JP6629740B2 - 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用 - Google Patents

代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP6629740B2
JP6629740B2 JP2016547894A JP2016547894A JP6629740B2 JP 6629740 B2 JP6629740 B2 JP 6629740B2 JP 2016547894 A JP2016547894 A JP 2016547894A JP 2016547894 A JP2016547894 A JP 2016547894A JP 6629740 B2 JP6629740 B2 JP 6629740B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
combination
compound
epilepsy
levetiracetam
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016547894A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017503825A (ja
JP2017503825A5 (ja
Inventor
クライン，ブライアン，ディー
ラヴリセン，ヒルデ
パイプ，ステファン，マリア，クリスティアーン
トウィマン，ロイ，イー．
オセラー，ナンシー，ユーラリー，シルヴェイン ヴァン
オセラー，ナンシー，ユーラリー，シルヴェイン ヴァン
ホワイト，エイチ．，スティーブン
セウスタース，マーク，アンドレ
シド‐ヌニェス，ホセ，マリア
トラバンコ−スアレス，アンドレ，アヴェリーノ
ボーン，ロジャー，フランシス
Original Assignee
ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．, ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． filed Critical ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
Publication of JP2017503825A publication Critical patent/JP2017503825A/ja
Publication of JP2017503825A5 publication Critical patent/JP2017503825A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6629740B2 publication Critical patent/JP6629740B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1787—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Description

本発明は、代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドとを含む組み合わせに関する。
てんかんは、慢性基礎疾患に起因する反復性発作を有する病態を表す。てんかんには多くの形態および原因があるため、てんかんは単一の疾患単位（ｄｉｓｅａｓｅ ｅｎｔｉｔｙ）ではなく臨床現象を指す。てんかんの定義を２回以上の非誘発性発作として用いると、てんかんの発生率は世界中の様々な母集団で約０．３〜０．５％と推定され、てんかんの有病率は１０００人当たり５〜１０人と推定される。
発作を有する患者の評価および管理に不可欠のステップは、起こった発作のタイプを判定することである。異なる種類の発作を区別する主な特徴は、発作活動が部分発作（焦点性発作と同義）であるか、または全般発作であるかどうかである。
部分発作とは、発作活動が大脳皮質の散在した領域に限定されるものである。発作中に意識が完全に保たれている場合、臨床症状は比較的単純であると考えられ、この発作は単純部分発作と称される。意識障害がある場合、その発作は複雑部分発作と称される。その他の重要なサブグループには、二次性全般化を伴う部分発作として知られる、部分発作として始まった後で皮質全体にびまん性に拡がる発作が含まれる。
全般発作は同時に両側対称性に脳のびまん性病変が認められる。欠神発作または小発作は、姿勢制御を失うことなく、意識を突然、短時間消失することを特徴とする。非定型欠神発作は典型的には、比較的長い意識消失時間、それほど急ではない起始および終了、ならびに限局性または側性化の特徴を含み得る比較的明白な運動徴候を含む。全般発作の主要なタイプである全般強直間代発作または大発作てんかんは、前触れもなく急に起始することを特徴とする。発作の初期段階には、通常、強直性筋収縮、呼吸障害、心拍数、血圧および瞳孔サイズの増加に繋がる交感神経緊張の著しい亢進がある。１０〜２０秒後、発作の強直期は典型的には、筋肉弛緩時間が強直性筋収縮に重なることにより生じる間代期に移行する。弛緩時間は、発作期の終わりまで徐々に次第に増加し、その持続時間は通常１分以下である。発作後期（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ ｐｈａｓｅ）は、不応性、筋弛緩症、過剰な唾液分泌を特徴とし、それにより喘鳴呼吸（ｓｔｒｉｄｏｒｏｕｓ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）および部分気道閉塞が起こり得る。脱力発作は、１〜２秒持続する姿勢筋緊張の突然の喪失を特徴とする。意識障害が短時間起こるが、通常、発作後錯乱はない。ミオクロニー発作は、身体の一部または全身を含み得る突然で短時間の筋収縮を特徴とする。
シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）は、部分てんかんおよび全般てんかんのモデルにおいて幅広い抗痙攣薬の標的となることが確認された。動物モデルおよびヒト組織で行われた試験から、ＳＶ２Ａの発現の変化がてんかんに関与していることが示唆される（概説については、例えば：（ａ）Ｍｅｎｄｏｚａ−Ｔｏｒｒｅｂｌａｎｃａ ｅｔ ａｌ．“Ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２Ａ：ｂａｓｉｃ ｆａｃｔｓ ａｎｄ ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ”Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３，ｐｐ．１−１１；（ｂ）Ｋａｍｉｎｓｋｉ ＲＭ，ｅｔ ａｌ．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＳＶ２Ａ ｆｏｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ”、Ｎｏｅｂｅｌｓ ＪＬ，Ａｖｏｌｉ Ｍ，Ｒｏｇａｗｓｋｉ ＭＡ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｊａｓｐｅｒ’ｓ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＵＳ）；２０１２（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ９８１８３／から入手可能）を参照されたい）。
ＳＶ２Ａの正確な役割は依然として不明であるが、ＳＶ２Ａの発現の変化がシナプス機能に影響を及ぼすことが研究から示唆される（Ｎｏｗａｃｋ ｅｔ ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＳＶ２Ａ”ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１１，Ｖｏｌｕｍｅ ６（１２），ｅ２９５６０）。また、ＳＶ２Ａがエクソサイトーシスに重要な役割を果たし、神経伝達に関与することも示唆されており（Ｃｒｏｗｄｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ａｂｎｏｒｍａｌ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２Ａ（ＳＶ２Ａ）”Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９９，９６，ｐｐ．１５２６８−１５２７３）、ノックアウトマウスでの研究から、ＳＶ２Ａが欠如すると、グルタミン酸作動性神経伝達とＧＡＢＡ作動性神経伝達との不均衡が生じることが示唆される（Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎ ｅｔ ａｌ．“Ａｌｔｅｒｅｄ ｂａｌａｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｉｎｐｕｔｓ ｏｎｔｏ ＣＡ ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ＳＶ２Ａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｂｕｔ ｎｏｔ ＳＶ２Ｂ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ”Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ２０１２，９０，ｐｐ．２３１７−２３２７）。ＳＶ２Ａ発現の減少は発作活動の結果である可能性があり、てんかんの進行（ｖａｎ Ｖｌｉｅｔ ｅｔ ａｌ．“Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２Ａ，ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｆｏｒ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ，ｄｕｒｉｎｇ ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２００９，５０，ｐｐ．４２２−４３３；Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２Ａ ｉｎ ｔｈｅ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００９，３９，ｐｐ．３５４−３５９；Ｔｏｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２Ａ ｉｎ ｆｏｃａｌ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ａｎｄ ＴＳＣ−ｃｏｒｔｉｃａｌ ｔｕｂｅｒｓ”Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２００９，５０，ｐｐ．１４０９−１４１８）、および脳腫瘍患者のてんかん原性（ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２Ａ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ”Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１０，１２，ｐｐ．２６５−２７３）に関与する可能性がある。
ＳＶ２Ａリガンドとしては、レベチラセタム（Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｖｅｓｉｃｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ＳＶ２Ａ ｉｓ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００４，Ｖｏｌ．１０１，ｐｐ．９８６１−９８６６）、ブリバラセタム、およびセレトラセタム（Ｋａｍｉｎｓｋｉ ＲＭ，ｅｔ ａｌ．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＳＶ２Ａ ｆｏｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ”、Ｎｏｅｂｅｌｓ ＪＬ，Ａｖｏｌｉ Ｍ，Ｒｏｇａｗｓｋｉ ＭＡ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｊａｓｐｅｒ’ｓ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］．４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＵＳ）；２０１２（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ９８１８３／から入手可能）；Ｎｏｗａｃｋ ｅｔ ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＳＶ２Ａ”ＰＬｏＳｏｎｅ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１１，Ｖｏｌ．６（１２），ｅ２９５６０）が挙げられる。
レベチラセタム、即ち、（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドまたは（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド

は、抗てんかん薬である。従来の急性モデル（最大電撃およびペンチレンテトラゾール発作試験）では薬理活性を示さなかったが、慢性てんかんモデルおよび全般てんかんの遺伝モデルでは強力であることが判明した。それは、他の抗てんかん薬と比較して高い安全域を示した（Ｋｌｉｔｇａａｒｄ“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ：ｔｈｅ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ”Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２００１，４２（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ４），ｐｐ．１３−１８）。それは、Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）の商標で、錠剤として、経口溶液剤として、および注入用溶液剤に調製される濃縮液として市販されている。Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）は、欧州では、新たにてんかんと診断された１６才以上の患者の単独療法として、二次性全般化を伴うまたは伴わない部分起始発作（てんかん発作（ｆｉｔｓ））の治療に、および月齢１ヶ月以上の患者の全般化を伴うまたは伴わない部分起始発作；若年ミオクロニーてんかんを有する１２才以上の患者のミオクロニー発作；および特発性全般てんかんを有する１２才以上の患者の原発性全般強直間代発作の治療に他の抗てんかん薬と共に使用される追加の療法として認可された（ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ）。Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）はまた、米国で月齢１ヶ月以上の患者の部分起始発作；若年ミオクロニーてんかんを有する１２才以上の患者のミオクロニー発作；および、特発性全般てんかんを有する６才以上の患者の原発性全般強直間代発作を治療するための追加の療法としても認可された。徐放性錠剤として入手可能なＫｅｐｐｒａ ＸＲ（登録商標）は、米国で、てんかんを有する１６才以上の患者の部分起始発作の追加の治療用に認可された（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍ）。
レベチラセタムの４−ｎ−プロピル類似体であるブリバラセタム、即ち、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル］ブタンアミド

は、臨床試験中であり、部分起始発作および帯状疱疹後神経痛における単独療法として、ならびに難治性部分起始発作、青年および成人のウンフェルリヒト・ルントボルグ病、および光過敏性てんかんの追加の療法として研究されている（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
セレトラセタム、即ち、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２，−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］ブタンアミド

