DE69024136T2

DE69024136T2 - Pyrido[2,3-b][1,5]-Benzoxazepin (und -Thiazepin)-5(6H)-one und -thione und ihre Verwendung zur Vorbeugung und Behandlung von HIV-Infektion

Info

Publication number: DE69024136T2
Application number: DE69024136T
Authority: DE
Inventors: Karl D Dr Hargrave; Guenther Dr Schmidt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-08-29
Filing date: 1990-08-27
Publication date: 1996-07-04
Anticipated expiration: 2010-08-28
Also published as: IL95488A; ZA906835B; EP0415303A3; EP0415303B1; DD297413A5; JP2877471B2; ATE131482T1; KR0166964B1; RU1834890C; IE903117A1; DE69024136D1; NZ235080A; IE71935B1; GR3018683T3; JPH04178390A; DK0415303T3; KR910004628A; EP0415303A2

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin(und thiazepin)-5(6H)-one und -thione und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die Verwendung dieser Verbindungen bei der Vorbeugung und Behandlung von Infektion durch HIV, und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Hintergrund der Erfindung

Die den Menschen befallende Krankheit "Acquired Immune Deficiency Syndrome" (AIDS) wird vom "Human Immunodeficiency Virus" (HIV) verursacht, insbesondere von dem als HIV-1 bekannten Stamm.
Wie andere Viren auch kann sich HIV-1 nicht replizieren, ohne den biosynthetischen Apparat der von ihm infizierten Wirtszelle in Beschlag zu nehmen. Es bewirkt, dass dieser Apparat die strukturellen Proteine produziert, welche den viralen Nachwuchs bilden. Für diese Proteine kodiert das genetische Material, das innerhalb des infizierenden Virusteilchens oder Virions enthalten ist. Da es jedoch ein Retrovirus ist, ist das genetische Material des HIV RNA und nicht DNA wie im Genom der Wirtszelle. Folglich muss das virale RNA zunächst in DNA umgesetzt und dann in das Genom der Wirtszelle integriert werden, damit die Wirtszelle die erforderlichen viralen Proteine produziert. Die Konversion des RNA zum DNA erfolgt unter Verwendung des Enzyms Reverse Transcriptase (RT), welches zusammen mit dem RNA im infizierenden Virion enthalten ist. Die Reverse Transcriptase hat drei enzymatische Funktionen: sie wirkt als RNA-abhän gige DNA-Polymerase, als eine Ribonuklease und als DNA-abhängige DNA-Polymerase. Zunächst als RNA- abhängige DNA-Polymerase wirkend, macht RT eine einsträngige DNA-Kopie des viralen RNA. Danach als Ribonuklease wirkend, befreit RT das eben produzierte DNA vom ursprünglichen RNA und sie zerstört dann das ursprüngliche RNA. Schliesslich als DNA-abhängige DNA-Polymerase wirkend, macht RT einen zweiten, komplementären DNA-Strang unter Verwendung des ersten DNA- Stranges als Vorlage. Die beiden Stränge bilden ein doppelsträngiges DNA, und dieses wird durch ein anderes, Integrase genanntes Enzym in das Genom der Wirtszelle integriert.
Verbindungen, welche die enzymatischen Funktionen der Reverse Transcriptase des HIV-1 inhibieren, inhibieren auch die Replikation des HIV-1 in infizierten Zellen. Solche Verbindungen sind bei der Vorbeugung oder Behandlung von Infektion durch HIV-1 beim Menschen nützlich.

