DE69502587T2

DE69502587T2 - 2-heteroaryl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e] [1,4]diazepine und ihre verwendung zur vorbeugung und behandlung von hiv-infektion

Info

Publication number: DE69502587T2
Application number: DE69502587T
Authority: DE
Inventors: Mario G. Brookfield Ct 06804 Cardozo; Karl D. Brookfield Ct 06804 Hargrave; Suresh R. Danbury Ct 06810 Kapadia; Terence A. Ridgefield Ct 06877 Kelly; Daniel W. New Fairfield Ct 06812 Mcneil; Usha R. Bookfield Ct 06804 Patel; John R. Newton Ct 06470 Proudfoot
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-02-18
Filing date: 1995-02-17
Publication date: 1998-11-26
Anticipated expiration: 2015-02-18
Also published as: TW327171B; KR970701190A; CO4340691A1; ES2118575T3; ATE166353T1; EP0745083A1; AU1845795A; AU690646B2; EP0745083B1; RU2142464C1; MX9603359A; CN1043347C; DK0745083T3; CN1138861A; PL316006A1; WO1995022545A1; JPH09509179A; PL181323B1; DE69502587D1; CA2183571A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue 2-Heteroaryl-5,11-dihydro- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepine und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, Verfahren zurherstellung dieser Verbindungen, die Verwendung dieser Verbindungen, entweder allein oder in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln, Immunomodulatoren, Antibiotika, Mitteln gegen Infektion oder Impfmitteln, bei der Prophylaxe oder Behandlung einer HIV- Infektion, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.

Hintergrund der Erfindung

Die den Menschen befallende Krankheit "Acquired Immune Deficiency Syndrome" (AIDS) (erworbenes Immundefekt-Syndrom) wird vom "Human Immunodeficiency Virus" (HIV) (Virus des humanen Immundefekts) verursacht, insbesondere von dem als HIV- 1 bekannten Stamm.
Wie andere Viren auch kann sich HIV-1 nicht replizieren, ohne den biosynthetischen Apparat der von ihm infizierten Wirtszelle in Beschlag zu nehmen. Es bewirkt, dass dieser Apparat die strukturellen Proteine produziert, welche den viralen Nachwuchs bilden. Für diese Proteine kodiert das genetische Material, das innerhalb des infizierenden Virusteilchens oder Virions enthalten ist. Da letzteres jedoch ein Retrovirus ist, besteht das genetische Material des HIV aus RNA, nicht aus DNA wie im Genom der Wirtszelle. Folglich muss die virale RNA zunächst in DNA umgewandelt und dann in das Genom der Wirtszelle integriert werden, damit die Wirtszelle die erforderlichen viralen Proteine produziert. Die Umwandlung der RNA zur DNA erfolgt unter Verwendung des Enzyms Reverse Transcriptase (RT), welches zusammen mit der RNA im infizierenden Virion enthalten ist. Die Reverse Transcriptase hat drei bekannte enzymatische Funktionen: sie wirkt als eine RNA-abhängige DNA-Polymerase, als eine Ribonuklease und als eine DNA-abhängige DNA-Polymerase. Zunächst als RNA-abhängige DNA-Polymerase wirkend, macht RT eine einsträngige DNA-Kopie der viralen RNA. Danach als Ribonuklease wirkend, befreit RT die eben produzierte DNA von der ursprünglichen viralen RNA, und sie zerstört dann die ursprüngliche RNA. Schliesslich als DNA-abhängige DNA-Polymerase wirkend, macht RT einen zweiten, komplementären DNA-Strang unter Verwendung des ersten DNA- Stranges als Vorlage. Die beiden Stränge bilden eine doppelsträngige DNA, welche durch ein anderes, eine Integrase genanntes Enzym in das Genom der Wirtszelle integriert wird.
Verbindungen, welche die enzymatischen Funktionen der Reverse Transcriptase des HIV-1 hemmen, hemmen auch die Replikation des HIV-1 in infizierten Zellen.
Eine Anzahl Verbindungen ist bekannt, welche die enzymatischen Funktionen der Reverse Transcriptase des HIV-1 hemmen. Eine Klasse von bekannten Hemmstoffen der RT des HIV-1 wird von den Nucleosid-Analoga gebildet. Diese Klasse umfasst 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT), 2',3'-Didesoxymosin (ddI) und 2',3'-Didesoxycytidin (ddC). Eine andere Klasse wird von der Nicht-Nucleosid-Analoga gebildet. Diese Klasse umfasst unter anderem Nevirapin, welches 11-Cyclopropyl-5,11-dihydro- 4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on ist. Nevirapin und andere besonders einschlägige Verbindungen der Klasse der Nicht-Nucleosid-Analoga werden im Patent US- 5366972 und von Hargrave et al. in "Novel Non-Nucleoside Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase. 1. Tricyclic Pyridobenzo- and Dipyridodiazepinones", J. Med. Chem 34:2231 (1991) beschrieben.

Aufgabe der Erfindung

Wie bei jeder antiviralen Therapie tendiert die Verwendung von Hemmstoffen der RT bei der Behandlung von Infektion durch HIV-1 zur Produktion von Viren, die auf das verabreichte Arzneimittel weniger empfindlich sind. Resistenz (verminderte Empfindlichkeit) auf diese Arzneimittel resultiert aus Mutationen, die im Reverse-Transcriptase-Segment des pol-Gens stattfinden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Nicht-Nucleosid-Hemmstoffe der RT des HIV-1 zur Verfügung zu stellen, welche gegen Mutantenstämme des HIV-1 wirksamer sind als die bekannten Verbindungen dieser Klasse.
Die erfindungsgemässen Verbindungen erfüllen diese Aufgabe dadurch, dass sie nicht nur auf das RT-Enzym des natürlichen (nichtmutierten) Vorkommentypus des Virus hochwirksam sind, sondern auch auf die Reverse Transcriptase vieler mutanten Viren wirksam sind, die bei Patienten festgestellt wurden, welche mit Hemmstoffen der RT behandelt worden waren. Insbesondere sind die erfindungsgemässen Verbindungen wirksam zur Hemmung des Mutanten Y181C [bei welchem das Tyrosin (Y) am Codon 181 zu einem Cystein-Rest (C) mutiert wurde], welcher, bei auf eine Therapie mit vielen Nicht-Nucleosid-Hemmstoffen der Reverse Transcriptase folgenden klinischen Untersuchungen, den am meisten festgestellten Mutanten darstellt. Wirksam sind die Verbindungen auch auf andere festgestellte Enzyme von Mutanten, die eine Einzelstellen-Mutation enthalten, wie Y188L, K103N, V106A, G190A, Y188C oder P236L.

Zusammenfassung der Erfindung

Ein erster Aspekt der Erfindung umfasst neue 2-Heteroaryl-dipyridodiazepine. Diese weisen eine Hemmwirkung auf den natürlichen wie auch den mutanten Vorkommentypus der RT des HIV-1 auf. Ein zweiter Aspekt der Erfindung umfasst Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen. Ein dritter Aspekt der Erfindung besteht in der Verwendung dieser neuen Verbindungen zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur zur Prophylaxe oder Behandlung einer Infektion durch HIV-1 bei einem dem HIV-1 ausgesetzten oder von ihm infizierten Menschen, die eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge einer der vorgenannten neuen Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln, Immunomodulatoren, Antibiotika, Mitteln gegen Infektion oder Impfmitteln enthält. Ein letzter Aspekt der Erfindung umfasst Arzneimittelzusammensetzungen, die sich zur Prophylaxe oder Behandlung einer Infektion durch HIV-1 eignen und die vorgenannten Verbindungen enthalten.

Beschreibung der Erfindung

In einem ihrer die Stoffzusammensetzung betreffenden Aspekte umfasst die Erfindung 2-Heteroaryl-5,11-dihydro-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepine der Formel 1
mit den nachfolgenden Bedeutungen:
Z bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, =NCN oder einen Rest der Formel =NOR¹&sup0; mit R¹&sup0; in der Bedeutung Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluoratomen, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, 2-Halo-2- propen-1-yl, Mono- oder Dihalovinyl, Alkanoyl oder Alkyl(thiocarbonyl) mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, worin der Alkyl-Molekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Aminoethyl, Mono- oder Dialkylaminoethyl, worin der Alkyl-Molekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cyanoalkyl, worin der Alkyl-Molekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;
R² bedeutet ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oxetanyl, Thietanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl oder Alkyl(thiocarbonyl) mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder cyanoalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;
R³ bedeutet ein Wasserstoffatom, Methyl oder ein Halogenatom;
R&sup4; bedeutet ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Amino, Hydroxymethyl oder Aminomethyl; und
Ar bedeutet einen Rest der Formel I, II, III, IV oder V
mit den nachfolgenden Bedeutungen:
R&sup5; bedeutet Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Acetyl, Aminocarbonyl, (N-Alkyl)aminocarbonyl oder (N,N-Dialkyl)aminocarbonyl, worin jeder Alkyl-Molekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;
jeder von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Wasserstoff; oder
einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Trifluormethyl, Halogen, Acetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxy, Mono- oder Dimethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Dimethylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl- oder Ethylsulfinyl, Methyl- oder Ethylsulfonyl, Cyano oder Nitro, und die beiden verbleibenden Substituenten sind beide Wasserstoff;
jeder der Reste A, B, D und E bedeutet einen Methin-Rest, wobei einer davon gegebenenfalls mit R&sup9; substituiert sein kann; oder
einer der Reste A, B, D und E bedeutet ein Stickstoffatom, und jeder der drei unter A, B, D und E verbleibenden Reste bedeutet einen Methin-Rest, wobei einer dieser Methin-Reste gegebenenfalls mit R&sup9; substituiert sein kann; und
R&sup9; bedeutet Alkyl oder Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dimethylamino, Hydroxyl, Methylsulfonylamino, Acetylamino, Acetyloxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Dimethylaminocarbonyl oder Halogen.
Ein Unteraspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 mit den nachfolgenden Bedeutungen:
Z bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel =NOR¹&sup0; mit R¹&sup0; in der Bedeutung Methyl oder Ethyl;
R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Allyl;
R² bedeutet Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R³ bedeutet ein Wasserstoffatom, Methyl, Chlor oder Brom;
R&sup4; bedeutet ein Wasserstoffatom;
Ar bedeutet einen Rest der Formel I, II, III, IV oder V mit den nachfolgenden Bedeutungen:
R&sup5; bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
jeder von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Wasserstoff; oder
einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Trifluormethyl, Halogen, Acetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Mono- oder Dimethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Dimethylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl- oder Ethylsulfinyl, Methyl- oder Ethylsulfonyl, Cyano oder Nitro, und die beiden verbleibenden Substituenten sind beide Wasserstoff;
jeder der Reste A, B, D und E bedeutet einen Methin-Rest, wobei einer davon gegebenenfalls mit R&sup9; substituiert sein kann; oder
einer der Reste A, B, D und E bedeutet ein Stickstoffatom, und jeder der drei unter A, B, D und E verbleibenden Reste bedeutet einen Methin-Rest, wobei einer dieser Methin-Reste gegebenenfalls mit R&sup9; substituiert sein kann; und
R&sup9; bedeutet Alkyl oder Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Hydroxyl oder Halogen.
Ein besonderer Unteraspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel 1 mit den nachfolgenden Bedeutungen:
Z bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;
R¹ bedeutet Methyl;
R² bedeutet Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;
jeder von R³ und R&sup4; bedeutet ein Wasserstoffatom;
Ar bedeutet einen Rest der Formel I, II oder III mit den nachfolgenden Bedeutungen:
R&sup5; bedeutet Wasserstoff oder Methyl;
jeder von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Wasserstoff; oder
einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Methyl, Trifluormethyl, Acetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Cyano, und die beiden verbleibenden Substituenten sind beide Wasserstoff; oder
Ar bedeutet einen Rest der Formel IV oder V mit den nachfolgenden Bedeutungen:
R&sup5; bedeutet Wasserstoff oder Methyl;
jeder von R&sup6; R&sup7; und R&sup8; bedeutet Wasserstoff, oder einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Methyl, und die beiden verbleibenden Substituenten sind beide Wasserstoff;
jeder der Reste A, B, D und E bedeutet einen Methin-Rest, wobei einer davon gegebenenfalls mit R&sup9; substituiert sein kann; oder
einer der Reste A, B, D und E bedeutet ein Stickstoffatom, und jeder der drei unter A, B, D und E verbleibenden Reste bedeutet einen Methin-Rest, wobei einer dieser Methin-Reste gegebenenfalls mit R&sup9; substituiert sein kann; und
R&sup9; bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Hydroxyl oder Halogen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind:
5, 11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(3-pyrrolyl)- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on;
11-Cyclopropyl-5, 11-dihydro-5-methyl-2- (3-pyrrolyl)- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on;
11-Cyclopropyl-5, 11-dihydro-5-methyl-2-(4-pyrazolyl)- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on; und
5, 11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2- (4-pyrazolyl)- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e) [1,4]diazepin-6-on.

