menos que se indique lo contrario se aplican
las definiciones siguientes.
Tal como se emplea aquí, el término "grupo
protector de carboxi" significa un grupo capaz de proteger a un
grupo carboxi de reacciones no deseables durante los procedimientos
de síntesis (véase "Protective Groups in Organic Synthesis",
Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, tercera edición, 1999). Por
ejemplo, los grupos protectores de carboxi que pueden utilizarse
incluyen: 1) los ésteres de alquilo, tales como el éster de metilo,
de trimetilsililetilo y t-butilo, 2) los ésteres de
aralquilo, tales como el éster de bencilo y de bencilo sustituido o
3) los ésteres que pueden eliminarse con un tratamiento básico suave
o con agentes reductores suaves, por ejemplo los ésteres de
tricloroetilo y de fenacilo.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo
C_{1-4}", ya sea solo, ya sea en combinación
con otro resto, indica restos alquilo acíclicos, de cadena lineal o
ramificada, que contienen de uno a cuatro átomos de carbono. Los
ejemplos de tales restos incluyen el metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo y
tert-butilo.
Tal como se emplea aquí, el término
"cicloalquilo C_{3-7}" indica restos
hidrocarburo saturados cíclicos, que tienen de tres a siete átomos
de carbono e incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "haloalquilo" empleado aquí, ya
sea solo, ya sea en combinación con otro sustituyente, significa
sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que
tienen uno o varios hidrógenos sustituidos por un halógeno elegido
entre bromo, cloro, flúor e yodo.
El término "(alquilo
C_{1-6})-cicloalquilo
C_{3-7}" empleado aquí significa un resto
cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido
directamente a un resto alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; por ejemplo el ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo,
ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.
Tal como se emplea en la descripción, el término
"heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones, fusionado con
fenilo", ya sea solo, ya sea en combinación con otro resto,
significa un fenilo que está fusionado con un heterociclo no
aromático de 5 ó 6 eslabones que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos
entre oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos incluyen el
1,2-dihidro-1H-bencimidazol
y la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Tal como se emplea aquí, el término "inhibidor
de la replicación del VIH" significa que se reduce
sustancialmente o se elimina esencialmente la capacidad de la
transcriptasa inversa del HIV-1 de replicar una
copia de DNA a partir de un molde de RNA.
Los términos "grupo protector de nitrógeno"
o "grupo protector de N" empleados indistintamente en esta
descripción significan un grupo capaz de proteger un átomo de
nitrógeno de las reacciones no deseadas durante los procesos de
síntesis (véase "Protective Groups in Organic Synthesis",
Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, tercera edición, 1999). Los
grupos protectores de N incluyen, por ejemplo: los carbamatos de
alquilo (por ejemplo de metilo, etilo o t-butilo) y
los carbamatos de arilo (por ejemplo el bencilo).
Tal como se emplea aquí, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" incluye las derivadas de bases
farmacéuticamente aceptables y es no tóxica. Los ejemplos de bases
idóneas incluyen la colina, la etanolamina y la etilendiamina.
Dentro del alcance de la invención se contemplan también las sales
Na, K y C (véase "Pharmaceutical salts" de Birge, S.M. y col.,
en J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977, que se
incorpora a la presente como referencia).
Tal como emplea aquí, el término
"prevención" significa la administración de un compuesto o
composición según la invención después de la exposición del
individuo al virus, pero antes de la aparición de los síntomas de
la enfermedad y/o antes de la detección del virus en la sangre.
Tal como se emplea aquí, el término
"profármaco" significa derivados farmacológicamente aceptables,
tales que el producto resultante de la biotransformación del
derivado sea el fármaco activo, definido en los compuestos de la
fórmula I. Los ejemplos de tales derivados incluyen, pero no se
limitan a ésteres y amidas (véase: Goodman y Gilman en "The
Pharmacological Basis of Therapeutics", 9ª ed.,
McGraw-Hill, Int. Ed. 1995, "Biotransformation of
Drugs", pp. 11-16, que se incorpora a la presente
como referencia).
Tal como se emplea aquí, el término "cepas
mutantes simples o dobles" significa que uno o dos restos
aminoácido que están presentes en la cepa WT del
VIH-1 se han reemplazado por restos no existente en
la cepa WT. Por ejemplo, el mutante simple Y181C se obtiene por
mutagénesis dirigida a posición, en la que el resto tirosina de la
posición 181 se ha reemplazado por un resto cisteína. De igual
manera, un mutante doble K103N/Y181C indica que un resto lisina de
la posición 103 se ha sustituido por un resto asparagina y un resto
tirosina de la posición 181 se ha reemplazado por un resto
cisteína.
Los compuestos se ajustan con preferencia a la
fórmula I, ya definida antes, en la que R^{1} se elige entre: H,
Cl, F, alquilo C_{1-4} y CF_{3}. Con mayor
preferencia, R^{1} es H, Cl, F o Me.
Con preferencia, R^{2} y R^{3} con
independencia entre son H o Me. Con mayor preferencia R^{2} es H
y R^{3} es Me.
R^{4} es con preferencia etilo o ciclopropilo.
Con mayor preferencia, R^{4} es etilo.
Q es con preferencia
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{5} es H, hidroxi,
CH_{3} o
(4-piridinil)metilo.
Q es con mayor preferencia
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{5} es H, hidroxi o
(4-piridinil)metilo.
Con preferencia especial, Q es
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{5} es H o
hidroxi.
\newpage
Q es con preferencia
Q es con mayor preferencia
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia, Q es
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{12} es H, Me o
CH_{2}C(O)OH.
Con mayor preferencia, Q es
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia especial, Q es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Q es con preferencia
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{14} es H, Me o
CH_{2}C(O)OH y cada R^{18} con independencia de su
aparición es H o Me. Con mayor preferencia, R^{14} es H o
CH_{2}C(O)OH y cada R^{18} es
H.
Con preferencia especial, Q es
\vskip1.000000\baselineskip
Con preferencia, Q es
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{15} es H, Me o
CH_{2}C(O)OH y R^{16} es H, Me o
CH_{2}C(O)OH. Con mayor preferencia, R^{15} es H
o CH_{3} y R^{16} es H, CH_{3} o
CH_{2}C(O)OH.
Con preferencia especial, Q es
\vskip1.000000\baselineskip
También con preferencia especial, R^{1} es H,
R^{2} es H, R^{3} es Me, R^{4} es etilo y Q se elige
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se incluyen en el alcance de la invención todos
los compuestos de la fórmula I presentados en la tabla 1.
