CN1043347C - 2－杂芳基－5,11－二氢－6H－二吡啶并[3,2－b:2’,3’－e][1,4]二氮杂及其在预防或治疗HIV感染中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明所公开的是新颖的2杂芳基-5，11-二氢-6H-二吡啶并[3，2-b:2′，3′-e][1，4]二氮杂。这些化合物用于HIV感染的预防或治疗。

Description

2-杂芳基-5,11-二氢-6H-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]二氮杂及其在预防或治疗HIV感染中的应用
发明领域
本发明是关于新颖的2-杂芳基-5,11-二氢-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂和其药用盐；制备这些化合物的方法；这些化合物其单独或与其他抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素、抗感染剂或疫苗结合，在HIV感染的预防或治疗上的应用；并且本发明也涉及这些化合物的药物组合物。
发明背景
后天免疫缺陷综合症(艾滋病AIDS)的人类疾病是由人体免疫缺陷病毒(HIV)，特别是由称为HIV-1的品系所造成。
如其他病毒一样，若不对其感染的宿主细胞的生物合成器官给出指令，则HIV-1无法复制。它使该器官产生构成该病毒子代的结构蛋白质。这些蛋白质是由含在感染病毒粒子或病毒粒子中的遗传物质所编码。然而作为逆转录病毒，HIV的遗传物质是RNA，而不是如在宿主细胞基因组中的DNA。因此，病毒RNA必须先转换成DNA，然后整合成宿主细胞的基因组，从而使该宿主细胞产生所要的病毒蛋白质。RNA向DNA的转换是通过该酶的逆转录酶(RT)来完成的。该逆转录酶包括在与RNA一起感染的病毒粒子之中。逆转录酶具有三种已知的酶功能：作为RNA-依赖性DNA聚合酶、作为核糖核酸酶及作为DNA-依赖性DNA聚合酶。首先作为RNA-依赖性DNA聚合酶的作用，RT制造病毒RNA的单股DNA拷贝。作为核糖核酸酶，RT游离刚从原始病毒RNA产生的DNA及破坏原始的RNA。最后，作为DNA-依赖性DNA聚合酶，RT使用第一DNA股作为模板，制造第二互补DNA股。该两股形成双链DNA，由称为整合酶的另一种酶整合成为宿主细胞的基因组。
抑制HIV-1逆转录酶的酶功能的化合物，将抑制在感染细胞中HIV-1的复制。
已知许多的化合物它们会抑制HIV-1逆转录酶的酶功能。一类已知的HIV-1 RT抑制剂是核苷类似物。此类包括3＇-叠氮基-3＇-脱氧胸苷(AZT)、2＇,3＇-二脱氧肌苷(ddl)及2＇,3＇-二脱氧胞苷(ddC)。另一类是非核苷类似物。此类特别包括内维拉派(nevirapine)，它是11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b 2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮。非核苷类的内维拉派及其他具体的相关化合物在美国专利第5,366,972；及由Hargrave等人，“HIV-1逆转录酶的新颖非核苷抑制剂，1．三环吡啶并苯并-及二吡啶并二氮杂酮”,J.Med.Chem.34,2231(1991)中作了描述。
发明目的
如任何抗病毒疗法一样，在治疗HIV-1的感染中使用RT抑制剂有助于产生对所给药物较不敏感的病毒。对这些药物的抗药性(降低敏感性)是突变的结果，该突变在pol基团的逆转录酶节段上发生。
本发明的目的是提供HIV-1 RT的改进的非核苷抑制剂，这些抑制剂对抗HIV-1突变较此类的已知化合物更有效。
本发明化合物能达到此目的是在于它不仅对抗野生型(非突变)病毒RT酶是高度有效的，而且对抗许多突变病毒的逆转录酶也有效，这些已在用RT抑制剂治疗的病人中观察到。特别是，本发明的化合物能有效地抑制Y 181 C突变[其中在密码子181上的酪氨酸(Y)已突变成半胱氨酸(C)残基]，在临床研究中用许多非核苷逆转录酶抑制剂的治疗之后，最常观察到这种突变。这类化合物对抗其他观察到的突变酶也有效，包括单点突变如Y188L、K103N、V106A、G190A、Y188C或P236L。发明概述
本发明的第一个方面包括新颖的2-杂芳基-二吡啶并二氮杂。这些化合物具有抗野生型和突变HIV-1RT的抑制活性。本发明的第二个方面包括制备这些新颖化合物的方法。本发明的第三个方面是在由HIV-1感染的人体宿主中抑制HIV-1复制的方法。本发明的第四个方面是预防或治疗HIV-1感染的方法，该方法包括将一种预防或治疗有效量的上述新颖化合物投施到受HIV-1感染的人体中，用该化合物单独投药或与其他抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素、抗感染剂或疫苗相结合投药。本发明的最后一个方面包括适合于预防或治疗HIV-1感染的含上述化合物的药物组合物。发明描述
在本发明的一种组合物中，含有式1的2-杂芳基-5,11-二氢-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂
Figure C9519122800061
其中，
Z为氧或硫原子，=NCN或式=NOR10的基团，其中R10为1至3个碳原子的烷基；
R1为氢原子、1至3个碳原子的烷基、1至3个碳原子和1至3个氟原子的氟烷基、环丙基、烯丙基、炔丙基、2-卤-2-丙烯-1-基、单或二卤乙烯基、2至3个碳原子的烷酰基或烷基(硫羰基)、1至2个碳原子的烷基磺酰基、其中烷基部分含1至2个碳原子的单或二烷基氨基羰基、氨基乙基、其中烷基部分含1至2个碳原子的单或二烷基氨基乙基、2至3个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基、或其中烷基部分含1至2个碳原子的氰基烷基；
R2为氢原子、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子和1至3个氟原子的氟烷基、3至6个碳原子的环烷基、氧丁环基、硫丁环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、3至4个碳原子的链烯基甲基或炔基甲基、2至3个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基、2至5个碳原子的烷酰基或烷基(硫羰基)或2至3个碳原子的氰基烷基；
R3为氢原子、甲基或卤原子；
R4为氢原子、羟基、氨基、羟基甲基或氨基甲基；及
Ar为式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ的基团
Figure C9519122800071
Figure C9519122800072
其中，
R5为氢、甲基、乙基、乙酰基、氨基羰基、(N-烷基)氨基羰基或(N,N-二烷基)氨基羰基，其中烷基部分各含1至2个碳原子；
R6、R7和R8各为氢；或
R6、R7和R8之一为甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲基、卤素、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧基、单或二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、单或二甲基氨基羰基、氨基羰基、甲基或乙基亚砜基、甲基或乙基磺酰基、氰基或硝基及剩余的两个取代基均为氢；
A、B、D和E各为次甲基，其中之一可视情况被R9取代；或
A、B、D和E之一为氮原子及A、B、D和E剩余的三个各为次甲基，其次甲基之一可视情况被R9取代；及
R9为1至3个碳原子的烷基或烷氧基、氨基、单或二甲基氨基、羟基、甲基磺酰基氨基、乙酰基氨基、乙酰氧基、氨基羰基、单或二甲基氨基羰基或卤素。
本发明的次属化合物包括式Ⅰ的如下化合物，其中
Z为氧或硫原子，或式=NOR10的基团，其中R10为甲基或乙基；
R1为氢原子、1至3个碳原子的烷基或烯丙基；
R2为1至3个碳原子的烷基或3至4个碳原子的环烷基；
R3为氢原子、甲基、氯或溴；
R4为氢原子；
Ar为式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ的基团，其中，
R5为氢、甲基或乙基；
R6、R7和R8各为氢；或
R6、R7和R8之一为甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲基、卤素、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、单或二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、单或二甲基氨基羰基、氨基羰基、甲基或乙基亚砜基、甲基或乙基磺酰基、氰基或硝基及剩余的两个取代基均为氢；
A、B、D和E各为次甲基，其中之一可视情况被R9取代；或
A、B、D和E之一为氮原子及A、B、D和E剩余的三各为次甲基，其次甲基之一可视情况被R9取代；及
R9为1至3个碳原子的烷基或烷氧基、氨基、羟基或卤素。
本发明的特别次属化合物包括式Ⅰ的如下化合物，其中
Z为氧或硫原子；