Sythese von Verbindungen der Formel 1 und deren Salze

Die Verbindungen der Formel 1 und deren Salze könhen in Übereinstimmung mit dem im nachstehenden angegebenen allgemeinen Syntheseplan nach bekannten Verfahren oder naheliegenden Abwandlungen davon hergestellt werden. Gemass einer ersten von diesem Syntheseplan in einer Alternative gebotenen Möglichkeit werden Verbindungen der allgemeinen Formeln 2A, 2B, 2C oder 2D (bei welchen Z jeweils Sauerstoff, Schwefel, =NCN oder =NOR¹&sup0; bedeutet) einer Aryl-Aryl-Koppelung unterzogen, woraus sich entsprechende 2-Aryl-substituierte Verbindungen gemäss den Erfindungen der Formeln 1A, 1B, 1C oder 1D ergeben. Gemäss der zweiten vom Syntheseplan in der Alternative gebotenen Möglichkeit wird eine Verbindung der allgemeinen Formel 2A in eine 2-Aryl-Verbindung der Formel 1A umge wandelt, und die resultierende Verbindung mit Z in der Bedeutung Sauerstoff kann dann gewünschtenfalls in eine Verbindung der Formel 1B, 1C oder 1D mit Z in der jeweiligen Bedeutung Schwefel, =NCN oder =NOR¹&sup0; umgewandelt werden. Einige Verfahren zur Durchführung der Aryl-Aryl-Koppelung werden im nachstehenden veranschaulicht. Diese Verfahren sind allgemein bekannt, beispielsweise aus J.K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 25:508 (1986); A.M. Echavarren und J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 109:5478 (1987); V. Farina und B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 113:9585 (1991); und R.F. Heck, Acc. Chem. Res. 12:146 (1979). Obschon im nachstehenden nicht veranschaulicht, verwendet ein anderes allgemeines Verfahren zur Durchführung der Aryl-Aryl-Koppelung, die Suzuki-Reaktion, Arylboronsäuren in Gegenwart von Katalysatoren auf Basis von Palladium, wie von N.M. Ah, A. McKillop, M.B. Mitchell, R.A. Rebeb und P.J. Wallbank in Tetrahedron 48:8117 (1992) beschrieben. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln 2A, 2B, 2C oder 2D sind allgemein aus EP-A-0429987 und US-5366972 bekannt, jedoch auch im nachstehenden in Einzelheiten beschrieben. Auf gleiche Weise sind im nachstehenden beschriebene Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel 1A in eine Verbindung der Formeln 1B, 1C oder 1D naheliegende Abwandlungen von Verfahren, die bereits in EP- 0429987 und US-5366972 offenbart sind.

Verfahren A

Verbindungen der Formeln 1A oder 1B
mit Ar und R¹ bis R&sup4; in der im vorstehenden definierten Bedeutung können erhalten werden durch Kondensation von Verbindungen der Formel 2A oder 2B
mit R¹ bis R&sup4; in der im vorstehenden definierten Bedeutung und R¹¹ in der Bedeutung einer entfernbaren Gruppe, beispielsweise Chloro, Bromo, Iodo oder -OSO&sub2;CH&sub3;, mit Tributylzinn-Verbindungen der Formel 3
mit Ar in der im vorstehenden definierten Bedeutung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladium-Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)chlorid, Tetrakis(triphenylarsin)palladium(0)chlorid, Tetrakis(tri-2- furylphosphin)palladium(0)chlorid oder Bis-(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid. Diese Umsetzungen erfolgen im allgemeinen unter inerter Argon- oder Stickstoff-Atmosphäre und in inerten Lösungsmitteln wie 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon und dergleichen bei Temperaturen im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. In einigen Fällen können die den Tributylzinn-Verbindungen der Formel 3 entsprechenden Trimethylzinn-Verbindungen verwendet werden.

Verfahren B

Bei einem in einer Alternative gebotenen möglichen Verfahren können Verbindungen der Formeln 1A oder 1B mit Ar und R¹ bis R&sup4; in der im vorstehenden definierten Bedeutung erhalten werden durch Kondensation von Verbindungen der Formel 2A oder 2B mit R¹ bis R&sup4; und R¹¹ in der im vorstehenden definierten Bedeutung mit Zink-organischen Verbindungen der Formel 4
welche erhältlich sind durch Zugabe von Zinkchlorid zur Lithium-organischen Verbindung der Formel 5
mit Ar in der im vorstehenden definierten Bedeutung. Diese Umsetzungen erfolgen im allgemeinen auf analoge Weise wie beim Verfahren A, d.h. unter inerter Atmosphäre wie Argon oder Stickstoff und in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)chlorid, Tetrakis(triphenylarsin)palladium(0)chlorid, Tetrakis(tri-2-furylphosphin)palladium(0)chlorid oder Bis (triphenylphosphin)palladium(II)chlorid. Es werden im allgemeinen inerte Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Ether und dergleichen verwendet, und die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.

Verfahren C

Eine Verbindung der Formel 1B kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1A mit einem Schwefelungsmittel wie 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid; Bis(tricyclohexylzinn)sulfid; Bis(tri-n-butylzinn)sulfid; Bis(triphenylzinn)sulfid; Bis(trimethylsilyl)sulfid; oder Phosphorpentasulfid. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff, Benzol oder Toluol bei Raumtemperatur oder höher, vorzugsweise bei bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhöhter Temperatur, und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen. Bei Verwendung der im vorstehenden genannten Zinn- oder Silylsulfiden wird bevorzugt, die Schwefelungsreaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrichlorid durchzuführen.

Verfahren D

Verbindungen der Formel 1C
mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff, und Ar und R² bis R&sup4; in der im vorstehenden definierten Bedeutung, können in zwei Schritten erhalten werden. Bei einem ersten Schritt wird eine Verbindung der Formel 1A mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid umgesetzt, was eine Verbindung der Formel 6
ergibt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von zwei Trifluormethansulfonsäureanhydrid-Äquivalenten und in Gegenwart von einem bis zwei Basen-Äquivalenten. Die Base kann beispielsweise ein tertiäres Amin wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin sein, und das verwendete Lösungsmittel kann beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Toluol umfassen. Die Beigabe der Reaktionsmittel erfolgt im allgemeinen bei oder unter Raumtemperatur, und man lässt dann das Gemisch bei oder nahe bei Raumtemperatur reagieren.
Die Alkoxylamin-Ausgangsstoffe sind im Handel erhältlich oder aus der Literatur bekannt, oder sie können nach aus der Literatur bekannten Verfahren erhalten werden. Bei einem zweiten Schritt wird die Zwischenverbindung der Formel 6 mit Cyanamid umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, und in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Chloroform oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel 1C mit R¹ in anderer Bedeutung als Wasserstoff können erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel 1C mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff wie im vorstehenden beschrieben hergestellt wird und dann der Wasserstoff mit einem anderen Substituenten ersetzt wird, wie es im nachstehenden unter dem Verfahren K beschrieben wird.

Verfahren E

Verbindungen der Formel 1D
mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff, und Ar und R² bis R&sup4; in der im vorstehenden definierten Bedeutung, können auf analoge Weise wie beim Verfahren D erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 6 mit Ar und R² bis R&sup4; in der im vorstehenden definierten Bedeutung mit dem geeigneten Alkoxylamin (O-Alkylhydroxylamin) oder deren Salzen (beispielsweise Methoxylamin-Hydrochlorid). Die Umsetzung erfolgt unter Bedingungen, die denen analog sind, welche für die Umsetzung von Verbindungen der Formel 6 mit Cyanamid beschrieben wurden.
Verbindungen der Formel 1D mit R¹ in anderer Bedeutung als Wasserstoff können erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel 1D mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff wie im vorstehenden beschrieben hergestellt wird und dann der Wasserstoff mit einem anderen Substituenten ersetzt wird, wie es im nachstehenden unter dem Verfahren K beschrieben wird.

Verfahren F

Eine Verbindung der Formel 2A kann auf analoge Weise, wie es im vorstehenden beim Verfahren C beschrieben wurde, durch Schwefelung in eine Verbindung der Formel 2B
umgewandelt werden. Ihrerseits kann die resultierende Verbindung der Formel 2B auf analoge Weise, wie es bei den Verfahren A oder B beschrieben wurde, einer Aryl-Aryl-Koppelung unterzogen werden, was eine Verbindung der Formel 1B ergibt.

Verfahren G

Auf analoge Weise, wie es im vorstehenden beim Verfahren D beschrieben wurde, kann eine Verbindung der Formel 2A in eine Verbindung der Formel 7
durch Umsetzung der Verbindung der Formel 2A mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid umgewandelt werden. Ihrerseits kann die Verbindung der Formel 7 mit Cyanamid umgesetzt werden, was das Endprodukt der Formel 1C mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff ergibt.
Verbindungen der Formel 1C mit R¹ in anderer Bedeutung als Wasserstoff können erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel 1C mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff wie im vorstehenden beschrieben hergestellt wird und dann der Wasserstoff mit einem anderen Substituenten ersetzt wird, wie es im nachstehenden unter dem Verfahren K beschrieben wird.

Verfahren H

Auf analoge Weise, wie es im vorstehenden beim Verfahren E beschrieben wurde, kann eine Verbindung der Formel 1D mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 7 mit einem geeigneten Alkoxylamin (O-Alkylhydroxylamin) oder deren Salzen (beispielsweise Methoxylamin-Hydrochlorid).
Verbindungen der Formel 1D mit R in anderer Bedeutung als Wasserstoff können erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel 1D mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff wie im vorstehenden beschrieben hergestellt wird und dann der Wasserstoff mit einem anderen Substituenten ersetzt wird, wie es im nachstehenden uriter dem Verfahren K beschrieben wird.

Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel 2A

Wie im vorstehenden angegeben, können Verbindungen der Formel 2A nach bekannten, bereits in EP-0429987 und US- 5366972 beschriebenen Verfahren oder naheliegenden Abwandlungen davon erhalten werden. Die im nachstehenden beschriebenen Verfahren I bis L veranschaulichen die Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.

Verfahren I

Verbindungen der Formel 2A
mit R¹, R², R³ und R&sup4; wie im vorstehenden angegeben und R¹¹ in der Bedeutung Chloro, Bromo, Iodo oder Methoxy, können erhalten werden durch Cyclisierung von geeigneten Carbonsäureamiden der Formel 9
mit R¹ bis R&sup4; und R¹¹ wie im vorstehenden definiert und Hal in der Bedeutung Chlor, Brom, Fluor oder Iod.
Eine Variante dieses Verfahrens, die bevorzugt verwendet wird, um Verbindungen der Formel 2A herzustellen, bei denen R&sup4; ein elektronenabziehender Rest ist, umfasst die Cyclisierung von Carbonsäureamiden der Formel 9A
mit R¹ bis R&sup4;, R¹¹ und Hal wie im vorstehenden in bezug auf die Verbindungen der Formel 9 definiert.
Die Cyclisierung erfolgt zweckmässigerweise durch Umwandlung der Verbindungen der Formel 9 oder 9A in deren Alkalimetallsalze und nachfolgende Kondensation bei Temperaturen zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Falls in den Ausgangsstoffen der Formel 9 oder 9A R¹ in anderer Bedeutung als Wasserstoff steht, erfordert die Metallierung mindestens 1 Mol des Metallierungsmittels. Falls im Gegenteil R¹ Wasserstoff bedeutet, sind zumindest 2 Mol dieses Mittels zu verwenden. Zur Metallierung werden vorzugsweise Lithium-, Natrium- und Kahumhydride oder Lithiumalkylverbindungen wie n-Butyllithium verwendet.
Die Cyclisierungsreaktion erfolgt üblicherweise in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Triethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Benzol oder Anisol. Die Cyclisierung kann ebenfalls durch Erhitzung von Carbonsäureamiden der Formel 9 oder 9A in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Sulfolan oder Dimethylsulfon erfolgen. Katalytische Mengen von starken Säuren wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure erwiesen sich von Nutzen. Die nötige Umsetzungstemperatur liegt üblicherweise zwischen 110 und 220ºC.
Zum Erhalt einer Verbindung der Formel 2A mit R¹¹ in der Bedeutung -OSO&sub2;CH&sub3; (ein "Triflat") ist es zunächst erforderlich, eine Verbindung mit R¹¹ in der Bedeutung Methoxy herzustellen. Die resultierende Zwischenverbindung wird dann durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure wie konzentriertem HBr oder BBr&sub3; demethyliert. Die resultierende Hydroxy-Zwischenverbindung wird dann durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Triflatsäureanhydrid) zum Triflat umgewandelt, üblicherweise in Gegenwart einer schwachen Base wie N,N-Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäureamide der Formel 9 werden beispielsweise erhalten durch Aminierung von 2-Chlornicotinsäureamiden der Formel 10
mit R¹, R³, R&sup4;, R¹¹ und Hal wie im vorstehenden definiert, mit primären Ammen der Formel 11
H&sub2;N-R² (11)
mit R² wie im vorstehenden definiert. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart von anorganischen oder organischen Hilfsbasen wie Triethylamin, N,N-Dimethylanilin oder Natrium- oder Kaliumcarbonat erfolgen. Die Umsetzung kann ohne Verwendung eines Lösungsmittels erfolgen; es ist allerdings von einigem Vorteil, inerte organische Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0ºC und 175ºC, vorzugsweise bei der Rückfluss-Siedetemperatur zu verwenden. Geeignete inerte Lösungsmittel, die verwendbar sind, umfassen einen Überschuss des primären Amins der allgemeinen Formel 11, offenkettige oder cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Pyridin; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid; 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,3-Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon und Sulfolan.
Carbonsäureamide der Formel 9A können unter wohlbekannten Reaktionsbedingungen hergestellt werden durch Kondensation eines auf geeignete Weise substituierten 2-Chlornicotinsäurechlorids mit einem auf geeignete Weise substituierten 3- Amino-2-(alkylamino)pyridin.
Zwischenverbindungen der Formel 10 mit R¹ in anderer Bedeutung als Wasserstoff können hergestellt werden aus 2- Chlornicotinsäureamiden der Formel 12
durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln der Formel 13
R¹X (13)
mit R¹ wie im vorstehenden definiert und X in der Bedeutung einer entfernbaren Gruppe, wobei X beispielsweise für das Radikal eines reaktiven Esters, ein Halogenatom, den Rest -OSO&sub2;OR¹, den Methansulfonyloxy-Rest oder Ethansulfonyloxy- Rest oder einen aromatischen Sulfonyloxy-Rest steht, in Gegenwart von Protonenakzeptoren wie von Ammen wie Triethylamin, Diazabicycloundecen, 4-(Dimethylamino)pyridin, oder von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, oder von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonaten oder -hydrogencarbonaten wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Kahumhydrogen-9arbonat.
2-Chlornicotinsäureamide der allgemeinen Formel 12 können unter wohlbekannten Reaktionsbedingungen hergestellt werden durch Kondensation eines auf geeignete Weise substituierten 2-Chlornicotinsäurechlorids mit einem auf geeignete Weise substituierten 3-Amino-2-halopyridin.
Alle anderen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2A benötigten Ausgangsstoffe sind im Handel erhältlich oder aus der Literatur bekannt, oder sie können nach aus der Literatur bekannten Verfahren erhalten werden.
Dieses Verfahren wird zur Herstellung von Verbindungen mit R² in der Bedeutung Wasserstoff nicht bevorzugt, weil es die Verwendung von Ammoniak, eines unangenehmen Reaktionsmittels, zur Folge hat. Zur Herstellung von Verbindungen mit R² in der Bedeutung Wasserstoff wird das im nachstehenden beschriebene Verfahren J bevorzugt.

Verfahren J

Verbindungen der Formel 2A mit R¹, R³, R&sup4; und R¹¹ wie im vorstehenden definiert und R² in der Bedeutung Wasserstoff können hergestellt werden durch hydrolytische Spaltung des Arylmethyl-Rests in Verbindungen der Formel 14
mit R¹, R³, R&sup4; und R¹¹ wie im vorstehenden definiert und Ar¹CH&sub2; in der Bedeutung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe, beispielsweise eines Benzyl- oder 4-Methoxybenzyl-Rests. Die Hydrolyse erfolgt mittels mässig starker bis starker Säuren oder Lewis-Säuren bei Temperaturen zwischen -20ºC und +150ºC. Solche Säuren können beispielsweise Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigäure, Trifluormethansulfonsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure sein. Bei Verwendung von Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure erwies sich die Zugabe von Benzol, Toluol, Phenol, Anisol oder Veratrol als von Vorteil.
Bei Verwendung von Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid oder -bromid zur Entfernung des Arylmethyl-Rests sind Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Anisol oder Gemische davon mit Methylenchlorid geeignet.
Den Fachleuten auf dem betreffenden Gebiet wird es naheliegend sein, dass dieses Verfahren in den Fällen nicht bevorzugt wird, bei denen R¹, R² od er R&sup4; leicht zu hydrolysieren sind, wie mit R¹ in der Bedeutung Alkanoyl. In solchen Fällen wird bevorzugt, ein anderes Syntheseverfahren zu verwenden.
Zwischenverbindungen der Formel 14 können durch Kondensation von auf geeignete Weise substituierten Verbindungen der Formeln 9 oder 9A auf eine Weise hergestellt werden, die der beim Verfahren I beschriebenen Weise analog ist.

Verfahren K

Eine Verbindung der Formel 2A mit R¹ bis R&sup4; und R¹¹ wie im vorstehenden definiert, ausser dass R¹ nicht Wasserstoff bedeutet, kann hergestellt werden durch Umwandlung einer Verbindung der Formel 15
mit R², R³, R&sup4; und R¹¹ wie im vorstehenden definiert, in die entsprechende 5-Alkalimetall- oder -Erdalkalimetallverbindung und darauffolgende Umsetzung der Alkalimetallverbindung mit einer Verbindung der Formel 13
R¹X (13)
mit R¹ wie im vorstehenden definiert und X in der Bedeutung einer entfernbaren Gruppe, wobei X beispielsweise für das Radikal eines reaktiven Esters, ein Halogenatom, den Rest -OSO&sub2;OR¹, den Methansulfonyloxy-Rest oder Ethansulfonyloxy- Rest oder einen aromatischen Sulfonyloxy-Rest steht. Statt die Verbindung der Formel 15 als ersten Schritt in ihr entsprechendes Alkalimetallsalz umzuwandeln, kann die Alkyherung einer Verbindung der Formel 15 auch durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 13 in Gegenwart von Aminen wie Triethylamin, Diazabicycloundecen oder 4-(Dimethylamino)pyridin, oder von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonaten oder -hydrogencarbonaten wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat erfolgen.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel 15 in die entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallverbindung kann erfolgen, indem eine Verbindung der Formel 15 umgesetzt wird mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, mit einem Alkalimetallalkoxid wie Natriummethoxid oder Kalium-tert-butoxid, mit einem Alkalimetallamid wie Natriumamid oder Kaliumamid, oder mit einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen -78ºC und +60ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Wenn als Metallierungsmittel Alkalimetallhydride verwendet werden, werden inerte organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Toluol oder Pyridin bevorzugt, während ein wässriges Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Tetrahydrofuran auch verwendet werden kann, wenn ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid verwendet wird. Zur Umwandlung des so erhaltenen, mit Alkalimetall oder Erdalkalimetall substituierten 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b: :2',3'-e] [1,4]diazepin-6-ons in eine Verbindung der Formel 2A wird die Lösung oder Suspension der Alkalimetall- oder Erdalkalimetallverbindung direkt, d.h. ohne isoliert zu werden, bei -20ºC oder bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des Reaktionsmediums, je nachdem welcher der niedrigere ist, mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt. Die Substitution erfolgt fast ausschliesslich am Stickstoffatom in der 5-Position des Dihydrodipyridodiazepinons., auch wenn R² im Ausgangsstoff der Formel 15 ein Wasserstoffatom bedeutet, vorausgesetzt, dass ein Basen-Äquivalent und ein Äquivalent einer Verbindung der Formel 13 verwendet werden.
Den Fachleuten auf dem betreffenden Gebiet wird es naheliegend sein, dass die Gegenwart von nudeophilen Substituenten in den Verbindungen der Formel 2A die Verwendung einer Zwischenverbindung der Formel 2A erfordern kann, welche Substituenten aufweist, die mit Ausnahme des Stickstoffes in der 11-Position nicht nucleophil sind, die aber derivatisierbar sind, um den gewünschten Rest zu ergeben. Beispielsweise wird Amino auf R&sup4; vorzugsweise erhalten durch Alkylierung oder Acylierung einer Zwischenverbindung der Formel 2A mit einem Nitro-Rest auf R&sup4; und darauffolgende Reduktion des Nitro- Rests, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Zwischenverbindungen der Formel 15 können durch Cyclisierung von auf geeignete Weise substituierten Verbindungen der Formeln 9 und 9A erhalten werden. Dieses Verfahren wird in den Fällen bevorzugt, bei denen die Cyclisierung verhindert würde, wenn R¹ in anderer Bedung als Wasserstoff stünde.