は、臨床試験で試験を行った。
この３種の化合物の製造方法は文献で知られている。例えば、レベチラセタムの製造方法は、例えば、欧州特許第０１６２０３６号明細書および英国特許第２２２５３２２号明細書に開示されている。ブリバラセタムの製造方法は、例えば、国際公開第０１／６２７２６号パンフレットに開示されている。セレトラセタムの製造方法は、例えば、国際公開第２００５／１２１０８２号パンフレットから知られている。この３種の化合物の代替の製造方法は、欧州特許第１８０６３３９号明細書に開示されている。
抗てんかん薬は、神経因性疼痛、片頭痛、本態性振戦を含む神経障害および精神障害に、および不安、統合失調症、および双極性障害に有用であることが判明した（Ｌａｎｄｍａｒｃｋ“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｎｏｎ−ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ”ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２００８，Ｖｏｌ．２２（１），ｐｐ．２７−４７；Ｃａｌａｂｒｅｓｉ ｅｔ ａｌ．“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｍｉｇｒａｉｎｅ：ｆｒｏｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ”Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００７，Ｖｏｌ．２８（４），ｐｐ．１８８−１９５；Ｒｏｇａｗｓｋｉ ａｎｄ Ｌｏｅｓｃｈｅｒ“Ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００４，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．６８５−６９２）。
レベチラセタムは、気分障害（Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ ａｎｄ Ｂｈａｇｗａｇａｒ“Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｉｎ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｖｉｅｗ”ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２００６，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．９６９−９７９；Ｍｕｌａ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００７，Ｖｏｌ．２７，ｐｐ．２６３−２７２）、不安障害（Ｋｉｎｒｙｓ ｅｔ ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ａｓ ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００７，Ｖｏｌ．６８，ｐｐ．１０１０−１０１３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｉｎ ｓｏｃｉａｌ ｐｈｏｂｉａ：ａ ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ”Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００５，Ｖｏｌ．１９，ｐｐ．５５１−５５３；Ｋｉｎｒｙｓ ｅｔ ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００６，Ｖｏｌ．６７，ｐｐ．２１１−２１４）、疼痛（Ｅｎｇｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．“Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｍｏｄｅｌｓ”Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ２００６，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．１９３−１９８；Ｄｕｎｔｅｍａｎ“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ａｓ ａｎ ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｉｎ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｐｌｅｘｏｐａｔｈｉｅｓ：ｃａｓｅ ｓｅｒｉｅｓ ａｎｄ ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ”Ｊ Ｐａｉｎ Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ２００５，Ｖｏｌ．１９，ｐｐ．３５−４３；Ｐｒｉｃｅ“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｔｈｒｅｅ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｉｅｓ”Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ ２００４，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．３３−３６）、運動障害（Ｂｕｓｈａｒａ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｏｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｒｅｍｏｒ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００５，Ｖｏｌ．６４，ｐｐ．１０７８−１０８０；ＭｃＧａｖｉｎ ｅｔ ａｌ“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ａｓ ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔａｒｄｉｖｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ：ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００３，Ｖｏｌ．６１，ｐｐ．４１９；Ｗｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ．“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｏｎ ｔａｒｄｉｖｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００８，Ｖｏｌ．６９，ｐｐ．５４６−５５４；Ｚｉｖｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔａｒｄｉｖｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ ｗｉｔｈ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｉｎ ａ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｐａｔｉｅｎｔ”Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ ２００８，Ｖｏｌ．１１７，ｐｐ．３５１−３５３；Ｓｔｒｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．“Ｄｒａｍａｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｉｎ ｐｏｓｔ−ｉｓｃｈａｅｍｉｃ Ｈｏｌｍｅｓ’ｔｒｅｍｏｒ”Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００７，Ｖｏｌ．７８，ｐｐ．４３８−４３９）を含む幅広い神経精神障害に有効であるまたは有効な可能性があることが判明したが、認知機能（Ｐｉａｚｚｉｎｉ ｅｔ ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ：Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｆ ｏｒａｌ ｆｌｕｅｎｃｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６，Ｖｏｌ．６８，ｐｐ．１８１−１８８；ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｖｅｒｂａｌ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ”Ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３，Ｖｏｌ．１５（２），ｐｐ．２１６−２２３；Ｂａｋｋｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ａｍｎｅｓｔｉｃ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ”Ｎｅｕｒｏｎ ２０１２，Ｖｏｌ．７４，ｐｐ．４６７−４７４（査読用）：Ｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ”Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ ２０１１，Ｖｏｌ．４（６），ｐｐ．３８５−４０７およびその中で引用されている参考文献；Ｗｈｅｌｅｓｓ“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２００７，Ｖｏｌ．３（４），ｐｐ．４０９−４２１）、および認知症における行動症状（Ｄｏｌｄｅｒ ａｎｄ Ｎｅａｌｙ“Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｎｅｗｅｒ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ”Ｄｒｕｇｓ Ａｇｉｎｇ ２０１２，Ｖｏｌ．２９（８），ｐｐ．６２７−６３７）に有益な可能性がある作用を示すことも示唆されている。動物データおよび幾つかの予備臨床試験から、レベチラセタムは外傷後てんかん、例えば、てんかん重積状態、外傷性脳損傷および虚血性発作により引き起こされるてんかんを抑える能力を有し得ることが示唆され、それは神経保護作用を有するように見受けられる。レベチラセタムがマウスおよびラットのキンドリングモデルで抗てんかん原性作用を示したため、てんかん原性または認知機能障害の緩和におけるレベチラセタムの能力は、これから最終的な動物試験および臨床試験で確認されなければならない（概説については：Ｌｏｅｓｃｈｅｒ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｔ“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｒ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｂｒａｉｎ ｉｎｓｕｌｔｓ：ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ２０１０，Ｖｏｌ．６２，６６８−７００；Ｓｈｅｔｔｙ“Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ａｇａｉｎｓｔ ｓｔａｔｕｓ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ，ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ”Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒ．２０１３，４：１７２．Ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｎｅｕｒ．２０１３．００１７２）。また、レベチラセタムはグルタミン酸の放出を抑制することも示唆された（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．“Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ Ｐ／Ｑ−ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｎ ｔｈｅ ｇｒａｎｕｌｅ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｎｔａｔｅ ｇｙｒｕｓ”Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００９，Ｖｏｌ．１５８，ｐｐ．１７５３−１７６２）。
セレトラセタムおよびブリバラセタムは、ｄｔｓｚ変異ハムスターモデルでジストニアの重症度を低減することが判明しており、ジスキネジーおよびジストニア運動障害に罹患している一部の患者に有用な可能性がある（Ｈａｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．“Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ ａｎｄ ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ，ｔｗｏ ｎｅｗ ＳＶ２Ａ ｌｉｇａｎｄｓ，ｉｍｐｒｏｖｅ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｄｙｓｔｏｎｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｄｔｓｚ ｍｕｔａｎｔ ｈａｍｓｔｅｒ”Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００８，Ｖｏｌ．６０１，ｐｐ．９９−１０２）。
ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子は、てんかんを含む幾つかのＣＮＳ障害を治療するための有望な新規治療法として最近浮上してきており、幾つかのｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭについて、現在、統合失調症および不安うつ病の治療に関する臨床試験を行っている（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、例えば：Ａｄｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によるＪＮＪ−４０４１１８１３／ＡＤＸ７１１４９を参照されたい）。グルタミン酸作動性伝達を抑制する薬物はてんかんの治療に有効な可能性があるという初期の提言は、混合ｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストでの急性非臨床試験に基づいた（Ｍｏｌｄｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．“Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，Ｖｏｌ．４７６，ｐｐ．３−１６）。ＬＹ３７９２６８およびＬＹ３８９７９５といった２種類のｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストは、運動障害を生じさせる用量以下ではＭＥＳ発作を抑える効果がないことが判明したが、６Ｈｚモデルでは用量依存的に効果を示すことが判明した（Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ６Ｈｚ ａｎｄ ｍａｘｉｍａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ ｓｅｉｚｕｒｅ ｍｏｄｅｌｓ”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３，Ｖｏｌ．５６，ｐｐ．１７−２６）。長期毒性試験では、ｍＧｌｕ２／３アゴニストの連続投与により、本来の目的とは逆に発作活動が誘発された（Ｄｕｎａｙｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．“Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｎ ｍＧｌｕ２／３ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ”Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００８，Ｖｏｌ．３３（７），ｐｐ．１６０３−１０）。この奇異反応は、アゴニストにより誘発される受容体系の感受性の変化（タキフィラキシー）に関連する可能性があるが、前臨床てんかんモデルでは報告されなかった。対照的に、正のアロステリック調節因子は進行中の神経伝達を調節するが直接刺激するものではなく、それによりタキフィラキシーのリスクが低減する。
発作活動の前にヒト海馬では細胞外グルタミン酸の増加が測定され、その増加はてんかん活動（ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）中、持続する（Ｄｕｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｐｅｎｃｅｒ“Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ａｎｄ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｓｅｉｚｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ”Ｌａｎｃｅｔ １９９３，Ｖｏｌ．３４１（８８６１），ｐｐ．１６０７−１０）ため、グルタミン酸濃度の低下がてんかんの治療に有益な可能性があるという考えを裏付ける。事実、発作活動中、グルタミン酸濃度は神経毒性の可能性がある濃度まで上昇する。発作活動の結果、ヒトの脳に進行性の構造的損傷が生じ、それによりグルタミン酸代謝にさらなる異常が誘発される（Ｐｅｔｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．“Ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｃｙｃｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｈｕｍａｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ”Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２００２，Ｖｏｌ．４３（７），ｐｐ．７０３−１０）。従って、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子またはｍＧｌｕＲ２のオルトステリックアゴニストは、発作誘発神経損傷を防止すると考えることができる。
国際公開第２００９／０３３７０４号パンフレットおよび国際公開第２０１０／１３０４２４号パンフレットは、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子、その使用、およびその化合物の合成方法を開示している。国際公開第１９９７／１８１９９パンフレットおよび国際公開第２００３／１０４２１７パンフレットは、ｍＧｌｕ２／３オルトステリックアゴニスト活性を有することが後に判明した（例えば、Ｒｏｒｉｃｋ−Ｋｅｈｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｖｏｌ．３２１，Ｎｏ．１，ｐｐ．３０８−３１７を参照されたい）興奮性アミノ酸受容体調節因子化合物を開示しており、他の科学文献および特許文献は、ｍＧｌｕ２／３オルトステリックアゴニスト活性を有する化合物のその他の例を開示しており、国際公開第２００８／１５０２３３号パンフレットは、ｍＧｌｕＲ２アロステリック活性化因子活性を有する化合物を開示している。
現在入手可能な抗てんかん薬はグルタミン酸作動性伝達に影響を及ぼすだけではない。それらの作用機構は一般に、興奮性（グルタミン酸媒介）伝達と抑制性（ＧＡＢＡ媒介）伝達との均衡を変化させるものと考えられている（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ Ｌａｎｄｍａｒｋ“Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｎｏｎ−ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ”ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２００８，Ｖｏｌ．２２（１），ｐｐ．２７−４７）。
ＳＶ２Ａリガンドの使用における大きな制限要因は、忍容性および副作用プロファイルである。例えば、部分起始発作に対するレベチラセタムの有効量は、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、および３０００ｍｇで１日２回の投与で投与される。レベチラセタムに関して報告された副作用としては、攻撃行動または怒り行動、不安、人格の変化、悪寒、咳または嗄声、叫び（ｃｒｙｉｎｇ）、離人症、下痢、口内乾燥、多幸症、発熱、全身不快感または病感、頭痛、過換気、不整脈、易刺激性（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）、関節痛、食欲不振、腰痛または側腹部痛、精神的うつ病（ｍｅｎｔａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、筋痛および筋肉痛、吐気、排尿痛または排尿障害、パラノイア、性急な感情的反応または過剰反応、急速な気分変化、不穏、震え、悪寒戦慄、息切れ、眠気または異常な嗜眠、咽喉痛、鼻詰まりまたは鼻水、発汗、睡眠障害、異常な疲労または虚弱、および嘔吐が挙げられる。従って、成人だけでなく、小児母集団でも、レベチラセタムの有効量がより低く、てんかんおよび関連障害の治療に関する副作用プロファイルがより好ましい、有効な治療を提供する必要が依然としてある。
本発明は、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む、組み合わせに関する。
Ｃｏ．Ｎｏ．２およびＬＥＶの単独投与および併用投与について６Ｈｚ ４４ｍＡでＥＤ５０を求めるための用量反応。 ６Ｈｚ（４４ｍＡ）アッセイにおけるＣｏ．Ｎｏ．１とレベチラセタム（ＬＥＶ）との併用に関するアイソボログラム解析。Ｃｏ．Ｎｏ．１とＬＥＶの両方について初期ＥＤ５０値（下記に示す）を求めた（ｘ軸とｙ軸上のデータ点；塗りつぶしたダイヤモンド）。加法性の理論直線で、２種の化合物のＥＤ５０計算値（黒色の実線）を関連付ける。３つの固定用量比での組み合わせ（ＬＥＶ：Ｃｏ．Ｎｏ．１）に関する理論ＥＤ５０（＋ＳＥＭ）をプロットしている：１：３ − 塗りつぶした正方形／黒色の実線、１：１ − 塗りつぶした上向きの三角形／黒色の実線、および３：１ − 塗りつぶした下向きの三角形／黒色の実線。実験治療用量は最初、理論値から導出し、認められた効果に応じて調節した。各固定用量比での組み合わせについて実験的に求めたＥＤ５０（＋ＳＥＭ）値も示す：１：３’− 白抜きの正方形／点線、１：１’− 白抜きの上向きの三角形／点線、および３：１’− 白抜きの下向きの三角形／点線。理論ＥＤ５０値と実験的に求めたＥＤ５０値との比較は、ｔ検定（＊＊＊Ｐ＜０．００１）を用いて比較した。１群当たりＮ＝８。図２では、ＬＥＶとＣｏ．Ｎｏ．１との比は次のように示される。
６Ｈｚアッセイ（４４ｍＡ）におけるＣｏ．Ｎｏ．２５−ａとレベチラセタム（ＬＥＶ）との併用試験。１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の用量で、Ｃｏ．Ｎｏ．２５−ａはＬＥＶの効力を向上させ、そのＥＤ５０がおよそ７０倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する。 ６Ｈｚアッセイ（４４ｍＡ）におけるＣｏ．Ｎｏ．２−ａとレベチラセタム（ＬＥＶ）との併用試験。１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の用量で、Ｃｏ．Ｎｏ．２−ａはＬＥＶの効力を向上させ、そのＥＤ５０がおよそ３５倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する。 ６Ｈｚアッセイ（４４ｍＡ）におけるＣｏ．Ｎｏ．６−ｂとレベチラセタム（ＬＥＶ）との併用試験。１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の用量で、Ｃｏ．Ｎｏ．６−ｂはＬＥＶの効力を向上させ、そのＥＤ５０がおよそ１００倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する。 ６Ｈｚアッセイ（４４ｍＡ）におけるＬＹ−４０４０３９とレベチラセタム（ＬＥＶ）との併用試験。５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の用量で、ＬＹ−４０４０３９はＬＥＶの効力を向上させ、そのＥＤ５０がおよそ２７倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の本発明は、医薬の組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、特に、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と；
（ｃ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含む併用医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ）に関する。
別の実施形態では、本発明は、医薬として使用される本明細書に記載の組み合わせに関する。
本発明の別の実施形態は、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛、ならびに双極性障害および関連障害を治療または予防する医薬または医薬品を製造するための本明細書に記載の組み合わせの使用に関する。
本発明の別の実施形態は、神経保護用の医薬または医薬品を製造するための本明細書に記載の組み合わせの使用に関する。
本発明の別の実施形態は、てんかん原性を予防する医薬または医薬品を製造するための本明細書に記載の組み合わせの使用に関する。
別の実施形態は、対象のてんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；ならびに双極性障害および関連障害の治療または予防方法であって、それを必要とする対象に、シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ＳＶ２ＡリガンドとｍＧｌｕＲ２化合物とを一緒に投与したときに治療に有効となる量で、併用投与または順次投与することを含む方法に関する。
別の実施形態は、神経保護のための本明細書に記載の組み合わせ；または神経保護に使用される本明細書に記載の組み合わせに関する。
別の実施形態は、てんかん原性を予防するための本明細書に記載の組み合わせ；またはてんかん原性の予防に使用される本明細書に記載の組み合わせに関する。
別の実施形態では、本発明は、患者のてんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害を治療または予防する方法であって、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
の固定用量組み合わせを、ＳＶ２ＡリガンドとｍＧｌｕＲ２化合物とを一緒に投与したときに治療に有効となる量で投与することを含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の組み合わせを用いた神経保護方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の組み合わせを用いたてんかん原性抑制方法に関する。
別の実施形態は、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害を治療または予防する方法であって、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組み合わせまたは併用製品（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ）を治療有効量で、それを必要とする対象、例えば、温血動物、特に、ヒトに投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態は、神経保護方法であって、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組み合わせまたは併用製品を治療有効量で、それを必要とする対象、例えば、温血動物、特に、ヒトに投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態は、てんかん原性抑制方法であって、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組み合わせまたは併用製品を治療有効量で、それを必要とする対象、例えば、温血動物、特に、ヒトに投与することを含む、方法に関する。
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の組み合わせを、特に、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛双極性障害；および関連障害の治療または予防においてそれを同時に、別々に、または順次使用するための使用説明書と共に含む医薬品または市販のパッケージに関する。
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の組み合わせを、特に、神経保護においてそれを同時に、別々に、または順次使用するための使用説明書と共に含む医薬品または市販のパッケージに関する。
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の組み合わせを、特に、てんかん原性の抑制においてそれを同時に、別々に、または順次使用するための使用説明書と共に含む医薬品または市販のパッケージに関する。
別の実施形態では、本発明は、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害に対して併用すると治療効果がある量の；
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含む、組み合わせに関する。
別の実施形態では、本発明は、神経保護剤として併用すると治療効果がある量の、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含む、組み合わせに関する。
別の実施形態では、本発明は、てんかん原性の予防に併用すると治療効果がある量の、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
少なくとも１種の薬学的に許容される担体と
を含む、組み合わせに関する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の併用製品を製造するための、
（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
の使用に関する。
本発明の組み合わせの（ｂ）成分は、一般に、本明細書では「ｍＧｌｕＲ２化合物」または「ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物」、または「ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子／ｍＧｌｕＲ２のオルトステリックアゴニスト化合物」と称され、化合物が主に代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２で活性を有し、特に、代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）、および代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニストから選択されることを意味する。ｍＧｌｕＲ３オルトステリックアゴニストとしての活性も示すｍＧｌｕＲ２のオルトステリックアゴニストもあるため、ｍＧｌｕＲ２とｍＧｌｕＲ３の相同性が大きいことが、当業者にはよく分かるであろう。そのことは、例えば、（−）−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−４，６−ジカルボン酸（ＬＹ−４０４，０３９［ＣＡＳ ６３５３１８−１１−５］としても知られる）にも当てはまり、Ｋｉ＝１４９ｎＭ（ｍＧｌｕ２受容体）およびＫｉ＝９２ｎＭ（ｍＧｌｕ３受容体）であり、ｍＧｌｕ４ａ、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７ａ、およびｍＧｌｕ８ａと比較してｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３の選択性は１００倍であり、ｍＧｌｕ１ａおよびｍＧｌｕ５ａでは活性を示さない（Ｒｏｒｉｃｋ−Ｋｅｈｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｖｏｌ．３２１，Ｎｏ．１，ｐｐ．３０８−３１７）。従って、「ｍＧｌｕＲ２化合物」または「ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物」、または「ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子／ｍＧｌｕＲ２オルトステリックアゴニスト化合物」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで他の何らかの追加の若干の活性を示す化合物を排除するものではない。
本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ化合物は、特に、国際公開第２０１０／１３０４２４号パンフレットに開示されているものから選択される。国際公開第２０１０／１３０４２４号パンフレットに開示されている前記化合物の特定のサブグループは、次式（Ｉ）

またはその立体異性体（式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル−、モノ−またはポリハロＣ１〜４アルキル、および（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ２はハロまたはポリハロＣ１〜４アルキルであり；
Ａは、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｌは、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：

（式中、
Ｒ３ａは、非置換のフェニル、または１個もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびハロの群から選択されるか；または
Ｒ３ａ−Ｃ−Ｒ４ａは一緒に式（ａ−１）

（式中、Ｒ５ａは水素またはハロである）
の基を示し；
Ｒ３ｂは、１個または２個のハロ置換基で置換されたフェニル、１個または２個のハロ置換基で置換されたピリジニル、非置換のピリミジニル、および１個または２個のＣ１〜３アルキルオキシ置換基で置換されたピリミジニルの群から選択される）
から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で定義することができる。
従って、本発明の特定の実施形態によれば、代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、前述の化合物（式中、
Ｒ１は、シクロプロピルメチル−、２，２，２−トリフルオロエチル、およびＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ２は、クロロまたはＣＦ３であり；
Ａは、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｌは、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：

（式中、
Ｒ３ａは、非置換のフェニル、または１個もしくは２個のフルオロ置換基で置換されたフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素、メチル、およびフルオロからなる群から選択されるか；または
Ｒ３ａ−Ｃ−Ｒ４ａは、一緒に式（ａ−１）

（式中、Ｒ５ａは水素またはフルオロである）
の基を示し；
Ｒ３ｂは、１個または２個のフルオロ置換基で置換されたフェニル、１個または２個のフルオロ置換基で置換されたピリジニル、非置換のピリミジニル、および１個または２個のメトキシ置換基で置換されたピリミジニルからなる群から選択される）
から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、前述の化合物（式中、
（ｉ）ＡがＣＨ２であり、Ｒ２がトリフルオロメチルである場合；
Ｒ１はシクロプロピルメチル−であり；
Ｌは、

から選択され；
（ｉｉ）ＡがＣＨ２であり、Ｒ２がクロロである場合；
Ｒ１はシクロプロピルメチル−であり；
Ｌは

であり；
（ｉｉｉ）Ａが共有結合であり、Ｒ２がトリフルオロメチルである場合；
Ｒ１はシクロプロピルメチルであり；
Ｌは、

から選択され；
（ｉｖ）Ａが共有結合であり、Ｒ２がＣｌである場合；
（ｉｖ−ａ）Ｒ１はシクロプロピルメチルであり、Ｌは

であるか；または
（ｉｖ−ｂ）Ｒ１は２，２，２−トリフルオロエチルであり、Ｌは、

から選択され；
（ｖ）ＡがＣＨ２であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である場合；
Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｌは

である）
または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１０／１３０４２４号パンフレットに開示されており、それに記載されている方法により製造することができ、この特許文献はその内容全体が参照により本明細書に援用される。
式（Ｉ）の特定の化合物としては、次のものが挙げられる。

本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

Ｃｏ．Ｎｏ．１；またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩である。
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

Ｃｏ．Ｎｏ．２；またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩（．ＨＣｌ）である。
本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ化合物はまた、特に、国際公開第２００９／０３３７０４号パンフレットに開示されているものから選択される。国際公開第２００９／０３３７０４号パンフレットに開示されている前記化合物は、次式（Ｉ−Ａ）

およびその立体異性体（式中、
Ｒ１はＣ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ａｒは、非置換のフェニル；またはｎ個のＲ４基（式中、ｎは１、２または３である）で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、およびモルホリニルからなる群から選択されるか；または
隣接する２個のＲ４基が一緒になって、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（Ｉ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｉｉ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（ｉｉｉ）
の２価の基を形成するか；または
Ｒ３とオルト位のＲ４基とが一緒になって、式、
−ＣＨ２−Ｏ−（ｉｖ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−（ｖ）
の２価の基を形成する）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物で定義することができる。
特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、前述の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ａｒは、非置換のフェニル、またはｎ個のＲ４基（式中、ｎは１、２または３である）
で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ；Ｃ１〜３アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、およびモルホリニルからなる群から選択されるか；または
隣接する２個のＲ４基が一緒になって、式、
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（Ｉ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｉｉ）、または
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（ｉｉｉ）
の２価の基を形成する）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
特定の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ａｒは、非置換のフェニルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチル、または２−（シクロプロピル）−３−エチルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、またはシアノであり；
Ａｒは、非置換のフェニルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチル、または２−（シクロプロピル）−１−エチルであり；
Ｒ２は、クロロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ａｒは、非置換のフェニルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
別の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ａｒは、ｎ個のＲ４基（式中、ｎは１、２または３である）で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、およびモルホリニルからなる群から選択されるか；または
隣接する２個のＲ４基が一緒になって、式、
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（Ｉ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｉｉ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（ｉｉｉ）
の２価の基を形成するか；または
Ｒ３とオルト位のＲ４基とが一緒になって、式
−ＣＨ２−Ｏ−（ｉｖ）、
−Ｏ−ＣＨ２−（ｖ）、
の２価の基を形成する）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチル、または２−（シクロプロピル）−１−エチルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、またはシアノであり；
Ａｒは、ハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、モルホリニル、またはヒドロキシＣ１〜３アルキルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチル、または２−（シクロプロピル）−１−エチルであり；
Ｒ２は、クロロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ａｒは、少なくとも１個のハロ基で置換されたフェニルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は前述の化合物（式中、
Ｒ１は、１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチル、または２−（シクロプロピル）−１−エチルであり；
Ｒ２は、クロロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ａｒは、少なくとも２個のフルオロ基で置換されたフェニルである）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
式（Ｉ−Ａ）の化合物は、国際公開第２００９／０３３７０４号パンフレットに開示されており、それに記載されている方法により製造することができ、この特許文献はその内容全体が参照により本明細書に援用される。
式（Ｉ−Ａ）の特定の化合物としては、




ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ化合物はまた、特に、ＰＣＴ／欧州特許出願公開第２０１４／０６８６７６号明細書に開示されているものから選択される。ＰＣＴ／欧州特許出願公開第２０１４／０６８６７６号明細書に開示されている前記化合物は、次式（Ｉ−Ｂ）

およびその立体異性体（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−またはポリハロＣ１〜３アルキル、およびモノ−またはポリハロＣ１〜３アルキルオキシから独立して選択され；
ｎは、１、２、および３から選択される整数である）
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物で定義することができる。
本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ化合物は、特に、前述の式（Ｉ−Ｂ）の化合物、およびその立体異性体（式中、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、エチルオキシメチル、およびメチルオキシメチルからなる群から選択され；残りの変数は前述の通りである）、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される。
別の実施形態では、本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ化合物は、特に、前述の式（Ｉ−Ｂ）の化合物、およびその立体異性体（式中、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、およびメチルオキシメチルからなる群から選択され；残りの変数は前述の通りである）、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される。
別の実施形態では、本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ化合物は、特に、前述の式（Ｉ−Ｂ）の化合物、およびその立体異性体（式中、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、およびエチルオキシメチルからなる群から選択され；残りの変数は前述の通りである）、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される。
従って、本発明の特定の実施形態によれば、代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物である。
他の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、前述の化合物（式中、
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ３ＯおよびＣＦ３から独立して選択される）ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
別の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂａ）

（式中、変数は本明細書の式（Ｉ−Ｂ）に記載の通りである）
を有する前述の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
別の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ｂｂ）