R1为甲基；
R2为2至3个碳原子的烷基或3至4个碳原子的环烷基；
R3和R4各为氢原子；
Ar为式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的基团，其中，
R5为氢或甲基；
R6、R7和R8各为氢；或
R6、R7和R8之一为甲基、三氟甲基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基及剩余的两个取代基皆为氢；或
Ar为式Ⅳ或Ⅴ的基团，其中，
R5为氢或甲基；
R6、R7和R8各为氢，或R6、R7和R8之一为甲基及剩余的两个取代基皆为氢；或
A、B、D和E各为次甲基，其中之一可视情况被R9取代；或
A、B、D和E之一为氮原子及A、B、D和E剩余的三各为次甲基，其次甲基之一可视情况被R9取代；及
R9为氢、1至3个碳原子的烷基或烷氧基、氨基、羟基或卤素。
优选的式Ⅰ化合物为：
5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮；
11-环丙基-5,11-二氢-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮；
11-环丙基-5,11-二氢-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮；及
5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮；式Ⅰ化合物及其盐的合成
式Ⅰ化合物及其盐可根据如下所示的一般合成路线中已知方法或对其作明显改进的方法制备。根据由此合成路线所提供的一个可选择的方法，式2A、2B、2C或2D的化合物(其中Z分别为氧、硫、=NCN或NOR10)经过芳基-芳基偶合产生与本发明的式1A、1B、1C或1D相对应的2-芳基取代化合物。根据该路线所提供的其他可选择方法，通式2A的化合物转换成式1A的2-芳基化合物，然后根据需要，所生成的该化合物(其中Z为氧)可转换成式1B、1C或1D的化合物，其中Z分别为硫、=NCN或=NOR10。进行芳基-芳基偶合的几种方法说明于下。这些方法在现有技术中通常是已知的，例如：J.K.Stille,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,25,508(1986);A.M.Echavarren和L.K.Stille,J.Am.Chem.Soc.,109,5478(1987)；V.Farina和B.Krishnan,J.Am.Chem.Soc.,113,9585(1991)；及R.F.Heck,Acc.Chem.Res.,12,146(1979)。虽然以下没有说明，但另一种进行这种芳基-芳基偶合的一般方法，Suzuki反应，即在钯基触媒的存在下利用芳基硼酸来完成，并在例如N.M.Ali,A.Mckillop,M.B.Mitchell,R.A.Rebelo和P.J.Wallbank,Tetrahedron,48,8117(1992)中举例说明。制备式2A、2B、2C和2D化合物的方法通常已知于公布的欧洲专利申请0 429 987和美国专利5,366,972中，在此将详述于下。同样地，下述的将式1A化合物转换成式1B、1C或1D之一的一些方法是对前述欧洲专利申请0 429 987和美国专利5,366,972中已经提出的方法作了明显变更的方法。
Figure C9519122800101
方法A
式1A或1B的化合物其中Ar和R1到R4如上限定。该两种化合物可由式2A或2B的化合物
Figure C9519122800112
(其中R1至R4如上限定，R11为离去基，例如氯、溴、碘或-OSO2CF3)，与式3的三丁基锡化合物进行缩合而制备
其中Ar如上所限定，在触媒存在下，优选钯触媒如四(三苯基膦)钯(O)、四(三苯基胂)钯(O)、四(三-2-呋喃基膦)钯(O)或双(三苯基膦)钯(Ⅱ)氯化物。这些反应通常在惰性气体氩或氮气氛下及在惰性溶剂中，如1,4-二噁烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其类似物，通常在室温至溶剂沸点之间温度下进行。在某些情况下，可使用与式3三丁基锡相应的三甲基锡化合物。方法B
在另一种方法中，式1A或1B化合物，其中Ar和R1至R4如上所限定，可由式2A或2B化合物(其中R1至R4和R11如上所限定)，与式4的有机锌化合物缩合制备
Figure C9519122800121
该式4化合物可由将氯化锌加到式5的有机锂化合物而获得其中Ar如上所限定，这些反应通常用与方法A类似的方式进行，即在如氩或氯的惰性气氛下，及在钯触媒存在下，如四(三苯基膦)钯(O)、四(三苯基胂)钯(O)、四(三-2-呋喃基膦)钯(O)或双(三苯基膦)钯(Ⅱ)氯化物。通常使用如1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚等的惰性溶剂，及反应温度通常在室温至溶剂沸点之间。方法C
式1B化合物可由将式1A化合物与硫化剂反应获得，该硫化剂如2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫代-2,4-二磷丁环-2,4-二硫化物；双(三环己基锡)硫化物；双(三正丁基锡)硫化物；双(三苯基锡)硫化物；双(三甲基甲硅烷基)硫化物或五硫化磷。反应在如二硫化碳、苯或甲苯的惰性有机溶剂中，在室温或更高温下，优选在高至反应混合物沸点温度下及优选在无水条件下进行。当使用上述锡或甲硅烷基的硫化物时，优选的是在路易士酸和三氯化硼存在下进行硫化反应。方法D
式1C化合物
Figure C9519122800123
其中R1为氢，Ar和R2至R4如上所限定，可在两个步骤中获得。在第一步骤中，式1A化合物，其中R1为氢，与三氟甲磺酸酐反应产生式6化合物。
Figure C9519122800131
该反应优选在惰性溶剂中，使用1至2当量的三氟甲磺酸酐及在1至2当量碱存在下进行。该碱可以是例如，叔胺如三乙胺或二异丙基乙基胺，所用的惰性溶剂可包括，例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃或甲苯。该反应剂通常在室温或低于室温下加入，然后使该混合液在近室温下反应。该烷氧基胺原料可以购买或在文献中已知或可由文献中已知的方法获得。在第二步骤中，式6的中间体与氨基氰反应。该反应在碱存在下，如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙基胺及在惰性溶剂中，如二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、氯仿或二甲基酰胺，在0℃至反应混合物沸点之间温度下进行。
式1C化合物，其中R1不为氢，可先用如上所述方法产生式1C化合物，其中R1为氢，然后如在以下方法K中所述以另一个取代基置换氢而获得。方法E
式1D化合物
Figure C9519122800132
其中R1为氢，Ar和R2至R4如上所限定，可用与方法D中类似的方式，由将式6化合物，其中Ar的R2至R4系如上所限定，与适当的烷氧基胺(O-烷基羟基胺)或其盐(例如甲氧基胺盐酸盐)反应获得。该反应与所描述的用氨基氰处理式6化合物相类似的条件下进行。
式1D化合物，其中R1不为氢，可如上所述通过产生式1D化合物，其中R1为氢，然后如以下方法K中所述用另一个取代基置换氢而获得。方法F
式2A化合物可用与上述方法C中类似的方式通过硫化将其转换成式2B化合物
Figure C9519122800141
生成的式2B化合物接着再经与方法A或B中所述的类似方式进行芳基-芳基偶合可产生式B化合物。方法G
在与方法D中所述的类似方式下，式2A化合物可通过将式2A化合物用三氟甲磺酸酐处理转换成式7化合物
Figure C9519122800142
式7化合物接着再经与氨基氰反应产生式1C终产物，其中R1为氢。
式1C化合物，其中R1不为氢，可如上所述通过产生式1C化合物，其中R1为氢，然后如以下方法K中所述用另一个取代基置换氢而获得。方法H
在与方法E中所述的类似方式下，式1D化合物，其中R1为氢，可由将式7化合物与适当的烷氧基胺(O-烷基羟基胺)或其盐(例如甲氧基胺盐酸盐)反应获得。
式1D化合物，其中R1不为氢，可如上所述由产生式1D化合物，其中R1为氢，然后如以下方法K中所述与另一个取代基置换氢而获得。式2A原料的制备
如前述地，式2A化合物可由前述的EP-A-0 429 987或美国专利5,366,972中已知的方法或其明显变更的方法获得。下述方法I到L是说明制备这些化合物的方法。方法1
式2A化合物
Figure C9519122800151
其中R1、R2、R3和R4如上所限定及R11为氯、溴、碘或甲氧基，可将适当的式9羧酸酰胺进行环化而获得
Figure C9519122800152
其中R1至R4和R11如上所限定及Hal代表氯、溴、氟或碘。
优选的是用该方法的一种变换方法来制备式2A化合物，其中R4为吸电子基，该方法包括环化式9A的羧酸酰胺，
Figure C9519122800153
其中R1至R4,R11和Hal如上对式9化合物的限定。