Kurzfassung der Erfindung

In ihrem breitestem Aspekt der Stoffzusammensetzung umfasst die Erfindung Pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin(und thiazepin)- 5(6H)-one und -thione der Formel I
in welcher die nachstehenden Bedeutungen gelten:
X ist Sauerstoff oder Schwefel;
Z ist Sauerstoff oder Schwefel;
R¹ ist Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 3 Fluoratomen und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dihalovinyl, 2-Halo-2-propen-1-yl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (in welchem der Arylteil gegebenenfalls mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl bedeutet), Alkoxycarbonylalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy- oder Alkynyloxycarbonyl, bei welchem jeder Alkenyl- oder Alkynylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Aminocarbonylmethyl, Alkanoylaminoalkyl, bei welchem der Alkanoylrest 2 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxyalkylmethyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder Cyanoalkyl, bei welchem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
von R², R³ und R ist einer Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dimethylaminomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Azido, Alkoxycarbonylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Methoxycarbonylmethoxy, wobei einer der beiden verbleibenden Reste Wasserstoff oder Methyl und der letzte verbleibende Rest Wasserstoff ist; oder
von R², R³ und R&sup4; sind zwei Methyl, Ethyl oder Chloro, während der verbleibende Rest Wasserstoff ist; oder
von R², R³ und R&sup4; ist jeder Wasserstoff; und
von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ist einer Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, bei welchen jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dimethylaminomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkoxythioalkyl, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Azido, Alkoxycarbonylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Methoxycarbonylmethoxy, wobei einer der drei verbleibenden Reste Wasserstoff, Methyl oder Chloro ist und die beiden anderen verbleibenden Reste Wasserstoff sind; oder
von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ist jeder Wasserstoff.
In einen weniger allgemeinen Aspekt umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel I, in welcher die nachstehenden Bedeutungen gelten:
X ist Sauerstoff oder Schwefel;
Z ist Sauerstoff oder Schwefel;
R¹ ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluoralkylmethyl mit 1 bis 3 Fluoratomen und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Monooder Dihalovinyl, 2-Halo-2-propen-1-yl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy- oder Alkynyloxycarbonyl, bei welchem jeder Alkenyl- oder Alkynylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Aminocarbonylmethyl, Alkanoylaminoalkyl, bei welchem der Alkanoylrest 2 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxyalkylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder Cyanoalkyl, bei welchem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
von R², R³ und R&sup4; ist einer Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dimethylaminomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkoxythioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Acetyl, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Azido oder Methoxycarbonylmethoxy, wobei einer der beiden verbleibenden Reste Wasserstoff oder Methyl und der letzte verbleibende Rest Wasserstoff ist; oder
von R², R³ und R&sup4; sind zwei Methyl, Ethyl oder Chloro, während der verbleibende Rest Wasserstoff ist; oder
von R², R³ und R&sup4; ist jeder Wasserstoff; und
von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ist einer Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, bei welchen jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dimethylaminomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkoxythioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Acetyl, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Azido oder Methoxycarbonylmethoxy, wobei einer der drei verbleibenden Reste Wasserstoff, Methyl oder Chloro ist und die beiden anderen verbleibenden Reste Wasserstoff sind; oder
von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ist jeder Wasserstoff.
In einem weiteren weniger allgemeinen Aspekt umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel I, in welcher die nachstehenden Bedeutungen gelten:
X ist Sauerstoff oder Schwefel;
Z ist Sauerstoff;
R¹ ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluoralkylmethyl mit 1 bis 3 Fluoratomen und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Monooder Dihalovinyl, 2-Halo-2-propen-1-yl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonylmethyl, oder Cyanoalkyl, bei welchen der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;
von R², R³ und R&sup4; ist einer Methyl, Ethyl, Chloro oder Amino, während die beiden verbleibenden Reste Wasserstoff sind; oder
von R², R³ und R&sup4; sind zwei Methyl, Ethyl oder Chloro, während der verbleibende Rest Wasserstoff ist; oder
von R², R³ und R&sup4; ist jeder Wasserstoff; und
von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R³ ist einer Methyl, Ethyl, Chloro oder Amino, während die drei verbleibenden Reste Wasserstoff sind; oder
von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; sind zwei Methyl, Ethyl oder Chloro, während die beiden verbleibenden Reste Wasserstoff sind; oder
von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ist jeder Wasserstoff.
In einem noch weiteren, weiteren weniger allgemeinen Aspekt umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel I, in welcher die nachstehenden Bedeutungen gelten:
X ist Sauerstoff oder Schwefel;
Z ist Sauerstoff;
R¹ ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Allyl, oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R² und R&sup4; sind Wasserstoff;
R³ ist Wasserstoff oder Amino;
R&sup5; und R&sup7; sind Wasserstoff oder Methyl; und
R&sup6; und R&sup8; sind Wasserstoff.
Verbindungen der Formel I können nach bekannten Verfahren oder naheliegenden Abwandlungen davon hergestellt werden. Die im nachstehenden beschriebenen Verfahren A, B, C, D und E sind Darstellungen von Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.

Verfahren A

Verbindungen der Formel I, bei welcher Z Sauerstoff bedeutet und X und R¹ bis R&sup8; die oben angegebenenen Bedeutungen haben, können beispielsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel II,
bei welcher R² bis R&sup8; die oben angegebenenen Bedeutungen haben, in die entsprechende Alkali- oder Erdalkalimetaliverbindungen der Formel III
konvertiert, bei welcher R² bis R&sup8; die oben angegebenenen Bedeutungen haben, und man dann diese Alkalimetallverbindung ohne Isolierung mit einen reaktiven Alkylierungs- oder Acylierungsreagens der Formel IV
R¹ Y IV
umsetzt, bei welcher R¹ die oben angegebenene Bedeutung hat und Y ein geeigneter, unter wohlbekannten Alkylierungs- oder Acylierungsbedingungen entfernbarer Rest wie Chlorid, Bromid, Iodid, ein Alkyl- oder Arylsulfonat, oder ein Alkylcarbonyloxyrest oder Arylcarbonyloxyrest ist.
Den Fachleuten wird es naheliegend sein, dass das Vorhandensein von nukleophilen Substituenten beispielsweise in Verbindungen der Formel II die Verwendung einer Zwischenverbindung erfordert, welche Substituenten aufweist, die ausser beim Stickstoff in Position 5 nicht nukleophil sind, aber mit denen Derivate gebildet werden können, um den erforderlichen Rest zu ergeben. Beispielsweise werden Amino- oder Monoalkylaminosubstituenten vorzugsweise erhalten, indem man eine Zwischenverbindung der Formel II alkyliert oder acyliert, welche einen Nitrorest oder Nitroreste an den gewünschten Positionen aufweist, und man danach den bzw. die Nitroreste reduziert und gegebenenfalls alkyliert, im das Endprodukt zu erhalten.

Verfahren B

Verbindungen der Formel I, bei welcher Z Sauerstoff bedeutet und X sowie R¹ bis R&sup6; die oben angegebenenen Bedeutungen haben, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V
bei welcher X sowie R¹ bis R&sup8; die oben angegebenenen Bedeutungen haben und hal Fluor, Chor, Brom oder Iod bedeutet, zyklisiert, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Lithiumalkylverbindungen wie n-Butyllithium, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder in Gegenwart einer organischen Base wie Chinolin oder 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin bei Raum- oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80-175ºC, bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung. Geeignete Lösungsmittel umfassen inerte aprotische Lösungsmittel wie Sulfolan oder Dimethylformamid.
Die Diphenylamide der Formel V können beispielsweise erhalten werden, indem man geeignet substituierte 2-Halonicotinsäurechloride der Formel VI
bei welcher hal Fluor, Brort oder bd bedeutet und R² bis R&sup4; die oben angegebenenen Bedeutungen haben, mit ortho-Aminophenolen (oder -thiophenolen) der Formel VII
bei welcher X, R¹ und R&sup5; bis R&sup8; die oben angegebenenen Bedeutungen haben, unter wohlbekannten Bedingungen kondensiert. In Abhängigkeit von den verwendeten Reaktionsbedingungen und der Beschaffenheit von X und R&sup5; bis R&sup8; können trizyklische Verbindungen der Formel I, bei welcher X und R¹ bis R&sup8; die oben angegebenenen Bedeutungen haben, in einem Schritt ohne Isolierung des Amids der Formel V durch Kondensation von Verbindungen der Formeln VI und VII gebildet werden. Diese einschrittige Bildung der trizyklischen Verbindungen wird am besten erreicht, wenn X Schwefel bedeutet und man bei erhöhten Temperaturen, insbesondere im Bereich von 80-175ºC, vorgeht.