Los compuestos de la fórmula I son inhibidores
eficaces del VIH de tipo salvaje así como de la enzima de mutación
doble K103N/Y181C. Los compuestos de la invención pueden inhibir
también a las enzimas de mutación simple V106A, Y188L, K103N,
Y181C, P236L y G190A. Los compuestos pueden inhibir también a las
enzimas de mutación doble, incluidas las K103N/P225H, K103N/V108I y
K103N/L100I.
Los compuestos de la fórmula I poseen actividad
inhibidora contra la replicación del VIH-1. Cuando
se administran en formas idóneas de dosificación, son útiles para
el tratamiento del SIDA, del ARC y de trastornos relacionados,
asociados con la infección del VIH-1. Otro aspecto
de la invención es, pues, un método para el tratamiento de la
infección del VIH-1 que consiste en administrar a un
ser humano infectado con el VIH-1 una cantidad
terapéuticamente eficaz de un nuevo compuesto de la fórmula I,
descrita antes. Tanto si se denomina tratamiento como profilaxis,
los compuestos pueden utilizarse para prevenir la transmisión
perinatal del VIH-1 de madre a bebé mediante la
administración a la madre antes de que dé a luz.
Los compuestos de la fórmula I pueden
administrarse en dosis únicas o divididas por vía oral, parenteral o
tópica. Una dosis oral idónea de un compuesto de la fórmula I puede
situarse en el intervalo comprendido entre 0,5 mg y 3 g al día. Una
dosis oral preferida de un compuesto de la fórmula I puede situarse
en el intervalo comprendido entre 100 mg y 800 mg al día para un
paciente que pese 70 kg. En las formulaciones parenterales, una
dosis idónea puede situarse entre 0,1 y 250 mg de dichos compuestos,
con preferencia de 1 mg a 200 mg, mientras que para la
administración tópica son preferidas las formulaciones que contienen
del 0,01 al 1% de principio activo. Sin embargo, es obvio que la
administración de la dosis puede variar de un paciente a otro. La
dosificación a un paciente concreto dependerá del criterio del
facultativo que lo atiende, que aplicará sus conocimientos para
fijar la dosis apropiada en función del tipo y gravedad del estado
del paciente así como de la respuesta del paciente al fármaco
recibido.
Cuando se administran los compuestos de la
presente invención por vía oral, podrán administrarse como
medicamentos en forma de preparados farmacéuticos que los contengan
en asociación con un material vehículo farmacéuticamente
compatible. Dicho material vehículo puede ser un excipiente inerte,
orgánico o inorgánico, idóneo para la administración oral. Los
ejemplos de tales excipientes son el agua, la gelatina, el talco, el
almidón, el estearato magnésico, la goma arábiga, los aceites
vegetales, los polialquilenglicoles, la vaselina y similares.
Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse
en combinación con un fármaco antirretrovírico, ya conocido de los
expertos en la materia, en forma de preparado combinado útil para la
administración simultánea, separada o sucesiva para el tratamiento
o prevención de la infección del VIH en un individuo. Los ejemplos
de fármacos antirretrovíricos, que pueden utilizarse en una terapia
de combinación con los compuestos de la fórmula I, incluyen, pero
no se limitan a: inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la
transcriptasa inversa (por ejemplo el AZT y el tenofovir),
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (por ejemplo
la nevirapina), los inhibidores de proteasa (por ejemplo el
ritonavir), los inhibidores de la fusión vírica (por ejemplo el
T-20), los antagonistas de CCR5 (por ejemplo el
SCH-351125), los antagonistas de CXCR4 (por ejemplo
el AMD-3100), los inhibidores de integrasa (por
ejemplo el L-870,810), los inhibidores de TAT, otros
fármacos en fase de investigación (por ejemplo el
PRO-542, el BMS-806, el
TMC-114 o el AI-183), los agentes
antifúngicos y antibacterianos (por ejemplo el fluconazol) y los
agentes inmunomoduladores (por ejemplo el Levamisol). Además, un
compuesto de la fórmula I puede utilizarse junto con otro compuesto
de fórmula I.
Los preparados farmacéuticos pueden utilizarse
de modo convencional y las formas de dosificación final pueden ser
formas sólidas, por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas y similares,
o líquidas, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones y
similares. Los preparados farmacéuticos pueden someterse a
operaciones farmacéuticas convencionales, por ejemplo una
esterilización. Además, los preparados farmacéuticos pueden contener
adyuvantes convencionales, por ejemplo conservantes,
estabilizantes, emulsiones, mejoradores del sabor, humectantes,
tampones, sales para variar la presión osmótica y similares. Los
vehículos sólidos que pueden emplearse incluyen por ejemplo el
almidón, la lactosa, la manita, la metil-celulosa,
la celulosa microcristalina, el talco, el sílice, el fosfato
cálcico dibásico y los polímeros de peso molecular elevado (por
ejemplo el polietilenglicol).
Para el uso parenteral puede administrarse un
compuesto de la fórmula I en una solución acuosa o no acuosa, en
una suspensión o emulsión en un aceite farmacéuticamente aceptable o
en una mezcla de líquidos, que puede contener agentes
bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, tampones y otros
materiales disueltos para hacer que dicha solución sea isotónica
con la sangre, agentes espesantes, agentes de suspensión u otros
aditivos farmacéuticamente aceptables. Los aditivos de este tipo
incluyen, por ejemplo los tampones tartrato, citrato y acetato, el
etanol, el propilenglicol, el polietilenglicol, los complejantes
(por ejemplo el EDTA), los antioxidantes (por ejemplo el bisulfito
sódico, el metabisulfito sódico y el ácido ascórbico), los polímeros
de peso molecular elevado (por ejemplo los poli(óxido de metileno)
líquidos) para regular la viscosidad y los derivados de polietileno
de anhídridos de sorbita.
Si fuera necesario pueden añadirse también
conservantes, por ejemplo el ácido benzoico, el metil- o
propil-paraben, el cloruro de benzalconio y otros
compuestos de amonio cuaternario.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse también en forma de soluciones para la aplicación
nasal y, además del compuesto de esta invención, pueden contener
tampones idóneos, ajustadores de la isotonía, conservantes
antimicrobianos, antioxidantes y agentes que aumenten la viscosidad
en un vehículo acuoso. Los ejemplos de agentes que pueden
utilizarse para aumentar la viscosidad son el alcohol polivinílico,
los derivados de celulosa, la polivinilpirrolidona, los
polisorbatos y la glicerina. Los conservantes antimicrobianos que se
añaden pueden incluir al cloruro de benzalconio, timerosal,
cloro-butanol y el alcohol feniletílico.