进行该环化反应的方法是将式9或9A化合物转换成它们的碱金属盐，及其后在0℃至反应混合物沸点之间温度下进行缩合。若在式9或9A的起始化合物中，R1不为氢时，该金属化反应需要至少1mol金属化剂。另一方面，若R1为氢，必须使用至少2mol金属化剂。对于金属化反应剂，优选使用氢化锂、钠和钾或烷基锂如正丁基锂。
该环化反应经常在惰性溶剂如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚、三乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、苯或甲氧基苯中进行。式9或9A羧酸酰胺在二极无质子溶剂中，优选在环丁砜或二甲基砜中加热也可发生环化反应。规定使用催化量的强酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、多磷酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。所需的反应温度经常在110至220℃之间。
为获得式2A化合物，其中R11为-OSO2CF3(“三氟甲磺酸根”)，首先必须生产其中R11为甲氧基的化合物。生成中间产物后再用合适的酸如浓的HBr或BBr3处理以脱去甲基。然后将生成的羟基中间产物用三氟甲磺酸酐处理使其转化成三氟甲磺酸酯，通常在弱碱如N,N-二异丙基乙基胺或三乙胺存在下进行。
作为原料的式9羧酸酰胺，是通过例如用式11的伯胺将式10的2-氯代烟酸酰胺进行胺化而获得。式10中的R1、R3、R4、R11和Hal如前所限定，
    H2N-R2           (11)式(11)中的R2如前所限定。该反应亦能在无机或有机辅助碱，如三乙胺、N,N-二甲基苯胺或碳酸钠或钾的存在下进行。反应可在不使用溶剂的情况下进行，然而，比较有利的是使用惰性有机溶剂在0℃至175℃之间的温度下，优选在回流温度下进行。可使用的合适惰性溶剂包括过量的式11的伯胺、开链或环状醚如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯或吡啶；醇如甲醇、乙醇、异丙醇；二极无质子溶剂如二甲基甲酰胺；1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1,3-二甲基四氢-2(1H)-嘧啶酮及环丁砜。
式9A羧酸酰胺可通过将适当取代的氯化2-氯代烟酸与适当取代的3-氨基-2-(烷基胺基)吡啶在已知的反应条件下缩合制备。
中间体式10，其中R1不为氢，可自式12的2-氯代烟酸酰胺
Figure C9519122800171
通过与式13烷基化剂反应制备
      R1X                 (13)其中R1如上所限定，X为合适的离去基，例如X代表反应性酯的基团、卤原子、基团OSO2OR1、甲磺酰氧基或乙磺酰氧基或芳族酰氧基。该反应在质子受体存在下进行，质子受体例如胺如三乙胺、二氮杂双环十一烯、4-(二甲基氨基)吡啶，或者碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，或碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钾。
式12的2-氯代烟酸酰胺可通过将适当取代的氯化2-氯代烟酸与适当取代的3-氨基-2-卤代吡啶在已知的反应条件下缩合而获得。
所有制备式2A化合物所必须的其他原料都在文献中已知或可以购买或可用文献中已知的方法获得。
当制备其中R2为氢的化合物时，此方法并不是优选的，因为它必然伴随使用一种不利的反应物氨。下述的方法J当制备其中R2为氢的化合物时是优选的。方法J
式2A化合物其中R1、R3、R4和R11如上限定及R2为氢，可通过式14化合物中的芳基甲基的水解裂解制备其中R1、R3、R4和R11如上所限定，ArCH2是容易除去的保护基，例如苄基或4-甲氧基苄基。水解反应由中强至强酸或路易酸在-20℃至+150℃之间温度下进行。这些酸可以是例如，硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷酸或多磷酸。当使用磷酸或多磷酸时，加溶剂如苯、甲苯、酚、甲氧苯或邻二甲氧苯，已证明是有利的。
若使用路易士酸如氯化或溴化铝除去芳基甲基，合适的溶剂是芳族烃例如苯、甲苯、甲氧苯或它们与二氯甲烷的混合物。
本领域的技术人员明显可知，此方法在某些情况下并不是优选的，例如其中R1、R2或R4容易水解的情况，例如其中R1为烷酰基。在此情况下，最好选择另一种合成方法。
式14中间产物可由适当取代的式9或9A化合物用与方法I中所述的类似方法进行缩合来制备。方法K
式2A化合物，其中R1至R4和R11如上所限定(除R1不为氢)，可通过将式15化合物
Figure C9519122800181
(其中R2、R1、R4和R11如上所限定)转换成相对应的5-碱金属或碱土金属化合物，然后将该碱金属化合物与式13化合物反应而获得
         R1X             (13)其中R1如上限定，X为合适的离去基，例如X代表反应性酯的基团、卤原子、基团OSO2OR1、甲磺酰氧基或乙磺醯氧基或芳族磺醯氧基。除将式15化合物在第一步骤中转化成其对应的碱金属外，式15化合物的烷基化反应亦可通过与式13化合物在胺如三乙胺、二氮杂双环十一烯或4-(二甲基氨基)吡啶或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠和钾或碳酸氢钠存在下进行反应。
式15化合物向相对应的碱金属或碱土金属化合物的转化作用，可以是式15化合物与碱金属或碱士金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钠或氢氧化钾，或与碱金属烷氧化物，如甲氧化钠或叔丁氧化钾，或与碱金属酰胺，如酰胺钠或酰胺钾，或与碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾，进行反应。该反应通常在合适的有机溶剂存在下，在-78℃至+60℃之间温度下，优选在室温下进行。若使用碱金属氢化物作为金属化剂时，优选惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚、甲苯或吡啶，然而若使用碱或碱土金属氢氧化物时，亦可使用一种与有机溶剂的含水混合物如甲醇或四氢呋喃。为将如此所得的碱金属或碱土金属取代的5,11-二氢-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮转化成式2A化合物，将碱金属或碱土金属化合物的溶液或悬浮液与式Ⅴ化合物在-20℃或在升高的温度，高至该溶剂或反应介质的沸点下(无论是较低沸点)直接反应，即不分离。取代作用几乎只在二氢二吡啶并二氮杂的5-位置的氮原子上进行，即使式15原料上R2为氢原子也如此，其条件是要用1当量的碱和1当量的式13化合物。
本领域的技术人员明显可知，在式2A化合物上亲核取代基的存在，需要使用的式2A中间产物的取代基除11-位上氮之外都不是亲核性的，但其可进行衍生而产生所要求的基团。例如，在R4上的氨基的得到方法优选是将R4上有硝基的式2A中间产物烷基化或酰基化，然后将该硝基还原以产生所需要的化合物。
式15中间产物可由适当取代的式9或9A化合物进行环化获得。如果R1不为氢，环化就受到障碍，此情况下本方法是优选的。方法L
式2A化合物，其中R1至R4和R11如上限定，R2不为氢，该化合物的制备方法是将R2为氢的式2A的5,11-二氢-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮，转化成相对应的式16A金属盐，或在R1为氢的情况下转化成式16B化合物其中M代表碱金属如锂、钠、钾、铷、铯，或M代表基团MaHal，其中Hal为氯、溴或碘原子，然后用式17化合物将其烷基化
     R2X                (17)其中R2和X如上限定。
式2A中间化合物向式16A或16B的相对应的碱金属化合物的转化，可将R2为氢的式2A化合物与烷基锂(例如正丁基锂或叔丁基锂)反应；该反应视情况可在四甲基乙二胺、二烷基酰胺锂(例如二异丙基酰胺锂、二环己基酰胺锂和异丙基环己基酰胺锂)、芳基锂(例如苯基锂)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、钠或钾)、碱金属氢化物(例如氢化钠或钾)、碱金属酰胺(例如酰胺钠或钾)或格林纳(Grignard)试剂(例如碘化甲基镁、溴化乙基镁或溴苯基镁)存在下进行。形成式16A化合物需要一当量碱，而形成式16B化合物需要二当量碱。该金属化反应易在惰性有机溶剂中，在-78℃至上述的反应混合物沸点之间温度下进行。若使用烷基锂、芳基锂、二烷基酰胺锂或格林纳试剂来进行金属化反应，优选的溶剂为醚如四氢呋喃、乙醚或二噁烷，视情况可在与脂族或芳族烃(如己烷或苯)的混合物中，并且该操作可在-20至+80℃之间的温度下进行。当用碱金属氢化合物或碱金属酰胺进行金属化反应时，除前述的溶剂外，亦能用二甲苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺及二甲基亚砜，然而若用碱金属氢氧化物，则亦可使用醇如乙醇、甲醇和脂族酮如丙酮以及这些溶剂与水的混合物。