Verfahren C

Thiolactame der Formel I, bei welcher Z Schwefel bedeutet und X sowie R¹ bis R&sup8; die oben angegebenenen Bedeutungen haben, können erhalten werden, indem man Lactame der Formel I mit Schwefelungsreagentien wie 2,4-bis-(4-Methoxyphenyl)-1,3-dithia-2-4-diphosphethan-2,4-disulfid, bis(Tricyclohexylzinn)- sulfid, bis(Tri-n-butylzinn)sulfid, bis(Triphenylzinn)sulfid, bis (Trimethylsilyl) sulfid und Phosphorpentasulfid behandelt. Die Reaktion wird im allgemeinen unter wasserfreien Bedingungen in inerten Lösungsmitteln wie Schwefelkohlenstoff, Benzol oder Toluol, beispielsweise bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. Wenn man die oben erwähnten Zinnoder Sylilsulfide verwendet, wird es bevorzugt, die Schwefelungsreaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrichlorid auszuführen.
Den Fachleuten wird es naheliegend sein, dass das Vorhandensein einer anderen Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel I, beispielsweise einer Verbindung, bei welcher Z Sauerstoff bedeutet und von R¹ bis R&sup8; jeder beliebig einen Carbonylteil enthält, erfordert, dass vor der Schwefelungsreaktion das Ketoncarbonyl nach bekannten Verfahren geschützt wird; eine Schutzentfernung nach der Schwefelungsreaktion liefert die gewünschte Verbindung. Auf ähnliche Weise wird es in Fällen, bei denen R¹ beispielsweise Acetyl ist, naheliegend sein, dass die Schwefelungsreaktion vor der Acylierung (von N-5) durchzuführen ist. In denjenigen Fällen, bei denen die Substituenten R² bis R&sup8; von Nitro ableitbar sind, beispielsweise bei Alkanoylamino, kann die Schwefelungsreaktion am entsprechenden Nitroderivat vorgenommen werden, was nach einer geeigneten (bekannten) Reduktion und schliesslich Acylierung das gewünschte Produkt liefert.
Verbindungen der Formel I können, falls gewünscht, nach herkömmlichen Verfahren in pharmazeutisch annehmbare Salze davon konvertiert werden. Die Erfindung umfasst solche Salze.
Beispiele von anorganischen und organischen Säuren, welche nicht toxische, mit einer Verbindung der Formel I pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden können, sind die folgenden: Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure, Methylsulfonsäure.
Beispiele von Basen, welche mit Verbindungen der Formel I, die saure Substituenten aufweisen, pharmazeutisch annehmbare Salze bilden können, sind die folgenden: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniak, Trometamol.
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I weisen eine inhibierende Wirkung gegen die Reverse Transcriptase des HIV-1 auf. Wenn sie in geeigneten Dosierungsformen verabreicht werden, sind sie bei der Vorbeugung oder Behandlung von AIDS, ARC und verwandten, mit der Infektion durch HIV-1 assoziiierten Störungen anwendbar. Ein anderer Aspekt der Erfindung ist somit die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei einem Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung einer Infektion durch HIV-1, welches umfasst, einem dem HIV-1 ausgesetzten oder von ihm infizierten Menschen eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge einer neuen Verbindung der Formel I zu verabreichen, wie es im vorangehenden beschrieben wurde.
Die Verbindungen der Formel I können in einzelnen oder verteilten Dosen über orale, parenterale oder topische Wege verabreicht werden. Für eine Verbindung der Formel I würde eine geeignete orale Dosis im Bereich von etwa 0,5 mg bis 1 g pro Tag liegen. Bei parenteralen Formulierungen kann eine geeignete Dosiseinheit von 0,1 bis 250 mg der genannten Verbindungen enthalten, während für die topische Verabreichung 0,01 bis 1 % Wirkstoff enthaltende Formulierungen bevorzugt werden. Es ist jedoch zu verstehen, dass die Verabreichung der Dosis vom einen zum anderen Patienten variiert, und für einen bestimmten Patienten die Dosis vom Ermessen des behandelnden Arztes abhängig ist, wobei dieser die Grösse und den Zustand des Patienten wie auch die Reaktion des Patienten auf das Arzneimittel als Kriterien zur Festlegung eines geeigneten Dosis verwenden wird.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen auf dem oralen Weg zu verabreichen sind, können sie als Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche sie in Verbindung mit einem kompatiblen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, verabreicht werden. Ein solches Trägermaterial kann ein zur oralen Verabreichung geeignetes inertes organisches oder anorganisches Trägermaterial sein. Beispiele von solchen Trägermaterialien sind Wasser, Gelatine, Talk, Stärke, Magnesiumstearat, Gummiarabikum, Pflanzenöle, Polyalkylenglykole, Petroleumgelee.
Die pharmazeutischen Präparate können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, und fertiggestellte Dosierungsformen können feste Dosierungsformen wie beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln, oder flüssige Dosierungsformen wie beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen sein. Die pharmazeutischen Präparate können herkömmlichen pharmazeutischen Behandlungen wie Sterilisierung unterzogen werden. Ausserdem können die pharmazeutischen Präparate herkömmliche Zusätze wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Geschmackverbesserer, Benetzungsmittel, Puffer, Salze zur Änderung des osmotische Druckes enthalten. Feste Trägermaterialien, die verwendbar sind, umfassen beispielsweise Stärke, Lactose, Mannitol, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Talk, Kieselerde, dibasisches Calciumphosphat und Polymere von hohem Molekulargewicht (wie Polyethylenglykol).
Zur parenteralen Verwendung kann eine Verbindung der Formel I in einer wässrigen oder nichtwässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einem pharmazeutisch annehmbaren Öl oder in einer Mischung von Flüssigkeiten verabreicht werden, welches bzw. welche bakteriostatische Mittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Puffer oder andere gelöste Stoffe zur isotenischen Angleichung der Lösung an Blut, Verdickungsmittel, Suspendierungsmittel, oder andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze enthalten können. Zusätze dieser Art umfassen beispielsweise Tartrat-, Citrat- und Acetatpuffer, Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Komplexbildner (wie EDTA), Antioxidantien (wie Natriumhydrogensulfit, Natriummetahydrogensulfit und Ascorbinsäure), Polymere von hohem Molekulargewicht (wie flüssige Polyethylenoxide) zur Einstellung der Viskosität, und Polyethylenderivate von Sorbitolanhydriden. Auch können Konservierungsmittel wie Benzoesäure, Methyl- oder Propylparaben, Benzalkoniumchlorid und andere quaternäre Ammoniumverbindungen falls erforderlich beigegeben werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als Lösungen für nasale Applikationen verabreicht werden, welche zusätzlich zu den erfindungsgemässen Verbindungen geeignete Puffer, Tonizitätseinstellmittel, mikrobielle Konservierungsmittel, Antioxidantien und viskositätserhöhende Agentien in einem wässrigen Trägermedium enthalten können. Beispiele von Agentien, die zur Erhöhung der Viskosität verwendet werden, sind Polyvinylalkohol, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Polysorbate oder Glycerin. Beigegebene mikrobielle Konservierungsmittel können Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorobutanol oder Phenylethylalkohol umfassen.
Ausserdem können die von der Erfindung bereitgestellten Verbindungen als Zäpfchen verabreicht werden.
Wie im vorangehenden erwähnt, inhibieren die von der Erfindung bereitgestellten Verbindungen der Formel I die enzymatische Aktivitit der RT des HIV-1. Auf Basis der nachstehend beschriebenen Tests dieser Verbindungen ist bekannt, dass sie die RNA-abhängige Aktivität der DNA-Polymerase der RT des HIV-1 inhibieren. Es wird angenommen, dass sie auch die DNA- abhängige Aktivität der DNA-Polymerase der RT des HIV-1 inhibieren.
Unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Untersuchung "Reverse Transcriptase (RT) Assay" können Verbindungen auf deren Fähigkeit, die RNA-abhängige Aktivität der DNA-Polymer-ase der RT des HIV-1 zu inhibieren, untersucht werden. Gewisse spezifische Verbindungen, die in den nachstehend erscheinenden Beispielen beschrieben sind, wurden auf diese Weise untersucht. Die Resultate dieser Untersuchungen erscheinen in der nachstehenden Tabelle I.

