UA74834C2 - Non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase and a pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
Non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase and a pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA74834C2 UA74834C2 UA2003010387A UA2003010387A UA74834C2 UA 74834 C2 UA74834 C2 UA 74834C2 UA 2003010387 A UA2003010387 A UA 2003010387A UA 2003010387 A UA2003010387 A UA 2003010387A UA 74834 C2 UA74834 C2 UA 74834C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- solution
- ethyl
- dihydro
- methyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 16
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 title description 18
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 title description 15
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 152
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 95
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 89
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 34
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 22
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 21
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 20
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 20
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N diazepin-4-one Chemical compound O=C1C=CC=NN=C1 CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 8
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-6-one Chemical compound O=C1C=NC=CN=C1 JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZXLONDRTSKAJOQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl ZXLONDRTSKAJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYXOTADLHQJPIP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CNC1=O GYXOTADLHQJPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical class N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=N1 MBTGBRYMJKYYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQJOQJQJEDRXNY-UHFFFAOYSA-N 2-n-ethyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-2,3-diamine Chemical compound CCNC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1N JQJOQJQJEDRXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Chemical group 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=N1 GYESAYHWISMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULKGEJDEAKINM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1N AULKGEJDEAKINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFDZKTFHLUFNPC-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)N=C1F GFDZKTFHLUFNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid boric acid Chemical compound OB(O)O.OB(O)O.OB(O)O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1Cl RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXRQVGWVGDXMS-UHFFFAOYSA-N 2-n-ethylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CCNC1=NC=CC=C1N UQXRQVGWVGDXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDAKFBVTWGQHQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroacetamide Chemical compound NC(=O)C[N+]([O-])=O QXDAKFBVTWGQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUNFPBNHELLPPP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCN(C)C)C=CC=1 ZUNFPBNHELLPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical compound CCOC=CC(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZYXOPDNYWAKHQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(cyclopropylamino)-n-(2,6-dichloro-4-methylpyridin-3-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=CN=C1NC1CC1 DZYXOPDNYWAKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPHFGKBHIZAEN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n-ethylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CCNC1=NC(Cl)=CC=C1N OEPHFGKBHIZAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYIAEAAQBSHDPC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-cyclopropyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1NC1CC1 FYIAEAAQBSHDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXERJEKFMCQUFL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-ethyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CCNC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O TXERJEKFMCQUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001516584 Andrya Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910016006 MoSi Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000549435 Pria Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- DDBQQNCEHLMYGB-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CCNC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O DDBQQNCEHLMYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000005551 perinatal transmission Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000006223 plastic coating Substances 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150059149 rob gene Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових сполук та їх фармацевтично прийнятних солей, їх застосування або індивідуально, 2 або в сполученні з іншими терапевтичними агентами для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції і фармацевтичних композиціям, які містять ці сполуки.
Хвороба, відома як синдром набутого імунодефіциту (СНІД), викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), насамперед штамом, відомим як ВІЛ-1. Для реплікації ВІЛ у клітині-хазяїні, інформація про вірусний геном повинна бути інтегрована в ДНК клітину-хазяїна. Однак ВІЛ являє собою ретровірус, тобто вірус, у якого 70 генетична інформація зчитується з РНК. Внаслідок цього в циклі реплікації ВІЛ повинна бути присутня стадія транскрипції вірусного геному (РНК) з утворенням ДНК, яка є зворотною по відношенню до звичайного процесу.
Транскрипція вірусної РНК з утворенням ДНК відбувається за допомогою ферменту, який тому називається зворотною транскриптазою (ЗТ). Віріон ВІЛ поряд з вірусною РНК включає копію ЗТ.
Для зворотної транскриптази характерні три відомі ферментативні функції; вона діє як РНК-залежна 12 ДНК-полімераза, як рибонуклеаза і як ДНК-залежна ДНК-полімераза. Діючи як РНК-залежна ДНК-полімераза, ЗТ транскрибує синтез копії одноланцюгової ДНК вірусної РНК. Діючи як рибонуклеаза, ЗТ розщеплює вихідну вірусну РНК і вивільняє ДНК, безпосередньо отриману на матриці вихідної РНК. І нарешті, діючи як ДНК-залежна
ДНК-полімераза, ЗТ забезпечує одержання другого комплементарного ланцюга ДНК, використовуючи перший ланцюг ДНК як матрицю. Два ланцюги утворюють дволанцюгову ДНК, яка інтегрується в геном клітини-хазяїна за допомогою іншого ферменту, який називається інтегразою.
Сполуки, що інгібують ферментативні активності зворотної транскриптази ВІЛ-1, можуть інгібувати реплікацію ВІЛ-1 у заражених клітинах. Такі сполуки можна застосовувати для попередження або лікування інфекції в людей, яка викликається ВІЛ-1, що продемонстровано при використанні відомих інгібіторів ЗТ, таких як З3-азидо-3-дезокситимідин (А2Т), 2,3'і-дидезоксіїнозин (аа), 23-дидезоксицитидин (аас), а4т, зтс, с 29 невірапін, делавірдин, ефавіренз і абакавір, основних лікарських засобів, які в даний час дозволені для Ге) застосування при лікуванні СНІДу.
Як і у випадку будь-якої антивірусної терапії, застосування інгібіторів ЗТ для лікування СНІДу зрештою приводить до зниження чутливості вірусу до даного лікарського засобу. Стійкість (знижена чутливість) до вказаних лікарських засобів є результатом мутацій, що торкаються сегменту зворотної транскриптази гена рої. З
До даного часу охарактеризовано декілька мутантних штамів ВІЛ, для яких встановлено, що стійкість до відомих со терапевтичних агентів є результатом мутацій у гені ЗТ. Прикладами деяких з найбільш розповсюджених виявлених, пов'язаних з лікуванням мутацій є: мутація У181С, що включає заміну тирозину (У) у кодоні 181 на со залишок цистеїну (С), і КТОЗМ, що включає заміну лізину (К) у положенні 103 на аспарагін (М). Інші мутанти, «ф частота яких зростає в процесі лікування з використанням відомих антивірусних засобів, являють собою мутанти 39 з однією мутацією МІТОбА, С190А, У188С і Р2ЗбІ; і мутанти з двома мутаціями КТОЗМ/У181С, КТОЗМ/Р225Н, -
КтТОЗМЛ/ТОВІ ії КТОЗМЛ 1001.
Оскільки лікування і попередження ВІЛ-інфекції з використанням антивірусних засобів продовжується, слід очікувати збільшення числа нових стійких штамів. Звідси зрозуміло, що існує потреба в розробці нових « інгібіторів ЗТ, які відрізняються різним механізмом дії у відношенні різних мутантів. З
Сполуки, що мають трициклічні структури, які є інгібіторами ВІЛ-1, описані в патенті 05 Мо. 5366972. Інші с інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ-1 описані в Нагогаме і ін., У. Мей Спет., 34, 2231 (1991). : » У патенті Ов Мо. 5705499 як інгібітори ЗТ запропоновані 8-арилалкіл- і 8-арилгетероалкіл-5,11-дигідро-6Н-дипіридо|З,2-8:2,3-Е| (1,4) діазепіни. Встановлено, що наведені як приклад сполуки мають певну активність у відношенні ЗТ ВІЛ-1 дикого типу і мутантної ЗТ, насамперед У181С, 49 але при цьому вони менш ефективні у відношенні інших мутантів, які несуть одну мутацію, таких як КТОЗМ. і Встановлено, що сполуки за даним винаходом є ефективними інгібіторами мутацій М181С і КТОЗМ, а також «» широкого спектру інших мутантів з однією мутацією і деяких відомих мутантів з подвійною мутацією, таких як
КТОоЗМ/У181С ії КЛОЗМ/Р225Н.
Со Даний винахід дозволяє подолати складності і недоліки прототипів за допомогою нових сполук, які є со 20 ефективними інгібіторами штамів ВІЛ-1, що несуть одну і дві мутації ЗТ.
І» Першим об'єктом винаходу є сполука загальної формули І:
Ф) іме) 60 б5 ду о в х
М в 5 -- 7 Ек 4 о
З В М у 2 ще 10 З 8. 4 Ж, М не 2 й з Кк -
І де
В2 вибирають із групи, яка включає Н, Е, СІ, С4-Слалкіл, Сз-Сациклоалкіл і СЕ»;
В означає Н або Ме; с
В? означає Н, Ме або Еї за умови, що вліво обидва не означають Ме, і, якщо о
ВЕ означає Ме, то В? не означає Еї;
В"! означає Ме, Еї, циклопропіл, пропіл, ізопропіл або циклобутил; і
О вибирають із групи, яка включає: « со с « / і - 1 7 рий М ші с ;» ' -І Ї і / щ» бо й к - М о о0- та- їз» . або її фармацевтично прийнятна сіль.
Другим об'єктом винаходу є інгібітор реплікації ВІЛ загальної формули І або його фармацевтично прийнятна : сіль.
ГФ) Третім об'єктом винаходу є інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ загальної формули | або його фармацевтично прийнятна сіль.
Четвертим об'єктом винаходу є спосіб лікування або попередження ВІЛ-інфекції, який полягає в тому, що пацієнту вводять інгібуючу ВІЛ кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. 60 П'ятим об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, призначена для лікування або попередження
ВІЛ-інфекції, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
Шостим об'єктом винаходу є спосіб одержання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Визначення бо У контексті даного опису поняття "С 4-С;алкіл" означає алкільні радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, і вони являють собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил і трет-бутил.
У контексті даного опису поняття "С 3-С.циклоалкіл" означає насичені циклічні вуглеводневі радикали, що містять 3-4 атоми вуглецю, і вони являють собою циклопропіл і циклобутил.
Докладний опис переважних варіантів здійснення
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули І, у яких В? переважно означає СІ, Е або Н.
Більш переважно КВ2 означає СІ або Н. Найбільш переважно Е2 означає Н.
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули І, у яких Е7 переважно означає Н.
Іншим варіантом здійснення винаходу є сполуки формули І, у яких переважно В? означає Ме.
Переважними сполуками за винаходом є сполуки формули І, у яких Б! означає Еї або циклопропіл. Більш переважно КВ! означає ЕЇ.
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки формули І, у яких О переважно вибирають із групи, яка включає:
І а ит, -- й ж ш- М я см
Більш переважно С) означає: « со с « / і - х « 40 . - с Іншими переважними варіантами здійснення винаходу є сполуки, вибрані з групи, яка включає: ч Ме о ' и? х Ме (8)
М іч / рай ї хх о 7 Ех р по тт я Шо ю М / Ми м - її по ї» М Ї сені шк; Ї М Ксеня
Е т-. Е. "ат. со м 27. о і
Т» Ме 9) х х--Ї и тп и о нт ля шк | і: че; /
Я у ЩІ чит й і
І; Й ' І вч щі АХ а, і ут - / юс ее
Еї о во Сполуки за винаходом є ефективними інгібіторами зворотної транскриптази дикого типу, вони також мають здатність інгібувати, ферменти, наприклад, які несуть одну мутацію, такі як У181С, КТОЗМ, М1О6А, 5190А, У188С і Р2З3бЇ. Сполуки інгібують також ферменти, які несуть дві мутації, такі як КТОЗМ/и181С, К1ОоЗМ/Р225Н,
КтТОЗМЛ/ТОВІ ії КТОЗМЛ 1001.
Сполуки формули І! мають інгібуючу активність у відношенні зворотної транскриптази ВІЛ-1. При введенні у 65 вигляді прийнятних дозованих форм їх можна застосовувати для лікування СНІДУ, СНІД-асоційованого комплексу (АКС) і аналогічних, пов'язаних із зараженням ВІЛ-1 захворювань. Таким чином, ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування інфекції, яка викликається ВІЛ-1, що полягає у введенні інфікованій ВІЛ-1 людині терапевтично ефективної кількості описаної вище нової сполуки формули І. Незалежно від того, рекомендовані вони для лікування або профілактики, сполуки можна застосовувати також для попередження перинатальної передачі ВІЛ-1 від матері до дитини, шляхом їх введення матері до народження дитини.
Сполуки формули !/| можна вводити у вигляді однократної або розділених доз пероральним або парентеральним шляхом. Прийнятна пероральна доза сполуки формули І становить приблизно від О,5мг до 1г на день. Переважна пероральна доза сполуки формули І становить приблизно 100-800Омг на день для пацієнта вагою 7Окг. У композиціях для парентерального введення прийнятна стандартна доза може містити від 0,1 до 70 25О0мг вказаних сполук, переважно від 1 до 200мг. Однак повинно бути очевидно, що доза, яка вводиться, повинна змінюватися від пацієнта до пацієнта і доза, призначена для введення будь-якому конкретному пацієнту, повинна залежати від рекомендацій лікуючого лікаря, який як критерії для призначення конкретної відповідної дози повинен використовувати габарити і стан пацієнта, а також реакцію пацієнта на лікарський засіб.
Коли сполуки за даним винаходом підлягають введенню пероральним шляхом, їх можна вводити як лікарські засоби у формі фармацевтичних препаратів, які містять їх у сполученні із сумісним фармацевтичним носієм.
Такий носій може являти собою інертний органічний або неорганічний носій, придатний для перорального введення. Прикладами таких носіїв є вода, желатин, тальк, крохмаль, стеарат магнію, гуміарабік, рослинні олії, поліалкіленгліколі, вазелін і т.п.
Фармацевтичні композиції можна готувати загальноприйнятим методом і отримані в результаті дозовані форми можуть являти собою тверді дозовані форми, наприклад, таблетки, драже, капсули і т.п., або рідкі дозовані форми, наприклад розчини, суспензії, емульсії і т.п. Фармацевтичні препарати можна піддавати загальноприйнятим фармацевтичним обробкам, таким як стерилізація. Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити звичайні ад'юванти, такі як консерванти, стабілізатори, емульгатори, коригенти. змочувальні агенти, буфери, солі для зміни осмотичного тиску і т.п. Тверді носії, який можна використовувати, являють сч об собою, наприклад, крохмаль, лактозу, маніт, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, тальк, діоксид кремнію, вторинний кислий фосфат кальцію і високомолекулярні полімери (такі як поліетиленгліколь). і)
При парентеральному застосуванні сполуку формули | можна вводити у водному або неводному розчині, суспензії або емульсії у фармацевтично прийнятному маслі або суміші рідин, які можуть містити бактеріостатичні агенти, антіоксиданти, консерванти, буфери або інші інгредієнти, які надають розчину «г
Зо ізотонічність із кров'ю, загусники, суспендувальні агенти або інші фармацевтично прийнятні добавки. Добавки вказаного типу включають, наприклад, тартратний, цитратний і ацетатний буфери, етанол, пропіленгліколь, і, поліетиленгліколь, комплексоутворювачі (такі як ЕДТА), антіоксиданти (такі як бісульфіт натрію, метабісульфіт со натрію й аскорбінова кислота), високомолекулярні полімери (такі як рідкі поліетиленоксиди) для регуляції в'язкості і поліетиленові похідні ангідридів сорбіту. При необхідності можна також додавати консерванти, такі « з5 ЯК бензойна кислота, метил- або пропіл парабен, бензалконійхлорид і інші четвертинні амонійні похідні. ча
Сполуки за винаходом можна також вводити у вигляді назальних розчинів, і вони можуть містити у водному носії крім сполук за винаходом прийнятні буфери, регулятори тонічности, консерванти, які перешкоджають мікробному зараженню, антіоксиданти й агенти, які підвищують в'язкість. Прикладами агентів, які застосовують для підвищення в'язкості, є полівініловий спирт, похідні целюлози, полівінілпіролідон, полісорбати або « гліцерин. Застосовувані консерванти, які перешкоджають мікробному зараженню, можуть являти собою в с бензалконійхлорид, тимеросал, хлорбутанол або фенілетиловий спирт.
