KR101520086B1 - 1´,3´-이치환된-4-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2h,1´h-[1,4´]비피리디닐-2´-온 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 화합물, 특히 본 명세서 및 청구항에 모든 라디칼이 정의된 식(I)에 따른 신규한 피리디논 유도체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물들은 대사성 수용체-서브타입 2("mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절자들로서, 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경성 및 정신성 질환 및 대사성 수용체의 mGluR2 서브타입이 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 특히, 상기 질병들은 불안, 정신분열, 편두통, 우울증, 및 간질의 군으로부터 선택된 중추 신경계 질환이다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 상기 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, mGluR2가 관련된 상기 질병들의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물들이 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 대사성(metabotropic) 글루타메이트 수용체 서브타입 2 ("mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절자이고 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경성 및 정신성 질환 및 대사성 수용체의 mGluR2 서브타입이 관련된 질병을 치료 또는 예방하는데 유용한 신규한 피리디논-유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그와 같은 화합물과 조성물을 제조하는 방법, mGluR2가 관련된 신경성 및 정신성 질환 및 질병의 예방 또는 치료를 위한 그와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유동물 중추신경계에서 주요한 아미노산 신경전달물질이다. 글루타메이트는 학습, 기억뿐만 아니라 감각인지, 시냅스 가소성의 발달(developement of synaptic plastic), 운동 제어, 호흡, 및 심장혈관 기능의 조절과 같은 많은 생리적인 기능에 있어 주요한 역할을 한다. 또한 글루타메이트는 글루타메이트 신경전달에 있어 불균형이 있는 여러 신경성 및 정신성 질환의 중심에 있다.
글루타메이트는 이온성 글루타메이트 수용체 채널(iGluR) 및 빠른 흥분성 전달을 맡고 있는 NMDA, AMPA, 및 카이네이트(kainate) 수용체의 활성화를 통하여 시냅스 신경전달을 매개한다.
또한, 글루타메이트는 시냅스 효능의 미세조정(fine-tuning)에 기여하는 더 조절적인 역할을 가진 대사성 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptor: mGluR)를 활성화한다.
글루타메이트는 본 명세서에서는 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위라고 지칭되는, 상기 수용체의 큰 세포의 아미노-말단 도메인(the large extracellular amino-terminal domain)으로의 결합을 통해 mGluR를 활성화한다. 이 결합은 상기 수용체의 형태변화(conformational change)를 유도하여, G-단백질 및 세포 내 신호 전달 경로(intercellular signalling pathway)의 활성화를 가져온다.
mGluR2 서브타입은 Gαi-단백질의 활성화를 통해 아데닐레이트 시클라제와 음성적으로(negatively) 결합되고, 그의 활성화는 시냅스에서 글루타메이트 방출의 억제를 초래한다. 중추신경계(CNS)에서, mGluR2 수용체는 주로, 피질, 시상 부위, 보조 후각 망울(accessory olfactory bulb), 해마, 편도체, 꼬리-조가비핵 및 측좌핵 (caudate-putamen and nucleus accumbens)에 많이 분포한다.
mGluR2를 활성화하는 것이 불안장애를 치료하는데 효과적이라는 것이 임상 실험에서 밝혀졌다. 또한, 다양한 동물 모델에서 mGluR2를 활성화하는 것이 효과적이라고 밝혀져서, 이는 정신분열, 간질, 중독/약 의존, 파킨슨병, 통증, 수면 장애 및 헌팅톤병의 치료에 있어 가능성 있는 신규한 치료적 접근으로 제시되고 있다.
지금까지, mGluR을 목표로 하는 대부분의 사용가능한 약리학적 도구들은 글루타메이트의 구조적 유사체로서 mGluR 패밀리의 일부일원들을 활성화하는 오르토스테릭 리간드들이다.
mGluR에서 작용하는 선택적인 화합물을 개발하기 위한 새로운 방법은 매우 보존된 오르토스테릭 결합 부위와는 다른 부위에 결합함으로써 수용체를 조절하는, 알로스테릭 기제를 통해 작용하는 화합물을 식별하는 것이다.
mGluR의 양성 알로스테릭 조절자들이 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약리학적 존재로서 최근 부각되고 있다. 다양한 화합물들이 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자로서 기술되어 있다. WO2004/092135(NPS & Astra Zeneca), WO2004/018386, WO2006/014918 및 WO2006/015158 (Merck), WO2001/56990 (Eli Lilly) 및 WO2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica)에서 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자로서 각각 페닐 술폰아미드, 아세토페논, 인다논, 피리딜메틸 술폰아미드 및 피리디논 유도체를 각각 기술한다. 상기 문헌에서 구체적으로 공개된 화합물들은 본 발명의 화합물들과 구조적으로 연관이 없다.
그와 같은 화합물은 스스로 수용체를 활성화하지 못한다는 것이 입증되었다. 오히려, 그들은 수용체가 그 자신만으로는 최소치의 반응을 유도하는 글루타메이트의 농도에 대해 최대치의 반응을 생성할 수 있게 한다. 돌연변이 분석(mutational analysis)은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 결합이 오르토스테릭 부위에서 일어나지 않고, 대신 수용체의 7 막관통 영역(seven transmembrane region)내에 위치한 알로스테릭 부위에서 일어난다는 것을 명백히 입증하였다.
동물 데이터는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자들이 불안 및 정신병 모델에서 오르토스테릭 아고니스트에의해 얻을 수 있는 효과와 비슷한 효과를 갖는다는 것을 시사한다. mGluR2의 알로스테릭 조절자들은 공포-강화 놀람(fear-potentiated startle), 및 불안 스트레스-유도 고열(stress-induced hyperthermia)모델에서 활성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 그와 같은 화합물은 케타민- 또는 암페타민-유도 과다이동의 역전, 및 정신분열의 청각 놀람 효과모델의 암페타민-유도 선맥박(prepulse) 억제 혼란의 역전에 있어 활성을 갖는 것으로 나타났다. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).
최근 동물 연구는 대사성 글루타메이트 수용체 서브타입 2 비페닐-인다논(BINA)의 선택적인 양성 알로스테릭 조절자가 정신병의 환각 유발 약물 모델을 막는다는 것을 더 밝혔는데, 이는 정신분열에 있어 글루타메이트 기능장애를 치료하기 위해 mGluR2 수용체를 목표로 하는 전략을 지지해 준다(Mol.Pharmacol. 2007, 72, 477-484).
양성 알로스테릭 조절자들은 글루타메이트 반응을 강력하게 할 수 있으나, LY379268 또는 DCG-IVk와 같은 오르토스테릭 mGluR2 아고니스트에 대한 반응도 또한 강화하는 것으로 나타났다. 이러한 데이터는 상기 언급된 mGluR2가 관련된 신경 및 정신병을 치료하기 위한 또 다른 신규한 치료적 접근에 대한 증거를 제공하며, 이는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자와 mGluR2의 오르토스테릭 아고니스트의 배합을 사용할 수도 있을 것이다.
본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 2 조절자 활성을 가진 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 식(I) 및 그의 입체화학적 이성질체 형태를 가지며,
식 중,
R1 은 C1 - 6알킬; 또는 C3 - 7시클로알킬, 페닐, 또는 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐로 치환된 C1 - 3알킬이고;
R2 는 할로, 트리플루오로메틸, C1 - 3알킬 또는 시클로프로필이고;
R3 은 수소, 플루오로, 히드록실, 히드록시C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬옥시, 플루오로C1- 3알킬, 플루오로C1 - 3알킬옥시 또는 시아노이고; 및
Ar 은 치환되지 않은 페닐; 또는 n 이 1, 2 또는 3인 n개의 R4 라디칼로 치환된 페닐이고;
R4 는 수소, 할로, C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 히드록실, 아미노, 카르복실, C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 폴리할로C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬카르보닐, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노, 및 모르폴리닐(morpholinyl)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
2개의 인접한(vicinal) R4 라디칼이 함께 취해져서
식 -N=CH-NH- (a),
식 -CH=CH-NH- (b), 또는
식 -0-CH2-CH2-NH- (c)의 2가 라디칼을 형성하거나; 또는
오르토(ortho) 위치에 있는 R3 및 R4 라디칼은 같이 취해져서
식 -CH2-O- (d), 또는
식 -0-CH2- (e)의 2가 라디칼을 형성하는 것인; 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화합물이다.
일 구체예에서 본 발명은 식(I) 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태를 가지며, 식 중,
R1 은 C1 -6 알킬; 또는 C3 - 7시클로알킬, 페닐, 또는 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐로 치환된 C1 -3 알킬이고;
R2 는 할로, 트리플루오로메틸, C1 - 3알킬 또는 시클로프로필이고;
R3 은 수소, 플루오로, 히드록실, 히드록시C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬옥시, 플루오로C1- 3알킬, 플루오로C1 - 3알킬옥시 또는 시아노이고; 및
Ar 은 치환되지 않은 페닐; 또는 n 이 1, 2 또는 3인 n개의 R4 라디칼로 치환된 페닐이고;
R4 는 수소, 할로; C1 - 3알킬; 히드록시C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬; 시아노; 히드록시; 아미노; 카르복실; C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬; C1 - 3알킬옥시; 폴리할로C1 - 3알킬옥시; C1 - 3알킬카르보닐; 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
2개의 인접한 R4 라디칼이 함께 취해져서
식 -N=CH-NH- (a),
식 -CH=CH-NH- (b), 또는
식 -0-CH2-CH2-NH- (c)의 2가 라디칼을 형성하는 것인; 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화합물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식(I) 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태를 가지며,
식 중,
R1 은 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 3-메틸-1-부틸, (시클로프로필)메틸 또는 2-(시클로프로필)-1-에틸이고;
R2 는 클로로, 브로모, 시클로프로필 또는 트리플루오로메틸이고;
R3 은 수소, 플루오로 또는 시아노이고; 및
Ar 은 치환되지 않은 페닐; 또는 할로, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 또는 히드록시C1- 3알킬로 치환된 페닐인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화합물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식(I) 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태를 가지며,
식 중,
R1 은 1-부틸, 3-메틸-1-부틸, (시클로프로필)메틸 또는 2-(시클로프로필)-1 -에틸이고;
R2 는 클로로이고;
R3 은 수소 또는 플루오로이고; 및
Ar 은 치환되지 않은 페닐; 또는 히드록시C1 -3 알킬로 치환된 페닐인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화합물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화합물 3'-클로로-1'-시클로프로필메틸-4-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H,1'H-[1,4']비피리디닐-2'-온(E1) 또는 1'-부틸-3'-클로로-4-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H,1'H-[1,4']비피리디닐-2'-온(E2)에 관한 것이다.
기(group) 또는 기의 일부으로서의 표기(notation) C1 - 3알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필 및 1-메틸에틸과 같은 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 1개 내지 3개의 탄소원자를 가진 탄화수소 라디칼을 정의한다. 예를 들면, 히드록시C1 - 3알킬의 예로 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 및 1-히드록시-1-메틸에틸을 들 수 있다.
기 또는 기의 일부로서의 표기 C1 - 6알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸에틸, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 3-메틸-1-부틸, 1-펜틸, 1-헥실 등과 같은 직쇄형 또는 분지형의 1개 내지 6개의 탄소원자를 가진 포화된 탄화수소 라디칼을 정의한다.
표기 C3 - 7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 3개에서 7개의 탄소 원자를 가진 포화된 고리탄화수소 라디칼을 정의한다.
기 또는 기의 일부로서의 표기 할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도의 일반명이다.
치료적 용도를 위해, 식(I)의 화합물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용가능한 것인 염이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염도, 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한지 여부에 관계없이, 모든 염들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
약제학적으로 허용가능한 염은 식(I)에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 식(I)에 따른 화합물들의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들면, 특히 히드로클로르산, 히드로브롬산과 같은 할로겐화수소산(hydrohalic acid), 술푸르산, 니트르산 및 포스포르산과 같은 무기산; 아세트산, 히드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파모산 같은 유기산으로 처리함으로써 얻을 수 있다.
반대로 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 수소(acidic proton)를 포함하는 식(I)에 따른 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그의 치료적으로 활성인 무독성 염기 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속 염, 특히 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염, 유기 염기와의 염, 즉 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히브라민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들면 아르기닌 및 리신을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 산으로 처리함으로써 유리산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화합물(solvate)은 식(I)의 화합물이 형성할 수 있는, 용매 부가 형태, 그의 염을 포함한다. 상기 용매 부가 형태의 예로는 히드레이트, 알코올레이트 등이 있다.
본 명세서에 앞에서 쓰인 용어 "입체화학적 이성질체 형태(stereochemically isomeric forms)"는 식(I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체 형태를 정의한다. 다른 언급이나 표시가 없다면, 화합물들의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타내며 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체들 및 거울상 이성질체들을 포함한다. 또한 본 발명은 식(I)의 화합물의 각각의 개별적인 다른 이성질체 형태 및 그의 염 및 용매화합물을 실질적으로 포함하지 않고, 즉 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 및 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성질체를 포함한다. 그러므로, 예를 들어 식(I)의 화합물이 (R)로 명기되었을 때, 그 화합물은 실질적으로 (S)이성질체를 거의 포함하지 않는다. 입체중심(stereogenic center)은 R- 또는 S- 배열(configuration)을 가질 수 있고; 2가의 (부분적으로)포화된 고리 라디칼의 치환체는 cis- 또는 trans- 배열을 가질 수 있다.
CAS 명명법에 따르면, 알려진 절대적인 배열의 두 개의 입체중심이 화합물에 존재할 때, 기술어(discriptor) R 또는 S는 (칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 배열 법칙에 기초하여) 가장 작은 숫자가 붙여진 손대칭성 중심, 즉 기준 중심(reference center)에 지정된다. 두 번째 입체중심의 배열은 상대적인 기술어들 [R*, R*] 또는 [R*, S*]를 사용하여 표시되고, 여기서 R*이 항상 기준 중심으로 표시되고, [R*, R*]은 동일한 손대칭성을 가진 중심들을 나타내고, [R*, S*]는 다른 손대칭성을 가진 중심들을 나타낸다. 예를 들면, 화합물에서 가장 작은 숫자가 붙여진 손대칭성 중심이 S 배열을 가지고 두 번째 중심은 R일 때, 입체 기술어는 S-[R*,S*]로 명시될 것이다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우 : 고리 시스템에서 가장 작은 고리 숫자를 가진 비대칭 탄소원자에 있는 가장 높은 순위의 치환체의 위치는 임의적으로 항상 고리 시스템에 의해 결정되는 평균면(mean plane)의 "α"위치에 있다. 기준 원자에 있는 가장 높은 순위의 치환체의 위치와 비교하여 고리 시스템에 있는 다른 비대칭 탄소원자에 있는 가장 높은 순위의 치환체의 위치(식(I)에 따른 화합물 중의 수소원자)가 고리 시스템에 의해 결정되는 평균 면의 같은 쪽에 있는 경우 "α"로, 또는 고리 시스템에 의해 결정되는 평균 면의 반대 쪽에 있는 경우 "β"로 명명된다.
상기 적용의 체계에 있어, 원소는, 특히 식(I)에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 천연 또는 합성의, 천연적 양이거나 특정 동위원소가 더 많은 형태로 모든 동위원소 및 이 원소의 동위원소 혼합물을 포함한다. 식(I)의 방사능 표지된 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택된 방사능 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 방사능 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
제조
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 각각이 당업자에게 잘 알려진 일련의 단계들에 의하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화합물은 다음의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
식(I)의 화합물들은 다음의 기술분야에 알려진 분리 방법에 따라 각각의 거울상체로 분리될 수 있는 거울상체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 식(I)의 라세미 화합물들은 적절한 손대칭성 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는 그 후, 예를 들면, 선택적 결정화 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고 그로부터 거울상체들은 알칼리에 의해 유리된다. 식(I)의 화합물의 거울상체 형태를 분리하는 다른 방법은 손대칭성 정지 상(chiral stationary phase)을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 또한, 반응이 입체특이적(stereospecifically)으로 일어나는 경우, 상기 순수한 입체 화학적 이성질체 형태는 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체 화학적 이성질체 형태로부터 유래될 수 있다.
A. 최종 화합물의 제조
실험 방법 1
R2가 할로겐인 것인 식(I)에 따른 화합물은, 반응식(reaction scheme)(1)에 따라 식(II)의 중간체를 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드와 같은 N-할로숙신이미드 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 반응-비활성인 비양자성 용매 안에서, 반응이 완료되는데 요구되는 시간, 보통 1 시간 동안 적절한 온도, 통상적으로 실온에서 반응 혼합물을 교반시켜 수행한다. 반응식 (1)에서, R2 는 할로겐이고, 모든 다른 변수들은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 2
대안적으로 식(I)에 따른 화합물은 반응식(2)에 따라 식(III)의 중간체를 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 합성할 수 있는 식(IV)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 적절한 반응-비활성 용매 안에서, 소듐 터트-부톡시드와 같은 적절한 염기, 금속-기반 촉매(metal-based catalyst), 특히 팔라듐(II)아세테이트와 같은 팔라듐 촉매, 및 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀] (BINAP) 과 같은 적절한 리간드의 존재 하에, 반응이 완료되기 위한 적절한 시간 동안, 예를 들어 밀폐된(sealed) 튜브에서 100 ℃에서 16시간 동안 가열시키면서 수행한다. 반응식(2)에서, Za 는 할로겐 또는 트리플레이트(triflate)와 같은 Pd 매개된 아민과의 커플링(coupling)에 적절한 기이다. 다른 모든 변수들은 식(I)에서와 같이 정의된다.