Untersuchung (Assay) der Reverse Transcriptase (RT)

Theorie der Untersuchung:

Unter den Enzymen, für welche das "Human Immunodeficiency Virus" (HIV-1) kodiert, gibt es eine Reverse Transcriptase (1), die so genannt ist, weil sie eine Kopie des DNA von einer RNA-Vorlage transkribiert. Diese Aktivität kann in einer Untersuchung von zellenfreiem Enzym, die schon früher beschrieben wurde, quantitativ gemessen werden, und basiert auf der Beobachtung, dass die Reverse Transcriptase fähig ist, eine synthetische Vorlage [mit Oligo d(G) geimpftes Poly r(C)] zu verwenden, um unter Verwendung von ³H-dGTP als Substrat einen radiomarkierten, mit Säure fällbaren DNA-Strang zu transkribieren.

Materialien:

a) Herstellung des Enzyms

Enzym "Reverse Transcriptase" von LAV-Stamm des "Human Immunodeficiency Virus" (HIV-1) (1) wurde aus dem bakteriellen Stamm JM109 (3) isoliert, das den DNA-Klon pBRTprt+ (2) exprimiert, welches im Expressionsvektor pIBI21 (4) unter der Kontrolle des lac-Promotors steht. Man inokuliert eine über Nacht in 2XYT-Medium (37ºC, 225 U/min) (5) gezüchtete und zur positiven Selektion mit 100 µg/ml Ampicillin versetzte Kultur bei einer Verdünnung von 1:40 in ein mit 10 µg/ml Thiamin, 0,5 % Casaminosäuren und 50 µg/ml Ampicillin (5) versetztes M9-Nedium. Die Kultur wird inkubiert (37ºC, 225 U/min), bis sie eine OD540 von 0,3-0,4 erreicht. Zu diesem Zeitpunkt wird der Repressorinhibitor IPTG (Iscpropyl-β-D-thiogalactopyranosid) zu 0,5 mM beigegeben und während 2 zusätzlicher Stunden inkubiert. Die Bakterien werden zu Pastillen geformt, in 50 mM TRIS, 0,6 mM EDTA und 0,375M NaCl-Puffer wieder suspendiert und durch Zugabe von Lysozym (1 mg/ml) während 30 Minuten auf Eis digeriert. Die Zellen werden durch Beigabe in 0,2 % NP-40 lysiert und auf 1M NaCl gebracht.
Nach einer Entfernung der unlöslichen Trümmer durch Zentrifugation wird das Protein durch Beigabe von 3 Volumen gesättigten wässrigen Ammoniumsulfats gefällt. Das Enzym wird zu Pastillen geformt, in RT-Puffer (50 mM TRIS bei pH-Wert 7,5, 1 mM EDTA, 5 mM DTT, 0,1 % NP-40 und 50 % Glycerin) wieder suspendiert und bei -70ºC zur weiteren Vewendung gelagert. b) Zusammensetzung der konzentrierten 2X-Vorrats-Reaktionsmischung Vorrats-Reagens Konzentration in der 2X-Mischung TRIS pH-Wert Dithiorthrietol Nonidet

Untersuchungsverfahren (Assay-Verfahren):