Сполуки за винаходом можна вводити також за допомогою супозиторію. ;» Сполуки за винаходом можна одержувати за допомогою відомих методів органічного синтезу. Приклади реакційних схем наведені на схемах 1-6. . : : 4
Єхема 1: Одержання проміжних продуктів, у яких К означає Ме -І щ» (ее) о 50 с»
Ф) іме) 60 б5
Ме ї о Ме ц о ме о / ві р вен, Су ту Вес/ідсон срру ь Пенн нн ні 2 - ксилал "М сі -і/ або реч - сосен й мМ МВ сома мк в" УесМ ве манмра
Ме в мн, | півидин, ТО
М Ме ї о з Й «Х.- Вг че М Ї "им а ан. Мео і ролу а т я я" ми ми и. 505 ви
Мео / ілоК 2 мамо,
Ме чі НЕ піриднн 7 ру
ЕОМ іо с . , 5
Схема 2: Одержання проміжних продуктів, у яких КЕ означає Ме о
Ні дем)
К"АМН. МН, «Ї мо А МО, вони ех т лош шо ше 2
Й 20 АСОН, НО к М МНЕ тбснх о. що ВТМ кн" | со о
ХесСіабов ві -
Зо сі Же -
Мманоо», Месм, 2590 і ж сі М ці ? Ме н о « х манМмраліФ М 7 рве ру» пірилин 509 уві ру в й ря -Е-- 2 -- с в М М М ві м На Шк ч в" її "» в" мам. ме! дМмФ З ра -І їх Ме (8) с Не со СС рве - я
І ве а а й 2 7 Послідовність здійснення реакцій, представлених на схемі 2, аналогічні до послідовності, описаної в ..М.
КіІопаег / ін. У). Мед. Спет., 41, 2960-71, 1998, і в С.І. Суміп / ін). Мед. Спет., 41, 2972-84, 1998. (Ф. ко бо б5
Схема 3: Одержання проміжних продуктів, у яких І означає Сі-Сзалкіл о н о
Н. в ще "с и мансо, й ув 4 нт | у шт | Ас 7 не М с сі М Местюм не М с ч- км то тре "
А о н- і й 15 Соду манмов СХ ру" - Як не М А не М. ї М сунтдані " с й я" те з
ГІ я 2
Схема 4: Одержання проміжних продуктів, у яких К/ означає СЕ. 20
Іо о о кн, -й їе ' с кп яння х сво- МО де я ол. АХ, оо иклонни ов ре ? о пе Мне вт тон 2 зв НС АС от, Кк - о со т ман.оме, 4050, у 2 Мн з (СЕБОІРА СТ РОН. Н. СХ ? со
ЗВІЩНА КІ З0й - т---я що г м Мн Мен г МУ ГТ «І
З БІМН, КТ 20 год С
С М. о
С ти о о « ! - Б Я ї - с сив ре ВК ан дме С у ув мансо, вс Мн с ч- вс М? м - хз» сло ( вот у" -І їх (ог) су 2
Т»
Ф) ко во 65
Схема 5: Введення хінолінового ядра в В, о г т о ч- М Ве я бпВи, - М х - 2 -- -- - -лк а - м Ї ше і р Ї он
Кк М ін М РР» див Моск
Кк дме, оо до то | 1 0, тв мен, сне, он І 2 мавну від «7890 до 250 я
І М. о сн в т о пня лен. с ох
Ж А. о ж х ж и ши. ра 7 он в" / --К-- ««- ---- ще М й щ- -М ДЕАК аба ДІАК в"
Р.Ф КС тА й
СН 5
Гей т а сем -х М-- ; зх й о ви м - 1. М Її
Га шк с чІ я те 4 со
Схема 0: Альтернативний шлях одержання сполук, у яких Е означає Ме с
Ме Її Ме н о мн зи! ва зу Ммансо, ; - з Ж, и Іуави ці сі М с с М п -
СІ М о см
ВМ» « ксилоли, А З
Ме о
І К Ме (а) с і : Н хх З .вго МанМО5 - М "» АХ й / ТО, придин | / шк ВГ п сі М М М- зи п - ви с М сю м де їх Як вказано вище, сполуки за винаходом інгібують ферментативну активність ЗТ ВІЛ-1. Грунтуючись на т» описаній нижче оцінці біологічної активності, встановлено, що вказані сполуки інгібують такий вид активності бо ЗТ ВІЛ-1, як активність РНК-залежна ДНК-полімерази ВІЛ-1. Встановлено (дані не представлені), що вони інгібують також такий вид активності ЗТ ВІЛ-1, як активність ДНК-залежної ДНК-полімерази. Встановлено, що за (95) допомогою описаного нижче аналізу зворотної транскриптази (ЗТ), можна тестувати здатність сполук інгібувати
ГТ» активність ЗТ ВІЛ-1 як РНК-залежна ДНК-полімерази. За допомогою цього була вивчена активність деяких конкретних сполук, наведених нижче в прикладах. Результати дослідження представлені в таблиці 2 у вигляді значень ІСво (НМ) і в таблиці З у вигляді значень ЕСво (НМ).
Приклади
Даний винахід додатково проілюстрований за допомогою прикладів, які не обмежують його обсяг. Усі реакції
ГФ) здійснювали в атмосфері азоту або аргону. Температура наведена в градусах Цельсія. Якщо не вказане інше, то 7 процентний вміст або співвідношення компонентів у розчині виражене в об.9о. Нижче наведені скорочення або символи, які застосовуються в даному описі:
ДЕАД: діетилазодикарбоксилат; 60 . й
ДІАД: діізопропілазодикарбоксилат;
ДІЕА: діїзопропілетиламін;
ДМАП: 4-(диметиламіно)піридин;
ДМСО: диметилсульфоксид;
ДМФ: диметилформамід; б5 . : .
МС ЕЗ: мас-спектрометрія з використанням електронного пучка;
ЕЄ етил;
ЕЮОАс: етилацетат;
ЕБО: простий діетиловий ефір;
РХВР: високоефективна рідинна хроматографія; іРг: ізопропіл;
Ме: метил; меон: метанол;
Мескм: ацетонітрил; 70 МБС: М-бромсукцинімід;
РІ: феніл;
ТБЕ: трис-борат-ЕДТА;
ТБТУ: тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію;
ТФК: трифтороцтова кислота;
ТГФ: тетрагідрофуран;
МС (Е5): мас-спектрометрія з використанням електронного пучка;
МС (ЕАВ) або РГАВ/МС: мас-спектрометрія з використанням бомбардування швидкими атомами;
ВРМС: мас-спектрометрія високого розділення;
БУЕ: бляшкоутворюючі одиниці;
ДЕПК: діетилпірокарбонат;
ДМСО: диметилсульфоксид;
ДТТ: дитіотреїтол;
ЕДТА: етилендіамінтетраацетат;
УМФ: уридин-5'і-монофосфат; сч
УТФ: уридин-5-трифосфат.
Синтез і)
У наведених нижче прикладах проілюстровані методи одержання сполук за винаходом.
Приклад І (номер 24, таблиця 1) 5,11-Дигідро-11-етил-5-метил-8-(2-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридо|З,2-р:2' ,5-е| (1,4)діазепін-б-он а) «г 2-(Етиламіно)-З-нітропіридин
До розчину 2-хлор-З-нітропіридину (51г, З325ммолів) у ТГФ (б5Омл) додавали 2М розчин етиламіну ТГФ і. (3б5мл, 731ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш Ге) зливали на воду (- 1,5л) і утворений твердий продукт фільтрували і сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (52Г). в б) Аміно-2-(етиламіно)піридин ї-
Розчин 2-(етиламіно)-З-нітропіридину (52г) у Меон (б0Омл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) у присутності 2095 РЯ(ОН)2/С (10,4г). Каталізатор видаляли фільтрацією через діатомову землю. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини чорного кольору (З9г, загальний вихід після стадій а) і б): 88905). « в). 2-Хлор-М-2-(етиламіно)-3-піридиніл)-5-бром-3-піридинкарбоксамід шщ с До охолодженого розчину З3-аміно-2--етиламіно)піридину (30,бг, 22З3ммоля) у МесмМм (74Омл) додавали й твердий Мансо» (56,3г, б6б9ммолів). Через 5хв додавали неочищений 5-бром-2-хлор-3-піридинкарбонілхлорид «» (Текв. 22З3ммоля) (отриманий з 5-бром-2-гідрокси-З-піридинкарбонової кислоти і ОСІ» |відповідно до методу, описаному в Т. МУ. Сего і ін. ух Зупій. Соттип., 19, 553-559, 1989 (публікація включена в даний опис як посилання), але за винятком того, що не проводили обробку водою). Через 2год реакційну суміш зливали на -і суміш лід /Н2О (1,5л) і утворену тверду речовину фільтрували, промивали Н2оО, а потім гексаном. Після сушіння протягом ночі при зниженому тиску одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини чорного ть кольору вказану в заголовку сполуку (54,9г, вихід 6995). о г) 8-Бром-5,11-дигідро-11-етил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|1,4)діазепін-б-он
До розчину /2-хлор-М-12-(етиламіно)-З-піридиніл)-5-бром-З-піридинкарбоксаміду (54,9г, 1544ммоля) у о піридині (ЗОвмл) при 502С додавали по краплях 1М розчин Магмдсе (гексаметилдисилазид натрію) у ТГФ (З55мл, «з» З55ммолів). Через 10хв реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, а потім зливали на льодяну воду (2л). Утворений твердий продукт фільтрували, промивали водою, а потім гексаном. Твердий продукт сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (Збг, вихід 7595) у вигляді твердої речовини темно-зеленого кольору. д) 8-Бром-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-бН-дипіридо|З,2-6:2,3" е) (1,4) діазепін-б-он о До розчину 8-бром-5,11-дигідро-11-етил-6Н-дипіридо|3,2-6:2,3-е| | 1,4Здіазепін-б-ону (36,7г, 115ммолів) ко у ДМФ (380мл) додавали Ман (3,5г, 13в8ммолів) і суміш нагрівали до 502 протягом ЗОхв. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й обробляли Ме! (14,З3мл, 230ммолів). Через 1,5год реакційну суміш бо зливали на льодяну воду. Твердий продукт фільтрували, промивали водою, а потім гексаном, одержуючи після сушіння вказану в заголовку сполуку (37,9г, вихід 9990) у вигляді твердої речовини темно-зеленого кольору. е) 5,11-Дигідро-11-етил-5-метил-8-(2-пропеніл)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3' е) П1,4)діазепін-б-он
Алілтрибутилолово (30,7мл, 99,О0ммолів) і Ра(РизР); (5,20г, 4,50ммоля) додавали до дегазованого (отриманого шляхом пропускання через розчин М 2 протягом ЗОхв) розчину 65 8-бром-5,11-дигідро-11-етил-5--метил-6Н-дипіридої3З,2-6:2,3-е|(1,4)діазепін-б-ону (30,0г, 90, Оммолів) у ДдМФ (450мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 902 протягом 1,5год, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан: Е(ОАсС, від 8:2 до 7:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку (22,19г, вихід 8496). ж) 5,11-Дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6бН-дипіридо|3,2-5:2,3'е11,4)діазепін-б-он
Струменем оозонованого кисню протягом 2,5год барботували холодний (-78 22) розчин 5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-(2-пропеніл)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|1,4)діазепін-б-ону (22,19г, 754ммоля) у
СНоСІЬ (15Омл) і МеонН (15Омл). Потім розчин протягом 15хв барботували М», після цього до розчину додавали твердий Мавн, (4,99г, 132ммоля). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Через 1 год додавали водний насичений розчин МНАСІ (200мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 70. 2год. Органічні розчинники видаляли при зниженому тиску. До залишку додавали воду (З0Омл) і СНСІз (З0Омл).
Фази розділяли і водний шар екстрагували СНСЇІ з (Зх ЗООмл). Об'єднані органічні шари сушили (Мо5О)), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (ЕФАс:СНе», 4:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (16,1г, вихід 7295) у вигляді твердої речовини білого кольору. 3) 5,11-Дигідро-11-етил-5-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЇЗ,25:2,3-е) (1,4)діазепін-6б-он
Діетилазодикарбоксилат (ДЕАД) (12,вмл, 81,0ммоль) додавали при кімнатній температурі по краплях до розчину, що містить 5,11-дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е)
П1,4)діазепін-б-он. (16,1г, 54,Оммоля), 4-гідроксихінолін (11,6г, 81,О0ммоль) і РА ЗР (213г, 81,0ммоль) у ТГФ (270мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (Е(ФАс:Меон; 95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку 20. (17,7г, вихід 7795 ) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (ЕІ) т/2 426 (МН).
Приклад ІІ (номер 2, таблиця 1) 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-2-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|. П1,4)діазепін-6-он а) 6-Хлор-2-(етиламіно)-З-нітропіридин
Охолоджений на льоду розчин ЕМН» (49,8г, 1,1Омоля) у толуолі (200мл) додавали протягом 15хв до см охолодженого на льоду розчину 2,6б-дихлор-З-нітропіридину (100,0г, О,52моля) у толуолі (225мл). Суміш (5) перемішували при 02С протягом 45хв. Додавали воду (500мл) і ЕЮ6Ас (500мл) і розділяли фази. Органічний шар послідовно промивали водою (200мл) і соляним розчином (200мл) сушили (МозО /), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Твердий продукт, що залишився, перекристалізовували з МмМеон, одержуючи вказану в заголовку сполуку (83,7г, вихід 8090) у вигляді голчастих кристалів жовтого кольору. « б) 3-Аміно-6-хлор-2-(етиламіно)піридин со
Розчин, що містить ЗпСіое НЬоО (616,3г, 2,7Змоля) у водному 12н. розчині НСІ (500мл), швидко додавали при кімнатній температурі до розчину б-хлор-2-(етиламіно)-З-нітропіридину (169,5г, О,в4моля) у АсОнН (1,7л). Через со 20хв суміш охолоджували до 02С і додавали воду (250мл). Потім невеликими порціями додавали Маон (240гГ). «г
Утворену суспензію фільтрували, видаляючи солі олова. Фільтрат розбавляли водою (3,5бл), розчин
Зо підлуговували, додаючи водний Он. Маон, а потім екстрагували ЕАс (Зх 1,7л). Об'єднані органічні шари ї- промивали соляним розчином (1л), сушили (Мо5О 5), фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан:Е(ОАс, 3:2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (89,9Гг, вихід 6295) у вигляді твердого коричневого кольору: МС (Е5І) т/2 172/174 (МН). « дю в) 5-Бром-2-хлор-М-/2-(етиламіно)-6-хлор-3-піридиніл)-3 піридинкарбоксамід з
Розчин 5-бром-2-хлор-3-піридинкарбонілхлориду (30,0г, 97, О0ммоля) у МесМм (100мл) додавали при кімнатній с температурі через канюлю до розчину З3-аміно-б-хлор-2-(етиламіно)піридину (16,6бг, 97, О0ммоля) у МесМ (18Омл), :з» що містить твердий Мансо» (14,2г, 169ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год.
