ES2268499T3

ES2268499T3 - Inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inveresa.

Info

Publication number: ES2268499T3
Application number: ES03816107T
Authority: ES
Inventors: Christiane Yoakim; Eric Malenfant; Bounkham Thavonekham; William W. Ogilvie; Robert Deziel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Canada Ltd
Current assignee: Boehringer Ingelheim Canada Ltd
Priority date: 2002-09-19
Filing date: 2003-09-15
Publication date: 2007-03-16
Anticipated expiration: 2023-09-15
Also published as: US7105510B2; AU2003303944A1; JP4391426B2; CA2495721A1; DE60306539D1; ATE331716T1; CA2495721C; US20040106791A1; DE60306539T2; EP1554276B1; JP2006515312A; WO2004085437A1; EP1554276A1

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I: en la que R1 se elige entre el grupo formado por H, halógeno, alquilo C1-4, O-alquilo C1-6 y haloalquilo; R2 es H o alquilo C1-4; R3 es H o alquilo C1-4; R4 es alquilo C1-4, (alquil C1-4)-cicloalquilo C3-7 o ciclo- alquilo C3-7 y Q es un heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones, fusionado con un fenilo, que tiene uno o dos heteroátomos elegidos entre O y N, dicho Q se elige entre el grupo formado por: a) en el que uno de E y G es C(O) y el otro es NR5, en el que R5 se elige entre el grupo formado por H, hidroxi y alquilo C1-4 sin sustituir o sustituido por piridinilmetilo, (N-óxido de piridinil)metilo o C(O)OR6, en el que R6 es H o alquilo C1-4; y cada R7 con independencia de su aparición es H, Me o Et; o b) en el que E es NR8, en el que R8 es H, alquilo C1-4 sin sus- tituir o sustituido por C(O)OR9, en el que R9 es H o alquilo C1-4; o c) en el que D y G son NR10, en el que cada R10 con independencia de su aparición es H o alquilo C1-4 sin sustituir o sustituir por C(O)OR11, en el que R11 es H o alquilo C1-4; o d) en el que uno de L, M, Y y Z es NR12, en el que R12 es H, alquilo C1-4 sin sustituir o sustituido por C(O)OR12x, en el que R12x es H o alquilo C1-4; una de las posiciones restantes de L, M, Y y Z contiguas a NR12 es C(O); y las dos posiciones restantes son en cada caso CR13R13, en el que cada R13 con independencia de su aparición es H, Me o Et; o e) en el que tres posiciones contiguas de L, M, Y y Z (a saber: L-M-Y o M-Y-Z) significan NR14-C(O)-O- o -NR15-C(O)-NR16-, en los que R14, R15 y R16 significan en cada caso H o alquilo C1-4 sin sustituir o sustituido por C(O)OR17, en el que R17 es H o alquilo C1-4; y la posición restante de L o de Z es CR18R18, en el que cada R18 es H, Me o Et; o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.

Description

Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa.

Ámbito técnico de la invención

La invención se refiere a nuevos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a su utilización, ya sea a título individual, ya sea en combinación con otros agentes terapéuticos, para el tratamiento o profilaxis de la infección de VIH y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, que son activos contra los mutantes resistentes a los NNRTI.

Antecedentes de la invención

La enfermedad conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) está provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en particular la cepa conocida como VIH-1. Con el fin de que el VIH pueda replicarse en una célula hospedante, la información del genoma vírico tiene que integrarse en el DNA de la célula hospedante. Sin embargo, el HIV es un retrovirus, esto significa que su información genética está en forma de RNA. Por consiguiente, el ciclo de replicación del VIH requiere un paso de transcripción del genoma vírico (RNA) al DNA, que es el inverso de los acontecimientos normales de cadena. Una enzima que se ha doblado oportunamente con la transcriptasa inversa (RT) realiza la transcripción del RNA vírico al DNA. El virión del VIH incluye una copia de la RT junto con el RNA vírico.

La transcriptasa inversa tiene tres funciones enzimáticas conocidas: actúa como DNA-polimerasa dependiente del RNA, como ribonucleasa y como DNA-polimerasa dependiente del DNA. Cuando actúa como DNA-polimerasa dependiente del RNA, la RT transcribe una copia de DNA de hebra simple del RNA vírico. Cuando actúa como ribonucleasa, la RT destruye el RNA vírico original y libera el DNA recién producido a partir del RNA original. Finalmente, cuando actúa como DNA-polimerasa dependiente del DNA, la RT genera una segunda hebra complementaria de DNA, empleando la primera hebra de DNA como molde. Las dos hebras forman un DNA de doble hebra, que se integra en el genoma de la célula hospedante por acción de otra enzima, llamada integrasa.

Los compuestos que inhiben las funciones enzimáticas de la transcriptasa inversa del VIH-1 inhibirán la replicación de VIH-1 en las células infectadas. Tales compuestos son útiles para prevenir o tratar la infección de VIH-1 en sujetos humanos, tal como se ha demostrado con los inhibidores de la RT ya conocidos, por ejemplo la 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), la 2',3'-didesoxiinosina (ddI), la 2',3'-didesoxicitidina (ddC), el d4T, el 3TC, la nevirapina, la delavirdina, el efavirenz, el abacavir y el tenofovir, los principales fármacos que se han aprobado hasta el momento para el uso en tratamiento del SIDA.

Al igual que otras terapias antivíricas, el uso de los inhibidores de la RT para el tratamiento del SIDA conduce eventualmente a un virus que es menos sensible a un fármaco determinado. La resistencia (sensibilidad reducida) a estos fármacos es el resultado de las mutaciones que ocurren en el segmento de la transcriptasa inversa del gen poI. Se han caracterizado diversas cepas mutantes del VIH y se cree que la resistencia a los agentes terapéuticos conocidos se debe a la mutación del gen de la RT. Uno de los mutantes observados con mayor frecuencia a nivel clínico de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa es el mutante Y181C, en el que una tirosina (Y) del codón 181 ha sufrido mutación en un resto cisteína (C). Otros mutantes, que surgen con frecuencia creciente durante el tratamiento con los productos antivíricos NNRTI, incluyen los mutantes simples K103N, V106A, G190A, Y188C y P236L y los mutantes dobles K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I y K103N/L100I.

Dado que se continúa el uso de agentes antivíricos para la terapia y prevención de la invención del VIH, se espera que siga creciendo la aparición de nuevas cepas resistentes. Sigue habiendo, pues, la necesidad de nuevos inhibidores de la RT, que tengan diferentes modelos de acción contra los diversos mutantes resistentes.

En la patente US-5 366 972 se describen compuestos que tienen estructuras tricíclicas, que son inhibidores del HIV-1. Hardgrave y col. han descrito otros inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1 en J. Med. Chem. 34, 2231, 1991; Cywin y col. en J. Med. Chem. 41, 2972, 1998; y Klunder y col. en J. Med. Chem. 41, 2960, 1998.

En la patente US-5 705 499 se propone el uso de 8-arilalquil- y 8-arilheteroalquil-5,11-dihidro-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepinas como inhibidores de la RT. Se indica que los compuestos ejemplificados tienen alguna actividad contra la transcriptasa inversa del WT del VIH.