（式中、変数は本明細書の式（Ｉ−Ｂ）に記載の通りである）
を有する前述の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
式（Ｉ−Ｂ）の特定の化合物としては、
３−（シクロプロピルメチル）−７−［１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロブチルメチル）−７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）エチル］−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−７−［１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−エチル−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロブチルメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（シクロブチルメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−エチル−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−エチル−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
７−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−プロピル−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｒ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−７−［（１＊Ｓ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（１＊Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−プロピル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；および
７−［（１＊Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−プロピル−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
が挙げられる。
立体異性体、その薬学的に許容される塩および溶媒和物は、このリストの範囲に含まれる。
他の実施形態では、化合物は、３−（シクロプロピルメチル）−７−［（１Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル］−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩から選択することができる。
本発明の組み合わせのｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ２／３のオルトステリックアゴニストとしては、例えば、ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−２９６９８２２；ＬＹ−２９３４７４７；ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；ＬＹ−３５４７４０；ＬＹ−３１４５８２；ＬＹ−５４４３４４；ＬＹ−２１４００２３；ＬＹ−１８１８３７；ＬＹ−３８９７９５；ＬＹ−４４６４３３；ＬＹ−４５０４７７；ＬＹ−３９５７５６；ＬＹ−５６６３３２；ＬＹ−５４１８５０；ＬＹ−２３００５５９；ＬＹ−４０４０４０；ＬＹ−２８１２２３；ＬＹ−２９７９１６５；タラグルメタッド；ＭＧＳ００８；ＭＧＳ００２２；ＭＧＳ００２８；ＭＧＳ００３９；（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；または１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ｍＧｌｕＲ２アゴニストの特定の基としては、ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；ＬＹ−３５４７４０；ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−２９６９８２２；ＬＹ−２９３４７４７；ＬＹ−５４４３４４；およびＬＹ−２１４００２３が挙げられる。
本発明の組み合わせの代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニストは特に、さらに、その内容全体が本明細書に援用される国際公開第１９９７／１８１９９号パンフレットおよび国際公開第２００３／１０４２１７号パンフレットに開示されているものから選択される。それに開示されている特定の化合物は、（−）−（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸（ＬＹ−４０４０３９としても知られる）

またはその塩もしくは溶媒和物、および（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）−１−オキソブチル］アミノ］−２−チアビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸２，２−ジオキサイド（ＬＹ−２１４００２３［ＣＡＳ ６３５３１８−５５−７］としても知られる）、

またはその塩もしくは溶媒和物、例えば、その一水和物である。
本発明の化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｃ．Ａ．Ｓ．）により同意された命名法の規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を用いて記載した。互変異性体の場合、その構造の示された互変異性体の名称を記載する。しかし、示されていない他の互変異性体も本発明の範囲内に含まれることが明確なはずである。
本明細書で使用する場合、基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」、または「Ｃ１〜６アルキル」という表記は、炭素数１〜３または１〜４または１〜６の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチル、３−メチル−１−ブチル、１−ペンチル、および１−ヘキシル等を定義する。
基または基の一部としての「Ｃ３〜７シクロアルキル」または「Ｃ３〜８シクロアルキル」という表記は、炭素数３〜７または３〜８の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを定義する。
基または基の一部として本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい。
「モノ−およびポリハロＣ１〜３アルキル」または「モノ−およびポリハロＣ１〜４アルキル」という表記は、それぞれ、１個、２個、３個の、または、可能な場合、それより多くの前述のハロ原子で置換された、前述のＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜４アルキルを示すものとする。
「置換された」という用語を本発明で使用する場合は常に、それは、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現に示された原子または基上の１個以上の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示された群から選択されたもので置き換えられていることを示すものとするが、但し、通常の原子価を越えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、即ち、反応混合物から有用な程度の純度に単離する工程、および治療剤に製剤化する工程に耐えるほど十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「抗てんかん剤」という用語、および「ＡＥＤ」という略語は、「抗痙攣剤」という用語と互換的に使用され、本明細書で使用する場合、対象または患者に投与すると発作活動または発作原性（ｉｃｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）を治療、抑制、または予防することができる薬剤を指す。
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「シナプス小胞タンパク質２Ａリガンド」という用語、および「ＳＶ２Ａリガンド」という略語は互換的に使用される。ＳＶ２Ａリガンドの例としては、公報、英国特許第１，０３９，１１３号明細書；英国特許第１，３０９，６９２号明細書；欧州特許第１２６２０３６号明細書；欧州特許第１８０６３３９号明細書；国際公開第２００１／０６２７２６号パンフレット；米国特許出願公開第２００２／０９４７８７号明細書；国際公開第２００４／０８７６５８号パンフレット；国際公開第２００５／１２１０８２号パンフレット；国際公開第２００５／０５４１８８号パンフレット；国際公開第２００６／１２８６９２号パンフレット；国際公開第２００６／１２８６９３号パンフレット；国際公開第２００７／０６５５９５号パンフレット；国際公開第２００８／１３２１３９号パンフレット、および国際公開第２００８／１３２１４２号パンフレット；国際公開第２０１１／０４７８６０号パンフレット；国際公開第２０１２／１４３１１６号パンフレット；および国際公開第２０１２／１４３１１７号パンフレットに記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＳＶ２Ａリガンドの好適な特定の例としては：レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
従って、本発明の一実施形態では、ＳＶ２Ａリガンドは、レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタムから選択される。
特定の実施形態では、ＳＶ２Ａリガンドはレベチラセタムである。
特定の実施形態では、ＳＶ２Ａリガンドはブリバラセタムである。
上記ＳＶ２Ａリガンドの製造方法は文献から知られており、例えば、欧州特許第１８０６３３９号明細書；欧州特許第０１６２０３６号明細書、および英国特許第２２２５３２２号明細書（レベチラセタム）；国際公開第０１／６２７２６（ブリバラセタム）；ならびに国際公開第２００５／１２１０８２（セレトラセタム）に記載されており；このような方法は、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）レベチラセタムまたはブリバラセタムから選択されるＳＶ２Ａリガンドと；（ｂ）

またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまたはブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の

またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまたはブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまたはブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまたはブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまたはブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまたはブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の

またはその薬学的に許容される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまたはブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量の