Додавали воду (200мл) і суміш перемішували протягом 10хв. Утворену суспензію фільтрували. Твердий продукт промивали ЕБО (5Омл) і концентрували з розчину піридину (Зх 50Омл), одержуючи вказану в заголовку сполуку -1 35 (28,4г, вихід 7596). г) 8-Бром-2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е| (1,4) діазепін-б-он т» 1М розчин МамМмдсС у ТГФ (167,5мл, 167,5моля) повільно додавали до розчину со 5-бром-2-хлор-М-2-(етиламіно)-6-хлор-3-піридиніл)-З-піридинкарбоксаміду (28,4г, 72,8ммоля) у піридині (146бмл), нагрітому до 502С. Реакційну суміш перемішували при 502С протягом 1,5год. Потім суміш зливали на о суміш вода/лід (Тл) і через 1год утворену суспензію фільтрували. Твердий продукт промивали водою і сушили
Їх» при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (23,4г, вихід 91965). д) 8-Бром-2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-6Н-дитридоїЇЗ,2-6:2,3-е| (1,4) діазепін-б-он
Твердий Ман (6б095-на масляна дисперсія, 3,4бг, 86,їммоля) додавали протягом ЗОхв до розчину 8-бром-2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е| (1,4)діазепін-б-ону (23,4г, 6б,Зммоля) у ДМФ (220мл) при 502С. Суміш перемішували при 5092 протягом год, потім давали охолонути до кімнатної (Ф) температури. Суміш зливали на воду (іл) і утворену суспензію фільтрували. Твердий продукт послідовно ко промивали водою і гексаном, потім сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (23,Ог, вихід 9496). 60 е) 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-(2-пропеніл)-6Н-дипіридої|З,2-6:2,3-е) (1,4)діазепін-6б-он
Алілтрибутилолово (21,3мл, 68,7ммоля) і Ра(Ри зР); (3,61г, 3З,12ммоля) додавали до дегазованого (пропускання М 2 через розчин протягом ЗОхв) розчину 8-бром-2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е| (1,4)діазепін-б-ону (23,0г, 62,5ммоля) у ДМФ (312мл). Суміш нагрівали до 902 протягом 2год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок 65 очищали експрес-хроматографією (гексан:'Є(ОАс, 7:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку (13,4г, вихід 6590). ж) 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6бН-дипіридої|З,2-6:2,3-е) (1,4)діазепін-6б-он
Озонований кисень вносили в холодний (-7825) розчин 2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-(2-пропеніл)-6ЄН-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е| П1,4Ідіазепін-б-ону (13,4г, 40,7ммоля) у Меон (102мл) і СН 5СІ» (102мл) до повного зникнення алкену. Розчин барботували азотом, видаляючи надлишок О 3. Потім невеликими порціями додавали твердий Мавн у (2,69г, 71,1ммоля) і суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Через 1 год додавали водний насичений розчин МН СІ (15Омл) і суміш перемішували протягом 20хв. Органічні розчинники видаляли при зниженому тиску. До водного розчину додавали воду (100мл). Розчин екстрагували СНСІз (Зх 200мл). Об'єднані органічні шари сушили (Ма5О,, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (ЕФАс:СНе», 70.41), одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,4г, вихід 7790 ). 3з) 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-2-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е|. 1,4)діазепін-б-он
Діетилазодикарбоксилат (ДЕАД) (4,2бмл, 27,О0ммолів) додавали при кімнатній температурі по краплях до розчину, що містить 2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-5--метил-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е
П1,4)діазепін-б-он (6б,00г, 18,Оммоля), 4-гідроксихінолін (3,92г, 27,Оммолів) і РА ЗР (7,09г, 27, О0ммолів) у ТГФ 75 (9Омл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (Е(ФАс:Меон, 95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,22г, вихід 75905) у вигляді твердої речовини білого кольору: МО (ЕІ) т/2 460/462.
Приклад ІІІ (номер 6, таблиця 1) 2-Хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-5-метил-8-(2-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3"-е (1,4|)діазепін-б-он а) 6-Хлор-2-(циклопропіламіно)-З-нітропіридин
Розчин циклопропіламіну (1,25г, 22,0ммоля) у толуолі (11мл) додавали протягом 10хв до охолодженого на льоду розчину 2,6б-дихлор-З-нітропіридину (2,00г, 10,4ммоля) у толуолі (МОмл). Суміш перемішували при 02 протягом год при кімнатній температурі протягом 2год. До суміші додавали воду (5Омл) і розділяли фази. Ге
Органічний шар промивали соляним розчином (25мл), сушили (Мо5О /), фільтрували і концентрували при о зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан'Е(ОАс, 3:2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,97г, вихід 8995) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. б) 2-Хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-5:2",3-е|. (1,4)діазепін-6-он
Вказану в заголовку сполуку одержували з б-хлор-2-(циклопропіламіно)-З-нітропіридину відповідно до «ж методу, аналогічному до описаного у прикладі ІІ для одержання 11-етильного аналога. в). 2-Хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-5-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е) о
П1,4Ідіазепін-б-он (оо)
Діетилазодикарбоксилат (ДЕАД) (85,бмкл, 0,54ммоля) додавали при кімнатній температурі по краплях до розчину, що містить 2-хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-бН-дипіридо|З,2-6:2,3'-е) З |1,4)діазепін-б6-он (125мг, О,Збммоля), 4-гідроксихінолін (78,9мг, О,54ммоля) і РА ЗР (14Змг, О,54ммоля) у ТГФ ч- (1,8вмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок частково очищали експрес-хроматографією (ЕФАс:Меон; 95:5). Твердий продукт додатково очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка СотріРгер АОЗ-АО 5Ох 20мм, 5мкм, 120 Е, 5-10095 «
МесмМм ж 01095 ТФК / вода ї- 0,1095 ТФК протягом 25хв), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді трифторацетату (17,7г. вихід 7795 ) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 472/474 (МН). З с Приклад ІМ (номер 4, таблиця 1) "» 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-5-метил-8-(2-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|. П1,Здіазепін-б-он " а) 2,6-Дифтор-З-нітропіридин
До суміші концентрованої сірчаної кислоти (бООмл) і димлячої азотної кислоти (90905, 400мл) у льодяній бані (внутрішня температура підтримувалася на рівні 5-10 С) додавали по краплях 2,6-дифторпіридин (200Гг, ш- 1,74моля). Утворену суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш повільно зливали на їх Зкг льоду й екстрагували ЕБО (2х 2л). Об'єднані органічні шари промивали водним 1,5н. розчином Маон (2х1л), потім водним насиченим розчином МансСоО»з (400мл) до того часу, поки значення рН не досягало приблизно 8-9. бо Органічні шари сушили над Мо95О5;, фільтрували і концентрували при зниженому тиску до постійної маси (до со 20 видалення не прореагованого 2,6-дифторпіридину: 10-1295). У результаті одержали вказану в заголовку сполуку у вигляді рідини жовтого кольору (207,3г, вихід 74965 ).
Т» б) 2-"Етиламіно)-6-фтор-З-нітропіридин
До розчину 2,6-дифтор-З-нітропіридину (45,7г, 285ммолів) у ТГФ (500мл) при -409С додавали по краплях розчин етиламіну (25,7г, 57Оммолів) у ТГФ (250О0мл). Через ЗО0хв реакційну суміш концентрували при зниженому 25 тиску і залишок розчиняли в ЕОАс. Органічну фазу промивали соляним розчином, сушили (Мо5О м),
ГФ) фільтрували і концентрували. Утворений продукт жовтого кольору очищали експрес-хроматографією (1590 т ЕЮАс у гексані), одержуючи вказану в заголовку сполуку (43,2г, вихід 8295) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. в) З3-Аміно-2-(етиламіно)-б-фторпіридин 60 Розчин 2-(етиламіно)-б-фтор-3-нітропіридину (43,2г, 230ммолів) у ТГФ (1л) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню (Татм.) у присутності 2095 РаЯ(ОН)»/С (4,35г). Каталізатор видаляли фільтрацією через діатомову землю. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (36,Зг, вихід 9595) у вигляді твердої речовини чорного кольору. г) 2-Хлор-М-(2-(етиламіно)-6-фтор-3-піридиніл)-5-бром-3-піридинкарбоксамід бо До охолодженого розчину (422) З-аміно-2--етиламіно)-6-фторпіридину (31,0г, 200ммолів) у МесмМ (16бОмл)
додавали твердий Ммансо»з (50,4г, бООммолів). Через 15хв додавали розчин 5-бром-2-хлор-3-піридинкарбонілхлориду (Текв., 200ммолів) у МеСМ (155мл). Після витримування протягом бохв при кімнатній температурі реакційну суміш зливали на воду (1,2л) і перемішували протягом ЗОхв. Утворену тверду речовину фільтрували, сушили протягом ночі при зниженому тиску при 502С. У результаті одержали вказану в заголовку сполуку (73,7г, вихід 9995 ) у вигляді твердої речовини чорного кольору. д) 8-Бром-5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е| П1,4)діазепін-б-он
До розчину 2-хлор-М-12-(етиламіно)-6-фтор-3З-піридиніл/-5-бром-З-піридинкарбоксаміду (73,5г, 216бмолів) у піридині (43бмл) при 509 додавали по краплях 1М розчин Магмдс у ТГФ (520мл, 520ммолів). Через 1Охв 70 реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, потім зливали на льодяну воду (2л). Утворений твердий продукт фільтрували, промивали водою і потім гексаном. Твердий продукт сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (50,6г, вихід 6990) у вигляді твердої речовини темно-зеленого кольору. е) 8-Бром-5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-5-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-5:2,3-е| П1,4)діазепін-б-он
До розчину 8-бром-5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|/1,4)діазепін-б-ону (44г, 75 130,5ммоля) у ДМФ (520мл) додавали Ман (4,28г, 178ммолів) і суміш нагрівали до 509 протягом ЗОхв.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й обробляли Меї! (24 4мл, 522ммоля).
Через 1,5год реакційну суміш зливали на льодяну воду. Твердий продукт фільтрували, промивали водою і потім гексаном, сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (43,2г, вихід 94965) у вигляді твердої речовини темно-сірого кольору. ж) 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-5-метил-8-(2-пропеніл)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-р0:2.3-е) (1,4) діазепін-6-он
Алілтрибутилолово (32,0мл, 103,4ммоля) і РЯ(РА зР)4 (5,43г, 4,70ммоля) додавали до дегазованого (через розчин протягом 45хв пропускали М 2 ) розчину 8-бром-5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-5-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е| (1,4)діазепін-б-ону (33,0г, 94,Оммоля) у ДМФ (47Омл). Для завершення реакції вводили додаткову кількість РаЯ(РА 3з)4 (1,09г, О0,94ммоля вносили в Ге реакційну суміш через 1, 2, 3, 4, 5год). Суміш нагрівали до 902 протягом бгод. Суміш концентрували при о зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан:ЕЮАс, від 8:2 до 7:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку (22,4 г, вихід 76905). 3). 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридої|З,2-5:2,3-е|(1,4)діазепін-6-он
Струменем оозонованого кисню протягом Згод барботували холодний (-78 2Сб);) розчин Ж 5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-5-метил-8-(2-пропеніл)-6Н-дипіридої|З,2-6:2" ноу -еІП1,4діазепін-б-ону (22,38Г, со 71,6бммоля) у СНоСІ» (100мл) і МеонН (100Омл). Потім розчин барботували струменем Мо протягом 15хв і потім до розчину додавали твердий Мавну (5,05г, 13З3ммоля). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної со температури. Через год у реакційну суміш вносили додаткову порцію МавнНу; (1,62г, 43, Омоля). Після « витримування протягом ще 1год додавали насичений розчин МН СІ (15Омл) і суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом ЗОхв. Органічні розчинники видаляли при зниженому тиску. Додавали воду (200 мл) і в. суміш екстрагували СНСЇз (Зх ЗО0Омл). Об'єднані органічні шари сушили (Мао5О)), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (ЕЮАс:СНеЇз, 4:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (19,7г, вихід 7290) у вигляді твердої речовини білого кольору. « и) 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-5-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридої|З,2-6:2,3-е| 1,4)діазепін-6-он 40 Діетилазодикарбоксилат (ДЕАД) (14,3мл, 91,0ммоль) додавали при кімнатній температурі по краплях до З с розчину, що містить 5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е) "з П1,4)діазепін-б-он (19,2г, 60,7ммоля), 4-гідроксихінолін (13,2г, 91,0ммоль) і РИ зР (23,9г, 91,0ммоль) у ТГФ " (З00мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (Е(ФАс:Меон; 95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку (17,9г, вихід 6790) у вигляді твердого продукту білого кольору: МС (ЕІ) т/2 444 (МН).
Приклад М (номер 1, таблиця 1) ьч 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-8-(2-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|. П1,4)діазепін-6-он а). 2-Хлор-М-(2,6-дихлор-4-метил-3З-піридиніл)-3-піридинкарбоксамід бо Мансо ,» (21,72г, 258,6ммоля) додавали до розчину З3-аміно-2,6-дихлор-4-метилпіридину (41,61г, 235,1ммоля; о 20 отриманому відповідно до методу, описаному в К. б. Огогіпдег / ін. 9. Неїегосусіїс Спет. 32, 259-263, 1995) у
Їх МесмМм (З5О0мл) і утворену суспензію перемішували протягом 15хв. Потім протягом ЗОхв вводили розчин 2-хлорнікотинілхлориду (43,44г, 246,8ммоля) у МесМ (500мл). Утворену суспензію перемішували при кімнатній температурі. Через 24год було встановлено, що розчин був кислим і тому в нього вводили додаткову кількість
Мансо»з (3,00г, 35,7ммоля). Потім суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2 днів. 22 Потім суміш зливали на суміш води (2л) і льоду (200г) і перемішували протягом 20хв. Твердий продукт
ГФ) фільтрували і промивали водою (500мл) і потім утворений твердий продукт сушили над Р»Об5 при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (62,55г, вихід 8490) у вигляді порошку білого кольору. б) мч-2,6-дихлор-4-метил-З-піридиніл)-2-(етиламіно)-3З-піридинкарбоксамід
Розчин 2-хлор-М-2,6-дихлор-4-метил-3-піридиніл)-З-піридинкарбоксаміду (63,17г, 194, О0ммоля) і етиламіну 60 (28,0г, 583ммоля) у ксилолі (250мл) перемішували при температурі 120-12592С у сталевому автоклаві протягом 7год. Утворену суспензію зливали на воду (1л), перемішували протягом 15хв і фільтрували. Залишок розчиняли в ЕЮ Ас їі промивали водою (тричі), соляним розчином і сушили над МаоЗО 4. Фільтрат екстрагували ЕОАс і об'єднані органічні екстракти промивали водою і соляним розчином і сушили над Мо5О 5. Потім дві фракції об'єднували і надлишок ксилолу видаляли спільною перегонкою з бензолом, одержуючи вказану в заголовку бо сполуку (61,98г, тверда речовина рожевого кольору) у вигляді основного компонента суміші сполук. Неочищений продукт використовували безпосередньо в наступній реакції. в) 5-Бром-М-(2,6-дихлор-4-метил-З-піридиніл)-2-(етиламіно)-3-піридинкарбоксамід
Твердий КОАс (22,2г, 229ммолів) додавали до неочищеного розчину
ІМ-(2,6-дихлор-4-метил-З-піридиніл)-2-"етиламіно)-З-піридинкарбоксаміду (61,98г, « 190ммолів) у АСОН (бООмл).
