JP6684374B2 - 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
アロステリック調節因子(「PAM」)またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和
物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニス
ト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、シナプス小胞タンパク質
2A(「SV2A」)リガンドとを含む組み合わせに関する。
くの形態および原因があるため、てんかんは単一の疾患単位(disease enti
ty)ではなく臨床現象を指す。てんかんの定義を2回以上の非誘発性発作として用いる
と、てんかんの発生率は世界中の様々な母集団で約0.3〜0.5%と推定され、てんか
んの有病率は1000人当たり5〜10人と推定される。
定することである。異なる種類の発作を区別する主な特徴は、発作活動が部分発作(焦点
性発作と同義)であるか、または全般発作であるかどうかである。
意識が完全に保たれている場合、臨床症状は比較的単純であると考えられ、この発作は単
純部分発作と称される。意識障害がある場合、その発作は複雑部分発作と称される。その
他の重要なサブグループには、二次性全般化を伴う部分発作として知られる、部分発作と
して始まった後で皮質全体にびまん性に拡がる発作が含まれる。
は、姿勢制御を失うことなく、意識を突然、短時間消失することを特徴とする。非定型欠
神発作は典型的には、比較的長い意識消失時間、それほど急ではない起始および終了、な
らびに限局性または側性化の特徴を含み得る比較的明白な運動徴候を含む。全般発作の主
要なタイプである全般強直間代発作または大発作てんかんは、前触れもなく急に起始する
ことを特徴とする。発作の初期段階には、通常、強直性筋収縮、呼吸障害、心拍数、血圧
および瞳孔サイズの増加に繋がる交感神経緊張の著しい亢進がある。10〜20秒後、発
作の強直期は典型的には、筋肉弛緩時間が強直性筋収縮に重なることにより生じる間代期
に移行する。弛緩時間は、発作期の終わりまで徐々に次第に増加し、その持続時間は通常
1分以下である。発作後期(postictal phase)は、不応性、筋弛緩症、
過剰な唾液分泌を特徴とし、それにより喘鳴呼吸(stridorous breath
ing)および部分気道閉塞が起こり得る。脱力発作は、1〜2秒持続する姿勢筋緊張の
突然の喪失を特徴とする。意識障害が短時間起こるが、通常、発作後錯乱はない。ミオク
ロニー発作は、身体の一部または全身を含み得る突然で短時間の筋収縮を特徴とする。
モデルにおいて幅広い抗痙攣薬の標的となることが確認された。動物モデルおよびヒト組
織で行われた試験から、SV2Aの発現の変化がてんかんに関与していることが示唆され
る(概説については、例えば:(a)Mendoza−Torreblanca et
al.“Synaptic vesicle protein 2A:basic fa
cts and role in synaptic function”Europe
an Journal of Neuroscience 2013,pp.1−11;
(b)Kaminski RM,et al.“Targeting SV2A for
Discovery of Antiepileptic Drugs”、Noebe
ls JL,Avoli M,Rogawski MA,et al.,editors
.Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilep
sies[Internet].4th edition.Bethesda(MD):
National Center for Biotechnology Inform
ation(US);2012(http://www.ncbi.nlm.nih.g
ov/books/NBK98183/から入手可能)を参照されたい)。
能に影響を及ぼすことが研究から示唆される(Nowack et al.“Levet
iracetam reverses synaptic deficits prod
uced by overexpression of SV2A”PLoS One
2011,Volume 6(12),e29560)。また、SV2Aがエクソサイト
ーシスに重要な役割を果たし、神経伝達に関与することも示唆されており(Crowde
r et al.“Abnormal neurotransmission in m
ice lacking synaptic vesicle protein 2A(
SV2A)”Proc Nat Acad Sci USA 1999,96,pp.1
5268−15273)、ノックアウトマウスでの研究から、SV2Aが欠如すると、グ
ルタミン酸作動性神経伝達とGABA作動性神経伝達との不均衡が生じることが示唆され
る(Venkatesan et al.“Altered balance betw
een excitatory and inhibitory inputs ont
o CA pyramidal neurons from SV2A−deficie
nt but not SV2B−deficient mice”J Neurosc
i Res 2012,90,pp.2317−2327)。SV2A発現の減少は発作
活動の結果である可能性があり、てんかんの進行(van Vliet et al.“
Decreased expression of synaptic vesicle
protein 2A,the binding site for levetir
acetam,during epileptogenesis and chroni
c epilepsy”Epilepsia 2009,50,pp.422−433;
Feng et al.“Down−regulation of synaptic
vesicle protein 2A in the anterior tempo
ral neocortex of patients with intractab
le epilepsy”J Mol Neurosci 2009,39,pp.35
4−359;Toering et al.“Expression patterns
of synaptic vesicle protein 2A in focal
cortical dysplasia and TSC−cortical tub
ers”Epilepsia 2009,50,pp.1409−1418)、および脳
腫瘍患者のてんかん原性(de Groot et al.“Expression o
f synaptic vesicle protein 2A in epileps
y−associated brain tumors and in the per
itumoral cortex”Neuro−Oncology 2010,12,p
p.265−273)に関与する可能性がある。
ynaptic vesicle protein SV2A is the bind
ing site for the antiepileptic drug leve
tiracetam”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2004,Vo
l.101,pp.9861−9866)、ブリバラセタム、およびセレトラセタム(K
aminski RM,et al.“Targeting SV2A for Dis
covery of Antiepileptic Drugs”、Noebels J
L,Avoli M,Rogawski MA,et al.,editors.Jas
per’s Basic Mechanisms of the Epilepsies
[Internet].4th edition.Bethesda(MD):Nati
onal Center for Biotechnology Informatio
n(US);2012(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/b
ooks/NBK98183/から入手可能);Nowack et al.“Leve
tiracetam reverses synaptic deficits pro
duced by overexpression of SV2A”PLoSone
December 2011,Vol.6(12),e29560)が挙げられる。
セトアミドまたは(S)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド
は、抗てんかん薬である。従来の急性モデル(最大電撃およびペンチレンテトラゾール発
作試験)では薬理活性を示さなかったが、慢性てんかんモデルおよび全般てんかんの遺伝
モデルでは強力であることが判明した。それは、他の抗てんかん薬と比較して高い安全域
を示した(Klitgaard“Levetiracetam:the preclin
ical profile of a new class of antiepile
ptic drugs”Epilepsia 2001,42(Supplement
4),pp.13−18)。それは、Keppra(登録商標)の商標で、錠剤として、
経口溶液剤として、および注入用溶液剤に調製される濃縮液として市販されている。Ke
ppra(登録商標)は、欧州では、新たにてんかんと診断された16才以上の患者の単
独療法として、二次性全般化を伴うまたは伴わない部分起始発作(てんかん発作(fit
s))の治療に、および月齢1ヶ月以上の患者の全般化を伴うまたは伴わない部分起始発
作;若年ミオクロニーてんかんを有する12才以上の患者のミオクロニー発作;および特
発性全般てんかんを有する12才以上の患者の原発性全般強直間代発作の治療に他の抗て
んかん薬と共に使用される追加の療法として認可された(www.ema.europa
.eu)。Keppra(登録商標)はまた、米国で月齢1ヶ月以上の患者の部分起始発
作;若年ミオクロニーてんかんを有する12才以上の患者のミオクロニー発作;および、
特発性全般てんかんを有する6才以上の患者の原発性全般強直間代発作を治療するための
追加の療法としても認可された。徐放性錠剤として入手可能なKeppra XR(登録
商標)は、米国で、てんかんを有する16才以上の患者の部分起始発作の追加の治療用に
認可された(http://www.accessdata.fda.gov/scri
pts/cder/drugsatfda/index.cfm)。
−[(4R)−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル]ブタンアミド
