ES2261433T3 - Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa. - Google Patents
Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general I. I en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4 y CF3; R4 es H o Me; R5 es H, Me o Et, con la condición de que R4 y R5 no sean ambos Me, y, si R4 es Me, entonces R5 no puede ser Et; R11 es Me, Et, ciclopropilo, propilo, isopropilo o ciclobutilo; Q se selecciona del grupo que consiste en: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa
inversa.
La invención se refiere a nuevos compuestos y a
sus sales farmacéuticamente aceptables, a su uso, ya sea solos o en
combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento o la
profilaxia de la infección por VIH y a composiciones farmacéuticas
que comprenden los compuestos.
La enfermedad conocida como síndrome de la
deficiencia inmune adquirida (SIDA) es provocada por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), en particular la cepa conocida como
VIH-1. Con el fin de que VIH sea replicado por una
célula hospedante, la información del genoma vírico debe ser
integrada en el ADN de la célula hospedante. Sin embargo, el VIH es
un retrovirus, lo que significa que su información genética se
encuentra en forma de ARN. Por lo tanto, el ciclo de la replicación
de VIH requiere una etapa de transcripción del genoma vírico (ARN)
en ADN, que es la inversa de la cadena normal de sucesos. La
transcripción del ARN vírico en ADN se consigue mediante una enzima
que ha sido aptamente apodada transcriptasa inversa (TI). El virión
de VIH incluye una copia de TI junto con el ARN vírico.
La transcriptasa inversa tiene tres funciones
enzimáticas conocidas; actúa como una ADN polimerasa dependiente de
ARN, como una ribonucleasa y como una ADN polimerasa dependiente de
ADN. Al actuar como una ADN polimerasa dependiente de ARN, la TI
transcribe una copia de ADN de cadena sencilla del ARN vírico. Al
actuar como una ribonucleasa, la TI destruye el ARN vírico original
y libera el ADN recién producido a partir del ARN original.
Finalmente, al actuar como una ADN polimerasa dependiente de ADN, la
TI hace una segunda cadena de ADN complementaria, utilizando la
primera cadena de ADN como molde. Las dos cadenas forman ADN de
doble cadena, que es integrado en el genoma de la célula hospedante
mediante otra enzima denominada integrasa.
Compuestos que inhiben las funciones enzimáticas
de la transcriptasa inversa de VIH-1 inhibirán la
replicación de VIH-1 en células infestadas.
Compuestos de este tipo son útiles en la prevención o el tratamiento
de la infección por VIH-1 en sujetos humanos tal
como se demuestra por inhibidores de TI conocidos tales como
3'-azido-3'-desoxitimidina
(AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddI),
2',3'-didesoxicitidina (ddC), d4T, 3TC, nevirapina,
delavirdina, efavirenz y abacavir, los fármacos principales
aprobados hasta la fecha para uso en el tratamiento del SIDA.
Al igual que con cualquier terapia antivírica,
el uso de inhibidores de TI en el tratamiento del SIDA conduce
finalmente a un virus que es menos sensible al fármaco administrado.
La resistencia (sensibilidad reducida) a estos fármacos es el
resultado de mutaciones que se producen en el segmento de la
transcriptasa inversa del gen pol. Se han caracterizado
varias cepas mutantes de VIH, y la resistencia a agentes
terapéuticos conocidos es debida a mutaciones en el gen de TI.
Algunos de los mutantes más comúnmente observados clínicamente son:
el mutante Y181C, en el que una tirosina (Y), en el codón 181, ha
sido mutada en un resíduo cisteína (C), y K103N, en el que la
lisina (K) en la posición 103 ha sido reemplazada por asparagina
(N). Otros mutantes que emergen con una frecuencia creciente durante
el tratamiento con agentes antivíricos conocidos incluyen los
mutantes sencillos V106A, G190A, Y188C y P236L; y los mutantes
dobles K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I y K103N/L100I.
Dado que continúa la terapia y la prevención de
la infección por VIH utilizando agentes antivíricos, se espera que
aumente la aparición de nuevas cepas resistentes. Por lo tanto,
existe una necesidad creciente de nuevos inhibidores de TI, con
diferentes modelos de eficacia contra los diversos mutantes.
En la patente de EE.UU. nº 5.366.972 se
describen compuestos con estructuras tricíclicas que son inhibidores
de VIH-1. Otros inhibidores de la transcriptasa
inversa de VIH-1 se describen en Hargrave et
al., J. Med Chem., 34, 2231 (1991).
La patente de EE.UU. nº 5.705.499 propone
8-arilalquil- y
8-arilheteroalquil-5,11-dihidro-6H-dipirido[3,2-B:2',3'-E]-[1,4]diazepinas
como inhibidores de TI. Los compuestos ejemplificados demuestran
tener alguna actividad contra TI de VIH-1 de tipo
salvaje y mutante y, en particular, Y181C y otros mutantes sencillos
tales como K103N, si bien menos eficazmente.
Específicamente, los compuestos de la presente
invención son eficaces para inhibir los mutantes Y181C y K103N, así
como a una amplia gama de otros mutantes sencillos y a determinados
mutantes dobles comúnmente encontrados tales como K103N/Y181C y
K103N/P225H.
J. Klunder et al. (J. Med. Chem. 1998,
41, 2960-2971) y Ch. L. Cywin et al. (J. Med.
Chem. 1988, 41, 2972-2984) describen nuevos
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de
VIH-1, que difieren del esqueleto de
dipiridodiazepinona tricíclica de nevirapina por la introducción de
un sustituyente en la posiicón 8.
La invención reduce las dificultades y los
inconvenientes de la técnica anterior, al proporcionar nuevos
compuestos que son potentes inhibidores de cepas mutantes sencillas
y dobles de TI de VIH-1.
En un primer aspecto, la invención proporciona
un compuesto de la fórmula general I:
en
donde
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
H, F, Cl, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-4} y CF_{3};
R^{4} es H o Me;
R^{5} es H, Me o Et, con la condición de que
R^{4} y R^{5} no sean ambos Me, y, si R^{4} es Me, entonces
R^{5} no puede ser Et;
R^{11} es Me, Et, ciclopropilo, propilo,
isopropilo o ciclobutilo;
Q se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
un inhibidor de la replicación de VIH, de la fórmula general I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un tercer aspecto, la invención proporciona
un inhibidor de una enzima transcriptasa inversa de VIH, de la
fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona
el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento útil para el
tratamiento o la prevención de una infección por VIH.
En un quinto aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de
una infección por VIH, que comprende un compuesto de la fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En un sexto aspecto, la invención proporciona un
método para la preparación de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término
"alquilo C_{1-4}" pretende dar a entender
radicales alquilo lineales o ramificados que contienen de uno a
cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo y
terc-butilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término
"cicloalquilo C_{3-4}" pretende dar a
entender radicales hidrocarbonados cíclicos saturados que contienen
tres a cuatro átomos de carbono, e incluye ciclopropilo y
ciclobutilo.
De acuerdo con una realización preferida,
compuestos de la invención se definen de acuerdo con la fórmula I,
en donde R^{2} es preferiblemente Cl, F o H. Más preferiblemente,
R^{2} es Cl o H. Lo más preferiblemente, R^{2} es H.
De acuerdo con una realización preferida,
compuestos de la invención se definen de acuerdo con la fórmula I,
en donde R^{4} es preferiblemente H.
De acuerdo con una realización alternativa,
compuestos de la invención se definen de acuerdo con la fórmula I,
en donde preferiblemente R^{5} es Me.
Preferiblemente, compuestos de la invención se
definen de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{11} es Et o
ciclopropilo. Más preferiblemente, R^{11} es Et.
De acuerdo con una realización preferida,
compuestos de la invención se definen de acuerdo con la fórmula I,
en donde Q se selecciona preferiblemente del grupo que consiste
en:
Más preferiblemente, Q es:
Alternativamente, realizaciones preferidas de la
invención incluyen compuestos seleccionados del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención son inhibidores
eficaces de la transcriptasa inversa de tipo salvaje, así como para
inhibir, por ejemplo, las enzimas de mutación sencilla Y181C, K103N,
V106A, G190A, Y188C y P236L. Los compuestos inhiben también las
enzimas de mutación doble K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I y
K103N/L100I.
Los compuestos de la fórmula I poseen una
actividad inhibidora contra la transcriptasa inversa de
VIH-1. Cuando se administran en formas de
dosificación adecuadas, estos compuestos son útiles en el
tratamiento del SIDA, ARC y trastornos relacionados asociados con
una infección por
VIH-1. Por lo tanto, otro
aspecto de la invención es un método para tratar una infección por
VIH-1, que comprende administrar a un ser humano,
infectado con VIH-1, una cantidad terapéuticamente
eficaz de un nuevo compuesto de fórmula I, según se describe
anteriormente. Tanto si se denomina tratamiento o profilaxia, los
compuestos también se pueden utilizar para prevenir la transmisión
perinatal de VIH-1 de la madre al bebé, mediante
administración a la madre antes del parto.
Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar en dosis sencillas o divididas mediante las vías oral o
parenteral. Una dosificación oral adecuada para un compuesto de
fórmula I estaría en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a 1 g
por día. Una dosificación oral preferida para un compuesto de
fórmula I estaría en el intervalo de aproximadamente 100 mg a 800 mg
por día para un paciente que pese 70 kg. En las formulaciones
parenterales, una unidad de dosificación adecuada puede contener de
0,1 a 250 mg de dichos compuestos, preferiblemente 1 mg a 200 mg.
Sin embargo, debe entenderse que la administración de la
dosificación variará de un paciente a otro y que la dosificación
para cualquier paciente particular dependerá del juicio del médico,
que utilizará como criterios para establecer una dosificación
adecuada el tamaño y el estado del paciente, así como la respuesta
del paciente al
fármaco.
fármaco.
Cuando los compuestos de la presente invención
se han de administrar por la vía oral, éstos se pueden administrar
como medicamentos en forma de preparados farmacéuticos que los
contienen en asociación con un material vehículo farmacéutico
compatible. Un material vehículo de este tipo puede ser un material
vehículo orgánico o inorgánico inerte, adecuado para la
administración oral. Ejemplos de materiales vehículos de este tipo
son agua, gelatina, talco, almidón, estearato de magnesio, goma
arábiga, aceites vegetales, polialquilen-glicoles,
jalea de petróleo y
similares.
similares.
Los preparados farmacéuticos se pueden producir
de una manera convencional, y formas de dosificación acabadas pueden
ser formas de dosificación sólidas, por ejemplo comprimidos,
grageas, cápsulas y similares, o formas de dosificación líquidas,
por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones y similares. Los
preparados farmacéuticos pueden ser sometidos a operaciones
farmacéuticas convencionales tales como la esterilización. Además,
los preparados farmacéuticos pueden contener adyuvantes
convencionales tales como conservantes, estabilizadores,
emulsionantes, mejoradores del sabor, agentes humectantes, tampones,
sales para variar la presión osmótica y similares. Un material
vehículo sólido que puede utilizarse incluye, por ejemplo, almidón,
lactosa, manitol, metil-celulosa, celulosa
microcristalina, talco, sílice, fosfato cálcico dibásico y polímeros
de alto peso molecular (tal como polietilen-
glicol).
glicol).