Die konzentrierte 2X-Vorrats-Reaktionsmischung wird aufgeteilt und bei -20ºC gelagert. Die Mischung ist stabil und wird bei jeder Untersuchung zur Verwendung aufgetaut. Diese Enzymuntersuchung wurde einem 96-Mulden-Mikrotitrierplatten- System angepasst und ist schon früher beschrieben worden (6) TRIS-Puffer (50 mM bei pH-Wert 7,4), Träger (zur Anpassung an die Verdünnung der Verbindung verdünntes Lösungsmittel) oder Verbindungen in Träger werden auf 96-Mulden-Mikrotitrierplatten verteilt (10 µl/Mulde; 3 Mulden/Verbindung). Das RT-Enzym des HIV-1 wird aufgetaut, in 50 mM TRIS bei pH-Wert 7,4 verdünnt, so dass 15 µl des verdünnten Enzyms 0,001 Einheiten enthalten (eine Einheit ist diejenige Menge des Enzyms, welche bei 25ºC 1 µMol Substrat pro Minute transformiert), und es werden pro Mulde 15 µl eingegeben. Den ersten drei Mulden der Mikrotitrierplatte werden 20 µl 0,12-0,5 M EDTA beigegeben. EDTA cheliert das vorhandene Mg&spplus;&spplus; und vermeidet eine reverse Transkription. Diese Gruppe dient als Hintergrundpolymerisation, die von allen anderen Gruppen abgezogen wird. Allen Mulden werden 25 µl 2X-Reaktionsmischung beigegeben, und man lässt das Untersuchungsgut bei Raumtemperatur während 60 Minuten inkubieren. Die Untersuchung wird beendet, indem in jeder Mulde das DNA mit 50 µl 10-%iger und Natriumpyrophosphat (1 % Gew./Vol.) enthaltender Trichloressigsäure (TCA) (10 % Gew./Vol.) gefällt wird. Die Mikrotitrierplatte wird während 15 Minuten bei 4ºC inkubiert und das Präzipitat wird unter Verwendung einer halbautomatischen Skatron-Erntemaschine auf Nr.30-Glasfaser-papier (Schleicher & Schuell) fixiert. Die Filter werden dann mit zusätzlichem, Natriumpyrophosphat (1 %ig) enthaltenden TCA (5 %ig) gewaschen, mit Ethanol (70 %ig) gespült, getrocknet und in Szintillationsgefässe (6) übergeführt. Jedes Gefäss erhält 2 ml des Szintillationscocktails und wird mit einem Beckman Beta-Zähler gezählt.

Die Berechung der prozentualen Inhibition ist wie folgt:

% Inhibition = Mittlerer Zählwert pro Minute für die Untersuchung - Mittlerer Zählwert pro Minute für den Vergleich = / x 100 Mittlerer Zählwert pro Minute für den Vergleich

Literaturnachweis:

1. Benn 5. et al., Science 230:949, 1985
2. Farmerie W.G. et al., Science 236:305, 1987
3. Yanisch-Perron C., Viera J. & Messing J., Gene 33:103, 1985
4. International Biotechnologies, Inc., New Haven, CT 06535
5. Maniatis T., Frizsch E.F. & Sambrook J., Herausgeber Molecular Gloning: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory, 1982
6. Spira T., et al., Clinical Microbiology 25:97, 1987.
Um die Zytotoxizität der von der Erfindung bereitgestellten Verbindungen einigermassen zu evaluieren, vturden einige dieser Verbindungen in der nachstehend beschriebenen Untersuchung auf zellulare Zytotoxizität vom MTT untersucht. Die Resultate dieser Untersuchungen werden in der nachstehenden Tabelle I angegeben. Bevorzugt werden Verbindungen mit einem relativ hohem EC&sub5;&sub0;.

Untersuchung (Assay) auf zellulare Zytotoxizität vom MTT

Theorie der Untersuchung:

Die Untersuchung vom MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2y1)-2,5- diphenyl-tetrazoliumbromid] basiert auf der Spaltung von Tetrazoliumbromid durch metabolisch aktive Zellen und ergibt eine in hohem Mass quantitative blaue Farbe. Diese Untersuchung wurde bereits beschrieben (1), aber zu den Zwecken der Untersuchung, über die hier berichtet wird, optimiert.

Untersuchungsverfahren (Assay-Verfahren):

Die Zellenlinie H9 (2), eine festgelegte Zellenlinie aus einer Suspension von humanem Lymphom, die in RPMI 1640 mit 10 % beigegebenem fetalem Rinderserum gezüchtet wurde, wird bei der Untersuchung als Zielzellenlinie verwendet. Zellen (100 µl) werden in Mulden von Mikrotestplatten bei einer Konzentration von 10&sup5; Zellen uro ml in Gegenwart von verschiedenen Inhibitor-Konzentrationen eingesetzt. Die Zellen werden bei 37ºC in einem befeuchteten CO&sub2;-Inkubator inkubiert. 5 Tage später werden jeder Mulde 20 µl MTT (5 mg/ml in RPMI 1640, beschallt, auf 0,2 µm filtriert und bei 4ºC gelagert) beigegeben. Nach 4 Stunden zusätzlicher Inkubation bei 37ºC werden jeder Mulde 60 µl Triton-X beigegeben und gründich beigemischt, um die Auflösung der Kristalle zu fördern. Jeder Mulde wird absolutes Ethanol (5 µl) beigegeben, um die Blasen zu entfernen, und die resultierende Mischung wird während 30 Minuten bei 60 ºC inkubiert und sofort bei einer Wellenlänge von 570 nm auf einem Plattenleser (Dynatech) gelesen. Daten aus dieser Untersuchung werden verwendet, um eine nichtlineare Regressionsanalyse zu erzeugen, die ein EC&sub5;&sub0; liefert.