は、臨床試験中であり、部分起始発作および帯状疱疹後神経痛における単独療法として、
ならびに難治性部分起始発作、青年および成人のウンフェルリヒト・ルントボルグ病、お
よび光過敏性てんかんの追加の療法として研究されている(www.clinicalt
rials.gov)。
ル)−2−オキソピロリジン−1−イル]ブタンアミド
は、臨床試験で試験を行った。
法は、例えば、欧州特許第0162036号明細書および英国特許第2225322号明
細書に開示されている。ブリバラセタムの製造方法は、例えば、国際公開第01/627
26号パンフレットに開示されている。セレトラセタムの製造方法は、例えば、国際公開
第2005/121082号パンフレットから知られている。この3種の化合物の代替の
製造方法は、欧州特許第1806339号明細書に開示されている。
、および不安、統合失調症、および双極性障害に有用であることが判明した(Landm
arck“Antiepileptic drugs in non−epilepsy
disorders.Relations between mechanisms
of action and clinical efficacy”CNS Drug
s 2008,Vol.22(1),pp.27−47;Calabresi et a
l.“Antiepileptic drugs in migraine:from
clinical aspects to cellular mechanisms”
Trends in Pharmacological Sciences 2007,
Vol.28(4),pp.188−195;Rogawski and Loesch
er“The neurobiology of antiepileptic dru
gs for the treatment of nonepileptic con
ditions”Nat Med 2004,Vol.10,pp.685−692)。
r“Potential of levetiracetam in mood dis
orders:a preliminary review”CNS Drugs 20
06,Vol.20,pp.969−979;Mula et al.“The rol
e of anticonvulsant drugs in anxiety dis
orders:a critical review of the evidence
”J Clin Pshycopharmacol 2007,Vol.27,pp.2
63−272)、不安障害(Kinrys et al.“Levetiracetam
as adjunctive therapy for refractory an
xiety disorders”J Clin Psychiatry 2007,V
ol.68,pp.1010−1013;Zhang et al.“Levetira
cetam in social phobia:a placebo control
led pilot study”J Psychopharmacol 2005,V
ol.19,pp.551−553;Kinrys et al.“Levetirac
etam for treatment−refractory posttrauma
tic stress disorder”J Clin Psychiatry 20
06,Vol.67,pp.211−214)、疼痛(Enggaard et al.
“Specific effect of levetiracetam in exp
erimental human pain models”Eur J Pain 2
006,Vol.10,pp.193−198;Dunteman“Levetirac
etam as an adjunctive analgesic in neopl
astic plexopathies:case series and comme
ntary”J Pain Palliative Care Pharmacothe
r 2005,Vol.19,pp.35−43;Price“Levetiracet
am in the treatment of neuropathic pain:
three case studies”Clin J Pain 2004,Vol.
20,pp.33−36)、運動障害(Bushara et al.“The eff
ect of levetiracetam on essential tremor
”Neurology 2005,Vol.64,pp.1078−1080;McGa
vin et al“Levetiracetam as a treatment f
or tardive dyskinesia:a case report”Neur
ology 2003,Vol.61,pp.419;Woods et al.“Ef
fects of levetiracetam on tardive dyskin
esia:a randomized,double−blind,placebo−c
ontrolled study”J Clin Psychiatry 2008,V
ol.69,pp.546−554;Zivkovic et al.“Treatme
nt of tardive dyskinesia with levetirace
tam in a transplant patient”Acta Neurol
Scand 2008,Vol.117,pp.351−353;Striano et
al.“Dramatic response to levetiracetam
in post−ischaemic Holmes’tremor”J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2007,Vol.78,pp.438
−439)を含む幅広い神経精神障害に有効であるまたは有効な可能性があることが判明
したが、認知機能(Piazzini et al.“Levetiracetam:A
n improvement of attention and of oral f
luency in patients with partial epilepsy
”Epilepsy Research 2006,Vol.68,pp.181−18
8;de Groot et al.“Levetiracetam improves
verbal memory in high−grade glioma pati
ents”Neuro−oncology 2013,Vol.15(2),pp.21
6−223;Bakker et al.“Reduction of hippoca
mpal hyperactivity improves cognition in
amnestic mild cognitive impairment”Neur
on 2012,Vol.74,pp.467−474(査読用):Eddy et a
l.“The cognitive impact of antiepileptic
drugs”Ther Adv Neurol Disord 2011,Vol.4
(6),pp.385−407およびその中で引用されている参考文献;Wheless
“Levetiracetam in the treatment of child
hood epilepsy”Neuropsychiatric Disease a
nd Treatment 2007,Vol.3(4),pp.409−421)、お
よび認知症における行動症状(Dolder and Nealy“The effic
acy and safety of newer anticonvulsants
in patients with dementia”Drugs Aging 20
12,Vol.29(8),pp.627−637)に有益な可能性がある作用を示すこ
とも示唆されている。動物データおよび幾つかの予備臨床試験から、レベチラセタムは外
傷後てんかん、例えば、てんかん重積状態、外傷性脳損傷および虚血性発作により引き起
こされるてんかんを抑える能力を有し得ることが示唆され、それは神経保護作用を有する
ように見受けられる。レベチラセタムがマウスおよびラットのキンドリングモデルで抗て
んかん原性作用を示したため、てんかん原性または認知機能障害の緩和におけるレベチラ
セタムの能力は、これから最終的な動物試験および臨床試験で確認されなければならない
(概説については:Loescher and Brandt“Prevention
or modification of epileptogenesis after
brain insults:experimental approaches a
nd translational research”Pharmacol Rev
2010,Vol.62,668−700;Shetty“Prospects of
levetiracetam as a neuroprotective drug
against status epilepticus,traumatic bra
in injury and stroke”Front.Neur.2013,4:1
72.Doi:10.3389/fneur.2013.00172)。また、レベチラ
セタムはグルタミン酸の放出を抑制することも示唆された(Lee et al.“Le
vetiracetam inhibits glutamate transmiss
ion through presynaptic P/Q−type calcium
channels on the granule cells of the de
ntate gyrus”British Journal of Pharmacol
ogy 2009,Vol.158,pp.1753−1762)。
の重症度を低減することが判明しており、ジスキネジーおよびジストニア運動障害に罹患
している一部の患者に有用な可能性がある(Hamann et al.“Brivar
acetam and seletracetam,two new SV2A lig
ands,improve paroxysmal dystonia in the
dtsz mutant hamster”European Journal of
Pharmacology 2008,Vol.601,pp.99−102)。
治療するための有望な新規治療法として最近浮上してきており、幾つかのmGluR2
PAMについて、現在、統合失調症および不安うつ病の治療に関する臨床試験を行ってい
る(www.clinicaltrials.gov、例えば:Addex Thera
peutics and Janssen Pharmaceuticals,Inc.