상기 식(II) 및 식(III)의 중간체는 반응식(3) 내지 (11)에 따라 제조할 수 있다(하기를 참조한다). 최종 화합물에 존재하는 상이한 기능기의 식(I)에 따른 다른 기능기로의 전환은 당업자에게 잘 알려진 합성 방법에 의해 수행할 수 있다.
또한, 식(I)에 따른 화합물은 식(I)의 화합물의 추가적인 변형에 의해 당업자가 기술분야에 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다:
-소듐 히드리드와 같은 적절한 염기를 사용하여 온열 조건(thermal condition) 하에서, 1,2-디메톡시에탄 또는 디 메틸포름아미드와 같은 적절한 반응-비활성 용매 안에서 2-플루오로에틸 토실레이트와 같은 적절한 알킬화제에 의한, 하나 이상의 히드록시 치환체를 그의 구조에 포함하는 식(I)의 화합물의 알킬화.
- (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드와 같은 적절한 플루오르화제에 의한, 하나 이상의 히드록시 치환체를 그의 구조에 포함하는 식(I)의 화합물의 플루오르화. 이 반응은 디클로로메탄과 같은 적절한 반응-비활성 용매안에서, -78 ℃ 내지 30 ℃의 적절하게 낮은 온도에서, 예를 들면 0.5 내지 12 시간 동안 수행할 수 있다.
-적절한 온열 조건 하에서 디-터트-부틸아조디카르복실레이트/트리페닐포스핀과 같은 적절한 커플링 시스템을 사용하는 것에 의한 알콜 유도체와 하나 이상의 히드록시 치환체를 그의 구조에 포함하는 식(I)의 화합물의 반응.
B. 중간체의 제조
실험 방법 3
식(II)의 중간체는 반응식(3)에 따라, 식(V)의 중간체를 식(IV)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 톨루엔과 같은 적절한 반응-비활성 용매 안에서, 소듐 터트-부톡시드와 같은 적절한 염기, 금속-기반 촉매, 특히 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매 및 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀] (BINAP)과 같은 적절한 리간드의 존재 하에서, 밀폐된 튜브에서 예를 들면 100℃에서 16 시간과 같이 반응이 완료되기 위한 적절한 시간 동안 가열하여 수행한다. 반응식 (3)에서 , 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 4
식(III-a) 및 식(III-b)의 중간체들은 Y가 H 또는 (식 I에서 정의된 것과 같은) R2 인 식(VI)의 중간체를 포스포러스 옥시브로마이드와 같은 적절한 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 DMF와 같이 적절한 반응 비활성 용매 안에서, 110℃와 같이 적절히 높은 온도에서, 1 시간과 같이 반응이 완료되기 위한 적절한 시간 동안 수행할 수 있다. 반응식 (4)에서, 변수 R1 은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 5
식(III-c)의 중간체는 식(VI-a)의 중간체를 트리플산 무수물 (트리플루오로메탄술폰산 무수물이라고도 불림)과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 디클로로메탄과 같은 적절한 반응-비활성 용매 안에서, 피리딘과 같은 염기 존재 하에, -78 ℃와 같은 낮은 온도에서 수행할 수 있다. 반응식 (5)에서, 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 6
식(VI)의 중간체는 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면 에탄올 안에서, 활성탄소 상 10% 팔라듐(palladium 10% on activated carbon)과 같은 촉매 존재하에서, 반응의 완료를 보장할 수 있는 시간 동안, 통상적으로 실온 및 수소 1 기압에서 2 시간 동안 식(VII-a, VII-b, 또는 VII-c)의 중간체의 수소화분해(hydrogenolysis)에 의해 제조할 수 있다. 반응식(6)에서 변수 R1은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 7
대안적으로, Y는 할로겐인 것인 식(VI)의 중간체는 식(VII-d)의 중간체를 아세트산 및 히드로브롬산의 혼합물 안에서 반응시키고, 반응이 완료되기 위한 온도 및 시간 동안, 통상적으로 130℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하에서 혼합물을 가열하는 것에 의해 제조할 수 있다. 반응식(7)에서, 변수 R1은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 8
식(VII-a)의 중간체는 본 기술 분야에서 알려진 방법에 의해 K2CO3와 같은 염기 및 선택적으로 KI와 같은 요오드화 염을 사용하여, 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 비활성 용매 안에서 80-120℃와 같은 알맞게 높은 온도에서, 반응이 완료되는데 걸리는 적절한 시간, 예를 들면 16시간 동안, 상업적으로 구입가능한 4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온을 상업적으로 구입가능한, Zb는 적절한 이탈기인 것인 식(VIII)의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응식(8)에서 변수 R1은 식(I)에서와 같이 정의되고 Zb는 할로겐과 같은 적절한 이탈기이다.
실험 방법 9
식(VII-b)의 중간체는, DMF와 같은 적절한 반응-비활성 용매 안에서, 요오드화 구리(I)와 같은 적절한 구리 염의 존재하에서, 반응이 완료되기 위한 적절한 시간 동안 가열하면서, 예를 들면 100℃에서 5시간 동안 가열하면서, Y는 요오드인 것인 식(VII-e)의 중간체를 상업적으로 구입가능한 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응식(9)에서, 변수 R1은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 10
식(VII-d)의 중간체는 적절한 반응-비활성인 용매, 예를 들면 DMF, 디클로로메탄 또는 아세트산 안에서, 통상적으로 실온에서 1시간 내지 24시간 동안, 식(VII-a)의 중간체를 상업적으로 구입가능한 N-할로숙신이미드, 예를 들면 N-클로로- (NCS), N-브로모- (NBS) 또는 N-요오도숙신이미드(NIS)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응식(10)에서 변수 R1은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 11
식(VII-c)의 중간체는 1,4-디옥산과 같은 적절한 반응-비활성 용매 안에서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)-DCM 복합체와 같은 적절한 팔라듐 촉매-복합체, 및 소듐 히드로겐카보네이트와 같은 적절한 염기 존재하에, 반응이 완료되는데 필요한 적절한 시간 동안 가열하면서, 예를 들면 175℃에서 20분간 마이크로파 조사하에, 식(VII-d)의 중간체를 시클로프로필-보론산 또는 메틸-보론산과 같은 C1 - 3알킬- 또는 시클로프로필-보론산 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응식(11)에서, 변수 R1은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 12
식(IV)의 중간체는 L은 터트-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 및 메틸과 같은 피페리딘 유도체의 질소원자에 대한 적절한 보호기인 것인 식(IX)의 중간체의 피페리딘 질소의 보호기를 반응식 (12)에 따라 본 기술분야에 알려진 방법을 사용하여 제거하여 제조할 수 있다. 반응식(12)에서 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 13
식(IV-a)의 중간체는 본 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 반응식(13)에 따라 식(X)의 중간체의 수소화 반응(hydrogenation)에 의해 제조할 수 있다. 반응식(13)에서, Ar은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 14
식(IX-a)의 중간체는 반응식(14)에 따라, 본 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 L은 터트-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 및 메틸과 같은 테트라히드로피리딘 유도체의 질소 원자에 대한 적절한 보호기인 것인 식(XI)의 중간체의 수소화 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응식 (14)에서, Ar은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 15
식(X)의 중간체는 L은 터트-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 및 메틸과 같은 테트라히드로피리딘 유도체의 질소 원자에 대한 적절한 보호기인 것인 식(XI)의 중간체의 테트라히드로피리딘 질소의 보호기를 반응식 (15)에 따라 본 기술분야에 알려진 방법을 사용하여 제거하여 제조할 수 있다. 반응식(15)에서 Ar은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 16
식(XI)의 중간체는 반응식(16)에 따라 식(XII)의 중간체를 식 (XIII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 1,4-디옥산과 같은 적절한 반응-비활성 용매 또는 1,4-디옥산/DMF와 같은 비활성 용매의 혼합물 안에서, NaHCO3 또는 Na2CO3 수용액과 같은 적절한 염기, Pd(PPh3)4과 같은 Pd-복합체 촉매와 같은 적절한 촉매의 존재 하에서, 마이크로파 조사 하 150℃에서 가열하는 것과 같은 온열 조건 하에 예를 들어 10분 동안 반응 혼합물을 가열하여 수행할 수 있다. 반응식(16)에서, 모든 변수는 식(I)에서와 같이 정의된다; Zc는 할로 또는 트리플레이트와 같은 Pd가 매개하는 보론산 또는 보로닉 에스테르와의 커플링에 적절한 기이고; L은 터트-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 및 메틸과 같은 테트라히드로피리딘 유도체의 질소 원자에 대한 적절한 보호기이고 R4 및 R5는 수소 또는 C1 - 4알킬이거나 또는 함께 취하여 예를 들어, 식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 2가 라디칼을 형성할 수 있다.
실험 방법 17
R3 은 플루오로 또는 플루오로로 치환된 C1 - 3알킬인 것인 식(IV)의 중간체로서, 상기 R3 은 -L1-F로 표시되고, 상기 L1은 C1 - 3알킬 또는 공유결합이고, 식(IV-b)로 표시되는 것인 중간체는 본 기술분야에 알려진 방법에 의해 반응식 (17)의 (a)단계에 따라, L은 터트-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 및 메틸과 같은 피페리딘 모이어티(moiety)의 질소 원자에 대한 적절한 보호기인 것인 식(IX-b)의 중간체를 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드와 같은 적절한 플루오르화제와 반응시켜 식(IX-c)의 중간체를 생성함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 디클로로메탄과 같은 적절한 반응-비활성 용매 안에서 수행할 수 있다. 이 반응은 -78 ℃ 내지 30 ℃의 적절하게 낮은 온도에서, 예를 들어 0.5 내지 12 시간 동안 수행할 수 있다. 생성된 식(IX-c)의 중간체는 반응식(17)의 (b)단계에 따라 전술된 실험 방법 15에 기술된 것과 같은 본 기술분야에 알려진 방법을 사용하여 피페리딘 질소의 보호기를 제거하여 식(IV-b)의 중간체로 전환할 수 있다. 반응식 (17)에서, Ar은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 18
R3은 플루오로로 치환된 C1 - 3알킬옥시인 식(IV)의 중간체로서, 상기 C1 - 3알킬옥시는 Q 로 표시되고, R3 은 -Q-F로 표시되고, 식(IV-d)로 표시되는 것인 중간체는 본 기술분야에 알려진 방법에 의해 반응식 (18)의 (a)단계에 따라, L은 터트-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 및 메틸과 같은 피페리딘 모이어티의 질소 원자에 대한 적절한 보호기인 것인, 식(IX-d)의 히드록실 치환된 중간체를 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드와 같은 적절한 플루오르화제와 반응시켜 식(IX-e)의 중간체를 생성함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 디클로로메탄과 같은 적절한 반응-비활성 용매 안에서, -78 ℃ 내지 30 ℃의 적절하게 낮은 온도에서, 예를 들어 0.5 내지 12 시간 동안 수행할 수 있다. 식(IX-e)의 중간체는 반응식(18)의 (b)단계에 따라 전술된 실험 방법 17에 기술된 것과 같은 본 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 피페리딘 질소의 보호기를 제거하여 식(IV-d)의 중간체로 전환할 수 있다. 반응식 (18)에서, Ar은 식(I)에서와 같이 정의된다.
실험 방법 19
L1은 CH2이고 식(IX-f)로 표시되는 것인 식(IX-b)의 중간체는 반응식(19)에 따라 L은 터트-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 및 메틸과 같은 피페리딘 모이어티의 질소 원자에 대한 적절한 보호기인 것인 식(XIV)의 중간체를 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 적절한 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매 안에서, -20℃와 같은 적절히 낮은 온도에서 수행할 수 있다. 반응식(19)에서 Ar은 식(I)에서와 같이 정의된다.
식(VIII), (IX-b), (IX-d), (XII), (XIII) 및 XIV에 따른 출발 물질들은 상업적으로 구입 가능하거나 당업자에게 일반적으로 알려진 통상적인 반응 방법에 따라 제조할 수 있다.
약리학적 효과
본 발명에서 제공되는 화합물은 대사성 글루타메이트 수용체의 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator)이고, 특히 그것은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 본 발명의 화합물은 글루타메이트 인식 부위, 오르토스테릭 리간드 부위에 결합하지 않고, 대신 수용체의 7 막관통 영역 내의 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 보인다. 글루타메이트 또는 mGluR2의 아고니스트의 존재 하에서, 본 발명의 화합물은 mGluR2 반응을 증가시킨다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 글루타메이트 또는 mGluR2 아고니스트에 대한 수용체의 반응을 증가시키는 그의 능력에 의해 mGluR2에서 영향을 미쳐서 수용체의 반응을 증진시킬 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 및 상태의 치료 또는 예방이 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 그의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는 것인, 사람을 포함하는 포유동물의 상태의 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상태의 치료 또는 예방이 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 그의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는 것인, 사람을 포함하는 포유동물의 상태를 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상태의 치료 또는 예방이 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 그것의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는 것인, 사람을 포함하는 포유동물의 상태를 치료 또는 예방, 특히 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 또는 예방이 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는 것인 사람을 포함한 포유동물에서의 글루타메이트 기능장애와 관련한 다양한 신경성 및 정신성 질환의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명이 약제, 예를 들면 포유동물의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것인 경우, 그와 같은 용도는 특정 관할권에서 치료가 필요한 포유동물에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 치료 방법인 것으로 해석되는 것으로 이해된다.
특히, 글루타메이트 기능장애와 연관된 상기 신경성 및 정신성 질환은 다음의 하나 이상의 상태 또는 질환을 포함한다: 예를 들어 심장 우회 수술 및 이식수술에 따른 뇌 손상과 같은 급성 신경성 및 정신성 질환, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 머리 외상, 출생 전후 저산소증, 심장정지, 저혈당 신경손상, 치매(AIDS-유도 치매 포함), 알츠하이머 병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 안구 손상, 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도 파킨슨 병, 떨림을 포함하는 근육 경직과 연관된 근육 연축 및 근육 경직과 연관된 질환, 간질, 경련, (편두통(migraine headache)을 포함한) 편두통(migraine), 요실금, 물질 내성, 물질 금단 (예를 들여, 오피에이트, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등과 같은 물질 포함), 정신병, 정신분열, 불안 (범불안장애, 공황장애, 및 강박반응성 장애 포함), 기분장애(우울증, 조증, 양극성 장애 포함), 삼차신경통, 난청, 이명, 눈의 근육변성, 구토, 뇌부종, 통증(급성 및 만성상태, 극심한 통증, 난치성 통증, 신경병성 통증, 및 외상후 통증 포함), 지연운동이상증, 수면장애(기면증 포함), 주의력 결핍/과잉행동 장애 및 행동장애.
특히, 상기 상태 또는 질병은 불안장애, 정신장애, 인격장애, 물질-관련장애, 섭식장애, 기분장애, 편두통, 간질 또는 경련장애, 소아기장애, 인지장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈의 군으로부터 선택된 중추신경계질환이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 광장공포증, 범불안장애(GAD), 강박-반응성 장애(OCD), 공황장애, 외상 후 스트레스장애(PTSD), 사회공포증 및 그 밖의 공포증의 군으로부터 선택된 불안장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 정신분열, 망상장애, 정신분열정동장애, 정신분열형장애 및, 물질-유발 정신장애의 군으로부터 선택된 정신 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 강박-반응인격장애 및 분열성, 분열형 장애의 군으로부터 선택된 인격장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 알코올 남용, 알코올 의존, 알코올 금단, 알코올 금단 섬망, 알코올-유발 정신 장애, 암페타민 의존, 암페타민 금단, 코카인 의존, 코카인 금단, 니코틴 의존, 니코틴 금단, 오피오이드 의존 및 오피오이드 금단의 군으로부터 선택된 물질-관련 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 신경성식욕부진 및 신경성거식증의 군으로부터 선택된 섭식장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 양극성 장애 (I&II), 순환성장애, 우울증, 기분저하장애, 주요 우울증 및 물질-유발 기분장애의 군으로부터 선택된 기분장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 편두통이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 범 비경련성 간질, 범 경련성 간질, 소발작 간질 지속상태, 대발작 간질 지속상태, 의식장애를 동반하거나 동반하지 않는 부분적인 간질, 영아연축, 지속부분간질, 및 다른 형태의 간질의 군으로부터 선택된 간질 또는 경련장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 주의력결핍/과다행동 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계질환은 섬망, 물질-유도 지속섬망, 치매, HIV 질병으로 인한 치매, 헌팅톤병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 알츠하이머 타입의 치매, 물질-유도 지속 치매 및 경증의 인지장애의 군으로부터 선택된 인지장애이다.