Literaturnachweis:

1. Mosmann Tim, J. Immunol. Methods 65:55 (1983)
2. Jacobs J.P., J. Natl. Cancer Inst. 34:231 (1965) TABELLE I Verbindung des Beispiels Nr. RT-Inhibition (% bei 10 µg/ml) Untersuchung auf Zytotoxizität (EC&sub5;&sub0;) Bemerkung: NT = nicht getestet * % Inhibition bei 1 µM I % Inhibition bei 2,5 µM
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung weiter und erlauben den Fachleuten, die Erfindung vollständiger zu verstehen.

Beispiel 1

6-(n-Propyl)pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on

Einer Lösung von 2,12 g Pyrido[2,3-b][1,5)benzoxazepin-5(6H)- on (das nach veröffentlichten Verfahren synthetisiert worden war) in 50 ml Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (0,96 g einer 50 %igen Suspension in Mineralöl) beigegeben und die resultierende Mischung wurde während 1 Stunde gerührt. 1-Bromopropanol (2,46 g) wurde langsam beigegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zerriebenes Eis wurde beigegeben, um nicht umgesetztes Natriumhydrid zu zersetzen. Danach wurde Wasser beigegeben, und das Produkt wurde mit Ether extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung auf einer Silikagel-Kolonne (Ethylacetat/Hexan 1:4) ergab 1,52 g dickflüssiges farbloses Öl.

Beispiel 2

6-Ethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on

a) Pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on

Eine Mischung von 2-Chlornicotinsäure (31,5 g, 0,2 mol) und Thionylchlorid (100 ml) wurde während 3 Stunden im Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das saure Chlorid wurde dann einer Mischung von 2-Aminothiophenol (25 g), Toluol (400 ml) und Pyridin (34 g) beigegeben. Die resultierende Mischung wurde während 4 Stunden im Rückfluss gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das gelbe Präzipitat wurde gesammelt und mit Wasser während 3 Stunden gerührt, filtriert und mit Luft getrocknet. Das Produkt wurde aus Ethylacetat rekristallisiert, woraus sich ein fast reines gelbes Produkt ergab, das sich zur Verwendung bei der nächsten Umsetzung eignete. Eine kleine Menge dieses Produktes wurde aus Acetonitril rekristallisiert, woraus sich ein reines Produkt als hellgelber Feststoff ergab, Schmelzpunkt 260-261ºC.

b) 6-Ethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on

Einer Suspension von Pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on (4,0 g, 0,0175 mol) in 100 ml Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (1,05 g einer 50 %igen Suspension in Mineralöl) beigegeben und die resultierende Mischung wurde gerührt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat, worauf die Mischung während 30 Minuten auf 50ºC erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ethyliodid (5,46 g, 0,035 mol) langsam beigegeben, und die resultierende Mischung wurde während 2 Stunden gerührt. Zerriebenes Eis wurde beigegeben, um nicht umgesetztes Natriumhydrid zu zersetzen. Danach wurde Wasser beigegeben, und das Produkt wurde mit Ether extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert. Nach einem Waschen des festen Rückstands mit Hexan wurde dieses aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, woraus sich 0,66 g des Produkts (14 % der theoretischen Menge) als gelbe Kristalle ergaben, Schmelzpunkt 148-149ºC.

Beispiel 3

3-Amino-6,9-dimethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5-(6H)-on

a) 2-Hydroxy-5-nitronicotinsäure

Einer Lösung von 2-Eydroxynicotinsäure (14 g, 0,1 mol) und konzentrierter Schwefelsäure (40 ml) wurde rote rauchende Salpetersäure (d 1,5, 10 ml, 0,24 mol) beigegeben. Die resultierende Mischung wurde während 4 Stunden auf 50ºC erhitzt und dann sorgfältig in Eiswasser geschüttet. Das hell-orangefarbige Präzipitat wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, und dann aus Wasser rekristallisiert, woraus sich 13,3 g (72 % der theoretischen Menge) eines fast reinen Produkts als hellgelbe Kristalle ergaben, Schmelzpunkt 240ºC, das sich zur Verwendung bei der nächsten Umsetzung eignete.

a) 2-Chloro-5-nitronicotinsäure

Einer Lösung von 2-Hydroxy-5-nitronicotinsäure (9,2 g, 0,05 mol) in Phosphoroxidchlorid (25 ml) wurde während 5 Stunden im Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Ether gelöst. Nach Kühlung der Lösung in einen Eisbad wurde vorsichtig und tropfenweise unter Rührung Wasser beigegeben, bis eine saubere Schichtentrennung erhalten wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und konzentriert. Eine Rekristallisation aus Ether ergab 6,94 g (69 % der theoretischen Menge) eines reinen Produkts, Schmelzpunkt 135ºC.

a) 2-Chloro-5-nitro-N-(3-hydroxytol-4-yl)- 3-pyridincarboxamid

Eine Mischung von 2-Chloro-5-nitronicotinsäure (6,1 g, 0,03 mol) und Thionylchlorid (15 ml) wurde während 3 Stunden im Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das saure Chlorid in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde langsam einer Lösung von 6- Amino-m-cresol (4 g, 0,03 mol), N,N-Diisopropyl-ethylamin (7 ml, 0,04 mol) und Tetrahydrofuran (150 ml) bei 0ºC unter Argon beigegeben, und die resultierende Lösung wurde während 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Ether extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und auf das halbe Volumen konzentriert. Das harzige orangefarbene Rohprodukt wurde gesammelt und während 30 min mit Methylenchlorid (50 ml) gerührt. Das Präzipitat wurde mit Methylenchlorid gewaschen und mit Luft getrocknet, woraus sich 6,3 g (68 % der theoretischen Menge) eines reinen Produkts als hell-orangefarbiges Pulver ergaben.