En el documento WO 01/96338A1, equivalente de la patente US-6 420 359 B1, se describen estructuras de diazepina, que tienen sustituyentes quinolina y N-óxido de quinolina, como inhibidores de la RT. Los compuestos ejemplificados tienen actividad contra el WT del VIH, cepas mutantes simples y dobles.

En los documentos WO 02/076982 y WO 03/011862 se describen también estructuras de base diazepina que tienen sustituyentes diferentes y perfiles inhibidores contra mutantes resistentes diferentes a los de los compuestos de la invención.

Resumen de la invención

La invención proporciona nuevos compuestos que tienen un anillo fusionado, que son inhibidores potentes de las cepas de tipo salvaje (WT) y de mutantes dobles de la RT del VIH-1, en particular la doble mutación K103N/Y181C.

En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto representado mediante la fórmula I:

1

en la que

R^{1} se elige entre el grupo formado por H, halógeno, alquilo C_{1-4}, O-alquilo C_{1-6} y haloalquilo;

R^{2} es H o alquilo C_{1-4};

R^{3} es H o alquilo C_{1-4};

R^{4} es alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-4})-cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquilo C_{3-7} y

Q es un heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones, fusionado con un fenilo, que tiene uno o dos heteroátomos elegidos entre O y N, dicho Q se elige entre el grupo formado por:

2

en el que uno de E y G es C(O) y el otro es NR^{5}, en el que R^{5} se elige entre el grupo formado por H, hidroxi y alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituido por piridinilmetilo, (N-óxido de piridinil)metilo o C(O)OR^{6}, en el que R^{6} es H o alquilo C_{1-4}; y cada R^{7} con independencia de su aparición es H, Me o Et; o

3

en el que E es NR^{8}, en el que R^{8} es H, alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituido por C(O)OR^{9}, en el que R^{9} es H o alquilo C_{1-4}; o

4

en el que D y G son NR^{10}, en el que cada R^{10} con independencia de su aparición es H o alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituir por C(O)OR^{11}, en el que R^{11} es H o alquilo C_{1-4}; o

5

en el que uno de L, M, Y y Z es NR^{12}, en el que R^{12} es H, alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituido por C(O)OR^{12x}, en el que R^{12x} es H o alquilo C_{1-4}; una de las posiciones restantes de L, M, Y y Z contiguas a NR^{12} es C(O); y las dos posiciones restantes son en cada caso CR^{13}R^{13}, en el que cada R^{13} con independencia de su aparición es H, Me o Et; o

6

en el que tres posiciones contiguas de L, M, Y y Z (a saber: L-M-Y o M-Y-Z) significan NR^{14}-C(O)-O- o -NR^{15}-C(O)-NR^{16}-, en los que R^{14}, R^{15} y R^{16} significan en cada caso H o alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituido por C(O)OR^{17}, en el que R^{17} es H o alquilo C_{1-4}; y la posición restante de L o de Z es CR^{18}R^{18}, en el que cada R^{18} es H, Me o Et;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.

Con arreglo a un segundo aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la infección de VIH, que contiene un compuesto de la fórmula I, ya descrita antes, o una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo así como un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según un tercer aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, ya descrita antes, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección de VIH.

Según un cuarto aspecto de la invención se proporciona el uso de una cantidad inhibidora del VIH de una composición farmacéutica, ya descrita antes, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección de VIH.

Según un quinto aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, ya descrita antes, en combinación con un fármaco antirretrovírico para la fabricación de un medicamento destinado a tratar o prevenir la infección de VIH.

Según un sexto aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, ya descrita antes, para la fabricación de un medicamento destinado a la prevención de la transmisión perinatal del VIH-1 de madre a bebé, cuando se administra dicho compuesto a la madre antes de dar a luz.

Según una séptima forma de ejecución de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, ya definida antes, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de la infección de VIH.

Según un octavo aspecto de la invención se proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I que consiste en los pasos siguientes:

- la reacción de un compuesto de la fórmula II

7

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente;

con un derivado fenólico elegido entre:

8

en el que uno de E y G es C(O) y el otro es NR^{5A}, en el que R^{5A} es un grupo protector de N, hidroxi y alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituido por piridinilmetilo, (N-óxido de piridinil)metilo o C(O)OR^{6A}, en el que R^{6A} es un grupo protector de carboxi o alquilo C_{1-4}; y cada R^{7} con independencia de su aparición es H, Me o Et;

9

en el que E es NR^{8A}, en el que R^{8A} es un grupo protector de N, alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituido por C(O)OR^{9A}, en el que R^{9A} es un grupo protector de carboxi o alquilo C_{1-4}; o

10

en el que D y G con independencia entre sí son NR^{10A}, en el que cada R^{10A} es un grupo protector de N o alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituir por C(O)OR^{11A}, en el que R^{11A} es un grupo protector de carboxi o alquilo C_{1-4}; o

11

en el que uno de L, M, Y y Z es NR^{12A}, en el que R^{12A} es un grupo protector de N, alquilo C_{1-4} sin sustituir o sustituido por C(O)OR^{12y}, en el que R^{12y} es un grupo protector de carboxi o alquilo C_{1-4}; una de las posiciones restantes de L, M, Y y Z contiguas a NR^{12A} es C(O); y las dos posiciones restantes son en cada caso CR^{13}R^{13}, en el que cada R^{13} con independencia de su aparición es H, Me o Et; o

12

en el que tres posiciones contiguas de L, M, Y y Z (a saber: L-M-Y o M-Y-Z) significan NR^{14}-C(O)-O- o -NR^{15}-C(O)-NR^{16}-, en los que R^{14}, R^{15} y R^{16} tienen los significados definidos anteriormente y la posición restante de L o de Z es CR^{18}R^{18}, en el que cada R^{18} tiene el significado definido antes;

y, si fuera necesaria,

- la eliminación de los grupos protectores existentes en una mezcla de base acuosa o de ácido acuoso en un co-disolvente, para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula I.

Según el noveno aspecto de esta invención se proporciona un preparado farmacéutico para utilizar en el tratamiento o prevención de la invención de VIH, en el que el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula I, ya definida antes, o una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción detallada de la invención Definiciones

A menos que se indique lo contrario se aplican las definiciones siguientes.

Tal como se emplea aquí, el término "grupo protector de carboxi" significa un grupo capaz de proteger a un grupo carboxi de reacciones no deseables durante los procedimientos de síntesis (véase "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, tercera edición, 1999). Por ejemplo, los grupos protectores de carboxi que pueden utilizarse incluyen: 1) los ésteres de alquilo, tales como el éster de metilo, de trimetilsililetilo y t-butilo, 2) los ésteres de aralquilo, tales como el éster de bencilo y de bencilo sustituido o 3) los ésteres que pueden eliminarse con un tratamiento básico suave o con agentes reductores suaves, por ejemplo los ésteres de tricloroetilo y de fenacilo.

Tal como se emplea aquí, el término "alquilo C_{1-4}", ya sea solo, ya sea en combinación con otro resto, indica restos alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales restos incluyen el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y tert-butilo.

Tal como se emplea aquí, el término "cicloalquilo C_{3-7}" indica restos hidrocarburo saturados cíclicos, que tienen de tres a siete átomos de carbono e incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término "haloalquilo" empleado aquí, ya sea solo, ya sea en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que tienen uno o varios hidrógenos sustituidos por un halógeno elegido entre bromo, cloro, flúor e yodo.