Además, los compuestos proporcionados por esta
invención pueden administrarse en forma de supositorios.
En los esquemas de reacción ilustrativos,
publicados en WO 01/96338A1, cuyo contenido se incorpora a la
presente solicitud como referencia, se presentan muchas vías de
síntesis para obtener compuestos tricíclicos 1, ilustrados a
continuación. Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse aplicando los conocimientos de los químicos orgánicos. Un
ejemplo de esquema de reacción se ilustra en el esquema 1. Los
sustituyentes, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Q tienen los
significados ya definidos. Q' es un derivado de Q que puede
convertirse en Q mediante técnicas ya conocidas de la química.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
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Aplicando una reacción de tipo Mitsunobu se
condensan derivados fenólicos Q-OH con el compuesto
1 para obtener compuestos de la fórmula I. Como alternativa, los
derivados fenólicos Q'-OH pueden condensarse también
con el compuesto 1 para obtener el compuesto intermedio 2, este
último puede convertirse en los compuestos de la fórmula I mediante
reacciones ya conocidas de la química (p.ej. eliminación de los
grupos protectores, alquilación, oxidación o modificación del grupo
funcional para convertir Q' en Q). Los derivados fenólicos
Q-OH y Q'-OH son productos
comerciales o compuestos que los químicos pueden obtener fácilmente
aplicando métodos estándar. Se contemplan también otros métodos de
condensación para producir el enlace éter en los compuestos de la
fórmula I, por ejemplo el desplazamiento S_{N}2 de un alcohol
primario oportunamente derivatizado del compuesto 1 con
Q-OH o Q'-OH.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos
proporcionados por esta invención inhiben la actividad enzimática
de la RT del VIH-1. Sobre la base de los ensayos
realizados con estos compuestos, que se describen a continuación,
se sabe que inhiben la actividad de la
DNA-polimerasa dependiente del RNA de la RT del
VIH-1. Aplicando el ensayo de la transcriptasa
inversa (RT) descrito a continuación puede comprobarse la capacidad
de los compuestos de esta invención para inhibir la actividad de
DNA-polimerasa dependiente del RNA de la RT del
VIH-1. Se ensayan ciertos compuestos específicos,
que se describen los ejemplos siguientes. Los resultados de estos
ensayos se recogen en la siguiente tabla 2 en forma de IC_{50}
(nM) y EC_{50} (nM).
La presente invención se ilustra con mayor
detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Todas las
reacciones se realizan en atmósfera de nitrógeno o de argón, a menos
que se indique lo contrario. Las temperaturas se indican en grados
centígrados. Los porcentajes o las proporciones de una solución
expresan a una relación de volumen a volumen, a menos que se
indique lo contrario.
\newpage
Las abreviaturas y símbolos empleados
incluyen:
DEAD: azodicarboxilato de dietilo;
DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo;
DMSO: sulfóxido de dimetilo;
DMF: dimetilformamida;
EM-ES: espectrometría de
masas-"electron spray"
Et: etilo;
EtOH: etanol;
EtOAc: acetato de etilo;
Et_{2}O: éter de dietilo;
HPLC: cromatografía de líquidos de alta
eficacia;
iPr: isopropilo;
Me: metilo;
MeOH: metanol;
MeCN: acetonitrilo;
NaHMDS: hexametildisilazina sódica;
NBS: N-bromosuccinimida;
Ph: fenilo;
TFA: ácido trifluoracético;
THF: tetrahidrofurano.
Los siguientes ejemplos ilustran los métodos de
obtención de compuestos de la invención.
Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
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Paso
a
A una solución de
2-cloro-3-nitropiridina
1a (51 g, 325 mmoles) en THF (650 ml) se le añade una solución 2 M
de etilamina en THF (365 ml, 731 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre agua (aprox. 1,5 l), se filtra el sólido y
se seca a presión reducida, obteniéndose el compuesto 1b (52
g).
Paso
b
Se agita a temperatura ambiente durante una
noche con presión de hidrógeno (1 atm.) en presencia de
Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (10,4 g) una
solución de
2-(etilamino)-3-nitropiridina 1b (52
g) en MeOH (600 ml). Se separa el catalizador por filtración a
través de tierra de diatomeas. Se concentra el líquido filtrado a
presión reducida, obteniéndose el compuesto 1c en forma de sólido
negro (39 g, rendimiento: 88% en el conjunto de los pasos a) y
b).
Paso
c
A una solución enfriada de
3-amino-2-(etilamino)piridina
1c (30,6 g, 223 mmoles) en MeCN (740 ml) se le añade NaHCO_{3}
sólido (56,3 g, 669 mmoles). Pasados 5 min se añade el cloruro de
5-bromo-2-cloro-3-piridinacarbonilo
en bruto (1 equiv. 223 mmoles) (obtenido a partir del ácido
5-bromo-2-hidroxi-3-piridinacarboxílico
y SOCl_{2} [del modo descrito por T.W. Gero y col., en: Synth.
Commun. 19, 553-559, 1989 (que se incorpora a
la presente como referencia) pero omitiendo la fase de purificación
acuosa]. Pasadas 2 horas se vierte la mezcla reaccionante sobre
H_{2}O/hielo (1,5 l), se filtra el sólido resultante, se enjuaga
con H_{2}O y después con hexano. Se seca a presión reducida
durante una noche, obteniéndose el compuesto 1d en forma de sólido
negro (54,9 g, rendimiento: 69%):
Paso
d
A una solución de la
2-cloro-N-{2-(etilamino)-3-piridinil)-5-bromo-3-piridinacarboxamida
1d (54,9 g, 154,4 mmoles) en piridina (308 ml) se le añade por
goteo a 50ºC una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (355 ml, 355
mmoles). Pasados 10 min se deja enfriar la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente y entonces se vierte sobre
agua-hielo (2 l). Se filtra el sólido formado, se
enjuaga con agua y después con hexano. Se seca el sólido a presión
reducida, obteniéndose el compuesto 1e (36 g, rendimiento: 75%) en
forma de sólido verde oscuro.
Paso
e
A una solución de la
8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
1e (36,7 g, 115 mmoles) en DMF (380 ml) se le añade el NaH (3,5 g,
138 mmoles) y se calienta la mezcla a 50ºC durante 30 min. Se
enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se trata con
MeI (14,3 ml, 230 mmoles). Pasadas 1,5 h se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua-hielo. Se filtra el sólido,
se lava con agua y después con hexano y se seca, obteniéndose el
compuesto 1f (37,9 g, rendimiento: 99%) en forma de sólido gris
oscuro.