Verfahren L

Eine Verbindung der Formel 2A mit R¹ bis R&sup4; und R¹¹ wie im vorstehenden definiert und R² in anderer Bedeutung als Wasserstoff kann erhalten werden durch Umwandlung eines 5,11- Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ons der Formel 2A mit R² in der Bedeutung Wasserstoff in das entsprechende Metallsalz der Formel 16A oder - falls R¹ Wasserstoff bedeutet - in eine Verbindung der Formel 16B
mit M in der Bedeutung eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium, oder mit M in der Bedeutung des Rests MgHal&spplus; mit Hal in der Bedeutung eines Chlor-, Brom- oder Iodatoms, und darauffolgende Alkylierung mit einer Verbindung der Formel 17
R²X (17)
mit R² und X wie im vorstehenden definiert.
Die Umwandlung der Zwischenverbindung der Formel 2A in die entsprechende Alkalimetallverbindung der Formel 16A oder 16B kann erfolgen, indem eine Verbindung der Formel 2A mit R² in der Bedeutung Wasserstoff umgesetzt wird mit einem Lithium-Alkyl (wie n-Butyllithium oder tert-Butyllithium) gegebenenfalls in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin, einem Lithium-Dialkylamid (wie Lithium-Diisopropylamid, Lithium- Dicyclohexylamid und Lithium-Isopropyl-Cyclohexylamid), einem Lithium-Aryl (wie Phenyllithium), einem Alkalimetallhydroxid (wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid), einem Alkalimetallhydrid (wie Natrium- oder Kaliumhydrid), einem Alkalimetallamid (wie Natrium- oder Kaliumamid) oder einer Grignard- Verbindung (wie Magnesiumiodid, Ethylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid). Zur Bildung von Verbindungen der Formel 16A ist ein Basen-Äquivalent erforderlich, während zur Bildung von Verbindungen der Formel 16B zwei Basen-Äquivalente erforderlich sind. Die Metallierung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -78ºC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Wenn zur Metallierung ein Lithium-Alkyl, ein Lithium- Aryl, ein Lithium-Dialkylamid oder eine Grignard-Verbindung verwendet wird, sind die bevorzugten Lösungsmittel Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan gegebenenfalls im Gemisch mit aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Hexan oder Benzol, und die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen -20ºC und +80ºC erfolgen. Wenn die Metalherung mit einem Alkalimetallhydrid oder Alkalimetallamid erfolgt, ist es möglich, zusätzlich zu den im vorstehenden angegebenen Lösungsmitteln Xylol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid zu verwenden, während, wenn ein Alkalimetallhydroxid verwendet wird, es auch möglich ist, Alkohole wie Ethanol, Methanol sowie aliphatische-Ketone wie Aceton sowie auch Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser zu verwenden.
Zur Umwandlung des so erhaltenen Alkalimetallsalzes in eine Verbindung der Formel 2A mit R² in anderer Bedeutung als Wasserstoff wird die Lösung oder Suspension der Alkalimetallverbindung direkt, d.h. ohne das Reaktionsprodukt zu isolieren, mit einer Verbindung der Formel 17 bei Temperaturen zwischen -20ºC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise beim Raumtemperatur umgesetzt.

Bildung von Salzen und anderen Derivaten

Nach herkömmlichen Verfahren können Verbindungen der Formel 1 gewünschtenfalls in nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Additionssalze davon umgewandelt werden, beispielsweise durch Auflösung einer Verbindung der Formel 1 in einem geeigneten Lösungsmittel und Umsetzung der Lösung mit einem oder mehreren molaren Äquivalenten der gewünschten Säure oder Base, je nachdem. Die Erfindung umfasst auch solche Salze.
Beispiele von anorganischen und organischen Säuren, die mit einer Verbindung der Formel 1 nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden können, sind die nachstehenden: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele von anorganischen und organischen Basen, die mit einer Verbindung der Formel 1 nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze bilden können, sind die nachstehenden: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Ammoniak, Trometamol und dergleichen. Verbindungen der Formel 1 können Additionssalze mit einem molaren Äquivalent der Säure oder Base bilden, je nachdem.
Den Fachleuten auf dem betreffenden Gebiet wird es naheliegend sein, dass die bei den Verfahren A bis H beschriebenen Umsetzungen in gewissen Fällen nicht in Gegenwart von reaktionsfähigen Zwischenverbindungen erfolgen können, die mit den Umsetzungsbedingungen nicht kompatibel sind. In solchen Fällen muss der reaktionsfähige Substituent zuerst nach an sich bekannten Verfahren derivatisiert werden, um mit einer Schutzgruppe versehen zu werden, die danach entfernbar ist.

Biologische Eigenschaften

Die im vorstehenden beschriebenen Verbindungen weisen eine Hemmwirkung auf die Reverse Transcriptase des HIV-1 auf. Durch Hemmung der Reversen Transcriptase des HIV-1 hemmen oder unterdrücken sie schliesslich die Fähigkeit des Virus, sein Genom in das Genom der potentiellen Wirtszelle zu integrieren, was seinerseits die Replikation des Virus hemmt oder unterdrückt. Wenn sie in geeigneten Dosierungsformen allein oder in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln, Immunomodulatoren, Antibiotika, Mitteln gegen Infektion oder Impfmitteln verabreicht werden, sind sie somit bei der Prophylaxe oder Behandlung einer HIV-Infektion von Nutzen. Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht somit in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Infektion durch HIV-1, welches Verfahren umfasst, einem dem HIV-1 ausgesetzten oder von ihm infizierten Menschen eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge einer neuen Verbindung der Formel 1 zu verabreichen, wie es im vorstehenden beschrieben wurde.
So wie der Terminus hier gebraucht wird, besteht eine Infektion durch HIV-1 in der Replikation von HIV-1 bei einem menschlichen Wirt.
So wie der Terminus hier gebraucht wird, umfasst die Behandlung einer Infektion durch HIV-1 die teilweise oder vollständige Hemmung oder Unterdrückung der Replikation von HIV-1 bei einem menschlichen Wirt, bei dem die Replikation des Virus bereits eingesetzt hat.
So wie der Terminus hier gebraucht wird, umfasst die Prophylaxe einer Infektion durch HIV-1 die vollständige Verhinderung der Einsetzung der Replikation des Virus bei einem menschlichen Wirt, der dem HIV-1 ausgesetzt wurde, bei dem jedoch die Replikation des Virus noch nicht eingesetzt hat.
Dank deren Fähigkeit zur teilweisen oder vollständigen Hemmung oder Unterdrückung der Replikation von HIV-1 bei einem infizierten menschlichen Wirt sind die erfindungsgemässen Verbindungen wirksame Mittel zur Behandlung einer Infektion durch HIV-1.
Wenn sie zur Behandlung einer Infektion durch HIV-1 verwendet werden, können die erfindungsgemässen Verbindungen entweder vor oder nach dem Einsetzen der klinischen Manifestationen einer Infektion durch HIV-1 wie ARC oder AIDS verabreicht werden.
Dank deren Fähigkeit zur Verhinderung der Einsetzung der Replikation des Virus bei einem menschlichen Wirt, der dem HIV-1 ausgesetzt wurde, bei dem jedoch die Replikation des Virus noch nicht eingesetzt hat, sind die erfindungsgemässen Verbindungen wirksame Mittel zur Prophylaxe einer Infektion durch HIV-1.
Die Verbindungen der Formel 1 können in einzelnen oder verteilten Dosen über orale, parenterale oder topische Wege verabreicht werden. Für eine Verbindung der Formel 1 würde eine geeignete orale Dosis im Bereich von etwa 100 mg bis 3 g pro Tag liegen. Eine für eine Verbindung der Formel 1 bevorzugte orale Dosis wäre die maximale ertragene Dosis, welche typisch im Bereich zwischen etwa 200 mg und 2 g pro Tag liegen würde. Bei parenteralen Formulierungen kann eine geeignete Dosiseinheit von etwa 0,1 bis 250 mg der genannten Verbindungen enthalten, vorzugsweise 1 mg bis 200 mg, während für die topische Verabreichung 0,01 bis 1 % Wirkstoff enthaltende Formulierungen bevorzugt werden. Es ist jedoch zu verstehen, dass die Verabreichung der Dosis vom einen zum anderen Patienten variiert, und für einen bestimmten Patienten die Dosis vom Ermessen des behandelnden Arztes abhängig ist, wobei dieser die Grösse und den Zustand des Patienten wie auch die Reaktion des Patienten auf das Arzneimittel als Kriterien zur Festlegung einer geeigneten Dosis verwenden wird.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen auf dem oralen Weg zu verabreichen sind, können sie als Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche sie in Verbindung mit einem kompatiblen pharmazeutischen Trägerstoff enthalten, verabreicht werden. Ein solches Trägerstoff kann ein zur oralen Verabreichung geeignetes inertes organisches oder anorganisches Trägerstoff sein. Beispiele von solchen Trägerstoffen sind Wasser, Gelatine, Talk, Stärke, Magnesiumstearat, Gummiarabikum, Pflanzenöle, Polyalkylenglykole, Petroleumgelee und dergleichen.
Die pharmazeutischen Präparate können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, und fertiggestellte Dosierungsformen können feste Dosierungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln und dergleichen, oder flüssige Dosierungsformen wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen sein. Die pharmazeutischen Präparate können herkömmlichen pharmazeutischen Behandlungen wie einer Sterilisierung unterzogen werden. Ausserdem können die pharmazeutischen Präparate herkömmliche Zusätze wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Geschmackverbesserer, Benetzungsmittel, Puffer, Salze zur Änderung des osmotische Druckes und dergleichen enthalten. Feste Trägerstoffe, die verwendbar sind, umfassen beispielsweise Stärke, Lactose, Mannitol, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Talk, Kieselerde, dibasisches Calciumphosphat und Polymere von hohem Molekulargewicht (wie Polyethylenglykol).
Zur parenteralen Verwendung kann eine Verbindung der Formel 1 in einer wässrigen oder nichtwässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einem pharmazeutisch annehmbaren Öl oder in einem Gemisch von Flüssigkeiten verabreicht werden, welches bzw. welche bakteriostatische Mittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Puffer oder andere gelöste Stoffe zur isotonischen Angleichung der Lösung an Blut, Verdickungsmittel, Suspendierungsmittel, oder andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze enthalten können. Zusätze dieser Art umfassen beispielsweise Tartrat-, Citrat- und Acetatpuffer, Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Komplexbildner (wie EDTA), Antioxidantien (wie Natriumhydrogensulfit, Natriummetahydrogensulfit und Ascorbinsäure), Polymere von hohem Molekulargewicht (wie flüssige Polyethylenoxide) zur Einstellung der Viskosität, und Polyethylenderivate von Sorbitolanhydriden. Auch können Konservierungsmittel wie Benzoesäure, Methyl- oder Propylparaben, Benzalkoniumchlorid und andere quaternäre Ammoniumverbindungen falls erforderlich zugegeben werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als Lösungen für nasale Applikationen verabreicht werden, welche zusätzlich zu den erfindungsgemässen Verbindungen geeignete Puffer, Tonizitätseinstellmittel, mikrobielle Konservierungsmittel, Antioxidantien und viskositätserhöhende Mittel in einem wassrigen Trägermedium enthalten können. Beispiele von Mitteln, die zur Erhöhung der Viskosität verwendet werden, sind Polyvinylalkohol, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Polysorbate oder Glycerin. Zugegebene mikrobielle Konservierungsmittel können Benzalkoniumchlorid, Thiomersal, Chlorobutanol oder Phenylethylalkohol umfassen.
Ausserdem können die von der Erfindung zur Verfügung gestellten Verbindungen als Zäpfchen verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln, Immunomodulatoren, Antibiotika, Mitteln gegen Infektion oder Impfmitteln verabreicht werden. Beispielsweise können die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren der bekannten Nucleosid-Analoga-Hemmstoffe der Reverse Transcriptase des HIV wie AZT, ddI und ddC, mit anderen Nicht- Nucleosid-Hemmstoffen der Reverse Transcriptase des HIV oder mit Hemmstoffen der Protease des HIV verabreicht werden.
Wie im vorstehenden angegeben, hemmen die erfindungsgemässen Verbindungen die enzymatische Aktivität der RT des HIV-1. Auf Basis der Untersuchung dieser Verbindungen, wie im nachstehenden beschrieben, ist bekannt, dass sie die RNA-abhängige Aktivität der DNA-Polymerase der RT des HIV-1 hemmen. Auf Basis weiterer Untersuchungen, die im vorliegenden nicht beschrieben sind, wird gemeint, dass sie auch die DNA-abhängige Aktivität der DNA-Polymerase der RT des HIV-1 hemmen.
Unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Untersuchung (Assay) der Reverse Transcriptase (RT) können Verbindungen auf deren Fähigkeit, die RNA-abhängige Aktivität der DNA-Polymerase der RT des HIV-1 zu hemmen, untersucht werden.
Gewisse spezifische Verbindungen, die in den nachstehend erscheinenden Beispielen beschrieben sind, wurden auf diese Weise untersucht. Die Resultate dieser Untersuchungen erscheinen in der weiter unten gegebenen Tabelle I.