によるJNJ−40411813/ADX71149を参照されたい)。グルタミン酸作
動性伝達を抑制する薬物はてんかんの治療に有効な可能性があるという初期の提言は、混
合mGlu2/3受容体アゴニストでの急性非臨床試験に基づいた(Moldrich
et al.“Glutamate metabotropic receptors
as targets for drug therapy in epilepsy”
Eur J Pharmacol.2003,Vol.476,pp.3−16)。LY
379268およびLY389795といった2種類のmGlu2/3受容体アゴニスト
は、運動障害を生じさせる用量以下ではMES発作を抑える効果がないことが判明したが
、6Hzモデルでは用量依存的に効果を示すことが判明した(Barton et al
.“Comparison of the effect of glutamate
receptor modulators in the 6Hz and maxim
al electroshock seizure models”Epilepsy
Research 2003,Vol.56,pp.17−26)。長期毒性試験では、
mGlu2/3アゴニストの連続投与により、本来の目的とは逆に発作活動が誘発された
(Dunayevich et al.“Efficacy and tolerabi
lity of an mGlu2/3 agonist in the treatm
ent of generalized anxiety disorder”Neur
opsychopharmacology.2008,Vol.33(7),pp.16
03−10)。この奇異反応は、アゴニストにより誘発される受容体系の感受性の変化(
タキフィラキシー)に関連する可能性があるが、前臨床てんかんモデルでは報告されなか
った。対照的に、正のアロステリック調節因子は進行中の神経伝達を調節するが直接刺激
するものではなく、それによりタキフィラキシーのリスクが低減する。
ん活動(epileptogenic activity)中、持続する(During
and Spencer“Extracellular hippocampal g
lutamate and spontaneous seizure in the
conscious human brain”Lancet 1993,Vol.34
1(8861),pp.1607−10)ため、グルタミン酸濃度の低下がてんかんの治
療に有益な可能性があるという考えを裏付ける。事実、発作活動中、グルタミン酸濃度は
神経毒性の可能性がある濃度まで上昇する。発作活動の結果、ヒトの脳に進行性の構造的
損傷が生じ、それによりグルタミン酸代謝にさらなる異常が誘発される(Petroff
et al.“Glutamate−glutamine cycling in t
he epileptic human hippocampus”Epilepsia
2002,Vol.43(7),pp.703−10)。従って、mGluR2の正の
アロステリック調節因子またはmGluR2のオルトステリックアゴニストは、発作誘発
神経損傷を防止すると考えることができる。
424号パンフレットは、mGluR2の正のアロステリック調節因子、その使用、およ
びその化合物の合成方法を開示している。国際公開第1997/18199パンフレット
および国際公開第2003/104217パンフレットは、mGlu2/3オルトステリ
ックアゴニスト活性を有することが後に判明した(例えば、Rorick−Kehn e
t al.(2007)The Journal of Pharmacology a
nd Experimental therapeutics Vol.321,No.