Para el uso parenteral, un compuesto de fórmula
I se puede administrar en una solución, suspensión o emulsión acuosa
o no acuosa en un aceite farmacéuticamente aceptable o en una mezcla
de líquidos que pueden contener agentes bacteriostáticos,
antioxidantes, conservantes, tampones u otros solutos para hacer que
la solución sea isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes
de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Aditivos de este tipo incluyen, por ejemplo, tampones tartrato,
citrato y acetato, etanol, propilenglicol, polietilenglicol,
formadores de complejos (tal como EDTA), antioxidantes (tales como
bisulfito sódico, metabisulfito sódico y ácido ascórbico), polímeros
de elevado peso molecular (tales como poli(óxidos de etileno)
líquidos) para una regulación de la viscosidad y derivados de
polietileno de anhídridos de sorbitol. Si es necesario, también se
pueden añadir conservantes tales como ácido benzoico, metil- o
propil-parabeno, cloruro de benzalconio y otros
compuestos de amonio cuater-
nario.
nario.
Los compuestos de esta invención también se
pueden administrar en forma de soluciones para la aplicación nasal,
y pueden contener, además de los compuestos de esta invención,
tamponadores, ajustadores de la tonicidad, conservantes microbianos,
antioxidantes y agentes incrementadores de la viscosidad adecuados
en un vehículo acuoso. Ejemplos de agentes utilizados para aumentar
la viscosidad son poli(alcohol vinílico), derivados de
celulosa, polivinilpirrolidona, polisorbatos o glicerol. Los
conservantes microbianos añadidos pueden incluir cloruro de
benzalconio, timerosal, clorobutanol o alcohol feniletílico.
Adicionalmente, los compuestos proporcionados
por la invención se pueden administrar mediante supositorios.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar utilizando las experiencias de un químico de síntesis
orgánica. Un esquema de reacción a título de ejemplo se muestra en
los esquemas 1 a 6.
Esquema
1
Preparación de compuestos
intermedios, en los que R^{4} es
Me
\newpage
Esquema
2
Preparación de compuestos
intermedios, en los que R^{5} es
Me
La secuencia del esquema 2 es análoga a la
descrita por J.M. Klunder et al.; J. Med. Chem. 1998,
41, 2960-71, y C.L. Cywin et al.; J. Med.
Chem. 1998, 41, 2972-84.
Esquema
3
Preparación de compuestos
intermedios, en los que R^{2} es alquilo
C_{1-3}
\newpage
Esquema
4
Preparación de compuestos
intermedios, en los que R^{2} es
CF_{3}
Esquema
5
Introducción del núcleo de
quinolina
Esquema
6
Vía alternativa a compuestos, en
los que R^{4} es
Me
Tal como se ha establecido antes, los compuestos
proporcionados por la invención inhiben la actividad enzimática de
TI de VIH-1. Basado en el ensayo de estos
compuestos, tal como se describe a continuación, es sabido que éstos
inhiben la acitividad de ADN polimerasa dependiente de ARN de TI de
VIH-1. Es conocido (datos no mostrados) que también
inhiben la actividad de ADN polimerasa dependiente de ADN de TI de
VIH-1. Al utilizar el ensayo de la transcriptasa
inversa (TI) descrito en lo que sigue, los compuestos se pueden
someter a ensayo en cuanto a su capacidad para inhibir la actividad
de ADN polimerasa dependiente de ARN de TI de VIH-1.
De esta forma, se sometieron a ensayo determinados compuestos
específicos descritos en los Ejemplos que aparecen a continuación.
Los resultados de este ensayo aparecen en la Tabla 2 como CI_{50}
(nM) y en la Tabla 3 como CE_{50} (nM).
La presente invención se ilustra con mayor
detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Todas las
reacciones se efectuaron en una atmósfera de nitrógeno o argón. Las
temperaturas se dan en grados Celsius. Los porcentajes o relaciones
en solución expresan una relación volumen a volumen, a menos que se
establezca de otro de modo.
Las abreviaturas o los símbolos utilizados en
esta memoria incluyen:
- DEAD: azodicarboxilato de dietilo;
- DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo;
- DIEA: diisopropiletilamina;
- DMAP: 4-(dimetilamino)piridina;
- DMSO: dimetilsulfóxido;
- DMF: dimetilformamida;
- ES MS: espectrometría de masa con proyección de electrones;
- Et: etilo;
- EtOAc: acetato de etilo;
- Et_{2}O: dietiléter;
- HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento;
- iPr: isopropilo;
- Me: metilo;
- MeOH: metanol;
- MeCN: acetonitrilo;
- NBS: N-bromosuccinimida;
- Ph: fenilo;
- TBE: tris-borato-EDTA;
- TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)--N,N,N',N’-tetrametiluronio;
- TFA: ácido trifluoroacético;
- THF: tetrahidrofurano;
- MS (ES): espectrometría de masas con proyección de electrones;
- MS(FAB) o FAB/MS: espectrometría de masa con bombardeo con átomos rápidos;
- HRMS: espectrometría de masa de alta resolución;
- PFU: unidades formadoras de placas;
- DEPC: pirocarbonato de dietilo;
- DTT: ditiotreitol;
- EDTA: tetraacetato de etilendiamina;
- UMP: 5'-monofosfato de uridina;
- UTP: 5'-trifosfato de uridina;
- MES: ácido 2-(n-morfolino)etanosulfónico;
- SDS-PAGE: electroforesis en gel de dodecilsulfato sódico y poliacrilamida;
- MWCO: corte del peso molecular;
- Bis-Tris-propano: 1,3-bis{tris(hidroximetil)-metilamino}propano;
- GSH: glutation reducido;
- OBG: n-octil-\beta-D-glucósido.
Los siguientes ejemplos ilustran métodos para
preparar compuestos de la invención.
(Entrada 24, Tabla
1)
A una solución de
2-cloro-3-nitropiridina
(51 g, 325 mmol) en THF (650 ml) se añadió una solución 2 M de
etilamina en THF (365 ml, 731 mmol). La reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua (\sim1,5 l), y el sólido resultante se filtró y se
secó a presión reducida para dar el compuesto del enunciado (52
g).
Una solución de
2-(etilamino)-3-nitropiridina (52 g)
en MeOH (600 ml) se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente bajo hidrógeno (1 atm) en presencia de
Pd(OH)_{2} al 20%/C (10,4 g). El catalizador se
separó por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado
se concentró a presión reducida para dar el compuesto del enunciado
en forma de un sólido negro (39 g, rendimiento del 88% a lo largo de
las etapas a) y b)).
A una solución enfriada de
3-amino-2-(etil-amino)piridina
(30,6 g, 223 mmol) en MeCN (740 ml) se añadió NaHCO_{3} sólido
(56,3 g, 669 mmol). Después de 5 min, se añadió cloruro de
5-bromo-2-cloro-3-piridinacarbonilo
bruto (preparado a partir de ácido
5-bromo-2-hidroxi-3-piridina-carboxílico
y SOCl_{2} [según se describe por T. W. Gero et al. en
Synth. Commun. 1989, 19, 553-559 (incorporado aquí
como referencia), pero con la omisión del tratamiento acuoso] (1
equiv., 223 mmol). Después de 2 h, la mezcla de reacción se vertió
sobre hielo/H_{2}O (1,5 l), y el sólido resultante se filtró, se
aclaró con H_{2}O y luego con hexano. Después de secar a presión
reducida durante una noche, el compuesto del enunciado se obtuvo en
forma de un sólido negro (54,9 g, rendimiento del 69%).
A una solución de
2-cloro-N-{2-(etilamino)-3-piridinil}-5-bromo-3-piridina-carboxamida
(54,9 g, 154,4 mmol) en piridina (308 ml) a 50ºC se añadió gota a
gota una solución 1 M de NaHMDS (hexametildisilazida de sodio) en
THF (355 ml, 355 mmol). Después de 10 min, se dejó que la reacción
se enfriara hasta la temperatura ambiente y luego se vertió sobre
hielo/agua (2 l). El sólido resultante se filtró, se aclaró con agua
y luego con hexano. El sólido se secó bajo presión reducida para dar
el compuesto del enunciado (36 g, rendimiento del 75%) en forma de
un sólido verde oscuro.
A una solución de la
8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(36,7 g, 115 mmol) en DMF (380 ml) se añadió NaH (3,5 g, 138 mmol) y
la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 30 min. La mezcla de
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con MeI
(14,3 ml, 230 mmol). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se
vertió sobre hielo/agua. El sólido se filtró, se lavó con agua y
luego con hexano para dar, después del secado, el compuesto del
enunciado (37,9 g, rendimiento del 99%) en forma de un sólido gris
oscuro.
Alil-tributil-estaño
(30,7 ml, 99,0 mmol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (5,20 g,
4,50 mmol) se añadieron a una solución desgasificada (N_{2} a
través de solución durante 30 min) de
8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(30,0 g, 90,0 mmol) en DMF (450 ml) a la temperatura ambiente. La
mezcla se agitó a 90ºC durante 1,5 h y luego se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía de resolución rápida (hexano:EtOAc,
8:2 a 7;3) para dar el compuesto del enunciado (22,19 g, rendimiento
del 84%).
Una corriente de oxígeno ozonizado se burbujeó a
través de una solución fría (-78ºC) de
5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-(2-propenil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(22,19 g, 75,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y MeOH (150 ml)
durante 2,5 h. Una corriente de N_{2} se burbujeó a continuación a
través de la solución durante 15 min y luego se añadió a la solución
NaBH_{4} sólido (4,99 g, 132 mmol). Se dejó que la mezcla de
reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de 1 h,
se añadió NH_{4}Cl saturado acuoso (200 ml) y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes orgánicos se
separaron a presión reducida. Al residuo se añadieron agua (300 ml)
y CHCl_{3} (300 ml). Las fases se separaron, y la capa acuosa se
extrajo con CHCl_{3} (3 x 300 ml). Las capas orgánicas reunidas
se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución
rápida (EtOAc: CHCl_{3}, 4:1) para dar el compuesto del enunciado
(16,1 g, rendimiento del 72% en forma de un sólido blanco.
Azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (12,8 ml,
81,0 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3-2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(16,1 g, 54,0 mmol), 4-hidroxiquinolina (11,6 g,
81,0 mmol) y Ph_{3}P (21,3 g, 81,0 mmol) en THF (270 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de resolución rápida (EtOAc: MeOH; 95:5)
para dar el compuesto del enunciado (17,7 g, rendimiento del 77%) en
forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 426 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo
II
(Entrada 2, Tabla
1)
Una solución enfriada con hielo de EtNH_{2}
(49,8 g, 1,10 mol) en tolueno (200 ml) se añadió a lo largo de 15
min a una solución enfriada con hielo de
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(100,0 g, 0,52 mol) en tolueno (225 ml). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 45 min. Se añadieron agua (500 ml) y EtOAc (500 ml) y las
fases se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua
(200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}), filtró y
concentró a presión reducida. El sólido residual se recristalizó en
MeOH para dar el compuesto del enunciado (83,7 g, rendimiento del
80%) en forma de agujas amarillas.