Paso
f
Se añade a temperatura ambiente el
ariltributil-estaño (30,7 ml, 99,0 mmoles) y
Pd(Ph_{3}P)_{4} (5,20 g, 4,50 mmoles) a una
solución desgasificada (borboteo de N_{2} a través de la solución
durante 30 min) de
8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
1f (30,0 g, 90,0 mmoles) en DMF (450 ml). Se agita la mezcla a 90ºC
durante 1,5 h, después se enfría a temperatura ambiente y se
concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (hexano/EtOAc de 8/2 a 7/3), obteniéndose el
compuesto 1 g (22,2 g, rendimiento: 84%).
Paso
g
Se hace burbujear una corriente de oxígeno
ozonizado a través de una solución enfriada a -78ºC de la
5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-(2-propenil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
1 g (22,19 g, 75,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y MeOH (150
ml) durante 2,5 h. Se hace burbujear una corriente de N_{2} a
través de la solución durante 15 min y entonces se añade NaBH_{4}
sólido (4,99 g, 132 mmoles) a la solución. Se deja calentar la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Pasada 1 h se añade una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminan los disolventes
orgánicos a presión reducida. Se añaden agua (300 ml) y CHCl_{3}
(300 ml) al residuo. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa
con CHCl_{3} (3 x 300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se
secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentra a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc/CHCl_{3} =
4/1), obteniéndose el compuesto 1h (16,1 g, rendimiento: 72%) en
forma de sólido blanco.
Ejemplo
2
(Compuestos 101 y
104)
y
Paso
a
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 3 h
una solución del compuesto 2a (2,58 g, 14,3 mmoles), NBS (2,79 g,
15,7 mmoles) y AIBN (232 mg, 1,41 mmoles) en CCl_{4} (20 ml). Se
enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra la
suspensión resultante. Se concentra el líquido filtrado a presión
reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash
(hexano/CH_{2}Cl_{2} = 75/25), obteniéndose el compuesto 2b (3,4
g, rendimiento: 92%) en forma de sólido blanco.
Paso
b
Se agita una solución del compuesto 2b (997 mg,
3,85 mmoles) en THF (19 ml) e hidróxido amónico (9 ml) a temperatura
ambiente durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante a
sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(hexano/EtOAc = 40/60, que contiene un 1% de MeOH), obteniéndose el
compuesto 2c en forma de sólido blanco (595 mg, rendimiento:
95%).
Paso
c
A una solución de 2 c (291 mg, 1,78 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) enfriada con hielo se le añade una
solución 1,0 M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (3,6 ml, 3,6
mmoles). Después se retira el baño de enfriamiento y se agita la
solución resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se
interrumpe cuidadosamente la reacción mediante la adición de agua y
se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se
concentran a sequedad, obteniéndose el compuesto 2d (232 mg,
rendimiento: 87%) en forma de sólido beige.
Paso
d
Se añade por goteo a temperatura ambiente una
solución del DEAD (250 \mul, 1,59 mmoles) en THF (1 ml) a una
solución del compuesto 1h (50,6 mg, 0,17 mmoles), Ph_{3}P (54,5
mg, 0,21 mmoles) y del fenol 2d (24,9 mg, 0,17 mmoles) en THF (1,8
ml). Pasadas 16 h se concentra la mezcla a presión reducida y se
purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc/EtOH = 92/8),
obteniéndose el compuesto 101 (20 mg, rendimiento: 28%) en forma de
sólido blanco.
Paso
e
A una solución del compuesto 101 (60 mg, 0,14
mmoles) en THF/DMF (1/1, 0,7 ml) enfriada con hielo se le añade una
solución de NaHMDS 1,0 M en THF (168 \mul, 0,17 mmoles). Pasados
15 min se añade una solución de 4-cloropiridina
(31,8 mg, 0,28 mmoles) en DMF (0,25 ml) y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h. Se interrumpe la
reacción con agua y se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc/MeOH = de 95/5 a
90/10), obteniéndose el compuesto 104 (45 mg, rendimiento: 62%) en
forma de sólido blanco.
Ejemplo
3
(Compuesto
103)
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
a
Se calienta a 90ºC durante 4 h una solución del
compuesto 2b (2,03 g, 7,83 mmoles), clorhidrato de la
O-bencilhidroxilamina (1,25 g, 7,83 mmoles) y
CsOH.H_{2}O (2,88 g, 17,2 mmoles) en DMF (15 ml). Se añade una
solución acuosa 0,5 M de HCl (30 ml) y se extrae la mezcla con
EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera,
se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(hexano/EtOAc = 70/30), obteniéndose el compuesto 3a (481 mg,
rendimiento: 23%).
Paso
b
Aplicando el procedimiento descrito en el paso c
del ejemplo 2, a partir del compuesto 3a (470 mg, 1,74 mmoles) se
obtiene el compuesto 3b (175 mg, rendimiento: 61%) en forma de
sólido blanco.
Paso
c
Se añade por goteo a temperatura ambiente una
solución del DIAD (300 \mul, 1,52 mmoles) en THF (1 ml) a una
solución del compuesto 3b (170 mg, 1,03 mmoles), Ph_{3}P (405 mg,
1,54 mmoles) de alcoholes bencílico (170 mg, 1,57 mmoles) en THF
(1,8 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y
después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (hexano/EtOAc = 60/40), obteniéndose el fenol
3c (149 mg, rendimiento: 57%).
\newpage
Paso
d
Aplicando el procedimiento descrito en el paso c
del ejemplo 3, a partir del fenol 3c (146 mg, 0,57 mmoles) y del
alcohol 1h (143 mg, 0,48 mmoles) se obtiene el éter correspondiente
(60 mg). Se agita a temperatura ambiente con una presión de una
atmósfera de hidrógeno durante 4 h una mezcla de este compuesto con
Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (10 mg) en MeOH (15
ml). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(THF/CH_{2}Cl_{2} = 75/25), obteniéndose el compuesto 103 (43
mg, rendimiento: 17%), en forma de sólido blanco.
Ejemplo
4
(Compuestos 105, 106 y
107)
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
a
Aplicando el procedimiento descrito en el paso
"a" del ejemplo 2, a partir del compuesto 4a (5,0 g, 30 mmoles)
se obtiene el correspondiente bromuro 4b (3,2 g, rendimiento:
44%).
Paso
b
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 4 h
una solución del compuesto 4b (3,2 g, 13 mmoles) y NaCN (1,28 g, 36
mmoles) en EtOH (35 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a
presión reducida y se recoge el residuo en Et_{2}O. Se lava la
solución con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se
concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía
flash (hexano/EtOAc = 80/20), obteniéndose el compuesto 4c (1,67 g,
rendimiento: 67%) en forma de sólido amarillo.