1,pp.308−317を参照されたい)興奮性アミノ酸受容体調節因子化合物を開示
しており、他の科学文献および特許文献は、mGlu2/3オルトステリックアゴニスト
活性を有する化合物のその他の例を開示しており、国際公開第2008/150233号
パンフレットは、mGluR2アロステリック活性化因子活性を有する化合物を開示して
いる。
それらの作用機構は一般に、興奮性(グルタミン酸媒介)伝達と抑制性(GABA媒介)
伝達との均衡を変化させるものと考えられている(Johannessen Landm
ark“Antiepileptic drugs in non−epilepsy
disorders:relations between mechanisms o
f action and clinical efficacy”CNS Drugs
2008,Vol.22(1),pp.27−47)。
である。例えば、部分起始発作に対するレベチラセタムの有効量は、1000mg、20
00mg、および3000mgで1日2回の投与で投与される。レベチラセタムに関して
報告された副作用としては、攻撃行動または怒り行動、不安、人格の変化、悪寒、咳また
は嗄声、叫び(crying)、離人症、下痢、口内乾燥、多幸症、発熱、全身不快感ま
たは病感、頭痛、過換気、不整脈、易刺激性(irritability)、関節痛、食
欲不振、腰痛または側腹部痛、精神的うつ病(mental depression)、
筋痛および筋肉痛、吐気、排尿痛または排尿障害、パラノイア、性急な感情的反応または
過剰反応、急速な気分変化、不穏、震え、悪寒戦慄、息切れ、眠気または異常な嗜眠、咽
喉痛、鼻詰まりまたは鼻水、発汗、睡眠障害、異常な疲労または虚弱、および嘔吐が挙げ
られる。従って、成人だけでなく、小児母集団でも、レベチラセタムの有効量がより低く
、てんかんおよび関連障害の治療に関する副作用プロファイルがより好ましい、有効な治
療を提供する必要が依然としてある。
(a)シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロ
ステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む、組み合わせに関する。
eutical combination)、特に、
(a)シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロ
ステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と;
(c)少なくとも1種の薬学的に許容される担体と
を含む併用医薬品(pharmaceutical combination prod
uct)に関する。
する。
性頭痛、ならびに双極性障害および関連障害を治療または予防する医薬または医薬品を製
造するための本明細書に記載の組み合わせの使用に関する。
記載の組み合わせの使用に関する。
本明細書に記載の組み合わせの使用に関する。
頭痛;ならびに双極性障害および関連障害の治療または予防方法であって、それを必要と
する対象に、シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;代謝型グルタミ
ン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロステリック調節因子(「
PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは代謝型グ
ルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニスト化合物またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、SV2AリガンドとmGluR2化合物とを一
緒に投与したときに治療に有効となる量で、併用投与または順次投与することを含む方法
に関する。
用される本明細書に記載の組み合わせに関する。
てんかん原性の予防に使用される本明細書に記載の組み合わせに関する。
または抵抗性頭痛;双極性障害および関連障害を治療または予防する方法であって、
(a)シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロ
ステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
の固定用量組み合わせを、SV2AリガンドとmGluR2化合物とを一緒に投与したと
きに治療に有効となる量で投与することを含む方法に関する。
する。
方法に関する。
双極性障害および関連障害を治療または予防する方法であって、
(a)シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロ
ステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組み合わせまたは併用製品(combination product)を治療有
効量で、それを必要とする対象、例えば、温血動物、特に、ヒトに投与することを含む、
方法に関する。
(a)シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロ
ステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組み合わせまたは併用製品を治療有効量で、それを必要とする対象、例えば、温血
動物、特に、ヒトに投与することを含む、方法に関する。
(a)シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロ
ステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組み合わせまたは併用製品を治療有効量で、それを必要とする対象、例えば、温血
動物、特に、ヒトに投与することを含む、方法に関する。
んおよび関連障害;神経因性疼痛;片頭痛または抵抗性頭痛双極性障害;および関連障害
の治療または予防においてそれを同時に、別々に、または順次使用するための使用説明書
と共に含む医薬品または市販のパッケージに関する。
護においてそれを同時に、別々に、または順次使用するための使用説明書と共に含む医薬
品または市販のパッケージに関する。
ん原性の抑制においてそれを同時に、別々に、または順次使用するための使用説明書と共
に含む医薬品または市販のパッケージに関する。
抵抗性頭痛;双極性障害および関連障害に対して併用すると治療効果がある量の;
(a)シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロ
ステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
少なくとも1種の薬学的に許容される担体と
を含む、組み合わせに関する。
(a)シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロ
ステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
少なくとも1種の薬学的に許容される担体と
を含む、組み合わせに関する。
(a)シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロ
ステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
少なくとも1種の薬学的に許容される担体と
を含む、組み合わせに関する。
(a)シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロ
ステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
の使用に関する。
たは「mGluR2 PAM/アゴニスト化合物」、または「mGluR2の正のアロス
テリック調節因子/mGluR2のオルトステリックアゴニスト化合物」と称され、化合
物が主に代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2で活性を有し、特に、代謝型グル
タミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因子(PAM)、および代
謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニストから選択され
ることを意味する。mGluR3オルトステリックアゴニストとしての活性も示すmGl
uR2のオルトステリックアゴニストもあるため、mGluR2とmGluR3の相同性
が大きいことが、当業者にはよく分かるであろう。そのことは、例えば、(−)−(1R
,4S,5S,6S)−4−アミノ−2−スルホニルビシクロ[3.1.0]−ヘキサン
−4,6−ジカルボン酸(LY−404,039[CAS 635318−11−5]と
しても知られる)にも当てはまり、Ki=149nM(mGlu2受容体)およびKi=
92nM(mGlu3受容体)であり、mGlu4a、mGlu6、mGlu7a、およ
びmGlu8aと比較してmGlu2およびmGlu3の選択性は100倍であり、mG
lu1aおよびmGlu5aでは活性を示さない(Rorick−Kehn et al
.(2007)The Journal of Pharmacology and E
xperimental Therapeutics Vol.321,No.1,pp
.308−317)。従って、「mGluR2化合物」または「mGluR2 PAM/
アゴニスト化合物」、または「mGluR2の正のアロステリック調節因子/mGluR
2オルトステリックアゴニスト化合物」という用語は、in vitroまたはin v
ivoで他の何らかの追加の若干の活性を示す化合物を排除するものではない。
30424号パンフレットに開示されているものから選択される。国際公開第2010/
130424号パンフレットに開示されている前記化合物の特定のサブグループは、次式
(I)
またはその立体異性体(式中、
R1は、(C3〜7シクロアルキル)C1〜3アルキル−、モノ−またはポリハロC1
〜4アルキル、および(C1〜4アルキル)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から
選択され;
R2はハロまたはポリハロC1〜4アルキルであり;
Aは、共有結合または−CH2−であり;
Lは、基(a)、(b)および(c):
(式中、
R3aは、非置換のフェニル、または1個もしくは2個のハロ置換基で置換されたフェ
ニルから選択され;
R4aは、水素、C1〜3アルキル、およびハロの群から選択されるか;または
R3a−C−R4aは一緒に式(a−1)
(式中、R5aは水素またはハロである)
の基を示し;
R3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル、1個または2個のハロ
置換基で置換されたピリジニル、非置換のピリミジニル、および1個または2個のC1〜
3アルキルオキシ置換基で置換されたピリミジニルの群から選択される)
から選択される)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で定義することができる。
プ2(「mGluR2」)の正のアロステリック調節因子(「PAM」)化合物は、本明
細書に記載の式(I)の化合物である。
R1は、シクロプロピルメチル−、2,2,2−トリフルオロエチル、およびCH3−
O−CH2−からなる群から選択され;
R2は、クロロまたはCF3であり;
Aは、共有結合または−CH2−であり;
Lは、基(a)、(b)および(c):
(式中、
R3aは、非置換のフェニル、または1個もしくは2個のフルオロ置換基で置換された
フェニルから選択され;
R4aは、水素、メチル、およびフルオロからなる群から選択されるか;または
R3a−C−R4aは、一緒に式(a−1)
(式中、R5aは水素またはフルオロである)
の基を示し;
R3bは、1個または2個のフルオロ置換基で置換されたフェニル、1個または2個の
フルオロ置換基で置換されたピリジニル、非置換のピリミジニル、および1個または2個
のメトキシ置換基で置換されたピリミジニルからなる群から選択される)
から選択される)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