Una solución de SnCl_{2}AH_{2}O (616,3 g,
2,73 mol) en HCl 12 N acuoso (500 ml) se añadió rápidamente a una
solución de
6-cloro-2-(etilamino)-3-nitropiridina
(169,5 g, 0,84 mol) en AcOH (1,7 l) a la temperatura ambiente.
Después de 20 min, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió agua
(250 ml). Luego se añadió NaOH sólido (240 g) en pequeñas porciones.
La suspensión resultante se filtró para separar sales de estaño. El
filtrado se diluyó con agua (3,5 l) y la solución se basificó
mediante la adición de NaOH 10 N acuoso y luego se extrajo con EtOAc
(3 x 1,7 l). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (1
l), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución
rápida (hexano:EtOAc, 3:2) para dar el compuesto del enunciado (89,9
g, rendimiento del 62%) en forma de un sólido pardo: MS (ESI) m/z
172/174 (MH)^{+}.
Una solución de cloruro de
5-bromo-2-cloro-3-piridinacarbonilo
(30,0 g, 97,0 mmol) en MeCN (100 ml) se añadió a través de una
cánula a una solución de
3-amino-6-cloro-2-(etilamino)piridina
(16,6 g, 97,0 mmol) en MeCN (180 ml) que contenía NaHCO_{3} sólido
(14,2 g, 169 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (200 ml), y la
mezcla se agitó durante 10 min. La suspensión resultante se filtró.
El sólido se lavó con Et_{2}O (50 ml) y se concentró en solución
de piridina (3 x 50 ml) para dar el compuesto del enunciado (28,4 g,
rendimiento del 75%).
Una solución 1 M de NaHMDS en THF (167,5 ml,
167,5 mmol) se añadió lentamente a una solución de
5-bromo-2-cloro-N-{2-(etilamino)-6-cloro-3-piridinil}-3-piridinacarboxamida
(28,4 g, 72,8 mmol) en piridina (146 ml) calentada hasta 50ºC. La
mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1,5 h. A continuación, la
mezcla se vertió en una mezcla de agua y hielo (1 l) y, después de 1
h, la suspensión resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y
se secó a presión reducida para dar el compuesto del enunciado (23,4
g, rendimiento del 91%).
NaH sólido (dispersión en aceite al 60%, 3,46 g,
86,1 mmol) se añadió a lo largo de 30 min a una solución de
8-bromo-2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(23,4 g, 66,3 mmol) en DMF (220 ml) a 50ºC. La mezcla se agitó a
50ºC durante 1 h y luego se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente. La mezcla se vertió en agua (1 l), y la suspensión
resultante se filtró. El sólido se lavó sucesivamente con agua y
hexano y luego se secó a presión reducida para dar el compuesto del
enunciado (23,0 g, rendimiento del 94%).
Alil-tributil-estaño
(21,3 ml, 68,7 mmol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (3,61 g,
3,12 mmol) se añadieron a una solución desgasificada (N_{2} a
través de solución durante 30 min) de
8-bromo-2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'e][1,4]-diazepin-6-ona
(23,0 g, 62,5 mmol) en DMF (312 ml). La mezcla se calentó hasta 90ºC
durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía de resolución rápida (hexano:EtOAc,
7:3) para dar el compuesto del enunciado (13,4 g, rendimiento del
65%).
Oxígeno ozonizado se introdujo en una solución
fría (-78ºC) de
2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-(2-propenil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(13,4 g, 40,7 mmol) en MeOH (102 ml) y CH_{2}Cl_{2} (102 ml)
hasta la desaparición completa del alqueno. A través de la solución
se burbujeó nitrógeno para separar O_{3} en exceso. Seguidamente,
se añadió NaBH_{4} sólido (2,69 g, 71,1 mmol) en pequeñas
porciones, y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta la
temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió NH_{4}Cl saturado
acuoso (150 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. Los disolventes
orgánicos se separaron a presión reducida. A la solución acuosa se
añadió agua (100 ml). La solución se extrajo con CHCl_{3} (3 x 200
ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), filtraron
y concentraron a presión redu-cida. El residuo se
purificó por cromatografía de resolución rápida (EtOAc:CHCl_{3},
4:1) para dar el compuesto del enunciado (10,4 g, rendimiento del
77%).
Azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (4,26 ml,
27,0 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(6,00 g, 18,0 mmol), 4-hidroxiquinolina (3,92 g,
27,0 mmol) y Ph_{3}P (7,09 g, 27,0 mmol) en THF (90 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH, 95:5)
para dar el compuesto del enunciado (6,22 g, rendimiento del 75%) en
forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 460/462.
Ejemplo
III
(Entrada 6, Tabla
1)
Una solución de ciclopropilamina (1,25 g, 22,0
mmol) en tolueno (11 ml) se añadió a lo largo de 10 min a una
solución enfriada con hielo de
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(2,00 g, 10,4 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 h y a la temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se
añadió agua (50 ml), y las fases se separaron. La capa orgánica se
lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de
resolución rápida (hexano:EtOAc, 3:2) para dar el compuesto del
enunciado (1,97 g, rendimiento del 89%) en forma de un sólido
amarillo.
El compuesto del enunciado se preparó a partir
de
6-cloro-2-(ciclopropilamino)-3-nitropiridina
utilizando un método similar al descrito para el análogo de
11-etilo en el Ejemplo II.
Azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (85,6 \mul,
0,54 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
2-cloro-11-ciclopropil-5,11-dihidro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(125 mg, 0,36 mmol),
4-hidro-xiquinolina (78,9 mg, 0,54
mmol) y Ph_{3}P (143 mg, 0,54 mmol) en THF (1,8 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó parcialmente mediante cromatografía de resolución rápida
(EtOAc:MeOH; 95:5). El sólido se purificó adicionalmente mediante
HPLC de fase inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5
\mu, 120 A, 5-100% de MeCN + 0,10% de TFA/agua +
0,10% de TFA en 25 min) para dar la sal de ácido trifluoroacético
del compuesto del enunciado (17,7 g, rendimiento del 77%) en forma
de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 472/474 (MH)^{+}.
Ejemplo
IV
(Entrada 4, Tabla
1)
A una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (600
ml) y ácido nítrico fumante (al 90%, 400 ml) en un baño de hielo
(temperatura interna mantenida a 5-10ºC) se añadió
gota a gota 2,6-difluoropiridina (200 g, 1,74 mol).
La mezcla resultante se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente. La mezcla se vertió lentamente en 3 kg de hielo y se
extrajo con Et_{2}O (2 x 2 l). Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con NaOH 1,5 N acuoso (2 x 1 l) y luego con NaHCO_{3}
saturado acuoso (400 ml) o hasta que el pH se encontraba en torno a
8-9. Las capas orgánicas se secaron sobre
MgSO_{4}, filtraron y concentraron a presión reducida hasta peso
constante (para separar 2,6-difluoropiridina que no
había reaccionado: 10-12%). El compuesto del
enunciado se obtuvo en forma de un líquido amarillo (207,3 g,
rendimiento del 74%).
A una solución de
2,6-difluoro-3-nitropiridina
(45,7 g, 285 mmol) en THF (500 ml) a -40ºC se añadió gota a gota una
solución de etilamina (25,7 g, 570 mmol) en THF (250 ml). Después de
30 min, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el
residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró. El sólido amarillo
resultante se purificó por cromatografía de resolución rápida (EtOAc
al 15% en hexano) para dar el compuesto del enunciado (43,2 g,
rendimiento del 82%) en forma de un sólido amarillo.
Una solución de
2-(etilamino)-6-fluoro-3-nitropiridina
(43,2 g, 230 mmol) en THF (1 l) se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atm) en presencia de
Pd(OH)_{2} al 20%/C (4,35 g). El catalizador se
separó por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado
se concentró a presión reducida para dar el compuesto del enunciado
(36,3 g, rendimiento del 95%) en forma de un sólido negro.
A una solución enfriada (41C) de
3-amino-2-(etilamino)-6-fluoropiridina
(31,0 g, 200 mmol) en MeCN (160 ml) se añadió NaHCO_{3} sólido
(50,4 g, 600 mmol). Después de 15 min, se añadió una solución de
cloruro de
5-bromo-2-cloro-3-piridinacarbonilo
(1 equiv., 200 mmol) en MeCN (155 ml). Después de 60 min a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (1,2
l) y se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se
secó a presión reducida a 501C durante una noche. El compuesto del
enunciado (73,7 g, rendimiento del 99%) se obtuvo en forma de un
sólido negro.
A una solución de la
2-cloro-N-{2-(etilamino)-6-fluoro-3-piridinil}-5-bromo-3-piridinacarboxamida
(73,5 g, 216 mmol) en piridina (435 ml) a 50ºC se añadió gota a gota
una solución 1 M de NaHMDS en THF (520 ml, 520 mmol). Después de 10
min, la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y
luego se vertió sobre hielo/agua (2 l). El sólido resultante se
filtró, se aclaró con agua y luego con hexano. El sólido se secó a
presión reducida para dar el compuesto del enunciado (50,6 g,
rendimiento del 69%) en forma de un sólido verde oscuro.
A una solución de la
8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-2-fluoro-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(44 g, 130,5 mmol) en DMF (520 ml) se añadió NaH (4,28 g, 178 mmol)
y la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 30 min. La mezcla de
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con MeI
(24,4 ml, 522 mmol). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se
vertió sobre hielo/agua. El sólido se filtró, se lavó con agua y
luego con hexano y se secó a presión reducida para dar el compuesto
del enunciado (43,2 g, rendimiento del 94%) en forma de un sólido
gris oscuro.
Alil-tributil-estaño
(32,0 ml, 103,4 mmol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (5,43 g,
4,70 mmol) se añadieron a una solución desgasificada (N_{2} a
través de solución durante 45 min de
8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-2-fluoro-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]-diazepin-6-ona
(33,0 g, 94,0 mmol) en DMF (470 ml). Para completar la reacción se
añadieron cantidades adicionales de Pd(Ph_{3})_{4}
(1,09 g, 0,94 mmol añadidos después de 1, 2, 3, 4, 5 h de reacción).
La mezcla se calentó hasta 90ºC durante 6 h. La mezcla se concentró
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de
resolución rápida (hexanos: EtOAc, 8:2 a 7:3) para dar el compuesto
del enunciado (22,4 g, rendimiento del 76%).