Untersuchung (Assay) der Reverse Transcriptase (RT)

Theorie der Untersuchung (des Assay):

Unter den Enzymen, für welche das Virus des humanen Immundefekts ("Human Immunodeficiency Virus", HIV-1) kodiert, gibt es eine Reverse Transcriptase (1), die so genannt wird, weil sie eine Kopie der DNA von einer RNA-Vorlage transkribiert. Diese Aktivität kann in einer schon früher beschriebenen (2) Untersuchung von zellenfreiem Enzym quantitativ gemessen werden, und diese basiert auf der Beobachtung, dass die Reverse Transcriptase fähig ist, eine synthetische Vorlage [mit Oligo d(G) geimpftes Poly r(C)] zu verwenden, um unter Verwendung von ³H-dGTP als Substrat einen radiomarkierten, mit Säure fällbaren DNA-Strang zu transkribieren. Die im nachstehenden beschriebene Untersuchung (Assay) verwendet den natürlichen Vorkommentypus (WT) des Enzyms, welcher bei mit HIV-1 infizierten Patienten die vorherrschende Form des Enzyms darstellt. Die Verwendung von mutanten RT-Enzymen (Y181C und Y181L, die durch Mutationsort-gesteuerte Mutagenese hergestellt wurden, bei welcher der Thyrosin-Rest am Codon 181 durch einen Cystein- bzw. einem Leucin-Rest ersetzt wurde) und analoge Untersuchungsbedingungen ermöglichen, Verbindungen auf deren Wirksamkeit bei der Hemmung dieser mutanten Enzyme zu bewerten.

Materialien:

a) Herstellung des Enzyms vom natürlichen Vorkommentypus

Ein Enzym Reverse Transcriptase vom LAV-Stamm des Virus des humanen Immundefekts ("Human Immunodeficiency Virus", HIV-1) (1) wurde aus dem bakteriellen Stamm JM109 (3) isoliert, das den DNA-Klon pBRTprt+ (2) exprimiert, welcher im Expressionsvektor pIBI21 (4) unter der Kontrolle des lac-Promotors steht. Man inokuliert eine über Nacht in 2XYT-Medium (37ºC, 225 U/min) (5) gezüchtete und zur positiven Selektion mit 100 ug/ml Ampicillin versetzte Kultur bei einer Verdünnung von 1:40 in ein mit 10 ug/ml Thiamin, 0,5 % Casaminosäuren und 50 ug/ml Ampicillin (5) versetztes M9-Medium. Die Kultur wird inkubiert (37ºC, 225 U/min), bis sie eine OD&sub5;&sub4;&sub0; von 0,3-0,4 erreicht. Zu diesem Zeitpunkt wird der Repressor- Hemmstoff IPTG (Isopropyl-β-D-thiogalactopyranosid) zu 0,5 mM zugegeben, und das Gemisch wird während 2 zusätzlichen Stunden inkubiert. Die Bakterien werden zu Pastillen geformt, in 50 mM TRIS, 0,6 mM EDTA und 0,375 M NaCl-Puffer wieder suspendiert und durch Zugabe von Lysozym (1 mg/ml) während 30 Minuten auf Eis digeriert. Die Zellen werden durch Zugabe von 0,2 % NP-40 lysiert und auf 1 M NaCl gebracht.
Nach Entfernung der unlöslichen Trümmer durch Zentrifugation wird das Protein durch Zugabe von 3 Volumen gesättigten wässrigen Ammoniumsulfats gefällt. Das Enzym wird zu Pastillen geformt, in RT-Puffer (50 mM TRIS bei pH-Wert 7,5, 1 mM EDTA, 5 mM DTT, 0,1 % NP-40, 0,1 M NaCl und 50 % Glycerin) wieder suspendiert und bei -70ºC zur weiteren Verwendung gelagert.

b) Zusammensetzung des konzentrierten

2X-Vorrat-Reaktionsgemisches

Untersuchungsverfahren (Assay-Verfahren):

Das konzentrierte 2X-Vorrat-Reaktionsgemisch wird aufgeteilt und bei -20ºC gelagert. Das Gemisch ist stabil und wird bei jeder Untersuchung zur Verwendung aufgetaut. Diese Enzymuntersuchung wurde einem 96-Loch-Mikrotiterplatten-System angepasst und ist schon früher beschrieben worden (6). TRIS- Puffer (50 mM bei pH-Wert 7,4), Träger (zur Anpassung an die Verdünnung der Verbindung verdünntes Lösungsmittel) oder in Träger enthaltene Verbindungen werden auf 96-Loch-Mikrotiterplatten verteilt (10 ul/Loch; 3 Löcher/Verbindung). Das RT- Enzym des HIV-1 wird aufgetaut, in 50 mM TRIS bei pH-Wert 7,4 verdünnt, so dass 15 ul des verdünnten Enzyms 0,001 Einheiten enthalten (eine Einheit ist diejenige Menge des Enzyms, welche bei 25ºC 1 uMol Substrat pro Minute transformiert), und es werden pro Loch 15 ul eingegeben. Den ersten drei Löchern der Mikrotiterplatte werden 20 ul 0,12-0,5 M EDTA zugegeben. EDTA cheliert das vorhandene Mg&spplus;&spplus; und vermeidet eine reverse Transkription. Diese Gruppe dient als Hintergrundpolymerisation, die von allen anderen Gruppen abgezogen wird. Allen Löchern werden 25 ul 2X-Reaktionsgemisch zugegeben, und man lässt das Untersuchungsgut bei Raumtemperatur während 60 Minuten inkubieren. Die Untersuchung wird beendet, indem in jedem Loch die DNA mit 50 ul Trichloressigsäure (TCA) (10 % Gew./Vol.) in Natriumpyrophosphat (1 % Gew./Vol.) gefällt wird. Die Mikrotiterpiatte wird während 15 Minuten bei 4ºC inkubiert und das Präzipitat wird unter Verwendung einer halbautomatischen Skatron-Erntemaschine auf Nr. 30-Glasfaserpapier (Schleicher & Schuell) fixiert. Die Filter werden dann mit zusätzlichem, 1 % Natriumpyrophosphat enthaltendem TCA (5%ig) gewaschen, mit wässrigem Ethanol (70%ig) gespült, getrocknet und in Szintillationsgefässe (6) übergeführt. Jedes Gefäss erhält 2 ml des Szintillationscocktails und wird mit einem Beckman β-Zähler gezählt. Die Berechung der prozentualen Hemmung erfolgt wie nachstehend angegeben:
Prozentuale Hemmung = = [Mittlerer Zählwert pro Minute für die Untersuchung - Mittlerer Zählwert pro Minute für den Vergleich] / Mittlerer Zählwert pro Minute für den Vergleich x 100

Literaturnachweis:

1. Benn S. et al., Science 230:949, 1985
2. Farmene W.G. et al., Science 236:305, 1987
3. Yanisch-Perron C., Viera J. & Messing J., Gene 33:103, 1985
4. International Biotechnologies, Inc., New Haven, CT 06535
5. Maniatis T., Frizsch E.F. & Sambrook J., Herausgeber von Molecular Cloning: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory, 1982
6. Spira T., et al., J. Clinical Microbiology 25:97, 1987.
Um zu bestätigen, dass Verbindungen, die bei der RT-Untersuchung wirksam sind, ebenfalls die Fähigkeit aufweisen, die Replikation des HIV in einem lebenden System zu hemmen, wurden erfindungsgemässe Verbindungen auch nach der im nachstehenden beschriebenen Untersuchung (Assay) einer Kultur von humanen T-Zellen (Synzytien) getestet. Die Resultate dieser Untersuchung erscheinen in der Tabelle I.

Untersuchung (Assay) von Synzytien (Kultur von humanen T-Zellen)

Theorie der Untersuchung:

Die Bildung von Synzytien ist ein Merkmal der in-vitro- Kulturen von mit HIV-1 infizierten CD4+ T-Zellen. Bei dieser Untersuchung werden T-Zellen mit einer Verbindung behandelt, welche möglicherweise die Replikation hemmt, und sie werden dann mit dem HIV-1 infiziert. Nach einer Inkubation wird die Kultur auf die Bildung von Synzytien getestet. Die Abwesenheit oder Verminderung der Anzahl von Synzytien verwendet man als Messwert für die Fähigkeit der getesteten Verbindung, die Replikation des HIV zu hemmen.