(i)AがCH2であり、R2がトリフルオロメチルである場合;
R1はシクロプロピルメチル−であり;
Lは、
から選択され;
(ii)AがCH2であり、R2がクロロである場合;
R1はシクロプロピルメチル−であり;
Lは
であり;
(iii)Aが共有結合であり、R2がトリフルオロメチルである場合;
R1はシクロプロピルメチルであり;
Lは、
から選択され;
(iv)Aが共有結合であり、R2がClである場合;
(iv−a)R1はシクロプロピルメチルであり、Lは
であるか;または
(iv−b)R1は2,2,2−トリフルオロエチルであり、Lは、
から選択され;
(v)AがCH2であり、R1が−CH2−O−CH3である場合;
R2は−CF3であり、Lは
である)
または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
おり、それに記載されている方法により製造することができ、この特許文献はその内容全
体が参照により本明細書に援用される。
Co.No.1;またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩である。
Co.No.2;またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩(.HCl)
である。
/033704号パンフレットに開示されているものから選択される。国際公開第200
9/033704号パンフレットに開示されている前記化合物は、次式(I−A)
およびその立体異性体(式中、
R1はC1〜6アルキル;またはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜3アルキ
ル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフル
オロメトキシであり;
R2は、ハロ、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、またはシクロプロピルであり
;
R3は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC
1〜3アルキルオキシ、フルオロC1〜3アルキル、フルオロC1〜3アルキルオキシ、
またはシアノであり;
Arは、非置換のフェニル;またはn個のR4基(式中、nは1、2または3である)
で置換されたフェニルであり;
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル、ポリハロC1
〜3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1〜3アルキルオキシ
C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ポリハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜
3アルキルカルボニル、モノ−およびジ(C1〜3アルキル)アミノ、およびモルホリニ
ルからなる群から選択されるか;または
隣接する2個のR4基が一緒になって、式
−N=CH−NH−(I)、
−CH=CH−NH−(ii)、もしくは
−O−CH2−CH2−NH−(iii)
の2価の基を形成するか;または
R3とオルト位のR4基とが一緒になって、式、
−CH2−O−(iv)、もしくは
−O−CH2−(v)
の2価の基を形成する)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物で定義することができる。
R1は、C1〜6アルキル;またはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜3アル
キル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフ
ルオロメトキシであり;
R2は、ハロ、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、またはシクロプロピルであり
;
R3は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC
1〜3アルキルオキシ、フルオロC1〜3アルキル、フルオロC1〜3アルキルオキシ、
またはシアノであり;
Arは、非置換のフェニル、またはn個のR4基(式中、nは1、2または3である)
で置換されたフェニルであり;
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル、ポリハロC1
〜3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1〜3アルキルオキシ
C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ポリハロC1〜3アルキルオキシ;C1〜
3アルキルカルボニル、モノ−およびジ(C1〜3アルキル)アミノ、およびモルホリニ
ルからなる群から選択されるか;または
隣接する2個のR4基が一緒になって、式、
−N=CH−NH−(I)、
−CH=CH−NH−(ii)、または
−O−CH2−CH2−NH−(iii)
の2価の基を形成する)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
R1は、C1〜6アルキル;またはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜3アル
キル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフ
ルオロメトキシであり;
R2は、ハロ、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、またはシクロプロピルであり
;
R3は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC
1〜3アルキルオキシ、フルオロC1〜3アルキル、フルオロC1〜3アルキルオキシ、
またはシアノであり;
Arは、非置換のフェニルである)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
R1は、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、(シクロ
プロピル)メチル、または2−(シクロプロピル)−3−エチルであり;
R3は、水素、フルオロ、またはシアノであり;
Arは、非置換のフェニルである)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
R1は、1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチル、または2
−(シクロプロピル)−1−エチルであり;
R2は、クロロであり;
R3は、水素またはフルオロであり;
Arは、非置換のフェニルである)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
R1は、C1〜6アルキル;またはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜3アル
キル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフ
ルオロメトキシであり;
R2は、ハロ、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、またはシクロプロピルであり
;
R3は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC
1〜3アルキルオキシ、フルオロC1〜3アルキル、フルオロC1〜3アルキルオキシ、
またはシアノであり;
Arは、n個のR4基(式中、nは1、2または3である)で置換されたフェニルであ
り;
R4は、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル、C1〜3アルキルオ
キシ、ポリハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜3アルキルカルボニル、モノ−およびジ
(C1〜3アルキル)アミノ、およびモルホリニルからなる群から選択されるか;または
隣接する2個のR4基が一緒になって、式、
−N=CH−NH−(I)、
−CH=CH−NH−(ii)、もしくは
−O−CH2−CH2−NH−(iii)
の2価の基を形成するか;または
R3とオルト位のR4基とが一緒になって、式
−CH2−O−(iv)、
−O−CH2−(v)、
の2価の基を形成する)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
R1は、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、3−メチル−1−ブチル、(シクロ
プロピル)メチル、または2−(シクロプロピル)−1−エチルであり;
R3は、水素、フルオロ、またはシアノであり;
Arは、ハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、モルホリニル、またはヒド
ロキシC1〜3アルキルである)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
R1は、1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチル、または2
−(シクロプロピル)−1−エチルであり;
R2は、クロロであり;
R3は、水素またはフルオロであり;
Arは、少なくとも1個のハロ基で置換されたフェニルである)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
R1は、1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、(シクロプロピル)メチル、または2
−(シクロプロピル)−1−エチルであり;
R2は、クロロであり;
R3は、水素またはフルオロであり;
Arは、少なくとも2個のフルオロ基で置換されたフェニルである)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
れており、それに記載されている方法により製造することができ、この特許文献はその内
容全体が参照により本明細書に援用される。
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
願公開第2014/068676号明細書に開示されているものから選択される。PCT
/欧州特許出願公開第2014/068676号明細書に開示されている前記化合物は、
次式(I−B)
およびその立体異性体(式中、
R1は、C1〜6アルキル、(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル、および(
C1〜3アルキルオキシ)C1〜3アルキルからなる群から選択され;
各R2は、F、Cl、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−またはポリ
ハロC1〜3アルキル、およびモノ−またはポリハロC1〜3アルキルオキシから独立し
て選択され;
nは、1、2、および3から選択される整数である)
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物で定義することができる。
合物、およびその立体異性体(式中、R1は、CH3CH2、CH3CH2CH2、(シ
クロプロピル)メチル、(シクロブチル)メチル、エチルオキシメチル、およびメチルオ
キシメチルからなる群から選択され;残りの変数は前述の通りである)、ならびにその薬
学的に許容される塩および溶媒和物から選択される。
の式(I−B)の化合物、およびその立体異性体(式中、R1は、CH3CH2、(シク
ロプロピル)メチル、(シクロブチル)メチル、およびメチルオキシメチルからなる群か
ら選択され;残りの変数は前述の通りである)、ならびにその薬学的に許容される塩およ
び溶媒和物から選択される。
の式(I−B)の化合物、およびその立体異性体(式中、R1は、CH3CH2、(シク
ロプロピル)メチル、(シクロブチル)メチル、およびエチルオキシメチルからなる群か