Una corriente de oxígeno ozonizado se burbujeó a
través de una solución fría (-78ºC) de
5,11-dihidro-11-etil-2-fluoro-5-metil-8-(2-propenil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(22,38 g, 71,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y MeOH (100 ml)
durante 3 h. Una corriente de N_{2} se burbujeó a continuación a
través de la solución durante 15 min y luego se añadió a la solución
NaBH_{4} sólido (5,05 g, 133 mmol). Se dejó que la mezcla de
reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de 1 h,
se añadió a la mezcla de reacción una porción adicional de
NaBH_{4} (1,62 g, 43,0 mmol). Después de una hora adicional, se
añadió NH_{4}Cl saturado acuoso (150 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 min. Los disolventes orgánicos se
separaron a presión reducida. Se añadió agua (200 ml), y la mezcla
se extrajo con CHCl_{3} (3 x 300 ml). Las capas orgánicas reunidas
se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución
rápida (EtOAc:CHCl_{3}, 4:1) para dar el compuesto del enunciado
(19,7 g, rendimiento del 72%) en forma de un sólido
blanco.
blanco.
Azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (14,3 ml,
91,0 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(19,2 g, 60,7 mmol), 4-hidroxiquinolina (13,2 g,
91,0 mmol) y Ph_{3}P (23,9 g, 91,0 mmol) en THF (300 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 95:5)
para dar el compuesto del enunciado (17,9 g, rendimiento del 67%) en
forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 444 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo
V
(Entrada 1, Tabla
1)
NaHCO_{3} (21,72 g, 258,6 mmol) se añadió a
una solución de
3-amino-2,6-dicloro-4-metilpiridina
(41,61 g, 235,1 mmol; preparada según se describe por K. G.
Grozinger et al. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32,
259-263) en MeCN (350 ml), y la suspensión
resultante se agitó durante 15 min. Luego se introdujo, a lo largo
de 30 min, una solución de cloruro de
2-cloronicotinilo (43,44 g, 246,8 mmol) en MeCN (500
ml). La suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente.
Después de 24 h, se encontró que la solución era de carácter ácido
y, así, se añadió una cantidad adicional de NaHCO_{3} (3,00 g,
35,7 mmol). A continuación, la suspensión se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 días adicionales. Después, la mezcla se vertió en
una mezcla de agua (2 l) y hielo (200 g) y se agitó durante 20 min.
El sólido se filtró y se lavó con agua (500 ml), y el sólido
resultante se secó luego sobre P_{2}O_{5} a presión reducida
para dar el compuesto del enunciado (62,55 g, rendimiento del 84%)
en forma de un polvo blanco.
Una solución de
2-cloro-N-(2,6-dicloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida
(63,17 g, 194,0 mmol) y etilamina (28,0 g, 583 mmol) en xilenos (250
ml) se agitó a 120 hasta 125ºC en un autoclave de acero durante 7 h.
La suspensión resultante se vertió en agua (1 l), se agitó durante
15 min y se filtró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con
agua (3 veces), salmuera y luego se secó sobre MgSO_{4}. El
filtrado se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. A
continuación, las dos fracciones se reunieron y los xilenos en
exceso se separaron por co-destilación con benceno
para dar el compuesto del enunciado (61,98 g, sólido de color rosa)
como el componente principal de una mezcla de compuestos. El
material, no purificado en este punto, se utilizó directamente en la
subsiguiente reacción.
KOAc sólido (22,2 g, 229 mmol) se añadió a una
solución de
N-(2,6-dicloro-4-metil-3-piridinil)-2-(etilamino)-3-piridinacarboxamida
bruta (61,98 g, < 190 mmol) en AcOH (600 ml). Después se añadió,
a lo largo de 30 min, una solución de Br_{2} (9,7 ml, 191 mmol).
Después de agitar durante 30 min, se introdujeron cantidades
adicionales de KOAc y Br_{2}, hasta que la CCD indicaba que no
quedaba material de partida (un total de 11,2 g de KOAc y 5,91 ml
de Br_{2}). Después, la solución se vertió en agua (2 l) y se
agitó durante 20 min. El sólido se separó por filtración y luego se
disolvió en Et_{2}O (1 l). La solución etérea se lavó con agua (3
veces), NaHCO_{3} saturado acuoso, salmuera y luego se secó
(MgSO_{4}) para dar una mezcla que contenía, como el componente
principal, el compuesto del enunciado (77,7 g, espuma amarilla). El
material se utilizó directamente en la subsiguiente reacción.
Una solución de
5-bromo-N-(2,6-dicloro-4-metil-3-piridinil)-2-(etilamino)-3-piridinacarboxamida
bruta (77,7 g, mmol) en piridina anhidra (1,0 l) se calentó hasta
50ºC. A continuación, se añadió gota a gota una solución 1 M de
NaHMDS en THF (418 ml, 418 mmol), y la agitación se continuó durante
15 min adicionales. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se concentró hasta dos
tercios del volumen en un evaporador rotatorio. El residuo se vertió
luego en agua (3 l). La filtración dio el compuesto del enunciado
(23,44 g) en forma de un sólido de color canela. El filtrado se
extrajo con EtOAc (3 veces) y los extractos reunidos se lavaron con
agua y salmuera y luego se secaron (MgSO_{4}), filtraron y
concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (hexano:EtOAc, 9:1 o CHCl_{3})
para dar una cantidad adicional del compuesto del enunciado (14,06
g, para un total de 37,50 g, rendimiento del 50% para 3 etapas).
Una solución de
8-bromo-2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(12,6 g, 34,3 mmol) en DMF (25,0 ml) se desgasificó a presión
reducida durante 20 min. A continuación, se añadió
Pd(PPh_{3})_{4}
(775 mg, 0,7 mmol), seguido de alil-tributil-estaño (12,5 ml, 41,1 mmol). Después de desgasificar a presión reducida durante 10 min, la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 7 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (hexano:EtOAc, 19:1) para dar el compuesto del enunciado (8,04 g, rendimiento del 71%) en forma de un sólido amarillo.
(775 mg, 0,7 mmol), seguido de alil-tributil-estaño (12,5 ml, 41,1 mmol). Después de desgasificar a presión reducida durante 10 min, la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 7 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (hexano:EtOAc, 19:1) para dar el compuesto del enunciado (8,04 g, rendimiento del 71%) en forma de un sólido amarillo.
Una corriente de O_{3} se introdujo en una
solución fría (-78ºC) de
2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-4-metil-8-(2-propenil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(8,04 g, 24,4 mmol) y Sudan III en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) y MeOH
(120 ml). Cuando la solución de color rosa se volvió parda, se
burbujeó O_{2} a través de la solución durante 10 min. Luego se
añadió NaBH_{4} (1,12 g, 29,4 mmol), y se dejó que la solución se
calentara hasta la temperatura ambiente. Después de 30 min, se
añadió una cantidad adicional de NaBH_{4} (500 mg). Después de 1
h, se añadió entonces NH_{4}Cl saturado acuoso y la mezcla se
agitó durante 20 min. La solución se concentró a presión reducida y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), filtraron
y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (CHCl_{3}:EtOH, 97:3) para dar
el compuesto del enunciado (6,01 g, rendimiento del 74%) en forma de
un sólido blanco.
Azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (83 \mul,
0,53 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(125 mg, 0,38 mmol), 4-hidroxiquinolina (76,3 mg,
0,53 mmol) y Ph_{3}P (138 mg, 0,53 mmol) en THF (2,5 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en EtOAc (60 ml) y la solución se lavó sucesivamente con
NaOH acuoso 1 N (3 x 10 ml) y salmuera (15 ml) y luego se secó
(MgSO_{4}), filtró y concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH, 9:1)
para dar el compuesto del enunciado (52 mg, rendimiento del 30%) en
forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 460/462
(MH)^{+}.
Ejemplo
VI
(Entrada 7, Tabla
1)
8-bromo-2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(2,50 g, 6,80 mmol) se disolvió en dioxano (10 ml) en un frasco a
presión de vidrio y a la solución se añadió
4-metoxibencilamina (4,0 ml, 30,6 mmol). La mezcla
se calentó hasta 170ºC durante 5 días. La mezcla de reacción se
enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión
reducida. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con NH_{4}Cl
acuoso al 10%, se secó sobre MgSO_{4}, filtró y concentró a
presión reducida para dar un aceite pardo que se cromatografió sobre
gel de sílice (hexano:EtOAc, 4:1). El compuesto del enunciado se
obtuvo en forma de un sólido amarillo (1,35 g, rendimiento del
42%).
8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-2-{{(4-metoxifenil)metil}-amino}-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(6,52 g, 18,7 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (100 ml),
y la solución se agitó magnéticamente a la temperatura ambiente
durante 18 h. Ácido trifluoroacético se evaporó a presión
reducida y el residuo se vertió en una mezcla que contenía agua (450
ml), NH_{4}OH concentrado (50 ml) y EtOAc (400 ml). La mezcla se
agitó magnéticamente durante 2 h a la temperatura ambiente. La fase
orgánica se concentró a presión reducida. El precipitado amarillo se
separó por filtración y se lavó con agua, y se secó a presión
reducida para dar 7,51 g de un sólido amarillo que se trituró en
Et_{2}O para dar el compuesto del enunciado (5,12 g, rendimiento
del 105%) en forma de un sólido amarillo.
Un frasco de plástico se cargó con
2-amino-8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-ona
(5,10 g, 14,6 mmol). Se añadió HFA-piridina (100 g),
y la suspensión resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió nitrito de
sodio (1,12 g, 16,1 mmol) en varias porciones a lo largo de 30 min
para producir una solución púrpura. A continuación, la mezcla se
agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se vertió sobre hielo y NaOH 6 N. La suspensión beige se extrajo
con EtOAc. Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre
MgSO_{4}, filtraron y concentraron. El residuo se trituró con
Et_{2}O/hexano para dar el compuesto del enunciado (4,30 g,
rendimiento del 84%).
Alil-tributil-estaño
(7,77 ml, 25,1 mmol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (1,32 g,
1,14 mmol) se añadieron a una solución desgasificada (N_{2} a
través de solución durante 30 min) de
8-bromo-5,11-di-hidro-11-etil-2-fluoro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]diazepin-6-ona
(8,0 g, 22,8 mmol) en DMF (114 ml). La mezcla se calentó hasta 90ºC
durante 3 h. La mezcla se vertió en agua (250 ml) y se extrajo con
EtOAc (4 x 250 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
NH_{4}OH acuoso al 20% (250 ml) y salmuera (250 ml), se secaron
(MgSO_{4}), filtraron y concentraron a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida
(hexanos:EtOAc, 4:1 a 1:1) para dar el compuesto del enunciado (3,16
g, rendimiento del 51%).
Una corriente de oxígeno ozonizado se burbujeó a
través de una solución fría (-78ºC) de
5,11-dihidro-11-etil-2-fluoro-4-metil-8-(2-propenil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(3,16 g, 10,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y MeOH (25 ml)
durante 45 min. Una corriente de N_{2} se burbujeó a continuación
a través de la solución durante 15 min y luego se añadió a la
solución NaBH_{4} sólido (669 mg, 17,1 mmol). Se dejó que la
mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente.