Untersuchungsverfahren (Assay-Verfahren):

Die mit C8166 bezeichneten Zielzellen sind ein Subklon von Zellen von humanem Lymphom, deren Ursprung T-Zellen sind, und sie werden bei einer anfänglichen Dichte von 5 x 10&sup4; pro 100 ul in einem Kulturmedium RPMI 1640 (+ 10 % fetalem Rinderserum) auf 96-Loch-Flachbodenplatten eingesetzt. Zugegeben wird auch eine ausgewählte Menge der getesteten, in DMSO gelösten Verbindung. Nach 24 Stunden werden 50-100 TCID&sub5;&sub0; (die Dosis, welche in 50 % der Testkulturen eine Wirkung induziert) des HTLV-IIIB-Stamms des HIV-1 (2) in jede Kultur inokuliert. Vergleichskulturen erhalten nur die Verbindung oder das Virus. 4 Tage nach der Herausforderung mit dem Virus werden die Kulturen gesichtet, um die Frequenz und Verteilung der vom Virus induzierten Riesenzellen-Synzytien festzustellen. Die prozentuale Hemmung durch die getestete Verbindung wird durch Vergleich mit Referenzwerten bestimmt. Die Bestätigung des Vorhandenseins oder der Abwesenheit einer Replikation des Virus erfolgt durch Ernten der zellenfreien Kulturflüssigkeiten aus allen getesteten Gruppen, um das Vorhandensein oder die Abwesenheit des infektiösen Nachwuchses durch die Induktion der Synzytien-Bildung in sekundären Kulturen von humanen T-Zellen nach 3 Tagen zu bestimmen.

Literaturnachweis:

1. Somasundran M. & Robinson H.L., Science 242:1554 (1988)
2. Shaw G.M., Hahn R.H., Arya S.K., Groopman J.E., Gallo R.C. & Wong-Staal F., Science 226:1165 (1984)
Um die Spezifizität der Hemmwirkung der von der Erfindung zur Verfügung gestellten Verbindungen auf Enzym zu bewerten, wurden einige davon unter Verwendung von an sich bekannten Untersuchungsverfahren (Assay-Verfahren) auf ihre Fähigkeit getestet, vom Virus der Katzenleukämie abgeleitete Reverse Transcriptase und vom Kalbthymus abgeleitete DNA-α- Polymerase zu hemmen. Keine der so getesteten Verbindungen zeigte irgendeine Hemmwirkung auf diese Enzyme. Diese Resultate zeigen, dass die Hemmwirkung der im vorstehenden beschriebenen Verbindungen auf Enzym eher spezifisch gegen RT des HIV-1 gerichtet ist.
Um die Zytotoxizität der von der Erfindung zur Verfügung gestellten Verbindungen einigermassen zu bewerten, wurden einige dieser Verbindungen nach der im nachstehenden beschriebenen MTT-Untersuchung (Assay) untersucht. Die Resultate dieser Untersuchung erscheinen in der nachstehenden Tabelle I. Bevorzugt werden Verbindungen mit einem relativ hohem EC&sub5;&sub0;.

MTT-Untersuchung (Assay)

Theorie der Untersuchung:

Die Untersuchung von MTT [3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)- 2,5-diphenyltetrazoliumbromid) beruht auf der Spaltung von Tetrazoliumbromid durch metabolisch aktive Zellen, was eine in hohem Mass quantitative blaue Farbe ergibt. Diese Untersuchung wurde bereits beschrieben (1), aber zu den Zwecken der Untersuchung, über die hier berichtet wird, optimiert.

Untersuchungsverfahren (Assay-Verfahren):

Der Zellstamm H9 (2), ein festgelegter Zellstamm aus einer Suspension von humanem Lymphom, die in RPMI 1640 mit 10 % zugegebenem fetalem Rinderserum gezüchtet wurde, wird bei der Untersuchung als Ziel-Zellstamm verwendet. Zellen (100 ul) werden in Löchern von Mikrotestplatten bei einer Konzentration von 10&sup5; Zellen pro ml in Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen des Hemmstoffes eingesetzt. Die Zellen werden bei 37ºC in einem befeuchteten CO&sub2;-Inkubator inkubiert. Fünf Tage später werden jedem Loch 20 ul MTT (5 mg/ml in RPMI 1640, beschallt, auf 0,2 um filtriert und bei 4ºC gelagert) zugegeben. Nach 4 Stunden zusätzlicher Inkubation bei 37ºC werden jedem Loch 60 ul Triton-X zugegeben und gründlich beigemischt, um die Auflösung der Kristalle zu fördern. Jedem Loch wird absolutes Ethanol (5 ul) zugegeben, und das resultierende Gemisch wird während 30 Minuten bei 60 ºC inkubiert und sofort bei einer Wellenlänge von 570 nm auf einem Plattenleser (Dynatech) gelesen.
Daten aus dieser Untersuchung werden verwendet, um eine nichtlineare Regressionsanalyse zu erzeugen, die ein EC&sub5;&sub0; liefert.

Literaturnachweis:

1. Mosmann Tim, J. Immunol. Methods 65:55 (1983)
2. Jacobs J.p., J. Natl. Cancer Inst., 34:231 (1965) TABELLE I

Beispiele

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter und erlauben den Fachleuten auf dem betreffenden Gebiet, die Erfindung vollständiger zu verstehen. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die Erfindung nicht auf die im nachstehenden angegebenen besonderen Beispiele beschränkt ist. Nicht im nachstehenden beschriebene Verfahren zur Herstellung des Ausgangsstoffes sind in der parallel laufenden US-Patentanmeldung mit Aktenzeichen 08/091418, Anmeldetag 13. Juli 1993, oder in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 90121954.3 (EP-A-0429987) zu finden.

Beispiel 1

5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(4-pyrazolyl)-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

a) 4-(Tributylstannyl)pyrazol

In eine unter Stickstoff gehaltene und auf -60ºC gekühlte Lösung von 4-Iodpyrazol (0,964 g) in THF (20 ml) wurde tert-Butyllithium (1,7 Mol in Pentan, 9 ml) mit einer solchen Rate gegeben, dass die Temperatur unterhalb -55ºC blieb. Dann wurde Tributylzinnchlorid (1,2 ml) zugegeben und das Gemisch zum Aufwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gelöscht, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Eine Chromatographie des Rückstandes auf Silicagel (Ethylacetat/Hexan) ergab 4-(Tributylstannyl)pyrazol (0,288 g) als Öl.

b) 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(4-pyrazolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Ein Gemisch von 4-(Tributylstannyl)pyrazol (0,270 g), 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-trifluormethansulfonyloxy- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (0,292 g), LiCl (0,157 g) und Pd(PPh&sub3;)&sub2;Cl&sub2; (0,034 g) in DMF (2 ml) wurde in einem versiegelten Röhrchen während 15,5 Stunden auf 130ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und während 2 Stunden mit wässrigem Kaliumfluorid gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Ethylacetat/Hexan-Gradient) fraktioniert, was die Titelverbindung ergab, die aus Ethylacetat/Isopropylether kristallisierte. Schmp. 194-196ºC.

Beispiel 2

5,11-Dihydro-11-ethyl-2-(1-ethylpyrazol-4-yl)-5-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Die Titelverbindung (ein Schaum, Schmp. 60-62ºC) wurde aus 5, 11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-trifluormethansulfonyloxy-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on und N-Ethyl- 4-iodpyrazol auf eine Weise hergestellt, die der beim Beispiel 1 beschriebenen Weise analog ist.

Beispiel 3

5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(1-methylpyrazol-4-yl)-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Die Titelverbindung (Schmp. 65-67ºC) wurde aus 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-trifluormethansulfonyloxy-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on und N-Methyl-4-iodpyrazol auf eine Weise hergestellt, die der beim Beispiel 1 beschriebenen Weise analog ist.

Beispiel 4

5,11-Dihydro-11-n-propyl-2-(4-pyrazolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Die Titelverbindung (Schmp. 291-292ºC) wurde aus 5,11- Dihydro-11-n-propyl-2-trifluormethansulfonyloxy-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on und 4-(Tributylstannyl)pyrazol auf eine Weise hergestellt, die der beim Beispiel 1 beschriebenen Weise analog ist.

Beispiel 5

5,11-Dihydro-5-methyl-11-n-propyl-2-(4-pyrazolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4idiazepin-6-on

Die Titelverbindung (Schmp. 206-207ºC) wurde aus 5,11- Dihydro-5-methyl-11-n-propyl-2-trifluormethansulfonyloxy-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on und 4-(Tributylstannyl)pyrazol auf eine Weise hergestellt, die der beim Beispiel 1 beschriebenen Weise analog ist.

Beispiel 6

5,11-Dihydro-5-methyl-11-c-propyl-2-(4-pyrazolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Die Titelverbindung (Schmp. 233-235ºC) wurde aus 5,11- Dihydro-5-methyl-11-c-propyl-2-trifluormethansulfonyloxy-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on und 4-(Tributylstannyl)pyrazol auf eine Weise hergestellt, die der beim Beispiel 1 beschriebenen Weise analog ist.

Beispiel 7

2-(1-Carbamylpyrazol-3-yl)-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Einer Lösung von 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(4- pyrazolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (0,054 g) in Chloroform (5 ml) wurden Triphosgen (0,050 g) und Dusopropylethylamin (0,2 g) zugegeben. Das Gemisch wurde während 4 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (10 Tropfen) zugegeben, und das Gemisch wurde während 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Ethylacetat/Ethanol) chromatographiert, was die Titelverbindung ergab, die aus Ethylacetat/Isopropylether kristallisierte. Schmp. 175-180ºC.

Beispiel 8

2-(1-Acetylpyrazol-4-yl)-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Die Titelverbindung (Schmp. 186-188ºC) wurde aus 5,11- Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(4-pyrazolyl)-6H-dipyrido[3.2- b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on durch Erhitzung in Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Kaliumacetat während 1 Stunde am Rückfluss hergestellt.

Beispiel 9

5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(3-pyrazolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Ein Gemisch von 5,11-Dihydro-[1-(N,N-dimethylaminosulfonyl)pyrazol-5-yl]-11-ethyl-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'- e][1,4]diazepin-6-on (0,051 g) und Hydrazinhydrat (0,41 g) in Ethanol (0,5 ml) wurde während 3 Tagen am Rückfluss gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenchromatographie fraktioniert (Ethylacetat/Hexan), was 0,020 g der Titelverbindung als Schaum ergab.

Beispiel 10

5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(3-methylpyrazol-4-yl)-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Die Titelverbindung (Schmp. 113-115ºC) wurde aus 5,11- Dihydro-1 1-ethyl-5-methyl-2-trifluormethansulfonyloxy-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on und 3-Methyl-4- (tributylstannyl)pyrazol auf eine Weise hergestellt, die der beim Beispiel 1 beschriebenen Weise analog ist.

Beispiel 11

5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(1-methylpyrrol-2-yl)-6H- dipyrido[3,2-h:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

a) (1-Methylpyrrol-2-yl)tributylzinn

Es wurde 1-Methylpyrrol (0,065 g) einer gerührten und gekühlten (-35ºC) Lösung von Butyllithium (2,5 M, 0,32 ml) in trocknem THF (5 ml) zugegeben. Dann wurde N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (0,90 g) zugegeben, und das Gemisch wurde während 90 Minuten bei -10 bis -15ºC gerührt. Danach wurde Tributylzinnchlorid (0,26 g) langsam zugegeben und das Gemisch zum Aufwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen und während 15 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, was bei der nachfolgenden Umsetzung verwendbares (1- Methylpyrrol-2-yl)tributylzinn ergab.

b) 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(1-methylpyrrol-2-yl)- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Ein Gemisch aus dem im vorstehenden erhaltenen (1-Methylpyrrol-2-yl)tributylzinn, 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl- 2-trifluormethansulfonyloxy-6H-dipyrido[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (0,20 g), Pd(PPh&sub3;)&sub2;Cl&sub2; (0,010 g), LiCl (0,100 g) und trocknem DMF (5 ml) wurde während 15 Minuten bei 90ºC gerührtc Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde zunächst auf einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Ethylacetat/Hexanen (1:4) und danach von Ethylacetat/Hexanen (1:1) chromatographiert, was ein Gemisch von zwei Produkten ergab. Eine abschliessende Reinigung unter Verwendung von präparativer Plattenchromatographie (Ethylacetat//Hexane, 1:1) ergab 0,025 g der Titelverbindung als Schaum. Schmpc > 60ºC.