为将由此所得的碱金属盐转化成R2不是氢的式2A化合物，应将碱金属化合物溶液或悬浮直接与式17化合物在-20℃至反应混合物沸点之间的温度下进行反应(优选在室温下反应)而不分离反应产物。盐和其它衍生物的形成
式1化合物在需要时可转化成其无毒的药用加成盐。这种转化是通过常规的方法，例如将式1化合物溶于合适的溶剂，并用一摩尔当量或多摩尔当量所需的酸或碱适当地处理该溶液。本发明亦包括这样的一些盐。
可与式1化合物形成无毒药用的酸加成盐的无机和有机酸实例如下：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、酒石酸、富马酸、乙酸等。可与式1化合物形成无毒药用的碱加成盐的无机和有机碱实例如下：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氨、三甲胺等。在适当情况下，式1化合物可与一摩尔当量的酸或碱形成加成盐。
本领域技术人员显而易见的是，在某些情况下，在与反应条件不匹配的反应中间体存在下，方法A至H中所述的反应是不能进行的。在这样的情况下，必须先将反应的取代基用已知的方法衍生成含有合适的保护基，该保护基以后能除去。生物性质
上述式1化合物具有抑制HIV-1逆转录酶的活性。通过抑制HIV-1逆转录酶，最终抑制或减弱该病毒将其基因组整合成有效宿主细胞基因组的能力，进而抑制或减弱病毒的复制。因此，当以适当剂量形式给药时，单独给药或与其他抗毒剂、免疫调节剂、抗生素、抗感染剂或疫苗结合给药，它们对HIV-1感染的预防或治疗是有用的。因此，本发明的另一方面是一种预防或治疗HIV-1感染的方法，该方法包括将预防或治疗有效量的上述式1的新颖化合物投施给被HIV-1侵害或感染的人体。
在此所用的术语中，被HIV-1感染是指HIV-1在人体宿主中复制。
在此所用的术语中，HIV-1感染的治疗，包括HIV-1在人体宿主中该病毒已开始进行的复制受到了部分或全部抑制或削弱。
在此所用的术语中，HIV-1感染的预防，包括完全预防了人体宿主中所建立的病毒复制，该人体宿主已遭受到HIV-1但在其中该病毒的复制尚未开始进行。
本发明化合物是治疗HIV-1感染的有效药剂，这是由于这些化合物能部分或全部抑制或削弱HIV-1在受感染的人体宿主中的复制。
当用以治疗HIV-1感染时，本发明化合物可在HIV-1感染(如ARC或AIDS)的临床症状开始出现之前或之后施用。
本发明化合物对人体HIV-1感染的预防有效，这是由于该化合物能预防病毒在人宿主中复制，该人体宿主已遭受到HIV-1但该病毒的复制尚未开始进行。
式1化合物可以单剂量或分剂量给药，可口服、肠胃外或局部给药。式1化合物合适的口服剂量范围为每天100毫克至3克。式1化合物优选口服剂量的最大耐受剂量，典型的范围为每天200毫克至2克。肠胃外的配制剂，合适的单位剂量可含自0.1至250毫克该化合物，优选1毫克至200毫克，而局部给药，含0.01至1％活性组分的配制剂是优选的。然而，不同病人的投药剂量当然是不同的，对任何具体的病人来说该剂量将随医生临床诊断而定，其将以病人的体重和状况以及病人列药物的反应作为原则来选定适当剂量。
当本发明化合物由口服途径给药时，它们可以药物制剂形式给药，该制剂含该化合物与相容的药物载体物质配合。这种载体物质可以是适于口服给药的惰性有机或无机载体物质。该载体物质的实例为水、明胶、滑石、淀粉、硬脂酸镁、阿拉伯胶、植物油、聚亚烷基二醇、石油冻等。
药物制剂可以用常规方法制备，最终做成的剂量形式可以是固体剂型，例如片剂、糖衣片、胶囊等，或液体剂型，例如溶液、悬浮液、乳化液等。药物制剂一般要经过一些常规制药操作步骤如杀菌。再者，药物制剂可含一般的佐剂如防腐剂、稳定剂、乳化剂、香味改进剂、润湿剂、缓冲剂、改变渗透压的盐等。可使用的固体载体物质包括，例如淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、微晶纤维素、滑石、矽石、磷酸二代钙及高分子量聚合物(如聚乙二醇)。
对于肠胃外用药，式1化合物可以水或非水溶液、悬浮液或乳化液(在药用油中)或混合液体的形式给药，它们可含抑菌剂、抗氧化剂、防腐剂、缓冲剂或能使该溶液与血等渗的其它溶质、增稠剂、悬浮剂或其它药用添加剂。这类添加剂包括，例如酒石酸、柠檬酸和乙酸缓冲液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、复方形成剂(如EDTA)、抗氧化剂(如硫酸氢钠、偏硫酸氢钠及抗坏血酸)、高分子量聚合物(如液体聚氧化乙烯)以调节粘度、及山梨醇酐的聚乙烯衍生物。在需要时可添加防腐剂如苯甲酸、对羟苯甲酸甲酯或丙酯、氯苄烷铵及其他季铵化合物。
本发明化合物亦可以鼻用溶液的形式给药，可含除本发明化合物外的合适缓冲液、渗透性调整剂、微生物防腐剂、抗氧化剂及在水介质中的增粘剂。增粘剂的实例为聚乙烯醇、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、吐温或甘油。添加的微生物防腐剂可包括氯苄烷铵、硫柳汞、氯丁醇或苯基乙醇。
此外，本发明的化合物也可以是栓剂。
本发明化合物可单独或与其他抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素、抗感染剂或疫苗结合施用。例如本发明化合物可与一种或多种已知的类核苷HIV逆转录酶抑制剂如AZT、ddI和kkC，其他非核苷HIV逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂结合施用。
如前所述，本发明化合物能抑制HIV-1RT酶的活性。从如下述的对这些化合物的测试，已知它们能抑制HIV-1RT的RNA-依赖性DNA聚合酶的活性。并已知(数据未表示出)也能抑制HIV-1RT的DNA-依赖性DNA聚合酶的活性。
利用下述的逆转录酶(RT)分析方法，可测试这些化合物抑制HIV-1RT的RNA-依赖性DNA聚合酶活性的能力。以下实施例中所述的某些特定化合物都是这样测试的。此测试结果示于以下表Ⅰ。逆转录酶(RT)分析分析理论：
在人体免疫缺陷病毒(HIV-1)编码的酶中，逆转录酶(1)之所以这样命名是因为它从RNA模板转录DNA拷贝。此活性在无细胞酶的分析中能定量地测定，并已经在前面说明(2)，其根据是观察到逆转录酶能用一种合成模板[低聚d(G)引发的聚r(C)]，利用3H-dGTP作为基质，来转录放射标记的酸沉淀DNA股。下述的分析是利用野生型(WT)酶，它是在HIV-1感染的病人中观察到的特优种的酶。利用突变RT酶(由定位诱变而生成的Y181C和Y181L，其中在密码子181上的酪氨酸残基已分别由半胱氨酸或白氨酸残基置换)和类似的分析条件，可评估化合物在抑制这些突变酶中的有效性。材料：a)野生型酶的制备
来自(HIV-1)的LAV菌株的逆转录酶(1)是从表示DNA克隆pBRTprt1+(2)的细菌株JM109(3)中分离出来的，它受示性媒介pIBI21(4)中lac启动基因的控制。在以100微克/毫升氨苄青微素作正选择而补充的2XYT培养基(37℃,225rpm)(5)中过夜生长成的培养物，在以1∶40稀释的M9培养介质(5)上接种，该介质用10微克/毫升噻胺、0.5％酪蛋白氨基酸和50微克/毫升氨苄青微素补充。该培养物培养(37℃,225rpm)至达到0.3-0.4的OD540。这时，加入阻遏物抑制剂1PTG(异丙基β-D-硫半乳吡喃糖苷)至0.5毫摩尔，并将该混合液再培养2小时。细菌经成粒，再悬浮在50毫摩尔Tris、0.6毫摩尔EDTA、0.375毫摩尔NaCl缓冲液中，并加溶菌酶(1毫克/毫升)使其在冰中消化30分。该细胞加0.2％NP-40分解并加到1摩尔NaCl中。
在离心除去不溶性碎片后，加3倍体积的饱和硫酸铵水溶液使蛋白质沉淀。酶经成粒，再悬浮在RT缓冲液(50毫摩尔Tris,pH7.5,1毫摩尔EDTA、5毫摩尔DTT、0.1％NP-40、0.1摩尔NaCl和50％甘油)中并在-70℃下储存以备进一步使用。
b)2X浓缩的原反应混合物的组成
原试剂                         2X混合液浓度
1摩尔Tris pH7.4                100毫摩尔
1摩尔DTT                       40毫摩尔
1摩尔NaCl                      120毫摩尔
1％Nonidet P-40                0.1％
1摩尔MgCl                      4毫摩尔
[聚r(C)/低聚d(G)](5∶1)        2微克/毫升
3H-dGTP(81微摩尔)             0.6微摩尔分析方法：
2X浓缩的原反应混合物经等分后在-20℃下储存。混合液是稳定的，在每次分析时经解冻使用。这种酶的分析适用于96井微滴平板系统，并在前面已经有描述(6)。将Tris缓冲液(50毫摩尔，pH7.4)、载体(配合化合物稀释度的溶剂)或载体中化合物分至96井微滴平板中(10微升/井；3井/化合物)。将HIV-1RT酶解冻，在50毫摩尔Tris pH7.4中稀释，以使15微升的稀释酶含0.001单位(1单位是在25℃下每分钟转移1微摩尔基质的酶量)，每井分15微升。加入20微升0.12-0.5摩尔EDTA至微滴板的最初三个井。EDTA螯合存在的Mg++并防止逆转录。此组作为背景聚合反应，将其从所有其他组中扣除。加入25微升该2X反应混合物至所有井中，使该试样在室温下培养60分。用50微升在焦磷酸钠(1％w/v)中的10％三氯乙酸(TCA)(10％w/v)将各井中的DNA沉淀，由此来终止该分析。该微滴板在4℃下培养15分，该沉淀物用Skatron半自动采收器固定在#30玻璃纤维纸上(Schleicher和Schuell)。然后另外用含焦磷酸钠(1％)的TCA(5％)清洗滤纸，用含水乙醇(70％)冲洗，干燥并转至闪烁试药瓶中(6)。每个药瓶接受2毫升闪烁调合液，并在Beckmanβ计数器中计数。百分抑制量计算如下：