Después de 2 h, se añadió NaBH_{4} saturado
acuo-so (50 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 min. Los disolventes orgánicos se
separaron a presión reducida. La solución acuosa residual se extrajo
con CHCl_{3} (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), filtraron y concentraron a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida
(EtOAc:CHCl_{3}, 1:1) para dar el compuesto del enunciado (2,40 g,
rendimiento del 75%) en forma de un sólido blanco.
Azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (117
\mul, 0,59 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
5,11-dihidro-11-etil-2-fluoro-8-(2-hidroxietil)-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(125 mg, 0,40 mmol), 4-hidroxiquinolina (86,0 mg,
0,59 mmol) y Ph_{3}P (156 mg, 0,59 mmol) en THF (1,9 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en EtOAc (40 ml), y la solución se lavó sucesivamente con
NaOH acuoso 3 N (3 x 20 ml), NH_{4}Cl saturado acuoso (15 ml),
salmuera (15 ml) y luego se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a
presión reducida. El residuo se purificó parcialmente por
cromatografía de resolución rápida (EtOAc: MeOH; 95:5). El sólido se
purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (CombiPrep
ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A,
5-100% de MeCN + 0,10% de TFA/ agua + 0,10% de TFA
en 25 min) para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto
del enunciado (106 mg, rendimiento del 48%) en forma de un sólido
blanco: MS (ESI) m/z 444 (MH)^{+}.
Ejemplo
VII
(Entrada 5, Tabla
1)
El compuesto del enunciado se preparó a partir
de
8-bromo-2-cloro-11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipiri-
do[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona utilizando un proceso similar al del correspondiente análogo de 11-etilo descrito en el Ejemplo VI.
do[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona utilizando un proceso similar al del correspondiente análogo de 11-etilo descrito en el Ejemplo VI.
Azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (131
\mul, 0,66 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
11-(ciclopropil)-5,11-dihidro-2-fluoro-8-(2-hidroxietil)-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(140 mg, 0,44 mmol), 4-hidroxiquinolina (96,4 mg,
0,66 mmol) y Ph_{3}P (124 mg, 0,66 mmol) en THF (2,2 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en EtOAc (60 ml), y la solución se lavó sucesivamente con
NaOH acuoso 3 N (3 x 20 ml), NH_{4}Cl saturado acuoso (20 ml) y
salmuera (20 ml) y luego se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a
presión reducida. El residuo se purificó parcialmente por
cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 95:5). El sólido se
purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (CombiPrep
ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A,
5-100% de MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA en
25 min) para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del
enunciado (104 mg, rendimiento del 43%) en forma de un sólido
blanco: MS (ESI) m/z 456 (MH)^{+}.
Ejemplo
VIII
(Entrada 8, Tabla
1)
Una mezcla de
2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(168 mg, 0,51 mmol), formiato de amonio (318 mg, 5,1 mmol) y Pd al
10%/C (50 mg) en EtOH (6 ml) se agitó a la temperatura ambiente.
Después de 24 h, se añadieron cantidades adicionales de formiato de
amonio (200 mg, mmol) y Pd al 10%/C (50 mg). Después de agitar
durante 24 h adicionales, la reacción se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en CHCl_{3} y la mezcla se lavó
con NaHCO_{3} saturado acuoso, se secó (MgSO_{4}), filtró y
concentró a presión reducida para dar el compuesto del enunciado
(122 mg, 81%) en forma de un aceite amarillo.
Azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (42
\mul, 0,21 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-
e][1,4]diazepin-6-ona (42,0
mg, 0,14 mmol), 4-hidroxiquinolina (31 mg, 0,21
mmol) y Ph_{3}P (55,4 mg, 0,21 mmol) en THF (0,7 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en EtOAc (60 ml), y la solución se lavó sucesivamente con
NaOH acuoso 3 N (3 x 20 ml), NH_{4}Cl saturado acuoso (20 ml) y
salmuera (20 ml) y luego se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a
presión reducida. El residuo se purificó parcialmente por
cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 95:5). El sólido se
purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (CombiPrep
ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A,
5-100% de MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA en
25 min) para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del
enunciado (14,2 mg, rendimiento del 19%) en forma de un sólido
blanco: MS (ESI) m/z 426 (MH)^{+}.
Ejemplo
IX
(Entrada 3, Tabla
1)
3-amino-2,6-dicloro-4-metilpiridina
(0,51 g, 2,85 mmol) se disolvió en tolueno (35 ml) y se añadió
piridina (0,27 ml, 3,28 mmol). A continuación, se añadió gota a gota
a lo largo de 30 min cloruro de
5-bromo-2-cloro-3-piridinacarbonilo
(0,80 g, 3,14 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 h, se diluyó con agua y se extrajo con tolueno (2
veces). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}),
filtraron y concentraron a presión reducida. El aceite espeso
resultante se trituró con CH_{2}Cl_{2} y el sólido blanco se
recogió a través de filtración con succión para dar el compuesto del
enunciado (0,41 g, rendimiento del 36%).
Una solución de
5-bromo-2-cloro-N-(2,6-dicloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida
(3,00 g, 7,61 mmol) y ciclopropilamina (2,11 ml, 30,5 mmol) en
xilenos se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 120ºC durante
24 h. La reacción se enfrió hasta 0ºC, se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc (2 veces). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron a presión reducida.
El residuo resultante se purificó mediante trituración (Et_{2}O:
hexano, 3:1) para dar el compuesto del enunciado (2,35 g,
rendimiento del 75%) en forma de un sólido amarillo pálido.
Una solución de
5-bromo-2-(ciclopropilamino)-N-(2,6-dicloro-4-metil-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida
(105
mg, 0,254 mmol) en piridina (3,0 ml) se calentó hasta 50ºC al tiempo que se añadía una solución de NaHMDS 1 M en THF (0,53 ml, 0,53 mmol). La solución resultante se agitó a 50ºC durante 3 h. La reacción se enfrió bruscamente con NH_{4}Cl saturado acuoso, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de resolución rápida (hexano:EtOAc, 7:3) para dar el compuesto del enunciado (32 mg, rendimiento del 33%).
mg, 0,254 mmol) en piridina (3,0 ml) se calentó hasta 50ºC al tiempo que se añadía una solución de NaHMDS 1 M en THF (0,53 ml, 0,53 mmol). La solución resultante se agitó a 50ºC durante 3 h. La reacción se enfrió bruscamente con NH_{4}Cl saturado acuoso, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de resolución rápida (hexano:EtOAc, 7:3) para dar el compuesto del enunciado (32 mg, rendimiento del 33%).
Una solución de
8-bromo-2-cloro-11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(0,046 g, 0,122 mmol) en DMF (2,0 ml) se desgasificó mediante
barrido con N_{2} durante 10 min. Se añadieron
Pd(PPh_{3})_{4} (2,8 mg, 0,003 mmol) y
alil-tributil-estaño (0,45 ml, 0,146
mmol) y la solución resultante se calentó hasta 90ºC durante 2,5 h.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 veces) y EtOAc (2 veces). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron
a presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de
cromatografía de resolución rápida (hexano a hexano: EtOAc, 7:3),
para dar el compuesto del enunciado (0,033 g, rendimiento del
80%).
Una solución fría (-78ºC) de
2-cloro-11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-8-(2-propenil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(0,82 g, 2,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,5 ml) y MeOH (7,5 ml) se
saturó con O_{3} hasta que la solución se volvió de color azul
pálido. La mezcla de reacción se dejó a -78ºC durante 10 min, luego
se añadió NaBH_{4} (0,23 g, 9,71 mmol) y la mezcla se dejó
calentar lentamente hasta la temperatura ambiente a lo largo de 2
h. La reacción se enfrió bruscamente con solución de ácido cítrico
acuosa al 10% y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos
orgánicos se reunieron, lavaron con salmuera, secaron (MgSO_{4}),
filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo resultante
se purificó a través de cromatografía de resolución rápida
(MeOH:CH_{2}Cl_{2}, 2 a 10%) para dar el compuesto del enunciado
(0,41 g, rendimiento del 60%) en forma de un sólido blanco.
El compuesto del enunciado se preparó utilizando
un método similar al descrito para el análogo de
11-etilo en el Ejemplo VIIIa.
Azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (167
\mul, 0,85 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
11-(ciclopropil)-5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(175 mg,
0,57 mmol), 4-hidroxiquinolina (123 mg, 0,85 mmol) y Ph_{3}P (223 mg, 0,85 mmol) en THF (2,8 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (60 ml), y la solución se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 3 N (3 x 20 ml), NH_{4}Cl saturado acuoso (20 ml) y salmuera (20 ml) y luego se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 95:5), para dar el compuesto del enunciado (74 mg, rendimiento del 30%) en forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 438 (MH)^{+}.
0,57 mmol), 4-hidroxiquinolina (123 mg, 0,85 mmol) y Ph_{3}P (223 mg, 0,85 mmol) en THF (2,8 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (60 ml), y la solución se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 3 N (3 x 20 ml), NH_{4}Cl saturado acuoso (20 ml) y salmuera (20 ml) y luego se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 95:5), para dar el compuesto del enunciado (74 mg, rendimiento del 30%) en forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 438 (MH)^{+}.
Ejemplo
X
(Entrada 21, Tabla
1)
mCPBA sólido (al 80-85%, ácido
m-cloroperbenzoico) (2,21 g, 10,2 mmol) se añadió a
una solución de
5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-{2-(4-quinoliniloxi)etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(2,56 g, 6,02 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y THF (30 ml) a la
temperatura ambiente (obsérvese que la reacción se puede efectuar en
CH_{2}Cl_{2} solo). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en CHCl_{3} (400 ml) y la solución se lavó sucesivamente
con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al 10% (3 x 75 ml), NaHCO_{3}
saturado acuoso (3 x 75 ml) y salmuera (75 ml), se secó
(MgSO_{4}), filtró y concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de resolución rápida (CHCl_{3}:MeOH,
9:1), para dar el compuesto del enunciado (2,01 g, rendimiento del
76%) en forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 442
(MH)^{+}.
Ejemplo
XI
(Entrada 17, Tabla
1)
Utilizando un proceso idéntico al del Ejemplo X,
2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-{2-(4-quinoliniloxi)-etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(2,70 g, 5,87 mmol) dio el compuesto del enunciado (2,05 g,
rendimiento del 73%) en forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z
476/478 (MH)^{+}.
Ejemplo
XII
(Entrada 11, Tabla
1)
mCPBA sólido (457 mg, 2,12 mmol) se añadió a una
solución de
5,11-dihidro-2-fluoro-11-etil-5-metil-8-{2-(4-quinoliniloxi)etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(470 mg, 1,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 13 h y luego se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (75 ml) y la
solución se lavó sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al
10% (3 x 25 ml), NaHCO_{3} saturado acuoso (3 x 25 ml) y salmuera
(25 ml), se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución
rápida (CHCl_{3}:MeOH; 19:1 a 9:1), para dar el compuesto del
enunciado (250 mg, rendimiento del 51%) en forma de un sólido
blanco: MS (ESI) m/z 460 (MH)^{+}.