El término "(alquilo C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-7}" empleado aquí significa un resto cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido directamente a un resto alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo el ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.

Tal como se emplea en la descripción, el término "heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones, fusionado con fenilo", ya sea solo, ya sea en combinación con otro resto, significa un fenilo que está fusionado con un heterociclo no aromático de 5 ó 6 eslabones que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos incluyen el 1,2-dihidro-1H-bencimidazol y la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

Tal como se emplea aquí, el término "inhibidor de la replicación del VIH" significa que se reduce sustancialmente o se elimina esencialmente la capacidad de la transcriptasa inversa del HIV-1 de replicar una copia de DNA a partir de un molde de RNA.

Los términos "grupo protector de nitrógeno" o "grupo protector de N" empleados indistintamente en esta descripción significan un grupo capaz de proteger un átomo de nitrógeno de las reacciones no deseadas durante los procesos de síntesis (véase "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, tercera edición, 1999). Los grupos protectores de N incluyen, por ejemplo: los carbamatos de alquilo (por ejemplo de metilo, etilo o t-butilo) y los carbamatos de arilo (por ejemplo el bencilo).

Tal como se emplea aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye las derivadas de bases farmacéuticamente aceptables y es no tóxica. Los ejemplos de bases idóneas incluyen la colina, la etanolamina y la etilendiamina. Dentro del alcance de la invención se contemplan también las sales Na, K y C (véase "Pharmaceutical salts" de Birge, S.M. y col., en J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977, que se incorpora a la presente como referencia).

Tal como emplea aquí, el término "prevención" significa la administración de un compuesto o composición según la invención después de la exposición del individuo al virus, pero antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad y/o antes de la detección del virus en la sangre.

Tal como se emplea aquí, el término "profármaco" significa derivados farmacológicamente aceptables, tales que el producto resultante de la biotransformación del derivado sea el fármaco activo, definido en los compuestos de la fórmula I. Los ejemplos de tales derivados incluyen, pero no se limitan a ésteres y amidas (véase: Goodman y Gilman en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9ª ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1995, "Biotransformation of Drugs", pp. 11-16, que se incorpora a la presente como referencia).

Tal como se emplea aquí, el término "cepas mutantes simples o dobles" significa que uno o dos restos aminoácido que están presentes en la cepa WT del VIH-1 se han reemplazado por restos no existente en la cepa WT. Por ejemplo, el mutante simple Y181C se obtiene por mutagénesis dirigida a posición, en la que el resto tirosina de la posición 181 se ha reemplazado por un resto cisteína. De igual manera, un mutante doble K103N/Y181C indica que un resto lisina de la posición 103 se ha sustituido por un resto asparagina y un resto tirosina de la posición 181 se ha reemplazado por un resto cisteína.

Formas de ejecución preferidas

Los compuestos se ajustan con preferencia a la fórmula I, ya definida antes, en la que R^{1} se elige entre: H, Cl, F, alquilo C_{1-4} y CF_{3}. Con mayor preferencia, R^{1} es H, Cl, F o Me.

Con preferencia, R^{2} y R^{3} con independencia entre son H o Me. Con mayor preferencia R^{2} es H y R^{3} es Me.

R^{4} es con preferencia etilo o ciclopropilo. Con mayor preferencia, R^{4} es etilo.

Q es con preferencia

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13

en los que R^{5} es H, hidroxi, CH_{3} o (4-piridinil)metilo.

Q es con mayor preferencia

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14

en el que R^{5} es H, hidroxi o (4-piridinil)metilo.

Con preferencia especial, Q es

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15

en el que R^{5} es H o hidroxi.

\newpage

Q es con preferencia

16

Q es con mayor preferencia

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17

Con preferencia, Q es

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18

en los que R^{12} es H, Me o CH_{2}C(O)OH.

Con mayor preferencia, Q es

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19

Con preferencia especial, Q es

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20

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Q es con preferencia

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21

en los que R^{14} es H, Me o CH_{2}C(O)OH y cada R^{18} con independencia de su aparición es H o Me. Con mayor preferencia, R^{14} es H o CH_{2}C(O)OH y cada R^{18} es H.

Con preferencia especial, Q es

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22

Con preferencia, Q es

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23

en los que R^{15} es H, Me o CH_{2}C(O)OH y R^{16} es H, Me o CH_{2}C(O)OH. Con mayor preferencia, R^{15} es H o CH_{3} y R^{16} es H, CH_{3} o CH_{2}C(O)OH.

Con preferencia especial, Q es

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24

También con preferencia especial, R^{1} es H, R^{2} es H, R^{3} es Me, R^{4} es etilo y Q se elige entre:

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25

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Formas de ejecución específicas

Se incluyen en el alcance de la invención todos los compuestos de la fórmula I presentados en la tabla 1.

Actividad antivírica

Los compuestos de la fórmula I son inhibidores eficaces del VIH de tipo salvaje así como de la enzima de mutación doble K103N/Y181C. Los compuestos de la invención pueden inhibir también a las enzimas de mutación simple V106A, Y188L, K103N, Y181C, P236L y G190A. Los compuestos pueden inhibir también a las enzimas de mutación doble, incluidas las K103N/P225H, K103N/V108I y K103N/L100I.

Los compuestos de la fórmula I poseen actividad inhibidora contra la replicación del VIH-1. Cuando se administran en formas idóneas de dosificación, son útiles para el tratamiento del SIDA, del ARC y de trastornos relacionados, asociados con la infección del VIH-1. Otro aspecto de la invención es, pues, un método para el tratamiento de la infección del VIH-1 que consiste en administrar a un ser humano infectado con el VIH-1 una cantidad terapéuticamente eficaz de un nuevo compuesto de la fórmula I, descrita antes. Tanto si se denomina tratamiento como profilaxis, los compuestos pueden utilizarse para prevenir la transmisión perinatal del VIH-1 de madre a bebé mediante la administración a la madre antes de que dé a luz.

Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en dosis únicas o divididas por vía oral, parenteral o tópica. Una dosis oral idónea de un compuesto de la fórmula I puede situarse en el intervalo comprendido entre 0,5 mg y 3 g al día. Una dosis oral preferida de un compuesto de la fórmula I puede situarse en el intervalo comprendido entre 100 mg y 800 mg al día para un paciente que pese 70 kg. En las formulaciones parenterales, una dosis idónea puede situarse entre 0,1 y 250 mg de dichos compuestos, con preferencia de 1 mg a 200 mg, mientras que para la administración tópica son preferidas las formulaciones que contienen del 0,01 al 1% de principio activo. Sin embargo, es obvio que la administración de la dosis puede variar de un paciente a otro. La dosificación a un paciente concreto dependerá del criterio del facultativo que lo atiende, que aplicará sus conocimientos para fijar la dosis apropiada en función del tipo y gravedad del estado del paciente así como de la respuesta del paciente al fármaco recibido.

Cuando se administran los compuestos de la presente invención por vía oral, podrán administrarse como medicamentos en forma de preparados farmacéuticos que los contengan en asociación con un material vehículo farmacéuticamente compatible. Dicho material vehículo puede ser un excipiente inerte, orgánico o inorgánico, idóneo para la administración oral. Los ejemplos de tales excipientes son el agua, la gelatina, el talco, el almidón, el estearato magnésico, la goma arábiga, los aceites vegetales, los polialquilenglicoles, la vaselina y similares.

Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse en combinación con un fármaco antirretrovírico, ya conocido de los expertos en la materia, en forma de preparado combinado útil para la administración simultánea, separada o sucesiva para el tratamiento o prevención de la infección del VIH en un individuo. Los ejemplos de fármacos antirretrovíricos, que pueden utilizarse en una terapia de combinación con los compuestos de la fórmula I, incluyen, pero no se limitan a: inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (por ejemplo el AZT y el tenofovir), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (por ejemplo la nevirapina), los inhibidores de proteasa (por ejemplo el ritonavir), los inhibidores de la fusión vírica (por ejemplo el T-20), los antagonistas de CCR5 (por ejemplo el SCH-351125), los antagonistas de CXCR4 (por ejemplo el AMD-3100), los inhibidores de integrasa (por ejemplo el L-870,810), los inhibidores de TAT, otros fármacos en fase de investigación (por ejemplo el PRO-542, el BMS-806, el TMC-114 o el AI-183), los agentes antifúngicos y antibacterianos (por ejemplo el fluconazol) y los agentes inmunomoduladores (por ejemplo el Levamisol). Además, un compuesto de la fórmula I puede utilizarse junto con otro compuesto de fórmula I.

Los preparados farmacéuticos pueden utilizarse de modo convencional y las formas de dosificación final pueden ser formas sólidas, por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas y similares, o líquidas, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones y similares. Los preparados farmacéuticos pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales, por ejemplo una esterilización. Además, los preparados farmacéuticos pueden contener adyuvantes convencionales, por ejemplo conservantes, estabilizantes, emulsiones, mejoradores del sabor, humectantes, tampones, sales para variar la presión osmótica y similares. Los vehículos sólidos que pueden emplearse incluyen por ejemplo el almidón, la lactosa, la manita, la metil-celulosa, la celulosa microcristalina, el talco, el sílice, el fosfato cálcico dibásico y los polímeros de peso molecular elevado (por ejemplo el polietilenglicol).

Para el uso parenteral puede administrarse un compuesto de la fórmula I en una solución acuosa o no acuosa, en una suspensión o emulsión en un aceite farmacéuticamente aceptable o en una mezcla de líquidos, que puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, tampones y otros materiales disueltos para hacer que dicha solución sea isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Los aditivos de este tipo incluyen, por ejemplo los tampones tartrato, citrato y acetato, el etanol, el propilenglicol, el polietilenglicol, los complejantes (por ejemplo el EDTA), los antioxidantes (por ejemplo el bisulfito sódico, el metabisulfito sódico y el ácido ascórbico), los polímeros de peso molecular elevado (por ejemplo los poli(óxido de metileno) líquidos) para regular la viscosidad y los derivados de polietileno de anhídridos de sorbita.

Si fuera necesario pueden añadirse también conservantes, por ejemplo el ácido benzoico, el metil- o propil-paraben, el cloruro de benzalconio y otros compuestos de amonio cuaternario.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse también en forma de soluciones para la aplicación nasal y, además del compuesto de esta invención, pueden contener tampones idóneos, ajustadores de la isotonía, conservantes antimicrobianos, antioxidantes y agentes que aumenten la viscosidad en un vehículo acuoso. Los ejemplos de agentes que pueden utilizarse para aumentar la viscosidad son el alcohol polivinílico, los derivados de celulosa, la polivinilpirrolidona, los polisorbatos y la glicerina. Los conservantes antimicrobianos que se añaden pueden incluir al cloruro de benzalconio, timerosal, cloro-butanol y el alcohol feniletílico.

Además, los compuestos proporcionados por esta invención pueden administrarse en forma de supositorios.

Metodología y síntesis

En los esquemas de reacción ilustrativos, publicados en WO 01/96338A1, cuyo contenido se incorpora a la presente solicitud como referencia, se presentan muchas vías de síntesis para obtener compuestos tricíclicos 1, ilustrados a continuación. Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse aplicando los conocimientos de los químicos orgánicos. Un ejemplo de esquema de reacción se ilustra en el esquema 1. Los sustituyentes, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Q tienen los significados ya definidos. Q' es un derivado de Q que puede convertirse en Q mediante técnicas ya conocidas de la química.

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Esquema 1

26

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Aplicando una reacción de tipo Mitsunobu se condensan derivados fenólicos Q-OH con el compuesto 1 para obtener compuestos de la fórmula I. Como alternativa, los derivados fenólicos Q'-OH pueden condensarse también con el compuesto 1 para obtener el compuesto intermedio 2, este último puede convertirse en los compuestos de la fórmula I mediante reacciones ya conocidas de la química (p.ej. eliminación de los grupos protectores, alquilación, oxidación o modificación del grupo funcional para convertir Q' en Q). Los derivados fenólicos Q-OH y Q'-OH son productos comerciales o compuestos que los químicos pueden obtener fácilmente aplicando métodos estándar. Se contemplan también otros métodos de condensación para producir el enlace éter en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo el desplazamiento S_{N}2 de un alcohol primario oportunamente derivatizado del compuesto 1 con Q-OH o Q'-OH.

Tal como se ha mencionado antes, los compuestos proporcionados por esta invención inhiben la actividad enzimática de la RT del VIH-1. Sobre la base de los ensayos realizados con estos compuestos, que se describen a continuación, se sabe que inhiben la actividad de la DNA-polimerasa dependiente del RNA de la RT del VIH-1. Aplicando el ensayo de la transcriptasa inversa (RT) descrito a continuación puede comprobarse la capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la actividad de DNA-polimerasa dependiente del RNA de la RT del VIH-1. Se ensayan ciertos compuestos específicos, que se describen los ejemplos siguientes. Los resultados de estos ensayos se recogen en la siguiente tabla 2 en forma de IC_{50} (nM) y EC_{50} (nM).

Ejemplos

La presente invención se ilustra con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Todas las reacciones se realizan en atmósfera de nitrógeno o de argón, a menos que se indique lo contrario. Las temperaturas se indican en grados centígrados. Los porcentajes o las proporciones de una solución expresan a una relación de volumen a volumen, a menos que se indique lo contrario.

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Las abreviaturas y símbolos empleados incluyen:

DEAD: azodicarboxilato de dietilo;

DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo;

DMSO: sulfóxido de dimetilo;

DMF: dimetilformamida;

EM-ES: espectrometría de masas-"electron spray"

Et: etilo;

EtOH: etanol;

EtOAc: acetato de etilo;

Et_{2}O: éter de dietilo;

HPLC: cromatografía de líquidos de alta eficacia;

iPr: isopropilo;

Me: metilo;

MeOH: metanol;

MeCN: acetonitrilo;

NaHMDS: hexametildisilazina sódica;

NBS: N-bromosuccinimida;

Ph: fenilo;

TFA: ácido trifluoracético;

THF: tetrahidrofurano.

Síntesis

Los siguientes ejemplos ilustran los métodos de obtención de compuestos de la invención.

Ejemplo 1

5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona

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Paso a

A una solución de 2-cloro-3-nitropiridina 1a (51 g, 325 mmoles) en THF (650 ml) se le añade una solución 2 M de etilamina en THF (365 ml, 731 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (aprox. 1,5 l), se filtra el sólido y se seca a presión reducida, obteniéndose el compuesto 1b (52 g).