またはその薬学的に許容される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまたはブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量のＬＹ−４０４０３９またはその薬学的に許容される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまたはブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量のＬＹ−４０４０３９またはその薬学的に許容される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
他の実施形態では、本発明の組み合わせは、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまたはブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量のＬＹ−２１４００２３またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物とを含む。
他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、（ａ）薬学的有効量のレベチラセタムまたはブリバラセタムと；（ｂ）薬学的有効量のＬＹ−２１４００２３またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物とを含む。
本発明の併用製品、特に、本発明の医薬組成物は、てんかんおよび関連障害の治療にとりわけ適している。
ｍＧｌｕＲ２化合物の一部、特に、本発明のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物およびそれらの薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物は、１つ以上のキラル中心を含有し、立体異性体として存在し得ることが分かるであろう。
本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物、および本明細書に開示するｍＧｌｕＲ２アゴニスト化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
本明細書で使用する場合、実線としてのみ示され、途切れていない楔状もしくは切れ目のある結合として示されていない結合を有する、またはさもなければ１個以上の原子の周囲が特定の配置になっているものとして示された（例えば、Ｒ、Ｓ）任意の化学式は、それぞれ可能な立体異性体または２種以上の立体異性体の混合物を考える。
上記および下記で、「ｍＧｌｕＲ２化合物」および「ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性体を含むものとする。「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）」という用語は、上記および下記で互換的に使用される。本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物として含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置であってもまたはＺ配置であってもよい。２価の環状（部分）飽和基上の置換基は、ｃｉｓ−配置を有してもまたはｔｒａｎｓ−配置を有してもよく；例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はｃｉｓ配置であってもまたはｔｒａｎｓ配置であってもよい。従って、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物を含む。これらの全ての用語、即ち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物の意味は、当業者に既知である。絶対配置はカーン−インゴルド−プレログシステムに従って明記される。不斉原子の位置における配置はＲまたはＳで明記される。絶対配置が未知の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が未知の分割された鏡像異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により、（＋）または（−）で示すことができる。
特定の立体異性体が同定されているとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意味する。従って、ｍＧｌｕＲ２化合物が、例えば、（Ｒ）と明記されているとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；ｍＧｌｕＲ２化合物が、例えば、Ｅと明記されているとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；ｍＧｌｕＲ２化合物が、例えば、ｃｉｓと明記されているとき、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。
ｍＧｌｕＲ２化合物の幾つかはそれらの互変異性体として存在してもよい。このような形態は、上記式には明示されなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。
従って、単一の化合物は立体異性体と互変異性体の両方として存在し得ることになる。
医薬での使用に関して、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」（対イオンが薬学的に許容される本発明の化合物の塩）を指す。しかし、他の塩は本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の製造または精製に有用な可能性があり、薬学的に許容されない酸および塩基を包含し得る。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
前述または後述の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、本発明の化合物が形成することができる治療活性のある非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。化合物の好適な薬学的に許容される塩には、例えば、化合物の溶液を、薬学的に許容される酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモン酸等の酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が含まれる。逆に、前記塩の形態を、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩は有機塩基および無機塩基を含むことができる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、およびリシン等との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
「溶媒和物」という用語は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る溶媒付加形態、およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、およびアルコラート等がある。
式（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造
本発明の式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、一般に、それぞれが当業者に既知である一連の工程により製造することができる。特に、化合物は、以下の合成方法に従って製造することができる。
式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、当該技術分野で公知の分割法に従って互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ−Ｂ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩の形態を、例えば、選択的結晶化または分別結晶により分離し、それからアルカリで鏡像異性体を遊離する。式（Ｉ−Ｂ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替の方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が含まれる。反応が立体特異的に起こる場合、前記純粋な立体異性体は、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導することもできる。
Ａ．式（Ｉ−Ｂ）の最終化合物の製造
式（Ｉ−Ｂ）の最終化合物は、従来の光延反応条件下で行われる反応である反応スキ−ム（１）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。反応は、好ましくは、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物中で、−３０〜１５０℃で、加熱法でまたはマイクロ波照射下で行われる。使用されることが多いホスフィンは、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンであり、これらは通常、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルイルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わせられる。反応スキーム（１）中、変数は全て式（Ｉ−Ｂ）で定義した通りである。
Ｂ．中間体の製造
実験手順２
式（ＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＶ）の中間体を当業者に公知の条件に曝すことにより製造することができる。これを反応スキーム（２）（式中、変数は全て前述のように定義される）に示す。これらの変換を達成する方法は当業者に周知である。式（ＩＶ）のアルデヒドをメチルリチウムブロマイドまたはメチルマグネシウムブロマイドなどの有機金属で処理することにより、式（ＩＩ）の化合物が得られる。この反応に好適な溶媒はテトラヒドロフランなどのエーテルであり、反応は、通常、−７８℃〜４０℃の温度で行われる。反応スキーム（２）中、変数は全て式（Ｉ−Ｂ）のように定義される。
実験手順３
式（ＩＶ）の中間体化合物は、例えば、ｏｘｏｎｅ、四酸化オスミウムを用いて実施することができる、当業者に公知のジヒドロキシル化および酸化開裂条件下で式（Ｖ）の中間体を反応させることにより製造することができる。このプロセスは、任意選択的に１，４−ジオキサン、水などの溶媒中で、一般に約−１００oＣ〜約１００℃の温度で行うことができる。このような方法の概要は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（１９８９），Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐｐ．５９５−５９６に記載されている。これを反応スキーム（３）（式中、変数は全て前述のように定義される）に示す。
実験手順４
式（Ｖ）の中間体化合物は、式（ＶＩ）の中間体と（ＶＩＩ）の化合物とのカップリング反応、例えば、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応または鈴木カップリング反応を当業者に公知の条件下で行うことにより製造することができる。このプロセスは、任意選択的に１，４−ジオキサン、水などの溶媒中で、一般に室温付近〜約２００℃の温度で、塩基の存在下で行うことができる。これを反応スキーム（４）（式中、変数は全て前述のように定義され、Ｍはトリアルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルであり、およびパラジウム触媒、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである）に示す。
実験手順５
式（ＶＩ）の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順に従い、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を、例えば、オキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ３）などのハロゲン化剤の存在下、例えば、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、マイクロ波照射下で撹拌して、反応が終了し得る好適な時間、例えば、５分間、１４０〜２００℃の温度で環化することにより製造することができる。反応スキーム（５）中、Ｒ１は式（Ｉ−Ｂ）のように定義され、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
実験手順６
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順により、式（ＩＸ）のヒドラジン中間体を式（Ｘ）の酸ハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。反応は、例えば、ＤＣＭなどの不活性溶媒を用いて、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えば、室温で、反応が終了し得る好適な時間、例えば、２０分間行うことができる。反応スキーム（６）では、Ｒ１は、式（Ｉ−Ｂ）のように定義される。
実験手順７
式（ＩＸ）の中間体化合物は、式（ＸＩ）の中間体化合物をヒドラジンと反応スキーム（７）に従って、即ち、例えば、エタノール、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒中、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例えば、マイクロ波照射下で１６０℃で３０分間加熱して、または従来の加熱法で７０℃で１６時間加熱して行う反応に従って反応させることにより製造することができる。反応スキーム（７）中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
実験手順８
式（ＸＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＩ）の中間体化合物をベンジルアルコールと反応スキーム（８）に従って、即ち、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、室温で、反応が終了し得る好適な時間、例えば、１時間行われる反応に従って反応させることによりに製造することができる。反応スキーム（８）中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
実験手順９
式（ＸＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えば、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルエステルなどの好適なトリフルオロメチル化剤と、反応スキーム（９）に従って反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適なカップリング剤の存在下、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例えば、マイクロ波照射下で１６０℃で４５分間加熱して行われる。反応スキーム（９）中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
式（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）または（ＸＩＩＩ）の出発物質は、市販されているか、または当業者に公知の通常の反応手順に従って製造することができる化合物である。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、治療、観察または実験の対象物であるまたは対象物であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト成人、小児または乳児を指す。
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、治療される疾患または障害の症状の１つ以上の軽減；および／または治療される疾患の症状の１つ以上の重症度の低減を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応を誘発する薬理活性化合物または医薬剤の量を意味する。
化合物（ａ）ＳＶ２Ａリガンドと、（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニストもしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物との組み合わせは、化合物（ａ）および（ｂ）が同時に投与されるか、別々に投与されるか、または順次投与されるかにかかわらず、単独投与される化合物（ａ）または（ｂ）の効果と比較して有益な可能性がある。特に、少なくとも１つの有益な効果、例えば、化合物（ａ）および（ｂ）の効果の相互向上、相加効果を上回る効果、特に、相乗効果がある可能性があり；その他の有利な効果としては、例えば、（ａ）と（ｂ）との組み合わせの著しく低い有効量；化合物（ａ）または（ｂ）のいずれか単独では認められないさらなる治療効果、より有益な副作用プロファイル、または（ａ）と（ｂ）の一方または両方の非有効投与量での併用治療効果が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「個々の化合物（ａ）および（ｂ）のＥＤ５０値に基づいて算出された、固定用量比１：１の（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａリガンドと（ｂ）式（Ｉ）の化合物」という用語は、個々の化合物（ａ）および（ｂ）の各ＥＤ５０用量の５０％に対応する用量の化合物（ａ）および（ｂ）、またはこの固定用量比の倍数を含む組成物を指す。「個々の化合物（ａ）および（ｂ）のＥＤ５０値に基づいて算出された、固定用量比３：１の（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａリガンド：式（Ｉ）の化合物」という用語は、（ｂ）各ＥＤ５０用量７５％に対応する用量の式（Ｉ）の化合物（ｂ）と、化合物（ａ）の各ＥＤ５０用量の２５％に対応する用量の化合物（ａ）、またはこの固定用量比の倍数を含む組成物を指し、他も同様である。
従って、本発明の別の実施形態では、（ａ）ＳＶ２Ａリガンドと（ｂ）式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中に（ａ）：（ｂ）の固定用量比約１：１０〜約１０：１、好ましくは約１：５〜約５：１、より好ましくは約１：３〜約３：１、別の実施形態では約１：１〜約３：１；代替の実施形態では１：３；さらに別の実施形態では１：１；他の実施形態では３：１で存在し；固定用量比は個々の化合物（ａ）および（ｂ）のＥＤ５０値に基づいて算出される。
本発明が、（ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；（ｂ）ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、本明細書に記載の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物との投与を含む併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）または併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）に関する場合、薬学的有効量または治療有効量は、併用効果により所望の生物学的または医学的反応が誘発されるように一緒に摂取される薬剤の組み合わせの量を意味する。例えば、（ａ）本明細書に記載のＳＶ２Ａリガンドと、（ｂ）ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、本明細書に記載の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物との投与を含む併用療法の治療有効量は、一緒にまたは順次摂取したときに治療に有効な併用効果を有する、（ａ）本明細書に記載のＳＶ２Ａリガンドの量と（ｂ）ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物の量となり得る。さらに、当業者には、上記例のように治療有効量で併用療法を行う場合、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物の量、および／または好適なＳＶ２Ａリガンドの量は個々に治療有効量であっても、または治療有効量でなくてもよいことが分かるであろう。
本発明は、治療有効量のＳＶ２Ａリガンドと治療有効量のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、本明細書に記載の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物での併用療法を、それを必要とする対象に投与することを含む予防または治療方法を提供する。この目的を達成するために、本発明の化合物または組成物は、前述の適正な治療有効量または治療有効用量で使用しなければならない。
当業者は最適な投与量および投与スケジュールを容易に決定することができ、それらは使用する特定の化合物、投与方法、製剤の強度、投与方法、および疾患状態の進行によって変わる。さらに、患者の年齢、体重、食事、および投与時間を含む、治療を受ける特定の患者に関連する要因により投与量を調節する必要がある。
当業者には、本発明の化合物の治療有効投与量は、臨床的に有意な結果が得られる、長期治療計画での反復用量を含み得ることが分かるであろう。
毎日投与される本発明の組み合わせ中の、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物の量、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物の量は、約０．０１〜約２０００ｍｇの範囲であってもよい。式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物の１日量の例は、治療を受ける患者への投与量を症状に応じて調節できるように、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、および１０００ｍｇである。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲の投与レベルで供給される。好ましくは、その範囲は、１日当たり約０．１〜約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約１．０〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。化合物は、１日当たり１回、２回、３回または４回の計画で投与することができる。毎日投与されるＳＶ２Ａリガンドの量は、約０．０１〜約７０００ｍｇの範囲であってもよく、好ましくは２５０〜５０００ｍｇであり、より好ましくは５００〜３０００ｍｇである。ＳＶ２Ａリガンドの１日量の例は、治療を受ける患者への投与量を症状に応じて調節できるように、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、および３０００ｍｇである。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはその中の任意の範囲の投与レベルで供給される。好ましくは、その範囲は、１日当たり約０．１〜約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約１．０〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。化合物は、１日当たり１回、２回、３回または４回の計画で投与することができる。この段落および以下の段落で記載する量は全て、遊離型（即ち、塩ではない形態）を指す。上記値は、遊離型の当量、即ち、遊離型を投与した場合の量を表す。塩を投与する場合、その量は、塩と遊離型との分子量比の関係で算出する必要がある。
前述の１日量は平均体重約７０ｋｇについて算出されており、小児科用途の場合、または体重が大きく異なる患者に使用する場合、計算し直さなければならない。
投与量は、１日を通して適切な間隔で投与される１、２、３、または４以上の部分用量として提供されてもよい。使用される投与量は、好ましくはｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物の１日量、特に、前述の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物の１日量、または前述のＳＶ２Ａリガンドの１日量、またはその部分用量、例えば、その１／２、１／３、１／４に対応する。剤形は、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、化合物（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）、またはＳＶ２Ａリガンド、またはその両方を一緒に、前の段落で記載した範囲または量と同量含有してもよく、例えば、剤形は、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、化合物（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、ＳＶ２Ａリガンド１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２５０ｍｇを、別々の製剤または配合剤中に含有してもよい。一実施形態では、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物は１日１回（ｑ．ｄ．）、特に１日当たり１用量として投与され、ＳＶ２Ａリガンドは、１日１回または２回（ｑ．ｄ．またはｂ．ｉ．ｄ．）、特に１日当たり１用量または２用量として投与される。両方の化合物を１日１回投与する場合、これは、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物を有するものと、ＳＶ２Ａリガンドを有するものとの２つの別々の用量を投与することにより、またはｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物と、ＳＶ２Ａリガンドとを含有する併用量（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｄｏｓｅ）を投与することにより達成することができる。
本発明の組み合わせは、１日１回、２回、３回、４回、または必要に応じて、複数回投与することができる。一実施形態では、その組み合わせは、１日１回投与される。別の実施形態では、その組み合わせは、１日２回、または１日当たり３回投与される。投与量の投与は、別々の剤形で、即ち、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物のみを含有する剤形、もしくはＳＶ２Ａリガンドのみを含有する剤形で行っても；または有効成分であるｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物とＳＶ２Ａリガンドとを含有する配合剤形で行ってもよい。また、配合剤形と別々の剤形との混合も使用することができる。投与することができる剤形については後述し、経口剤形、特に、錠剤またはカプセル剤が好ましい。
有効成分は、別々にまたは配合剤医薬組成物（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）として医薬組成物に製剤化されてもよい。後者の場合、治療有効量のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、治療有効量の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＳＶ２Ａリガンド（前者については本明細書に記載している）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体を治療有効量のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、治療有効量の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、治療有効量の少なくとも１種のＳＶ２Ａリガンドとを均質混合する工程を含む、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法に関する。
本明細書で提供する組み合わせは、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害の予防または治療に；神経保護に；またはてんかん原性の予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として製剤化することもできる。このような場合、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物は、他の薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に製剤化され、ＳＶ２Ａリガンドは、他の薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に別々に製剤化される。好都合には、これらの別々の医薬組成物は、同時に、別々に、または順次使用されるキットの一部であってもよい。
本発明の組み合わせの個々の成分は、同時にもしくは別々に治療中の異なる時間に、または分割された形態もしくは単一の配合剤の形態で併用投与することができる。
従って、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物とＳＶ２Ａリガンドは、個々にまたは組み合わせて、投与の目的に好適な様々な医薬組成物に製剤化することができる。これらの中で、治療有効量の特定の化合物、または治療有効量の２種の両方の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせ、担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて非常に様々な形態を取り得る。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（皮下（ｓ．ｃ．）投与、筋肉内（ｉ．ｍ．）投与、および静脈内（ｉ．ｖ．）投与を含む）、直腸投与、経皮投与、バッカル投与、または経鼻投与される医薬として製造することができる。医薬組成物は、脳内、心室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、髄腔内、槽内、脊髄内および／または脊髄周囲経路を含む経路で頭蓋内または脊椎内針および／またはカテーテルによりポンプ装置を用いてまたは用いずに送達することにより神経系に直接投与されるように製造することもできるが、これらに限定されるものではない。経口投与に好適な組成物としては、散剤、顆粒剤、凝集体、錠剤、圧縮または被覆丸剤、糖衣錠、サシェ剤、硬質またはゼラチンカプセル剤、シロップ剤および懸濁剤が挙げられる。非経口投与に好適な組成物としては、水性または非水性の溶液剤または乳剤が挙げられるが、直腸投与では投与に好適な組成物としては、親水性または疎水性基剤を用いた坐剤が挙げられる。局所投与には好適な経皮送達システムを使用することができ、経鼻送達には好適なエアゾール送達システムを使用することができる。
例えば、経口投与用組成物の製造では、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および溶液剤などの経口液体組成物の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等；または、固体組成物の場合、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、それに他の成分、例えば、溶解補助剤、乳化剤、または他の補助剤を添加してもよい。担体が生理食塩水、グルコース溶液、またはこの両方の混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよい。注射用懸濁剤を製造してもよく、この場合、適切な液体担体および懸濁化剤等を使用してもよい。また、使用直前に液状の製剤にすることが意図された固形の製剤、例えば、溶解／懸濁される粉末も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択的に皮膚浸透促進剤および／または湿潤剤を、任意選択的に少量の好適な皮膚適合性添加剤と組み合わせて含む。ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物、またはＳＶ２Ａリガンド、またはこれらの組み合わせはまた経口吸入または注入することにより、このタイプの投与に適した製剤、例えば、溶液剤、懸濁剤、または乾燥粉末で投与することもできる。エアゾールまたはスプレーの形態で投与するのに好適な医薬組成物は、例えば、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物、またはＳＶ２Ａリガンド、またはこの両方を薬学的に許容される液体担体、例えば、エタノールまたは水、またはこれらの混合物に懸濁させた懸濁剤である。必要に応じて、製剤はまたさらに、他の医薬補助剤、例えば、界面活性剤、乳化剤、および安定剤ならびに噴射剤も含有することができる。このような製剤は、通例、薬理活性化合物を約０．１〜５０重量％、特に約０．３〜３重量％の濃度で含有する。
医薬組成物は、有効成分であるｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物、またはＳＶ２Ａリガンド、または両方の組み合わせを、約０．１％〜約５０％、または約１％〜約３０％、または約３％〜約２０％、または約５％〜約２０％の濃度で含有することができ、パーセンテージは全て重量％であり、前記医薬組成物中の全ての成分の合計は１００％を超えない。ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物と、ＳＶ２Ａリガンドとの２種の両方の化合物を含有する組成物では、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物は、約０．１％〜約５０％、または約１％〜約３０％、または約３％〜約２０％、または約５％〜約２０％の濃度で存在し；ＳＶ２Ａリガンドは、約３％〜約５０％、または約５％〜約５０％、または約１０％〜約５０％、または約１０％〜約４０％、または約１０％〜約３０％の濃度で存在し、前記医薬組成物中の全ての成分の合計は１００％を超えない。
医薬組成物は、好都合には、投与が容易で、投与量が均一になるように、単位剤形で提供することができる。例としては、錠剤（割線入り錠剤およびコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤分包、カシェ剤、および注射用溶液剤または懸濁剤等、およびこれらの複数に分割したもの（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。経口投与用の固体剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤が対象となる。
固体剤形を単位用量の形態で既知の任意の包装に包装することができ、特に、錠剤およびカプセル剤にはブリスター包装が好ましい。ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物とＳＶ２Ａリガンドを別々に製剤化する場合、それらを別々のブリスターに包装することができるが、一方のブリスターはまた、単位用量の形態のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、単位用量の形態の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物と、単位用量の形態のＳＶ２Ａリガンドを含むこともでき、例えば、一列は複数単位のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物、特に、複数単位の式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物を有し、別の列はＳＶ２Ａリガンドを有する。他の手段も可能となり得る。
本発明の組み合わせは、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；ならびに双極性障害および関連障害の治療または予防に使用することができるか；またはそれらは神経保護剤として、もしくはてんかん原性の予防に使用することができる。
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅らせる、妨げる、阻止するもしくは停止させる、または症状を軽減し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状を完全になくすことを示すものではない。
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「てんかんおよび関連障害」または「てんかんまたは関連疾患」という用語は、対象（好ましくはヒト成人、小児または乳児）が１回以上の痙攣および／または振戦を起こす任意の障害を意味するものとする。好適な例としては、てんかん（局在関連性てんかん、全般てんかん、および全般発作と局所発作の両方を有するてんかん等を含むが、これらに限定されるものではない）、全般化を伴うまたは伴わない部分発作、ミオクロニー発作、原発性全般強直間代発作、特に特発性全般てんかん患者の原発性全般強直間代発作、レンノックス−ガストー症候群に関連する痙攣、疾患または病態の合併症としての痙攣（例えば、脳症、フェニルケトン尿症、若年性ゴーシェ病、ルンドボルク進行性ミオクロニーてんかん、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモンの変化、薬物使用または離脱、アルコール使用または離脱、断眠、発熱、および感染症等に関連する痙攣）、てんかん重積状態（痙攣性または非痙攣性）、本態性振戦、および四肢静止不能症候群等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、障害はてんかん（種類、根本的原因または起源の如何を問わない）、本態性振戦または四肢静止不能症候群から選択される。より好ましくは、障害はてんかん（種類、根本的原因または起源の如何を問わない）または本態性振戦である。てんかんの特定の例には、治療または療法抵抗性てんかんとも称される難治性てんかんがある。この用語は、患者が３種以上の抗てんかん薬（ＡＥＤ）で治療できなかった場合に使用されることが多い。難治性てんかんとしては、難治性部分てんかんおよび難治性全般てんかん（特発性てんかんまたは症候性てんかんを含む）も挙げられる。
本明細書で使用する場合、「神経因性疼痛」という用語には、慢性または消耗性の病態または障害から生じる疼痛が含まれる。神経因性疼痛を引き起こし得る慢性または衰弱性の病態または障害としては、有痛性糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、神経障害に伴う疼痛、例えば、特発性または外傷後神経障害および単神経炎における疼痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、癌関連神経因性疼痛、手根管関連神経因性疼痛、脊髄損傷に伴う疼痛、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛症に伴う神経因性疼痛、腰痛および頸部痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢症候群および他の慢性および衰弱性の病態に伴う疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「片頭痛」という用語は、前兆のない片頭痛と前兆のある片頭痛とを含む、４〜７２時間持続する中等度〜重度の片側性拍動性頭痛の存在により診断される、慢性、反復性（ｅｐｉｓｏｄｉｃ）および消耗性の臨床病態を意味するものとする。本明細書で使用する場合、「前兆のない片頭痛」は、次の基準：（ａ）頭痛発作が４〜７２時間持続し、その頭痛が次の特徴：一側性部位、拍動性、日常生活活動に対して直接影響がある中等度〜重度の強さ、および階段を昇ることなどの所作による悪化の少なくとも２つを有する：および（ｂ）頭痛時、次：吐気および／または嘔吐、および羞明および音声恐怖の少なくとも１つが起こることを満たす少なくとも５回の発作を意味するものとする。本明細書で使用する場合、「前兆のある片頭痛」は、次：（ａ）１つ以上の完全に可逆的な前兆症状：（ｂ）４分超にわたり徐々に現れる少なくとも１つの前兆症状、または連続して起こる２つ以上の症状；（ｃ）６０分超持続する前兆症状がないこと；（ｄ）前兆の前に、前兆と同時に、または前兆の後に頭痛が起こり、前兆と頭痛の間の時間が約６０分未満であることの４つの特徴のうち少なくとも３つを伴う少なくとも２回の発作を意味するものとする。
本明細書で使用する場合、「双極性障害および関連障害」という用語は、特記しない限り、双極性障害Ｉ型（例えば、単一躁病エピソード、直近のエピソードが軽躁病、直近のエピソードが躁病、直近のエピソードが混合型、直近のエピソードが抑うつ、および直近のエピソードが特定不能）、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害および双極性障害を含むものとする（これらの用語は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）または５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｅｘｔ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３（ＤＳＭ−５ＴＭ）中の診断基準により定義される。好ましくは、双極性障害は、うつ病期と躁病期（または軽躁病期）の循環を特徴とする。好ましくは、双極性障害は、双極性障害Ｉ型または双極性障害ＩＩ型である。本明細書で使用する場合、「躁病」は、根本原因に関わらず、躁病または躁病期（ｍａｎｉｃ ｍｏｏｄ ｐｈａｓｅ）を含むものとする。本明細書で使用する場合、「双極性躁病」という用語は、双極性障害に関連する、それに特徴的な、またはその症状を示す躁病を意味するものとする。従って、本発明の双極性躁病の治療方法は、双極性障害の躁病および／または躁病期を治療する方法に関する。本明細書で使用する場合、「双極性うつ病」という用語は、双極性障害に関連する、それに特徴的な、またはその症状を示すうつ病を意味するものとする。従って、本発明の双極性うつ病の治療方法は、双極性障害のうつ病および／または抑うつ期を治療する方法に関する。本明細書で使用する場合、特記しない限り、「交代」または「双極性交代（ｂｉｐｏｌａｒ ｃｙｃｌｉｎｇ）」という用語は、双極性障害に特徴的なうつ病期と躁病期での気分の変化を指すものとする。従って、本発明は、交代の頻度を低下させること、および／または躁病期および／またはうつ病期の大きさを小さくすることを含む前記交代を安定化させる方法を含むが、これらに限定されるものではない。
従って、一実施形態では、本発明の医薬組成物は、気分安定化、特に、躁うつ病の気分安定化に使用することができる。
本明細書で使用する場合、「てんかん原性」という用語は、てんかんが発症する漸進的過程を指す。この過程は、脳傷害、または神経変性疾患、外傷性脳損傷、脳卒中、脳腫瘍、中枢神経系の感染症、およびてんかん重積状態を含む様々な病態の後に起こり得るか；またはそれは遺伝子突然変異の後に起こり得る。
本明細書で使用する場合、「不安」という用語は、特に、全般性不安障害を指す。
本明細書で使用する場合、「約」という用語はその通常の意味を有する。特定の実施形態では、数値に関する場合、それは数値±１０％、または±５％、または±２％、または±１％、または±０．５％、または±０．１％を意味するものと解釈することができる。他の実施形態では、正確な値は、即ち、「約」という用語を削除することにより示される。
「および／または」は、列挙する成分または特徴の各一方、または両方、またはその全てが可能な変形であり、とりわけその２つ以上の二者択一または累加であることを意味する。
本明細書で使用する場合、本発明に関して（とりわけ特許請求の範囲で）使用される「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語および類似の用語は、特記しない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を包含するものと解釈すべきである。
本発明の理解を助けるために以下の実施例を記載するが、それらは、以下の特許請求の範囲に記載する本発明を決して限定するものではなく、本発明を限定するものと理解すべきではない。
Ａ）式（Ｉ−Ｂ）の化合物−化学的性質およびＩＮ ＶＩＴＲＯ試験
本発明の式（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造する幾つかの方法を以下の実施例で説明する。特記しない限り、出発物質は全て供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
以下、「ａｑ．」は水性を意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＨＲＭＳ」は高解像度質量スペクトル／質量分析法を意味し；「ｌ」または「Ｌ」はリットルを意味し；「ＬＲＭＳ」は低解像度質量分析法／質量スペクトルを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｍｐ」は融点を意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ｓ」は秒を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
マイクロ波補助反応は、シングルモード型反応器：ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭＳｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）内、またはマルチモード型反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）内で行った。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で試薬用溶媒を用いて行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、粒径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）のシリカゲルで標準的技術を用いて行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製の直ちに接続できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを用い、破砕状シリカゲル、粒径１５〜４０μｍ（順相用の使い捨てのフラッシュカラム）で、Ａｒｍｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＳＰＯＴまたはＬＡＦＬＡＳＨシステムで行った。
一部の化合物の絶対立体化学配置は、振動円二色性（ＶＣＤ）を用いて決定した。それらは、ＣＤ２Ｃｌ２を溶媒として用い、ＫＢｒ液体セルに入れて、ＰＭＡ ３７を備えるＢｒｕｋｅｒ Ｅｑｕｉｎｏｘ ５５で測定した（ＰＥＭ：１３５０ｃｍ−１、ＬＩＡ：１ｍＶ、分解能：４ｃｍ−１）。絶対配置を決定するためのＶＣＤの使用に関する説明は、Ｄｙａｔｋｉｎ Ａ．Ｂ．ｅｔ．ａｌ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１４：２１５−２１９（２００２）に記載されている。
本明細書で「ＲＳ」という表記が示されている場合は常に、特記しない限り、それは化合物がラセミ混合物であることを意味する。混合物が分離されたとき、幾つかの化合物の立体化学配置は「Ｒ」または「Ｓ」と示され；幾つかの化合物では、化合物自体は単一の立体異性体として単離されており、鏡像異性体的に純粋であるが、絶対立体化学が特定されてない場合、立体化学配置は「＊Ｒ」または「＊Ｓ」と示した。本明細書で報告される化合物の鏡像異性体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の後、分離された鏡像異性体のＳＦＣ比較を行うことによるラセミ混合物の分析により求めた。
中間体の製造
説明１ − 中間体１

シクロプロピル酢酸（［ＣＡＳ ５２３９−８２−７］、５０ｇ、５００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解した後、ＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて中間体１（５３ｇ、９０％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
説明２ − 中間体２

２，４−ジクロロ−３−ヨードピリジン（［ＣＡＳ ３４３７８１−３６−２］、２９０ｇ、１０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７Ｌ）溶液に２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（［ＣＡＳ ６８０−１５−９］、４０３ｇ、２０９８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４０３ｇ、２．１３ｍｏｌ）を添加した後、反応を１００℃で５時間加熱した。反応を冷却し、濾過した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ＮＨ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、中間体２（１６０ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。
説明３ − 中間体３

ＮａＨ（６０％油分散液、２４ｇ、６００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２Ｌ）溶液（０℃）に、ベンジルアルコール（３５ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応を２分間撹拌した。中間体２（１６０ｍｇ、７４１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、０℃で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏの添加により希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて中間体３を得た（１００ｇ、３８％）。
説明４ − 中間体４

中間体３（１００ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２水和物（８５％水溶液、３００ｇ、９．１１ｍｏｌ）を添加した後、反応を封管内で、１６０℃で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、中間体４（９０ｇ、９０％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
説明５ − 中間体５

中間体４（９０ｇ、３１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（６４．３ｇ、６３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した後、中間体１（５３ｇ、４４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して中間体５（１０４．４ｇ、９０％）を得た。
以下の中間体は、説明５（Ｄ５）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
説明６
（ａ）中間体９

中間体５（１０１ｇ、２７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．２Ｌ）溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（８４．７ｇ、５５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１．３ｇ、５５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３８時間撹拌した。次いで、反応をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて中間体９を得た（３１．３９ｇ、４１％）。
（ｂ）中間体１０

反応を４つのバッチで行った後、それらを合わせてワークアップと精製を行った。中間体６（７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９６ｍＬ、２２．６９ｍｍｏｌ）、次いでオキシ塩化リン（２．１２ｍＬ、２２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃のマイクロ波加熱炉内で５分間加熱した。次いで、ＤＣＭを添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して所望の化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ＤＣＭ１００％〜ＭｅＯＨ．ＮＨ３２％／ＤＣＭ）で精製し、中間体１０（２．５ｇ、４９％）を得た。
以下の中間体は、説明６（ａ）または（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
説明７ − 中間体１３