상기 언급된 질환들 중에서, 불안, 정신분열, 편두통, 우울증, 및 간질의 치료가 특히 중요하다.
현재, 미국 정신의학 학회(American Psychiatric Association)의 정신 질환의 진단 및 통계 메뉴얼(Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)) 제 4 판은 본 명세서에 기술된 상기 질환들의 식별을 위한 진단 도구를 제공한다. 당업자는 본 명세서에 기술된 신경성 및 정신성 질환들에 대한 다른 명명법, 질병분류학, 및 분류 시스템이 존재하고 이들이 의학적 및 과학적 진보와 함께 발달할 것임을 인식할 것이다.
식(I)의 화합물을 포함하는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자가 글루타메이트에 대한 mGluR2의 반응을 증진시키기 때문에, 본 발명의 방법은 내생의(endogeneous) 글루타메이트를 이용할 수 있다는 이점이 있다.
식(I)의 화합물을 포함한 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자가 아고니스트에 대한 mGluR2의 반응을 증진시키므로, 본 발명은 mGluR2 아고니스트와 배합된 식(I)의 화합물을 포함하는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 유효량을 투여하는 것에 의해 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경성 및 정신성 질환의 치료까지 확대되는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물들은, 각각의 약물 단독인 경우보다 같이 배합되었을 때 더욱 안전하고 효과적인 경우, 하나 이상의 다른 약물과 배합되어, 식(I)의 화합물 또는 상기 다른 약물이 유용성을 갖는 질병 또는 상태의 위험을 치료, 예방, 제어, 개선, 또는 감소시키는데 사용될 수 있다.
약제학적 조성물
또한 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및, 활성성분으로서 본 발명에 따른 화합물, 특히 식(I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화합물 또는 그의 입체화학적 이성질체 형태의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 식(I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화합물 및 입체화학적 이성질체 형태, 또는 그의 임의의 서브그룹 또는 배합은 투여를 위해 다양한 약제학적 형태로 제제화 될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신으로 약을 투여하기 위해 보통 사용되는 모든 조성물들이 인용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성성분으로서, 선택적으로 염의 형태의, 특정 화합물의 유효량을 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 밀접한 혼합물(intimate admixture)로 배합한다. 이 약제학적 조성물은 경구투여, 직장투여, 경피 투여, 비경구 주입 또는 흡입에 의한 투여를 위해 적절한 단위 투여 형태(unitary dosage form)인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구투여 형태로 상기 조성물을 제조하는 데 있어, 임의의 통상의 약제학적 매질, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제조에 있어, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 선호되고, 정제와 캡슐이 고체 약제학적 담체가 명백히 적용되는 경우인 가장 유리한 경구 투여 형태를 대표한다. 비경구적 조성물의 경우, 예를 들면 용해를 도와주는 다른 성분도 포함될 수 있지만, 담체는 보통 적어도 큰 비율로 멸균된 물을 포함할 것이다. 예를 들면, 염수(saline solution), 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 담체가 사용되는 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁액도 제조될 수 있는데, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 쓰일 수 있다. 사용되기 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체형 제제도 포함된다. 경피투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 피부에 현저히 해로운 효과를 보이지 않는 소량의 첨가제와 선택적으로 배합된 침투 개선제 및/또는 적절한 습윤제를 선택적으로 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 하고 및/또는 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 상기 조성물들은 다양한 방법으로, 예를 들면 경피성 패치, 스팟-온(spot-on), 연고로서 투여될 수 있다.
상기 기술한 약제학적 조성물들을 투여의 편리 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 제제화하는 것이 특히 유용하다. 본 명세서에서 사용된 단위 투여 형태는 단일 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 조합되어 원하는 치료 효과를 생산하도록 계산된 활성성분의 미리 결정된 량을 포함한다. 그와 같은 단위 투여 형태의 예는(분할선이 있거나(scored) 또는 코팅된 정제를 포함하는)정제, 캡슐, 알약, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌약, 주사 용액 또는 현탁액 등 및 그들의 분리된 복수체(multiple)가 있다.
당업자에게 잘 알려져 있듯이 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 식(I)의 특정 화합물, 치료받고 있는 특정 상태, 치료받고 있는 상태의 중증도, 특정 환자의 나이, 체중, 성별, 질환의 정도 및 전반적인 육체적 상태, 개인이 복용하고 있을 수 있는 그 밖의 약제에 따라 결정된다. 또한, 상기 일일 유효량은 치료받고 있는 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방한 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있다는 것은 명백하다.
투여 방식에 따라, 상기 약제학적 조성물은 활성성분 0.05 내지 99 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량 %, 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량 %, 및, 약제학적으로 허용가능한 담체 1 내지 99.95 중량 %, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량 %, 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량 %을 포함할 것이고, 모든 백분율은 조성물의 전체 중량에 기초한다.
앞서 언급했듯이, 본 발명은 또한 식(I)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질병 또는 상태의 위험을 치료, 예방, 제어, 개선, 또는 감소시키는데 사용되는 본 발명에 따른 화합물들 및 하나 이상의 다른 약물들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제의 제조를 위한 그와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 mGluR2 오르토스테릭 아고니스트의 배합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 그와 같은 배합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 양성 mGluR2 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 상태의 치료 또는 예방이 영향받거나 촉진되는, 인간을 포함한 포유동물의 상태의 치료 또는 예방에서 동시적인, 분리된 또는 순차적인 사용을 위해 배합된 제제(preparation)로서, (a)본 발명에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화합물, 및 (b) mGluR2 오르토스테릭 아고니스트를 포함하는 제품에 관한 것이다. 그와 같은 배합 또는 제품의 상이한 약물들은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제에 조합되거나, 또는 각각 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 별개의 제제에 존재할 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니고 예시하기 위한 것으로 의도된다.
화학(
Chemistry
)
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 여러 방법이 다음의 실시예에 예시된다. 다른 언급이 없다면, 모든 출발 물질들은 상업적 공급자로부터 얻었고, 추가적인 정제 없이 사용하였다.
이하에서, "THF"는 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)을 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄(dichloromethane)을 의미하고; "DME"는 1,2-디메톡시에탄(1,2-dimethoxyethane)을 의미하고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane)을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르(diisopropylether)를 의미하고; "DMSO"는 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide)를 의미하고; "BINAP"는 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀]([1,1'-binaphthalene]-2,2'-diylbis[diphenylphosphine])을 의미하고; "DBU"는 1,8-디아자-7-비시클로[5.4.0]운데켄(1,8-diaza-7-bicyclo[5.4.0]undecene)을 의미하고; 크산트포스(Xantphos)는 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀]((9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis[diphenylphosphine])을 의미하고; MeOH는 메탄올을 의미하고; "q.s."는 충분한 양을 의미하고; "M.P."는 녹는점(melting point)을 의미한다.
마이크로파가 사용된 반응들은 단일-모드 반응기(single-mode reactor):InitiatoTM Sixty EXP 마이크로파 반응기 (Biotage AB), 또는 다중-모드 반응기(multimode reactor): MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)안에서 수행되었다.
제조예
(
description
) 1
4-
벤질옥시
-1-
시클로프로필메틸
-1H-피리딘-2-온 (
D1
)
아세토니트릴 (200 ml) 중의 4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온 (5.0 g, 24.84 mmol)의 용액에 브로모메틸-시클로프로판 (3.68 g, 27.33 mmol) 및 포타슘 카보네이트(10.3 g, 74.52 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물(crude residue)을 디에틸에테르로 분쇄(triturate)하여 백색 고체로서 순수한 D1 (6.32 g, 98%)을 수득하였다.
제조예
2
1-
시클로프로필메틸
-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 (
D2
)
에탄올(300 ml)중의 중간체 D1(2.0 g, 7.83 mmol) 및 촉매량의 활성탄소 상 10 % 팔라듐의 혼합물을 수소 기체 하에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 용매는 진공에서 증발시켜 중간체 D2 (1.3 g, 100%)를 수득하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
제조예
3
4-
브로모
-1-
시클로프로필메틸
-1H-피리딘-2-온 (
D3
)
DMF (140 ml)중의 중간체 D2 (1.42 g, 8.6 mmol)의 용액에 포스포러스 옥시브로마이드(5.4 g, 18.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 얼음 수조(ice bath)에서 냉각시킨 후, 용액을 물과 EtOAc에 분배시켰다. EtOAc로 3회 추출한 뒤, 모아진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 생성물(crude product)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 중간체 D3 (1.82 g, 93 %)을 수득하였다.
제조예
7
4-
브로모
-1-(3-
메틸부틸
)-1H-피리딘-2-온 (
D7
)
중간체 D7은 중간체 D2의 합성에 사용되는 방법과 동일한 방법으로 4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온과 1-브로모-3-메틸부탄의 반응에 의해 제조된, 4-히드록시-1-(3-메틸부틸)-1H-피리딘-2-온을 출발물질로 사용하여 D3의 합성을 위해 사용되는 방법과 동일한 방법에 따라 제조하였다.
제조예
4
4-
벤질옥시
-1-부틸-1H-피리딘-2-온 (
D4
)
아세토니트릴 (200 ml) 중의 4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온 (5.0 g, 24.84 mmol)의 용액에 1-브로모부탄 (3.75 g, 27.33 mmol) 및 포타슘 카보네이트(10.3 g, 74.52 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 그 후 조 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 순수한 D4 (6.26 g, 98%)를 수득하였다.
제조예
5
1-부틸-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 (
D5
)
에탄올(300 ml)중의 중간체 D4(2.01 g, 7.83 mmol) 및 촉매량의 활성탄소 상 10 % 팔라듐의 혼합물을 수소 기체 하에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 용매는 진공에서 증발시켜 중간체 D5 (1.3 g, 100%)를 수득하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
제조예
6
4-
브로모
-1-부틸-1H-피리딘-2-온 (
D6
)
DMF (140 ml) 중의 중간체 D5 (1.44 g, 8.6 mmol)의 용액에 포스포러스 옥시브로마이드(5.4 g, 18.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 얼음 수조 안에서 냉각시킨 후, 용액을 물과 EtOAc에 분배시켰다. EtOAc로 3회 추출한 뒤, 모아진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 중간체 D6 (1.82 g, 93 %)을 수득하였다.
제조예
8
1-부틸-3-
클로로
-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 (
D8
)
DMF (30 ml) 중의 중간체 D5 (2.0 g, 11.96 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.6 g, 11.96 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 0-5% 메탄올/DCM)로 정제하여 중간체 D8 (2.0 g, 83%)을 수득하였다.
제조예
9
트리플루오로
-
메탄술폰산
1-부틸-3-
클로로
-2-옥소-1,2-
디히드로피리딘
-4-일 에스테르 (
D9
)
피리딘(1.60 ml, 19.8 mmol)을 냉각된 (-78℃) DCM (80 ml)중의 중간체 D8 (2.0 g, 9.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 결과물을 10분 동안 교반하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.90 ml, 10.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 결과물을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 실온까지 가온시키고 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 정제되지 않은 상태의 중간체 D9(3.31 g, 100%)를 수득하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
제조예
10
4-
벤질옥시
-1-
시클로프로필메틸
-3-
요오도
-1H-피리딘-2-온 (
D1O
)
N-요오도숙신이미드 (2.64 g, 11.74 mmol)를 아세트산(40 ml) 중의 중간체 D1 (3.0 g, 11.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 진공에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 0-3% 메탄올/DCM)에 의해 정제하고 마지막으로 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 고체로서 중간체 D10 (4.12 g, 92%)을 수득하였다.
제조예
11
4-
벤질옥시
-1-
시클로프로필메틸
-3-
트리플루오로메틸
-1H-피리딘-2-온 (
D11
)
메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.67 ml, 5.24 mmol) 및 중간체 D10 (1.0 g, 2.63 mmol)을 DMF (30 ml)중의 요오드화 구리(I)(0.99 g, 5.24 mmol) 용액에 첨가하였다. 그 후 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하고, 그 후 규조토를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 DCM)에 의해 정제하여 중간체 D11 (0.76 g, 89%)을 수득하였다.
제조예
12
1-
시클로프로필메틸
-4-히드록시-3-
트리플루오로메틸
-1H-피리딘-2-온 (
D12
)
중간체 D11 (2.0 g, 6.19 mmol), 촉매량의 활성탄소 상 10% 팔라듐 및 에탄올 (60 ml)의 혼합물을 수소 기체 하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 용매는 진공에서 증발시켜 조 중간체(crude intermediate) D12 (1.45 g, 100%)를 수득하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
제조예
13
4-
브로모
-1-
시클로프로필메틸
-3-
트리플루오로메틸
-1H-피리딘-2-온 (
D13
)
포스포러스 옥시브로마이드 (7.03 g, 24.5 mmol)를 DMF (50 ml) 중의 중간체 D12 (2.60 g, 11.1 mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 110 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 얼음 수조에서 냉각시킨 후, 용액을 물과 EtOAc에 분배시켰다. EtOAc로 3회 추출한 후 모아진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 중간체 D13 (1.38 g, 42 %)을 수득하였다.
제조예
14
4-
벤질옥시
-1-(4-
트리플루오로메톡시
-벤질)-1H-피리딘-2-온 (
D14
)
1-브로모메틸-4-트리플루오로메톡시벤젠 (3.32 g, 13.04 mmol) 및 포타슘 카보네이트(3.51 g, 25.46 mmol)를 아세토니트릴 (10 ml) 중의 4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온 (2.5 g, 12.42 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이를 규조토를 통해 여과시키고, 고체 잔류물을 메탄올로 세척하고 모아진 유기 추출물을 진공에서 증발시켰다. 얻은 조 잔류물을 DIPE로 침전시켜 백색 고체로서 중간체 D14 (4.5 g, 96%)를 수득하였다.
제조예
15
4-
벤질옥시
-3-
클로로
-1-(4-
트리플루오로메톡시
-벤질)-1H-피리딘-2-온 (
D15
)
N-클로로숙신이미드 (1.68 g, 12.61 mmol)를 DMF (30 ml)중의 중간체 D14 (4.31 g, 11.47 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 고체 잔류물을 물로 세척하였다(4 x 25 ml). 조 고체(crude solid)를 DIPE로 세척하고 백색 고체로서 중간체 D15 (4.5 g, 95 %)를 수득하였다.
제조예
16
3-
클로로
-4-히드록시-1-(4-
트리플루오로메톡시
-벤질)-1H-피리딘-2-온 (
D16
)
히드로브롬산(0.1 ml)을 아세트산 (20 ml) 중의 중간체 D15 (4.5 g, 10.98 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 용액의 pH가 약 8이 될 때까지 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 침전된 백색 고체를여과에 의해 모아서 차가운 DIPE로 세척하여 중간체 D16 (1.1 g, 31 %)을 수득하였다.
제조예
17
4-
브로모
-3-
클로로
-1-(4-
트리플루오로메톡시
-벤질)-1H-피리딘-2-온 (
D17
)
포스포러스 옥시브로마이드(1.05 g, 3.75 mmol)를 DMF (5 ml)중의 중간체 D16 (1.0 g, 3.13 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 115℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 조 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 DCM (3 x 5 ml)으로 추출하고, 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 디에틸 에테르)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 노란색 오일로서 중간체 D17 (0.21 g, 18 %)을 수득하였다.
제조예
18
1'-
시클로프로필메틸
-4-
페닐
-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']
비피리디닐
-2'-온(
D18
)
4-페닐피페리딘(0.45g, 2.78mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.016 g, 0.069 mmol), 소듐 터트-부톡시드 (0.34 g, 3.5 mmol) 및 BINAP (0.065 g, 0.104 mmol)를 톨루엔(5 ml) 중의 중간체 D3 (0.32 g, 1.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고(5 ml), EtOAc (3 x 5 ml)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 0-4% 메탄올/DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 중간체 D18 (0.33 g, 78 %)을 수득하였다.
제조예
19
1'-부틸-4-
페닐
-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']
비피리디닐
-2'-온 (
D19
)
4-페닐피페리딘 (0.45 g, 2.78 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.016 g, 0.069 mmol), 소듐 터트-부톡시드 (0.34 g, 3.5 mmol) 및 BINAP (0.065 g, 0.104 mmol)을 톨루엔 (5 ml)중의 중간체 D6 (0.32 g, 1.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고(5 ml), EtOAc (3 x 5 ml)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 0-4% 메탄올/DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 중간체 D19 (0.38 g, 89 %)를 수득하였다.