Paso b

Se agita a temperatura ambiente durante una noche con presión de hidrógeno (1 atm.) en presencia de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (10,4 g) una solución de 2-(etilamino)-3-nitropiridina 1b (52 g) en MeOH (600 ml). Se separa el catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose el compuesto 1c en forma de sólido negro (39 g, rendimiento: 88% en el conjunto de los pasos a) y b).

Paso c

A una solución enfriada de 3-amino-2-(etilamino)piridina 1c (30,6 g, 223 mmoles) en MeCN (740 ml) se le añade NaHCO_{3} sólido (56,3 g, 669 mmoles). Pasados 5 min se añade el cloruro de 5-bromo-2-cloro-3-piridinacarbonilo en bruto (1 equiv. 223 mmoles) (obtenido a partir del ácido 5-bromo-2-hidroxi-3-piridinacarboxílico y SOCl_{2} [del modo descrito por T.W. Gero y col., en: Synth. Commun. 19, 553-559, 1989 (que se incorpora a la presente como referencia) pero omitiendo la fase de purificación acuosa]. Pasadas 2 horas se vierte la mezcla reaccionante sobre H_{2}O/hielo (1,5 l), se filtra el sólido resultante, se enjuaga con H_{2}O y después con hexano. Se seca a presión reducida durante una noche, obteniéndose el compuesto 1d en forma de sólido negro (54,9 g, rendimiento: 69%):

Paso d

A una solución de la 2-cloro-N-{2-(etilamino)-3-piridinil)-5-bromo-3-piridinacarboxamida 1d (54,9 g, 154,4 mmoles) en piridina (308 ml) se le añade por goteo a 50ºC una solución 1,0 M de NaHMDS en THF (355 ml, 355 mmoles). Pasados 10 min se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y entonces se vierte sobre agua-hielo (2 l). Se filtra el sólido formado, se enjuaga con agua y después con hexano. Se seca el sólido a presión reducida, obteniéndose el compuesto 1e (36 g, rendimiento: 75%) en forma de sólido verde oscuro.

Paso e

A una solución de la 8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona 1e (36,7 g, 115 mmoles) en DMF (380 ml) se le añade el NaH (3,5 g, 138 mmoles) y se calienta la mezcla a 50ºC durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se trata con MeI (14,3 ml, 230 mmoles). Pasadas 1,5 h se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo. Se filtra el sólido, se lava con agua y después con hexano y se seca, obteniéndose el compuesto 1f (37,9 g, rendimiento: 99%) en forma de sólido gris oscuro.

Paso f

Se añade a temperatura ambiente el ariltributil-estaño (30,7 ml, 99,0 mmoles) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (5,20 g, 4,50 mmoles) a una solución desgasificada (borboteo de N_{2} a través de la solución durante 30 min) de 8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona 1f (30,0 g, 90,0 mmoles) en DMF (450 ml). Se agita la mezcla a 90ºC durante 1,5 h, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc de 8/2 a 7/3), obteniéndose el compuesto 1 g (22,2 g, rendimiento: 84%).

Paso g

Se hace burbujear una corriente de oxígeno ozonizado a través de una solución enfriada a -78ºC de la 5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-(2-propenil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona 1 g (22,19 g, 75,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y MeOH (150 ml) durante 2,5 h. Se hace burbujear una corriente de N_{2} a través de la solución durante 15 min y entonces se añade NaBH_{4} sólido (4,99 g, 132 mmoles) a la solución. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Pasada 1 h se añade una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminan los disolventes orgánicos a presión reducida. Se añaden agua (300 ml) y CHCl_{3} (300 ml) al residuo. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con CHCl_{3} (3 x 300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc/CHCl_{3} = 4/1), obteniéndose el compuesto 1h (16,1 g, rendimiento: 72%) en forma de sólido blanco.

Ejemplo 2

(Compuestos 101 y 104)

5,11-dihidro-8-{2-{(2,3-dihidro-1-oxo-1H-isoindol-4-il)oxi}etil}-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]dia-zepin-6-ona

y

5,11-dihidro-8-{2-{(2,3-dihidro-1-oxo-2-(4-piridinilmetil)-1H-isoindol-4-il)oxi}etil}-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona

31

Paso a

Se mantiene en ebullición a reflujo durante 3 h una solución del compuesto 2a (2,58 g, 14,3 mmoles), NBS (2,79 g, 15,7 mmoles) y AIBN (232 mg, 1,41 mmoles) en CCl_{4} (20 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra la suspensión resultante. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/CH_{2}Cl_{2} = 75/25), obteniéndose el compuesto 2b (3,4 g, rendimiento: 92%) en forma de sólido blanco.

Paso b

Se agita una solución del compuesto 2b (997 mg, 3,85 mmoles) en THF (19 ml) e hidróxido amónico (9 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 40/60, que contiene un 1% de MeOH), obteniéndose el compuesto 2c en forma de sólido blanco (595 mg, rendimiento: 95%).

Paso c

A una solución de 2 c (291 mg, 1,78 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) enfriada con hielo se le añade una solución 1,0 M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (3,6 ml, 3,6 mmoles). Después se retira el baño de enfriamiento y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se interrumpe cuidadosamente la reacción mediante la adición de agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose el compuesto 2d (232 mg, rendimiento: 87%) en forma de sólido beige.

Paso d

Se añade por goteo a temperatura ambiente una solución del DEAD (250 \mul, 1,59 mmoles) en THF (1 ml) a una solución del compuesto 1h (50,6 mg, 0,17 mmoles), Ph_{3}P (54,5 mg, 0,21 mmoles) y del fenol 2d (24,9 mg, 0,17 mmoles) en THF (1,8 ml). Pasadas 16 h se concentra la mezcla a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc/EtOH = 92/8), obteniéndose el compuesto 101 (20 mg, rendimiento: 28%) en forma de sólido blanco.

Paso e

A una solución del compuesto 101 (60 mg, 0,14 mmoles) en THF/DMF (1/1, 0,7 ml) enfriada con hielo se le añade una solución de NaHMDS 1,0 M en THF (168 \mul, 0,17 mmoles). Pasados 15 min se añade una solución de 4-cloropiridina (31,8 mg, 0,28 mmoles) en DMF (0,25 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h. Se interrumpe la reacción con agua y se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc/MeOH = de 95/5 a 90/10), obteniéndose el compuesto 104 (45 mg, rendimiento: 62%) en forma de sólido blanco.

Ejemplo 3

(Compuesto 103)

5,11-dihidro-8-{2-{(2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-isoindol-4-il)oxi}etil}-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona

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32

Paso a

Se calienta a 90ºC durante 4 h una solución del compuesto 2b (2,03 g, 7,83 mmoles), clorhidrato de la O-bencilhidroxilamina (1,25 g, 7,83 mmoles) y CsOH.H_{2}O (2,88 g, 17,2 mmoles) en DMF (15 ml). Se añade una solución acuosa 0,5 M de HCl (30 ml) y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 70/30), obteniéndose el compuesto 3a (481 mg, rendimiento: 23%).

Paso b

Aplicando el procedimiento descrito en el paso c del ejemplo 2, a partir del compuesto 3a (470 mg, 1,74 mmoles) se obtiene el compuesto 3b (175 mg, rendimiento: 61%) en forma de sólido blanco.