ら選択され;残りの変数は前述の通りである)、ならびにその薬学的に許容される塩およ
び溶媒和物から選択される。
プ2(「mGluR2」)の正のアロステリック調節因子(「PAM」)化合物は、本明
細書に記載の式(I−B)の化合物である。
各R2は、F、Cl、CH3、CH3OおよびCF3から独立して選択される)ならび
にその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
(式中、変数は本明細書の式(I−B)に記載の通りである)
を有する前述の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
(式中、変数は本明細書の式(I−B)に記載の通りである)
を有する前述の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
3−(シクロプロピルメチル)−7−[1−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−8
−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a]ピリジン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[(1*R)−1−(4−フルオロフェノキシ)
エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジ
ン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[(1*S)−1−(4−フルオロフェノキシ)
エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジ
ン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[(1S)−1−(2,4−ジフルオロフェノキ
シ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピ
リジン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[(1R)−1−(2,4−ジフルオロフェノキ
シ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピ
リジン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル
]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a]ピリジン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[(1S)−1−(3,5−ジフルオロフェノキ
シ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピ
リジン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[(1S)−1−(3,4−ジフルオロフェノキ
シ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピ
リジン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[(1S)−1−(2,3−ジフルオロフェノキ
シ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピ
リジン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[(1S)−1−(2,5−ジフルオロフェノキ
シ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピ
リジン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[(1S)−1−(2,6−ジフルオロフェノキ
シ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピ
リジン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[(1S)−1−(4−フルオロ−2−メトキシ
フェノキシ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3
−a]ピリジン;
3−(シクロブチルメチル)−7−[1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル]
−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a]ピリジン;
7−[(1S)−1−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)エチル]−3−(シクロ
プロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a
]ピリジン;
3−(シクロプロピルメチル)−7−[(1S)−1−(4−フルオロ−2−メチルフ
ェノキシ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−
a]ピリジン;
3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−7−[(1S)−1−
(2,4,6−トリフルオロフェノキシ)エチル][1,2,4]トリアゾロ[4,3−
a]ピリジン;
7−[1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−(エトキシメチル)−8
−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a]ピリジン;
3−エチル−8−(トリフルオロメチル)−7−[1−(2,4,6−トリフルオロフ
ェノキシ)エチル][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
7−[1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−エチル−8−(トリフル
オロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
3−(シクロブチルメチル)−7−[(1*R)−1−(2,4−ジフルオロフェノキ
シ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピ
リジン;
3−(シクロブチルメチル)−7−[(1*S)−1−(2,4−ジフルオロフェノキ
シ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピ
リジン;
3−(エトキシメチル)−8−(トリフルオロメチル)−7−[(1*R)−1−(2
,4,6−トリフルオロフェノキシ)エチル][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]
ピリジン;
3−(エトキシメチル)−8−(トリフルオロメチル)−7−[(1*S)−1−(2
,4,6−トリフルオロフェノキシ)エチル][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]
ピリジン;
7−[(1*S)−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−(エトキシ
メチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジ
ン;
7−[(1*R)−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−(エトキシ
メチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジ
ン;
7−[(1*R)−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−エチル−8
−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a]ピリジン;
7−[(1*S)−1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−エチル−8
−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a]ピリジン;
7−[1−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−プロピル−8−(トリフ
ルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;
3−エチル−8−(トリフルオロメチル)−7−[(1*R)−1−(2,4,6−ト
リフルオロフェノキシ)エチル]−[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a]ピリジン
;
3−エチル−8−(トリフルオロメチル)−7−[(1*S)−1−(2,4,6−ト
リフルオロフェノキシ)エチル]−[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a]ピリジン
;
7−[(1*R)−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−プロピル−8−
(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン;および
7−[(1*S)−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル]−3−プロピル−8−
(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
が挙げられる。
る。
(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル]−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4
]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン塩酸塩から選択することができる。
としては、例えば、LY−404039;LY−2969822;LY−2934747
;LY−379268;DCG−IV;LY−354740;LY−314582;LY
−544344;LY−2140023;LY−181837;LY−389795;L
Y−446433;LY−450477;LY−395756;LY−566332;L
Y−541850;LY−2300559;LY−404040;LY−281223;
LY−2979165;タラグルメタッド;MGS008;MGS0022;MGS00
28;MGS0039;(−)−2−オキサ−4−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−4,6−ジカルボキシレート;(+)−4−アミノ−2−スルホニルビシクロ[3.
1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸;(+)−2−アミノ−4−フルオロビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸;1S,2R,5S,6S−2−アミノ
−6−フルオロ−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸;
1S,2R,4S,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−4−ヒドロキシビシクロ[
3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸;1S,2R,3R,5S,6S−2−ア
ミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸;1S,2
R,3S,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−3−ヒドロキシビシクロ[3.1.