（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２．０９６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、中間体９（１０ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキソボロラン（［ＣＡＳ ７５９２７−４９−０］、７．７７ｍＬ、４３．５３ｍｍｏｌ）を脱酸素ジオキサン（３０ｍＬ）と脱酸素飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）とに溶解した撹拌溶液に窒素下で添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、珪藻土のパッドで濾過した。濾液を飽和食塩水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、０／１００〜５／９５）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体１３（６．０８、６３％）を黄色固体として得た。
以下の中間体は、説明７で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
説明８
（ａ）中間体１７

四酸化オスミウム（２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液、１０．１０３ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）、次いで過ヨウ素酸ナトリウム１２．５３ｇ、５８．５８ｍｍｏｌ）の水（４８．５ｍＬ）溶液を中間体１３（６．０８ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１９２ｍＬ）懸濁液に添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。
混合物を水およびＥｔＯＡｃで処理し、それを珪藻土のパッドで濾別した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄し、それを濾過し、乾燥して中間体１７（４．２５ｇ、７９％）を褐色固体として得た。
（ｂ）中間体１８

過ヨウ素酸ナトリウム（５．０４ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）の蒸留水（１９ｍＬ）懸濁液を、四酸化オスミウム（２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液、４．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）と中間体１４（２．０８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）とをジオキサン（７５ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１５０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、減圧濾過し、最後に５０℃のデシケータに１８時間入れ、中間体１８（１．６ｇ、８０％）を褐色固体として得た。
以下の中間体は、説明８で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
説明９
（ａ）中間体２１ａ、２１ｂおよび２１ｃ

メチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ ＴＨＦ溶液、１２．４０ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）を、中間体１７（４．２５ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８１．０７ｍＬ）に懸濁した撹拌懸濁液に−２０℃、窒素下で滴下した。混合物を−２０℃で４５分間撹拌した。粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜４／９６）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体２１ａ（ラセミ混合物）（２．９６ｇ、６６％）を得た。中間体２１ａ（１．８２ｇ）をキラルＳＦＣ：［固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（５μｍ ２５０×２０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２８０％、ＥｔＯＨ２０％］で精製し、２１ｂ（Ｒ−鏡像異性体）（０．４５３ｇ、１０％）を淡灰色固体として、および中間体２１ｃ（Ｓ−鏡像異性体）（０．４３９ｇ、１０％）を得た。
（ｂ）中間体２２

メチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ ＴＨＦ溶液、３．９７ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を、中間体１８（１．２３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に懸濁した撹拌懸濁液に−２０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下した。混合物を−２０℃で４５分間撹拌した。粗生成物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜４／９６）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。このようにして得られた残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、中間体２２（６２０ｍｇ、３５％）を淡黄色固体として得た。
以下の中間体は、説明９で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
中間体２４ａを中間体２４ｂと中間体２４ｃとにさらに分離した。
式（Ｉ−Ｂ）の最終化合物の製造
実施例１
（ａ）化合物４−ｂ、６−ｂおよび５−ｂの合成

ＤＩＡＤ（２．０７ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）を、中間体２１ａ（２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１．００ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２．７６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（７４．１８ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜９７／３）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、化合物４−ｂ（１．４６ｇ、５２％）を白色固体として得、それをキラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：ＣＯ２８５％、ｉＰｒＯＨ１５％）］で精製し、化合物６−ｂ（０．６５９ｇ、２４％）および化合物５−ｂ（０．６９３ｇ、２５％）を得た。
（ｂ）化合物６−ｂの代替の合成

ＤＩＡＤ（３１．０６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１５．０７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４１．３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１．１１ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜９７／３）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、化合物６−ｂ（４０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。
（ｃ）化合物６−ｂ塩酸塩（．ＨＣｌ）の合成
ＤＩＡＤ（２０７．０６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１００．４５μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２７５．８４ｍｇ、１．０５１６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１５分間マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ ５μｍ、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）６０％、ＣＨ３ＣＮ４０％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）４３％、ＣＨ３ＣＮ５７％への勾配）で精製して白色固体残渣を得、それをＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した。このようにして得られた溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、２００μＬ）を滴下した。白色固体沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧蒸発させた。このようにして得られた白色残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、化合物６−ｂ．ＨＣｌ（１１０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
以下の化合物は、中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
実施例２
化合物７−ｂの合成

手順（ａ）：ＤＩＡＤ（３１．０６μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と、３，５−ジフルオロフェノール（２０．５２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４１．３８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１．１１３ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜９６／４）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、化合物７−ｂ（２１ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
手順（ｂ）：あるいは、化合物７も中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
実施例３
化合物８−ｂの合成

手順（ａ）：ＤＩＡＤ（３１．０６μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）と、３，４−ジフルオロフェノール（２０．５２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４１．３８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１．１１ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜９６／４）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、化合物８−ｂ（１０．６ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。
手順（ｂ）：あるいは、化合物８−ｂも中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
実施例４
化合物１５−ｂの合成

手順（ａ）：ＤＩＡＤ（１５５．３μＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を、中間体２１ｂ（１５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）と、２，４，６−トリフルオロフェノール（１１６．８ｍｇ、０．７８９ｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２０６．８８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５．５６ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＮＨ３の７Ｎ ＤＣＭ溶液 ０／１００〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。それをＲＰ ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ ５μｍ、移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）５４％、ＣＨ３ＣＮ４６％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）６４％、ＣＨ３ＣＮ３６％への勾配）で精製して無色油状物を得、それは静置する（２日間）と結晶化した。固体をヘプタンでトリチュレートし、化合物１５−ｂ（１２９．８ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。
手順（ｂ）：あるいは、化合物１５−ｂも、中間体２１ｂから出発し、実施例１（ｂ）で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
実施例５
化合物１−ｂ、２−ｂおよび３−ｂの合成

化合物１−ｂ、２−ｂおよび３−ｂは実施例１（ａ）に記載の手順に従って合成した。従って、ＤＩＡＤ（５００．０５μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）と、中間体２１ａ（４８３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、４−フルオロフェノール（２２７．７７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（６６６．１４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１７．９１ｍＬ）中で実施例１（ａ）に記載のように反応させることにより残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜９０／１０）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＩＰＥでトリチュレートし、化合物１−ｂ（３２０ｍｇ、５０％）を白色固体として得、それをキラルＳＦＣ［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：ＣＯ２７７％、ＭｅＯＨ２３％）］で精製し、化合物２−ｂ（１３１ｍｇ、２０％）および化合物３−ｂ（１２９ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。
実施例６
化合物２４−ｂ、２６−ｂ、および２７−ｂの合成