d) 3-Nitro-9-methylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on

Eine Mischung von 2-Chloro-5-nitro-N-(3-hydroxytol-4-yl)-3- pyridincarboxamid (6,3 g, 0,02 mol) und Pyridin (100 ml) wurde während 2,5 Stunden unter Argon auf 90ºC erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Wasser verdünnt und das gelborange Präzipitat gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde dann während 45 min in heissen Wasser (100 ml) gerührt, filtriert und mit Ethanol und Ether gewaschen, woraus sich 4,3 g eines lohbraunen Feststoffes ergaben. Eine Rekristallisation aus Dimethylformamid/Wasser ergab 3,76 g (69 % der theoretischen Menge) des Produkts.

e) 3-Nitro-6,9-dimethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin- 5(6H)-on

Einer Suspension von Natriumhydrid (0,73 g, 0,015 mol einer 50 %igen Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (75 ml) unter Argon wurde in einer einzigen Pottion 3-Nitro-9-methylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on (3,75 g, 0,014 mol) beigegeben. Methyliodid (1,3 ml, 0,021 mol) wurde beigegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Eiswasser verdünnt und das gefällte Produkt gesammelt und mit Wasser und Petroleumether gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat rekristallisiert, woraus sich 3,14 g des Produkts (79 % der theoretischen Menge) als hellgelber Feststoff ergaben, Schmelzpunkt 197-198ºC.

f) 3-Amino-6,9-dimethylpyrido[2,3-b][1,5)benzoxazepin- 5(6H)-on

Einer Suspension von 3-Nitro-6,9-dimethylpyrido-[2,3-b][1,5]- benzoxazepin-5(6H)-on (1,6 g, 5,6 mmol) in Essigsäure (30 ml) wurde eine Lösung von Zinn(II)-chlorid-2-Wasser (10 g, 44 mmol) in konzentrierter Salzsäure (13 ml) beigegeben. Nach Rührung der Mischung während 3 Stunden wurde das gefällte Produkt filtriert und mit Ether gewaschen. Das Produkt wurde dann in Wasser gelöst, mit 2N Natriumhydroxid basisch gemacht, mit Ether und Ethylacetat extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und konzentriert. Eine Kristallisation aus Ethanol/Hexan ergab 0,82 g (57 % der theoretischen Menge) eines reinen Produkts als lohbraune Nadeln; Schmelzpunkt 191-193ºC.

Beispiele 4-15

Die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele wurden nach Verfahren hergestellt, die den im vorangehenden beschriebenen analog waren.

Beispiel Nr.

4. 3-Amino-6,7,9-trimethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 234-236ºC.
5. 3-Amino-7,9-dimethyl-6-ethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 232-234ºC.
6. 3-Amino-7,9-dimethyl-65-(n-propyl)pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 195-197ºC.
7. 6-Methylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 107-109ºC.
8. 6-Ethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 81-83ºC.
9. 6-Allylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 58-60ºC.
10. 6-Propionylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 111-113ºC.
11. 6,9-Dimethylpyrido[2(3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 165-168ºC.
12. 6-Ethyl-9-methylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 114-116ºC.
13. 3-Hydroxy-6,9-dimethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 257-258ºC.
14. 7-Amino-6-ethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 114-116ºC.
15. 6-Methylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on, Schmelzpunkt 172-174ºC.

Beispiei 16

Die Titelverbindung konnte hergestellt werden, indem ein Verfahren verwendet wurde, das demjenigen des Beispiels 3 analog war, wobei jedoch 2-Mercapto-5-nitronicotinsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde.

Beispiele 17-21

Unter Verwendung von Verfahren, die analog den im vorangehenden beschriebenen waren, konnten die folgenden Verbindungen hergestellt werden.

Beispiel Nr.

17. 3-Amino-6,7,9-trimethylpyrido[2,3-b][1,5]benzothiazepin-5(6H)-on
18. 3-Amino-7,9-dimethyl-6-ethylpyrido[2,3-b][1,5]benzothiazepin-5(6H)-on
19. 3-Amino-7,9-dimethyl-6-(n-propyl)pyrido[2,3-b][1,5]- benzothiazepin-5(6H)-on
20. 3-Amino-7,9-dimethyl-6-(i-propyl)pyrido[2,3-b][1,5]- benzothiazepin-5(6H)-on
21. 3-Amino-7,9-dimethyl-6-allylpyrido[2,3-b][1,5]- benzothiazepin-5(6H)-on Beispiel A Kapseln oder Tabletten Ingredienzen Menge Verbindung des Beispiels 1 Stärke Mikrokristalline Cellulose Natrium Stärkegluctat Magnesiumstearat Kolloidaler Siliciumdioxidrauch Ingredienzen Menge Verbindung des Beispiels 1 Dicalciumphosphat Mikrokristalline Celluose Stearinsäure Natrium-Stärkegykoltat Kolloidaler Siliciumdioxidrauch
Die Verbindung des Beispiels 1 wird mit den vorgemischten vorgenannten Bindemittelstoffen mit Ausnahme des Schmiermittels zu einer pulvrigen Mischung gemischt. Das Schmiermittel wird dann beigemischt und die resultierende Mischung wird zu Tabletten komprimiert, oder sie wird in harte Gelatinkapseln eingefüllt. Beispiel B Parenterale Lösungen Ingredienzen Menge Verbindung des Beispiels 1 Weinsäure Benzylalkohol Wasser zur Injektion Gew.-%
Die Bindemittelstoffe werden mit dem Wasser gemischt, und dann wird die Verbindung des Beispiels 1 beigegeben. Das Mischen wird fortgesetzt, bis die Lösung klar ist. Nach Einstellung ihres pH-Wertes auf 3,0 wird die Lösung in die geeigneten Gefässe oder Ampullen filtriert und in der Autoklave sterilisiert. Beispiel C Nasale Lösungen Ingredienzen Menge Verbindung des Beispiels 1 Citronensäure Benzalkoniumchlorid EDTA Polyvinylalkohol Wasser Gew.-%
Die Bindemittelstoffe werden mit dem Wasser gemischt, und dann wird die Verbindung des Beispiels 1 beigegeben und das Mischen fortgesetzt, bis die Lösung klar ist. Nach Einstellung ihres pH-Wertes auf 4,0 wird die Lösung in die geeigneten Gefässe oder Ampullen filtriert.