Beispiel 12

5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(3-pyrrolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

a) 3-Bromo-1-(triisopropylsilyl)pyrrol

Es wurde NBS (6,4 g) aufs Mal einer gerührten Lösung von 1-(Triisopropylsilyl)pyrrol (8,00 g) in trocknem THF (80 ml) bei -78ºC zugegeben. Das Gemisch wurde während 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann über Nacht zum Aufwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Hexane) chromatographiert und konzentriert, was 10,00 g 3-Bromo-1-(triisopropylsilyl)pyrrol als farbloses Öl ergab.

b) [1-(Triisopropylsilyl)pyrrol-3-yl]tributylzinn

wurde auf eine Weise hergestellt, die der beim Beispiel 16 beschriebenen Weise analog ist.

c) 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-[1-(triisopropylsilyl)pyrrol-3-yl]-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

d) 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(3-pyrrolyl-6H-dipyridou3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Es wurde Tetrabutylammoniumfluorid in THF (1 M, 0,36 ml) einer Lösung von 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-[1-(triisopropylsilyl)pyrol-3-yl]-6H-dipyrido[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (0,17 g) in trocknem THF (10 ml) zugegeben. Nach Rührung des resultierenden Gemisches während 1 Stunde wurde dieses mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Ethylacetat/Hexane, 1:1) chromatographiert und dann aus Chloroform/Hexanen kristallisiert, was 0,083 g der Titelverbindung ergab. Schmo. 173-174ºC.

Beispiel 13

5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(2-pyrrolyl)-6H-dipyrido- [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

a) [1-(tert-Butoxycarbonyl]pyrrol-2-yl]tributylzinn

Es wurde LDA in trocknen THF (1,2 M, 0,83 ml) langsam einer gekühlten (-78ºC) Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrol (0,67 g) in trocknem THF (5 ml) zugegeben. Nach Rührung während 3 Stunden wurde Tributylzinnchlorid (0,65 g) langsam zugegeben und das Gemisch zum Aufwärmen auf Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was zur Verwendung bei der nachfolgenden Umsetzung geeignetes [1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrol-2-yl]tributylzinn ergab.
b) Ein Gemisch aus 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-trifluormethansulfonyloxy-6H-dipyrido[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (0,2 g), dem im vorstehenden erhaltenen [1-(tert- Butoxycarbonyl)pyrrol-2-yl]tributylzinn, Pd(PPh&sub3;)&sub4; (0,065 g), LiCl (0,127 g) und trocknem Dioxan (8 ml) wurde während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und der Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Ethylacetat//Hexane, 1:1) chromatographiert und dann aus Ethylacetat//Hexanen kristallisiert. Die BOC-Schutzgruppe wurde durch Rühren des Kondensationsproduktes während 30 Minuten mit HCl/Ether entfernt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch präparative Plattenchromatographie (Ethylacetat/Hexane, 1:4) gereinigt, was 0,022 g der Titelverbindung als Schaum ergab. Schmp. > 60ºC.

Beispiel 14

2-(1-Acetylpyrrol-2-yl)-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Natriumhydrid (0,013 g, 60% in Öl) wurde einer Lösung von 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(2-pyrrolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (0,100 g) in trocknem DMF (3 ml) zugegeben, und es wurde während 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde Acetylchlorid (0,025 g) zugegeben und das Gemisch zum Aufwärmen auf Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Es wurde Wasser zugegeben, und das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenchromatographie (Ethylacetat/Hexane, 1:1) gereinigt. Eine Kristalllisation aus Ethylacetat/Petroleumether ergab 0,018 g der Titelverbindung. Schmp. 106-108ºC.

Beispiel 15

2-(2-Acetylpyrrol-3-yl)-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on Schmp. > 80ºC

Trocknem gekühltem (10ºC) N,N-Dimethylacetamid (0,031 g) wurde Phosphoroxychlorid (0,054 g) zugegeben, und das Gemisch wurde nach Entfernung des Kaltbades während 15 Minuten gerührt. Dichlorethan (2ml) wurde zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt. Über 10 Minuten wurde 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(3-pyrrolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (0,10 g) in Dichlorethan (5 ml) zugegeben, und das Kaltbad wurde entfernt und das Gemisch während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in wässriges Natriumacetat im Überschuss geschüttet und während 2 Stunden gerührt. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenchromatographie (Ether) gereinigt, was 0,014 g der Titelverbindung als Schaum ergab. Schmp. > 80ºC. Ebenfalls wurden 0,038 g 2-(2-Acetylpyrrol-4- yl)-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'- e][1,4]diazepin-6-on (Beispiel 22) isoliert. Schmp. 219- 220ºC.

Beispiel 16

5,11-Dihydro-2-[2-(ethoxycarbonyl)pyrrol-4-yl]-11-ethyl-5- methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

a) Es wurde Trichloracetylchlorid (0,114 g) einer Lösung von 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(3-pyrrolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (0,052 g) in Diglyme (2,5 ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde während 2 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eis geschüttet und das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Ethylacetat/Methylenchlorid, 1:9) chromatographiert, was 0,070 g 5,11-Dihydro-11- ethyl-2-[2-(trichloracetyl)pyrrol-4-yl]-6H-dipyrido[3,2-b: :2',3'-e][1,4]diazepin-6-on ergab.
b) Das Produkt (0,065 g) aus Beispiel 16a wurde in absolutes Ethanol (6 ml) und Triethylamin (0,035 g) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde während 10 Stunden bei 90ºC gerührtc Eine Reinigung wie beim Beispiel 21a mit anschliessender Kristallisation aus Ethylacetat/Hexanen ergab 0,048 g der Titelverbindungc Schmp. 209-210ºC.

Beispiel 17

2-(2-Acetylpyyrrol-4-yl)-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Aus dem im Beispiel 20 beschriebenen Reaktionsgemisch wurde die Titelverbindung (Schmp. 219-220ºC) isoliert.

Beispiel 18

2-(2-Cyanopyrrol-3-yl-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Eine Lösung von 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(3-pyrrolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (0,093 g) in DMF (1 ml) und CH&sub3;CN (1 ml) wurde auf -50ºC gekühlt, und es wurde aufs Mal Chlorsulfonylisocyanat (0,041 g) zugegebenc Das resultierende Gemisch wurde zum Aufwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen und während 2 Stunden gerührt, dann in Wasser geschüttet, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenchromatographie (Ether) gereinigt, was zwei reine Verbindungen ergabc Eine Kristalllisation jeder dieser reinen Verbindungen aus Ethylacetat/Petroleumether ergab 0,038 g der Titelverbindung, Schmp. 262-263ºC, und 0,038 g von 2-(2-Cyanopyrrol-4- yl)-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'- e][1,4]diazepin-6-on, Schmp. 268-269ºC.

Beispiel 19

2-(2-Cyanopyrrol-4-yl-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazenin-6-on

Aus dem im Beispiel 23 beschriebenen Reaktionsgemisch wurde die Titelverbindung (Schmp. 268-269ºC) isoliert.

Beispiel 20

5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(1-methylpyrrol-3-yl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Natriumhydrid (0,008 g, 60% in Öl) wurde einer Lösung von 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(3-pyrrolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (0,065 g) in trocknem DMF (3 ml) zugegeben, und es wurde während 30 Minuten gerührt. Methyliodid (0,2 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch während weiterer 2 Stunden gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Ethylacetat/Hexane, 1:1) chromatographiert und dann durch präparative Plattenchromatographie (Ethylacetat//Hexane, 1:1) weiter gereinigt, was 0,040 g der Titelverbindung ergab. Schmp. 187-188ºC.

Beispiel 21

2-(2-Carboxypyrrol-4-yl)-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Ein Gemisch aus 0,092 g 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl- 2-[2-(trichloracetyl)pyrrol-4-yl]-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'- e][1,4]diazepin-6-on (Beispiel 21a), K&sub2;CO&sub3; (0,55 g) und Wasser (2,5 ml) wurde während 1,5 Stunden bei 95ºC gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, angesäuert und mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die wässrige Phase wurde filtriert, was 0,016 g der Titelverbindung ergab, die aus Essigsäure/Hexanen rekristallisiert wurde. Schmp. 256-257ºC.

Beispiel 22

2-(2-Carbamylpyrrol-4-yl)-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Eine Lösung von 0,100 g 5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl- 2-[2-(trichloracetyl)pyrrol-4-yl]-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'- e][1,4]diazepin-6-on (Beispiel 21a) in trocknem DMF (15 ml) wurde auf -15ºC gekühlt, und es wurde gasförmiges Ammoniak während 15 Minuten durch die Lösung durchperlen gelassen. Das Gemisch wurde dann mit einem Pfropfen dicht verschlossen und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Das Produkt wurde aus der wassrigen Phase filtriert, getrocknet und aus DMF/Ethanol rekristallisiert, was 0,056 g der Titelverbindung ergab. Schmp. 284-285ºC.

Beispiel 23

5,11-Dihydro-5-ethyl-11-methyl-2-(2-pyrrolyl)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Ein Gemisch aus 2-Chlor-5,11-dihydro-5-ethyl-11-methyl- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on (0,21 g), (tert- Butoxycarbonyl)pyrrol (0,25 g), Kaliumacetat (0,20 g), Pd(PPh&sub3;)&sub2;Cl&sub2; (0,030 g) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (2,5 ml) wurde während 14 Stunden bei 140ºC in einem versiegelten Röhrchen erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel (Ethylacetat/Methylenchlorid, 1:9) chromatographiert und dann durch präparative Plattenchromatographie (Ethylacetat/Methylenchlorid, 1:9) weiter gereinigt, was nach Rekristallisation aus Ethylacetat/Hexanen 0,020 g der Titelverbindung ergab. Schmp. 161-162ºC.

Beispiel 24

5,11-Dihydro-5,11-dimethyl-2-(2-pyrrolyl)-6H-dipyrido-[3,2- b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Die Titelverbindung (Schmp. 158-160ºC) wurde aus 2-Chlor-5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'- e][1,4]diazepin-6-on und (tert-Butoxycarbonyl)pyrrol auf eine Weise hergestellt, die der beim Beispiel 28 beschriebenen Weise analog ist.

Beispiel 25

11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-5-methyl-2-(3-pyrrolyl)-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

Die Titelverbindung (Schmp. 254-255ºC) wurde aus 11- Cyclopropyl-5,11-dihydro-5-methyl-2-trifluormethansulfonyloxy-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-eJ[1,4]diazepin-6-on und [1- (Triisopropylsilyl)pyrrol-3-yl)tributylzinn auf eine Weise hergestellt, die der bei den Beispielen 17 und 16 beschriebenen Weise analog ist.
Die Verbindungen der nachstehenden Beispiele wurden auf eine Weise, die der im vorstehenden beschriebenen Weise analog ist, oder nach naheliegenden Abwandlungen davon hergestellt.