化合物２４−ｂ、２６−ｂ、および２７−ｂは、実施例１（ａ）に記載の手順に従って合成した。従って、ＤＩＡＤ（３６４．５７μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）と、中間体２２（３２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロフェノール（１７６．８６μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４８５．６７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１３．０６ｍＬ）中で実施例１（ａ）に記載のように反応させることにより残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜９６／４）で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して無色油状物を得、それをＤＩＰＥで結晶化させて、化合物２４を白色固体として得、それをＲＰ ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ ５μｍ；移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）５４％、ＣＨ３ＣＮ４６％から０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｐＨ９）６４％、ＣＨ３ＣＮ３６％への勾配）で精製して無色油状物を得、それをヘプタンでトリチュレートすると結晶化し、化合物２４−ｂ、２４０ｍｇ（５２％）を白色固体として得、次いでそれをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ；移動相：ＣＯ２８５％、ｉＰＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２）１５％）で精製し、化合物２６−ｂ（１０３ｍｇ、２２％）および化合物２７−ｂ（１０７ｍｇ、２３％）を得た。
以下の化合物は、実施例１（ａ）で報告したものと類似の合成手順に従って得た。
以下の化合物は、示した中間体から出発し、実施例１（ｂ）で報告した合成手順に従って合成した。
下記の表Ａは、上記実施例（Ｅｘｐ．ｎｏ．）と類似の方法で製造された式（Ｉ−Ｂ）の他の合物を記載している。
分析部分
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］o（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λ Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用する光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することがある。回転の符号（＋または−）は常に記載するものとする。この式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。回転は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであると仮定される）。
ＬＣＭＳ
本発明の化合物の（ＬＣ）ＭＳ特性評価を行うために、以下の方法を使用した。
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法で記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含まれた（下記の方法の表を参照されたい）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えるように構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ）など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別段記載されていない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化可能でなかった場合、付加体の種類を記載する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−等）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ．．）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験の不確かさが伴った。以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極型検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確かさが伴う。
Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置
幾つかの化合物では、融点は開放毛細管に入れてＦＰ ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で求めた。融点は、１、３、５または１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。融点はデジタル表示装置から読み取った。
ＳＦＣ−ＭＳ
一般的手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）と調節剤を供給するためのＦＣＭ−１２００デュアルポンプ流体制御モジュール、ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ自動液体サンプラー、室温から８０℃まで加熱するカラム用ＴＣＭ−２００００熱制御モジュールを備えるＢｅｒｇｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製の分析装置を使用して行った。４００バールまで耐える高圧フローセルを備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＵＶフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れをＭＳスペクトロメーターにスプリット注入した。ＭＳ検出器は、大気圧イオン源を備えるように構成された。Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分光光度計の以下のイオン化パラメータは：コロナ：９μａ、イオン源温度：１４０℃、コーン：３０Ｖ、プローブ温度４５０℃、抽出器３Ｖ、脱溶媒ガス４００Ｌ／時間、コーンガス７０Ｌ／時間である。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ収集を行った。
方法１：一般的手順の他に：ＳＦＣ−ＭＳでの分析キラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、３５℃、流速３．０ｍｌ／分で行った。移動相は、ＣＯ２８５％、ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）１５％であり、定組成モードで７分間保持した。
方法２：一般的手順の他に：ＳＦＣ−ＭＳでの分析キラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、３５℃、流速３．０ｍｌ／分で行った。移動相はＣＯ２、７５％、ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）１５％であり、定組成モードで７分間保持した。
方法３：一般的手順の他に：ＳＦＣ−ＭＳでの分析キラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、３５℃、流速３．０ｍｌ／分で行った。移動相は、ＣＯ２、８０％、メタノール１０％＋ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ２）１０％であり、定組成モードで７分間保持した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
幾つかの化合物では、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００分光計のいずれかで標準パルス系列を用いて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へのシフトを百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
Ｃｏ．Ｎｏ．６−ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．７−ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３０−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．４５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．８−ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｔｄ，Ｊ＝９．２，３．１，３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．１５−ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３０−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．７１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．１３−ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．２７−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．６７（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｑｄ，Ｊ＝１５．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．１４−ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．２８−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．２０−ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．２２−ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
Ｃｏ．Ｎｏ．３１−ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．０７（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）１．９２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．９８−３．１４（ｍ，２Ｈ）５．８４（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．６５−６．７４（ｍ，１Ｈ）６．７８−６．８９（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）．
式（Ｉ−Ｂ）の化合物のＩｎ ｖｉｔｒｏ試験
本発明で提供される式（Ｉ−Ｂ）の化合物はｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸応答を増強するものと思われる。式（Ｉ−Ｂ）の化合物が存在する場合、グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の応答は上昇する。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を強化することができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式（Ｉ−Ｂ）の化合物の同定に好適な、後述の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定法を用いて、ｍＧｌｕＲ２で試験された正のアロステリック調節因子の作用を表Ｅに示す。
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定は、非加水分解型のＧＴＰ、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ放出３５Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の組み込みを測定する、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。Ｇタンパク質サブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニストである［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりＧＰＣＲが活性化されると、組み込まれるため、切断されて交換サイクルを継続することができない（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの組み込み量は、Ｇタンパク質の活性の直接的尺度であり、従って、アゴニストの活性を求めることができる。ｍＧｌｕ２受容体はＧαｉタンパク質に優先的に結合することが分かっており、それはこの方法の優先的な結合であり、従って、それは組換え型細胞株と組織の両方でｍＧｌｕ２受容体の受容体活性化を調べるのに広く使用される。ここでは、ヒトｍＧｌｕ２受容体が移入され、本発明の化合物の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）特性の検出に関してＳｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４：７９８−８１０）から適応された、細胞由来の膜を用いる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定の使用について記載する。
膜の製造
ＣＨＯ細胞をプレコンフルエントになるまで培養して、５ｍＭブチレートで２４時間刺激した。次いで、ＰＢＳ中でこすり落とすことにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した（ベンチップ遠心分離機で、４０００ＲＰＭで１０分）。上清を廃棄し、渦流およびピペット操作を用いて混合することによりペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に静かに再懸濁させた。懸濁液を１６，０００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ−５Ｃ＋ロータＳＳ−３４）で１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ｕｌｔｒａ ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いてペレットを５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中でホモジナイズし、遠心分離した（１８，０００ＲＰＭ、２０分、４℃）。最終ペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、使用する前に、−８０℃で適量ずつ分注保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてＢｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）によりタンパク質濃度を測定した。
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定
試験化合物のｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節活性の測定は次のように行った。１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２および１０μＭ ＧＤＰを含有するアッセイバッファで試験化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体含有膜を氷上で（ｏｎ ｉｃｅ）解凍し、１４μｇ／ｍｌのサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を化合物のみと共に、または化合物と所定（約ＥＣ２０）濃度のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）と共に３０℃で３０分間予備インキュベートした。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ｆ．ｃ．０．１ｎＭ）の添加後、アッセイ混合物を短時間振盪して、さらにインキュベートし、活性化すると［３５Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれるようにした（３０分、３０℃）。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ ＧＤＰおよび２μｇ／ｍｌサポニン中に膜タンパク質７μｇを含有した。全反応体積は２００μｌであった。９６ウェルのｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスタを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ ＧＦ／Ｂプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、米国）で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４で６回洗浄した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）４０μｌを各ウェルに添加した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製のＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒで膜結合放射能を計数した。
データ解析
正のアロステリック調節（ＰＡＭ）を調べるためのＥＣ２０のｍＧｌｕＲ２アゴニストグルタミン酸の存在下で得られた本発明の代表的化合物の濃度反応曲線は、Ｌｅｘｉｓソフトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊで開発）を用いて作成した。データは、グルタミン酸だけを添加したときに得られる最大反応と定義される、対照のグルタミン酸反応の％として算出された。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対試験化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。次いで、最大反応の半分の効果を示す濃度をＥＣ５０として算出する。下記のｐＥＣ５０値は−ｌｏｇＥＣ５０として算出したが、このときＥＣ５０はＭで表される。Ｅｍａｘは相対最大効果（即ち、対照のグルタミン酸反応に対する最大効果％）と定義される。
下記の表Ｅは、式（Ｉ−Ｂ）の化合物に関して得られた薬理学的データ、および式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物に関して得られた現在の薬理学的データを示す。
濃度反応曲線がプラトーレベルに達しなかった場合、ｐＥＣ５０値は算出しなかった。
正のアロステリック調節を調べるために、所定のＥＣ２０濃度のｍＧｌｕＲ２アゴニストグルタミン酸の存在下で全ての化合物を試験した。ｐＥＣ５０値は、少なくとも８つの濃度の濃度反応実験から算出した。
Ｂ）ｍＧｌｕＲ２化合物（オルトステリックアゴニストおよび式（Ｉ）／（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｂ）の化合物を用いた抗痙攣試験
一般的
試験化合物および溶液の調製
試験化合物は、最適な流体体積対体液比を用いて投与した。試験化合物は、マウスに０．０１ｍＬ／ｇ体重の体積で投与した（Ｗｈｉｔｅ Ｈ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ：Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ，ｉｎ Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．Ｍａｔｔｓｏｎ，ａｎｄ Ｂ．Ｓ．Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｅｄｉｔｏｒｓ．１９９５，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．９９−１１０）。皮下（ｓ．ｃ．）投与では、動物の背中に沿ってたるんだ皮膚の中に試験化合物を投与したが、但し、化合物６−ｂは経口（ｐ．ｏ）投与した。試験化合物について行った各試験（化合物６−ｂで行った試験を除く）では、２０％Ｈｐ−β−ＣＤに溶解した水溶液として最終化合物濃度を投与した。化合物６−ｂでは、４０％Ｈｐ−β−ＣＤ保存溶液をまず調製し、化合物６−ｂを経口経路で試験するのに望ましい濃度で製剤化するために使用し；最終化合物濃度を２０％Ｈｐ−β−ＣＤに懸濁した懸濁液として投与した。溶媒群には２０％Ｈｐ−β−ＣＤ溶液を使用した。
ＬＹ−４０４０３９では、最終化合物濃度は生理食塩水溶液としてｓ．ｃ．投与した。
化合物ＣＡＳ １０９２４５３−１５−０では、最終化合物濃度は、１０％Ｈｐ−β−ＣＤ（＋ＮａＣｌ）溶媒に溶解した後、投与した。
最終レベチラセタム濃度は、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により投与される０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に溶解して投与した。
重要試薬
ａ）溶媒溶液
０．５％メチルセルロース（ＭＣ）
４０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｈｐ−β−ＣＤ）保存溶液
ｂ）その他の溶液
テトラカイン（０．５％溶液ｗ／ｖ）をプラスチック製の点眼容器から全ての動物の目に滴下した後、角膜電極で電気刺激した。
動物および動物の飼育
成体雄性ＣＦ Ｎｏ１アルビノマウス（２６〜３５ｇ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｐｏｒｔａｇｅ，Ｍｉｃｈｉｇａｎから入手した。動物は十分な食餌（Ｐｒｏｌａｂ ＲＭＨ ３０００）で飼育し、試験を行うためにそれらをケージから取り出す短い時間を除き、餌と水を自由摂取させた。実験室で新たに受け取った動物には、試験に使用する前の移動中に起こる可能性がある餌と水の制限を補正するのに十分な時間を取った。マウスは全て、湿度を制御し、換気し、照明を制御した（１２時間点灯 − １２時間消灯）、特別に構成された室内でプラスチックケージに収容した。動物の収容、給餌、および取り扱いは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，“Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｉｍａｌｓ”の推奨に準拠して行った。
最小運動障害（ＭＭＩ）
動物の神経機能または筋肉機能の顕性症状に関する動物の直接的観察の組み合わせにより、急性ＭＭＩを評価した。マウスでは、ロータロッド手順を使用して最小筋肉障害または神経障害を明らかにした。マウスを６ｒｐｍの速度で回転するロッド上に置いたとき、この動物はその平衡を長時間維持することができる。動物がこの回転ロッドから１分間に３回落下した場合、それは中毒状態であると見なした。
平均有効量および中毒量（ＥＤ５０およびＴＤ５０）の測定
各試験化合物のＥＤ５０またはＴＤ５０の測定において、投与する最初の用量は、通常、ＴＰＥ測定に使用した成功例と同じ用量である。使用した初回量が動物の５０％超で有効であったまたは毒性があった場合、次の用量は初回量の半分とし；初回量が動物の５０％未満で有効であったまたは毒性があった場合、次の用量は初回量の２倍とする。３回目および４回目の用量は等間隔の用量反応線が作成されるように選択した。０〜１００％の間に含まれるまたはある点が最低４点なければならない。
ＴＰＥ測定
一般に各４匹の動物群に試験化合物を投与し、５つの時点：処置の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、または４時間後の１つで各群の試験を行った（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．１９９５）。６Ｈｚ（３２ｍＡ）アッセイを用いてＴＰＥを測定した。最大の防止が認められた時間（処置の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、または４時間後）を最大効果時間（ＴＰＥ）と見なした。
この試験で測定されたまたは予め測定されたＴＰＥで、化合物の試験を６Ｈｚアッセイ（３２ｍＡおよび／または４４ｍＡ）で、ほとんどまたは全く防止しない用量から十分防止する用量を含む幾つかの用量で行った。
ＥＤ５０および９５％信頼区間（ＣＩ）の算出は、プロビット解析を用いて実験室で提供されたコンピュータプログラムで行った（Ｆｉｎｎｅｙ“Ｐｒｏｂｉｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ”３４ｄ Ｅｄ １９７１，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）。
ｐＫ／ｐＤ解析のための血清採取
様々な試験で、試験後に動物を犠牲にし、薬物濃度を定量するために体幹血液（ｔｒｕｎｋ ｂｌｏｏｄ）および／または脳組織（脳全体）を採取した。試験直後に動物を断頭し、体幹血液を、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブに採取し、遠心分離するまで氷で冷却した。遠心分離（１３０００〜１８０００ｒｐｍ、５〜７分）後、血漿を取り出し、ラベル付マイクロ遠心管に移して−８０℃で保存した。脳組織を採取するために、断頭直後に脳を取り出し、瞬間凍結した。凍結試料をラベル付遠心管に入れ、−８０℃で保存した。
マウスでの６Ｈｚ精神運動発作
薬物抵抗性辺縁系発作のモデルとして６Ｈｚ発作試験を使用する。６Ｈｚ発作は、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、およびトピラマートに対する抵抗性を示す（Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ６Ｈｚ ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ ｓｅｉｚｕｒｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐａｒｔｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００１，Ｖｏｌ．４７，ｐｐ．２１７−２２２）。
６Ｈｚ精神運動発作試験方法
角膜刺激（６Ｈｚ、０．２ミリ秒方形パルス、持続時間３秒；Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．２００１）によりマウスに焦点発作を誘発した。マウスの試験は３２ｍＡまたは４４ｍＡで行った。刺激の前に、０．５％テトラカインの液滴を各目に点眼した。このアッセイで角膜刺激により生じる発作は、最小間代期の後、気絶、前肢クローヌス、洞毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）の単収縮、および挙尾（Ｓｔｒａｕｂ−ｔａｉｌ）を含む自動症的常同行動（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ ａｕｔｏｍａｔｉｓｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ）が起こることを特徴とする。これらの行動を示さない動物は防止されたと見なした。
実施例１ − 化合物１および２での試験
１．１．Ｃｏ．Ｎｏ．１、Ｃｏ．Ｎｏ．２およびレベチラセタムでの併用試験
まず、６Ｈｚ ４４ｍＡ試験において各化合物のＴＰＥで最小の活性を示した用量で、各化合物を個々に試験した。ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ化合物とレベチラセタムを併用投与した（個々の試験と同じ用量および時点）場合、６Ｈｚ ４４ｍＡ試験でほぼ完全な防止が認められた（表２）。単独または併用でのこれらの化合物の有効性および毒性データの記録の他に、薬物動態／薬物動態解析用に各群から血漿試料と脳試料の両方を採取した。血漿試料と脳試料中の化合物濃度に基づき、薬物動態相互作用は認められなかった（データ示さず）。要約すれば、化合物１および２は、６Ｈｚモデルでレベチラセタムとの正の薬力学的相互作用を示し、それは薬物動態相互作用に起因するように見受けられず、運動障害の増加がない（表２、２ａ、２ｂ）。ＬＥＶの用量反応に対する１用量の化合物２の影響も試験した。表３に示すように、ＬＥＶを単独で試験した場合と比較して、ＬＥＶのＥＤ５０が約２００倍シフトした。ＬＥＶは、Ｃｏ Ｎｏ．２の効力を僅かに向上させるように見えた（表３）。
１．２．６Ｈｚ発作モデルにおけるＣｏ．Ｎｏ．１とレベチラセタムとの相互作用のアイソボログラム解析
６Ｈｚ（４４ｍＡ）アッセイにおけるＣｏ．Ｎｏ．１とＬＥＶとの併用投与に関してアイソボログラム試験を行った。試験は、以前記載された方法（Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１１）に従って行った。Ｃｏ．Ｎｏ．１とＬＥＶの両方の初期ＥＤ５０値を求め、それを使用して、３つの固定用量比の組み合わせ（ＬＥＶ：Ｃｏ．Ｎｏ．１）：１：３、１：１、および３：１について理論ＥＤ５０（平均値の±標準誤差、ＳＥＭ）値を算出した。使用した用量は、ＥＤ５０計算値に比例した。例えば、１：１パラダイムに使用した用量比は０．５×ＬＥＶのＥＤ５０と０．５×Ｃｏ．Ｎｏ．１のＥＤ５０に基づいた。同様に、１：３パラダイムは０．２５×ＬＥＶのＥＤ５０と０．７５×Ｃｏ．Ｎｏ．１のＥＤ５０を使用した。３：１用量比は０．７５×ＥＤ５０ＬＥＶと０．２５×Ｃｏ．Ｎｏ．１のＥＤ５０を使用した。実験治療用量（表４参照）は理論値に基づき、認められた効果に応じて調節した。各固定用量比の組み合わせについて実験的に求められたＥＤ５０（＋ＳＥＭ）値を、統計の目的で理論値（ｔ検定）と比較した。実験的に求められたＥＤ５０値が理論ＥＤ５０より有意に低かった場合、用量比は相加作用を上回る（相乗作用の）と判定した。その後、６Ｈｚ発作試験で同じパラダイムについて実験併用量を求めた（下記の表４）。６Ｈｚモデルでの化合物１とレベチラセタムのアイソボログラム試験は、評価した全ての用量比で顕著な相乗的薬力学的相互作用を示し、化合物１の血漿中濃度と密接に相関する。さらに、評価した用量比のいずれでも運動障害は認められず、相乗的な薬力学的相互作用により運動毒性の増加が生じないことが示唆された。
１．３．マウス角膜キンドリングモデルおよび化合物１での試験
Ｒａｃｉｎｅ（Ｒａｃｉｎｅ“Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｉｚｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ”ＩＩ．ｍｏｔｏｒ ｓｅｉｚｕｒｅ”Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ １９７２，３２，ｐｐ．２８１−２９４）により定義される５回の連続したステージ５発作の基準まで、角膜電極を用いて３秒の３ｍＡ、６０Ｈｚ刺激で１日２回、マウスに電気刺激キンドリングを行った。マウスが安定なキンドリング状態に達した後、試験化合物または溶媒を投与し、予め求めたＴＰＥで各動物に前述の電気刺激を与えた。刺激後、Ｒａｃｉｎｅのスケール（０〜５）で点数を付ける発作活動の有無に関して動物を観察し、５は、立ち上がりおよび転倒する最も高いステージである。角膜キンドリング発作に対して、１用量のＬＥＶと２用量のＣｏ．Ｎｏ．１を個々におよび組み合わせて試験した。このモデルにおける化合物１とレベチラセタムとの組み合わせは、正の薬力学的相互作用（下記の表５）を示唆する。
単独で試験した化合物のデータの要約を表１に示し、実施例１に従って行った試験のその他の結果を下記の表２〜５に記載する。
アイソボログラム解析（図２）から、Ｃｏ．Ｎｏ．１とレベチラセタムとの併用により顕著な正の相乗効果が得られることが分かる。
実施例２ − 化合物２５−ａおよび２−ａでの試験
２．１．Ｃｏ．Ｎｏ．２５−ａとレベチラセタムでの併用試験
両方の化合物について６Ｈｚ ４４ｍＡ試験で独立用量反応試験を行い、レベチラセタムについてはＴＰＥ１時間ｉ．ｐ．で、Ｃｏ．Ｎｏ．２５−ａについてはＴＰＥ１時間ｓ．ｃ．でＥＤ５０値を求めた。Ｃｏ．Ｎｏ．２５−ａのＥＤ５０値は２５．９ｍｇ／ｋｇであり、レベチラセタムではＥＤ５０値は約３４５ｍｇ／ｋｇと推定された。レベチラセタムの用量反応を、１０ｍｇ／ｋｇのＣｏ．Ｎｏ．２５−ａ（６Ｈｚ ４４ｍＡモデルで単独では防止しなかったＣｏ．Ｎｏ．２５−ａの用量）と併用投与して繰り返した。１０ｍｇ／ｋｇのＣｏ．Ｎｏ．２５−ａの併用投与により、レベチラセタム用量反応でのＥＤ５０は４．９ｍｇ／ｋｇとなり（レベチラセタム単独と比較して約７０倍低く）、重要なことには６Ｈｚ ４４ｍＡ発作モデルで完全な防止が得られた。これらの結果から、６Ｈｚ発作モデルでＣｏ．Ｎｏ．２５−ａとレベチラセタムとの正の薬力学的相互作用が示唆される。
２．２．Ｃｏ．Ｎｏ．２−ａおよびレベチラセタムでの併用試験
用量反応試験は、６Ｈｚ ３２ｍＡおよび４４ｍＡ試験（下記の表９）、およびレベチラセタムとの併用試験（表１０ａ中のＬＥＶの用量反応に対するＣｏ．Ｎｏ．２−ａの影響と、下記の表１０ｂ中のＣｏ．Ｎｏ．２−ａの用量反応に対するＬＥＶの影響）で、上記のＣｏ．Ｎｏ．２５−ａおよびレベチラセタムでの試験について記載したのと同様に行った。
１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の用量で、Ｃｏ．Ｎｏ．２−ａはＬＥＶの効力を向上させ、そのＥＤ５０が約３５倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する（表１０ａ）。３５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．の用量では、ＬＥＶはＣｏ．Ｎｏ．２−ａの効力を向上させ、そのＥＤ５０が約１４倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する（表１０ｂ）。
実施例３ − 化合物６−ｂでの試験
３．１．Ｃｏ．Ｎｏ．６−ｂおよびレベチラセタムでの併用試験
両方の化合物について６Ｈｚ ４４ｍＡ試験で独立用量反応試験を行い、レベチラセタムについてはＴＰＥ１時間ｉ．ｐ．で、およびＣｏ．Ｎｏ．６−ｂについてはＴＰＥ０．５時間ｐ．ｏ．でＥＤ５０値を求めた。Ｃｏ．Ｎｏ．６−ｂのＥＤ５０値は１６．１ｍｇ／ｋｇであり、レベチラセタムではＥＤ５０値は約３４５ｍｇ／ｋｇと推定された。１０ｍｇ／ｋｇのＣｏ．Ｎｏ．６−ｂ（６Ｈｚ ４４ｍＡモデルで単独では防止しなかったＣｏ．Ｎｏ．６−ｂの用量）を併用投与して、レベチラセタムの用量反応を繰り返した。１０ｍｇ／ｋｇのＣｏ．Ｎｏ．６−ｂを併用投与することによりレベチラセタム用量反応でのＥＤ５０が２．４ｍｇ／ｋｇとなり（レベチラセタム単独と比較して約１００倍低く）、重要なことには６Ｈｚ ４４ｍＡ発作モデルで完全な防止が得られた。これらの結果から、６Ｈｚ発作モデルで、Ｃｏ．Ｎｏ．６−ｂとレベチラセタムとの正の薬力学的相互作用が示唆される。
化合物６−ｂで行った試験の結果を下記の表１１〜１３に記載する。
実施例４ − 化合物ＬＹ４０４０３９での試験
３．１．ＬＹ４０４０３９およびレベチラセタムでの併用試験
前述の手順に従って、ＬＹ−４０４０３９を単独試験およびレベチラセタムと併用試験した。ＬＹ−４０４０３９で行った試験の結果を表１４〜１５に記載する。
５ｍｇ／ｋｇの用量でＬＹ４０４０３９はＬＥＶの効力を向上させ、ＥＤ５０がおよそ２７倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する。
実施例５ − 化合物ＣＡＳ １０９２４５３−１５−０での参照試験
５．１．２，３−ジヒドロ−７−メチル−５−［３−（１−ピペラジニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン［ＣＡＳ １０９２４５３−１５−０］（国際公開第２００８１５０２３３号パンフレット、国際公開第２０１１０８４０９８号パンフレットに記載）およびレベチラセタムでの併用試験

前述の手順に従って、ＣＡＳ １０９２４５３−１５−０を単独試験およびレベチラセタムと併用試験した。実施例５の結果を表１６〜１７に記載する。
試験した用量および時点で低い薬理活性が認められた。試験した用量では０．２５〜１時間で薬理活性が最大。併用試験は６Ｈｚ（４４ｍＡ）アッセイで２０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ、ＴＰＥ１時間を用いて行った。
現在のデータセットは、ｍＧｌｕ２ ＰＡＭまたはアゴニスト分子が６Ｈｚ動物モデルで抗痙攣作用を有することを示す。≦１５０ｎＭのＥＣ５０効力（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイで求めた場合）、適切なＰＫパラメータ、および脳透過性を有する、被検ｍＧｌｕ２ ＰＡＭは、３２ｍＡと４４ｍＡの両方の６Ｈｚパラダイムで薬理活性を示した。さらに、被検分子は全て、ＬＥＶとの相乗効果を示した。対照的に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで弱い薬理活性しかなかった（ＥＣ５０５６２ｎＭ）分子ＣＡＳ １０９２４５３−１５−０は６Ｈｚ試験のいずれでも薬理活性を示さず、またＬＥＶとの相乗作用も示さなかった。
重要なことには、データから、同等のＰＫ特性および適切な脳透過性の条件下で、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＥＣ５０値に基づいて最も強力なｍＧｌｕ２ ＰＡＭはｉｎ ｖｉｖｏでも最も強力であるように見えることが分かり、ｉｎ ｖｉｔｒｏ効力とｉｎ ｖｉｖｏ効力を関連付けることができることが示唆される。さらに、３２ｍＡモデルで得られたＥＤ５０と類似しているか、または４４ｍＡパラダイムで求めたＥＤ５０より少なくとも２倍低いｍＧｌｕ２ ＰＡＭ用量（即ち、分子を単独試験した場合、４４ｍＡ試験で薬理活性を示さない用量）で、ＬＥＶとの相乗効果が一貫して見られる。
またｍＧｌｕ２／３アゴニストであるＬＹ４０４０３９についても、両方の６Ｈｚ試験で薬理活性が認められ、単独試験した場合、薬理活性を示さなかった、４４ｍＡモデルで求められたＥＤ５０より３倍低い用量で相乗作用が認められた。
６Ｈｚ ４４ｍＡモデルで得ることができる前臨床データに基づき、強力なＳＶ２Ａリガンドと強力なｍＧｌｕ２ ＰＡＭを併用すると、ＬＥＶなどのＳＶ２Ａリガンドの平均有効量またはＥＤ５０が３５〜１００倍低下するように見える。
従って、理論に拘束されることを望むものではないが、代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２化合物の正のアロステリック調節因子（ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ）、特に、≦１５０ｎＭのＥＣ５０効力（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイで求めた場合）（ＥＣ５０は、ＥＣ２０のグルタミン酸の存在下で得られる濃度反応曲線の最大半減効果（ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔ）を生じさせる濃度である）、ならびに適切なＰＫパラメータおよび脳透過性を有するｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ化合物により、本発明の組み合わせの化合物（ａ）と化合物（ｂ）の一方または両方の非有効量でＳＶ２Ａリガンド、特に、レベチラセタムと相乗的に併用されることが示唆される。
従って、別の実施形態では、本明細書に記載の本発明の組み合わせの代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子（ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ）化合物は、≦１５０ｎＭのＥＣ５０効力（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイで求めた場合）（ＥＣ５０は、ＥＣ２０のグルタミン酸の存在下で得られる濃度反応曲線の最大半減効果を生じさせる濃度である）を有するｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ化合物から選択される。
予測的実施例
Ａ）ラットＩＮ ＶＩＶＯアッセイにおける優位−劣位関係（ＤＳＲ）
ＤＳＲアッセイは２つのモデル：躁病の優位行動モデルの低減（ＲＤＢＭ）と、うつ病の劣位行動モデルの低減（ＲＳＢＭ）に分割した。優位動物を試験化合物で治療するＲＤＢＭは、試験化合物の躁病治療能力を予測する。劣位動物を試験化合物で治療するＲＳＢＭは、試験化合物のうつ病治療能力を予測する。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手される雄性スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラット（１４０〜１６０ｇ）をこのアッセイに使用する。ラットの出荷品は２週間間隔で受け取る。各出荷品は５日間の検疫、１週間の馴化期間および１週間の選択プロセスを経た後、選択されたそれらの対に５週間の薬物治療または溶媒処置を行う。
ラットは１ケージ当たり４匹となるように収容する。餌へのアクセスは月曜日から木曜日まで試験後１日当たり１時間に制限される。金曜日の試験後、日曜日に再度絶食させるまで、ラットが餌に自由にアクセスできるようにする。ラットが常時水を摂取できるようにする。ラットの平均体重が試験終了時までに約３００ｇとなるため、使用した絶食期間は体重増加にほとんど影響を及ぼさない。実験終了時、ラットを断頭により犠牲にし、ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験および薬物濃度測定用に体幹血液および脳を採取する。
基本的な試験装置は、一度に１匹のラットが通過できるのに十分な大きさしかないトンネルで連結された２つのチャンバからなった。トンネルの中間点の床に加糖乳の容器を置く。この基本的装置を複製し、合計４対のラットを同時にビデオトラッキングを行うことができる。カメラは、異なる色で印を付けたラットを区別することができる。従って、ビデオトラッキングを行うために、１つのケージは赤色に、他のケージは黄色にラットの頭を着色する。動物は一度に１匹しか給餌器に快適にアクセスすることができないが、動物は両方とも毎日５分間、牛乳を飲むことができる。この毎日５分間、各ラットが給餌器ゾーンで費やす時間をビデオトラッキングソフトウェアで記録し、テキストファイルに保存する。
ラットを対に無作為に割り付けて試験を開始する。対の各構成員を試験装置の対向するチャンバに入れる。各ラットが給餌器ゾーンで費やす時間を記録する。試験の第１週（５日間）の間に、動物は新しい環境に馴化する。３つの基準を達成した場合、試験の第２週にスコアが最も高い動物に優位を割り付ける。まず第１に、両方の動物の平均１日飲乳スコアに有意差（両側ｔ検定、Ｐ＜０．０５）がなければならない。第２に、優位動物スコアは劣位動物のスコアより少なくとも２５％大きくなければならない。最後に、隔離した場合に、劣位と推定されるラットがその優位パートナーより多く得点した「逆転（ｒｅｖｅｒｓａｌｓ）」が対選択週に起こってはならない。理想的には、馴化週も逆転は最小限である。これらの基準を達成する動物対だけ試験を継続する。
優位ラットと劣位ラットが給餌器で費やす時間の有意差は、ＡＮＯＶＡで、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ）を用いた後、両側ｔ検定（Ｐ＜０．０５）を用いて判定する。対にした動物の正規化した優位レベル値を用いて治療群間の比較を行う。優位レベルは、対にした対象間の社会関係を判断する値である。優位レベル（ＤＬ）＝ＦＴＤ−ＦＴＳ（式中、ＦＴＤは優位ラットの給餌器時間であり、ＦＴＳは劣位ラットの給餌器時間である。正規化は、次式に従って行う。
優位レベル（第ｎ週、単位：％）＝
（優位レベル（第ｎ週））／（優位レベル（第２週）
対照群（優位動物と劣位動物を両方とも溶媒で処置するラット対）と治療群（劣位ラットを薬物で処置し、優位ラットを溶媒で処置する）との優位レベルの統計学的有意差を、ＡＮＯＶＡで、続いてｔ検定で求める。反応の５０％での薬理活性作用発現時間値（ＡＯＴ−５０）ならびに薬物に対する最小および最大反応は、優位レベル値の低減に基づき、非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ）を用いて算出する。正規化したＤＬ値をこの計算に使用し、治療週のＤＬ値は上記式によりその対の第２週（治療前）の値の％として正規化する。薬物に対する反応が正である場合、ＤＬ値は低下するため、これらの状況では、最小の反応（ＤＬ）は有効性に対応する正の薬物薬理活性を決定する。薬物に対する反応が負である（症状が悪化する）場合、ＤＬ値は増加する。薬物がこのような薬理活性を有していない場合、最大の反応は１００％を超えない。対照値（約１００％）より有意に高い最大ＤＬ値は、薬物が負の薬理活性を有することを示す。
レベチラセタムおよびｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物（例えば、化合物２，２−ａ、２５−ａ、６−ｂまたはＬＹ−４０４０３９）を、下記に詳述する手順に従ってラットＲＤＢＭで評価する。
優位ラット群は、レベチラセタム１０ｍｇ／ｋｇと、約０．０５ｍｇ／ｋｇ（ｎ≧３）からの様々な濃度の、０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ≧３）の、２．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ≧３）の、５．０ｍｇ／ｋｇ（ｎ≧３）の、および５０．０ｍｇ／ｋｇ（ｎ≧３）のｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物とでＱＤ ｐ．ｏ．治療する。優位ラットの溶媒対照群は、０．５％メチルセルロース（ｎ≧３）で処置し、優位ラットの第２の対照群は、３０ｍｇ／ｋｇのバルプロ酸ナトリウムでＱＤ ｉ．ｐ．治療する（各ｎ≧３の２つの試験からｎ≧６）。
全ての治療薬は試験の約１時間前に投与する。全ての治療薬は、試験の第２週（選択週）の後、土曜日に開始する。レベチラセタムとｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物は経口（ｐ．ｏ．）投与する。
優位動物をレベチラセタム１０ｍｇ／ｋｇとｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物とで治療すると、優位ラットと劣位ラットとの差は投与量に応じて治療の第１週または第２週後になくなる。同様に、優位動物をバルプロ酸ナトリウムで治療すると、優位ラットと劣位ラットとの差は治療の第１週後になくなる。レベチラセタムとｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物またはバルプロ酸ナトリウムで治療する優位ラットでは許容性の増加を認めることができる。従って、優位ラットを治療すると、それらの劣位パートナーの給餌器での時間の増加が可能となる。
異なる薬物および用量効果を比較するために、データを初期対照週の値に対して正規化する。溶媒処置ラットと併用治療ラットとの間に優位レベル（ＤＬ）値の有意差があり、それが第２の週に始まり、５週間の治療期間中続く場合、レベチラセタムとｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物との組み合わせの最強の効果が認められる。比較した場合、バルプロ酸ナトリウムで治療する動物（３０ｍｇ／ｋｇ）は一貫して、治療の第２週後に優位レベルの低下を示し、次の週に効果が増加する。
薬理活性作用発現時間（ＡＯＴ）を推定するために、優位動物と劣位動物の対の給餌器時間の１日平均値をプロットし、２群間の有意差は両側ｔ検定を用いて算出する。
異なる治療間の薬理活性作用発現時間（ＡＯＴ）を比較するために、薬理活性作用発現時間を非線形回帰フィットから推定する。非線形回帰モデルは各薬物、組み合わせ、および用量正規化１日ＤＬ値に関してフィットする。
ＲＤＢＭにおけるレベチラセタムとｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物の効果は用量依存的であると考えられる。
このアッセイでは、レベチラセタムとｍＧｌｕ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物との組み合わせにより優位行動が低減すると考えられ、この組み合わせは抗躁病薬としての活性を示すことが分かる。
Ｂ）経口錠剤
経口組成物の特定の実施例として、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ／アゴニスト化合物１００ｍｇを、十分微粉砕された乳糖と共に製剤化し、総量５８０〜５９０ｍｇを供して、サイズＯの硬質ゲルカプセルを充填する。
前述の本明細書は本発明の原理を教示し、実施例は説明の目的で記載しているが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲に入る通常の変形形態、改変形態および／または変更形態を全て包含することが分かるであろう。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ （ａ）シナプス小胞タンパク質２Ａ（「ＳＶ２Ａ」）リガンドと；
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（「ＰＡＭ」）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む、組み合わせ。
［２］ （ａ）前記ＳＶ２Ａリガンドが、レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタムからなる群から選択され；および
（ｂ）代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
１）式（Ｉ）