제조예
20
1'-
시클로프로필메틸
-2'-옥소-4-
페닐
-3,4,5,6,1',2'-
헥사히드로
-2H-[1,4'] 비피리디닐-4-
카보니트릴
(
D20
)
JNJ
-38818468
4-시아노-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드 (0.314 g, 1.41 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.013 g, 0.059 mmol) 소듐 터트-부톡시드 (0.347 g, 3.54 mmol) 및 BINAP (0.051 g, 0.08 mmol)를 교반한 톨루엔 (5 ml)중의 중간체 D3 (0.27 g, 1.18 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상(organic phase)을 건조시키고 (Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM/메탄올(7M) 중의 10% 암모니아)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 엷은 노란색 오일로서 중간체 D20 (0.35 g, 87 %)을 수득하였다.
제조예
21
4-히드록시-4-
페닐피페리딘
-1-
카르복실산
터트
-부틸 에스테르 (
D21
)
메틸 2-브로모벤조에이트 (1.816 ml, 12.936 mmol) [CAS 610-94-6]를 1,4-디옥산 (28 ml)및 포화 NaHCO3 수용액(24 ml) 중의 1,2,3,6-테트라히드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-피리딘(4 g, 12.936 mmol) [CAS 375853-82-0] (WO 2004072025 A2 20040826에 합성방법이 기재됨)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액에서 질소 흐름(stream of nitrogen)을 사용하여 가스을 제거하고, Pd(PPh3)4 (0.747 g, 0.647 mmol)를 첨가하였다. 반응을 마이크로파 조사 하에 밀폐된 튜브 안에서 140 ℃에서 5분 동안 가열하였다. 그 후 생성된 냉각된 반응혼합물을 EtOAc로 희석하고 규조토 패드을 통해 여과시켰다. 여과액을 모아서, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 반응 혼합물(crude reaction mixture)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액 으로 DCM 내지 DCM/ 6% EtOAc까지 사용)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아 진공에서 증발시켜 D21 (4.04 g, 98 %)을 수득하였다.
제조예
22
4-(2-
플루오로
-4-
메톡시카르보닐
-
페닐
)-3,6-
디히드로
-2H-피리딘-1-
카르복실산
터트
-부틸 에스테르 (
D22
)
메틸 4-브로모-3-플루오로벤조에이트 (2.261 g, 9.702 mmol) [CAS 849758-12-9]를 1,4-디옥산 (21 ml)및 포화 NaHCO3 수용액(18 ml) 중의 1,2,3,6-테트라히드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-피리딘(3 g, 9.702 mmol) [CAS 375853-82-0] (WO 2004072025 A2 20040826에 합성방법이 기재됨)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액에서 질소 흐름을 사용하여 가스을 제거하고, Pd(PPh3)4 (0.561 g, 0.485 mmol)를 첨가하였다. 반응을 마이크로파 조사 하에 밀폐된 튜브 안에서 150 ℃에서 5분 동안 가열하였다. 그 후 생성된 냉각된 반응혼합물을 EtOAc로 희석하고 규조토 패드을 통해 여과시켰다. 여과액을 모아서, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 그 후 조 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 DCM 내지 DCM/6% EtOAc까지 사용)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아 진공에서 증발시켜 D22 (2.107 g, 65 %)를 수득하였다.
제조예
23
4-(2-
플루오로
-4-
메톡시카르보닐
-
페닐
)-피페리딘-1-
카르복실산
터트
-부틸 에스테르 (
D23
)
메탄올 (120 ml) 중의 중간체 D22 (2.81 g, 8.379 mmol)의 용액을 실온에서 활성 탄소 상 10% 팔라듐 (0.588 g)의 존재 하에 반응이 완료될 때까지 수소화시켰다. 고체를 여과시켜 제거하고 여과액은 진공에서 증발시켜 D23 (2.73 g, 97 %)을 수득하였다.
제조예
24
4-[2-
플루오로
-4-(1-히드록시-1-
메틸
-에틸)-
페닐
]-피페리딘-1-
카르복실산
터트
-부틸 에스테르 (
D24
)
질소 기체 하에서 톨루엔/THF (17.339 ml, 24.274 mmol) 중의 1.4 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 냉각된 (0 ℃) 디에틸에테르 (150 ml) 중의 중간체 D23 (2.73 g, 8.091 mmol) 용액에 적가하였다. 그 후 생성된 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음 수조에서 냉각시킨 후 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 혼합물의 반응을 조심스럽게 종료시키고, 그 후 EtOAc으로 추출하였다. 모은 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켜 D24 (3.16 g, 100 %)를 수득하였다.
제조예
25
2-(3-
플루오로
-4-피페리딘-4-일-
페닐
)-프로판-2-올 (
D25
)
이소프로필 알코올 (13.5 ml) 및 물 (27 ml) 중의 중간체 D24 (3.067 g, 7.852 mmol) 및 KOH (2.54 g, 45.268 mmol)의 혼합물을 180 ℃에서 60분 동안 밀폐된 튜브 안에서 마이크로파 조사하였다. 그 후 결과적으로 수득된 냉각된 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하고 생성된 고체를 여과시켜 1.03 g의 중간체 D25를 수득하였다. 여과액을 진공에서 증발시키고 얻은 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 DCM/(MeOH 중의 7N NH3 용액) 10 % 까지의 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 제 2회분(second batch)의 0.5 g의 D25 (전체량 = 1.53 g, 82%)를 수득하였다. 녹는점 151℃.
제조예
26
4-(2-
메톡시카르보닐
-
페닐
)-피페리딘-1-
카르복실산
터트
-부틸 에스테르 (D26)
메탄올 (120 ml) 중의 중간체 D21 (4.04 g, 12.729 mmol) 용액을 실온에서 활성탄소 상 10% 팔라듐(0.846 g) 존재 하에 반응이 완료될 때까지 수소화시켰다. 고체를 여과시키고 여과액을 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 D26(3.67 g,90 %)를 수득하였다.
제조예
27
4-[2-(1-히드록시-1-
메틸
-에틸)-
페닐
]-피페리딘-1-
카르복실산
터트
-부틸 에스테르 (
D27
)
질소 기체 하에서 톨루엔/THF (17.443 ml, 24.421 mmol)중의 1.4 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 냉각된 (0 ℃) 디에틸에테르 (150 ml)중의 중간체 D26 (2.6 g, 8.14 mmol) 용액에 적가하였다. 생성된 반응혼합물을 45 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음 수조에서 냉각시킨 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 혼합물의 반응을 조심스럽게 종료시키고, 그 후 EtOAc으로 추출하였다. 모은 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켜 D27 (2.77 g, 69 %)를 수득하였다.
제조예
28
2-(2-피페리딘-4-일-
페닐
)-프로판-2-올 (
D28
)
이소프로필 알코올 (13.5 ml) 및 물 (27 ml) 중의 중간체 D27 (2.77 g, 5.636 mmol) 및 KOH (2.43 g, 43.357 mmol)의 혼합물을 180 ℃에서 60분 동안 밀폐된 튜브 안에서 마이크로파 조사하였다. 그 후 결과적으로 수득된 냉각된 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하고 생성되는 고체를 여과시켰다. 수율: 0.737 g 중간체 D28. 여과액을 진공에서 증발시키고 얻은 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 DCM/(MeOH중의 7N NH3 용액) 10 % 까지의 구배)로 정제하였다. 원하는 부분을 모아서 진공에서 증발시켜 제2 회분의 0.306 g의 중간체 D28 (전체량 = 1.04 g, 84%)을 수득하였다. 녹는점 219.5℃.
제조예
29
4-히드록시-4-
페닐피페리딘
-1-
카르복실산
터트
-부틸 에스테르 (
D29
)
디-터트-부틸 디카보네이트 (2.95 g, 13.53 mmol)를 DCM (50 ml) 중의 4-히드록시-4-페닐피페리딘 (2 g, 11.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매는 진공에서 제거하고 정제되지 않은 상태의 원하는 중간체 D29 (3.12 g, 100 %)를 수득하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
제조예
30
4-
플루오로
-4-
페닐피페리딘
-1-
카르복실산
터트
-부틸 에스테르 (
D30
)
무수(dry) DCM (q.s.)중의 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(0.74 ml, 5.67 mmol) 용액을 냉각시킨(-78 ℃) 무수 DCM (30 ml)중의 D29 (1.5 g, 5.4 mmol)의 용액에 질소 기체 하에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 가온시키고 추가적으로 30분간 더 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액(90 ml)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반한 뒤 유기층을 분리하였다. 이 후, 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.2 g, 1.18 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 정제되지 않은 상태의 원하는 중간체 D30 (1.48 g, 98 %)를 수득하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
제조예
31
4-
플루오로
-4-
페닐피페리딘
히드로클로라이드
(
D31
)
D30 (1.48 g, 5.29 mmol)을 디옥산 중의 4N HCl에 용해시켰다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거했다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 진공에서 건조시켜 클로로히드레이트로서 원하는 중간체 D31 (1.10 g, 97 %)을 수득하였고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
제조예
32
1'-부틸-4-
플루오로
-4-
페닐
-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']
비피리디닐
-2-온(
D32
)
D31 (0.2 g, 0.94 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.009 g, 0.04 mmol), 소듐 터트-부톡시드 (0.25 g, 2.58 mmol) 및 BINAP (0.037 g, 0.06 mmol)를 교반시킨 톨루엔 (5 ml)중의 중간체 D6 (0.20 g, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM/메탄올(7N) 중의 10% 암모니아)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 엷은 노란색 오일로서 중간체 D32 (0.21 g, 87 %)를 수득하였다.
제조예
33
4-
벤질옥시
-3-
브로모
-1-
시클로프로필메틸
-1H-피리딘-2-온 (
D33
)
DCM (100 ml) 중의 중간체 D1 (3.0 g, 11.7 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (2.09 g, 11.7 mmol) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매는 진공에서 증발시키고 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 D33 (3.56 g, 91%)을 수득하였다.
제조예
34
4-
벤질옥시
-3-
시클로프로필
-1-
시클로프로필메틸
-1H-피리딘-2-온 (
D34
)
NaHCO3 (1.0 g, 과량), 시클로프로필보론산 (0.74 g, 8.93 mmol), 포타슘 카보네이트(1.23 g, 8.93 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) - DCM 복합체(0.36 g, 0.45 mmol)를 1,4-디옥산 (10 ml)중의 중간체 D1O (1.0 g, 2.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 175℃에서 20분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하고, 그 후 규조토을 통해 여과시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 0-3 % 메탄올 / DCM)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 D34 (0.6 g, 69 %)를 수득하였다.
제조예
35
3-
시클로프로필
-1-
시클로프로필메틸
-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 (
D35
)
에탄올 (150 ml)중의 중간체 D34 (1.0 g, 3.38 mmol) 및 촉매량의 활성 탄소 상 10% 팔라듐의 혼합물을 수소 기체 하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 용매는 진공에서 증발시켜 중간체 D35 (0.69 g, 100 %)를 수득하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
제조예
36
4-
브로모
-3-
시클로프로필
-1-
시클로프로필메틸
-1H-피리딘-2-온 (
D36
)
포스포러스 옥시브로마이드 (2.4 g, 8.28 mmol)를 DMF (60 ml) 중의 중간체 D35 (0.85 g, 4.14 mmol)용액에 첨가하고 혼합물을 110 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 얼음 수조에서 냉각시킨 후, 용액을 물과 EtOAc에 분배시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 200 ml)로 추출하고 모아진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 중간체 D36 (0.99 g, 89 %)을 수득하였다.
제조예
37
4-(1'-
시클로프로필메틸
-2'-옥소-3,4,5,6,1',2'-
헥사히드로
-2H-[1,4']
비피리디닐
-4-일)-벤조산 (
D37
)
4-피페리딘-4-일벤조산 메틸 에스테르 (0.40 g, 1.81 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.015 g, 0.069 mmol), 소듐 터트-부톡시드 (0.34 g, 3.44 mmol) 및 BINAP (0.06 g, 0.096 mmol)를 교반시킨 톨루엔(10 ml) 중의 중간체 D3 (0.31 g, 1.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 그 후 규조토를 통해 여과시키고, 그 후 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM / 메탄올의 혼합물로 처리하고 여과시켰다. 여과액을 건조될 때까지 진공에서 증발시켜 정제되지 않은 D37 (0.48 g, 100 %)을 수득하고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
제조예
38
4-(1'-
시클로프로필메틸
-2'-옥소-3,4,5,6,1',2'-
헥사히드로
-2H-[1,4']
비피리디닐
-4-일)-벤조산
메틸
에스테르(
D38
)
중간체 D37 (0.43 g, 1.23 mmol), DBU (0.18 g, 1.23 mmol), 디메틸 카보네이트 (4.5 ml, 과량, 93 mmol), 및 아세토니트릴 (5 ml)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각된 조 혼합물(crude mixture)을 물로 희석하고 EtOAc를 첨가하고, 그 후 유기층을 10% 시트르산 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 0-3% 메탄올 / DCM)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 D38 (0.19 g, 38 %)를 수득하였다.
제조예
39
1'-
시클로프로필메틸
-4-[4-(1-히드록시-1-
메틸
-에틸)-
페닐
]-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']
비피리디닐
-2'-온(
D39
)
톨루엔/THF (1.12 ml, 1.57 mmol)중의 1.4 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 냉각된 (0 ℃) THF (20 ml)중의 중간체 D38 (0.19 g, 0.52 mmol)용액에 질소 기체 하에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 45 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음 수조에서 냉각시킨 후 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 혼합물의 반응을 조심스럽게 종료시키고, 그 후 EtOAc으로 추출하였다. 모은 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 0-5% 메탄올/DCM)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 오일로서 D39 (0.077 g, 40 %)를 수득하였다.
실시예
1
3'-
클로로
-1'-
시클로프로필메틸
-4-
페닐
-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']비피리디닐-2'-온 (
E1
)
DCM (10 ml)중의 중간체 D18 (0.2 g, 0.65 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.09 g, 0.65 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 0-3 % 메탄올 / DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시키고 생성된 고체를 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 화합물 E1 (0.10 g, 47 %)을 수득하였다.
녹는점: 170.8 ℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.35 - 0.42 (m, 2 H), 0.57 - 0.64 (m, 2 H), 1.19 - 1.33 (m, 1 H), 1.85 - 2.00 (m, 4 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 2.85 - 2.99 (m, 2 H), 3.76 - 3.87 (m, 4 H), 6.05 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 4 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H).
실시예
2
1'-부틸-3'-
클로로
-4-
페닐
-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']
비피리디닐
-2'-온 (
E2
)
DCM (10 ml)중의 중간체 D19 (0.43 g, 1.40 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.19 g, 1.40 mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 0-3 % 메탄올 / DCM)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 생성된 고체를 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 백색 고체로서 화합물 E2 (0.39 g, 82 %)를 수득하였다.
녹는점: 149.4 ℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.31 - 1.42 (m, 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 1.85 - 1.98 (m, 4 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 3.82 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.93 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 6.03 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 3 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H).
실시예
3
3'-
브로모
-1'-
시클로프로필메틸
-4-
페닐
-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']비피리디닐-2'-온 (
E3
)
N-브로모숙신이미드 (0.145 g, 0.82 mmol)를 DCM (10 ml)중의 중간체 D18 (0.25 g, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 용매를 진공에서 증발시키고 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 0-3 % 메탄올 / DCM )로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 백색의 고체로서 화합물 E3 (0.20 g, 64 %)을 수득하였다. 녹는점: 15O ℃.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.34 - 0.40 (m, 2 H), 0.44 - 0.50 (m, 2 H), 1.16 - 1.26 (m, 1 H), 1.77 (qd, J=12.38, 3.61 Hz, 2 H), 1.88 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 2.68 - 2.78 (m, 1 H), 2.91 (br t, J=11.9 Hz, 2 H) 3.69 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.74 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.21 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 4 H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
실시예
4
1'-
시클로프로필메틸
-4-
페닐
-3'-
트리플루오로메틸
-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']비피리디닐-2'-온 (
E4
)
4-페닐피페리딘 (0.33 g, 2.02 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.012 g, 0.05 mmol), 소듐 터트-부톡시드 (0.24 g, 2.52 mmol) 및 BINAP (0.05 g, 0.08 mmol)를 톨루엔 (7 ml)중의 중간체 D13 (0.3 g, 1.01 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고(5 ml), EtOAc (3 x 5 ml)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 0-4% 메탄올/DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 화합물 E4 (0.11 g, 31 %)를 수득하였다. 녹는점: 177.2 ℃.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.33 - 0.38 (m, 2 H), 0.45 - 0.50 (m, 2 H), 1.13 - 1.22 (m, 1 H), 1.64 - 1.75 (m, 2 H), 1.84 (br d, J=11.0 Hz, 2 H), 2.72 - 2.80 (m, 1 H), 3.14 (br t, J=12.1 Hz, 2 H), 3.59 (br d, J=13.0 Hz, 2 H), 3.65 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.23 m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
실시예
5
3'-
클로로
-4-
페닐
-1'-(4-
트리플루오로메톡시벤질
)-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']비피리디닐-2'-온 (
E5
)
1,4-디옥산 (3 ml)중의 중간체 D17 (0.2 g, 0.52 mmol), 4-페닐피페리딘 (0.1 g, 0.62 mmol), 2-(2'-디-터트-부틸포스핀)비페닐팔라듐(II) 아세테이트 (0.01 g, 0.026 mmol) 및 포타슘 포스페이트 (0.23 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 90 ℃ 에서 35시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 규조토을 통해 여과시키고, 여과액을 추가적인 1,4-디옥산으로 세척한 뒤 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 헵탄/디에틸 에테르 1 : 1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 화합물 E5 (0.075 g, 31 %)를 수득하였다. 녹는점: 168.6 ℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 - 1.98 (m, 4 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 3.84 (br d, J=12.2 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.06 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.15 - 7.28 (m, 5 H), 7.29 - 7.40 (m, 4 H).