Figure C9519122800231
参考文献：
1、Benn,S.，等人，科学230.949,1985
2、Farmerie,W.G.等人，科学236:305,1987
3、Yanisch-Perron,C.,Viera,J.，和Messing,J.，基因33:103,1985
4、国际生物技术公司，New Haven,CT 06535
5、Maniatis T.,Fritsch,E.F.，和J.Sambrook，编者，分子克隆：实验室手册，冷泉港实验室，1982
6、Spira,T.，等人，J.Clinical Microbiogy,25:97,1987
为证实在RT分析中的活性化合物也有抑制生命体系中HIV复制的能力，将本发明化合物也在下述的人体T-细胞培养液(合胞体)分析中作了测试。此测试结果示于表Ⅰ。合胞体(人的T-细胞培养物)分析分析理论：
合胞体的形成是受HIV-1感染的CD4+T-细胞体外培养物的特征。在此分析中，T-细胞用一种抑制推断性复制的化合物进行处理，然后用HIV-1感染。在培养后，检查该培养物合胞体的形成。没有合胞体或合胞体数目减少作为该测试化合物抑制HIV复制能力的测定值。
分析方法：
定名为C8186的目标细胞是T-细胞本源的人淋巴瘤细胞的一种次克隆，在96井平底盘的RPMI 1640(+10％牛胎儿血清)培养基中以每100微升5×104个的最初密度建立该目标细胞。其中包含溶于DMSO的选定量被测化合物。在24小时后，将50-100TCID50(该剂量是在50％被测培养物中产生诱导效应的剂量)的HIV-1的HTLV-ⅢB株(2)接种到每个培养物中。对照培养物仅接受化合物或病毒。在病毒激惹后4天，培养物经目视检查病毒诱导的巨细胞合胞体的频率和分布。受测试化合物的百分抑制是通过与对照组值比较来确定的。是否有病毒复制的确认方法是从所有的实验组采收无细胞培养液，经3天后在人的次级T-细胞培养液中诱导产生合胞体来测定感染性子代是否存在。参考文献：(1)M.Somasundaran和H.L.Robinson，科学242,1554(1988)。(2)G.M.Shaw,R.H.Hahn,S.K.Arya,J.E.Groopman,R.C.Gallo和F.Wong-Staal，科学，226,1165(1984)。
为评估本发明化合物的酶抑制活性的特性，使用已知的分析方法，对本发明化合物抑制猫白血病病毒衍生的逆转录酶和小牛胸腺衍生的DNAα-聚合酶的能力作了一些测试。所测试的化合物均没有观察到对这些酶有任何抑制活性。这些结果表明，本发明化合物的酶抑制活性，更确切地说是专指抗HIV-1RT。
为粗略地评估本发明化合物的细胞毒性，在下述的MTT分析中对几种化合物作了测试。此测试的结果报导于以下表Ⅰ。有相当高CC50化合物是优选的。MTT分析：分析理论：
MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物]分析是基于溴化四唑由代谢活性细胞的裂解，得到高定量的蓝色。此分析已经在前面作了介绍(1)，在此根据所述的测试目的作了优化。
分析方法:
H9细胞系(2)，是在以10％牛胎儿血清补充的RPMI 1640中生长而成的一种人淋巴瘤悬浮细胞系，在此分析中用它作为目标细胞系。将细胞(100微升)以每毫升105个细胞的浓度，在不同浓度抑制剂的存在下，涂在微滴盘的井中。该细胞在加湿CO2培养箱中在37℃下培养。5天后，将20微升MTT(5毫克/毫升于RPMI1640，超声波处理，0.2微米滤过，并在4℃下储存)加至每一井中。在37℃下再培养4小时后，加入60微升Triton-X至每一井中并充分混合使晶体溶介。加入无水乙醇(5微升)至每个井中将生成的混合液在60℃下培养3分钟并立即读取平板读数机(Dynatech)上570毫微米波长下的读数。
由此分析的数据用来产生CC50的非线性回归分析。参考文献：1、Mosmann,Tim,J.Immunol.Methods,65:55,1983。2、Jacobs,J.P.,J.Natl.Cancer Inst.,34:231,1965。
                                     表Ⅰ
 化合物实施例号            逆转录酶分析％抑制(1μM) 合胞体分析IC50(μM)   MTT分析CC50(μM)
    WT     Y181C     Y188L
    1     97     96     77     0.04     ＞60
    2     67     72     13     NT     ＞60
    3     63     36     24     NT     NT
    4     60     54     29     NT     ＞60
    5     90     90     63     NT     ＞60
    6     94     87     84     0.01     ＞60
    7     94     84     52     NT     NT
    8     96     80     80     NT     NT
    9     67     67     20     NT     NT
    10     94     73     66     NT     NT
    11     81     51     NT     NT     NT
    12     95     91     78     0.04     ＞50
    13     88     80     17     0.16     NT
    11     74     51     23     NT     NT
    15     52     59     10     NT     NT
    16     83     74     34     NT     NT
                                     表Ⅰ(续)
 化合物实施例号          逆转录酶分析％抑制(1μM) 合胞体分析IC50(μM) MTT分析CC50(μM)
    WT     Y181C     Y188L
    17     78     62     27     NT     NT
    18     87     82     57     NT     NT
    19     91     75     55     NT     NT
    20     65     36     26     NT     NT
    21     33     28     46     NT     NT
    22     76     72     30     NT     NT
    23     58     37     47     NT     NT
    24     39     50     18     NT     NT
    25     92     86     80     80     ＞80
    26     64     33     20     NT     NT
    27     61     45     58     NT     NT
    28     96     93     72     NT     ＞15
实施例
以下实施例进一步说明本发明并使本领域技术人员能更全面地了解本发明。然而应当指出，本发明不限于以下给出的具体实施例。以下没有说明的制备原料方法可参见共同待审的在1993年7月13日申请的美国专利申请序号08/091,418，或欧洲专利申请号90 121 954.3(公布号0429 987)。实施例15,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
a)4-(三丁基甲锡烷基)吡唑
向4-碘吡唑(0.964克)在THF(20毫升)的溶液中，在氮气和冷至-60℃下加叔丁基锂(1.7摩尔浓度在戊烷中，9毫升)，加的速度是要使温度维持在低于-55℃。然后加入氯化三丁基锡(1.2毫升)并使混合液温热至室温。该反应用水中止，用乙酸乙酯烯释，水洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残渣用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)得到4-(三丁基甲锡烷基)吡唑(0.288克)，油状。
b)5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