Beispiel 26

5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(4-pyrazolyl)-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on.

Schmp. 213-214ºC.

Beispiel 27

5,11-Dihydro-11-ethyl-2-(5-methoxyindol-2-yl)-5-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on.

Schmp. 234,5- 235,5ºC.

Beispiel 28

5,11-Dihydro-11-ethyl-2-(indol-3-yl)-5-methyl-6H-dipyrido[3.2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on.

Schmp. 241-241,5ºC. BEISPIEL A Kapseln oder Tabletten
Die Verbindung des Beispiels 12 wird, mit Ausnahme des Schmiermittels, mit den im vorstehenden angegebenen, vorvermischten Arzneimittelträgerstoffe zu einem Pulvergemisch vermischt. Das Schmiermittel wird dann zugemischt und das resultierende Gemisch zu Tabletten gepresst oder in Hartgelatinkapseln eingefüllt. BEISPIEL B Parenterale Lösungen
Die Arzneimittelträgerstoffe werden mit dem Wasser gemischt, und dann wird die Verbindung des Beispiels 12 zugegeben. Es wird weiter gemischt, bis die Lösung klar ist. Der pH-Wert diese Lösung wird auf 3,0 eingestellt, und es wird dann in die geeigneten Gefässe oder Ampullen filtriert und in der Autoklave sterilisiert. BEISPIEL C Nasale Lösungen
Die Arzneimittelträgerstoffe werden mit dem Wasser gemischt und dann wird die Verbindung des Beispiels 12 zugegeben und das Mischen weitergeführt, bis die Lösung klar ist. Der pH-Wert diese Lösung wird auf 4,0 eingestellt, und es wird dann in die geeigneten Gefässe oder Ampullen filtriert.

Claims

1. Verbindung der Formel 1

mit den nachfolgenden Bedeutungen:

Z bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, =NCN oder einen Rest der Formel =NOR¹&sup0; mit R¹&sup0; in der Bedeutung Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;

R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluoratomen, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, 2-Halo-2- propen-1-yl, Mono- oder Dihalovinyl, Alkanoyl oder Alkyl(thiocarbonyl) mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, worin der Alkyl-Molekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Aminoethyl, Mono- oder Dialkylaminoethyl, worin der Alkyl-Molekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cyanoalkyl, worin der Alkyl-Molekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

R² bedeutet ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Oxetanyl, Thietanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl oder Alkyl(thiocarbonyl) mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cyanoalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen;

R³ bedeutet ein Wasserstoffatom, Methyl oder ein Halogenatom;

R&sup4; bedeutet ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Amino, Hydroxymethyl oder Aminomethyl; und

Ar bedeutet einen Rest der Formel I, II, III, IV oder V

mit den nachfolgenden Bedeutungen:

R&sup5; bedeutet Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Acetyl, Aminocarbonyl, (N-Alkyl)aminocarbonyl oder (N,N-Dialkyl)aminocarbonyl, worin jeder Alkyl-Molekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

jeder von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Wasserstoff; oder

einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Trifluormethyl, Halogen, Acetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxy, Mono- oder Dimethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Dimethylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl- oder Ethylsulfinyl, Methyl- oder Ethylsulfonyl, Cyano oder Nitro, und die beiden verbleibenden Substituenten sind beide Wasserstoff;

jeder der Reste A, B, D und E bedeutet einen Methin-Rest, wobei einer davon gegebenenfalls mit R&sup9; substituiert sein kann; oder

einer der Reste A, B, D und E bedeutet ein Stickstoffatom, und jeder der drei unter A, B, D und E verbleibenden Reste bedeutet einen Methin-Rest, wobei einer dieser Methin-Reste gegebenenfalls mit R&sup9; substituiert sein kann; und

R&sup9; bedeutet Alkyl oder Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dimethylamino, Hydroxyl, Methylsulfonylamino, Acetylamino, Acetyloxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Dimethylaminocarbonyl oder Halogen;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1 mit den nachfolgenden Bedeutungen:

Z bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel =NOR¹&sup0; mit R¹&sup0; in der Bedeutung Methyl oder Ethyl;

R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Allyl;

R² bedeutet Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R³ bedeutet ein Wasserstoffatom, Methyl, Chlor oder Brom;

R&sup4; bedeutet ein Wasserstoffatom;

Ar bedeutet einen Rest der Formel I, II, III, IV oder V mit den nachfolgenden Bedeutungen:

R&sup5; bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;

jeder von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Wasserstoff; oder

einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Trifluormethyl, Halogen, Acetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Mono- oder Dimethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Dimethylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl- oder Ethylsulfinyl, Methyl- oder Ethylsulfonyl, Cyano oder Nitro, und die beiden verbleibenden Substituenten sind beide Wasserstoff;

R&sup9; bedeutet Alkyl oder Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Hydroxyl oder Halogen;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1 mit den nachfolgenden Bedeutungen:

Z bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

R¹ bedeutet Methyl;

R² bedeutet Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;

jeder von R³ und R&sup4; bedeutet ein Wasserstoffatom;

Ar bedeutet einen Rest der Formel I, II oder III mit den nachfolgenden Bedeutungen:

R&sup5; bedeutet Wasserstoff oder Methyl;

jeder von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Wasserstoff; oder

einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Methyl, Trifluormethyl, Acetyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Cyano, und die beiden verbleibenden Substituenten sind beide Wasserstoff; oder

Ar bedeutet einen Rest der Formel IV oder V mit den nachfolgenden Bedeutungen:

R&sup5; bedeutet Wasserstoff oder Methyl;

jeder von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Wasserstoff, oder einer von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; bedeutet Methyl, und die beiden verbleibenden Substituenten sind beide Wasserstoff;

R&sup9; bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Hydroxyl oder Halogen;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

4. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, ausgewählt aus der von den nachfolgenden Stoffen gebildeten Gruppe:

5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(3-pyrrolyl)- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on;

11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-5-methyl-2-(3-pyrrolyl)- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on;

11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-5-methyl-2-(4-pyrazolyl)- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on; und

5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(4-pyrazolyl)- 6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, welche bzw. welches zur Hemmung der Replikation voti HIV-1 ausreicht, zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung einer HIV-1-Infektion in einem dem HIV-1 ausgesetzten oder davon infizierten Menschen.

6. Zur Prophylaxe oder Behandlung einer HIV-1-Infektion geeignete Arzneimittelzusammensetzung, enthaltend eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass

(A) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit Ar und R¹ bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und Z in der Bedeutung Sauerstoff oder Schwefel, entsprechende Verbindungen der Formel 2A oder 2B

mit R¹ bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und R¹¹ in der Bedeutung einer entfernbaren Gruppe in Gegenwart eines Katalysators mit einer Tributylzinn-Verbindung der Formel 3

mit Ar in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung kondensiert werden, oder

(B) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit Ar und R¹ bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und Z in der Bedeutung Sauerstoff oder Schwefel, eine entsprechende Verbindung der Formel 2A oder 2B mit R¹ bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und R¹¹ in der Bedeutung einer entfernbaren Gruppe in Gegenwart eines Katalysators mit einer Zink-organischen Verbindung der Formel 4

mit Ar in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung kondensiert wird, oder

(C) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit Ar und R¹ bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und Z in der Bedeutung Schwefel, entsprechende Verbindungen der Formel 1 mit Z in der Bedeutung Sauerstoff mit Schwefelungsmitteln umgesetzt werden, oder

(D) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff, Ar und R² bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und Z in der Bedeutung =NCN, entsprechende Verbindungen der Formel 1 mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff und Z in der Bedeutung Sauerstoff mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid umgesetzt werden, was entsprechende Verbindungen der Formel 6

ergibt, und danach die Zwischenverbindungen der Formel 6 mit Cyanamid umgesetzt werden, was die entsprechenden Verbindungen der Formel 1 ergibt, oder

(E) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff, Ar und R² bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und Z in der Bedeutung =NOR¹&sup0; entsprechende Verbindungen der Formel 1 mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff und Z in der Bedeutung Sauerstoff mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid umgesetzt werden, was entsprechende Verbindungen der Formel 6 ergibt, und danach die Zwischenverbindungen der Formel 6 mit geeigneten Alkoxylaminen (O-Alkylhydroxylaminen) oder deren Salzen umgesetzt werden, oder

(F) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit Ar und R¹ bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und Z in der Bedeutung Schwefel, entsprechende Verbindungen der Formel 2A mit R¹ bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und R¹¹ in der Bedeutung einer entfembaren Gruppe zunächst durch Umsetzung mit Schwefelungsmitteln in die entsprechenden Thione umgewandelt und die resultierenden Thione anschliessend in Gegenwart eines Katalysators mit Tributylzinn-Verbindungen der Formel 3 oder Zink-organischen Verbindungen der Formel 4 kondensiert werden, wobei in den Formeln 3 und 4 der Rest Ar die in den Ansprüchen 1 bis 4 definierte Bedeutung hat, oder

(G) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff, Ar und R² bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und Z in der Bedeutung =NCN, entsprechende Verbindungen der Formel 2A mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff, R² bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und R¹¹ in der Bedeutung einer entfembaren Gruppe zunächst durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in die entsprechenden Verbindungen der Formel 7

umgewandelt und dann die Verbindungen der Formel 7 mit Cyanamid umgesetzt werden, was die entsprechenden Produkte der Formel 2C

mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff ergibt, welche Produkte dann in Gegenwart eines Katalysators durch Umsetzung mit Verbindungen der einen oder anderen Formel 3 bzw. 4 mit Ar in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung in entsprechende Verbindungen der Formel 1 mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff umgewandelt werden, oder

(H) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff, Ar und R² bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und Z in der Bedeutung =NOR¹&sup0; entsprechende Verbindungen der Formel 2A mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff, R² bis R&sup4; in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und R¹¹ in der Bedeutung einer entfembaren Gruppe zunächst durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in die entsprechenden Verbindungen der Formel 7 umgewandelt und die Verbindungen der Formel 7 dann mit geeigneten Alkoxylaminen (O-Alkylhydroxylaminen) umgesetzt werden, was die entsprechenden Produkte der Formel 2D

mit R¹ in der Bedeutung Wasserstoff ergibt, welche Produkte dann in Gegenwart eines Katalysators durch Umsetzung mit Verbindungen der einen oder anderen Formel 3 bzw. 4 mit Ar in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung in entsprechende Verbindungen der Formel 1 mit R in der Bedeutung Wasserstoff umgewandelt werden, oder

(K) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit R¹ in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung ausser Wasserstoff, Ar und R² bis R in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung und Z in der Bedeutung =NCN oder =NOR¹&sup0; eine entsprechende Verbindung der Formel 1 mit R in der Bedeutung Wasserstoff in die entsprechende 5-Alkalimetall- oder -Erdalkalimetallverbindung umgewandelt wird, worauf diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel 13

R¹X (13)

mit R¹ in der in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Bedeutung ausser Wasserstoff und X in der Bedeutung einer entfernbaren Gruppe umgesetzt wird, und

gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel 1 in deren nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.