Ejemplo
XIII
(Entrada 10, Tabla
1)
mCPBA sólido (177 mg, 0,82 mmol) se añadió a una
solución de
2-cloro-11-ciclopropil-5,11-dihidro-5-metil-8-{2-(4-quinoliniloxi)etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]-diazepin-6-ona
(143 mg, 0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y THF (3 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h y luego se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50
ml) y la solución se lavó sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3}
acuoso al 10% (3 x 10 ml), NaHCO_{3} saturado acuoso (3 x 10 ml) y
salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a presión
reducida. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía de
resolución rápida (EtOAc:MeOH; 95:5 a CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 9:1).
El compuesto impuro se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase
inversa (CombiPrep ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120
A, 5-100% de MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA
en 25 min). Las fracciones puras se trataron con NaHCO_{3}
saturado acuoso, se extrajeron con EtOAc y la solución se secó
(MgSO_{4}), filtró y concentró a presión reducida para dar el
compuesto del enunciado (28,3 mg, 19%) en forma de un sólido blanco:
MS (ESI) m/z 480/490 (MH)^{+}.
Ejemplo
XIV
(Entrada 14, Tabla
1)
mCPBA sólido (46,9 mg, 0,22 mmol) se añadió a
una solución de
2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-{2-(4-quinoliniloxi)etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(50,0 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,2 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y la
solución se lavó sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al
10% (3 x 10 ml), NaHCO_{3} saturado acuoso (3 x 10 ml) y salmuera
(10 ml), se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (CombiPrep
ADS-AQ 50 x 20 mm, 5 \mu, 120 A,
5-100% de MeCN + 0,10% de TFA/agua + 0,10% de TFA en
25 min). Las fracciones puras se trataron con NaHCO_{3} saturado
acuoso, se extrajeron con EtOAc y la solución se secó (MgSO_{4}),
filtró y concentró a presión reducida para dar el compuesto del
enunciado (32,5 mg, 63%) en forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z
488/490 (MH)^{+}.
Ejemplo
XV
(Entrada 9, Tabla
1)
Utilizando un proceso similar al del Ejemplo
XIV,
5,11-dihidro-11-etil-2-fluoro-4-metil-8-{2-(4-quinoliniloxi)-etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(125 mg, 0,28 mmol) dio el compuesto del enunciado (40 mg, 31%) en
forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 460 (MH)^{+}.
Ejemplo
XVI
(Entrada 12, Tabla
1)
mCPBA sólido (163 mg, 0,75 mmol) se añadió a una
solución de
5,11-dihidro-11-etil-4-metil-8-{2-(4-quinoliniloxi)etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(144 mg, 0,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,5 ml). La solución se
agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} (125 ml) y se lavó sucesivamente con
Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al 10% (2 x 25 ml), NaHCO_{3}
saturado acuoso (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), luego se secó
(MgSO_{4}), filtró y concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de resolución rápida
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 10:1) para dar el compuesto del enunciado
(102 mg, rendimiento del 68%) en forma de un sólido blanco: MS (ESI)
m/z 442 (MH)^{+}.
Ejemplo
XVII
(Entrada 15, Tabla
1)
Utilizando un proceso similar al del Ejemplo
XIV,
11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-8-{2-(4-quinoliniloxi)etil}-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(37,1 mg, 0,085 mmol) dio el compuesto del enunciado (35 mg, 91%) en
forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 454 (MH)^{+}.
Ejemplo
XVIII
(Entrada 25, Tabla
1)
Azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (77 \mul,
0,49 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'e][1,4]diazepin-6-ona
(125 mg, 0,38 mmol), 5-hidroxiquinolina (70,9 mg,
0,49 mmol) y Ph_{3}P (128 mg, 0,49 mmol) en THF (2,5 ml) a la
temperatura ambiente. Después de 1,5 h se añadieron a la mezcla
cantidades adicionales de DEAD (35 \mul, 0,22 mmol) y PPh_{3}
(59 mg, 0,22 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 h y luego se diluyó en EtOAc (50 ml), y la solución se
lavó sucesivamente con NaOH acuoso 1 N (4 x 10 ml) y salmuera (15
ml) y luego se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución
rápida (CH_{2}Cl_{2}:acetona, 85:15). El sólido resultante se
trituró con Et_{2}O para dar el compuesto del enunciado (38 mg,
rendimiento del 22%) en forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z
460/462 (MH)^{+}.
Ejemplo
XIX
(Entrada 20, Tabla
1)
Azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (160 \mul,
1,01 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'e][1,4]diazepin-6-ona
(225 mg, 0,68 mmol), 5-hidroxiquinolina (147 mg,
1,01 mmol) y Ph_{3}P (266 mg, 1,01 mmol) en THF (3,4 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó parcialmente por cromatografía de resolución rápida
(EtOAc:MeOH; 95:5). Las fracciones que contenían el derivado de
5-quinoliniloxi se concentraron, se disolvieron en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y THF (5 ml) y se trataron con mCPBA (al
80%, 248 mg, 1,15 mmol) a la temperatura ambiente. La solución se
agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 h y luego se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó
sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al 10% (3 x 10 ml),
NaHCO_{3} saturado acuoso (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml) y luego
se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida
(EtOAc:MeOH, 95:5 a CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 9:1), para dar el
compuesto del enunciado (113 mg, rendimiento del 35% para 2 etapas)
en forma de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 476/478
(MH)^{+}.
Ejemplo
XX
(Entrada 18, Tabla
1)
Utilizando un proceso idéntico al del Ejemplo
XIX,
5,11-dihidro-11-etil-2-fluoro-8-(2-hidroxietil)-5-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(267 mg, 0,84 mmol) dio el compuesto del enunciado (204 mg,
rendimiento del 52% para 2 etapas) en forma de un sólido blanco: MS
(ESI) m/z 460 (MH)^{+}.
Ejemplo
XXI
(Entrada 19, Tabla
1)
Utilizando un proceso idéntico al del Ejemplo
XIX, pero utilizando azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) en
lugar de azodicarboxilato de dietilo,
2-cloro-5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(223 mg, 0,67 mmol) dio el compuesto del enunciado (43,4 mg,
rendimiento del 14% para 2 etapas) en forma de un sólido blanco: MS
(ESI) m/z 476/478 (MH)^{+}.
Ejemplo
XXII
(Entrada 23, Tabla
1)
Utilizando un proceso similar al del Ejemplo
XXI,
5,11-dihidro-11-etil-2-fluoro-8-(2-hidroxietil)-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(250 mg, 0,79 mmol) dio el compuesto del enunciado (64,7 mg,
rendimiento del 18% para 2 etapas) en forma de un sólido blanco: MS
(ESI) m/z 460 (MH)^{+}.
Ejemplo
XXIII
(Entrada 22, Tabla
1)
MS (ESI) m/z 462/464 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo
XXIV
(Entrada 26, Tabla
1)
MS (ESI) m/z 440 (MH)^{+}.
Ejemplo
XXV
(Entrada 27, Tabla
1)
MS (ESI) m/z 456 (MH)^{+}.
Ejemplo
XXVI
(Entrada 28, Tabla
1)
NaHCO_{3} (3,9 g, 46,4 mmol) se añadió a una
solución de
3-amino-2-cloro-6-metilpiridina
(2,2 g, 15,4 mmol, preparada según se describe por K.G. Grozinger
et al. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32,
259-263) en MeCN (50 ml). La suspensión resultante
se agitó durante 15 min, y a lo largo de 30 min se introdujo una
solución de cloruro de
5-bromo-2-cloro-3-piridinacarbonilo
bruto (preparada a partir de ácido
5-bromo-2-hidroxi-3-piridinacarboxílico
y SOCl_{2} [según se describe por T.W. Gero et al. en
Synth. Commun. 1989, 19, 553-559 (incorporado aquí
como referencia), pero con la omisión del tratamiento acuoso] (4 g)
en MeCN (10 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura
ambiente. Después de 24 h, la mezcla se vertió en una mezcla de agua
(100 ml) y hielo (10 g) y se agitó durante 20 min. La suspensión se
filtró, y el sólido resultante se lavó con agua (50 ml) y hexano (25
ml) y luego se secó sobre P_{2}O_{5} a presión reducida para dar
el compuesto del enunciado (1,8 g, rendimiento del 31%) en forma de
un polvo blanco.
Una solución de
5-bromo-2-cloro-N-(2-cloro-6-metil-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida
(1,7 g, 4,8 mmol) y etilamina (2M en THF, 10,5 mmol, 5,2 ml) en THF
(5 ml) se agitó a 90 hasta 95ºC en un autoclave de acero durante 16
h. La mezcla resultante se vertió en agua (100 ml), se agitó durante
15 min y se filtró. El sólido se lavó con agua, seguido de hexano,
para dar el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo
(1,58 g, rendimiento del 89%).
Una solución de
5-bromo-N-(2-dicloro-6-metil-3-piridinil)-2-(etilamino)-3-piridinacarboxamida
bruta (0,7 g, 1,8 mmol) en piridina anhidra (18 ml) se calentó hasta
50ºC. A continuación, se añadió gota a gota una solución 1 M de
NaHMDS en THF (7,2 ml, 7,2 mmol), y se continuó agitando durante 3 h
adicionales. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se
añadió yoduro de metilo (0,6 ml, 9 mmol) y la reacción se agitó
durante una noche. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con
EtOAc (3 veces) y los extractos reunidos se lavaron con agua y
salmuera y luego se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de
resolución rápida (hexano:EtOAc, 8:2) para dar el compuesto del
enunciado (259 mg, rendimiento del 41%).
Una solución de
8-bromo-5,11-dihidro-2,5-dimetil-11-etil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(258 mg, 0,7 mmol) en DMF (7,4 ml) se desgasificó a presión reducida
durante 20 min. A continuación, se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (43 mg, 0,04 mmol), seguido de
alil-tributil-estaño (0,3 ml, 0,85
mmol). Después de desgasificar a presión reducida durante 10 min, la
mezcla se calentó hasta 100ºC durante 1,5 h. A continuación, la
mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (hexano:EtOAc, 8:2) para dar el
compuesto del enunciado (184 mg, rendimiento del 98%) en forma de un
sólido amarillo.
Una corriente de O_{3} se introdujo en una
solución fría (-78ºC) de
5,11-dihidro-2,5-dimetil-11-etil-8-(2-propenil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(187 mg, 0,6 mmol) y Sudan III en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y MeOH (3
ml). Cuando la solución rosa se volvió parda, se burbujeó O_{2} a
través de la solución durante 10 min. A continuación, se añadió
NaBH_{4} (57 mg, 1,52 mmol) y se dejó que la solución se calentara
hasta la temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió una
cantidad adicional de NaBH_{4} (20 mg). Después de 2 h, se añadió
luego NH_{4}Cl saturado acuoso, y la mezcla se agitó durante 20
min. La solución se concentró a presión reducida y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 veces).
Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (EtOAc:hexano, 6:4) para dar el compuesto del enunciado (111 mg, rendimiento del 58%) en forma de un sólido blanco.
Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (EtOAc:hexano, 6:4) para dar el compuesto del enunciado (111 mg, rendimiento del 58%) en forma de un sólido blanco.
Azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (139 \mul,
0,88 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
5,11-dihidro-2,5-dimetil-11-etil-8-(2-hidroxietil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(110 mg, 0,35 mmol), 4-hidroxiquinolina (128 mg,
0,88 mmol) y Ph_{3}P (231 mg, 0,88 mmol) en THF (3,5 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (60 ml) y la
solución se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 1 N (3 x 10 ml) y
salmuera (15 ml) y luego se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de
resolución rápida (EtOAc y luego EtOAc:MeOH, 9,5:0,5) para dar
el
compuesto del enunciado (57 mg, rendimiento del 37%) en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 440 (MH)^{+}.
compuesto del enunciado (57 mg, rendimiento del 37%) en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 440 (MH)^{+}.
mCPBA sólido (al 80-85%, ácido
m-cloroperbenzoico) (60 mg, 0,28 mmol) se añadió a
una solución de
5,11-dihidro-2,5-dimetil-11-etil-8-{2-(4-quinoliniloxi)etil}-6H-dipirido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(55 mg, 0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,3 ml) a la temperatura
ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 h
y luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se
lavó sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al 10%,
NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera, se secó (MgSO_{4}), filtró
y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (MeOH/EtOAc, 2% a 5%), para dar
el compuesto del enunciado (59 mg, rendimiento del 99%) en forma de
un sólido blanco: MS (ESI) m/z 456 (MH)^{+}.
Ejemplo
XXVII
(Entrada 29, Tabla
1)
A una solución de sal de
2-nitroacetamida de amonio (4 g, 33 mmol) en agua
(165 ml) se añadió acetato de piperidinio (33 mmol) en agua, seguido
de una lenta adición de
4-etoxi-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona
(6,1 ml, 43 mmol) en MeOH (11 ml). La reacción se agitó durante 2 h
a la temperatura ambiente y a reflujo durante 3 h. La mezcla de
reacción se dejó enfriar hasta 45ºC y se añadió HCl acuoso (1 N)
hasta que el pH era de carácter ácido. Después de 1 h a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 veces). La capa orgánica reunida se lavó
sucesivamente con agua y salmuera, secó (MgSO_{4}), filtró y
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (EtOAc, luego EtOAc:MeOH, 9:1)
para dar
3-nitro-6-(trifluorometil)-2(1H)-piridinona
(2,7 g, rendimiento del 40%) en forma de un sólido amarillo.
A una solución de
3-nitro-6-(trifluorometil)-2(1H)-piridinona
(2,4 g, 11,5 mmol) en DMF (69 ml) se añadió hidruro de sodio (350
mg, 13,8 mmol). La reacción se agitó durante 30 min a 45ºC, se
enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió
N-feniltrifluorometanosulfonimida (4,9 g, 13,8
mmol). Después de 1 h, se añadió una solución 2 M de etilamina en
THF (13 ml, 25 mmol). La reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml)
y se extrajo con EtOAc (3 veces). La capa orgánica reunida se lavó
sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), filtró y
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (hexano:EtOAc, 9:1) para dar el
compuesto deseado (1,1 g, rendimiento del 41%) en forma de un aceite
amarillo.
Una solución de
2-(etilamino)-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina
(1,1 g, 4,9 mmol) en MeOH (40 ml) se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atm) en presencia de
Pd(OH)_{2} al 20%/C (100 mg). El catalizador se
separó por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado
se concentró a presión reducida para dar el compuesto del enunciado
en forma de un aceite naranja (1 g).
A una solución enfriada de
3-amino-2-(etilamino)-6-trifluorometilpiridina
(1 g, 4,9 mmol) en MeCN (24 ml) se añadió NaHCO_{3} sólido (906
mg, 11 mmol). Después de 5 min se añadió cloruro de
5-bromo-2-cloro-3-piridinacarbonilo
bruto (1 equiv., 4,9 mmol) (preparado a partir de ácido
5-bromo-2-hidroxi-3-piridinacarboxílico
y SOCl_{2} [según se describe por T.W. Gero et al. en
Synth. Commun. 1989, 19, 553-559 (incorporado aquí
como referencia), pero con la omisión del tratamiento acuoso].
Después de 2 h, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo/H_{2}O
(1,5 l) y el sólido resultante se filtró, se aclaró con H_{2}O y
luego con hexano. Después de secar a presión reducida durante una
noche, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma de un sólido
pardo claro (1,6 g, rendimiento del 77%).
A una solución de
2-cloro-N-{2-(etilamino)-6-(trifluorometil)-3-piridinil}-5-bromo-3-piridinacarboxamida
(766 mg, 1,8 mmol) en DMF (18 ml) se añadió NaH (137 mg, 5,4 mmol).
La reacción se agitó a 80ºC. Después de 1 h, se dejó que la reacción
se enfriara hasta la temperatura ambiente y luego se vertió en agua
(20 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 veces). La
capa orgánica reunida se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se
secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía de resolución rápida (hexano:EtOAc,
7:3) para dar el compuesto deseado (200 mg, rendimiento del 28%) en
forma de un sólido amarillo.
A una solución de la
8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-2-(trifluorometil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(200 mg, 0,52 mmol) en DMF (2,6 ml) se añadió NaH (20 mg, 0,78 mmol)
y la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 30 min. La mezcla de
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con MeI
(97 \mul, 1,56 mmol). Después de 16 h, la mezcla de reacción se
diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3
veces). La capa orgánica reunida se lavó sucesivamente con agua y
salmuera, se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución
rápida (hexano: EtOAc, 8,5:1,5) para dar el compuesto del enunciado
(110 mg, rendimiento del 53%) en forma de una espuma blanca.
Alil-tributil-estaño
(98 \mul, 0,32 mmol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (16 mg,
0,02 mmol) se añadieron a una solución desgasificada (N_{2} a
través de solución durante 30 min) de
8-bromo-5,11-dihidro-11-etil-5-metil-2-(trifluorometil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(11 mg, 0,27 mmol) en DMF (1,4 ml) a la temperatura ambiente. La
mezcla se agitó a 90ºC durante 1,5 h y luego se enfrió hasta la
temperatura ambiente y concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de resolución rápida (hexano:EtOAc, 8:2 a
7:3) para dar el compuesto del enunciado (101 mg, rendimiento del
99%).
Una corriente de oxígeno ozonizado se burbujeó a
través de una solución fría (-78ºC) de
5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-(2-propenil)-2-(trifluorometil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(100 mg, 0,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,7 ml) y MeOH (2,7 ml)
durante 2,5 h. Seguidamente, se burbujeó una corriente de N_{2} a
través de la solución durante 15 min y luego se añadió a la solución
NaBH_{4} sólido (52 mg, 1,4 mmol). Se dejó que la mezcla de
reacción se calentara hasta la temperatura ambiente. Después de 1 h,
se añadió NH_{4}Cl saturado acuoso (5 ml) y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} y la capa acuosa se re-extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica reunida se lavó
sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), filtró y
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (EtOAc:hexano: 75:25 a EtOAc
100%) para dar el compuesto del enunciado (60 mg, rendimiento del
59%) en forma de un sólido blanco.
Azodiacarboxilato de dietilo (DEAD) (38 \mul,
0,24 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
5,11-dihidro-11-etil-8-(2-hidroxietil)-5-metil-2-(trifluorometil)-6H-dipirido-
[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(58 mg, 0,16 mmol), 4-hidroxiquinolina (35 mg, 0,24
mmol) y Ph_{3}P (62 g, 0,24 mmol) en THF (1,6 ml) a la temperatura
ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h y
luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (EtOAc:MeOH; 95:5) para dar el
compuesto del enunciado (24 mg, rendimiento del 31%) en forma de un
sólido blanco: MS (ESI) m/z 494, 495 (MH)^{+}.
mCPBA sólido (al 80-85%, ácido
m-cloroperbenzoico) (16 mg, 0,08 mmol) se añadió a
una solución de
5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-{2-(4-quinoliniloxi)etil}-2-(trifluorometil)-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona
(22 mg, 0,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a la temperatura
ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 h
y luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se
lavó sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% acuoso,
NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera, se secó (MgSO_{4}), filtró
y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de resolución rápida (MeOH:CHCl_{3}, 5% a 10%) para
dar el compuesto del enunciado (11 mg, rendimiento del 52%) en forma
de un sólido blanco: MS (ESI) m/z 511 (MH)^{+}.
Entre las enzimas a las que codifica el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH-1) se encuentra una
transcriptasa inversa (1), así denominada debido a que transcribe
una copia de ADN a partir de un molde de ARN. Esta actividad se
puede medir cuantitativamente en un ensayo con enzimas exento de
células, y se basa en la observación de que la transcriptasa inversa
es capaz de utilizar un molde sintético poli r(C) cebado con
un oligo d(G) biotinilado para transcribir una cadena de ADN
radio-marcada utilizando
^{3}H-dGTP como sustrato. El ensayo descrito a
continuación utiliza la enzima de tipo salvaje (que es la forma
predominante de la enzima observada en pacientes infestados con
VIH-1) y también se puede utilizar con enzimas TI
mutantes (por ejemplo, Y181C preparada por mutagénesis dirigida al
lugar, en la cual el residuo tirosina en el codón 181 ha sido
reemplazado por un residuo cisteína) en condiciones de ensayo
análogas. Este ensayo permite evaluar a los compuestos en cuanto a
su eficacia para inhibir las enzimas mutantes.
Algunos mutantes de TI del clon BH10 de
HIV-1 IIIB fueron proporcionados por el Dr. C.-K.
Shih (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., EE.UU.) en el
vector pKK233-2 (Pharmacia). En síntesis, un clon
pKRT2 de TI de VIH que contiene sólo el gen p66 de TI regulado por
el operón lac/promotor trc se obtuvo del Dr. W. Summers (Universidad
de Yale) (2). Una diversidad de sustituciones específicas de
aminoácidos se introdujeron en el gen de TI de tipo salvaje mediante
mutagénesis dirigida al lugar. Los clones de TI se subclonaron en el
vector de expresión bacteriano pKK233-2. Los clones
proporcionados incluían tipo salvaje, Val106Ala, Tyr181Cys,
Tyr188Cys, Tyr188Leu, Gly190Ala y Pro236Leu. Otros se produjeron en
casa mediante mutagénesis dirigida al lugar de los clones de TI
pKK233-2 que incluían Lys103Asn,
Lys103Asn/Tyr181Cys, Lys103Asn/Leu100Ile, Lys103Asn/Pro225His y
Lys103Asn/Val108Ile.