실시예
6
3'-
클로로
-1'-
시클로프로필메틸
-2'-옥소-4-
페닐
-3,4,5,6,1',2'-
헥사히드로
-2H- [1,4']
비피리디닐
-4-
카보니트릴
(
E6
)
DCM (25 ml)중의 중간체 D20 (0.35 g, 1.03 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.14 g, 1.03 mmol)용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가적인 DCM의 첨가 후, 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM/ 메탄올(7N) 중의 10 % 암모니아)에 의해 정제하고 제조용 HPLC(preparative HPLC)로 추가적으로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 화합물 E6 (0.17 g, 47 %)을 수득하였다. 녹는점: 173.7 ℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17 - 0.23 (m, 2 H), 0.26 - 0.33 (m, 2 H), 0.97 - 1.09 (m, 1 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.11 (br d, J=12.9 Hz, 2 H) 2.98 (br t, J=12.4 Hz, 2 H), 3.54 - 3.63 (m, 4 H), 6.14 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.52 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
실시예
7
1'-부틸-3-
클로로
-4-
플루오로
-4-
페닐
-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']
비피리디닐
-2-온(
E7
)
DCM (30 ml)중의 중간체 D32 (0.21 g, 0.66 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.08 g, 0.66 mmol)용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 추가적인 DCM의 첨가 후, 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM/ 메탄올(7M) 중의 10 % 암모니아)에 의해 정제하고 제조용 HPLC로 추가적으로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 화합물 E7 (0.065 g, 27 %)을 수득하였다. 녹는점: 136.7 ℃.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.54 - 1.64 (m, 2 H), 2.03 (t, J=11.8 Hz, 2 H), 2.16 (td, J=13.9, 4.6 Hz, 1 H), 2.26 (td, J=13.6, 4.6 Hz, 1 H), 3.17 (dd, J=12.3, 11.1 Hz, 2 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 3.87 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 6.26 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.62 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
실시예
8
3'-
시클로프로필
-1'-
시클로프로필메틸
-4-
페닐
-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H- [1,4']비
피
리디닐-2'-온(
E8
)
4-페닐피페리딘 (0.22 g, 1.34 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.008 g, 0.034 mmol), 소듐 터트-부톡시드 (0.16 g, 1.68 mmol) 및 BINAP (0.032 g, 0.05 mmol)를 톨루엔 (5 ml)중의 중간체 D36 (0.18 g, 0.67 mmol)용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고(5 ml), EtOAc (3 x 5 ml)로 추출하였다. 모아진 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 0-4% 메탄올/DCM)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 화합물 E8 (0.18 g, 77 %)을 수득하였다. 녹는점: 201.9 ℃.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.30 - 0.35 (m, 2 H) 0.41 - 0.47 (m, 2 H) 0.74 - 0.80 (m, 2 H), 0.86 - 0.92 (m, 2 H), 1.11 - 1.21 (m, 1 H), 1.60 - 1.67 (m, 1 H), 1.73 - 1.89 (m, 4 H), 2.63 - 2.72 (m, 1 H), 2.87 (br t, J=11.1 Hz, 2 H), 3.57 - 3.65 (m, 4 H), 6.07 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 4 H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
실시예
9
3'-
클로로
-1'-
시클로프로필메틸
-4-[4-(1-히드록시-1-
메틸
-에틸)-
페닐
]-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']
비피리디닐
-2'-온 (
E9
)
DCM (8 ml)중의 중간체 D39 (0.077 g, 0.21 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.03 g, 0.21 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 그 후 DCM로 추출하고, 모아진 유기 분획은 건조시키고 (Na2SO4) 용매는 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액으로 0-5 % 메탄올 / DCM)에 의해 정제하였다. 두 번째 크로마토그래피를 수행하였다(실리카 겔; 용리액으로 DCM / EtOAc 1 :1, 및 최종적으로 100% EtOAc 사용). 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 얻은 고체를 디에틸 에테르로부터 결정화하여 백색 고체로서 화합물 E9 (0.06 g, 71 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.35 - 0.41 (m, 2 H), 0.56 - 0.64 (m, 2 H), 1.19 - 1.30 (m, 1 H), 1.59 (s, 6 H), 1.73 (s, 1 H), 1.85 - 1.99 (m, 4 H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 2.87 - 2.97 (m, 2 H), 3.78 - 3.87 (m, 4 H), 6.05 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 3 H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
실시예
20
3'-
클로로
-1'-
시클로프로필메틸
-4-(2-
플루오로
-
에톡시
)-4-
페닐
-3,4,5,6-
테트라히드로
- 2H,1'H-[1,4']
비피리디닐
-2'-온(
E20
)
1,2-디메톡시에탄 (3 ml)중의 화합물 E31 (0.164 g, 0.46 mmol)의 용액을 0℃의 1,2-디메톡시에탄 (0.5 ml)중의 소듐 히드리드 (0.023 g, 0.58 mmol)혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 그 후 1,2-디메톡시에탄 (1 ml)중의 2-플루오로에틸 토실레이트[CAS: 383-50-6] (0.222 g, 1 mmol)용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 180 ℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 추가적으로 소듐 히드리드 (0.023 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180 ℃에서 20분 동안 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 처음 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액: DCM/EtOAc 100/0부터 90/10까지 사용)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켜 화합물 E20 (0.041 g, 18 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.36 - 0.40 (m, 2 H), 0.58 - 0.62 (m, 2 H), 1.22 - 1.28 (m, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 4 H), 3.27 - 3.36 (m, 4 H), 3.57 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.80 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.51 (dm, J=47.7 Hz, 2 H), 6.08 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.44 - 7.46 (m, 2 H).
실시예
21
3'-
클로로
-1'-
시클로프로필메틸
-4-
플루오로메틸
-4-
페닐
-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']
비피리디닐
-2'-온(
E21
)
(디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (0.046 ml, 0.35 mmol)를 냉각된(-78℃) DCM (1 ml)중의 화합물 E30 (0.119 g, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시키고 추가적으로 0℃에서 2시간 동안 더 교반시켰다. 그 후, 추가적인 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(0.046 ml, 0.35 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반시켰다. Na2CO3 (포화 수용액)을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 희석시켰다. 유기층을 분리하여, 건조시키고(Na2SO4) 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액: DCM /EtOAc 100/0부터 80/20까지)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아서, 진공에서 증발시키고 최종적으로 동결 건조시켜 백색 발포제(foam)의 화합물 E21 (0.019 g, 16 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.33 - 0.40 (m, 2 H), 0.52 - 0.65 (m, 2 H), 1.17 - 1.29 (m, 1 H), 1.74 - 1.96 (m, 4 H), 2.96 (d, J=22.7 Hz, 2 H), 3.06 (dt, J=11.6, 3.7 Hz, 2 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.79 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.36 (m, 6 H).
실시예
22
1'-부틸-3'-
클로로
-4-
히드록시메틸
-4-
페닐
-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H- [1,4']비
피
리디닐-2'-온(
E22
)
4-히드록시메틸-4-페닐피페리딘 (0.172 g, 0.9 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.007 g, 0.03 mmol), 세슘 카보네이트 (0.391 g, 1.2 mmol) 및 크산트포스(Xantphos) (0.035 g, 0.06 mmol)를 트리플루오로메틸벤젠(2 ml) 중의 중간체 D9 (0.2 g, 0.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 그 후, 이를 DCM, H2O (5 ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 5 ml)로 추출하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여과액을 건조상태까지 증발시켰다. 조 생성물을 먼저 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액: DCM/EtOAc 90/10부터 0/100까지)에 의해 정제시키고 그 후 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 원하는 분획을 모아서, 진공에서 증발시키고 최종적으로 동결 건조시켜 백색 발포제의 화합물 E22 (0.041 g, 18 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.13 (br t, J=6.7 Hz, 1 H), 1.28 - 1.40 (m, 2 H), 1.64 - 1.75 (m, 2 H), 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 2.31 - 2.40 (m, 2 H), 2.98 - 3.10 (m, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.63 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.90 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 5.92 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 4 H).
실시예
28
1'-부틸-3'-
클로로
-4-[2-(1-히드록시-1-
메틸
-에틸)-
페닐
]-3,4,5,6-
테트라히드로
-2H,1'H-[1,4']
비피리디닐
-2'-온(
E28
)
아세토니트릴 (11 ml)중의 중간체 D9 (0.254 g, 0.76 mmol), 중간체 D28 (0.2 g, 0.912 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.199 ml, 1.114 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 5분 동안 가열하였다. 냉각된 조 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM/EtOAc/MeOH)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켰다. 얻은 고체 잔류물을 디이소프로필에테르로 처리하였다. 고체를 여과시켜 화합물 E28 (0.183 g, 61 %)을 수득하였다. 녹는점 182 ℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.42 (m, 2 H), 1.70 (s, 6 H), 1.71 - 1.77 (m, 2 H), 1.79 (s, 1 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 2 H), 3.76 - 3.87 (m, 3 H), 3.93 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 6.03 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.16 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.28 (td, J=7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1 H).
실시예
29
1'-부틸-3'-
클로로
-4-[2-
플루오로
-4-(1-히드록시-1-
메틸
-에틸)-
페닐
]-3,4,5,6-테
트
라히드로-2H,1'H-[1,4']
비피리디닐
-2'-온 (
E29
)
아세토니트릴 (11 ml) 중의 중간체 D9 (0.261 g, 0.781 mmol), 중간체 D25 (0.223 g, 0.938 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.204 ml, 1.172 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 5분 동안 가열하였다. 냉각된 조 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM/EtOAc/MeOH/NH3)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켰다. 얻은 고체 잔류물을 디이소프로필에테르로 처리하였다. 고체를 여과시켜 화합물 E29 (0.239 g, 73 %)를 수득하였다. 녹는점 150.5 ℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.31 - 1.43 (m, 2 H), 1.57 (s, 6 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 1.77 (s, 1 H), 1.87 - 1.96 (m, 4 H), 2.86 - 2.98 (m, 2 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.81 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.93 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 6.03 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H).
실시예
32
1-부틸-3-
클로로
-4-(1'H,3H-
스피로
[2-
벤조퓨란
-1,4'-피페리딘]-1'-일)피리딘-2(1H)-온 (
E32
)
아세토니트릴(4 ml)중의 중간체 D9 (0.15 g, 0.45 mmol), 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘] (0.102 g, 0.54 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.097 ml, 0.056 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 5분 동안 가열시켰다. 냉각시킨 조 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM/EtOAc/MeOH/NH3)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켰다. 얻은 고체 잔류물을 디이소프로필에테르로 처리하였다. 고체를 여과시켜 화합물 E32 (0.14 g, 84 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.30 - 1.43 (m, 2 H), 1.67 - 1.79 (m, 2 H), 1.85 (dd, J=13.8, 2.20 Hz, 2 H), 2.12 (dt, J=13.0, 4.7 Hz, 2 H), 3.25 (dt, J=12.4, 2.31 Hz, 2 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.94 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 6.06 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.16 - 7.34 (m, 7 H).
실시예
33
1-부틸-3-
클로로
-4-(1'H-
스피로
[1-
벤조퓨란
-3,4'-피페리딘]-1'-일)피리딘-2(1H)-온 (
E33
)
아세토니트릴(4 ml)중의 중간체 D9 (0.15 g, 0.45 mmol), 스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘] (0.102 g, 0.54 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.097 ml, 0.056 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사하에 180℃에서 5분 동안 가열시켰다. 냉각시킨 조 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로 DCM/EtOAc/MeOH/NH3)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아서 진공에서 증발시켰다. 얻은 고체 잔류물을 디이소프로필에테르로 처리하였다. 고체를 여과시켜 화합물 E33 (0.116 g, 84 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.30 - 1.43 (m, 2 H), 1.66 - 1.79 (m, 2 H), 1.86 (d, J=13.3 Hz, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 2.84 - 2.97 (m, 2 H), 3.68 (d, J=12.7 Hz, 2 H), 3.94 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.01 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.07 - 7.24 (m, 3 H).
화합물 E1O, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18, E19, E23, E24, E25 및 E26은 실시예 1에 기술된 반응 방법에 따라 제조하였다.
화합물 E27은 실시예 9에 기술된 반응 방법에 따라 제조하였다.
화합물 E30 및 화합물 E31은 실시예 22에 기술된 반응 방법에 따라 제조하였다.
물리화학적 데이터
LCMS
- 일반적인 합성방법
HPLC 측정은, 가스 제거기(degasser)를 가진 펌프(4개 또는 2개), 오토샘플러(autosampler), 컬럼 오븐, 다이오드-어레이 검출기 (diode-array detector: DAD) 및 하기 각각의 방법에 명시된 컬럼을 포함하는, Agilent Technologies에서 나온 HP 1100을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름(flow)은 나뉘어서 질량분석기에 들어갔다. MS 검출기는 전자분사 이온화 소스(electrospray ionization source)로 설정되었다. 네뷸라이저 가스(nebulizer gas)로 질소를 사용하였다. 소스 온도는 140℃로 유지 하였다. 데이터 획득은 MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 수행하였다.
LCMS 방법: E5, E18, E25, E27, E28, E29, E30 및 E31을 제외한 모든 실시예에서 하기 방법을 사용하였다.
일반적인 방법에 추가하여: 역상 HPLC를 1 ml/분의 유속으로, 60℃에서 Agilent에서 나온 XDB-C18 카트리지(1.8 ㎛, 2.1 x 30 mm)상에서 수행하였다. 사용된 구배(gradient) 조건: 90 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 5 % B (아세토니트릴), 5 % C (메탄올)에서 6.5분 만에 50 % B 및 50 % C로, 7분에 100 % B로, 7.5분에 초기 조건으로 평형화시키고 9분까지 유지하였다. 주입 부피는 2 ㎕ 였다. 0.1초의 체류 시간(dwell time)을 사용하여, 0.5초 간 100 에서 750까지의 스캐닝에 의해 양성 이온화 모드에서만 고해상도 질량 스펙트럼(high-resolution mass spectra(Time of Flight, TOF))을 얻었다. 모세 바늘 전압(capillary needle voltage)은 2.5 kV 였고 콘 전압(cone voltage)은 20V 였다. 고정 질량 보정(lock mass calibration)을 위해 루신-엔케팔린(Leucine-Enkephaline)을 기준 물질로 사용하였다.
LCMS 방법: 이 방법은 실시예 E5 및 E18에서 사용하였다.
일반적인 방법에 추가하여: 역상 HPLC를 1.5 ml/분의 유속으로, 40℃에서 Advanced Chromatography Technologies에서 나온 ACE-C18 컬럼 (3.0 ㎛, 4.6 x 30 mm) 상에서 수행하였다. 사용된 구배 조건: 80 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10 % B (아세토니트릴), 10 % C (메탄올)에서 6.5분 만에 50 % B 및 50 % C로, 7분에 100 % B로 그리고 7.5분에 초기 조건으로 평형화시키고 이를 9분까지 유지하였다. 주입 부피는 5 ㎕ 였다. 0.1초의 체류시간을 사용하여, 0.5초간 100에서 750까지의 스캐닝에 의해 양성 이온화 모드에서만 고해상도 질량 스펙트럼(Time of Flight, TOF)을 얻었다. 양성 이온화 모드를 위한 모세 바늘 전압은 2.5 kV 였고 콘 전압은 20V 였다. 고정 질량 보정을 위해 루신-엔케팔린을 기준 물질로 사용하였다.
LCMS 방법: 이 방법은 실시예 E25에서 사용하였다.
일반적인 방법에 추가하여: 역상 HPLC를 0.8 ml/분의 유속으로, 60℃에서 Agilent에서 나온 XDB-C18 카트리지(1.8 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 수행하였다. 사용된 구배 조건: 90 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10 % B (아세토니트릴/메탄올의 1/1 혼합물)에서 6분 만에 100 % B로 이를 6.5분까지 유지하다가, 7분에 초기조건으로 평형화시켜 9분까지 유지하였다. 주입 부피는 2 ㎕ 였다. 0.08초의 채널 간 체류 시간(inter-channel delay)을 사용하여, 0.1초 간 100 에서 1000까지의 스캐닝에 의해 양성 이온화 모드에서만 저해상도 질량 스펙트럼(Low-resolution mass spectra (SQD 측정기; 4극자))을 얻었다. 모세 바늘 전압은 3 kV 였고 콘 전압은 20V 였다.