の化合物またはその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、（Ｃ３〜７シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル−、モノ−またはポリハロＣ１〜４アルキル、および（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ２はハロまたはポリハロＣ１〜４アルキルであり；
Ａは、共有結合または−ＣＨ２−であり；
Ｌは、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）：

（式中、
Ｒ３ａは、非置換のフェニル、または１個もしくは２個のハロ置換基で置換されたフェニルから選択され；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびハロの群から選択されるか；または
Ｒ３ａ−Ｃ−Ｒ４ａは一緒に式（ａ−１）

（式中、Ｒ５ａは水素またはハロである）
の基を示し；
Ｒ３ｂは、１個または２個のハロ置換基で置換されたフェニル、１個または２個のハロ置換基で置換されたピリジニル、非置換のピリミジニル、および１個または２個のＣ１〜３アルキルオキシ置換基で置換されたピリミジニルの群から選択される）
から選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
２）式（Ｉ−Ａ）

の化合物またはその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル；またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜３アルキル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキルオキシ、フルオロＣ１〜３アルキル、フルオロＣ１〜３アルキルオキシ、またはシアノであり；および
Ａｒは、非置換のフェニル；またはｎ個のＲ４基（式中、ｎは１、２または３である）で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、ポリハロＣ１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜３アルキルオキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜３アルキルオキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、およびモルホリニルからなる群から選択されるか；または
隣接する２個のＲ４基が一緒になって、
式−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（Ｉ）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｉｉ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−（ｉｉｉ）
の２価の基を形成するか；または
Ｒ３とオルト位のＲ４基とが一緒になって、
式−ＣＨ２−Ｏ−（ｉｖ）、もしくは
−Ｏ−ＣＨ２−（ｖ）
の２価の基を形成する）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
３）式（Ｉ−Ｂ）

の化合物またはその立体異性体
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−またはポリハロＣ１〜３アルキル、およびモノ−またはポリハロＣ１〜３アルキルオキシから独立して選択され；
ｎは、１、２、および３から選択される整数である）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
から選択され、
ｃ）前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物が、
１）ＬＹ−４０４０３９
またはその塩もしくは溶媒和物；および
２）ＬＹ−２１４００２３

またはその塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物
から選択される、［１］に記載の組み合わせ。
［３］ 前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムまたはブリバラセタムである、［１］または［２］に記載の組み合わせ。
［４］ 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、
１）

またはその塩酸塩；

またはその塩酸塩；

またはその塩酸塩；

またはｒａｃ−（２ａα，３α，３ａα）
から選択される式（Ｉ）の化合物、
２）

から選択される式（Ｉ−Ａ）の化合物、
３）

またはその塩酸塩
から選択される式（Ｉ−Ｂ）の化合物
から選択される、［１］〜［３］のいずれかに記載の組み合わせ。
［５］ 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、

またはその塩酸塩である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ。
［６］ 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、

またはその塩酸塩であり；および
前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムである、［１］〜［５］のいずれかに記載の組み合わせ。
［７］ レベチラセタムと、式（Ｉ）の前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子化合物とは、個々の成分のＥＤ５０値に基づいて算出された（ａ）レベチラセタム：（ｂ）式（Ｉ）の化合物の固定用量比が１：３〜３：１である、［６］に記載の組み合わせ。
［８］ 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、

である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ。
［９］ 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、

である［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ。
［１０］ 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、

またはその塩酸塩である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組み合わせ。
［１１］ 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物が、ＬＹ−４０４０３９である、［１］〜［３］のいずれかに記載の組み合わせ。
［１２］ 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２のオルトステリックアゴニスト化合物が、ＬＹ−２１４００２３である、［１］〜［３］のいずれかに記載の組み合わせ。
［１３］ ［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１４］ ［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせが医薬担体と均質混合される、［１３］に記載の医薬組成物の製造方法。
［１５］ ［１］〜［１２］のいずれかに記載の前記ＳＶ２Ａリガンドと前記式（Ｉ）の化合物との組み合わせを、てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として含む、製品。
［１６］ 医薬として使用される、［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ、または［１３］に記載の医薬組成物。
［１７］ 神経保護に使用される、［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ。
［１８］ てんかん原性の予防に使用される、［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせ、または［１３］に記載の医薬組成物。
［１９］ てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；ならびに双極性障害および関連障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせもしくは併用製品、または［１３］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［２０］ 治療有効量の［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせもしくは併用製品、または［１３］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経保護方法。
［２１］ 治療有効量の［１］〜［１２］のいずれかに記載の組み合わせもしくは併用製品、または［１３］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、てんかん原性の抑制方法。

Claims (25)

  1. （ａ）レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタムからなる群から選択され
    るシナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）リガンドと；
    （ｂ）以下から選択される代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロス
    テリック調節因子；

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
    とを含む組み合わせ物。
  2. 前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムまたはブリバラセタムである、請求項１に記載
    の組み合わせ物。
  3. 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、



    またはその塩酸塩；

    から選択される、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
  4. 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、



    またはその塩酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  5. 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、



    またはその塩酸塩であり；および
    前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の
    組み合わせ物。
  6. レベチラセタムと、式（Co.No.1）の前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ
    ２の正のアロステリック調節因子

    （Co.No.1）

    またはその塩酸塩とは、個々の成分のＥＤ５０値に基づいて算出された（ａ）レベチラセ
    タム：（ｂ）式（Co.No.1）の化合物の固定用量比が１：３〜３：１である、請求項５に
    記載の組み合わせ物。
  7. 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、



    である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  8. 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、



    である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  9. 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、


    であり；および
    前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムである、請求項７に記載の組み合わせ物。
  10. 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子が、


    であり；および
    前記ＳＶ２Ａリガンドがレベチラセタムである、請求項８に記載の組み合わせ物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物と薬学的に許容される担体とを含
    む医薬組成物。
  12. 配合剤医薬組成物として製剤化された、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 別々の医薬組成物として製剤化された、請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物が医薬担体と均質混合される、請
    求項１１または１２に記載の医薬組成物の製造方法。
  15. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記ＳＶ２Ａリガンドと前記代謝型グルタミン
    酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子との組み合わせ物を、てんか
    んおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；双極性障害および関連障害
    の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として含む、製品。
  16. 医薬として使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物、または
    請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. てんかん原性の予防に使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ
    物、または請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. てんかんおよび関連障害；神経因性疼痛；片頭痛または抵抗性頭痛；ならびに双極性障
    害および関連障害の治療または予防において使用するための、請求項１〜１０のいずれか
    一項に記載の組み合わせ物。
  19. てんかんおよび関連障害の治療または予防において使用するための請求項１８に記載の
    組み合わせ物。
  20. てんかんの治療または予防において使用するための、請求項１９に記載の組み合わせ物
    。
  21. てんかんが、治療抵抗性てんかんである、請求項２０に記載の組み合わせ物。
  22. てんかんが、全般発作を伴うかまたは伴わない、焦点性発作てんかんである、請求項２
    ０に記載の組み合わせ物。
  23. てんかんが、全般発作を伴うてんかんである、請求項２０に記載の組み合わせ物。
  24. てんかんが、原発性全般強直間代発作を伴うてんかんである、請求項２０に記載の組
    み合わせ物。
  25. 神経保護剤としての、請求項１９に記載の組み合わせ物。
JP2016547894A 2014-01-21 2015-01-20 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用 Active JP6629740B2 (ja)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461929795P 2014-01-21 2014-01-21
US61/929,795 2014-01-21
EP14153887 2014-02-04
EP14153887.6 2014-02-04
EP14153880 2014-02-04
EP14153880.1 2014-02-04
EP14183324 2014-09-03
EP14183324.4 2014-09-03
EP14187429 2014-10-02
EP14187429.7 2014-10-02
US201462091668P 2014-12-15 2014-12-15
US62/091,668 2014-12-15
PCT/EP2015/051029 WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-01-20 Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019041891A Division JP6684374B2 (ja) 2014-01-21 2019-03-07 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用
JP2019041890A Division JP6684936B2 (ja) 2014-01-21 2019-03-07 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2017503825A JP2017503825A (ja) 2017-02-02
JP2017503825A5 JP2017503825A5 (ja) 2018-03-01
JP6629740B2 true JP6629740B2 (ja) 2020-01-15

Family

ID=53680862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016547894A Active JP6629740B2 (ja) 2014-01-21 2015-01-20 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用

Country Status (21)

Country Link
US (4) US10537573B2 (ja)
EP (4) EP3431106B1 (ja)
JP (1) JP6629740B2 (ja)
KR (8) KR20220038826A (ja)
CN (3) CN106061504B (ja)
AU (7) AU2015208233B2 (ja)
BR (2) BR112016016390B1 (ja)
CA (1) CA2933394C (ja)
CY (2) CY1122696T1 (ja)
DK (1) DK3431106T3 (ja)
EA (4) EA202192105A3 (ja)
MX (2) MX2016009471A (ja)
MY (1) MY182627A (ja)
PH (1) PH12016501213A1 (ja)
PL (2) PL3431106T3 (ja)
RS (2) RS59302B1 (ja)
SG (1) SG11201605742TA (ja)
SI (2) SI3096790T1 (ja)
TW (5) TW202335671A (ja)
UA (1) UA127921C2 (ja)
WO (1) WO2015110435A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3031592A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Oxopicolinamide derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CA3040482A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Scott P. Falci Treating neuropathic pain in spinal cord injured individuals