La purificación de la transcriptasa inversa
recombinante se efectuó utilizando una combinación de métodos
previamente descritos (3). Para iniciar el crecimiento de un
pre-cultivo, desarrollado durante una noche (o/n) a
37ºC, se utilizó una colonia sencilla procedente de una placa
reciente de células JM109 transformadas. Dos litros de medio de
crecimiento se inocularon con este pre-cultivo. A
una DO_{600} - 1,5 (5-6 h a 37ºC) se indujo la
expresión del gen de TI con IPTG (concentración final 1 mM) y la
fermentación se continuó durante unas pocas horas más a 37ºC.
Después de la centrifugación, los materiales sobrenadantes se
desecharon, mientras que los sedimentos de células se agruparon y
se almacenaron a -80ºC hasta la purificación. Las células se
descongelaron a 4ºC durante una noche y se suspendieron en tampón de
lisis (MES 50 mM pH 6, EDTA 1 mM, glicerol al 10% v/v, OBG 0,02%
p/v, azida de sodio al 0,02% p/v). Se añadió lisozima, y la mezcla
se incubó en hielo durante 40 minutos. Después de la homogeneización
utilizando un Dounce en presencia de lisozima y tratamiento con
ultrasonidos, las células se centrifugaron durante 30 minutos. Se
recuperó material sobrenadante (S1) y se almacenó a 4ºC. El
sedimento centrifugado se resuspendió en tampón de extracción (MES
50 mM pH 6, KPO_{4} 50 mM pH 6, KCl 100 mM, glicerol al 10% v/v,
OBG al 0,02% p/v, azida de sodio al 0,02% p/v) y se agitó durante 30
minutos a 4ºC. Esta segunda mezcla se centrifugó de nuevo, y el
material sobrenadante (S2) se recuperó. El proceso anterior se
repitió 2 veces más recuperando los sobrenadantes S3 y S4 y se
efectuó al menos una extracción durante una noche (S5). A los
materiales sobrenadantes reunidos se añadió polimina P
(concentración final 0,005%) para separar los ácidos nucleicos. Esta
solución se agitó durante 75 minutos a 4ºC y se centrifugó durante
1 h. El material sobrenadante (SS1) se precipitó en hielo con
sulfato de amonio al 20% p/v y se agitó durante 1 h a 4ºC. A
continuación, la mezcla se centrifugó y el material sobrenadante
(SS2) resultante se precipitó con sulfato de amonio al 40% p/v
adicional (total 60%), se agitó durante 1 h y se centrifugó de
nuevo. El sedimento final (P1) se almacenó durante una noche a 4ºC
antes de somterlo a purificación al día siguiente. Todas las etapas
de la purificación se efectuaron a 4ºC, a menos que se indique de
otro modo.
El sedimento (P1) se resuspendió en MES 50 mM pH
6, KPO_{4} 10 mM pH 6, KCl 100 mM, glicerol al 10% v/v, OBG al
0,02% p/v, azida de sodio al 0,02% p/v. La suspensión se dializó
frente al mismo tampón durante una noche utilizando un entubado de
diálisis MWCO de 12-14 kD. El dializado se
centrifugó y el material sobrenadante se filtró a través de unidades
de filtro Millex-PF de 0,8 \mum. La muestra
filtrada se cargó en una columna de hidroxiapatito (volumen del
lecho 30 ml) y se lavó con el mismo tampón. La enzima unida se eluyó
con \sim 220 ml de un gradiente lineal de KPO_{4} 10 a 300 mM en
el tampón anterior. Las fracciones que contenían heterodímero
p66/p51 (según se determina por SDS-PAGE 8% y
transferencia Western) se agruparon para la siguiente columna. Las
fracciones que contenían TI se diluyeron dos veces con
Bis-Tris-propano 50 mM pH 7,0, OBG
al 0,02% p/v, glicerol al 10% v/v, azida de sodio al 0,02% p/v y se
cargaron en una columna de heparina-sefarosa
Hi-Trap (volumen del lecho 5 ml) y se lavaron con el
mismo tampón. A continuación, la TI unida se eluyó con 75 ml de un
gradiente lineal de sulfato de amonio 0 a 1 M en el mismo tampón.
Las fracciones que contenían TI se agruparon de acuerdo con
SDS-PAGE y análisis de transferencia Western. La
concentración de proteínas de esta agrupación se determinó mediante
el método de Bradford utilizando BSA como patrón. La preparación de
enzimas final se dializó en MES 50 mM pH 6, KPO_{4} 300 mM pH 6,
KCl 175 mM, glicerol al 10% v/v, azida de sodio al 0,02% p/v y se
alicuotó y congeló a
-80ºC.
-80ºC.
El ensayo de enzimas radiométrico ha sido
adaptado a un formato de placas de microtitulación de 96 pocillos y
utiliza perlas de proximidad de centelleo de estreptavidina. Este
ensayo se describe a continuación brevemente. La enzima TI de
VIH-1 se descongeló y se diluyó apropiadamente en
Tris/HCl 50 mM pH 7,8 que contenía NaCl 60 mM, MgCl_{2}
hexahidrato 2 mM, DTT 6 mM, GSH 2 mM y Chaps al 0,02% p/v para dar .
3 nM de enzima. A 30 \mul de esta solución de enzimas se añadieron
10 \mul de solución de inhibidor (50 \muM a 2,5 nM de inhibidor
en el mismo tampón de ensayo que antes que contenía DMSO al 15%
v/v). La placa se pre-incubó durante 15 minutos a
temperatura ambiente antes de proseguir a la siguiente etapa. En
esta etapa de pre-incubación, las concentraciones de
inhibidor más elevada y más baja eran 12,5 \muM y 0,62 nM,
respectivamente, y la concentración de DMSO era 3,75% v/v. A
continuación se inició la reacción enzimática mediante la adición de
10 \mul de solución de sustratos. La mezcla de reacción final
contenía Tris/HCl 50 mM pH 7,8, NaCl 60 mM, MgCl_{2}A6H_{2}O 2
mM, DTT 6 mM, GSH 2 mM, Chaps al 0,02% p/v, DMSO al 3% v/v, poli rC
179 nM, biotina dG_{15} 18 nM, dGTP 288 nM y
^{3}H-dGTP 71 nM y enzima 1-2
nM.
En esta etapa de incubación, las concentraciones
de inhibidor más elevada y más baja eran 10 M y 0,5 nM,
respectivamente. Después de la adición de sustratos, la placa se
cubrió con un cierre de plástico y se incubó durante 1 h a 371C en
una incubadora seca. A continuación, la reacción se enfrió
bruscamente mediante la adición de 75 \mul de EDTA 0,5 M que
contenía 5 mg/ml de perlas de proximidad de centelleo de
estreptavidina.
La placa se sacudió durante 2 minutos a
velocidad media y se incubó durante 1 hora a la temperatura
ambiente. A continuación, se añadieron 75 \mul de solución de
cloruro de cesio 7 M, la placa se sacudió durante 2 minutos a
velocidad media y se incubó de nuevo durante 1 hora a la temperatura
ambiente. A continuación, la placa se cubrió con un cierre de
plástico y se hizo el recuento utilizando el contador de centelleo y
luminiscencia de microplacas TopCountNXT7 (Packard). Se hizo un
recuento de cada pocillo durante 60 segundos. Cada fila contenía en
sus extremos un pocillo en blanco y un pocillo testigo.
El cálculo para el porcentaje de inhibición es
como sigue:
% \ de \
inhibición = \ 1- \frac{cpmApocillo - cpmAblanco}{cpmAtestigo -
cpmAblanco}\text{*}
100
Utilizando el ensayo anterior, los compuestos de
la invención se sometieron a ensayo en cuanto a la inhibición de
enzimas TI de tipo salvaje (TS) y mutantes. Los resultados se
enumeran en la Tabla 2 en forma de CI_{50} (nM).
Para confirmar la capacidad estos compuestos
para inhibir la replicación de VIH, dichos compuestos se sometieron
también a ensayo en el ensayo de cultivo de células T humanas
(sincitia) descrito a continuación.
Compuestos de la invención se sometieron a
ensayo en cuanto a su capacidad para inhibir la replicación de VIH
en un cultivo de células en un ensayo con placas de 96 pocillos.
Para la dilución del compuesto, así como para el medio del
crecimiento de células se utilizó RPMI 1640 completo, que consistía
en RPMI 1640 + suero de bovino fetal al 10%, 10 \mug/ml de
gentamicina y 10 \muM de \alpha-mercaptoetanol.
La línea de células C8166 de linfocitos T se infestó a una
multiplicidad de infección de 0,001 con virus que codifican
transcriptasa inversa de tipo salvaje y mutante. A continuación, las
células se incubaron durante tres días en presencia de diluciones en
serie de los compuestos de la invención. El material sobrenadante se
agrupó a partir de ocho pocillos de réplica y la concentración de
p24 extracelular se determinó utilizando un estuche de ensayo de
antígenos p24 de VIH-1 comercialmente disponible
(Beckman-Coulter7). El grado de inhibición (% de
inhibición) se calculó con la siguiente ecuación:
% \ de \
inhibición = 1- \frac{p24 \ pg/mlAinhibidor}{p24 \ pg/mlAcontrol}
\text{*}
100
Los resultados se enumeran en la Tabla 3 en
forma de CE_{50} (nM).
Con el fin de verificar la especificidad de la
actividad inhibidora de enzimas de los compuestos proporcionados por
la invención, algunos se sometieron a ensayo en cuanto a su
capacidad de inhibir otras polimerasas víricas (tales como el virus
de la hepatitis C y las ARN polimerasas dependientes de ARN del
virus sincitial respiratorio), así como polimerasas de mamíferos
(tales como ADN polimerasa dependiente de ARN del timo de terneros y
telomerasa humana) utilizando métodos de ensayo conocidos. En
ninguno de los compuestos, sometidos de esta forma a ensayo, se
observó que poseían cualquier actividad inhibidora significativa
frente a estas enzimas. Estos resultados indican que la actividad
inhibidora de enzimas de los compuestos proporcionados por la
invención está dirigida más bien de forma específica contra TI de
VIH-1.
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Expression & Purification 3:479, 1992; b)
Kohlstaedt, L. A. Science 256(5065):1783,
1992.
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula general I.
en
donde
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
H, F, Cl, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-4} y CF_{3};
R^{4} es H o Me;
R^{5} es H, Me o Et, con la condición de que
R^{4} y R^{5} no sean ambos Me, y, si R^{4} es Me, entonces
R^{5} no puede ser Et;
R^{11} es Me, Et, ciclopropilo, propilo,
isopropilo o ciclobutilo;
Q se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{11} es Et o ciclopropilo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Q se selecciona del grupo que consiste en
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Q es:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{5} es Me o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{11} es Et o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
10. Un inhibidor de la replicación de VIH de la
fórmula general I: de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Uso de un compuesto de la fórmula general I
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
inhibidor de la replicación de VIH.
12. Uso de un compuesto de la fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de un infección por VIH.
13. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o la prevención de un infección por VIH, que comprende
un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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