Paso c

Se añade por goteo a temperatura ambiente una solución del DIAD (300 \mul, 1,52 mmoles) en THF (1 ml) a una solución del compuesto 3b (170 mg, 1,03 mmoles), Ph_{3}P (405 mg, 1,54 mmoles) de alcoholes bencílico (170 mg, 1,57 mmoles) en THF (1,8 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 60/40), obteniéndose el fenol 3c (149 mg, rendimiento: 57%).

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Paso d

Aplicando el procedimiento descrito en el paso c del ejemplo 3, a partir del fenol 3c (146 mg, 0,57 mmoles) y del alcohol 1h (143 mg, 0,48 mmoles) se obtiene el éter correspondiente (60 mg). Se agita a temperatura ambiente con una presión de una atmósfera de hidrógeno durante 4 h una mezcla de este compuesto con Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (10 mg) en MeOH (15 ml). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (THF/CH_{2}Cl_{2} = 75/25), obteniéndose el compuesto 103 (43 mg, rendimiento: 17%), en forma de sólido blanco.

Ejemplo 4

(Compuestos 105, 106 y 107)

5,11-dihidro-8-{2-{(2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-4-il)oxi}etil}-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diaze-pin-6-ona 5,11-dihidro-8-{2-{(2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1H-indol-4-il)oxi}etil}-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona 5,11-dihidro-8-{2-{(2,3-dihidro-1-metil-2-oxo-1H-indol-4-il)oxi}etil}-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona

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33

Paso a

Aplicando el procedimiento descrito en el paso "a" del ejemplo 2, a partir del compuesto 4a (5,0 g, 30 mmoles) se obtiene el correspondiente bromuro 4b (3,2 g, rendimiento: 44%).

Paso b

Se mantiene en ebullición a reflujo durante 4 h una solución del compuesto 4b (3,2 g, 13 mmoles) y NaCN (1,28 g, 36 mmoles) en EtOH (35 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se recoge el residuo en Et_{2}O. Se lava la solución con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 80/20), obteniéndose el compuesto 4c (1,67 g, rendimiento: 67%) en forma de sólido amarillo.

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Paso c

Se mantiene en ebullición a reflujo durante 1,5 h una solución del compuesto 4c (1,7 g, 8,7 mmoles) en una solución acuosa 12 N de HCl (25 ml) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se le añade agua (30 ml). Se filtra la suspensión resultante y se seca el sólido, obteniéndose el ácido 4d (1,7 g, rendimiento: 94%) en forma de sólido blanco.

Paso d

Se agita con presión de hidrógeno (1 atm.) a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla del compuesto 4d (1,0 g, 4,7 mmoles) y Pd al 10% sobre C (70 mg) en AcOH (25 ml). Se separa el catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose la lactama 4e (766 mg, rendimiento: 99%) en forma de sólido blanco.

Pasos e y f

Aplicando los procedimientos descritos en los pasos c y d del ejemplo 2, a partir del compuesto 4e se obtiene el compuesto deseado 105 en forma de sólido blanco.

Paso g

A una solución del compuesto 105 (22 mg, 0,05 mmoles) en DMF (1 ml) se le añade un exceso de Cs_{2}CO_{3} y MeI. Pasados 30 min se purifica la mezcla reaccionante por HPLC empleando un gradiente de MeCN/H_{2}O que contiene TFA (un 0,06%) (columna CombiPrep ODS-AQ, 50 x 20 mm, 5 \mum, 120 \ring{A}), obteniéndose el compuesto 106 (5,8 mg, rendimiento: 25%) en forma de sólido blanco y el compuesto 107 (2,8 mg, rendimiento: 12%) en forma de sólido blanco.

Ejemplo 5

(Compuesto 110)

5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-{2-{(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-5-quinazolinil)oxi}etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona

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34

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Paso a

Se agita a temperatura ambiente durante una noche una solución del compuesto 5a (10,0 g, 65,3 mmoles), imidazol (5,8 g, 85 mmoles) y cloruro de tert-butildimetilsililo (10,8 g, 71,8 mmoles) en THF (300 ml). Se diluye la mezcla con EtOAc y se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se filtra el residuo a través de un fino lecho de gel de sílice (hexano/Et_{2}O). Se expone a la irradiación de una lámpara solar (275 watios) durante 3 h una solución del aceite amarillo resultante (13,3 g), AIBN (350 mg, 2,13 mmoles) y NBS (10,2 g, 57,3 mmoles) en CCl_{4} (250 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con Et_{2}O, se filtra a través de un fino lecho de gel de sílice y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 9/1), obteniéndose el bromuro 5b (15 g, rendimiento: 66%).

Paso b

Se añade una solución de NaN_{3} (7,7 g, 118 mmoles) en agua (10 ml) a una solución del compuesto 5b (8,0 g, 23,1 mmoles) en THF (100 ml). Después de 2 h a temperatura ambiente se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una solución del sólido resultante y PPh_{3} (7,7 g, 29,3 mmoles) en THF (100 ml) y agua (1,5 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava la solución resultante sucesivamente con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc/MeOH = primero 9/1, después = 8/2), obteniéndose el compuesto 5c (2,6 g, rendimiento: 67%) en forma de sólido amarillo.

Paso c

Se añade Et_{3}N (4,4 ml, 31,3 mmoles) y cloroformiato de etilo (6,0 ml, 62,5 mmoles) a una solución del compuesto 5c (2,1 g, 12,5 mmoles) en THF (150 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava con agua y con salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 5/5), obteniéndose el compuesto 5d (2,96 g, rendimiento: 76%) en forma de sólido blanco.

Paso d

Se agita con presión de hidrógeno (1 atm.) durante 4 h una mezcla del compuesto 5d (3,6 g, 11,5 mmoles) y Pd al 10% sobre carbón (360 mg) en THF (100 ml). Se separa el catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en THF (150 ml), se le añade Et_{3}N (4,0 ml, 28,9 mmoles) y después de una solución de fosgeno al 20% en tolueno (6,6 ml). Después de 45 min a temperatura ambiente se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae esta dos veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa 1 N de HCl y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose la urea cíclica protegida (3,52 g, 99%) en forma de sólido amarillo. Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución de la urea cíclica protegida (2,9 g, 9,4 mmoles) y una solución acuosa 1,0 N de LiOH (47 ml, 47 mmoles) en THF (150 ml) y MeOH (50 ml). Se acidifica la mezcla reaccionante con una solución acuosa 1 N de HCl. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (4x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose el compuesto 5e (1,5 g, rendimiento: 98%), en forma de sólido de color rosa.

Paso e

Se añade por goteo a temperatura ambiente una solución del DEAD (73 \mul, 0,46 mmoles) en THF (0,3 ml) a una solución del compuesto 1h (70 mg, 0,23 mmoles), Ph_{3}P (122 mg, 0,46 mmoles) y el fenol 5e (38 mg, 0,23 mmoles) en THF (8 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h y después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc), obteniéndose el compuesto 110 (24 mg, rendimiento: 24%) en forma de sólido blanco.

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Ejemplo 6

(Compuesto 122)

5,11-dihidro-8-{2-{(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-5-il)oxi}etil}-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona

35

Paso a

Aplicando el procedimiento descrito en el paso d del ejemplo 2, a partir del fenol 6a y del alcohol 1h (97,0 mg, 0,32 mmoles) se obtiene el compuesto 6b (130 mg, rendimiento: 92%).