4-(三丁基甲锡烷基)吡唑(0.270克)、5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.292克)、LiCl(0.157克)和pd(pph3)2Cl2(0.034克)在DMF(2毫升)中的混合物在密封管中在130℃下加热15.5小时。将该混合物冷至室温并与含水氟化钾搅拌2小时。混合液用乙酸乙酯稀释，用水清洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残渣在硅胶中分配(乙酸乙酯/己烷梯度)得到标题化合物，从乙酸乙酯/异丙基醚结晶，mp194-196℃。实施例25,11-二氢-11-乙基-2-(1-乙基吡唑-4-基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
从5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇e][1,4]二氮杂-6-酮和N-乙基-4-碘吡唑，用实施例1中所述的类似方法制备该标题化合物(泡沫，mp60-62℃)。实施例35,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
从5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮和N-甲基-4-碘吡唑，用实施例1中所述的类似方法制备该标题化合物(mp65-67℃)。实施例45,11-二氢-11-正丙基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
从5,11-二氢-11-正丙基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮和4-(三丁基甲锡烷基)吡唑，用实施例1中所述的类似方法制备该标题化合物(mp291-292℃)。实施例55,11-二氢-5-甲基-11-正丙基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
该标题化合物(mp206-207℃)是从5,11-二氢-5-甲基-11-正丙基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮和4-(三丁基甲锡烷基)吡唑，用实施例1中所述的类似方法制备。实施例65,11-二氢-5-甲基-11-正丙基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
该标题化合物(mp233-235℃)是从5,11-二氢-5-甲基-11-c-丙基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮和4-(三丁基甲锡烷基)吡唑，用实施例1中所述的类似方法制备。实施例72-(1-氨基甲酰基吡唑-3-基)-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
向5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.054克)在氯仿(5毫升)的溶液中，加三光气(0.050克)和二异丙基乙基胺(0.2克)。混合液在室温下搅拌4天。然后加入浓氢氧化铵(10滴)，将该混合液搅拌10分钟。该混合液用氯仿稀释，用水清洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/乙醇)得到标题化合物，从乙酸乙酯/异丙基醚结晶，mp175-180℃。实施例82-(1-乙酰基吡唑-4-基)-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
该标题化合物(mp186-188℃)。是从5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮，通过在乙酸酐中在乙酸钾存在下加热回流1小时而制备。实施例95,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
5,11-二氢-[1(N,N-甲基氨基磺酰基)吡唑-5-]基-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.051克)和水合肼(0.41克)在乙醇(0.5毫升)中的混合液在回流下搅拌3天。冷却的混合液用乙酸乙酯稀释，水洗，干燥(无水Na2SO4)；过滤及蒸发。残渣由制备塔板色谱法分配(乙酸乙酯/己烷)得到如泡沫的0.020克标题化合物。实施例105,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(3-甲基吡唑-4-基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
该标题化合物(mp113-115℃)是从5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮和3-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)吡唑，用实施例1中所述的类似方法制备。实施例115,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(1-甲基吡唑-2-基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮a)(1-甲基吡咯-2-基)三丁基锡
将1-甲基吡咯(0.065克)加入至冷却并搅拌的丁基锂(2.5摩尔浓度，0.32毫升)在无水THF(5毫升)中的溶液。然后加入N,N,N＇,N＇-四甲基乙二胺(0.090克)并将混合液在-10至-15℃下搅拌90分。然后缓慢加入氯化三丁基锡(0.26克)使混合液温热至室温，搅拌15分。溶剂经蒸发后得到适合于下一反应所用的(1-甲基吡咯-2-基)三丁基锡。b)5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(1-甲基吡咯-2-基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
将以上所得的(1-甲基吡咯-2-基)三丁基锡、5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.20克)、pb(PPh3)2Cl2(0.010克)、LiCl(0.100克)和无水DMF(5毫升)的混合液在90℃下搅拌15分。在冷却至室温后，用水稀释，用CH2Cl2萃取，干燥(无水MgSO4)，过滤及浓缩。残留物在硅胶柱中先用乙酸乙酯/己烷(1∶4)色谱，然后用乙酸乙酯/己烷(1∶1)得到两种产物的混合物。最后用制备塔板色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶1)纯化得到如泡沫状的0.025克标题化合物。实施例125,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮a)3-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯
将NBS(6.4克)一次加至1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯(8.00克)在无水THF(80毫升)中-78℃下的搅拌溶液中。该混合液在此温度搅拌2小时，然后温热至室温过夜。除去溶剂，在该残留物加入水，产物用CH2Cl2萃取，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残留物用硅胶色谱(己烷)并浓缩得到如无色油的10.00克3-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯。b)[1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-基]三丁基锡是用实施例16中所述的类似方法制备。c)5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮是用实施例16中所述的类似方法制备。d)5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇e][1,4]二氮杂-6-酮
将在THF中的氟化四丁基铵(1摩尔浓度，0.36毫升)加到5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-[1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.17克)在无水THF(10毫升)中的溶液。在搅拌反应混合液1小时后，用乙醚稀释，用水清洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残留物用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶1)然后从氯仿/己烷结晶得到0.083克标题化合物，mp173-174℃。实施例135,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(2-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮a)(1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-基)三丁基锡