0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸;(+)−4−アミノ−2−スルホニルビシクロ[
3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸;(+)−2−アミノ−4−フルオロビシ
クロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸;1S,2R,5S,6S−2−ア
ミノ−6−フルオロ−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン
酸;1S,2R,4S,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−4−ヒドロキシビシク
ロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸;1S,2R,3R,5S,6S−2
−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸;また
は1S,2R,3S,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−3−ヒドロキシビシクロ
[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。
Y−354740;LY−404039;LY−2969822;LY−2934747
;LY−544344;およびLY−2140023が挙げられる。
クアゴニストは特に、さらに、その内容全体が本明細書に援用される国際公開第1997
/18199号パンフレットおよび国際公開第2003/104217号パンフレットに
開示されているものから選択される。それに開示されている特定の化合物は、(−)−(
1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2−スルホニルビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ン−4,6−ジカルボン酸(LY−404039としても知られる)
またはその塩もしくは溶媒和物、および(1R,4S,5S,6S)−4−[[(2S)
−2−アミノ−4−(メチルチオ)−1−オキソブチル]アミノ]−2−チアビシクロ[
3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸2,2−ジオキサイド(LY−21400
23[CAS 635318−55−7]としても知られる)、
またはその塩もしくは溶媒和物、例えば、その一水和物である。
C.A.S.)により同意された命名法の規則に従い、Advanced Chemic
al Development,Inc.,ソフトウェア(ACD/Name製品バージ
ョン0.01.0.14105、2006年10月)を用いて記載した。互変異性体の場
合、その構造の示された互変異性体の名称を記載する。しかし、示されていない他の互変
異性体も本発明の範囲内に含まれることが明確なはずである。
4アルキル」、または「C1〜6アルキル」という表記は、炭素数1〜3または1〜4ま
たは1〜6の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、1−プロピ
ル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチル−1−プロピル、1,
1−ジメチルエチル、3−メチル−1−ブチル、1−ペンチル、および1−ヘキシル等を
定義する。
ル」という表記は、炭素数3〜7または3〜8の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシク
ロオクチルを定義する。
は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい
。
ルキル」という表記は、それぞれ、1個、2個、3個の、または、可能な場合、それより
多くの前述のハロ原子で置換された、前述のC1〜3アルキルまたはC1〜4アルキルを
示すものとする。
または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現に示された原子または
基上の1個以上の水素、好ましくは1〜3個の水素、より好ましくは1〜2個の水素、よ
り好ましくは1個の水素が、示された群から選択されたもので置き換えられていることを
示すものとするが、但し、通常の原子価を越えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、
即ち、反応混合物から有用な程度の純度に単離する工程、および治療剤に製剤化する工程
に耐えるほど十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
ED」という略語は、「抗痙攣剤」という用語と互換的に使用され、本明細書で使用する
場合、対象または患者に投与すると発作活動または発作原性(ictogenesis)
を治療、抑制、または予防することができる薬剤を指す。
という用語、および「SV2Aリガンド」という略語は互換的に使用される。SV2Aリ
ガンドの例としては、公報、英国特許第1,039,113号明細書;英国特許第1,3
09,692号明細書;欧州特許第1262036号明細書;欧州特許第1806339
号明細書;国際公開第2001/062726号パンフレット;米国特許出願公開第20
02/094787号明細書;国際公開第2004/087658号パンフレット;国際
公開第2005/121082号パンフレット;国際公開第2005/054188号パ
ンフレット;国際公開第2006/128692号パンフレット;国際公開第2006/
128693号パンフレット;国際公開第2007/065595号パンフレット;国際
公開第2008/132139号パンフレット、および国際公開第2008/13214
2号パンフレット;国際公開第2011/047860号パンフレット;国際公開第20
12/143116号パンフレット;および国際公開第2012/143117号パンフ
レットに記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。SV2Aリガ
ンドの好適な特定の例としては:レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタム
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
タムおよびセレトラセタムから選択される。
6339号明細書;欧州特許第0162036号明細書、および英国特許第222532
2号明細書(レベチラセタム);国際公開第01/62726(ブリバラセタム);なら
びに国際公開第2005/121082(セレトラセタム)に記載されており;このよう
な方法は、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
ムから選択されるSV2Aリガンドと;(b)
またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含
む。
はブリバラセタムと;(b)薬学的有効量の
またはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含
む。
はブリバラセタムと;(b)薬学的有効量の
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
はブリバラセタムと;(b)薬学的有効量の
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
はブリバラセタムと;(b)薬学的有効量の
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
はブリバラセタムと;(b)薬学的有効量の
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む。
はブリバラセタムと;(b)薬学的有効量の
またはその薬学的に許容される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
はブリバラセタムと;(b)薬学的有効量の
またはその薬学的に許容される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
はブリバラセタムと;(b)薬学的有効量のLY−404039またはその薬学的に許容
される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
はブリバラセタムと;(b)薬学的有効量のLY−404039またはその薬学的に許容
される塩、特に、その塩酸塩、もしくはその溶媒和物とを含む。
はブリバラセタムと;(b)薬学的有効量のLY−2140023またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物とを含む。
はブリバラセタムと;(b)薬学的有効量のLY−2140023またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物とを含む。
りわけ適している。
およびそれらの薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物は、1つ以上のキラル中心
を含有し、立体異性体として存在し得ることが分かるであろう。
、特に、式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物、および本明細書に開示するmGl
uR2アゴニスト化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
のある結合として示されていない結合を有する、またはさもなければ1個以上の原子の周
囲が特定の配置になっているものとして示された(例えば、R、S)任意の化学式は、そ
れぞれ可能な立体異性体または2種以上の立体異性体の混合物を考える。
ト化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性体を含むものとする。「立
体異性体(stereoisomers)」、「立体異性体(stereoisomer
ic forms)」または「立体異性体(stereochemically iso
meric forms)」という用語は、上記および下記で互換的に使用される。本発
明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を純粋な立体異性体として、または2種以上の
立体異性体の混合物として含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像
となっている立体異性体である。1対の鏡像異性体の1:1混合物はラセミ体またはラセ
ミ混合物である。ジアステレオマー(またはジアステレオ異性体)は、鏡像異性体ではな
い立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場
合、置換基はE配置であってもまたはZ配置であってもよい。2価の環状(部分)飽和基
上の置換基は、cis−配置を有してもまたはtrans−配置を有してもよく;例えば
、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はcis配置であってもまた
はtrans配置であってもよい。従って、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像
異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、cis異性体、trans
異性体、およびこれらの混合物を含む。これらの全ての用語、即ち、鏡像異性体、ジアス
テレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、cis異性体、trans異性体、および