Paso b

Se agita a temperatura ambiente con presión de hidrógeno (1 atm.) durante 16 h una mezcla del compuesto 6b (130 mg, 0,30 mmoles) y Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón (90 mg) en EtOH/EtOAc (1 ml/1 ml). Se separa el catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (CHCl_{3}/EtOH = 9/1), obteniéndose la correspondiente fenilendiamina (82 mg, rendimiento: 68%). Se añade una solución 1,0 M de fosgeno en tolueno (1 ml) a una solución de la fenilendiamina en una solución acuosa 0,33 N de HCl (3 ml). Después de 16 h a temperatura ambiente se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por HPLC preparativa, aplicando un gradiente de MeCN/H_{2}O que contiene TFA (0,06%) (columna CombiPrep ODS-AQ, 50 x 20 mm, 5 \mum, 120 \ring{A}), obteniéndose el compuesto 122 (5,8 mg, rendimiento: 7%) en forma de sólido de color rosa.

Ejemplo 7

(Compuesto 123)

5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-{2-{(1,2,3,4-tetrahidro-3-oxo-8-isoquinolinil)oxi}etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona

36

Paso a

Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución del compuesto 2b (324 mg, 1,25 mmoles) y NaN_{3} (90 mg, 1,4 mmoles) en DMF (2 ml) y H_{2}O (1 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con H_{2}O y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose el compuesto 7a (260 mg, rendimiento: 94%).

Paso b

Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla del compuesto 7a (260 mg, 1,17 mmoles) y una solución 5,0 M de NaOH (0,9 ml, 4,50 mmoles) en MeOH (1 ml) y THF (2 ml). Se concentra la mezcla reaccionante, se le añade una solución acuosa 1 N de HCl (10 ml) y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentra a presión reducida, obteniéndose el correspondiente ácido (235 mg, rendimiento: 97%). A una solución del ácido (235 mg, 1,1 mmoles) y Et_{3}N (175 \mul, 1,25 mmoles) en THF (3 ml) se le añade el cloroformiato de isobutilo (160 \mul, 1,25 mmoles). Después de 10 min a temperatura ambiente se filtra la sal de Et_{3}N.HCl y se enjuaga con THF. Al líquido filtrado se le añade un exceso de una solución de CH_{2}N_{2} (aprox. 0,6 M, 10 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h, después se concentra a presión reducida, obteniéndose la correspondiente diazometilcetona. Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de la diazometilcetona, Et_{3}N (250 \mul, 1,79 mmoles) y benzoato de plata (10 mg, 0,04 mmoles) en MeOH (5 ml). Se concentra la mezcla a presión reducida y se disuelve el residuo en EtOAc. Se lava la solución orgánica con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (tolueno/CH_{2}Cl_{2} = 60/40), obteniéndose el compuesto 7b (85 mg, rendimiento: 32%).

Paso c

Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una solución del compuesto 7b (70 mg, 0,3 mmoles) y Ph_{3}P (100 mg, 0,38 mmoles) en THF (5 ml) y H_{2}O (0,5 ml). Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 20/80), obteniéndose el compuesto 7c (41 mg, rendimiento: 78%).

Pasos d y e

Se aplica el procedimiento descrito en los pasos c y d del ejemplo 2, a partir del compuesto 7c se obtiene el compuesto deseado 123 en forma de sólido blanco.

Ejemplo 8

(Compuesto 124)

5,11-dihidro-8-{2-{(3,4-dihidro-2-oxo-2H-1,3-benzoxazin-5-il)oxi}etil}-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona

37

Paso a

Se añade por goteo una solución de cloruro de oxalilo (0,65 ml, 7,45 mmoles) en tolueno (10 ml) a una suspensión del compuesto 8a (1,0 g, 6,5 mmoles) en tolueno (25 ml). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 4 h, después de lo cual, al enfriar, se forma un precipitado amarillo. Se filtra la suspensión, se enjuaga el sólido con tolueno y se seca, obteniéndose el compuesto 8b (1,0 g, rendimiento: 86%).

Paso b

Se mantiene en ebullición a reflujo durante 5 h una solución del compuesto 8b (500 mg, 2,79 mmoles) y una solución 2,0 M de BH_{3}.Me_{2}S en THF (2,0 ml, 4,0 mmoles) en THF (35 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se le añade MeOH (100 ml) y se concentra la mezcla a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc de 4/6 a 2/8), obteniéndose el compuesto 8c (141 mg, rendimiento: 31%) en forma de sólido blanco.

Paso c

Se aplica el procedimiento descrito en el paso del ejemplo 2, a partir del compuesto 1h (75 mg, 0,25 mmoles) y del fenol 8c (42 mg, 0,25 mmoles) se obtiene el compuesto 124 (53 mg, rendimiento: 47%) en forma de sólido blanco.

Ejemplo 9

(Compuesto 125)

5,11-dihidro-8-{2-{(1,4-dihidro-4,4-dimetil-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-5-il)oxi}etil}-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona

38

Paso a

A una suspensión del compuesto 4a (2,0 g, 12 mmoles) en tert-BuOH (10 ml) y agua (20 ml) se le añade el KMnO_{4} (5,7 g, 36 mmoles). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 4 h. Se filtra la mezcla reaccionante enfriada a través de tierra de diatomeas. Se acidifica el líquido filtrado con una solución acuosa 12 N de HCl y se extrae dos veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. Se trata el residuo resultante con un exceso de una solución de diazometano/Et_{2}O, obteniéndose el éster 9a (548 mg, rendimiento: 22%).

Paso b

Se agita con presión de hidrógeno (1 atm.) durante 1 h una mezcla del compuesto 9a (547 mg, 2,59 mmoles) y Pd al 10% sobre carbón (30 mg) en MeOH (25 ml). Se separa el catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose la anilina 9b (443 mg, rendimiento: 94%).

Paso c

A una solución del compuesto 9b (170 mg, 0,94 mmoles) en THF (3 ml) se le añade el cloroformiato de bencilo (150 \mul, 1,03 mmoles) y una solución acuosa 1,0 N de HCl (1 ml). Después de 3 h se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 9/1), obteniéndose el compuesto 9c (252 mg, rendimiento: 85%).

Paso d

A una solución del compuesto 9c (252 mg, 0,80 mmoles) en THF (3 ml) se le añade una solución 1,4 M de bromuro de metil-magnesio en THF (3,5 ml, 4,9 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, se calienta a reflujo durante 3 h y después se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc de 8/2 a 6/4), obteniéndose el compuesto 9d (94 mg, rendimiento: 57%).

Pasos e y f

Se aplica el procedimiento descrito en los pasos c y d del ejemplo 2, a partir del compuesto 9d se obtiene el compuesto 125 en forma de sólido blanco.

Ejemplo 10

(Compuestos 126 y 128)

5,11-dihidro-8-{2-{(1,4-dihidro-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-5-il)oxi}etil}-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona

y

ácido 5-[2-(6,11-dihidro-11-etil-5-metil-6-oxo-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-8-il)etoxi]-2-oxo-2H-3,1-benzoxazina-1(4H)-acético

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39

Paso a

Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una solución del fenol 10a (10,0 g, 65,3 mmoles), imidazol (5,78 g, 84,9 mmoles) y cloruro de tert-budimetildimetilsililo (10,8 g, 71,6 mmoles) en THF (300 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con Et_{2}O y se lava la solución con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/Et_{2}O = 4/1), obteniéndose el compuesto 10b (13,3 g, rendimiento: 76%) en forma de aceite.