\newpage
Paso
c
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 1,5
h una solución del compuesto 4c (1,7 g, 8,7 mmoles) en una solución
acuosa 12 N de HCl (25 ml) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml). Se
enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se le añade agua (30 ml). Se
filtra la suspensión resultante y se seca el sólido, obteniéndose el
ácido 4d (1,7 g, rendimiento: 94%) en forma de sólido blanco.
Paso
d
Se agita con presión de hidrógeno (1 atm.) a
temperatura ambiente durante 16 h una mezcla del compuesto 4d (1,0
g, 4,7 mmoles) y Pd al 10% sobre C (70 mg) en AcOH (25 ml). Se
separa el catalizador por filtración a través de tierra de
diatomeas. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida,
obteniéndose la lactama 4e (766 mg, rendimiento: 99%) en forma de
sólido blanco.
Pasos e y
f
Aplicando los procedimientos descritos en los
pasos c y d del ejemplo 2, a partir del compuesto 4e se obtiene el
compuesto deseado 105 en forma de sólido blanco.
Paso
g
A una solución del compuesto 105 (22 mg, 0,05
mmoles) en DMF (1 ml) se le añade un exceso de Cs_{2}CO_{3} y
MeI. Pasados 30 min se purifica la mezcla reaccionante por HPLC
empleando un gradiente de MeCN/H_{2}O que contiene TFA (un 0,06%)
(columna CombiPrep ODS-AQ, 50 x 20 mm, 5 \mum, 120
\ring{A}), obteniéndose el compuesto 106 (5,8 mg, rendimiento:
25%) en forma de sólido blanco y el compuesto 107 (2,8 mg,
rendimiento: 12%) en forma de sólido blanco.
Ejemplo
5
(Compuesto
110)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
a
Se agita a temperatura ambiente durante una
noche una solución del compuesto 5a (10,0 g, 65,3 mmoles), imidazol
(5,8 g, 85 mmoles) y cloruro de
tert-butildimetilsililo (10,8 g, 71,8 mmoles) en THF
(300 ml). Se diluye la mezcla con EtOAc y se lava sucesivamente con
agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a
presión reducida. Se filtra el residuo a través de un fino lecho de
gel de sílice (hexano/Et_{2}O). Se expone a la irradiación de una
lámpara solar (275 watios) durante 3 h una solución del aceite
amarillo resultante (13,3 g), AIBN (350 mg, 2,13 mmoles) y NBS
(10,2 g, 57,3 mmoles) en CCl_{4} (250 ml). Se diluye la mezcla
reaccionante con Et_{2}O, se filtra a través de un fino lecho de
gel de sílice y se concentra a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 9/1), obteniéndose
el bromuro 5b (15 g, rendimiento: 66%).
Paso
b
Se añade una solución de NaN_{3} (7,7 g, 118
mmoles) en agua (10 ml) a una solución del compuesto 5b (8,0 g,
23,1 mmoles) en THF (100 ml). Después de 2 h a temperatura ambiente
se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava sucesivamente
con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra
a presión reducida. Se agita a temperatura ambiente durante 16 h
una solución del sólido resultante y PPh_{3} (7,7 g, 29,3
mmoles) en THF (100 ml) y agua (1,5 ml). Se diluye la mezcla
reaccionante con EtOAc y se lava la solución resultante
sucesivamente con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y
se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (EtOAc/MeOH = primero 9/1, después = 8/2),
obteniéndose el compuesto 5c (2,6 g, rendimiento: 67%) en forma de
sólido amarillo.
Paso
c
Se añade Et_{3}N (4,4 ml, 31,3 mmoles) y
cloroformiato de etilo (6,0 ml, 62,5 mmoles) a una solución del
compuesto 5c (2,1 g, 12,5 mmoles) en THF (150 ml). Después de 1 h a
temperatura ambiente se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y
se lava con agua y con salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y
se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (hexano/EtOAc = 5/5), obteniéndose el compuesto
5d (2,96 g, rendimiento: 76%) en forma de sólido blanco.
Paso
d
Se agita con presión de hidrógeno (1 atm.)
durante 4 h una mezcla del compuesto 5d (3,6 g, 11,5 mmoles) y Pd
al 10% sobre carbón (360 mg) en THF (100 ml). Se separa el
catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas. Se
concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el
residuo en THF (150 ml), se le añade Et_{3}N (4,0 ml, 28,9
mmoles) y después de una solución de fosgeno al 20% en tolueno (6,6
ml). Después de 45 min a temperatura ambiente se añade agua a la
mezcla reaccionante y se extrae esta dos veces con EtOAc. Se reúnen
las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa 1 N de HCl y
salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a
presión reducida, obteniéndose la urea cíclica protegida (3,52 g,
99%) en forma de sólido amarillo. Se agita a temperatura ambiente
durante 1 h una solución de la urea cíclica protegida (2,9 g, 9,4
mmoles) y una solución acuosa 1,0 N de LiOH (47 ml, 47 mmoles) en
THF (150 ml) y MeOH (50 ml). Se acidifica la mezcla reaccionante
con una solución acuosa 1 N de HCl. Se extrae la fase acuosa con
EtOAc (4x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se
secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida,
obteniéndose el compuesto 5e (1,5 g, rendimiento: 98%), en forma de
sólido de color rosa.
Paso
e
Se añade por goteo a temperatura ambiente una
solución del DEAD (73 \mul, 0,46 mmoles) en THF (0,3 ml) a una
solución del compuesto 1h (70 mg, 0,23 mmoles), Ph_{3}P (122 mg,
0,46 mmoles) y el fenol 5e (38 mg, 0,23 mmoles) en THF (8 ml). Se
agita la mezcla reaccionante durante 16 h y después se concentra a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(EtOAc), obteniéndose el compuesto 110 (24 mg, rendimiento: 24%) en
forma de sólido blanco.
\newpage
Ejemplo
6
(Compuesto
122)
Paso
a
Aplicando el procedimiento descrito en el paso d
del ejemplo 2, a partir del fenol 6a y del alcohol 1h (97,0 mg,
0,32 mmoles) se obtiene el compuesto 6b (130 mg, rendimiento:
92%).