LCMS 방법 : 이 방법은 실시예 E27에서 사용하였다.
일반적인 방법에 추가하여: 역상 HPLC를 1.0 ml/분의 유속으로, 60℃에서 Waters에서 나온 Sunfire-C18 컬럼 (2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm)상에서 수행하였다. 사용된 구배 조건: 95 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 2.5 % B (아세토니트릴), 2.5 % C (메탄올)에서 6.5분 만에 50 % B 및 50 % C로, 이를 7분까지 유지하다가 7.3분에 초기 조건으로 평형화시키고 이를 9.0분까지 유지하였다. 주입 부피는 2 ㎕ 였다. 0.3초의 체류시간을 사용하여, 0.5초 간 100 에서 750까지의 스캐닝에 의해 고해상도 질량 스펙트럼(Time of Flight, TOF)을 얻었다. 모세 바늘 전압은 양성 이온화 모드에서 2.5 kV 였고 음성 이온화 모드에서 2.9kV 였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드에서 모두 20V 였다. 고정 질량 보정을 위해 루신-엔케팔린을 기준 물질로 사용하였다.
LCMS 방법 : 이 방법은 실시예 E28, E29, E32, 및 E33에서 사용하였다.
일반적인 방법에 추가하여: 역상 HPLC를, 컬럼으로부터의 흐름이 MS 검출기로 나뉘어(split) 들어감 없이 0.8 ml/분의 유속으로, 60℃에서 Waters에서 나온 BEH- C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm)상에서 수행하였다. 사용된 구배 조건: 95 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5 % 아세토니트릴), 5 % B (아세토니트릴/메탄올의 1/1 혼합물)에서 4.9분 만에 20 % A, 80 % B로, 5.3분 만에 100% B로, 이를 5.8분까지 유지하다가, 6분에 초기조건으로 평형화시켜 7.0분까지 유지시켰다. 주입 부피는 0.5 ㎕ 였다. 0.08초의 채널 간 체류 시간을 사용하여, 0.1초 간 100 에서 1000까지의 스캐닝에 의해 저해상도 질량 스펙트럼(SQD 측정기; 4극자)을 얻었다. 모세 바늘 전압은 3 kV 였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에서 20V 였고, 음성 이온화 모드에서는 30V 였다.
LCMS 방법 : 이 방법은 실시예 E30 및 E31에 사용하였다.
일반적인 방법에 추가하여: 역상 HPLC를 1 ml/분의 유속으로, 60℃에서 Agilent에서 나온 XDB-C18 카트리지(1.8 ㎛, 2.1 x 30 mm)상에서 수행하였다. 사용된 구배 조건: 90 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 5 % B (아세토니트릴), 5 % C (메탄올)에서 0.2분까지 지속하고 3.5분 만에 50 % B 및 50 % C로, 이를 3.65분까지 지속하고 3.8분에 초기 조건으로 평형화시켜 5.0분까지 지속시켰다. 주입부피는 2 ㎕ 였다. 0.3초의 체류시간을 사용하여, 0.5초 간 100에서 750까지의 스캐닝에 의해 고해상도 질량 스펙트럼(Time of Flight, TOF)을 얻었다. 모세 바늘 전압은 양성 이온화 모드에서 2.5 kV 였고 음성 이온화 모드에서 2.9kV 였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드 모두에서 20V 였다. 고정 질량 보정을 위해 루신-엔케팔린을 기준 물질로 사용하였다.
녹는점
다수의 화합물에 있어서, 녹는점은 Mettler FP62 장치에 있는 개방 모세관에서 측정하였다. 녹는점은 3 또는 10℃/분의 온도 기울기로 측정하였다. 최대치의 온도는 300℃ 였다. 디지털 화면으로부터 녹는점을 읽었으며, 녹는점은 이 분석 방법과 통상적으로 관련되는 실험적 불확실성과 함께 얻어졌다.
핵자기공명 (
NMR
)
1H NMR 스펙트럼은 각각 400 및 500MHz에서 작동하는 Bruker DPX400 또는 Bruker AV-500 분광계(spectrometer) 상에서 기록하였다. 모든 기록된 화학적 이동 (δ)은 테트라메틸실란에 상대적인 ppm으로 나타내었다.
표 1은 상기 실시예 중 하나에 따라 제조한 식(I)의 화합물을 열거한 것이다.
표 1:
(nd: 측정되지 않음)
표 2:
D. 약리학적
실시예
본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 이 화합물은 글루타메이트 결합 부위를 제외한 알로스테릭 부위에 결합함으로써 글루타메이트 반응을 강력화시키는 것으로 보였다. 식(I)의 화합물이 존재하는 경우, 글루타메이트의 농도에 대한 mGluR2의 반응이 증가했다. 식(I)의 화합물은 수용체의 기능을 증진시키는 그의 능력 덕분에 실질적으로 mGluR2에서 그의 효과를 가질 것으로 기대된다. 양성 알로스테릭 조절자인 화합물, 특히 식(I)에 따른 화합물의 식별에 적합한, 하기에 기술된 [35S]GTPγS 결합 분석을 사용하여 mGluR2에서 시험된 양성 알로스테릭 조절자의 행동이 표 4에 나와있다.
[
35
S]
GTP
γS 결합 분석
[35S]GTPγS 결합 분석은 수용체와 짝지은 G-단백질 결합 수용체(GPCR)의 기능을 연구하는데 쓰이는 기능적인 막-기초 분석으로, 비-가수분해형 GTP, [35S]GTPγS (감마선을 방출하는35S로 표지된 구아노신 5'-트리포스페이트)의 결합을 측정하였다. G-단백질 α서브유닛은 구아노신 트리포스페이트(GTP)에 의한 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)의 교환을 촉매하고 아고니스트인 [35S]GTPγS에 의한 GPCR의 활성화시 결합되고 교환 사이클을 유지하기 위해 분리될 수 없다(Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). 방사성 [35S]GTPγS 결합의 양은 G-단백질의 활성의 직접적인 척도이므로 아고니스트의 활성이 결정될 수 있다. mGluR2 수용체는 이 방법을 위한 우선적 결합인, Gαi-단백질과 우선적으로 결합(couple)하는 것으로 보이며, 그래서 재조합 세포주 및 조직들의 mGluR2 수용체의 수용체 활성을 연구할 때 널리 사용된다.(Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71 :2558-64; Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). 본 명세서에서 본 발명자들은 인간 mGluR2 수용체로 형질감염된(transfected) 세포로부터 얻은 막을 이용하는 mGluR2 결합 분석의 사용을 기술하고 본 발명의 화합물에서 양성 알로스테릭 조절(PAM) 특성을 검출하기 위해 Schaffhauser et al ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810)를 개조하였다.
막 제조
CHO-세포를 예비-포화상태(pre-confluence)까지 배양하고 PBS에서 세척하기 전에 24시간 동안 5mM 부티레이트로 촉진시키고, 그 후 균질화 완충액(homogenisation buffer: 50 mM Tris-HCl 완충액, pH 7.4, 4 ℃)에 스크래핑하여 수집하였다. 세포 용해물(lysate)을 울트라-투락스(ultra-turrax) 호모게나이저를 사용하여 짧게(15초) 균질화시켰다. 균질 현탁액을 23 500 x g에서 10분 동안 원심분리한 뒤, 얻은 상층액은 버렸다. 얻은 펠렛은 5 mM Tris-HCl, pH 7.4에 다시 현탁하고 다시 원심분리(30 000 x g, 20 분, 4℃)하였다. 최종 펠렛을 50 mM HEPES, pH 7.4에서 다시 현탁하여, 사용 전에 적절한 분량(aliquot)으로 -80℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 우혈청 알부민을 표준으로 사용하여 브래드포드 방법(Bio-Rad, USA)에 의해 측정하였다.
[
35
S]
GTP
γS 결합 분석
인간 mGluR2를 포함하는 막에서 시험 화합물의 mGluR2 양성 알로스테릭 조절 활성의 측정은 글루타메이트의 최소치의 미리 측정된 농도(PAM 분석)의 추가와 함께 또는 글루타메이트 추가 없이 양성 알로스테릭 조절자의 증가되는 농도 (0.3 nM 내지 50 ㎛)를 포함하는 분석 완충액(50 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 50 ㎛ GDP, 10 ㎍/ml 사포닌)이 담긴 96-웰 마이크로플레이트에서 프리-인큐베이션(15 ㎍/분석 웰, 30분, 30℃)하기 전에 해동하여 잠시 균질화한 동결된 막을 사용하여 수행하였다. PAM 분석을 위해, 막은 EC25 농도, 즉 발표된 데이터(Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294)를 따른 글루타메이트 최대 반응의 25%를 제공하는 농도에서 글루타메이트와 함께 프리-인큐베이션하였다. 전체 반응 부피가 200 ㎕가 되도록 [35S]GTPγS(0.1nM, f.c.)의 첨가 후에, 마이크로플레이트를 잠시 동안 진탕시키고 [35S]GTPγS 결합이 활성화되도록 더 인큐베이션 시켰다(30 분, 30 ℃). 반응을 유리-섬유 필터 플레이트(Unifilter 96-well GF/B filter plates, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA), 96-웰 플레이트 세포 수확기(Filtermate, Perkin-Elmer, USA)를 사용하는 마이크로 플레이트에 대한 고속 진공 여과(rapid vacuum filtration)에 의해 중단시키고, 300 ㎕의 얼음같이 찬 세척 완충액(Na2PO4.2H20 10 mM, NaH2PO4-H2O 10 mM, pH = 7.4)으로 세 번 세척하였다. 필터는 그 후 공기 중에서 건조시키고, 액체 신틸레이션 칵테일(Microscint-O) 40 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 막-결합 [35S]GTPγS를 96-웰 신틸레이션 플레이트 판독기(Top-Count, Perkin-Elmer, USA)에서 측정하였다. 비특이적 [35S]GTPγS 결합은 차가운 10 μM GTP의 존재 하에서 측정하였다. 각각의 커브를 데이터 포인트 당 중복된 샘플을 11개의 농도에서 1회 이상 사용하여 작성하였다.
데이터 분석
양성 알로스테릭 조절(PAM)을 측정하기 위해 첨가된 mGluR2 글루타메이트 아고니스트 EC25 농도의 존재하에 본 발명의 대표적인 화합물의 농도-반응 커브는 Prism GraphPad 소프트웨어(Graph Pad Inc, San Diego, USA)를 사용하여 작성하였다. 상기 커브는 EC50 값의 측정을 위해 4-파라미터 로지스틱 공식(four-parameter logistic equation)(Y=최저점(Bottom)+(최고점(Top)-최저점)/(1+10^((LogEC50-X)*곡선의 기울기)에 맞추었다. EC50은 글루타메이트 반응의 최대치의 50% 강화를 일으키는 화합물의 농도이다. 이는 양성 알로스테릭 조절자의 부재시 글루타메이트의 반응에서 양성 알로스테릭 조절자의 포화된 농도 존재하에서 글루타메이트의 최대치의 반응을 차감하므로써 계산하였다. 최대치의 50% 효과를 생성하는 농도를 그 후 EC50으로서 계산하였다.
표 3. 발명에 따른 화합물의 약제학적 데이터.
미리 결정된 EC25 농도의 mGluR2 아고니스트, 글루타메이트의 존재하에서 모든 화합물들을 시험하여 양성 알로스테릭 조절(GTPγS-PAM)을 측정하였다. 표시된 값은 1회 이상의 실험에서 나온 11-농도 반응 곡선의 중복된 값들의 평균이다. 시험한 모든 화합물은 6.05 내지 7.20로 5.0 이상의 pEC50 (-logEC50)값을 나타냈다. 단일 실험당 pEC50 값 측정의 오차는 약 0.3 log-유닛으로 추정된다.
(nd: 측정되지 않음)
E. 조성물
실시예
다음 실시예들에서 사용된 "활성성분"은 식(I)의 최종 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및 그의 입체화학적 이성질체 형태를 의미한다.
본 발명의 제제를 위한 처방전의 통상적인 실시예들은 다음과 같다.:
1. 정제
활성성분 5 내지 50 mg
디-칼슘 포스페이트 20 mg
락토오스 30 mg
탈쿰 10 mg
마스네슘 스테아레이트 5 mg
감자 전분 전체 질량이 200 mg 되게 하는 양
상기 실시예에서, 활성성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 예시된 임의의 화합물로 대체될 수 있다.
2. 현탁액
각 1 밀리리터가 하나의 활성 화합물 1 내지 5 mg, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 50 mg, 소듐 벤조에이트 1 mg, 소르비톨 500 mg 및 전체 부피가 1 ml가 되도록 첨가된 물을 포함하도록 경구 투여를 위한 수성 현탁액을 제조하였다.
3. 주사제
비경구적 조성물은 프로필렌 글리콜 10 부피% 수용액 중에 본 발명의 활성 성분 1.5 중량 %을 교반함으로써 제조하였다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1OOO mg
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 페트롤리움(petroleum) 15 g
물 전체 질량이 100g이 되게 하는 양
상기 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 예시된 임의의 화합물로 대체될 수 있다.
합리적인 변용은 본 발명의 범위로부터의 일탈로 여겨지지 않는다. 그리하여 본 명세서에 기술된 발명은 당업자에 의해 많은 방법으로 변형될 수 있음이 자명할 것이다.
Claims (16)
- 청구항 1의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 상태의 치료 또는 예방이 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 사람을 포함한 포유동물의 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 상태는 불안 장애; 정신분열, 정신분열정동장애, 및 정신분열형장애로부터 선택된 정신 장애; 기분 장애; 편두통; 범 비경련성 간질, 범 경련성 간질, 소발작 간질 지속상태, 대발작 간질 지속상태, 의식장애를 수반하거나 또는 수반하지 않는 부분적인 간질, 영아연축, 지속부분간질로부터 선택된 간질 또는 경련장애; 및 알츠하이머 타입의 치매의 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 삭제
- 청구항 1의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 중추신경계질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 중추신경계질환은 불안장애; 정신분열, 정신분열정동장애, 및 정신분열형장애로부터 선택된 정신장애; 기분장애; 편두통; 범 비경련성 간질, 범 경련성 간질, 소발작 간질 지속상태, 대발작 간질 지속상태, 의식장애를 수반하거나 또는 수반하지 않는 부분적인 간질, 영아연축, 지속부분간질로부터 선택된 간질 또는 경련장애; 및 알츠하이머 타입의 치매의 군으로부터 선택된 것인 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 중추신경계질환은 광장공포증, 범불안장애(GAD), 강박-반응성 장애(OCD), 공황장애, 외상 후 스트레스장애(PTSD), 및 사회공포증으로부터 선택된 불안장애인 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 중추신경계질환은 정신분열인 것인 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 청구항 4에 있어서, 상기 중추신경계질환은 양극성 장애 (I&II), 순환성장애, 우울증, 기분저하장애, 주요 우울증 및 물질-유발 기분장애의 군으로부터 선택된 기분장애인 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 중추신경계질환은 편두통인 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 중추신경계질환은 간질인 것인 약제학적 조성물.