Paso b

Aplicando el procedimiento descrito en el paso "a" del ejemplo 2, a partir del compuesto 10 b (13,3 g, 49,8 mmoles) se obtiene el compuesto 10 c (15 g, rendimiento: 87%).

Paso c

A una solución de tert-butildimetilsilanol (3,0 g, 22,7 mmoles) en THF (100 ml) se le añade el NaH (620 mg, 25,8 mmoles). Después de 30 min se añade el compuesto 10 c (3,5 g, 10,1 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrae la mezcla con Et_{2}O. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 9,5/0,5), obteniéndose el compuesto intermedio deseado en forma de goma. Se disuelve este compuesto en una solución 4 N de HCl en dioxano (30 ml) y agua (10 ml). Después de 4 h se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida. Se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 1/1) y se obtiene el compuesto 10d (246 mg, rendimiento: 14%).

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Paso d

Se agita con presión de hidrógeno (1 atm.) durante 1 h una mezcla del compuesto 10d (2,8 g, 16,6 mmoles) y Pd al 10% sobre carbón (330 mg) en THF (250 ml). Se separa el catalizador por filtración a través de tierra de diatomeas. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc de 5/5 a 3/7), obteniéndose la anilina correspondiente (273 mg, rendimiento: 12%). A una solución de esta anilina (270 mg, 1,93 mmoles) en THF (200 ml) se le añade Et_{3}N (0,62 ml, 4,45 mmoles) y después una solución de fosgeno al 20% en tolueno (1,1 ml). Pasadas 16 h se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae esta dos veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa 1 N de HCl y salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/EtOAc = 6/4), obteniéndose el compuesto 10e (110 mg, rendimiento: 34%).

Paso e

Se aplica el procedimiento descrito en el paso d del ejemplo 2, a partir del fenol 10e se obtiene el compuesto 126 (55 mg, rendimiento: 45%) en forma de sólido blanco.

Paso f

Se añade NaH (3,1 mg, 0,12 mmoles) a una solución del compuesto 126 (38 mg, 0,08 mmoles) en THF (5 ml) y DMF (1 ml). Después de 10 min se añade el bromoacetato de metilo (10 \mul, 0,10 mmoles). Pasada 1 h se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc. Se lava la solución resultante con una solución acuosa 1 N de HCl y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se agitan a temperatura ambiente durante 2 h una solución del residuo y una solución 1,0 N de LiOH (0,1 ml) en THF (6 ml), MeOH (2 ml) y agua (2 ml). Se acidifica la mezcla reaccionante con una solución 1 N de HCl y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC en fase inversa empleando un gradiente de MeCN/H_{2}O que contiene TFA (0,06%) (columna CombiPrep ODS-AQ, 50 x 20 mm, 5 \mum, 120 \ring{A}), obteniéndose el compuesto 128 (12 mg, rendimiento: 28%) en forma de sólido blanco.

Ejemplo 11

(Compuesto 129)

5,11-dihidro-8-{2-{(2,3-dihidro-2-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-1,2-benzisoxazol-5-il)oxi}etil}-2-fluor-11-etil-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona

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40

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Paso a

Aplicando el procedimiento descrito en el paso c del ejemplo 2, a partir del compuesto 11a (230 mg, 1,04 mmoles) (obtenido con arreglo al procedimiento descrito en Tetrahedron Lett. 41, 2295, 2000) se obtiene el fenol 11b (155 mg, rendimiento: 72%) en forma de sólido de color amarillo pálido.

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Paso b

Aplicando el procedimiento descrito en el paso d del ejemplo 2, a partir del fenol 11b (78,6 mg, 0,36 mmoles) y del alcohol 11c (80 mg, 0,25 mmoles) se obtiene el compuesto 129 (39 mg, rendimiento: 30%) en forma de sólido blanco.

TABLA 1

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43

44

45

Ensayos de transcriptasa inversa (RT) y ensayos basados en células

Estos ensayos se describen en WO 01/06338A1, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia.

Los resultados se recogen en la tabla 2 en forma de IC_{50} (nM) y de EC_{50} (nM).

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 2

Leyendas: NT = no ensayado

IC_{50} (nM): A \geq 100 nM; B = 100-50 nM; C \leq 50 nM

EC_{50} (nM): A > 50 nM; B = 10-50 nM; C < 10 nM

46

Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula I:

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en la que

R^{2} es H o alquilo C_{1-4};

R^{3} es H o alquilo C_{1-4};

48

49

50

51

52

o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} se elige entre: H, Cl, F, alquilo C_{1-4} y CF_{3}; R^{2} y R^{3} con independencia entre son H o Me; R^{4} es etilo o ciclopropilo;

Q se elige entre

53

en los que R^{5} es H, hidroxi, CH_{3} o (4-piridinil)metilo;

54

55

56

en los que R^{12} es H, Me o CH_{2}C(O)OH;

o Q puede elegirse además entre

57

en los que R^{14} es H, Me o CH_{2}C(O)OH y cada R^{18} con independencia de su aparición es H o Me. Con mayor preferencia, R^{14} es H o CH_{2}C(O)OH y cada R^{18} es H;

o bien

58

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{1} es H, Cl, F o Me; R^{2} es H; R^{3} es Me; R^{4} es etilo y Q se elige entre:

59

en el que R^{5} es H, hidroxi o (4-piridinil)metilo;

60

61

en los que R^{14} es H o CH_{2}C(O)OH y cada R^{18} es H;

o bien

62

en los que R^{15} es H o CH_{3} y R^{16} es H, CH_{3} o CH_{2}C(O)OH.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que Q se elige entre:

63

en el que R^{5} es H o hidroxi;

64

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65

5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es Me; R^{4} es etilo y Q se elige entre

66

6. Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la infección del VIH, que contiene un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, o una sal aceptable del mismo o un profármaco del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o de un profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la infección del VIH.

8. Uso de una cantidad inhibidora del VIH de una composición farmacéutica, según la reivindicación 6, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la infección del VIH.

9. Uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 en combinación con un fármaco antirretrovírico para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la infección del VIH.

10. Uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado a prevenir la transmisión perinatal del HIV-1 de la madre al bebé, cuando se administra dicho compuesto a la madre antes de dar a luz.

11. Uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la infección del VIH en un ser humano.

12. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, que consta de los pasos siguientes:

- la reacción de un compuesto de la fórmula (2)

67

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1;

con un derivado fenólico elegido entre:

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70

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72

y, si fuera necesaria,

13. El proceso según la reivindicación 12, en el que dicho grupo protector de N se elige entre el conjunto formado por: ésteres de alquilo; ésteres de aralquilo; y ésteres que puedan eliminarse fácilmente por tratamiento en medio moderadamente básico o moderadamente ácido.

14. El proceso según la reivindicación 12, en el que dicho grupo protector de carboxi puede elegirse entre el conjunto formado por Boc (tert-butiloxicarbonilo) y los carbamatos de alquilo.

15. Una preparación farmacéutica para el uso en el tratamiento o prevención de la infección del VIH, en la que el principio activo es un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.