Потім протягом ЗОхв додавали розчин Вго (9,7мл, 191ммоль). Після перемішування протягом ЗО0хв вводили додаткові кількості КОАс і Вго до того часу, поки за даними ТШХ не залишалося вихідного продукту (всього 11,2г
КОАс і 5,91мл Вг»2). Потім розчин зливали на воду (2л) і перемішували протягом 20хв. Твердий продукт видаляли фільтрацією і потім розчиняли в Еб5О (1л). Ефірний розчин промивали водою (тричі), водним насиченим 7/0 розчином МансСоО»з, соляним розчином, потім сушили (МаозЗО 4), одержуючи суміш, що містить як основний компонент вказану в заголовку сполуку (77,7г, піна жовтого кольору). Продукт безпосередньо використовували в наступній реакції. г) 8-Бром-2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е| П1,4)діазепін-б-он
Розчин неочищеного 5-бром-М-(2,6-дихлор-4-метил-3-піридиніл)-2--етиламіно)-3-піридинкарбоксаміду (77,7г, /5 Ммолів) у безводному піридині (1,0л) нагрівали до 502С. Потім по краплях додавали 1М розчин МаГМДС у ТГФ (418мл, 418ммолів) і перемішування продовжували протягом ще 15хв. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду (5Омл) і суміш концентрували до 2/3 об'єму за допомогою роторного випарника.
Потім залишок зливали на воду (Зл). Після фільтрації одержали вказану в заголовку сполуку (23,44г) у вигляді твердої речовини рудувато-коричневого кольору. Фільтрат екстрагували ЕАс (тричі) і об'єднані екстракти промивали водою і соляним розчином, потім сушили (МозО 4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан'Е(ОАс, 9:11 або СНО), одержуючи додаткову кількість вказаної в заголовку сполуки (14,06г, всього 37,50г, вихід після трьох стадій 5095). д) 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-8-(2-пропеніл)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|. 1,4)діазепін-б-он
Розчин 8-бром-2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-б6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е| П1,Ядіазепін-б-ону /(12,6г, с
З4А,Зммоля) у ДМФ (25,О0мл) дегазували при зниженому тиску протягом 20хв. Додавали Ра(РРИА 3з)4 (775мг, 0,7ммоля), а потім алілтрибутилолово (12,5мл, 41,1ммоля). Після дегазації при зниженому тиску протягом 10хв о суміш нагрівали до 1002 протягом 7год. Потім суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан'Є(Ас, 19:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,04г, вихід 71905 ) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. «І е) 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-б6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е| П1,4)діазепін-б-он
Струмінь Оз пропускали через холодний (-7820) розчин о 2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-8-(2-пропеніл)-6ЄН-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е| П1,4Ідіазепін-б-ону (8,04г, (оо) 24,4ммоля) і Судану П у СН»сСі» (120мл) і Меон (120Омл). Після перетворення розчину рожевого кольору в коричневий, розчин барботували О5 протягом 1Охв. Потім додавали Мавн уд (1,12г, 29,4ммоля) і розчину З давали нагрітися до кімнатної температури. Через ЗОхв вносили додаткову кількість Мавн, (50Омг). Через їгод (ча додавали водний насичений розчин МНАСІ і суміш перемішували протягом 20хв. Розчин концентрували при зниженому тиску й екстрагували СНеоСі»г (тричі). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили (Ма5О),), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією « (СНСІЗЕЮН, 97:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку (6б,01г, вихід 7495) у вигляді твердої речовини білого кольору. - с ж) 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-5:2,3-е| (1,4)діазепін-6б-он а Діетилазодикарбоксилат (ДЕАД) (8Змкл, О,5Змоля) додавали при кімнатній температурі по краплях до "» розчину, що містить 2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е
П1,4)діазепін-б-он (125мг, О,Звммоля), 4-гідроксихінолін (76б,3мг, О,5Зммоля) і РА ЗР (138мг, О,5Зммоля) у ТГФ (2,5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод, потім концентрували при зниженому -| тиску. Залишок розчиняли в Е(ОАс (бомл) і розчин послідовно промивали 1н. водним розчином Маон (Зх 1Омл) їх і соляним розчином (15мл), потім сушили (МазО»)), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (ЕЮАс:Меон, 9:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (52мг, вихід ЗО9о ) бо у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 460/462 (МН). о 50 Приклад МІ (номер 7, таблиця 1) 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-4-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-6бН-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|. 11,4)діазепін-6б-он їз» а) 8-Бром-5,11-дигідро-11-етил-2-4(4-метоксифеніл)метил)аміно)-4-метил-6бН-дипіридої|З3,2-6:2,3'-е)
П1,4Ідіазепін-б-он 8-Бром-2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-6бН-дипіридої|З,2-6:2,3'-е) П1,4Ідіазепін-б-он (2,5О0Гг, б, 8Оммоля) розчиняли в діоксані (1Омл) у скляній товстостінній посудині і до розчину додавали
ГФ! 4-метоксибензиламін (4,0мл, ЗО, бмоля). Суміш нагрівали до 170 9С протягом 5 днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕОАс і о промивали 1095-ним водним розчином МНАСІЇ, сушили над Мао»), фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи масло коричневого кольору, яке хроматографували на силікагелі (гексан'ЄЮАС, 4:1). У 60 результаті одержали вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,35г, вихід 4295). б) 2-Аміно-8-бром-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-б6Н-дипіридоїЇЗ,2-р:2! ,3'-е) (1,4)діазепін-6-он 8-Бром-5,11-дигідро-11-етил-2-4(4-метоксифеніл)метил)аміно)-4-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3"-е
П1,4діазепін-б-он (6,52г, 18,7ммоля) розчиняли в трифтороцтовій кислоті (1О0Омл) і розчин перемішували за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 18год. Трифтороцтову кислоту випарювали бо при зниженому тиску і залишок зливали на суміш, що містить воду (450мл), концентрований МНАОН (5Омл) і
ЕЮАс (400мл). Суміш перемішували за допомогою магнітної мішалки протягом 2год при кімнатній температурі.
Органічну фазу концентрували при зниженому тиску. Осад жовтого кольору відфільтровували і промивали водою, сушили при зниженому тиску, одержуючи 7,51г твердої речовини жовтого кольору, яку розтирали в Еб2О, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5,12г, вихід 105,95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. в) 8-Бром-5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-4-метил-6Н-дитридоїЇЗ,2-6:2,3-е| П1,4)діазепін-б-он
У пластмасову судину вносили 2-аміно-8-бром-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-бН-дипіридоїЇЗ,2-6:2",3'-е
П1,4Ідіазепін-б-он (5,10г, 14, бммоля). Додавали НЕ. піридин (100г) і утворену суспензію охолоджували до 020.
Протягом ЗОхв додавали у вигляді декількох порцій нітрит натрію (1,12г, 16,їммоля), одержуючи розчин 7/0 фіолетового кольору. Потім суміш перемішували протягом 16бгод при кімнатній температурі. Реакційну суміш зливали на суміш льоду і бн. МаОН. Суспензію кольору беж екстрагували ЕАс. Органічні екстракти об'єднували, сушили над Ма5О)5, фільтрували і концентрували. Залишок розтирали з ЕБО/гексаном, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,30г, вихід 8496). г) 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-4-метил-8-(2-пропеніл)-6Н-дипіридо|З,2-6:2,3-е) (1,4)діазепін-6б-он
Алілтрибутилолово (7,77мл, 25,1ммоля) і РЯ(РА ЗР) (1,32г, 1,14ммоля) додавали до дегазованого розчину (через розчин протягом ЗОхв пропускали М 2) 8-бром-5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-4-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е|. (1,)діазепін-б-ону (8,0г, 22,вммоля) у
ДМФ (114мл). Суміш нагрівали до 902С протягом Згод. Суміш зливали на воду (250мл) і екстрагували ЕЮАс (4х 25Омл). Об'єднані органічні шари промивали 2095-ним водним розчином МНАОН (250мл) і соляним розчином (25Омл), сушили (Мо9503), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан:'Е(ОАс, від 4:11 до 1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (З3,16г, вихід 5196). д) 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-р:2! ,3-е) П1,4)діазепін-б-он
Струменем озонованого кисню протягом 45хв барботували охолоджений (-78 2) розчин. СМ 5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-4-метил-8-(2-пропеніл)-6Н-дипіридоїЗ,2-5:2,3-е|/1,4)діазепін-б-ону (З,16г, (5) 10,1ммоля) у СН»СІ» (25мл) і Меон (25мл). Після цього розчин барботували струменем М» протягом 15Ххв і потім до розчину додавали твердий Мавн, (6бОмг, 17,1ммоля). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Через 2год додавали водний насичений розчин МНАСІ (5Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15хв. Органічні розчинники видаляли при зниженому тиску. Водний розчин, що « залишився, екстрагували СНСЇ з (Зх 10Омл). Об'єднані органічні шари сушили (М95054), фільтрували і с концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (ЕЮАс:СНеЇз, 11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,40г, вихід 75905) у вигляді твердої речовини білого кольору. с е) 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-4-метил-8-2-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридоїЗ,2-0:2,3-е|. (1,4)діазепін-6б-он «
Діїзопропілазодикарбоксилат (ДІАД) (117мкл, О,59ммоля) додавали по краплях до розчину, що містить 5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6бН-дипіридо|З,2-6:2,3'-е) П1,4)діазепін-б-он (125мг, ї-
О,4Оммоля), 4-гідроксихінолін (86,0мг, О,59ммоля) і РИ зР (156бмг, О,59ммоля) у ТГФ (1,9мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Е(Ас (4Омл) і розчин послідовно промивали Зн. водним розчином Маон (Зх « 20мл), водним насиченим розчином МНАСІ (15мл), соляним розчином (15мл), потім сушили (Мо5о /), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок частково очищали експрес-хроматографією в) с (ЕЮАс:Меон; 95:5). Твердий продукт додатково очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка "» СотбріРгер АОБ-АО 50х 20мм, мкм, 120 Е, 5-100956 МесмМм -- 0,1095 ТФК/вода ї- 0,1095 ТФК протягом 25Ххв), " одержуючи трифторацетат вказаної в заголовку сполуки (10бмг, вихід 48905) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 444 (МН).
Приклад МІ! (номер 5, таблиця 1) 11-"Циклопропіл)-5,11-дигідро-2-фтор-4-метил-8-(2-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е ьч П1,4Ідіазепін-б-он а) 11-Циклопропіл-5,11-дигідро-2-фтор-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-р:2,3-е|. П1,4)діазепін-6-он
Ме Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! о 20 8-бром-2-хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-5:2,3-е) 1,4 діазепін-б-ону за допомогою методу, аналогічного до методу одержання відповідного 11-етильного аналога, який описаний у с» й прикладі МІ. б) 11-Циклопропіл-5,11-дигідро-2-фтор-4-метил-8-(2-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-5:2,3-е)
П1,4Ідіазепін-б-он 25 Діїзопропілазодикарбоксилат (ДІАД) (131мкл, О0,6бммоля) додавали при кімнатній температурі по краплях до
ГФ) розчину, що містить юю 11-(циклопропіл)-5,11-дигідро-2-фтор-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-б6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|. П1,4)діазепін-6-он (140мг, О,44ммоля), 4-гідроксихінолін (96,4мг, О,ббммоля) і РИ ЗР (124мг, О,ббммоля) у ТГФ (2,2мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок 60 розчиняли в Е(Ас (бОмл) і розчин послідовно промивали Зн. водним розчином Маон (Зх 20мл), водним насиченим розчином МНАСІ (2О0мл) і соляним розчином (2Омл), потім сушили (Мо95О /), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок частково очищали експрес-хроматографією (ЕфАс:Меон; 95:5).
Твердий продукт додатково очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка СотріРгер АО5Б-АО 50х в5 20мм, 5мкм, 120 Е, 5-10095 МесмМ ж- 0,1095 ТФК/вод ї- 010956 ТФК протягом 25хв), одержуючи трифторацетат вказаної в заголовку сполуки (104мг, вихід 4395) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 456
(МН).
Приклад МІ! (номер 8, таблиця 1) 5,11-Дигідро-11-етил-4-метил-8-(2-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е|. (1,41 діазепін-6-он а) 5,11-Дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридої|З,2-6:2,3-е) (1,4) діазепін-б-он
Суміш, що містить 2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е
П1,4)діазепін-б6-он (168мг, О,5їммоля), форміат амонію (З318мг, 5,1ммоля) і 10956 Ра/С (5Омг) у ЕЮН (бмл), перемішували при кімнатній температурі. Через 2год вносили додаткові кількості форміату амонію (20Омг, ммоль) і 1095 Ра/С (5Омг). Після перемішування протягом ще 24год реакційну суміш концентрували при 70 зниженому тиску. Залишок розчиняли в СНСЇз і суміш промивали водним насиченим розчином МанНСоОз, сушили (М950,4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (122мг, вихід 8195) у вигляді масла жовтого кольору. б) 5,11-Дигідро-11-етил-4-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-6бН-дипіридоїЗ3,2-6:2",3-е| (1,Здіазепін-6б-он
Діїзопропілазодикарбоксилат (ДІАД) (42мкл, 0,21ммоля) додавали при кімнатній температурі по краплях до 75 розчину, що містить 5,11-дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е) 1,4 діазепін-6-он (42,Омг, О,14ммоля), 4-гідроксихінолін (Зімг, 0,21ммоля) і РА ЗР (55,4мг, 0,21ммоля) у ТЕФ (0,7мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год, потім концентрували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в Е(ЮАс (бОмл) і розчин послідовно промивали Зн. водним розчином Маон (Зх 2Омл), водним насиченим розчином МНАСІ (20мл) і соляним розчином (20мл), потім сушили (Мо5ЗО у), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок частково очищали експрес-хроматографією (ЕЮАс:Меон; 95:5).
Твердий продукт додатково очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка СотріРгер АО5Б-АО 50х 20мм, 5мкм, 120 Е, 5-10096 МесмМ ж 0,1095 ТФК/вода ї- 0,10906 ТФК протягом 25хв), одержуючи трифторацет вказаної в заголовку сполуки (14,2мг, вихід 1995) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (ЕБІ) т/2 426 (МН). с
Приклад ІХ (номер 3, таблиця 1) о 11-"Циклопропіл)-5,11-дигідро-4-метил-8-2-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|. П1,4)діазепін-б-он а). 5-Бром-2-хлор-М-(2,6-дихлор-4-метил-3-піридиніл)-3-піридинкарбоксамід 3-Аміно-2,6-дихлор-4-метилпіридин (0,51г, 2,8бммоля) розчиняли в толуолі (Збмл) і додавали піридин (0,27мл, 3,28ммоля). Потім по краплях протягом ЗОхв додавали 5-бром-2-хлор-3-піридинкарбонілхлорид (0,80Гг, - З/Лламмоля). Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год, розбавляли водою й со екстрагували толуолом (двічі). Об'єднані органічні екстракти сушили (М95О)), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Утворене в'язке масло розтирали з СН Сі», і за допомогою вакуумної фільтрації збирали 90 тверду речовину білого кольору, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,41г, вихід 3690). « б) 5-Бром-2-(циклопропіламіно)-М-(2,6-дихлор-4-метил-З-піридиніл)-3-піридинкарбоксамід 3 Розчин 5-бром-2-хлор-М-(2,6-дихлор-4-метил-З-піридиніл)-З-піридинкарбоксаміду (3,00г, 7,6ммоля) і в. циклопропіламіну (2,11мл, ЗО,5ммоля) у ксилолі витримували в запечатаній пробірці при 1202 протягом 24год.