将在无水THF中LDA的(1.2摩尔浓度，0.83毫升)缓慢加到1-(叔丁氧基羰基)吡咯(0.67克)在无水THF(5毫升)中冷却(-78℃)的溶液。在搅拌3小时后，缓慢加入氯化三丁基锡(0.65克)，并使该混合液温热至室温过夜。除去溶剂得到适合于在下一反应中用的(1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-基)三丁基锡。b)将5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.2克)、以上所得的(1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-基)三丁基锡、pb(pph3)4(0.065克)、LiCl(0.127克)和无水二噁烷(8毫升)的混合液回流4小时。然后经溶剂蒸发，将残留物溶于CH3Cl2，用水清洗，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残留物经硅胶色谱纯化(乙酯乙酯/己烷，1∶1)，然后从乙酸乙酯/己烷结晶。用HCl/乙醚将缩合产物搅拌30分除去保护基团。蒸去溶剂并将该残留物用制备塔板色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶4)得到如泡沫状的0.022克标题化合物，mp＞60℃。实施例142-(1-乙酰基吡咯-2-基)-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
将氢化钠(0.013克，60％在油中)加到5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2,-(2-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.100克)在无水DMF(3毫升)的溶液并搅拌30分。在冷至0℃后，加入乙酰氯(0.025克)并使反应混合液温热至室温过夜。加入水后将产物用CH2Cl2萃取，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残留物用制备塔板色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶1)。从乙酸乙酯/石油醚结晶得到0.018克标题化合物，mp106-108℃。实施例152-(2-乙酰基吡咯-3-基)-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮，mp＞80℃。
将磷酰氯(0.054克)加到冷却(10℃)的无水N,N-二甲基乙酰胺(0.031克)，将该混合液在除去冷浴后搅拌15分钟。加入二氯乙烷(2毫升)并将生成的混合液冷至5℃。5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.10克)在二氯乙烷(5毫升)的溶液在10分内加入，及移去冷浴，将该混合液加热回流3小时。在冷至室温后，将该混合液倒入过量的含水乙酸钠并搅拌2小时。产物用H2Cl2萃取，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残留物用制备塔板色谱法纯化(乙醚)得到如泡沫状的0.014克标题化合物，mp＞80℃。也分离得到0.038克2-(2-乙酰基吡咯-4-基)-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(实施例22),mp219-220℃。实施例165,11-二氢-2-[2-(乙氧基羰基)吡咯-4-基]-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮，a)将三氯乙酰氯(0.114克)加到5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.052克)在二甘醇二甲醚(2.5毫升)的溶液中，将生成的混合液在100℃下搅拌2小时。然后反应混合物倒在冰上，该产物用CH2Cl2萃取，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残留物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷，1∶9)得到0.070克5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-[2-(三氯乙酰基)吡咯-4-基]-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮。b)将从实施例16a的产物(0.065克)加到无水乙醇(6毫升)和三乙胺(0.035克)，生成的混合液在90℃下搅拌10小时，如实施例21a中的纯化，接著从乙酸乙酯/己烷结晶得到0.048克标题化合物，mp209-210℃。实施例172-(2-乙酰基吡咯-4-基)-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
该标题化合物(mp219-220℃)是从如实施例20所述的反应混合物中分离得到的。实施例182-(2-氰基吡咯-3-基)-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
将5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.093克)在DMF(1毫升)和CH3CN(1毫升)中的溶液冷至-50℃，一次加入氯磺酰基异氰酸酯(0.041克)。使生成的混合物温热至室温及搅拌2小时，然后倒入水中，用CH2Cl2萃取，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残留物用制备塔板色谱法纯化(乙醚)得到两个纯化合物。这些纯化合物的每一种从乙酸乙酯/石油醚结晶，得到0.038克标题化合物，mp262-263℃及0.038克2-(2-氰基吡咯-4-基)-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮mp268-269℃。实施例192-(2-氰基吡咯-4-基)-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
该标题化合物(mp268-269℃)。是从如在实施例23中所述的反应混合物中分离得到。实施例205,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(1-甲基吡咯-3-基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
将氢化钠(0.008克，60％于油中)加到5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.065克)在无水DMF(3毫升)中的溶液，搅拌30分钟。加入甲基碘(0.2毫升)，将该反应混合物再搅拌2小时。加入水，用CH2Cl2萃取，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残渣用硅胶色谱(乙酯乙酸/己烷，1∶1)并进一步用制备塔板色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶1)，得到0.040克标题化合物，mp187-188℃。实施例212-(2-羧基吡咯-4-基)-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
0.092克-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-[2-(三氯乙酰基)吡咯-4-基]-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(实施例21a)、K2CO3(0.55克)和水(25毫升)在95℃下搅拌1.5小时。混合液经冷却，酸化及用CH2Cl2清洗。水层经过滤得到0.016克标题化合物，将其从乙酸/己烷再结晶，mp256-257℃。实施例222-(2-氨基甲酰基吡咯-4-基)-5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
将0.100克5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-[2-(三氯乙酰基)吡咯-4-基)-6H-吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(实施例21a)在无水THF(15毫升)的溶液冷至-15℃并通氨气鼓泡15分。然后将该混合液紧紧塞住并在室温下搅拌3小时。在溶剂蒸发后加入水并用CH2Cl2萃取。将产物从水层过滤，干燥及从DMF/乙醇再结晶，得到0.056克标题化合物，mp284-285℃。实施例235,11-二氢-5-乙基-11-甲基-2-(2-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