Paso
b
Se agita a temperatura ambiente con presión de
hidrógeno (1 atm.) durante 16 h una mezcla del compuesto 6b (130
mg, 0,30 mmoles) y Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón
(90 mg) en EtOH/EtOAc (1 ml/1 ml). Se separa el catalizador por
filtración a través de tierra de diatomeas. Se concentra el líquido
filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (CHCl_{3}/EtOH = 9/1), obteniéndose la
correspondiente fenilendiamina (82 mg, rendimiento: 68%). Se añade
una solución 1,0 M de fosgeno en tolueno (1 ml) a una solución de la
fenilendiamina en una solución acuosa 0,33 N de HCl (3 ml). Después
de 16 h a temperatura ambiente se concentra la mezcla reaccionante
a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por HPLC
preparativa, aplicando un gradiente de MeCN/H_{2}O que contiene
TFA (0,06%) (columna CombiPrep ODS-AQ, 50 x 20 mm, 5
\mum, 120 \ring{A}), obteniéndose el compuesto 122 (5,8 mg,
rendimiento: 7%) en forma de sólido de color rosa.
Ejemplo
7
(Compuesto
123)
Paso
a
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una
solución del compuesto 2b (324 mg, 1,25 mmoles) y NaN_{3} (90 mg,
1,4 mmoles) en DMF (2 ml) y H_{2}O (1 ml). Se diluye la mezcla
reaccionante con H_{2}O y se extrae con EtOAc. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose
el compuesto 7a (260 mg, rendimiento: 94%).
Paso
b
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una
mezcla del compuesto 7a (260 mg, 1,17 mmoles) y una solución 5,0 M
de NaOH (0,9 ml, 4,50 mmoles) en MeOH (1 ml) y THF (2 ml). Se
concentra la mezcla reaccionante, se le añade una solución acuosa 1
N de HCl (10 ml) y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentra a presión reducida,
obteniéndose el correspondiente ácido (235 mg, rendimiento: 97%). A
una solución del ácido (235 mg, 1,1 mmoles) y Et_{3}N (175
\mul, 1,25 mmoles) en THF (3 ml) se le añade el cloroformiato de
isobutilo (160 \mul, 1,25 mmoles). Después de 10 min a
temperatura ambiente se filtra la sal de Et_{3}N.HCl y se enjuaga
con THF. Al líquido filtrado se le añade un exceso de una solución
de CH_{2}N_{2} (aprox. 0,6 M, 10 ml). Se agita la mezcla
reaccionante durante 2 h, después se concentra a presión reducida,
obteniéndose la correspondiente diazometilcetona. Se agita a
temperatura ambiente durante una noche una mezcla de la
diazometilcetona, Et_{3}N (250 \mul, 1,79 mmoles) y benzoato de
plata (10 mg, 0,04 mmoles) en MeOH (5 ml). Se concentra la mezcla a
presión reducida y se disuelve el residuo en EtOAc. Se lava la
solución orgánica con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se
filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (tolueno/CH_{2}Cl_{2} = 60/40),
obteniéndose el compuesto 7b (85 mg, rendimiento: 32%).
Paso
c
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una
solución del compuesto 7b (70 mg, 0,3 mmoles) y Ph_{3}P (100 mg,
0,38 mmoles) en THF (5 ml) y H_{2}O (0,5 ml). Se concentra la
mezcla reaccionante a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (hexano/EtOAc = 20/80), obteniéndose el
compuesto 7c (41 mg, rendimiento: 78%).
Pasos d y
e
Se aplica el procedimiento descrito en los pasos
c y d del ejemplo 2, a partir del compuesto 7c se obtiene el
compuesto deseado 123 en forma de sólido blanco.
Ejemplo
8
(Compuesto
124)
Paso
a
Se añade por goteo una solución de cloruro de
oxalilo (0,65 ml, 7,45 mmoles) en tolueno (10 ml) a una suspensión
del compuesto 8a (1,0 g, 6,5 mmoles) en tolueno (25 ml). Se mantiene
la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 4 h, después
de lo cual, al enfriar, se forma un precipitado amarillo. Se filtra
la suspensión, se enjuaga el sólido con tolueno y se seca,
obteniéndose el compuesto 8b (1,0 g, rendimiento: 86%).
Paso
b
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 5 h
una solución del compuesto 8b (500 mg, 2,79 mmoles) y una solución
2,0 M de BH_{3}.Me_{2}S en THF (2,0 ml, 4,0 mmoles) en THF (35
ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se le
añade MeOH (100 ml) y se concentra la mezcla a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc de 4/6 a
2/8), obteniéndose el compuesto 8c (141 mg, rendimiento: 31%) en
forma de sólido blanco.
Paso
c
Se aplica el procedimiento descrito en el paso
del ejemplo 2, a partir del compuesto 1h (75 mg, 0,25 mmoles) y del
fenol 8c (42 mg, 0,25 mmoles) se obtiene el compuesto 124 (53 mg,
rendimiento: 47%) en forma de sólido blanco.
Ejemplo
9
(Compuesto
125)
Paso
a
A una suspensión del compuesto 4a (2,0 g, 12
mmoles) en tert-BuOH (10 ml) y agua (20 ml) se le
añade el KMnO_{4} (5,7 g, 36 mmoles). Se mantiene la mezcla en
ebullición a reflujo durante 4 h. Se filtra la mezcla reaccionante
enfriada a través de tierra de diatomeas. Se acidifica el líquido
filtrado con una solución acuosa 12 N de HCl y se extrae dos veces
con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y
salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a
presión reducida. Se trata el residuo resultante con un exceso de
una solución de diazometano/Et_{2}O, obteniéndose el éster 9a (548
mg, rendimiento: 22%).
Paso
b
Se agita con presión de hidrógeno (1 atm.)
durante 1 h una mezcla del compuesto 9a (547 mg, 2,59 mmoles) y Pd
al 10% sobre carbón (30 mg) en MeOH (25 ml). Se separa el
catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas. Se
concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose la
anilina 9b (443 mg, rendimiento: 94%).
Paso
c
A una solución del compuesto 9b (170 mg, 0,94
mmoles) en THF (3 ml) se le añade el cloroformiato de bencilo (150
\mul, 1,03 mmoles) y una solución acuosa 1,0 N de HCl (1 ml).
Después de 3 h se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava
con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra
a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(hexano/EtOAc = 9/1), obteniéndose el compuesto 9c (252 mg,
rendimiento: 85%).
Paso
d
A una solución del compuesto 9c (252 mg, 0,80
mmoles) en THF (3 ml) se le añade una solución 1,4 M de bromuro de
metil-magnesio en THF (3,5 ml, 4,9 mmoles). Se agita
la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, se
calienta a reflujo durante 3 h y después se agita a temperatura
ambiente durante 16 h. Se interrumpe la reacción con una solución
acuosa 1 N de HCl y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se
filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo
por cromatografía flash (hexano/EtOAc de 8/2 a 6/4), obteniéndose el
compuesto 9d (94 mg, rendimiento: 57%).