Реакційну суміш охолоджували до 02С, розбавляли водою й,екстрагували ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Утворений залишок очищали « розтиранням (Ег2О:гексан, 3:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,35г, вихід 7590) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. не) с в) 8-Бром-2-хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-6Н-дипіридої|З,2-6:2,3-е) (1,4)діазепін-6б-он "» Розчин 5-бром-2-(циклопропіламіно)-М-(2,6-дихлор-4-метил-З-піридиніл)-3-піридинкарбоксаміду (1о5мг, " О,254ммоля) у піридині (З,Омл) нагрівали до 502 і додавали ТМ розчин Магмде у ТГФ (0,5З3мл, 0,5Зммоля).
Утворений розчин перемішували при 502 протягом Згод. Реакцію припиняли, додаючи водний насичений 75 розчин МНАСІ, розбавляли водою й екстрагували ЕЮАс (тричі). Об'єднані органічні екстракти промивали ї соляним розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Утворений залишок г» очищали експрес-хроматографією (гексан:ЕЮдАс, 7:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку (32мг, вихід 3390). г) 2-Хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-8-(2-пропеніл)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е| П1,4Здіазепін-б-он
Со Розчин 8-бром-2-хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-5:2,3-е) П1,4Ідіазепін-б-ону (95) 50 (0,046г, 0,122ммоля) у ДМФ (2,Омл) дегазували, барботуючи М» протягом 1Охв. Додавали РЯ(РРИ з)4 (2,8мг, 0,00Зммоля) і алілтрибутилолово (0,45мл, 0,14бммоля) і утворений розчин нагрівали до 902 протягом 2,5год. ї» но | . мк Ще ! о.
Реакційну суміш розбавляли водою й екстрагували СН 25Сі» (тричі) і ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Утворений залишок очищали експрес-хроматографією (від гексану до суміші гексан:Е(ОАс, 7:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку й (0,033г, вихід 8090).
ГФ) д). 2-Хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е|. П1,4)діазепін-6-он 7 Холодний (-782С) розчин 2-хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-8-(2-пропеніл)-6Н-дипіридої|З,2-5:2,3-е|.. П1,4)діазепін-б-ону (0,82г, 2,4Зммоля) у СН 25Сіо (7,5мл) і Меон (7,5мл) насичували Оз до набуття розчином світло-блакитного 60 но й : забарвлення. Реакційну суміш витримували при -78 С протягом ЛОхв, потім додавали Мавн у (0,23Гг, 9,71ммоля) і суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури протягом 2год. Реакцію припиняли, додаючи водний 10956-ний розчин лимонної кислоти й екстрагували ЕАс (тричі). Органічні екстракти об'єднували, промивали соляним розчином, сушили (Мао 4), фільтрували і концентрували при зниженому б Тиску. Утворений залишок очищали експрес-хроматографією (Меон:СН»есі», від 2 до 1095), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,41г, вихід 6090) у вигляді твердої речовини білого кольору.
е) 11-Циклопропіл-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридої|З,2-6:2,3-е| 1,4)діазепін-6-он
Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою методу, аналогічного до методу, описаного в прикладі Ма для одержання 11-етильного аналога. ж) 11-Циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-5:2,3-е| П1,Адіазепін-б-он
Діїзопропілазодикарбоксилат (ДІАД) (167мкл, О0,85ммоля) додавали при кімнатній температурі по краплях до розчину, що містить 11-(циклопропіл)-5,11-дигідро-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е)
П1,4)діазепін-б-он (175мг, О,57ммоля), 4-гідроксихінолін (123мг, О,в5ммоля) і РА ЗР (223мг, 0,85ммоля) у ТГФ (2,вмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод, потім концентрували при зниженому 7/0 тиску. Залишок розчиняли в Е(Ас (б0Омл) і розчин послідовно промивали Зн. водним розчином Ммаон (З х 20мл), водним насиченим розчином МНАСІ (2О0мл) і соляним розчином (20мл), потім сушили (Моазо )/), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (ЕЮАс:Меон; 95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку (74мг, вихід 3095) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 438 (МН).
Приклад Х (номер 21, таблиця 1) 5,11-Дигідро-11-етил-5-метил-8-12-(1-оксидо-4-хінолініл)уокси)етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,5-е|. П1,4)діазепін-б-он
Тверду мХПБК (80-8595, мета-хлорпербензойна кислота) (2,21г, 10,2ммоля) додавали при кімнатній температурі до розчину /5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридо|З,2-5:2,3'-е)
П1,4)діазепін-б-ону (2,56г, б,02ммоля) у СН 2Сі» (ЗОмл) і ТГФ (ЗОмл) (слід зазначити, що реакцію можна
Здійснювати лише в СНьЬСіІ»). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в СНСІз (400мл), розчин послідовно промивали водним 10956-ним розчином Ма»З2Оз (Зх 75мл), водним насиченим розчином МансСо»з (Зх 75мл) і соляним розчином (Убмл), сушили (Ма5зО)); фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (СНСІзМеонН, 9:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,01г, вихід 7690) у С вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 442 (МН)"7. о
Приклад ХІ (номер 17, таблиця 1) 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-12-(1-оксидо-4-хінолініл)уокси)етил)-бН-дипіридої|З3,2-6:2,3'-е)
П1,4Ідіазепін-б-он
За допомогою процесу, ідентичного до описаного у прикладі Х, з 2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-5:2,3-е) со
П1,4)діазепін-б-ону (2,70г, 5,87ммоля) одержували вказану в заголовку сполуку (2,05г, вихід 7395) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 476/478 (МН)". со
Приклад ХІЇ (номер 11, таблиця 1) « 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-5-метил-8-12-(1-оксидо-4-хінолініл)оксизетил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3'-е 32 (1,4)діазепін-6-он -
Тверду МХхпПБК (457 мг, 2,12ммоля) додавали до розчину 5,11-дигідро-2-фтор-11-етил-5-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридоїЇЗ,2-р6:2,3-е)
П1,4Ідіазепін-6-ону (47Омг, 1,0бммоля) у СНЬСІ» (1Омл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом « 1Згод, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в СНСЇ з (75мл), розчин послідовно промивали водним 1095-ним розчином Ма»З»Оз (Зх 25мл), водним насиченим розчином МансоО»з (Зх 25мл) і З с соляним розчином (25мл), сушили (Мо5О 5), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок
Із» очищали експрес-хроматографією (СНСІз:МеонН, від 19:11 до 9:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (25Омг, вихід 51965) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 460 (МН).
Приклад ХІЇ (номер 10, таблиця 1) -1 395 2-Хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-5-метил-8-(2-(1-оксидо-4-хінолініл)уокси)етил)-бН-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3- еї 11,4) діазепін-б-он
Сг» Тверду МХхпПБК (177мг, О,82ммоля) додавали до розчину со 2-хлор-11-циклопропіл-5,11-дигідро-5-метил-8-(2-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридої|З3,2-6:2,3'-е)
П1,4Ідіазепін-б-ону (14З3мг, О,ЗОммоля) у СН 2Сі» (Змл) і ТГФ (Змл). Суміш перемішували при кімнатній (95) 50 температурі протягом 14год, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Е(ОАс (5О0мл),
Т» розчин послідовно промивали водним розчином 1095 Ма»2з»2О»з (З3Хх1Омл), водним насиченим розчином
Мансо» (Зх 10мл) і соляним розчином (1Омл), сушили (М950 4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок частково очищали експрес-хроматографією (від ЕЮАсМеон, 95:55 до СНЬСІ»:Меон, 91).
Неочищений продукт додатково очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка СотріРгер АЮЗ-АО 5О0х 20мм, бмкм, 120 Д, 5-10095 МесмМм - 0,1095 ТФК/вода ж- 0,1095 ТФК протягом 25хв). Очищені фракції (Ф) обробляли водним насиченим розчином Мансо», екстрагували Е(ЮАс і розчин сушили (М95054), фільтрували і
ГІ концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (28,3мг, вихід 19905) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 488/490 (МН). во Приклад ХІМ (номер 14, таблиця 1) 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-8-12-((1-оксидо-4-хінолініл)уокси)етил)-бН-дипіридої|З3,2-6:2,3'-е)
П1,4Ідіазепін-б-он
Тверду МХхпПБК (46,Омг, 0,22ммоля) додавали до розчину 2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е 65 П1,4Ідіазепін-б-ону (50,0мг, О,1їммоля) у СН 5СІ» (2,2мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕТАс (5Омл), розчин послідовно промивали 1095-ним водним розчином Ма»52О»з (Зх 10мл), водним насиченим розчином Мансо» (Зх 10бмл) і соляним розчином (1Омл), сушили (Ма50О)4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою РХВР із оберненою фазою (колонка СотріРгер АОЗ-АО 50х 20мм, 5мкм, 120 Д, 5-10095 Месм ж 0,1095 ТФК/вода т 0,1095 ТФК протягом 25хв). Очищені фракції обробляли водним насиченим розчином
Мансо», екстрагували ЕЮАс і розчин сушили (М95054), фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (32,5мг, вихід 63905) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (ЕІ) т/2 488/490 (МН).
Приклад ХМ (номер 9, таблиця 1) 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-4-метил-8-12-(1-оксидо-4-хінолініл)уокси)етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-5:2,3-е)
П1,4)діазепін-б-он
За допомогою процесу, ідентичного до описаного у прикладі ХІМ, З 5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-4-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридоїЇЗ,2-р:2,3'-е)
П1,4)діазепін-б-ону (125мг, 0,28 ммоля) одержували вказану в заголовку сполуку (40Омг, вихід 3195) у вигляді 75 твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 460 (МН).
Приклад ХМІ (номер 12, таблиця 1) 5,11-Дигідро-11-етил-4-метил-8-(2-((1-оксидо-4-хінолініл)уокси)етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,5-е|. П1,4)діазепін-б-он
Тверду МХхпПБК (16Змг, О,75ммоля) додавали до розчину 5,11-дигідро-11-етил-4-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридої|З,2-6:2,3-е|. П1,4)діазепін-б-ону (144мг, О,Заммоля) у СН Сі» (7,5мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Суміш розбавляли СН Сі» (125мл), промивали послідовно водним 1090-ним розчином Ма»5»Оз (2х 25мМл), водним насиченим розчином МанНсСо»з (2х 25мл) і соляним розчином (25мл), потім сушили (Мо50О )), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (СНьЬСІ»:Меон, 101), одержуючи вказану в заголовку сполуку (102мг, вихід 6890) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) с 29 тпу/х 442 (МН). о
Приклад ХМІЇ (номер 15, таблиця 1) 11-Циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-8-12-(1-оксидо-4-хінолініл)окси)етил)-бН-дипіридої|З3,2-5:2,3'-е) 1,4) діазепін-6-он
За допомогою процесу, ідентичного до описаного у прикладі ХІМ, Кк! - 14-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-8-(2-(4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридої3,2-6:2",3'-є) со
П1,4)діазепін-б-ону (37,1мг, О,085ммоля) одержували вказану в заголовку сполуку (З5мг, вихід 9195) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 454 (МН). со
Приклад ХМІЇЇ (номер 25, таблиця 1) чЕ 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-8-12-(5-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е| 1,4) діазепін-6-он
Зо Діетилазодикарбоксилат (ДЕАД) (77мкл, 0,49ммоля) додавали при кімнатній температурі по краплях до т розчину, що містить 2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е
П1,4)діазепін-б-он (125мг, О,ЗвВммоля), 5-гідроксихінолін (70,9мг, О4ОУммоля) і РА ЗР (128мг, 049ммоля) у ТГФ (2,5мл). Через 1,5год у суміш вносили додаткові кількості ДЕАД (З5мкл, 0,22ммоля) і РРА з (5Омг, О,22ммоля). «
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год, потім розбавляли ЕОАс (5Омл) і розчин З7З 10 послідовно промивали водним ін. розчином Масон (4х 1Омл) і соляним розчином (15бмл), потім сушили с (М9504), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією :з» (СНьоСі»:ацетон, 85:15). Утворений твердий продукт розтирали з Е2О, одержуючи вказану в заголовку сполуку (ЗВмг, вихід 2295) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 460/462 (МН) 7.
Приклад ХІХ (номер 20, таблиця 1) - 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-12-(1-оксидо-5-хінолініл)уокси)етил)-бН-дипіридої|З3,2-6:2,3'-е) 1,4) діазепін-6-он - Діетилазодикарбоксилат (ДЕАД) (16Омкл, 1,01ммоля) додавали при кімнатній температурі по краплях до о розчину, що містить 2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-5--метил-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е
П,4)діазепін-б-он (225мг, О,бдммоля), 5-гідроксихінолін (147мг, 1,0їммоля) і РА ЗР (26бмг, 1,0їммоля) у ТГФ о (З4мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод, потім концентрували при зниженому
Т» тиску. Залишок частково очищали експрес-хроматографією (ЕЮАсоМеон; 95:5). Фракції, що містять 5-хінолінілоксипохідне, концентрували, розчиняли в СН осі» (2мл) і ТГФ (5мл) і обробляли мхПБЕкК (8095, 248мг, 1,15ммоля) при кімнатній температурі. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5год, потім вв Концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕЮАс (5Омл), промивали послідовно 1095-ним водним розчином Ма»з»Оз (З3Хх1Омл), водним насиченим розчином МанСО»з (Зх 1Омл) і соляним розчином (Ф. (ІОмл), потім сушили (М9503), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали ко експрес-хроматографією (від ЕЮАс:Меон, 95:5 до СНЬСІ»:Меон, 9:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку (113Змг, вихід після 2 стадій 3595) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 476/478 (МН) 7. во Приклад ХХ (номер 18, таблиця 1) 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-5-метил-8-12-(1-оксидо-5-хінолініл)оксизетил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3'-е
П1,4Ідіазепін-б-он
За допомогою процесу, ідентичного до процесу, описаного в прикладі ХІХ, Кк! 5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е) П1,4Ідіазепін-б-ону (267мг, 65 9,84ммоля) одержували вказану в заголовку сполуку (204мг, вихід після 2 стадій 5295) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 460 (МН)".
Приклад ХХІ (номер 19, таблиця 1) 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-4-метил-8-12-(1-оксидо-5-хінолініл)уокси)етил)-бН-дипіридої|З3,2-6:2,3'-е)
П1,4Ідіазепін-б-он
За допомогою процесу, ідентичного до процесу, описаного в прикладі ХІХ, але використовуючи дізопропілазодикарбоксилат (ДІАД) замість діетилазодикарбоксилату, З 2-хлор-5,11-дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е) П1,4діазепін-б-ону (223Змг, 0,б7ммоля) одержували вказану в заголовку сполуку (43,4мг, вихід 2 стадій 1495) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 476/478 (МН)7. 70 Приклад ХХІЇ (номер 23, таблиця 1) 5,11-Дигідро-11-етил-2-фтор-4-метил-8-12-(1-оксидо-5-хінолініл)оксизетил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3'-е
П1,4Ідіазепін-б-он
За допомогою процесу, ідентичного до процесу, описаного в прикладі ХХІ, Кк! 5,11-дигідро-11-етил-2-фтор-8-(2-гідроксіетил)-4-метил-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е) П1,4Ідіазепін-б-ону (25Омг, 75 0,79ммоля) одержували вказану в заголовку сполуку (64,7мг, вихід після 2 стадій 895) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 460 (МН).