Family Cites Families (490)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
GB1309692A (en) 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
BE790440A (ja) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS524071B2 (ja) 1972-01-20 1977-02-01
JPS538707B2 (ja) 1974-02-05 1978-03-31
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
JPS524071A (en) 1975-06-30 1977-01-12 Matsushita Electric Works Ltd Buffer device for electomagnetic contactor
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS5676589A (en) 1979-11-28 1981-06-24 Tokyo Shibaura Electric Co Wiring pattern
JPS5718381A (en) 1980-07-08 1982-01-30 Mitsubishi Electric Corp Printed circuit board
JPS6057300B2 (ja) 1980-09-11 1985-12-14 株式会社東芝 超電導コイル間のエネルギ転送装置
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
FI824314L (fi) 1981-12-16 1983-06-17 Sankyo Co Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPS60159184A (ja) 1984-01-27 1985-08-20 Agency Of Ind Science & Technol 水電解用陽極
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
JPS6211798A (ja) 1985-07-09 1987-01-20 Tokyo Gas Co Ltd 液化天然ガスの増熱方法
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
JPH081861Y2 (ja) 1986-06-13 1996-01-24 カシオ計算機株式会社 印刷装置のカ−トリツジ構造
JPS6211797A (ja) 1986-07-24 1987-01-20 Idemitsu Petrochem Co Ltd 炭化水素の熱分解管
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
DE68923527D1 (de) 1988-10-20 1995-08-24 Sandoz Ag Faserreaktive Azofarbstoffe.
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02277044A (ja) 1989-04-19 1990-11-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
AU651337B2 (en) 1990-03-30 1994-07-21 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
JP2503317Y2 (ja) 1990-05-25 1996-06-26 日本電気株式会社 空気調節装置
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
ATE180475T1 (de) 1990-09-21 1999-06-15 Rohm & Haas Dihydropyridazinone und pyridazinone als fungizide
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (ja) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
EP0702671A4 (en) 1993-06-09 1996-06-19 Smithkline Beecham Corp BICYCLIC FIBRINOGEN ANTAGONISTS
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
BR9407313A (pt) 1993-08-19 1996-10-08 Janssen Pharmaceutica Nv Ariloxialquil diaminas substituÍdas vasoconstritivas
PL181385B1 (pl) 1993-08-19 2001-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
JP3701984B2 (ja) 1993-08-31 2005-10-05 サントリー株式会社 ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
HU224822B1 (en) 1994-03-10 2006-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing them
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
JPH10504569A (ja) 1994-08-24 1998-05-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 向代謝性グルタメート受容体拮抗剤としてのピロリジニルジカルボン酸誘導体
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
CN1131210C (zh) 1995-04-27 2003-12-17 三菱制药株式会社 杂环类酰胺化合物及其医药用途
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
DE69605430T2 (de) 1995-09-15 2000-07-13 Sanofi Synthelabo Chinolin-2-on derivate als serotonin antagonisten
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
KR19990067598A (ko) * 1995-11-16 1999-08-25 피터 지. 스트링거 여기성 아미노산 유도체
PT1162201E (pt) 1995-12-08 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ( imidazol-5-il ) metil-2-quinolinona como inibidores da proteina farnesil transferase
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
WO1998006724A1 (fr) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6093718A (en) 1996-08-14 2000-07-25 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
AU735901C (en) 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
DE69812934T2 (de) 1997-01-24 2004-01-29 Conpharma As Oslo Gemcitabin-derivate
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
SI0891978T1 (en) 1997-07-18 2002-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
US6204292B1 (en) 1997-07-18 2001-03-20 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
TR200000221T2 (tr) 1997-07-31 2000-09-21 Celgene Corporation Değiştirilmiş alkanohidroksamik asitler ve TNF alfa seviyelerinin azaltılması yöntemi.
CA2297732C (en) 1997-08-14 2008-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
AU9740998A (en) 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
JP2001518470A (ja) 1997-09-26 2001-10-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成阻害剤
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
CA2306811A1 (en) 1997-10-14 1999-04-22 Yoshiyuki Aoki Piperazine compounds and medicinal use thereof
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
WO1999031062A1 (fr) 1997-12-17 1999-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux composes de pyridine
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
WO1999031066A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
EP1042293B9 (en) 1997-12-19 2008-09-03 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
PT1052246E (pt) 1998-01-28 2003-06-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de amino-acidos contendo fluor
US6200977B1 (en) 1998-02-17 2001-03-13 Tularik Inc. Pyrimidine derivatives
HUP0101031A3 (en) 1998-03-17 2003-05-28 Pfizer Prod Inc Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds
EP1076655A1 (en) 1998-04-08 2001-02-21 Novartis AG N-pyridonyl herbicides
AU3170099A (en) 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
EP1110943B1 (en) 1998-08-31 2004-06-16 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. 6-fluorobicyclo 3. 1.0]hexane derivatives
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
PL196955B1 (pl) 1998-12-04 2008-02-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna 3-podstawionego -4-arylochinolin -2-onu jako modulator kanałów potasowych, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU4797400A (en) 1999-05-17 2000-12-05 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2003500480A (ja) 1999-06-02 2003-01-07 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストおよび中枢神経系の疾病を治療するためのその使用
US6498180B1 (en) 1999-06-03 2002-12-24 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
AU6420700A (en) 1999-08-05 2001-03-05 Prescient Neuropharma Inc. Novel 1,4-benzodiazepine compounds and derivatives thereof
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
HUP0203142A3 (en) 1999-10-15 2003-03-28 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives, process for preparation of the compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use
NZ518037A (en) 1999-10-15 2004-04-30 F Benzodiazepine derivatives useful as metabotropic glutamate receptors
DZ3223A1 (fr) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co Inc Inhibiteurs de tyrosine kinases
SV2002000205A (es) 1999-11-01 2002-06-07 Lilly Co Eli Compuestos farmaceuticos ref. x-01095
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
NZ518901A (en) * 1999-12-01 2004-08-27 Ucb S A levetiracetam alone or in combination with a compound inducing neural inhibition mediated by the GABA receptors for treatment of chronic pain, bipolar disorder, mania and migraine
WO2001046190A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci
EP1254904B1 (en) 2000-01-20 2006-05-24 Eisai Co., Ltd. Novel piperidine compounds and drugs containing the same
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2001234420A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
PL203805B1 (pl) 2000-02-25 2009-11-30 Hoffmann La Roche Zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych, lek i cykliczne związki heteroaromatyczne
FR2806171B1 (fr) 2000-03-10 2002-06-14 France Telecom Source a peu de photons commandable
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
EP1268432A1 (en) 2000-03-24 2003-01-02 Millenium Pharmaceuticals, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
US20020094787A1 (en) 2000-04-07 2002-07-18 Avnet Mark S. Method and apparatus for transmitting information from point-to-point
KR100830859B1 (ko) 2000-04-27 2008-05-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
TWI282786B (en) 2000-04-28 2007-06-21 Nihon Nohyaku Co Ltd A process for preparing 2-halogenobenzoic acids
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
AU2000258650A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Eli Lilly And Co 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US20040077599A1 (en) 2000-05-11 2004-04-22 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
AU6272301A (en) 2000-06-12 2001-12-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
AU2001276610A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
AU6785401A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Novel dicarboxylic acid derivatives
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
JP2002069057A (ja) 2000-07-07 2002-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
EP1308441B1 (en) 2000-08-11 2009-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs
ATE386736T1 (de) 2000-09-11 2008-03-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Verfahren zur herstellung von benzimidazol-2-yl - chinolinonderivaten
WO2002022622A2 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
AU9384701A (en) 2000-10-02 2002-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropic glutamate receptor antagonists
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
ES2330719T3 (es) 2000-12-28 2009-12-15 SHIONOGI & CO., LTD. Derivados de 2-piridona con afinidad para el receptor cannabinoide de tipo 2.
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
US20030130264A1 (en) 2001-02-16 2003-07-10 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
AU2002308354A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Multilayer printed circuit board
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2002079498A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
YU79003A (sh) 2001-04-12 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati dihidro-benzo/b/ /1,4/diazepin-2-ona kao mglur2 antagonisti ii
RU2270197C2 (ru) 2001-04-12 2006-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОБЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ I mGluR2
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
PL366577A1 (en) 2001-05-14 2005-02-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
JP2004536807A (ja) 2001-05-30 2004-12-09 アルテオン インコーポレイテッド 緑内障ｖの治療方法
WO2002096363A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
US6720321B2 (en) 2001-06-05 2004-04-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
EP1408042A4 (en) 2001-06-14 2005-02-02 Banyu Pharma Co Ltd NOVEL ISOXAZOLOPYRIDONE DERIVATIVES AND THEIR USE
US7087614B2 (en) 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
AU2002321878A1 (en) 2001-08-02 2003-02-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
US7427623B2 (en) 2001-09-11 2008-09-23 Smithkline Beecham Corporation 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof
EP1432714B1 (en) 2001-10-02 2008-08-06 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (ja) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
EP1458374A2 (en) 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US7157594B2 (en) 2001-12-27 2007-01-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-Fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
JP2005519915A (ja) 2002-01-18 2005-07-07 セレテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｅｄｇ受容体に関連する症状の処置方法
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
WO2003065994A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 University Of Miami Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
EP1484320A1 (en) 2002-02-13 2004-12-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
ES2334990T3 (es) 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
WO2003070712A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
MXPA04008822A (es) 2002-03-14 2004-11-26 Bayer Healthcare Ag Aroilpiridinonas monociclicas.
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
MXPA04009435A (es) 2002-03-29 2005-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina y quinolinona radiomarcados y su uso como ligandos de receptor de glutamato metabotropico.
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
ATE381332T1 (de) 2002-05-02 2008-01-15 Merck & Co Inc Tyrosinkinase-hemmer
AU2003234628B2 (en) 2002-05-21 2007-08-23 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
MXPA04012518A (es) 2002-06-11 2005-02-17 Lilly Co Eli Profarmacos de aminoacidos excitadores.
AU2003245442B2 (en) 2002-06-13 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase IV inhibitors for the treatment of bacterial infections
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004004720A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
CA2495756A1 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US20060110358A1 (en) 2002-08-28 2006-05-25 Hsu Henry H Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1539149B1 (en) 2002-09-10 2012-01-04 Novartis AG Combinations of metabotropic glutamate receptor antagonists and their use in treating addictive disorders
US20060147923A1 (en) 2002-09-11 2006-07-06 Daggett Lorrie P Nucleic acid sequences encoding novel point mutations on mglur2 and mglur3
JP2006505532A (ja) 2002-09-19 2006-02-16 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
US7105510B2 (en) 2002-09-19 2006-09-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TW200410975A (en) 2002-09-26 2004-07-01 Nihon Nohyaku Co Ltd New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
AU2003275613A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. Novel fructosyl peptide oxidase and utilization thereof
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
WO2004041818A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
DK2316831T3 (da) 2002-11-21 2013-06-10 Novartis Ag 2-(Morpholin-4-yl)pyrimidiner som phosphotidylinositol (PI)-3-kinaseinhibitorer samt deres anvendelse ved behandling af cancer
AU2003289386A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
KR20050090435A (ko) 2002-12-30 2005-09-13 셀진 코포레이션 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물 및그의 제약학적 용도
WO2004065380A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
RU2330849C2 (ru) 2003-02-04 2008-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг МАЛОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ γ-СЕКРЕТАЗЫ
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL378295A1 (pl) 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
ATE381334T1 (de) 2003-03-03 2008-01-15 Hoffmann La Roche 2,5-substituiertetetrahydroisochinoline zur verwendung als 5-ht6 modulatoren
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
TW200508197A (en) 2003-03-31 2005-03-01 Ucb Sa Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
ES2300798T3 (es) 2003-04-15 2008-06-16 Astrazeneca Ab Benzosulfonamidas sustituidas como potenciadores de los receptores de glutamato.
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2005040337A2 (en) 2003-05-20 2005-05-06 The Regents Of The University Of California METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
MXPA06000514A (es) 2003-07-14 2006-06-20 Decode Genetics Ehf Metodos de diagnostico y tratamiento del asma y otras enfermedades respiratorias basandose en la asociacion de haplotipos.
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
EA009920B1 (ru) 2003-08-29 2008-04-28 Вернэлис (Кембридж) Лимитед Соединения пиримидотиофена
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
EP2050736A1 (en) 2003-12-02 2009-04-22 UCB Pharma, S.A. Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2005080356A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
WO2005100365A1 (ja) 2004-04-12 2005-10-27 Sankyo Company, Limited チエノピリジン誘導体
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
JP4866352B2 (ja) 2004-06-11 2012-02-01 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
US20080293684A1 (en) 2004-07-30 2008-11-27 Anthony B Pinkerton Heterocyclic Acetophenone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
CA2574971A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
JP2008508337A (ja) 2004-08-02 2008-03-21 シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト インドリジンカルボキサミド並びにそのアザ及びジアザ誘導体
EP1778093B1 (en) 2004-08-11 2013-04-03 Koninklijke Philips Electronics N.V. Ultrasonic diagnosis of ischemic cardiodisease
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2006018727A2 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1799273A2 (en) 2004-10-07 2007-06-27 Koninklijke Philips Electronics N.V. Use of the staudinger ligation in imaging and therapy end kits for imaging and therapy
AU2005299797A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
ATE461188T1 (de) 2004-11-22 2010-04-15 Lilly Co Eli Verstärker von glutamat-rezeptoren
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006071730A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Astrazeneca Ab Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
US7960417B2 (en) 2005-02-24 2011-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
CA2602444C (en) 2005-03-23 2013-03-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
KR20080004584A (ko) 2005-04-08 2008-01-09 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 불수의 운동 치료제
CA2610695A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN101268077A (zh) 2005-08-05 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环苯并咪唑及其作为代谢型谷氨酸受体调节剂的用途
EP1912940A1 (en) 2005-08-12 2008-04-23 AstraZeneca AB Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
JP2009507900A (ja) 2005-09-17 2009-02-26 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 高血圧の処置のためのレニン阻害剤としての５−アミノ−４−ヒドロキシ−７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−８−メチル−ノナミド誘導体および関連化合物
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
WO2007039439A1 (en) 2005-09-27 2007-04-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
CA2755268C (en) 2005-11-15 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Erbb inhibitors
WO2007065595A2 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. Xanthine derivatives, processes for preparing them and their uses
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
WO2007103760A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
EA027836B1 (ru) * 2006-06-15 2017-09-29 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Фармацевтическая комбинация для профилактики, облегчения и/или лечения приступов эпилепсии и ее применение
ATE556061T1 (de) 2006-06-19 2012-05-15 Toray Industries Therapeutisches oder prophylaktisches mittel gegen multiple sklerose
EP2046788A1 (en) 2006-07-12 2009-04-15 Syngeta Participations AG Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008032191A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Astrazeneca Ab Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
ATE542818T1 (de) 2006-10-11 2012-02-15 Amgen Inc Imidazo- und triazolopyridinverbindungen und verfahren zu deren anwendung
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
PL2121687T3 (pl) 2006-12-22 2016-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne amin tricyklicznych jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej
JP2010518104A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アザ−イソインドロンおよび代謝型グルタミン酸レセプター増強剤−６１３としてのそれらの使用
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
EA016887B1 (ru) 2007-03-07 2012-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. ЗАМЕЩЁННЫЕ ФЕНОКСИАМИНОТИАЗОЛОНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РОДСТВЕННОГО ЭСТРОГЕНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ РЕЦЕПТОРА-α
TW200902508A (en) 2007-03-07 2009-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2132188E (pt) 2007-03-07 2012-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazolidinedionas n-alquiladas fenoxi substituídas como moduladores de receptores-alfa de estrogénio
JP5351056B2 (ja) 2007-03-09 2013-11-27 サノフイ 置換されたジヒドロ及びテトラヒドロオキサゾロピリミジノン、その製造並びに使用
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
WO2008132142A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
RU2479577C2 (ru) 2007-05-25 2013-04-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2)
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
JP5133416B2 (ja) 2007-09-14 2013-01-30 オルソー−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １’，３’−二置換−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２ｈ，１’ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−オン
US8722894B2 (en) 2007-09-14 2014-05-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
US20100324049A1 (en) 2007-09-27 2010-12-23 Makoto Ando Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2009062676A2 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US20100292241A1 (en) 2008-01-24 2010-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
JP5309162B2 (ja) 2008-03-06 2013-10-09 サノフイ 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
AU2009246626A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
CA2723729A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2346505B1 (en) 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
US8637505B2 (en) 2009-02-04 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010089372A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
WO2010117926A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2430031B1 (en) 2009-05-12 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8937060B2 (en) * 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
SI2464645T1 (sl) 2009-07-27 2017-10-30 Gilead Sciences, Inc. Zlite heterociklične spojine kot ionsko kanalni modulatorji
EP2470527A4 (en) 2009-08-20 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EA201200616A1 (ru) 2009-10-23 2012-12-28 Юсб Фарма, С.А. Производные 2-оксо-1-пирролидинилимидазотиадиазола
WO2011051490A2 (en) 2009-11-02 2011-05-05 N.V. Organon Heterocyclic derivatives
CA2782947A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mglur5 receptors
JO2978B1 (en) * 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids
CA2791672A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8748632B2 (en) 2010-03-19 2014-06-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group II mGluRs
US8735397B2 (en) 2010-03-29 2014-05-27 Vanderbilt University Method for treating schizophrenia and related diseases
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2011137046A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 1,3-benzothiazol-2(3h)-ones and [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2(1h)-ones as positive allosteric modulators of mglur2
US20130237548A1 (en) 2010-04-30 2013-09-12 Astrazeneca Ab Injectable emulsion of sedative hypnotic agent
WO2011156245A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
WO2012143116A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Ucb Pharma, S.A. 4-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
SI2699581T1 (sl) 2011-04-18 2016-02-29 Ucb Biopharma Sprl Derivati 2-okso-1-imidazolidinil imidazotiadiazola
US8772276B2 (en) 2011-05-03 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
WO2012151140A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2704573A4 (en) 2011-05-03 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme AMINOMETHYL biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
US8765767B2 (en) 2012-03-16 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
US20130289019A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Amazing Grace, Inc. Methods of treating behaviorial and/or mental disorders
JP6211797B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-11 パナソニック株式会社 除臭剤を備えた除臭装置、および除臭装置を備えた冷蔵庫
US9682980B2 (en) 2012-06-21 2017-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US9191739B2 (en) 2013-03-25 2015-11-17 Bose Corporation Active reduction of harmonic noise from multiple rotating devices
JP6211798B2 (ja) 2013-05-17 2017-10-11 富士機械製造株式会社 基板上の異物検査方法および異物検査装置
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) * 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN103462886B (zh) * 2013-09-13 2015-05-13 四川鼎诺泰宸科技有限公司 稳定的左乙拉西坦注射液
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
RU2695651C2 (ru) 2014-12-11 2019-07-25 Янссен Фармацевтика Нв 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2

Also Published As

Publication number Publication date
CA2933394C (en) 2024-02-20
AU2021200512B2 (en) 2023-01-19
US11103506B2 (en) 2021-08-31
KR20200130502A (ko) 2020-11-18
KR20220084436A (ko) 2022-06-21
AU2022246400A1 (en) 2022-11-03
AU2020286269B2 (en) 2023-03-23
CY1124207T1 (el) 2021-10-29
EP3827830A1 (en) 2021-06-02
TW202206067A (zh) 2022-02-16
US20220047593A1 (en) 2022-02-17
TWI747005B (zh) 2021-11-21
BR112016016390A2 (pt) 2017-08-08
US20200138813A1 (en) 2020-05-07
WO2015110435A1 (en) 2015-07-30
MY182627A (en) 2021-01-27
EP3096790B1 (en) 2019-07-10
AU2019208181B2 (en) 2021-02-11
RS59302B1 (sr) 2019-10-31
MX2020011811A (es) 2020-12-07
EA202192128A1 (ru) 2022-02-28
MX2016009471A (es) 2016-10-13
AU2015208233B2 (en) 2019-08-29
JP2017503825A (ja) 2017-02-02
CY1122696T1 (el) 2021-03-12
TWI823160B (zh) 2023-11-21
KR20220051273A (ko) 2022-04-26
CA2933394A1 (en) 2015-07-30
UA127921C2 (uk) 2024-02-14
EA201891617A3 (ru) 2019-04-30
CN109999025A (zh) 2019-07-12
TW201940196A (zh) 2019-10-16
RS61334B1 (sr) 2021-02-26
EA202192105A3 (ru) 2022-02-28
KR20220039824A (ko) 2022-03-29
AU2020286271A1 (en) 2021-01-21
BR122020008947B1 (pt) 2023-04-11
PH12016501213B1 (en) 2016-08-22
TWI674095B (zh) 2019-10-11
KR102461134B1 (ko) 2022-10-28
KR20160108359A (ko) 2016-09-19
AU2019208181A1 (en) 2019-08-08
AU2021200512A1 (en) 2021-02-25
TWI745716B (zh) 2021-11-11
US20220143141A1 (en) 2022-05-12
CN106061504A (zh) 2016-10-26
US10537573B2 (en) 2020-01-21
DK3431106T3 (da) 2021-03-15
EA033889B1 (ru) 2019-12-05
US20160367554A1 (en) 2016-12-22
AU2015208233A1 (en) 2016-06-16
PL3431106T3 (pl) 2021-06-28
TW201940168A (zh) 2019-10-16
EP3431106B1 (en) 2020-12-30
EP3431106A1 (en) 2019-01-23
AU2019208178A1 (en) 2019-08-08
EA201691467A1 (ru) 2016-12-30
EP3424535A1 (en) 2019-01-09
SI3431106T1 (sl) 2021-03-31
EP3096790A1 (en) 2016-11-30
SG11201605742TA (en) 2016-08-30
CN109999033B (zh) 2022-12-23
KR102414246B1 (ko) 2022-06-27
KR102502485B1 (ko) 2023-02-21
AU2020286271B2 (en) 2022-11-10
BR112016016390A8 (pt) 2020-06-09
CN109999033A (zh) 2019-07-12
EA202192105A2 (ru) 2021-11-30
BR112016016390B1 (pt) 2023-04-11
TW201620513A (zh) 2016-06-16
KR20220049612A (ko) 2022-04-21
EA201891617A2 (ru) 2018-12-28
CN106061504B (zh) 2019-09-06
TW202335671A (zh) 2023-09-16
SI3096790T1 (sl) 2019-11-29
KR20200037877A (ko) 2020-04-09
AU2020286269A1 (en) 2021-01-21
PH12016501213A1 (en) 2016-08-22
KR20220038826A (ko) 2022-03-29
PL3096790T3 (pl) 2020-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220143141A1 (en) Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
JP6684936B2 (ja) 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用
EA045021B1 (ru) Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180119

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180119

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20181009

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20181218

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190307

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190813

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191111

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20191126

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20191205

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6629740

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250