- 삭제
- 청구항 4에 있어서, 상기 중추신경계질환은 알츠하이머 타입의 치매인 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 중추신경계질환은 불안, 정신분열, 편두통, 우울증, 및 간질의 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
- 삭제
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2976146A (en) | 1958-11-28 | 1961-03-21 | Eastman Kodak Co | Novel cyan-forming couplers |
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GB1502312A (en) | 1975-03-20 | 1978-03-01 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
FR2311776A1 (fr) * | 1975-05-23 | 1976-12-17 | Sogeras | Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation |
GB1570494A (en) * | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
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FI824314L (fi) | 1981-12-16 | 1983-06-17 | Sankyo Co | Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning |
US4358453A (en) * | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
US4520025A (en) | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
US4550166A (en) * | 1984-05-21 | 1985-10-29 | American Cyanamid Company | (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
DE3717561A1 (de) | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US5175157A (en) * | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
US4866074A (en) * | 1987-05-08 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses |
EP0308020A3 (en) | 1987-09-18 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
US5260293A (en) * | 1988-01-30 | 1993-11-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia |
GB8804448D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
JP2614081B2 (ja) * | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
JPH02124871A (ja) | 1988-07-27 | 1990-05-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体 |
ES2075071T3 (es) | 1988-10-20 | 1995-10-01 | Sandoz Ag | Colorantes azoicos reactivos con fibras. |
US5032602A (en) | 1988-12-14 | 1991-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
JPH02277044A (ja) | 1989-04-19 | 1990-11-13 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US5236917A (en) * | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5280026A (en) * | 1989-05-30 | 1994-01-18 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Thienopyrimidines |
AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
US4978663A (en) * | 1989-08-16 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility |
GB8926560D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
IL96432A0 (en) | 1989-11-30 | 1991-08-16 | Schering Ag | Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives |
DE3940480A1 (de) * | 1989-12-07 | 1991-06-13 | Bayer Ag | Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner |
AU6979091A (en) | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Upjohn Company, The | Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents |
FR2657610A1 (fr) | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
GB9104238D0 (en) | 1990-03-16 | 1991-04-17 | Ici Pharma | 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics |
DE4008726A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Basf Ag | Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate |
AU651337B2 (en) | 1990-03-30 | 1994-07-21 | Dowelanco | Thienopyrimidine derivatives |
RU1796625C (ru) | 1990-06-27 | 1993-02-23 | Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием |
ATE180475T1 (de) | 1990-09-21 | 1999-06-15 | Rohm & Haas | Dihydropyridazinone und pyridazinone als fungizide |
KR920008026A (ko) | 1990-10-24 | 1992-05-27 | 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 | 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
WO1992018115A1 (en) | 1991-04-18 | 1992-10-29 | Dr Lo Zambeletti S.P.A. | Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain |
DE4122240A1 (de) | 1991-07-05 | 1993-01-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel |
US5332750A (en) * | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
DE4129340A1 (de) | 1991-09-04 | 1993-03-11 | Merck Patent Gmbh | 1,2-dihydro-2-oxopyridine |
DE4131924A1 (de) * | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US5204198A (en) * | 1991-10-28 | 1993-04-20 | Eastman Kodak Company | Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators |
US5416099A (en) | 1991-10-29 | 1995-05-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE4221583A1 (de) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
JP2878531B2 (ja) * | 1991-12-16 | 1999-04-05 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
AU668694B2 (en) | 1991-12-19 | 1996-05-16 | Sanofi-Synthelabo | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
US5378720A (en) | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
TW219935B (ko) | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
GB9200293D0 (en) | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9201694D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
JPH05204071A (ja) | 1992-01-29 | 1993-08-13 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
JP3042156B2 (ja) | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
DE4206045A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl substituierte pyridone |
US5922773A (en) * | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
AU660132B2 (en) * | 1992-12-21 | 1995-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine |
JPH06211798A (ja) | 1993-01-19 | 1994-08-02 | Tosoh Corp | テトラヒドロイソキノリノン誘導体及びその製造方法 |
JPH06211797A (ja) | 1993-01-19 | 1994-08-02 | Tosoh Corp | テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤 |
SE9300657D0 (sv) | 1993-02-26 | 1993-02-26 | Astra Ab | New compounds |
US5814645A (en) * | 1993-03-24 | 1998-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides |
DE4316077A1 (de) * | 1993-05-13 | 1994-11-17 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone |
JPH08511538A (ja) | 1993-06-09 | 1996-12-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 二環式フィブリノゲン拮抗物質 |
JPH07101861A (ja) | 1993-08-10 | 1995-04-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗喘息薬 |
DE4326758A1 (de) | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
WO1995005366A1 (en) | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines |
RO116900B1 (ro) | 1993-08-19 | 2001-07-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivaţi de dihidrobenzopiran, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru realizarea procedeului, compoziţie farmaceutică şi metodă de tratament |
WO1995006032A1 (en) | 1993-08-20 | 1995-03-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Tyrosine kinase inhibitor |
JP3701984B2 (ja) | 1993-08-31 | 2005-10-05 | サントリー株式会社 | ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法 |
US5424435A (en) | 1993-10-18 | 1995-06-13 | Olin Corporation | 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones |
US5500420A (en) * | 1993-12-20 | 1996-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia |
US5654307A (en) * | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
AU688871B2 (en) | 1994-03-10 | 1998-03-19 | Astellas Pharma Inc. | Naphthalene derivatives as prostaglandin I2 agonists |
ES2079323B1 (es) | 1994-06-21 | 1996-10-16 | Vita Invest Sa | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes. |
GB9416554D0 (en) | 1994-08-19 | 1994-10-12 | Ciba Geigy Ag | Glutamate receptor |
AU3325295A (en) | 1994-08-24 | 1996-03-14 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US5473077A (en) | 1994-11-14 | 1995-12-05 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists |
US6017697A (en) | 1994-11-14 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds |
US5512576A (en) * | 1994-12-02 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
US5789426A (en) | 1995-01-20 | 1998-08-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation |
US5869486A (en) | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
DE19507522C2 (de) | 1995-03-03 | 2003-05-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen |
TW324008B (en) * | 1995-03-13 | 1998-01-01 | Ishihara Sangyo Kaisha | Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound |
DE19510965A1 (de) | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
CN1188401C (zh) | 1995-04-27 | 2005-02-09 | 三菱制药株式会社 | 杂环类酰胺化合物及其医药用途 |
JPH08325248A (ja) | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Chugoku Kayaku Kk | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 |
US5849587A (en) | 1995-06-09 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells |
US5659033A (en) | 1995-09-13 | 1997-08-19 | Neurogen Corporation | N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
CN1094490C (zh) | 1995-09-15 | 2002-11-20 | 圣诺菲合成实验室公司 | 作为血清素拮抗剂的喹诺-2(1h)-酮衍生物 |
JPH1045750A (ja) | 1995-09-20 | 1998-02-17 | Takeda Chem Ind Ltd | アゾール化合物、その製造方法及び用途 |
US6130217A (en) | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
TR199800825T2 (xx) | 1995-12-08 | 1998-08-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesil protein transferini inhibe eden (imidazol-5-il) metil-2-kinolinon t�revleri. |
AU1608397A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
GB9602294D0 (en) * | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US6084084A (en) | 1996-02-21 | 2000-07-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Human metabotropic glutamate receptor |
US5710274A (en) * | 1996-02-28 | 1998-01-20 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
US5756518A (en) | 1996-04-02 | 1998-05-26 | Kowa Co., Ltd. | Phenylene derivatives |
JPH1029979A (ja) | 1996-04-12 | 1998-02-03 | Ajinomoto Co Inc | 新規ピリジン誘導体 |
WO1997046532A1 (en) | 1996-06-03 | 1997-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents |
EP0915682B1 (de) | 1996-07-04 | 2003-10-01 | Erbe Elektromedizin GmbH | Gasunterstützte, axial verschiebbare chirurgische elektrode |
WO1998006724A1 (fr) | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique |
DE19632423A1 (de) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
TR199900303T2 (xx) * | 1996-08-14 | 1999-06-21 | Zeneca Limited | �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�. |
JP2001502300A (ja) | 1996-09-16 | 2001-02-20 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | ピラジノン類およびトリアジノン類およびその誘導体類 |
DE19638484A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19638486A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
CN1328277C (zh) | 1996-12-05 | 2007-07-25 | 安姆根有限公司 | 取代的嘧啶酮和吡啶酮化合物和它们的应用 |
NZ336676A (en) | 1997-01-24 | 2000-01-28 | Norsk Hydro As | Gemcitabine esters or amides useful as anti-cancer and anti-viral agents |
US5855654A (en) * | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
FR2759366B1 (fr) | 1997-02-11 | 1999-04-16 | Centre Nat Rech Scient | Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques |
US6262068B1 (en) | 1997-02-21 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
AU6230098A (en) | 1997-02-27 | 1998-09-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
ES2131463B1 (es) | 1997-04-08 | 2000-03-01 | Lilly Sa | Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas. |
GB9708945D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
PT891978E (pt) * | 1997-07-18 | 2002-07-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de 5h-tiazolo (3,2-a) pirimidina |
US6204292B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-03-20 | Georgetown University | Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands |
BR9815895A (pt) | 1997-07-31 | 2001-01-16 | Celgene Corp | Substituido ácido alcanohidroxamico e método para reduzir nìveis de tnf alfa |
CN1154489C (zh) * | 1997-08-14 | 2004-06-23 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚 |
US6358975B1 (en) | 1997-08-15 | 2002-03-19 | Johns Hopkins University | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
AU9298098A (en) | 1997-09-03 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6121278A (en) | 1997-09-03 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
AU9740998A (en) | 1997-09-08 | 1999-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine derivatives against malaria |
EP0903343B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-05-28 | SSP Co., Ltd. | Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
AU744939B2 (en) | 1997-09-26 | 2002-03-07 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU9781098A (en) | 1997-10-02 | 1999-04-27 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
CA2306811A1 (en) | 1997-10-14 | 1999-04-22 | Yoshiyuki Aoki | Piperazine compounds and medicinal use thereof |
WO1999021992A2 (en) | 1997-10-23 | 1999-05-06 | Ganimed Pharmaceuticals Gmbh | Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor |
AU1504599A (en) | 1997-12-17 | 1999-07-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel pyridine compounds |
JP4524039B2 (ja) | 1997-12-18 | 2010-08-11 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Srcファミリーsh2ドメインインヒビターとしてのピリドン |
US6013672A (en) * | 1997-12-18 | 2000-01-11 | Uab Research Foundation | Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof |
IL136711A0 (en) | 1997-12-19 | 2001-06-14 | Amgen Inc | Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use |
FR2772763B1 (fr) | 1997-12-24 | 2004-01-23 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
IT1298155B1 (it) | 1998-01-19 | 1999-12-20 | Moreno Paolini | Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della |
US6664250B2 (en) | 1998-01-20 | 2003-12-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
AU734812B2 (en) | 1998-01-28 | 2001-06-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fluorine-containing amino acid derivatives |
CA2321153A1 (en) | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Timothy D. Cushing | Anti-viral pyrimidine derivatives |
TR200002671T2 (tr) | 1998-03-17 | 2000-12-21 | Pfizer Products Inc. | Bisiklo(2.2.1)Heptanlar ve ilgili bileşikler |
JP2002511461A (ja) | 1998-04-08 | 2002-04-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | N−ピリドニル除草剤 |
WO1999053956A1 (fr) | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes contre l'obesite |
EP0955301A3 (en) | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
DE19822198C2 (de) | 1998-05-16 | 2003-02-13 | Wella Ag | Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren |
SK18542000A3 (sk) | 1998-06-04 | 2001-12-03 | Abbott Laboratories | Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
FR2781218B1 (fr) | 1998-07-15 | 2001-09-07 | Lafon Labor | Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones |
JP2000072751A (ja) | 1998-08-26 | 2000-03-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体 |
JP2000072731A (ja) | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 4−置換−2−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物 |
EP1110943B1 (en) | 1998-08-31 | 2004-06-16 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | 6-fluorobicyclo 3. 1.0]hexane derivatives |
CA2341409A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Merck And Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
CH694053A5 (de) | 1998-09-03 | 2004-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten. |
US6284759B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
SE9803518D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
PE20001236A1 (es) | 1998-11-13 | 2000-11-10 | Lilly Co Eli | Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores |
US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US5948911A (en) * | 1998-11-20 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives |
EP1006112A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-07 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers |
DK1133474T3 (da) | 1998-12-04 | 2007-04-10 | Bristol Myers Squibb Co | 3-Substituerede 4-arylquinolin-2-onderivater som kaliumkanal-modulatorer |
EP1148814A2 (en) | 1999-02-01 | 2001-10-31 | A.C. Cossor & Son (SUrgical) Limited | Improvements in or relating to sphygmomanometers and other devices |
LU90358B1 (fr) | 1999-03-01 | 2000-09-05 | Iee Sarl | Dispositif pour arr-ter le d-loiement d'un airbag dans un v-hicule |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TW564247B (en) | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
GB9908175D0 (en) | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Method of treating neurological disorders |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
WO2000069816A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Eli Lilly And Company | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
NO313534B1 (no) | 1999-06-01 | 2002-10-21 | Hanne Storm | Apparat og fremgangsmåte for overvåkning og fremgangsmåte for styring av et varselsignal |
CN1789246A (zh) | 1999-06-02 | 2006-06-21 | Nps药物有限公司 | 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途 |
EP1189873A1 (en) | 1999-06-03 | 2002-03-27 | Lilly, S.A. | Excitatory amino acid receptor modulators |
CA2390948A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
JP4783967B2 (ja) | 1999-07-21 | 2011-09-28 | 大正製薬株式会社 | 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬 |
MXPA02001340A (es) | 1999-08-05 | 2004-07-16 | Prescient Neuropharma Inc | Compuestos novedosos 1,4-benzodiazepina y derivados de los mismos. |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US7040838B2 (en) | 1999-08-27 | 2006-05-09 | Kristar Enterprises, Inc. | High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring |
CN2390948Y (zh) | 1999-09-17 | 2000-08-09 | 徐平武 | 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具 |
CZ20021663A3 (cs) | 1999-10-15 | 2002-09-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nové deriváty benzodiazepinu |
ATE250039T1 (de) | 1999-10-15 | 2003-10-15 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten |
CA2387351C (en) | 1999-10-19 | 2009-09-08 | Merck & Co., Inc. | Indole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
EP1230225A2 (en) | 1999-11-01 | 2002-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
GB2355982A (en) | 1999-11-03 | 2001-05-09 | Lilly Co Eli | Heterocyclic amino acids |
WO2001046190A1 (fr) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci |
KR20020080378A (ko) | 2000-01-20 | 2002-10-23 | 에자이 가부시키가이샤 | 신규 피페리딘 화합물 및 그의 의약 |
GB0002100D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2001234420A1 (en) * | 2000-02-03 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
ATE293962T1 (de) | 2000-02-25 | 2005-05-15 | Hoffmann La Roche | Adenosin-rezeptor modulatoren |
DE10012373A1 (de) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
GB0007108D0 (en) | 2000-03-23 | 2000-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1268432A1 (en) | 2000-03-24 | 2003-01-02 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa |
GB0007193D0 (en) | 2000-03-25 | 2000-05-17 | Univ Manchester | Treatment of movrmrnt disorders |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
DK1277754T3 (da) | 2000-04-27 | 2005-11-14 | Astellas Pharma Inc | Imidazopyridinderivater |
CN1209336C (zh) | 2000-04-28 | 2005-07-06 | 日本农药株式会社 | 生产2-卤代苯甲酸的方法 |
US6897237B2 (en) | 2000-04-28 | 2005-05-24 | Shionogi & Co. Ltd. | MMP-12 inhibitors |
US20020009713A1 (en) | 2000-05-11 | 2002-01-24 | Miller Freda D. | Methods for identifying modulators of neuronal growth |
WO2001085669A1 (en) | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Kenneth Curry | Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof |
AU2000258650A1 (en) | 2000-05-11 | 2001-11-20 | Eli Lilly And Co | 2-piperidone compounds for the treatment of cancer |
US7081481B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-07-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
EP1300396B1 (en) * | 2000-06-12 | 2009-01-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof |
JP2004501627A (ja) | 2000-06-27 | 2004-01-22 | センター ナショナル デ ラ レシェルルシェ サイエンティフィック−シーエヌアールエス | 哺乳動物2pドメインメカノ感受性k+チャネル、そのクローニングおよび利用 |
JP2002012533A (ja) * | 2000-06-27 | 2002-01-15 | Kao Corp | 染毛剤組成物 |
JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-09 | Japan Science & Technology Corp | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
KR20030017562A (ko) | 2000-06-28 | 2003-03-03 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규 디카르복실산 유도체 |
DE10031390A1 (de) | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
US20020041880A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
US6861530B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Piperidine derivatives |
JP2002040252A (ja) | 2000-07-27 | 2002-02-06 | Shiseido Co Ltd | コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法 |
DE10038019A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Substituierte Triazolopyrid(az)ine |
WO2002014282A1 (fr) | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Eisai Co., Ltd. | Composes 2-aminopyridine et leur utilisation comme medicaments |
ES2302106T3 (es) | 2000-09-11 | 2008-07-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina. |
WO2002022622A2 (en) | 2000-09-13 | 2002-03-21 | Georgetown University | Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof |
JP2002105085A (ja) | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規イミダゾチアゾール誘導体 |
HUP0302167A3 (en) | 2000-10-02 | 2010-03-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoline derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
FI20002525A (fi) | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Tulehduksenvastaisia aineita |
DE10058663A1 (de) | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
JPWO2002051849A1 (ja) | 2000-12-26 | 2004-04-22 | 第一製薬株式会社 | Cdk4活性阻害剤 |
DK1357111T3 (da) | 2000-12-28 | 2009-11-02 | Shionogi & Co | 2-pyridonderivater med affinitet for cannabinoid type 2-receptor |
JP2002308882A (ja) | 2001-02-08 | 2002-10-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | チエノピリミジン誘導体 |
AU2002258400A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
ES2360205T3 (es) | 2001-03-02 | 2011-06-01 | Agennix Ag | Sistema de ensayo de tres híbridos. |
DE10291003D2 (de) | 2001-03-08 | 2004-04-15 | Ilfa Industrieelektronik Und L | Mehrschichtige Leiterplatte |
US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
WO2002079498A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Merck & Co., Inc. | In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors |
KR100566178B1 (ko) | 2001-04-12 | 2006-03-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | mGluR2 길항물질 I로서의디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-2-온 유도체 |
IL157873A0 (en) | 2001-04-12 | 2004-03-28 | Hoffmann La Roche | DIHYDRO-BENZO [b] [1,4] DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS II |
SE0101579D0 (sv) | 2001-05-04 | 2001-05-04 | Astrazeneca Ab | New compounds |
BR0209575A (pt) * | 2001-05-14 | 2004-04-20 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Pirazinonas, piridinas e pirimidinas substituìdas como ligantes do fator liberador de corticotropina |
WO2002094264A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tularik Inc. | Ccr4 antagonists |
EP1414464A4 (en) | 2001-05-30 | 2005-06-22 | Alteon Inc | METHOD OF TREATING GLAUCOMA |
US20030027820A1 (en) | 2001-05-30 | 2003-02-06 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications V |
JP4424983B2 (ja) | 2001-06-05 | 2010-03-03 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 1,4−ジ置換ベンゾ−縮合シクロアルキルウレア化合物 |
CA2451057A1 (en) | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof |
JP2005500294A (ja) | 2001-06-19 | 2005-01-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ホスホジエステラーゼ7に対するピリミジン阻害剤 |
JP2003012653A (ja) | 2001-06-28 | 2003-01-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
EP1411941A2 (en) | 2001-08-02 | 2004-04-28 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists |
EP1425284A2 (en) | 2001-09-11 | 2004-06-09 | Smithkline Beecham Corporation | Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors |
ES2309206T3 (es) | 2001-10-02 | 2008-12-16 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos quimicos. |
TWI330183B (ko) | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
TW200406466A (en) | 2001-11-13 | 2004-05-01 | Ciba Sc Holding Ag | Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex |
US6921762B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
EP1458374A2 (en) | 2001-12-14 | 2004-09-22 | Novo Nordisk A/S | Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase |
ES2421511T3 (es) | 2001-12-21 | 2013-09-03 | X Ceptor Therapeutics Inc | Moduladores de LXR |
CA2471642C (en) | 2001-12-27 | 2011-05-24 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
JP2005170790A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-30 | Ajinomoto Co Inc | N−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 |
EP1465862A1 (en) | 2002-01-17 | 2004-10-13 | SmithKline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors |
US20050113283A1 (en) * | 2002-01-18 | 2005-05-26 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor |
AU2003214873A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-09-02 | Ceretek Llc | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
WO2003064428A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | H. Lundbeck A/S | Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors |
US6949542B2 (en) | 2002-02-06 | 2005-09-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives |
EP1482916A4 (en) | 2002-02-07 | 2007-12-12 | Univ Miami | THERAPY BASED ON SCHWANN CELLS AND PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
US20040116489A1 (en) | 2002-02-12 | 2004-06-17 | Massey Steven Marc | Synthetic excitatory amino acids |
CA2476162A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Jnk inhibitor |
CN100486576C (zh) | 2002-02-14 | 2009-05-13 | 法玛西雅公司 | 作为p38map激酶调节剂的取代吡啶酮类 |
WO2003070712A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | H. Lundbeck A/S | Thioibotenic acid and derivatives thereof |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
AU2003223953A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-22 | Bayer Healthcare Ag | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents |
WO2003082191A2 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
JP4573533B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2010-11-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 放射能標識付きキノリンおよびキノリノン誘導体および代謝向性グルタメート受容体リガンドとしてのそれらの使用 |
JP2005528378A (ja) | 2002-04-03 | 2005-09-22 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 非定型抗精神病薬およびmGLU2/3受容体アゴニストを組み合わせた精神病治療 |
US6864261B2 (en) | 2002-05-02 | 2005-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
CA2483084A1 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU2003234628B2 (en) | 2002-05-21 | 2007-08-23 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
CA2390348A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-10 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Systems, methods and computer programs for implementing and accessing webservices |
AU2003232146B2 (en) | 2002-06-11 | 2009-06-18 | Eli Lilly And Company | Prodrugs of excitatory amino acids |
EP1511482B1 (en) | 2002-06-13 | 2006-11-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
GB0214268D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
JP2005538975A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | アステックス テクノロジー リミテッド | p38MAPキナーゼ阻害薬としての3−(ヘテロ)アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体 |
US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20040138238A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-07-15 | Dhanoa Dale S. | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
GB0218800D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
WO2004017950A2 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
US20050288346A1 (en) | 2002-08-26 | 2005-12-29 | Cube Rowena V | Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
EP1551369A4 (en) | 2002-08-28 | 2007-05-09 | Intermune Inc | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES |
MY139563A (en) | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
ATE539768T1 (de) | 2002-09-10 | 2012-01-15 | Novartis Ag | Kombinationen von metabotropische-glutamat- rezeptor-antagonisten und ihre verwendung zur behandlung von suchtstörungen |
EP1546201A4 (en) | 2002-09-11 | 2006-08-16 | Merck & Co Inc | NUCLEIC ACID SEQUENCES CODING TO MGLUR2 AND MGLUR3 FOR NEW POINT MUTATIONS |
CA2495744A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
CA2495721C (en) | 2002-09-19 | 2009-08-18 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
TW200410975A (en) | 2002-09-26 | 2004-07-01 | Nihon Nohyaku Co Ltd | New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
US7998163B2 (en) | 2002-10-03 | 2011-08-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Expandable retrieval device |
EP1555325B1 (en) | 2002-10-23 | 2009-02-18 | Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. | Novel fructosyl peptide oxidase and utilization thereof |
US20040138204A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-07-15 | Harrington James Frederick | Compositions and methods for pain reduction |
KR20050065670A (ko) | 2002-11-01 | 2005-06-29 | 아보트 러보러터리즈 | 항감염제 |
US7902203B2 (en) | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
US6930117B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
CA2507100C (en) | 2002-11-21 | 2012-10-09 | Chiron Corporation | 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer |
WO2004054979A1 (ja) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Jnk阻害剤 |
DE60330187D1 (de) | 2002-12-30 | 2009-12-31 | Celgene Corp | Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen |
US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
ITMI20030151A1 (it) | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
ATE402934T1 (de) | 2003-02-04 | 2008-08-15 | Hoffmann La Roche | Malonamidderivate als gamma-secretaseinhibitoren |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP1606282B1 (en) | 2003-02-24 | 2008-11-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism |
PL378754A1 (pl) | 2003-03-03 | 2006-05-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 2,5- i 2,6-Podstawione tetrahydroizochinoliny do stosowania jako modulatory 5-HT6 |
ITFI20030058A1 (it) | 2003-03-06 | 2004-09-07 | Univ Firenze | Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni |
DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
US7517507B2 (en) | 2003-03-13 | 2009-04-14 | T.Rad Co., Ltd. | Steam reformer |
WO2004092123A2 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Microbia, Inc. | Inhibitors of fungal invasion |
EP1615904B1 (en) | 2003-04-15 | 2008-02-27 | AstraZeneca AB | Substituted benzosulphonamides as potentiators of glutamate receptors |
JP2004339080A (ja) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | Tokyo Institute Of Technology | ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤 |
WO2004110350A2 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-23 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta |
WO2005040337A2 (en) | 2003-05-20 | 2005-05-06 | The Regents Of The University Of California | METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES |
GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
CA2572324A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
WO2005007144A2 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-27 | Decode Genetics Ehf | Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association |
KR101139314B1 (ko) | 2003-08-29 | 2012-04-26 | 베르날리스(캠브리지)리미티드 | 피리미도티오펜 화합물 |
GB0320300D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrimidothiophene compounds |
GB0322016D0 (en) | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
JP5084269B2 (ja) | 2004-02-18 | 2012-11-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | テトラゾール化合物及び代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
CA2562827A1 (en) | 2004-04-12 | 2005-10-27 | Sankyo Company Limited | Thienopyridine derivatives |
US7459562B2 (en) * | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
GB0413605D0 (en) | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
US8063004B2 (en) | 2004-07-22 | 2011-11-22 | Malcera, L.L.C. | Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use |
US20080293684A1 (en) | 2004-07-30 | 2008-11-27 | Anthony B Pinkerton | Heterocyclic Acetophenone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors |
JP2008508306A (ja) | 2004-07-30 | 2008-03-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | メタボトロピックグルタミン酸受容体のインダノン増強剤 |
CA2568850A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Schwarz Pharma Ag | Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof |
US20080097210A1 (en) | 2004-08-11 | 2008-04-24 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Ultrasonic Diagnosis of Ischemic Cardiodisease |
TW200613272A (en) | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
EP1781655A2 (en) | 2004-08-18 | 2007-05-09 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation |
DE102004044884A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
GB0420719D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
CA2584598A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
ATE447562T1 (de) | 2004-11-22 | 2009-11-15 | Lilly Co Eli | Verstärker von glutamat-rezeptoren |
US7434262B2 (en) * | 2004-12-08 | 2008-10-07 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices |
DE102004061288A1 (de) | 2004-12-14 | 2006-06-29 | Schering Ag | 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
CA2591003A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
US7960417B2 (en) | 2005-02-24 | 2011-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors |
KR100973609B1 (ko) | 2005-03-23 | 2010-08-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | mGluR2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체 |
CA2603959A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for dyskinesia |
US7579360B2 (en) * | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7572807B2 (en) * | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
JPWO2006137350A1 (ja) | 2005-06-22 | 2009-01-15 | キッセイ薬品工業株式会社 | 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
KR20080035576A (ko) * | 2005-08-05 | 2008-04-23 | 아스트라제네카 아베 | 트리사이클릭 벤즈이미다졸 및 대사체 글루타메이트 수용체조절제로서 이들의 용도 |
JP5031745B2 (ja) | 2005-08-12 | 2012-09-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン |
WO2007027669A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Cps Biofuels, Inc. | Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants |
WO2007031558A1 (en) | 2005-09-17 | 2007-03-22 | Speedel Experimenta Ag | 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension |
EP1764099A3 (en) * | 2005-09-17 | 2007-05-09 | Speedel Experimenta AG | Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV |
WO2008051197A2 (en) | 2005-09-20 | 2008-05-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small-molecule botulinum toxin inhibitors |
WO2007039439A1 (en) | 2005-09-27 | 2007-04-12 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists |
DK1971601T3 (da) | 2005-11-15 | 2010-02-08 | Array Biopharma Inc | N4-phenyl-quinazolin-4-aminderivater og beslægtede forbindelser som ERBB Type 1-receptortyrosinkinase-inhibitorer til behandling af hyperproliferative sygdomme |
AR057218A1 (es) | 2005-12-15 | 2007-11-21 | Astra Ab | Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato |
TW200804281A (en) | 2006-02-16 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones |
WO2007103760A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors |
TWI417095B (zh) * | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0608263D0 (en) | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007135529A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators |
WO2007135527A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
ATE556061T1 (de) | 2006-06-19 | 2012-05-15 | Toray Industries | Therapeutisches oder prophylaktisches mittel gegen multiple sklerose |
AU2007272009A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Syngenta Limited | Triazolopyridine derivatives as herbicides |
US8217177B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8198448B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
WO2008012623A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008012622A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008032191A2 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Astrazeneca Ab | Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
ATE542818T1 (de) | 2006-10-11 | 2012-02-15 | Amgen Inc | Imidazo- und triazolopyridinverbindungen und verfahren zu deren anwendung |
EP2089389A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
US8895745B2 (en) | 2006-12-22 | 2014-11-25 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors |
US8513276B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Astex Therapeutics Limited | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds for use in treating cancer |
US20110053953A1 (en) | 2007-02-09 | 2011-03-03 | Abdelmalik Slassi | AZA-Isoindolones and Their Use as Metabotropic Glutamate Receptor Potentiators - 613 |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
EP1968272A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-10 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Loop detection for mobile IP home agents |
US7846953B2 (en) | 2007-03-07 | 2010-12-07 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators |
TW200900391A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) * | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
PT2132188E (pt) | 2007-03-07 | 2012-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tiazolidinedionas n-alquiladas fenoxi substituídas como moduladores de receptores-alfa de estrogénio |
JP2010520308A (ja) | 2007-03-07 | 2010-06-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | エストロゲン関連受容体−アルファモジュレーターとしての置換フェノキシアミノチアゾロン |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
SG10201506994RA (en) | 2007-03-09 | 2015-10-29 | Sanofi Aventis | Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof |
WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
WO2008130853A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681 |
MX2009012749A (es) | 2007-05-25 | 2010-03-10 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos heterociclicos como moduladores positivos del receptor de glutamato metabotropico 2 (receptor mglu2). |
TW200911255A (en) | 2007-06-07 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841 |
TWI417100B (zh) | 2007-06-07 | 2013-12-01 | Astrazeneca Ab | 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-842之用途 |
WO2009004430A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Pfizer Inc. | N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors |
TW200927731A (en) | 2007-09-14 | 2009-07-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones |
WO2009033702A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
PT2203439E (pt) | 2007-09-14 | 2011-02-11 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas |
WO2009041567A1 (ja) | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールケチミン誘導体 |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US8425426B2 (en) * | 2007-11-09 | 2013-04-23 | Western Clinical Engineering, Ltd | Tourniquet apparatus for measuring limb occlusion pressure |
EP2220083B1 (en) * | 2007-11-14 | 2017-07-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
US20100292241A1 (en) * | 2008-01-24 | 2010-11-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives |
WO2009110901A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Sanofi-Aventis | Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur |
US10919672B2 (en) | 2008-03-31 | 2021-02-16 | Angelcare Feeding Usa, Llc | Seal indication mechanism for containers |
DE102008001056A1 (de) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Robert Bosch Gmbh | Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle |
WO2009140166A2 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Merck & Co., Inc. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
WO2009140163A1 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Merck & Co., Inc. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
US7790760B2 (en) | 2008-06-06 | 2010-09-07 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286 |
TW201006801A (en) | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Lilly Co Eli | Imidazole carboxamides |
US20100037487A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Susan Connett | Method and apparatus for sandal with hidden strap adjustment |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
WO2010022081A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors |
EP2344470B1 (en) | 2008-09-02 | 2013-11-06 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AU2009304293B2 (en) | 2008-10-16 | 2012-04-26 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
CN102232074B (zh) | 2008-11-28 | 2014-12-03 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物 |
AT507619B1 (de) | 2008-12-05 | 2011-11-15 | Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H | Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten |
JP5344222B2 (ja) * | 2008-12-26 | 2013-11-20 | 日本ガスケット株式会社 | シリンダヘッドガスケットにおけるオイル落し穴のシール構造 |
WO2010089303A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 |
WO2010114726A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminobenzotriazole derivatives |
US8685967B2 (en) | 2009-04-07 | 2014-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted triazolopyridines and analogs thereof |
EP2421754B1 (en) | 2009-04-23 | 2016-10-19 | Saab AB | Dispenser Unit with closable counter-measure compartments |
CA2760741C (en) | 2009-05-12 | 2018-05-01 | Addex Pharma S.A. | 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
ES2409006T3 (es) * | 2009-05-12 | 2013-06-24 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2 |
WO2010141360A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biaryl benzotriazole derivatives |
WO2011022312A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
CN102002040A (zh) | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法 |
AR078171A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas |
AR078173A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso |
WO2011034741A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyridin-2-one derivatives |
AR078172A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur |
JP5204071B2 (ja) | 2009-09-25 | 2013-06-05 | パナソニック株式会社 | 電気かみそり |
EP2496569A2 (en) | 2009-11-02 | 2012-09-12 | MSD Oss B.V. | Heterocyclic derivatives |
CA2791672A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
WO2011116356A2 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Positive allosteric modulators of group ii mglurs |
US8664214B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-03-04 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I |
US8314120B2 (en) * | 2010-03-30 | 2012-11-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors |
US8784289B2 (en) | 2010-04-29 | 2014-07-22 | Illinois Tool Works Inc. | Process of forming a wide mouth gusseted bag with edge seals |
EP2563143A4 (en) | 2010-04-29 | 2013-09-25 | Merck Sharp & Dohme | SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2 |
CN102858766A (zh) | 2010-04-30 | 2013-01-02 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 亲代谢性谷氨酸盐受体正变构调节剂的多晶型物 |
US8765784B2 (en) | 2010-06-09 | 2014-07-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of MGLUR2 |
CN101893589B (zh) * | 2010-06-29 | 2012-10-17 | 中国人民解放军第三0二医院 | 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器 |
WO2012021382A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
US8785481B2 (en) * | 2010-09-29 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
CN103298810B (zh) | 2010-11-08 | 2016-03-16 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
CA2815002C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
JP5852665B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
US20130230459A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-09-05 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS |
EP2704573A4 (en) | 2011-05-03 | 2014-10-15 | Merck Sharp & Dohme | AMINOMETHYL biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES |
WO2012151139A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Alkyne benzotriazole derivatives |
EP2705025A4 (en) | 2011-05-03 | 2015-01-21 | Merck Sharp & Dohme | Hydroxymethyl-biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES |
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