Приклад ХХІЇ, номер 22, таблиця 1 2-Хлор-5,11-дигідро-11-етил-8-42-(1-оксидо-4-хінолініл)окси)етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-5:2,3-е)
П1,4)діазепін-б6-он МС (ЕІ) т/2 462/464 (МН).
Приклад ХХІМ, номер 26, таблиця 1 5,11-Дигідро-5,11-діетил-8-(2-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридої|З3,2-5:2,3'-е) П1,4Ідіазепін-б-он Мо (Е5І) т/г2 440 (МН).
Приклад ХХУ, номер 27, таблиця 1 5,11-Дигідро-5,11-діетил-8-42-(1-оксидо-4-хінолініл)окси)етил)-бН-дипіридої|З3,2-5:2,3'-е) с 29 |1,дІдіазепін-6-он МС (Е5І) т/з2 456 (МН). о
Приклад ХХМІ, номер 28, таблиця 1 2,5-Диметил-5,11-дигідро-11-етил-8-12-(1-оксидо-4-хінолінілокси)етил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3'-е
П1,4Ідіазепін-б-он а). 5-Бром-2-хлор-М-хлор-2-метил-З-піридиніл)-3-піридинкарбоксамід З
Мансо»з (3,9г, 46б,4ммоля) додавали до розчину З-аміно-2-хлор-б6-метилпіридину (2,2г, 15,4ммоля), со отриманому відповідно до методу, описаному в К. б. Огогіпдег і ін. У. Нейегосусіс Спет., 32, 259-263, 1995), у Месм (5Омл). Утворену суспензію перемішували протягом 15хв і протягом ЗОхв вводили розчин неочищеного со 5-бром-2-хлор-З-піридинкарбонілхлориду (4г) (отриманого з 5-бром-2-гідрокси-З-піридинкарбонової кислоти і «ж
ОСІ» |відповідно до методу, описаному в Т.МУ. Сего і ін. у: Зупій. Соттип., 19, 553-559, 1989 (публікація включена як посилання), але за винятком обробки водою) у МесмМ (1Омл). Утворену суспензію перемішували при - кімнатній температурі. Через 24год суміш зливали на суміш води (1О0Омл) і льоду (10г) і перемішували протягом 20хв. Суспензію фільтрували і утворений твердий продукт промивали водою (5Омл) і гексаном (25мл), потім сушили над Р»2О5 при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,8г, вихід 3195 ) у вигляді « порошку білого кольору. З 70 б) 5-Бром-М-хлор-б6-метил-З-піридиніл)-2-(етиламіно)-3-піридинкарбоксамід с Розчин 5-бром-2-хлор-М-(2-хлор-6-метил-З-піридиніл)-З3-піридинкарбоксаміду (1,7г, 4,8ммоля) і етиламіну з» (2М у ТГФ, 10,5ммоля, 5.2мл) у ТГФ (мл) перемішували при температурі від 90 до 9592 у закритому автоклаві протягом 16бгод. Утворену суміш зливали на воду (100мл), перемішували протягом 15хв і фільтрували. Твердий продукт промивали водою, а потім гексаном, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини 79 жовтого кольору (1,58г, вихід 89965). в) 8-Бром-5,11-дигідро-2-5-диметил-11-етил-6бН-дипіридо|З,2-5:2,3-е| П1,4)діазепін-6-он г» Розчин неочищеного 5-бром-М-(2-дихлор-б6-метил-З3-піридиніл)-2-(етиламіно)-З-піридинкарбоксаміду (0,7г, со 1,вммоля) у безводному піридині (18мл) нагрівали до 502. Потім по краплях додавали 1М розчин Магмдс у
ТГФ (7 2мл, 7,2ммоля) і перемішування продовжували протягом ще Згод. Після охолодження до кімнатної (95) 20 температури додавали метилйодид (0,бмл, У9ммолів) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Додавали
ГТ» воду (25мл) і суміш екстрагували Е(ОАс (тричі) і об'єднані екстракти промивали водою і соляним розчином, потім сушили (Ма5зО)), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан:Е(ЮАс, 8:2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (259мг, вихід 4190). г) 5,11-Дигідро-2,5-диметил-11-етил-8-(2-пропеніл)-6ЄН-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е| 1,4)діазепін-6-он
Розчин 8-бром-5,11-дигідро-2,5-диметил-11-етил-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2",3'-е| П1,4Ідіазепін-б-ону (258мг,
ГФ) О,7ммоля) у ДМФ (7,4мл) дегазували при зниженому тиску протягом 20хв. Додавали РЯ(РРИ 3)4 (4Змг,
ГФ 0О,б4ммоля), а потім алілтрибутилолово (0,Змл, 0,85ммоля). Після дегазації при зниженому тиску протягом 10хв суміш нагрівали до 1002 протягом 1,5год. Потім суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали во експрес-хроматографією (гексан"Е(ОАс, 8:2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (184мг, вихід 98905 ) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. д) 5,11-Дигідро-2,5-диметил-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-6Н-дипіридоїЗ,-6:2,3-е) (1,4)діазепін-6б-он
Струмінь Оз пропускали через холодний (-7820) розчин, що містить 5,11-дигідро-2,5-диметил-11-етил-8-(2-пропеніл)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е) П1,4Ідіазепін-б-он (187мг, в5 О,бммоля) і Судану І у СНьЬСІ» (Змл) і МеонН (Змл). Після перетворення рожевого розчину в коричневий, розчин барботували протягом 1Охв О 5. Потім додавали Мавну (57мг, 1,52ммоля) і розчину давали нагрітися до кімнатної температури. Через ЗОхв вводили додаткову кількість МавнНу (20мг). Через 2год додавали водний насичений розчин МНАСІ і суміш перемішували протягом 20хв. Розчин концентрували при зниженому тиску й екстрагували СНоСі» (тричі). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили (Моазо0о у), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (Е(Ас:гексан 6:4), одержуючи вказану в заголовку сполуку (111мг, вихід 5890) у вигляді твердої речовини білого кольору. е) 2,5-Диметил-5,11-дигідро-11-етил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридої|З,2-6:2,3-е) (1,4) діазепін-б-он
Діетилазодикарбоксилат (ДЕАД) (13Омкл, 0,88ммоля) додавали по краплях при кімнатній температурі до розчину, що містить 5,11-дигідро-2,5-диметил-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е) 70 П1,4)діазепін-б-он (11Омг, О,З5ммоля), 4-гідроксихінолін (128мг, О,8в8ммоля) і РИ ЗР (231мг, О,8вммоля) у ТГФ (3З3,5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1бгод. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс (бомл) і розчин послідовно промивали їн. водним розчином Маон (Зх 1Омл) і соляним розчином (15мл), потім сушили (Ма5О),), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (Е:оАс, потім ЕЮФАс:Меон, 9,5:0,5), одержуючи вказану в заголовку сполуку (57мг, вихід 3790) у вигляді твердої 75 речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 440 (МН). ж) 5,11-Дигідро-2,5-диметил-11-етил-8-12-(1-оксидо-4-хінолініл)окси)етил)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-р6:2! 3-е)
П1,4Ідіазепін-б-он
Тверду мХПБК (80-8595, жета-хлорпербензойна кислота) (бОмг, 0,28ммоля) додавали до розчину 5,11-дигідро-2,5-диметил-11-етил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-бН-дипіридої|З,2-6:2,3-е|. 1,4)діазепін-б-ону (55мг, О0,1Зммоля) у СН»Сі» (1,Змл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5год, потім розбавляли СН Сі». Утворений розчин послідовно промивали 1095-ним водним розчином
Ма»ЗаОз, водним насиченим розчином МанНСОз і соляним розчином, сушили (Мо95О /), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (МеОнН/Е(ФАс, від 295 до 596), одержуючи вказану в заголовку сполуку (5Омг, вихід 99905) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (ЕІ) Ге т/х 456 (МНУ. (8)
Приклад ХХМІЇ (номер 29, таблиця 1) 5,11-Дигідро-11-етил-5-метил-8-12-(1-оксо-4-хінолінілокси)етил)-2-(трифторметил)-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3-е 1 П1,4Тдіазепін-6б-он а)2-(Етиламіно)-3-нітро-6--трифторметил)піридин -
До розчину амонійної солі 2-нітроацетаміду (4г, ЗЗммоля) у воді (1ббмл) додавали ацетат піперидинію со (ЗЗммоля) у воді, а потім повільно додавали 4-етокси-1,1,1-трифтор-З-бутен-2-он (б,1мл, 43Зммоля) у МеОН (11мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2год при кімнатній температурі і кип'ятили зі зворотним со холодильником протягом Згод. Реакційній суміші давали охолонути 452С і додавали водний розчин НОСІ (Тн.) до «т доведення значення рН до кислого. Після витримування протягом 1 год при кімнатній температурі реакційну
Зо суміш екстрагували СНоСі» (тричі). Об'єднаний органічний шар послідовно промивали водою і соляним - розчином, сушили (Мо95О45), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (Е(ОАс, потім ЕЮАС:Меон, 9:1), одержуючи З-нітро-6--трифторметил)-2(1Н)-піридинон (2,7г, вихід 4095) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. «
До розчину З-нітро-6--трифторметил)-2(1Н)-піридинону (2,4г, 11, 5ммоля) у ДМФ (бО9мл) додавали гідрид натрію (ЗБОмг, 13,8ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв при 452С, охолоджували до кімнатної в) с температури і додавали М-фенілтрифторметансульфонімід (4,9г, 13,вммоля). Через 1год додавали 2М розчин "» етиламіну в ТГФ (1Змл, 25ммолів). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. " Реакційну суміш зливали на воду (1О0Омл) і екстрагували ЕЇАс (тричі). Об'єднаний органічний шар послідовно промивали водою і соляним розчином, сушили (Мао5О 4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан:Е(ОАс, 9:1), одержуючи необхідну сполуку (1,1г, вихід 41965) у
Ше вигляді масла жовтого кольору. ї» б) 3-Аміно-2-(етиламіно)-6-(трифторметил)піридин
Розчин 2-(етиламіно)-3-нітро-6--трифторметил)піридину (1,1г, 4,9ммоля) у Меон (40мл) перемішували
Со протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водень (Татм.) у присутності 20956 РЯ(ОН)»2/С (10ОмгГг). г) 20 Каталізатор видаляли фільтрацією через діатомову землю. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла жовтогарячого кольору (г). ї» в). 2-Хлор-М-12-(етиламіно)-6-"-трифторметил)-3-піридиніл)-5-бром-3-піридинкарбоксамід
До охолодженого розчину З3-аміно-2-(етиламіно)-6-трифторметилпіридину (1г, 4,9ммоля) у Месм (24мл) додавали твердий Ммансо»з (90бмг, 1Іммолів). Через бхв додавали неочищений 22 5-бром-2-хлор-З-піридинкарбоніл хлорид (отриманий з 5-бром-2-гідрокси-З-піридинкарбонової кислоти і ОСІ»
Ф! Івідповідно до методу, описаному в Т.МУ. (его і ін. у: Зупій. Соттип., 19, 553-559, 1989 (публікація включена як посилання), але за винятком обробки водою) (Текв., 4,9ммоля). Через 2год реакційну суміш зливали на суміш о лід/Ноо (1,5л) і утворений твердий продукт фільтрували, промивали НоО і потім гексаном. Після сушіння при зниженому тиску протягом ночі одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини 60 світло-жовтого кольору (1,6г, вихід 7796). г) 8-Бром-5,11-дигідро-11-етил-2-(трифторметил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р0:2,3'-е| (1,41 діазепін-б-он
До розчину /2-хлор-М-2-(етиламіно)-6--трифторметил)-3-піридиніл)-5-бром-З-піридинкарбоксаміду (76бмг, 1,вммоля) у ДМФ (18мл) додавали Ман (137мг, 5,4ммоля). Реакційну суміш перемішували при 802С. Через год реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і потім зливали на воду (20мл). Утворену суміш бо екстрагували ЕАс (тричі). Об'єднаний органічний шар послідовно промивали водою і соляним розчином,
сушили (Ма5О),), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан:"ЕОАс, 7:3), одержуючи потрібну сполуку (200Омг, вихід 28905) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. д) 8-Бром-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-2-«трифторметил)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-65:2,3-е| П1,4)діазепін-б-он
До розчину / 8-бром-5,11-дигідро-11-етил-2--трифторметил)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-р:2,3-е| 1,4Здіазепін-6-ону (200мг, 0,52ммоля) у ДМФ (2,бмл) додавали Ман (2Омг, 0,7в8ммоля) і суміш нагрівали до 502С протягом ЗОхв.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й обробляли Ме! (97мкл, 1,5бммоля). Через 16бгод реакційну суміш розбавляли водою. Утворену суміш екстрагували Е(Ас (тричі). Об'єднаний органічний шар послідовно промивали водою і соляним розчином, сушили (МаЗО»)), фільтрували і концентрували при зниженому 7/0 тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан: ЕЮАс, 8,5:1,5), одержуючи вказану в заголовку сполуку (11Омг, вихід 5390) у вигляді піни білого кольору. е) 5,11-Дигідро-11-етил-5-метил-8-(2-пропеніл)-2-(трифторметил)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-6:2,3-е|1,4)діазепін-б-он
Алілтрибутилолово (98мкл, 0,32ммоля) і РЯ(РПИзР)А (16бмг, О0,02ммоля) додавали при кімнатній температурі до дегазованого (пропускали через розчин Мо протягом ЗОхв) розчину 75 8-бром-5,11-дигідро-11-етил-5-метил-2-(трифторметил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е|1,4|)діазепін-б-ону.- (11мг, 0,27ммоля) у ДМФ (1,4мл). Суміш перемішували при 902 протягом 1,5год, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (гексан:Е(ЮАс, від 8:2 до 7:3), одержуючи вказану в заголовку сполуку (101мг, вихід 99965).