Pasos e y
f
Se aplica el procedimiento descrito en los pasos
c y d del ejemplo 2, a partir del compuesto 9d se obtiene el
compuesto 125 en forma de sólido blanco.
Ejemplo
10
(Compuestos 126 y
128)
y
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
a
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una
solución del fenol 10a (10,0 g, 65,3 mmoles), imidazol (5,78 g,
84,9 mmoles) y cloruro de
tert-budimetildimetilsililo (10,8 g, 71,6 mmoles) en
THF (300 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con Et_{2}O y se
lava la solución con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se
filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo
por cromatografía flash (hexano/Et_{2}O = 4/1), obteniéndose el
compuesto 10b (13,3 g, rendimiento: 76%) en forma de aceite.
Paso
b
Aplicando el procedimiento descrito en el paso
"a" del ejemplo 2, a partir del compuesto 10 b (13,3 g, 49,8
mmoles) se obtiene el compuesto 10 c (15 g, rendimiento: 87%).
Paso
c
A una solución de
tert-butildimetilsilanol (3,0 g, 22,7 mmoles) en THF
(100 ml) se le añade el NaH (620 mg, 25,8 mmoles). Después de 30
min se añade el compuesto 10 c (3,5 g, 10,1 mmoles) y se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade
una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrae la mezcla
con Et_{2}O. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y
salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(hexano/EtOAc = 9,5/0,5), obteniéndose el compuesto intermedio
deseado en forma de goma. Se disuelve este compuesto en una solución
4 N de HCl en dioxano (30 ml) y agua (10 ml). Después de 4 h se
concentra la mezcla reaccionante a presión reducida. Se disuelve el
residuo en EtOAc y se lava con agua y salmuera, se seca
(MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 1/1) y
se obtiene el compuesto 10d (246 mg, rendimiento: 14%).
\newpage
Paso
d
Se agita con presión de hidrógeno (1 atm.)
durante 1 h una mezcla del compuesto 10d (2,8 g, 16,6 mmoles) y Pd
al 10% sobre carbón (330 mg) en THF (250 ml). Se separa el
catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas. Se
concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el
residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc de 5/5 a 3/7),
obteniéndose la anilina correspondiente (273 mg, rendimiento: 12%).
A una solución de esta anilina (270 mg, 1,93 mmoles) en THF (200
ml) se le añade Et_{3}N (0,62 ml, 4,45 mmoles) y después una
solución de fosgeno al 20% en tolueno (1,1 ml). Pasadas 16 h se
añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae esta dos veces con
EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa 1 N de HCl y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y
se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía flash (hexano/EtOAc = 6/4), obteniéndose el compuesto
10e (110 mg, rendimiento: 34%).
Paso
e
Se aplica el procedimiento descrito en el paso d
del ejemplo 2, a partir del fenol 10e se obtiene el compuesto 126
(55 mg, rendimiento: 45%) en forma de sólido blanco.
Paso
f
Se añade NaH (3,1 mg, 0,12 mmoles) a una
solución del compuesto 126 (38 mg, 0,08 mmoles) en THF (5 ml) y DMF
(1 ml). Después de 10 min se añade el bromoacetato de metilo (10
\mul, 0,10 mmoles). Pasada 1 h se diluye la mezcla reaccionante
con EtOAc. Se lava la solución resultante con una solución acuosa 1
N de HCl y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra
a presión reducida. Se agitan a temperatura ambiente durante 2 h
una solución del residuo y una solución 1,0 N de LiOH (0,1 ml) en
THF (6 ml), MeOH (2 ml) y agua (2 ml). Se acidifica la mezcla
reaccionante con una solución 1 N de HCl y se extrae con EtOAc. Se
lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se
filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo
por cromatografía HPLC en fase inversa empleando un gradiente de
MeCN/H_{2}O que contiene TFA (0,06%) (columna CombiPrep
ODS-AQ, 50 x 20 mm, 5 \mum, 120 \ring{A}),
obteniéndose el compuesto 128 (12 mg, rendimiento: 28%) en forma de
sólido blanco.
Ejemplo
11
(Compuesto
129)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
a
Aplicando el procedimiento descrito en el paso c
del ejemplo 2, a partir del compuesto 11a (230 mg, 1,04 mmoles)
(obtenido con arreglo al procedimiento descrito en Tetrahedron Lett.
41, 2295, 2000) se obtiene el fenol 11b (155 mg,
rendimiento: 72%) en forma de sólido de color amarillo pálido.
\newpage
Paso
b
Aplicando el procedimiento descrito en el paso d
del ejemplo 2, a partir del fenol 11b (78,6 mg, 0,36 mmoles) y del
alcohol 11c (80 mg, 0,25 mmoles) se obtiene el compuesto 129 (39 mg,
rendimiento: 30%) en forma de sólido blanco.
Estos ensayos se describen en WO 01/06338A1,
cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia.