2-氯-5,11-二氢-5-乙基-11-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮(0.21克)、(叔丁氧基羰基)吡咯(0.25克)、乙酸钾(0.20克)、pd(pph3)2Cl2(0.030克)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5毫升)的混合液在密封管中在140℃下加热14小时。在除去溶剂后，加入水，将该产物用CH2Cl2萃取，干燥(无水Na2SO4)，过滤及蒸发。残留物产物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷，1∶9)，进一步用制备塔板色谱纯化(乙酸乙酸/二氯甲烷，1∶9)，从乙酸乙酯/己烷再结晶后，得到0.020克标题化合物，mp161-162℃。实施例245,11-二氢-5,11-二甲基-2-(2-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
该标题化合物(mp158-160℃)是从2-氯-5,11-二氢-5,11-二甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮和(叔丁氧基羰基)吡咯，用实施例28中所述类似方法制备。实施例2511-环丙基-5,11-二氢-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮
该标题化合物(mp254-255℃)是从11-环丙基-5,11-二氢-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮和[1-三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-基]三丁基锡，用实施例17和16中所述类似方法制备。
以下实施例的化合物是用与上述类似的方法或将其进行显而易见的改变而制成的。实施例265,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮，mp213-214℃。实施例275,11-二氢-11-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-2-基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮，mp234.5-235.5℃。实施例285,11-二氢-11-乙基-2-(吲哚-3-基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮，mp241-241.5℃。实施例A
胶囊或片剂
A-1                                A-2
组分               数量               组分             数量
实施例12化合物    250毫克        实施例12化合物      250毫克
淀粉              160毫克        磷酸二钙            160毫克
微晶纤维素         90毫克        微晶纤维素           90毫克
淀粉甘醇酸钠       10毫克        硬脂酸                5毫克
硬脂酸镁            2毫克        淀粉甘醇酸钠         10毫克
烘制的胶体硅石      1毫克        烘制的胶体硅石        1毫克
将实施例12化合物与以上所示的经预混的辅料(除润滑剂外)一起共混成粉状混合物。然后拌入润滑剂并将生成的共混物压成片或注入硬明胶的胶囊。
实施例B
肠胃外的溶液
组分                数量
实施例12化合物     500毫克
酒石酸              1.5克
苯甲醇            0.1重量％
注射用水         调至100毫升
将辅料物质与水混合，其后加入实施例12化合物。不断混合直至溶液澄清。将此溶液pH调至3.0，然后过滤入合适的小瓶或安瓶中并用高压蒸气杀菌。
实施例C
鼻用液
组分                数量
实施例12化合物     100毫克
柠檬酸              1.92克
氯苄烷铵          0.025重量％
EDTA               0.1重量％
聚乙烯醇           10重量％
水                 调100毫升
将辅料物质与水混合，然后加入实施例12化合物。并继续混合直至溶液澄清。将此溶液pH调至4.0，然后过滤注入合适的小瓶或安瓶。

Claims (7)

1．式1化合物或其药用的盐其中，Z为氧原子；R1为氢原子或1至3个碳原子的烷基；R2为氢原子、1至4个碳原子的烷基或3至6个碳原子的环烷基；R3为氢原子；R4为氢原子；及Ar为式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ的基团    其中，R5为氢、甲基、乙基、乙酰基或氨基羰基；R6、R7和R8每一均为氢；或R6、R7和R8之一为甲基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧基、氨基羰基或氰基，剩余的两个取代基皆为氢；A、B、D和E各为次甲基，其中之一可视情况用R9取代；及R9为1至3个碳原子的烷氧基。
2．根据权利要求1的式1化合物或其药用的盐，其中，Z为氧；R1为1至3个碳原子的烷基；R2为1至3个碳原子的烷基或3至4个碳原子的环烷基；R3为氢原子；R4为氢原子；Ar为式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ的基团，其中，R5为氢、甲基或乙基，乙酰基或氨基羰基；R6、R7和R8均为氢；或R6、R7和R8之一为甲基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧基、氨基羰基或氰基，和剩余的两个取代基均为氢；A、B、D和E各为次甲基，该次甲基中之一可视情况用R9取代；及R9为1至3个碳原子的烷氧基。
3．根据权利要求1的式1化合物或其药用的盐，其中，Z为氧；R1为甲基；R2为甲基、乙基、环丙基或环丁基；R3和R4各为氢原子；Ar为式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的基团，其中，R5为氢或甲基；R6、R7和R8各为氢；或R6、R7和R8之一为甲基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基、及剩余的两个取代基均为氢；或Ar为式Ⅳ或Ⅴ的基团，其中，R5为氢或甲基；R6、R7和R8各为氢，或R6、R7和R8之一为甲基，及剩余的两个取代基均为氢；A、B、D和E各为次甲基，其中之一可视情况用R9取代；及R9为1至3个碳原子的烷氧基。
4．权利要求1的化合物及其药用的盐，选自下组：5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮；11-环丙基-5,11-二氢-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮；11-环丙基-5,11-二氢-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮；及5,11-二氢-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3,2-b:2＇,3＇-e][1,4]二氮杂-6-酮。
5．权利要求1、2、3或4的式1化合物或其药用的盐在制备一种抑制HIV-1在受其感染的人体宿主中进行复制的药剂中的应用。
6．一种用以预防或治疗HIV-1感染的药物组合物，其包括预防或治疗有效量的根据权利要求1、2、3或4的式1的化合物或其药用的盐及药用载体。
7．一种制备根据权利要求1至4中任一项的化合物的方法，其特征是(A)为制备其中Ar和R2至R4的定义如权利要求1至4中及Z为氧的式1化合物，将式2A或2B的相应化合物
Figure C9519122800041
其中R1至R4定义如权利要求1至4中及R11为离去基，与式3的三丁基锡化合物在触媒的存在下缩合，
Figure C9519122800042
其中Ar定义如权利要求1至4所限定，或(B)为制得其中Ar和R1至R4定义如权利要求1至4中及Z为氧的式1化合物，将式2A或2B的相应化合物，其中R1至R4定义如权利要求1至4中及R11为离去基，与式4的有机锌化合物在触媒存在下缩合其中Ar定义如权利要求1至4所限定；和如果需要，如此得到的式1化合物转化为其无毒的药用盐。
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