Ж) 5,11-Дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-2-(трифторметил)-6Н-дипіридоїЗ,2-6:2,3'е111,4)діазепін-б-он
Струменем озонованого кисню барботували холодний (-7820) розчин 5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-(2-пропеніл)-2-(трифторметил)-6Н-дипіридоїЇЗ,2-65:2,3-е|(1,)діазепін-6-ону (100мг, 0,27ммоля) у СН Сі» (2,7мл) і МеонН (2,7мл) протягом 2,5год. Потім розчин барботували струменем Мо протягом 15бхв і потім до розчину додавали твердий Мавн 4 (52мг, 1,4ммоля). Реакційній суміші давали Ге нагрітися до кімнатної температури. Через їгод додавали водний насичений розчин МН СІ (бмл) і суміш о перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш розбавляли СН 5Сі» і водний шар повторно екстрагували СНоСіІ». Об'єднаний органічний шар послідовно промивали водою і соляним розчином, сушили (Ма5О),), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (ЕЮАс: гексан: від 75:25 до ЕЮАс 10095), одержуючи вказану в заголовку сполуку (бОмг, вихід 5995 ) у вигляді Й твердої речовини білого кольору. 3). 5,11-Дигідро-11-етил-5-метил-8-(2-(4-хінолінілокси)етил)-2-(трифторметил)-6Н-дипіридоїЗ,25:2,3'-е) о
П1,4Ідіазепін-б-он (оо)
Діетилазодикарбоксилат (ДЕАД) (Звмкл, 0,24ммоля) при кімнатній температурі додавали по краплях до розчину, що містить З 5,11-дигідро-11-етил-8-(2-гідроксіетил)-5-метил-2-(трифторметил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е| ї-
П1,4)діазепін-б-он (58мг, О1бммоля), 4-гідроксихінолін (Зо5мг, О,24ммоля) і РЕА зР (62г, 0,24ммоля) у ТГФ (1,бмл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год, потім концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали експрес-хроматографією (Е(ФАс:Меон; 95:5), одержуючи вказану в заголовку сполуку (24мг, « вихід 3195) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 494, 495 (МН). и) ші с 5,11-Дигідро-11-етил-5-метил-8-2-(1-оксидо-4-хінолінід)окси)етил)-2-(трифторметил)-6Н-дипіридо|З,2-6:2,3-е м 1 11,)діазепін-б-он » Тверду мхПБК (80-8595, мета-хлорпербензойна кислота) (1бмг, вихід О,08ммоля) додавали при кімнатній температурі до розчину 5,11-дигідро-11-етил-5-метил-8-12-(4-хінолінілокси)етил)-2-(трифторметил)-6Н-дипіридоїЗ,2-р:2,3-е - П1,4)діазепін-б-ону (22мг, О,04ммоля) у СН»Сі» (О0,5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом їз 2,5год, потім розбавляли СН 2Сі». Утворений розчин послідовно промивали 10956-ним водним розчином
Ма»ЗаОз, водним насиченим розчином МанНСОз і соляним розчином, сушили (Мо95О /), фільтрували і (о) концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали експрес-хроматографією (Меон:СНеЇїз, від 5956 до сю 50 1090), одержуючи вказану в заголовку сполуку (11мг, вихід 5290) у вигляді твердої речовини білого кольору: МС (Е5І) т/2 511 (МН). с»
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 1
Сполуки формули Ї 5 о в! А
М б 5 то з ї- / Ще а о. , де й м 5 о : е д"
І
Таблиця і | шк ло номер Га | в 1 сі Ме
З сч зв | ун о ща
І
2 СІ Н : ю ме т ок о вх с
З тн Ме цикКР | в їч- /
ЩО
« дю 4 Е Нн Ме в -о в
Із» | / ех дк -1 5 Е | Ме Н цикРІ ; х ше ї І / (ее) Ї -72 . сю 70 о Шо і 6 сі | Н | Ме цикКРг
Ї» Й, ше М о ТЕ Ме Н ВЕ
М пе бо | ЩІ / -- М 65
(в)
І й м є 5 з ж Ї ЩЕ: В о
Х2 й ї 5-7 ай 5 ди бТаблиця! 000001 номер В ВЕ за В" о 8 Н Ме Н Еї г у
Мой шк ГЕ Ме ї в роз сч і / пол о ст р
Ше
І «І з 19 СІ цикКРг о / (се) шт ЕТ « зб й - и ЕК Еї І у й /
Є ді ч з - с ння з 12 | и Ме Кк т / я ! Мені -і | | я чї» 14 СІ Ме со / і сю 50 / на
Вени Ящ
Т» - о ря в Н |і Ме Н пикКРІ | г о у /
По) бе - о 60 65 в о
І х мМ-- в
Ех!
І У з З 8 о, ба ШИ;
В в" 70 !
Таблиця
Го номер в ЕЕ Е В" (0; 17 СІ Нн Ме г: Щі
ЛИ і -
Ше 18 Е н 1 Ме Е | сч о / ; -- р ха « - і ! й 19 | СІ Ме Н їй о (ге) «І / - дим в. "о- 20 а Гн Ме | Кк « тр
Що о) с ли ч КМ ян хз» чв- 15 21 Н Н Ме Е -І ї» / со як су 20 щ 22 сі Н Н Е пк ре оту о "ШИ І ко во б5 кА о
І х
М в 5 з 7 / "х я о. хг 11 9 га; 7 /й М т
М | м в в"
І
Таблиця 1 номер Е КЕ В" | в" 0; 231 Ме Н г: щі
Що ле / та- 24 НН Н Ме г с | ! о ! /
ЕМ я « зо 25 сі Ме Н В пк а ш-Х М | ее «
І м. 26 нн Іі КІ їй / « | --М ші с з» 27 Н Н КЕ в
Й
- -щ 1» НИ о со 78 СН» Н СИН» їй о 50
І» / ш-щ.М о - о 7 29 СЕ | Н сн Еї 3 3 (Ф) / х їх) Й -щ- щу бо и
Аналіз зворотної транскриптази (ЗТ)
Теоретична основа аналізу
Одним з ферментів, який кодує вірус імунодефіциту людини (ВІЛ-1), є зворотна транскриптаза (1), названа бо так тому, що вона транскрибує копію ДНК на матриці РНК. Цю активність можна оцінити кількісно за допомогою безкліткового ферментного аналізу і на основі того факту, що зворотна транскриптаза має здатність використовувати для транскрипції радіоактивноміченого ланцюга ДНК синтетичну матрицю полі-к((С), приміровану біотинілованим оліго д(Г), і ЗН-дГТФ як субстрат. Описаний нижче аналіз заснований на застосуванні ферменту дикого типу (який являє собою домінуючу форму ферменту в пацієнтів, заражених ВІЛ-1), однак в аналогічних умовах аналізу можна застосовувати і мутантні ЗТ (наприклад, мутант У181С, отриманий сайтнаправленим мутагенезом, у якому залишок тирозину в кодоні замінений залишком цистеїну). Цей аналіз дозволяє оцінити ефективність сполук у відношенні інгібування мутантних ферментів.
Матеріали: 70 а) Одержання ферменту
Декілька мутантів клону ЗТ ВІЛ-1 ПІВ ВНІТО одержували від Др. С.-К. піп (фірма Воепйгіпдег ІпдеІпеїйт
РпагтасеціїсаІз Іпс., 5) у векторі рКК233-2 (фірма РНаптасіа). Клон ЗТ ВІЛ рККТ2, що містить тільки ЗТ гена роб, який регулюється опероном Іас/промотором іїгс одержували від Др. Зиттегв (Єльський університет) (2). У ген ЗТ дикого типу інтро дуку вали певні амінокислотні заміни за допомогою сайтнаправленого мутагенезу. 75 Клони ЗТ субклонували в бактеріальному експресійному векторі рКК233-2. Отримані клони включали клон дикого типу, МайобАїа, Туг181Суз, Тупе8Суз, Туг188іІ ей, СІуУ190Аїа і Рго236ї! еи. Інші клони були отримані заявниками за допомогою сайтнаправленого мутагенезу клонів ЗТ рКК233-2, і вони включали Іуз103Ав8п,
Гуз103Авп/Туг181Сув, І ув103Авзп/ еи100ПІе, І ув103Азп/Рго225НІіз і Гуг103Азп//аІ108ППе.
Очищення ферменту
Очищення рекомбінантної зворотної транскриптази здійснювали з використанням комбінації описаних раніше методів (3). Одну колонію з отриманих на свіжому планшеті трансформованих клітин лінії .9мМ109 використовували для ініціації росту попередньої культури, вирощеної протягом ночі при 3720. Цією попередньою культурою інокулювали два літри середовища для росту. При значенні ОГвоо "- 1,5 (5-бгод при 372С) індукували експресію гена ЗТ ізопропілтіогалактозидом (ІПТГ) (кінцева концентрація ТММ) і продовжували ферментацію Ге протягом ще декількох годин при 3720. Після центрифугування супернатанти відкидали, а клітинний дебрис (5) об'єднували і зберігали при -809С до очищення. Клітинам давали розмерзтися при 4 «С протягом ночі і їх суспендували в буфері для лізису (МЕ5 50мММ, рН 6, ЕДТА 1мМм, 10о6.95 гліцерину, 0,0290 (мас/об) н-октил- Д -Ю-глюкозиду, 0,029о (мас/об.) азиду натрію). Додавали лізоцим і суміш інкубували на льоду протягом 40Охв.
Після гомогенізації за допомогою Юоцпсе у присутності лізоциму й обробки ультразвуком клітини - Ццентрифугували протягом ЗОхв. Супернатант (31) збирали і зберігали при 42С. Отриманий за допомогою с центрифугування дебрис ресуспендували в буфері для екстракції (МЕ5 5ОММ, рН 6, КРО 5 50ОМмМ, рН 6, КСІ 100мМ, 10о6.9о гліцерину, 0,0295 (мас/об.) н-октил-Д. -О-глюкозиду, 0,0290 (мас/об.) азид натрію) і перемішували со протягом ЗОхв при 42. Цю другу суміш знову центрифугували і збирали супернатант (52). Вищеописаний «Ж процес повторювали ще двічі, збираючи супернатанти 53 і 54, і потім протягом ночі здійснювали одну останню екстракцію (55). Полімін Р (кінцева концентрація 0,00595) додавали до об'єднаних супернатантів для видалення - нуклеїнових кислот. Цей розчин перемішували протягом 75бхв при 49С і центрифугували протягом год.
Супернатант (551) осаджували на льоду за допомогою 2095-ного (мас/об.) сульфат амонію і перемішували протягом 1 год при 42. Потім суміш центрифугували і утворений супернатант (552) осаджували, додаючи « 20 4090-ний (мас/об.) сульфат амонію (всього 6095), перемішували протягом год і знову центрифугували. Кінцевий ш-в с дебрис (Р) зберігали протягом ночі при 42С до його очищення наступного дня. Якщо не вказане інше, усі стадії очищення здійснювали при 420. ;» Дебрис (РІ) ресуспендували в МЕ5 50мММ, рН 6, КРО); 10ММ, рН 6, КСІ 100мММ, 10о6.95 гліцерину, 0,0290 (мас/об.) н-октил-В -О-глюкозиду, 0,029о (мас/об.) азиду натрію. Суспензію піддавали діалізу в протитечії
Цього ж буфера протягом ночі, використовуючи діалізну трубку типу 12-14кДа МУУСО. Діалізат центрифугували і -І супернатант фільтрували через фільтри типу МіПех-РЕ, 0,вмкм. Профільтрований зразок вносили в заповнену гідроксіапатитом колонку (об'єм шару ЗОмл) і промивали цим же буфером. Зв'язаний фермент елюювали "- шк 220мл лінійного градієнта від 10 до ЗО0ММ КРО) у вищеописаному буфері. Фракції, які містять гетеродимер
Ге | рбб/ро1 (що визначали за допомогою ДСН-ПААГ, 895 і Вестерн-блотинга), об'єднували для внесення в наступну Кколонку. Фракції, які містять ЗТ, розбавляли в 2 рази за допомогою суміші, що містить біс-Трис-пропан 50мМ, о РН 7,0, (МНА)»ЗО, 1М, 0,0295 (мас/об;) ОВО, 10о06.95 гліцерину, 0,0295 (мас/об.) МамМа, і вносили в
ГТ» гепарин-сефарозну колонку Ні-Тгар (об'єм шару 5мл) і промивали цим же буфером. Зв'язану ЗТ потім елюювали за допомогою 75мл лінійного градієнта від О до 1М сульфату амонію в цьому ж буфері. Фракції, які містять ЗТ, об'єднували на основі даних, отриманих за допомогою ДСН-ПААГ і Вестерн-блотинга. Концентрацію протеїну в цьому пулі визначали методом Брадфорда (Вгадіога), використовуючи БСА як стандарт. Кінцевий препарат ферменту піддавали діалізу в протитечії суміші, що містить МЕЗ 5О0мМ, рН 6, КРО, ЗООмММ, рН 6, КСІ 175мМ,
Ф, 1бо6.95 гліцерину, 0,0295 (мас/об.) азиду натрію, і розділяли на аліквоти і зберігали при -8096. ко Процедура аналізу:
Радіометричний ферментний аналіз був адаптований до формату 96-лункового титраційного мікропланшета і бо заснований на застосуванні сцинтиляційних гранул з нанесеним стрептавідином. Аналіз у цілому описаний нижче. Ферменту ЗТ ВІЛ-1 давали розмерзтися і його відповідним чином розбавляли в Трис/НСІ 5О0мММ, рН 7,8 що містить масі бомМ, гексагідрат МоСі» 2мМ, ДТТ бмМ, відновлений глутатіон 2мМ і 0,02905 (мас./об.) Спарв, до одержання « ЗНМ ферменту. До ЗОмкл цього розчину ферменту додавали 1Омкл розчину інгібітору (від 5ХОМкМ до 2,5НМ інгібітору у вказаному вище буфері, що містить 506.90 ДМСО). Планшет попередньо інкубували протягом 65 1Бхв при кімнатній температурі до обробки на наступній стадії. На цій стадії попередньої інкубації найбільш висока і найбільш низька концентрації інгібітору становили 12,5мкМ і 0,62нМ відповідно і концентрація ДМСО становила З3,7506.95. Потім ферментативну реакцію ініціювали, додаючи 1Омкл розчинів субстратів. Кінцева реакційна суміш містила Трис/НСІ 5ОмММ, рН 7,8, Масі бОмМ, МосСі»е 6НЬО 2мМ, ДТТ бмм, о5Н 2мМ, Спарз 0,029 (мас/об.), ДМСО Зоб. ,, Полі-гС 179НМ, біотин дГ.5 18нМ, ДдГТФ 288НМ і ЗН-дгтФ 71н.
На цій стадії інкубації найбільш висока і найбільш низька концентрації інгібітору становили 10мкМ і 0,5нМ відповідно. Після додавання субстратів планшет заклеювали пластиковим покриттям і інкубували протягом год при 372С у безводному термостаті. Потім реакцію припиняли, додаючи 75мкл 0,5М розчину ЕДТА, що містить бмг/мл сцинтиляційних гранул з нанесеним стрептавідином.
Планшет струшували протягом 2хв при середній швидкості і інкубували протягом год при кімнатній 70 температурі. Потім додавали 75мкл 7М розчину хлориду цезію, планшет струшували протягом 2хв при середній швидкості і знову інкубували протягом 1год при кімнатній температурі. Потім планшет заклеювали пластиковим покриттям і підраховували радіоактивність за допомогою сцинтиляційного і люмінесцентного лічильника для мікропланшетів типу ТорСоцпі-МХТтм фірми РаскКага. Радіоактивність у кожній лунці підраховували протягом бос. До кожного аналізованого ряду входили чиста і контрольна лунки.
Для розрахунку відсотка інгібування використовували наступне рівняння:
Імп./хв. в лунці - імп./хв. в чист.лунці о інгібування - ( І ннннннннннннннннннтннятнняннянннння нн ннннтяяняятняя-- ЗХ 100 імп./хв. в контр.лунні- імп./хв, в чист.лунці
За допомогою вказаного вище аналізу оцінювали здатність сполук за винаходом інгібувати ЗТ дикого типу (М/Т) і мутантні ферменти. Результати наведені в таблиці 2 і представлені у вигляді ІСво (НМ).
Для підтвердження здатності вказаних сполук інгібувати реплікацію ВІЛ їх гестували також за допомогою людської Т-клітинної культури (фірма Зупсуйа) з використанням описаного нижче аналізу.
Твердофазний імуноферментий аналіз (ЕІ ІЗА) для оцінки активності в клітинній культурі с
Здатність сполук за винаходом інгібувати реплікацію ВІЛ у клітинній культурі оцінювали в 96б-лунковому о планшеті. Повне середовище КРМІ 1640, що містить КРМІ 1640 жї- 1095 фетальної бичачої сироватки, 1Омкг/мл гентаміцину ії їОмкМ р -меркаптоетанол, використовували для розведення сполуки, а також живильного середовища для клітин. Клітинну лінію Т-лімфоцитів С8166 заражали з множинністю зараження 0,001 вірусами, які кодують зворотну траскриптазу дикого типу і мутантну. Потім клітини інкубували протягом З днів у « присутності серійних розведень сполук за винаходом. Об'єднували супернатанти 8 клітин-копій і визначали со концентрацію позаклітинного р2і4 за допомогою наявного в продажі набору для аналізу антигену ВІЛ-1 р24 (ВесКтап-СоцшегФ)). Рівень інгібування (95 інгібування) розраховували з наступного рівняння: со р24 пг/мл інгібітору - 5 Феінгібування з (14 «няння | х 100 - р24 пг/мл контролю «
Результати наведені в таблиця З і виражені у вигляді ЕСво (НМ).