Los resultados se recogen en la tabla 2 en forma
de IC_{50} (nM) y de EC_{50} (nM).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Leyendas: NT = no ensayado
IC_{50} (nM): A \geq 100 nM; B =
100-50 nM; C \leq 50 nM
EC_{50} (nM): A > 50 nM; B =
10-50 nM; C < 10 nM
Claims (15)
1. Un compuesto representado por la fórmula
I:
en la
que
R^{1} se elige entre el grupo formado por H,
halógeno, alquilo C_{1-4},
O-alquilo C_{1-6} y
haloalquilo;
R^{2} es H o alquilo
C_{1-4};
R^{3} es H o alquilo
C_{1-4};
R^{4} es alquilo C_{1-4},
(alquil C_{1-4})-cicloalquilo
C_{3-7} o cicloalquilo C_{3-7}
y
Q es un heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones,
fusionado con un fenilo, que tiene uno o dos heteroátomos elegidos
entre O y N, dicho Q se elige entre el grupo formado por:
en el que uno de E y G es
C(O) y el otro es NR^{5}, en el que R^{5} se elige entre
el grupo formado por H, hidroxi y alquilo C_{1-4}
sin sustituir o sustituido por piridinilmetilo, (N-óxido de
piridinil)metilo o C(O)OR^{6}, en el que
R^{6} es H o alquilo C_{1-4}; y cada R^{7} con
independencia de su aparición es H, Me o Et;
o
en el que E es NR^{8}, en el que
R^{8} es H, alquilo C_{1-4} sin sustituir o
sustituido por C(O)OR^{9}, en el que R^{9} es H o
alquilo C_{1-4};
o
en el que D y G son NR^{10}, en
el que cada R^{10} con independencia de su aparición es H o
alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituir por
C(O)OR^{11}, en el que R^{11} es H o alquilo
C_{1-4};
o
en el que uno de L, M, Y y Z es
NR^{12}, en el que R^{12} es H, alquilo
C_{1-4} sin sustituir o sustituido por
C(O)OR^{12x}, en el que R^{12x} es H o alquilo
C_{1-4}; una de las posiciones restantes de L, M,
Y y Z contiguas a NR^{12} es C(O); y las dos posiciones
restantes son en cada caso CR^{13}R^{13}, en el que cada
R^{13} con independencia de su aparición es H, Me o Et;
o
en el que tres posiciones contiguas
de L, M, Y y Z (a saber: L-M-Y o
M-Y-Z) significan
NR^{14}-C(O)-O- o
-NR^{15}-C(O)-NR^{16}-,
en los que R^{14}, R^{15} y R^{16} significan en cada caso H o
alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituido por
C(O)OR^{17}, en el que R^{17} es H o alquilo
C_{1-4}; y la posición restante de L o de Z es
CR^{18}R^{18}, en el que cada R^{18} es H, Me o
Et;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un
profármaco del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} se elige entre: H, Cl, F, alquilo
C_{1-4} y CF_{3}; R^{2} y R^{3} con
independencia entre son H o Me; R^{4} es etilo o ciclopropilo;
Q se elige entre
en los que R^{5} es H, hidroxi,
CH_{3} o
(4-piridinil)metilo;
en los que R^{12} es H, Me o
CH_{2}C(O)OH;
o Q puede elegirse además entre
en los que R^{14} es H, Me o
CH_{2}C(O)OH y cada R^{18} con independencia de su
aparición es H o Me. Con mayor preferencia, R^{14} es H o
CH_{2}C(O)OH y cada R^{18} es
H;
o bien
en los que R^{15} es H, Me o
CH_{2}C(O)OH y R^{16} es H, Me o
CH_{2}C(O)OH. Con mayor preferencia, R^{15} es H o
CH_{3} y R^{16} es H, CH_{3} o
CH_{2}C(O)OH.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} es H, Cl, F o Me; R^{2} es H; R^{3} es Me; R^{4}
es etilo y Q se elige entre:
en el que R^{5} es H, hidroxi o
(4-piridinil)metilo;
en los que R^{14} es H o
CH_{2}C(O)OH y cada R^{18} es
H;
o bien
en los que R^{15} es H o CH_{3}
y R^{16} es H, CH_{3} o
CH_{2}C(O)OH.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que Q se elige entre:
en el que R^{5} es H o
hidroxi;
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es Me; R^{4} es etilo y Q
se elige entre
6. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o prevención de la infección del VIH, que contiene un
compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, o una sal
aceptable del mismo o un profármaco del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un
profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento o la prevención de la infección del
VIH.
8. Uso de una cantidad inhibidora del VIH de una
composición farmacéutica, según la reivindicación 6, para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la
prevención de la infección del VIH.
9. Uso de un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1 en combinación con un fármaco antirretrovírico para
la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la
prevención de la infección del VIH.
10. Uso de un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado a
prevenir la transmisión perinatal del HIV-1 de la
madre al bebé, cuando se administra dicho compuesto a la madre antes
de dar a luz.
11. Uso de un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento o la prevención de la infección del VIH en un ser
humano.
12. Un proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula I según la reivindicación 1, que consta de los pasos
siguientes:
- la reacción de un compuesto de la fórmula
(2)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación
1;
con un derivado fenólico elegido entre:
en el que uno de E y G es
C(O) y el otro es NR^{5A}, en el que R^{5A} es un grupo
protector de N, hidroxi y alquilo C_{1-4} sin
sustituir o sustituido por piridinilmetilo, (N-óxido de
piridinil)metilo o C(O)OR^{6A}, en el que
R^{6A} es un grupo protector de carboxi o alquilo
C_{1-4}; y cada R^{7} con independencia de su
aparición es H, Me o
Et;
en el que E es NR^{8A}, en el que
R^{8A} es un grupo protector de N, alquilo
C_{1-4} sin sustituir o sustituido por
C(O)OR^{9A}, en el que R^{9A} es un grupo
protector de carboxi o alquilo C_{1-4};
o
en el que D y G con independencia
entre sí son NR^{10A}, en el que cada R^{10A} es un grupo
protector de N o alquilo C_{1-4} sin sustituir o
sustituir por C(O)OR^{11A}, en el que R^{11A} es
un grupo protector de carboxi o alquilo C_{1-4};
o
en el que uno de L, M, Y y Z es
NR^{12A}, en el que R^{12A} es un grupo protector de N, alquilo
C_{1-4} sin sustituir o sustituido por
C(O)OR^{12y}, en el que R^{12y} es un grupo
protector de carboxi o alquilo C_{1-4}; una de las
posiciones restantes de L, M, Y y Z contiguas a NR^{12A} es
C(O); y las dos posiciones restantes son en cada caso
CR^{13}R^{13}, en el que cada R^{13} con independencia de su
aparición es H, Me o Et;
o
en el que tres posiciones contiguas
de L, M, Y y Z (a saber: L-M-Y o
M-Y-Z) significan
NR^{14}-C(O)-O- o
-NR^{15}-C(O)-NR^{16}-,
en los que R^{14}, R^{15} y R^{16} tienen los significados
definidos anteriormente y la posición restante de L o de Z es
CR^{18}R^{18}, en el que cada R^{18} tiene el significado
definido
antes;
y, si fuera necesaria,
- la eliminación de los grupos protectores
existentes en una mezcla de base acuosa o de ácido acuoso en un
co-disolvente, para obtener el correspondiente
compuesto de la fórmula I.
13. El proceso según la reivindicación 12, en el
que dicho grupo protector de N se elige entre el conjunto formado
por: ésteres de alquilo; ésteres de aralquilo; y ésteres que puedan
eliminarse fácilmente por tratamiento en medio moderadamente básico
o moderadamente ácido.
14. El proceso según la reivindicación 12, en el
que dicho grupo protector de carboxi puede elegirse entre el
conjunto formado por Boc (tert-butiloxicarbonilo) y
los carbamatos de alquilo.
15. Una preparación farmacéutica para el uso en
el tratamiento o prevención de la infección del VIH, en la que el
principio activo es un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un
profármaco del mismo.
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