Claims

1. Verbindung der Formel I

in welcher die nachstehenden Bedeutungen gelten:

X ist Sauerstoff oder Schwefel;

Z ist Sauerstoff oder Schwefel;

R¹ ist Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 3 Fluoratomen und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dihalovinyl, 2-Halo-2-propen-1-yl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylmethyl (in welchem der Arylteil gegebenenfalls mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furanyl bedeutet), Alkoxycarbonylalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy- oder Alkynyloxycarbonyl, bei welchem jeder Alkenyl- oder Alkynylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Aminocarbonylmethyl, Alkanoylaminoalkyl, bei welchem der Alkanoylrest 2 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxyalkylmethyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatornen, oder Cyanoalkyl, bei welchem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

von R², R³ und R&sup4; ist einer Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dimethylaminomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Azido, Alkoxycarbonylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Methoxycarbonylmethoxy, wobei einer der beiden verbleibenden Reste Wasserstoff oder Methyl und der letzte verbleibende Rest Wasserstoff ist; oder

von R², R³ und R&sup4; sind zwei Methyl, Ethyl oder Chloro, während der verbleibende Rest Wasserstoff ist; oder

von R², R³ und R&sup4; ist jeder Wasserstoff; und

von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ist einer Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit bis 2 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dimethylaminomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkoxythioalkyl, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Azido, Alkoxycarbonylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Methoxycarbonylmethoxy, wobei einer der drei verbleibenden Reste Wasserstoff, Methyl oder Chloro ist und die beiden anderen verbleibenden Reste Wasserstoff sind; oder

von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ist jeder Wasserstoff,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung der Formel gemäss Anspruch 1, in welcher die nachstehenden Bedeutungen gelten:

X ist Sauerstoff oder Schwefel;

Z ist Sauerstoff oder Schwefel;

R¹ ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluoralkylmethyl mit 1 bis 3 Fluoratomen und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dihalovinyl, 2-Halo-2-propen-1-yl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy- oder Alkynyloxycarbonyl, bei welchem jeder Alkenyl- oder Alkynylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Aminocarbonylmethyl, Alkanoylaminoalkyl, bei welchem der Alkanoylrest 2 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxyalkylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder Cyanoalkyl, bei welchem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

von R², R³ und R&sup4; ist einer Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dimethylaminomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkoxythioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Acetyl, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Azido oder Methoxycarbonylmethoxy, wobei einer der beiden verbleibenden Reste Wasserstoff oder Methyl und der letzte verbleibende Rest Wasserstoff ist; oder

von R², R³ und R&sup4; ist jeder Wasserstoff; und

von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ist einer Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, bei welchem jeder Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dimethylaminomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkoxythioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Acetyl, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Azido oder Methoxycarbonylmethoxy, wobei einer der drei verbleibenden Reste Wasserstoff, Methyl oder Chloro ist und die beiden anderen verbleibenden Reste Wasserstoff sind; oder

von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ist jeder Wasserstoff.

3. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, in welcher die nachstehenden Bedeutungen gelten:

X ist Sauerstoff oder Schwefel;

Z ist Sauerstoff;

R¹ ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluoralkylmethyl mit 1 bis 3 Fluoratomen und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Monooder Dihalovinyl, 2-Halo-2-propen-1-yl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonylmethyl, oder Cyanoalkyl, bei welchem der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;

von R², R³ und R&sup4; ist einer Methyl, Ethyl, Chloro oder Amino, während die beiden verbleibenden Reste Wasserstoff sind; oder

von R², R³ und R&sup4; ist jeder Wasserstoff; und

von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ist einer Methyl, Ethyl, Chloro oder Amino, während die drei verbleibenden Reste Wasserstoff sind; oder

von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; sind zwei Methyl, Ethyl oder Chloro, während die beiden verbleibenden Reste Wasserstoff sind; oder

von R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; ist jeder Wasserstoff.

4. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, in welcher die nachstehenden Bedeutungen gelten:

X ist Sauerstoff oder Schwefel;

Z ist Sauerstoff;

R¹ ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Allyl, oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R² und R&sup4; sind Wasserstoff;

R³ ist Wasserstoff oder Amino;

R&sup5; und R&sup7; sind Wasserstoff oder Methyl; und

R&sup6; und R&sup8; sind Wasserstoff.

5. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche von den folgenden Verbindungen gebildet ist.

3-Amino-6,9-dimethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on;

3-Amino-6,7,9-trimethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)- on;

3-Amino-7,9-dimethyl-6-ethylpyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin- 5(6H)-on;

3-Amino-7,9-dimethyl-6-(n-propyl)pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin-5(6H)-on;

3-Amino-6,9-dimethylpyrido[2,3-b][1,5]benzothiazepin-5(6H)-on;

3-Amino-6,7,9-trimethylpyrido[2,3-b][1,5]benzothiazepin-5(6H)-on;

3-Amino-7,9-dimethyl-6-ethylpyrido[2,3-b][1,5]benzothiazepin-5(6H)-on

3-Amino-7,9-dimethyl-6-(n-propyl)pyrido[2,3-b][1,5]-benzothiazepin-5(6H)-on

3-Amino-7,9-dimethyl-6-(i-propyl)pyrido[2,3-b][1,5]-benzothiazepin-5(6H)-on

3-Amino-7,9-dimethyl-6-allylpyrido[2,3-b][1,5]-benzo-thiazepin-5(6H)-on

und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.

6. Verwendung der Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei einem Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung einer Infektion durch HIV- 1, welches umfasst, einem Menschen, der dem HIV-1 ausgesetzt oder von ihm infiziert wurde, eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie in den Ansprüchen 1, 2, 3, 4 oder 5 angegeben wurde, zu verabreichen.