Аналіз специфічності в) с Для оцінки специфічності інгібуючої активності сполук за винаходом у відношенні різних ферментів для "» декількох сполук за допомогою відомих методів аналізу оцінювали інгібуючу здатність у відношенні інших " вірусних полімераз (таких як РНК-залежна РНК-полімерази вірусу гепатиту і респіраторно-синцитіального вірусу), а також полімераз ссавців (таких як РНК-залежна ДНК-полімераза гіпофіза теляти і людська теломераза). Ні для одного з вивчених у такий спосіб сполук не була виявлена яка-небудь помітна інгібуюча - активність у відношенні цих ферментів. Ці результати свідчать про те, що здатність сполук за винаходом ї5» інгібувати активність ферментів є передусім специфічною по відношенню до ЗТ ВІЛ-1.
Літературні джерела (включені в даний опис як посилання): бо 1. Вепп 5., і ін., Зсіепсе 230:949, 1985. с 20 2. Б'Адийа К. Т. і Биттегз МУ. С, 9. Аса. Ітт. Оеї. Буп. 2:579, 1989.
З. а) МУатеп Т. С і ін., Ргоїеіп Ехргеззіоп 5 Ригійсайоп 3:479, 1992; 4. В) КопПівіаедфіЇ. А., Зсіепсе
Т» 256(5065): 1783, 1992. ю таблицю 1) мМутзтІкКтТозМ Х181С М106 А Р2З6І | 1881. | с190А/Х181С (НМ) Кк1Оо3М/ У188С |К103М/ КкІОоЗМІ ка (нм) (нм) (НМ) (НМ) (НМ) (НМ) (нм) Р22БН (НМ) Мм1081І (НМ) 11001 (НМ) (нм) й ов | ол») 01055001 м200010090 85 з вка | зв 0000з6)00620 60017 а потві вв 0 85ю0001 50700328 5 вв в ви) 56080018 вв в нг и и а о ПО ПО ПОЛЯ ПОН ПОН КОНЯ КОН КОНЯ ПО 7 98 26 38 74 4318 199 46 45 98
8 рю за | то 75! | зм | 671 |в | в 8 фіз яз |в |з 177526 1вв1вв лю ря в лов злам») 1ло 71711012? м фе5| 18/27 | зв | в | вві 19 Б | 15 0 б61Бб 102 ла ра вв 02 0мовюю 12 3817501 м рве вт ровів зом ол р вве ав лов | морю їв? | в 712Б ото 714125 29 | 31ю во лев 28/23 вдо в31мо то в рми треті 1 | 2о0177711196 вв лат во |в л6 15611 2ю 1362» вві 1439 1 17Б 1711 207144 ві | ові ле зв і 265 40099121 вв а ря 17 рез 161111 зви! 11611111 м 15611711 рзмябт вто 11111119 2518 197 в рвав 12311381 в рве ло ві мб вя12ою 1 вв047 13 аїр 11711 рвав 121111 в 1911711 рвов | пло 22901361
ПЕ т ПЕ ПИ ПО ПО ПО ПОС ПОЛОН ПОЛОН ПОН НОЯ ПО НО сч
І таблицю 1). |Мутз3т (НМ) (НМ) (НМ) У188І. КТОЗМ/ 225Н (НМ) МТО8І(НМ) о КтТОоЗМл. 1001 (нм) 181 (НМ) (нм) (нм) в З 7 ПИ ПЕТ ПНЯ ПОН ПОН КОНЯ КОНЯ КОН НОЯ ПО со в
Пи СЯ Я ПОЛОН ПОН КОНЯ КОНЯ КОН НОЯ ПО со в рев - з5 ПИ ВИ ПО ПНЯ ПОН ПОН КОНЯ КОНЯ НО НОЯ ПО Кк
ВИ ЗИ ПЕТ ПОН ПОН ПОН КОНЯ КОНЯ НО НОЯ ПО п СЕЗ ПО ПОЛЯ ПОН КОНЯ ПОН КОНЯ КОНЯ ПО вдова 17111111116 ме 76111111 ою « ю з ла доє| ля 11 я 1 111111111161Бо 12 - ПЕ Сл п ПОЛЯ ПОН КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОНЯ ПО
І» в вом 11711111 - вв юю 11111111 ь со ВЕ ОО ПО ПОЛЯ ПОН КОНЯ КОНЯ КОНЯ КОНЯ ПО су в пе ОО ПО ПОЛЯ ПОН ПОН ПОН КОНЯ КОНЯ ПО
Ї» ва
ЕТ ЕРИ Я ПОН ПОН КОНЯ КОНЯ КОН НОЯ ПО в р ав126 14201 тв 1111 16 |77711717711111111вз вв 3611111
Ф) дк Ф ормула винаходу 60 1. Сполука загальної формули І: б5
Claims (10)
- іа Го , 4 е х Е М Б З ї- і ще: о З В Ка 2 11 З 1 р М 10 - повин в" де т 2 вибирають із групи, яка включає Н, Р, СІ, Сі-С;лалкіл, Сз-С. циклоалкіл і СЕз; ВЕ означає Н або Ме; В? означає Н, Ме або Еї за умови, що КЕ і 2? обидва не означають Ме, і, якщо В" означає Ме, то В? не означає ЕС; В"! означає Ме, Еї, циклопропіл, пропіл, ізопропіл або циклобутил; і О вибирають із групи, яка включає: с / / о 1 1 -Ьс з «со . с / й « -ї її й я-М ж м. а- - 0й- або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 2. Сполука за п. 1, де ВЕ! означає Еї або циклопропіл, або її фармацевтично прийнятна сіль. «
- 3. Сполука за п. 1, де С) вибирають із групи, яка включає: | ші с з з Й у - дк я Ж ї» п0- а- Го! або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 4. Сполука за п. 1, де О означає: о , с» Ї ст) К Ф) о- іме) с - . або її фармацевтично прийнятна сіль. во
- 5. Сполука за п. 1, де Е5 означає Ме, або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 6. Сполука за п. 1, де К!! означає Еї, або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 7. Сполука за п. 1, представлена формулою: б5Ме СО , х М п- Ї те о х ря М а і М | Ше щи з Е а- або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 8. Сполука за п. 1, представлена формулою: Ме о , х М п-- Ї т о у й М - сі й ям ЕЇ ча- або її фармацевтично прийнятна сіль. сч
- 9. Сполука за п. 1, представлена формулою: о Ме С , х М « по і ЗХ а с с Й ря М д- Й М | й -- М З Е ЕЇ та- ї- або її фармацевтично прийнятна сіль.
- 10. Фармацевтична композиція, призначена для лікування або попередження ВІЛ-інфекції, яка містить « сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. ші с з -І щ» (ее) о 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21232900P | 2000-06-16 | 2000-06-16 | |
| US25663800P | 2000-12-18 | 2000-12-18 | |
| PCT/CA2001/000890 WO2001096338A1 (en) | 2000-06-16 | 2001-06-14 | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74834C2 true UA74834C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=26907019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003010387A UA74834C2 (en) | 2000-06-16 | 2001-06-14 | Non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase and a pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6420359B1 (uk) |
| EP (1) | EP1294720B1 (uk) |
| JP (1) | JP3923894B2 (uk) |
| KR (1) | KR20030017540A (uk) |
| CN (1) | CN1178939C (uk) |
| AR (1) | AR028958A1 (uk) |
| AT (1) | ATE322492T1 (uk) |
| AU (2) | AU7037001A (uk) |
| BG (1) | BG107348A (uk) |
| BR (1) | BR0102377A (uk) |
| CA (1) | CA2411766C (uk) |
| CZ (1) | CZ20024114A3 (uk) |
| DE (1) | DE60118560T2 (uk) |
| DK (1) | DK1294720T3 (uk) |
| EA (1) | EA005598B1 (uk) |
| EE (1) | EE200200690A (uk) |
| ES (1) | ES2261433T3 (uk) |
| HK (1) | HK1057558A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20021003A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0301105A2 (uk) |
| IL (1) | IL152819A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02012205A (uk) |
| MY (1) | MY130375A (uk) |
| NO (1) | NO323830B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ523549A (uk) |
| PE (1) | PE20020083A1 (uk) |
| PL (1) | PL360370A1 (uk) |
| PT (1) | PT1294720E (uk) |
| SA (1) | SA01220202B1 (uk) |
| SK (1) | SK17722002A3 (uk) |
| TW (1) | TWI270547B (uk) |
| UA (1) | UA74834C2 (uk) |
| UY (1) | UY26767A1 (uk) |
| WO (1) | WO2001096338A1 (uk) |
| YU (1) | YU94202A (uk) |
| ZA (1) | ZA200209807B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6716836B2 (en) | 2001-03-22 | 2004-04-06 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6673791B2 (en) | 2001-07-30 | 2004-01-06 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6706706B2 (en) | 2002-03-27 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6806265B2 (en) * | 2002-05-16 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US6759533B2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-07-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process and intermediates for making non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors |
| US7642277B2 (en) | 2002-12-04 | 2010-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| CA2510143A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450, such as protease inhibitors |
| WO2004087140A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antiviral combination of a dipyridodiazepinone and a further antiretroviral compound |
| US7309700B2 (en) * | 2004-04-02 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy}ethyl}-6H-dipyrido[3,2-b:2′,3′-e] [1,4]diazepin-6-one |
| US20060025480A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzoic acid derivatives as non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US7151174B2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-12-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for making a non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitor |
| WO2007067844A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for making 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy}ethyl}-6h-di pyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one |
| EP2085390A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-05 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors |
| JP5643290B2 (ja) * | 2009-04-09 | 2014-12-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｈｉｖ複製の阻害薬 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5366972A (en) * | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
| US5705499A (en) * | 1995-10-06 | 1998-01-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection |
-
2001
- 2001-05-30 TW TW090113049A patent/TWI270547B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 BR BR0102377-2A patent/BR0102377A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 US US09/879,447 patent/US6420359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-13 UY UY26767A patent/UY26767A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 NZ NZ523549A patent/NZ523549A/en unknown
- 2001-06-14 YU YU94202A patent/YU94202A/sh unknown
- 2001-06-14 AT AT01949124T patent/ATE322492T1/de active
- 2001-06-14 DE DE60118560T patent/DE60118560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-14 AU AU7037001A patent/AU7037001A/xx active Pending
- 2001-06-14 PE PE2001000560A patent/PE20020083A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 ES ES01949124T patent/ES2261433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-14 PT PT01949124T patent/PT1294720E/pt unknown
- 2001-06-14 UA UA2003010387A patent/UA74834C2/uk unknown
- 2001-06-14 EA EA200201255A patent/EA005598B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 AU AU2001270370A patent/AU2001270370B2/en not_active Ceased
- 2001-06-14 EP EP01949124A patent/EP1294720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-14 MX MXPA02012205A patent/MXPA02012205A/es active IP Right Grant
- 2001-06-14 CN CNB018112692A patent/CN1178939C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-14 HU HU0301105A patent/HUP0301105A2/hu unknown
- 2001-06-14 EE EEP200200690A patent/EE200200690A/xx unknown
- 2001-06-14 JP JP2002510480A patent/JP3923894B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-14 DK DK01949124T patent/DK1294720T3/da active
- 2001-06-14 KR KR1020027017173A patent/KR20030017540A/ko active IP Right Grant
- 2001-06-14 PL PL36037001A patent/PL360370A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 CZ CZ20024114A patent/CZ20024114A3/cs unknown
- 2001-06-14 WO PCT/CA2001/000890 patent/WO2001096338A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-14 SK SK1772-2002A patent/SK17722002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 CA CA002411766A patent/CA2411766C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-14 IL IL15281901A patent/IL152819A0/xx unknown
- 2001-06-15 AR ARP010102870A patent/AR028958A1/es unknown
- 2001-06-15 MY MYPI20012820A patent/MY130375A/en unknown
- 2001-07-07 SA SA01220202A patent/SA01220202B1/ar unknown
-
2002
- 2002-12-03 ZA ZA200209807A patent/ZA200209807B/en unknown
- 2002-12-03 BG BG107348A patent/BG107348A/bg unknown
- 2002-12-05 NO NO20025844A patent/NO323830B1/no unknown
- 2002-12-13 HR HR20021003A patent/HRP20021003A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-21 HK HK04100468A patent/HK1057558A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5908841A (en) | 5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-b:2',3'-e!azepine-6-ones and their use in the prevention of treatment of HIV infection | |
| UA74834C2 (en) | Non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase and a pharmaceutical composition based thereon | |
| CA2030056C (en) | 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection | |
| DE69007891T2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-one und -thione und ihre Verwendung bei der AIDS-Vorbeugung oder -Behandlung. | |
| JP2851913B2 (ja) | 新規な５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ジピリド〔３，２―ｂ：２′，３′―ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン―６―オンおよび該化合物を含有するＡＩＤＳの予防および治療用医薬組成物 | |
| AU2001270370A1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| US5087625A (en) | Pyridodiazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection | |
| DE69023311T2 (de) | Verwendung von Dibenzo[b,f][1,4]oxazepin (und thiazepin)-11(10H)-one und -thione zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von AIDS. | |
| AU690646B2 (en) | 2-heteroaryl-5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-b:2',3'-e)(1 ,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection | |
| US5747488A (en) | 2-aryl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-E! 1, 4!diazepines and their use in the treatment of HIV infection | |
| DE69024136T2 (de) | Pyrido[2,3-b][1,5]-Benzoxazepin (und -Thiazepin)-5(6H)-one und -thione und ihre Verwendung zur Vorbeugung und Behandlung von HIV-Infektion | |
| US5550122A (en) | Pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin (and thiazepin)-5(6H)-ones and thiones and their use on the treatment of HIV infection | |
| WO1999007380A1 (en) | 5,11-DIHYDRO-6H-DIPYRIDO[3,2-b:2',3'-e] AZEPIN-6-ONES AND THEIR USE IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF HIV INFECTION | |
| US6706706B2 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| EP1655300A1 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| CA2024072A1 (en) | Pyrido [2,3-b] [1,4]benzoxazepin (and thiazepin) -6(5h)-ones and -thiones and their use in the prevention or treatment of aids | |
| US5869482A (en) | Dipyridio 2,3-b:3',2'-! azepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection | |
| JP2912007B2 (ja) | ５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ジピリド〔３，２―ｂ：２′，３′―ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンおよび該化合物を含有するＨＩＶ感染の予防又は治療用組成物 | |
| AP190A (en) | Pyrido(2,3-b) (1.5) benzoxazepin (and thiazepin)-5 (6H)-ones and thiones and prevention or treatment of HIV infection. | |
| US5550117A (en) | Dipyrido[3,2-B:2 ',3'-E][1,4]Diaqzepines and their use in the treatment of HIV infection | |
| EP0415304A2 (en) | Dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]oxazepin (and thiazepin)-6(5H)-ones and their use in the prevention or treatment of aids |