これらの混合物の意味は、当業者に既知である。絶対配置はカーン−インゴルド−プレロ
グシステムに従って明記される。不斉原子の位置における配置はRまたはSで明記される
。絶対配置が未知の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により
、(+)または(−)で示すことができる。例えば、絶対配置が未知の分割された鏡像異
性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により、(+)または(−)で示すことがで
きる。
的に含まない、即ち、共存する他の異性体が50%未満、好ましくは20%未満、より好
ましくは10%未満、さらにより好ましくは5%未満、特に2%未満、最も好ましくは1
%未満であることを意味する。従って、mGluR2化合物が、例えば、(R)と明記さ
れているとき、これは、化合物が(S)異性体を実質的に含まないことを意味し;mGl
uR2化合物が、例えば、Eと明記されているとき、これは、化合物がZ異性体を実質的
に含まないことを意味し;mGluR2化合物が、例えば、cisと明記されているとき
、これは、化合物がtrans異性体を実質的に含まないことを意味する。
形態は、上記式には明示されなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれ
るものとする。
対イオンが薬学的に許容される本発明の化合物の塩)を指す。しかし、他の塩は本発明の
化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の製造または精製に有用な可能性があり、薬
学的に許容されない酸および塩基を包含し得る。薬学的に許容されるか否かにかかわらず
、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
形成することができる治療活性のある非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むも
のとする。化合物の好適な薬学的に許容される塩には、例えば、化合物の溶液を、薬学的
に許容される酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水
素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の酸;または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒ
ドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸(即ちエタン二酸)、マロン酸、コハク酸(
即ちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸
、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、およびパモン酸等の酸の溶液と混合することによ
り形成することができる酸付加塩が含まれる。逆に、前記塩の形態を、適切な塩基で処理
することにより遊離塩基の形態に変換することができる。さらに、本発明の化合物が酸性
部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩は有機塩基および無機塩基を含むこ
とができる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩および
アルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩
、およびカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級脂肪族
および芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、4種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノー
ルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−n−ブチルアミン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩;ベンザチン塩、N−
メチル−D−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、
およびリシン等との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の
形態に変換することができる。
塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、およびアルコラート
等がある。
本発明の式(I−B)の化合物は、一般に、それぞれが当業者に既知である一連の工程
により製造することができる。特に、化合物は、以下の合成方法に従って製造することが
できる。
できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式(I−B)のラセミ
化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換す
ることができる。その後、前記ジアステレオマー塩の形態を、例えば、選択的結晶化また
は分別結晶により分離し、それからアルカリで鏡像異性体を遊離する。式(I−B)の化
合物の鏡像異性体を分離する代替の方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフ
ィーまたは超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)が含まれる。反応が立体特異的に起
こる場合、前記純粋な立体異性体は、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘
導することもできる。
式(I−B)の最終化合物は、従来の光延反応条件下で行われる反応である反応スキ−
ム(1)に従い、式(II)の中間体化合物を式(III)の化合物と反応させることに
より製造することができる。反応は、好ましくは、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エ
ステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエー
テル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物中で、−30〜15
0℃で、加熱法でまたはマイクロ波照射下で行われる。使用されることが多いホスフィン
は、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンであり、これらは通常、アゾジ
カルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ア
ゾジカルボン酸ジ−(4−クロロベンジル)、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカル
ボン酸ジ−tert−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−(ジメチルイルアミド)、アゾジ
カルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わせられる。反
応スキーム(1)中、変数は全て式(I−B)で定義した通りである。
実験手順2
式(II)の中間体化合物は、式(IV)の中間体を当業者に公知の条件に曝すことに
より製造することができる。これを反応スキーム(2)(式中、変数は全て前述のように
定義される)に示す。これらの変換を達成する方法は当業者に周知である。式(IV)の
アルデヒドをメチルリチウムブロマイドまたはメチルマグネシウムブロマイドなどの有機
金属で処理することにより、式(II)の化合物が得られる。この反応に好適な溶媒はテ
トラヒドロフランなどのエーテルであり、反応は、通常、−78℃〜40℃の温度で行わ
れる。反応スキーム(2)中、変数は全て式(I−B)のように定義される。
式(IV)の中間体化合物は、例えば、oxone、四酸化オスミウムを用いて実施す
ることができる、当業者に公知のジヒドロキシル化および酸化開裂条件下で式(V)の中
間体を反応させることにより製造することができる。このプロセスは、任意選択的に1,
4−ジオキサン、水などの溶媒中で、一般に約−100oC〜約100℃の温度で行うこ
とができる。このような方法の概要は、“Comprehensive Organic
Transformations”,VCH Publishers,(1989),
R.C.Larock,pp.595−596に記載されている。これを反応スキーム(
3)(式中、変数は全て前述のように定義される)に示す。
式(V)の中間体化合物は、式(VI)の中間体と(VII)の化合物とのカップリン
グ反応、例えば、スティル(Stille)カップリング反応または鈴木カップリング反
応を当業者に公知の条件下で行うことにより製造することができる。このプロセスは、任
意選択的に1,4−ジオキサン、水などの溶媒中で、一般に室温付近〜約200℃の温度
で、塩基の存在下で行うことができる。これを反応スキーム(4)(式中、変数は全て前
述のように定義され、Mはトリアルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルであり、
およびパラジウム触媒、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである)に示す。
式(VI)の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順に従い、式(VIII)の中
間体化合物を、例えば、オキシ塩化リン(V)(POCl3)などのハロゲン化剤の存在
下、例えば、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、マイクロ波照射下で撹拌して、反応が
終了し得る好適な時間、例えば、5分間、140〜200℃の温度で環化することにより
製造することができる。反応スキーム(5)中、R1は式(I−B)のように定義され、
ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
式(VIII)の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順により、式(IX)のヒ
ドラジン中間体を式(X)の酸ハロゲン化物と反応させることにより製造することができ
る。反応は、例えば、DCMなどの不活性溶媒を用いて、例えば、トリエチルアミンなど
の塩基の存在下、例えば、室温で、反応が終了し得る好適な時間、例えば、20分間行う
ことができる。反応スキーム(6)では、R1は、式(I−B)のように定義される。
式(IX)の中間体化合物は、式(XI)の中間体化合物をヒドラジンと反応スキーム
(7)に従って、即ち、例えば、エタノール、THFまたは1,4−ジオキサンなどの好
適な反応不活性溶媒中、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例えば、マイクロ波照射
下で160℃で30分間加熱して、または従来の加熱法で70℃で16時間加熱して行う
反応に従って反応させることにより製造することができる。反応スキーム(7)中、ハロ
はクロロ、ブロモ、またはヨードである。
式(XI)の中間体化合物は、式(XII)の中間体化合物をベンジルアルコールと反
応スキーム(8)に従って、即ち、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な
反応不活性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、室温で、反応
が終了し得る好適な時間、例えば、1時間行われる反応に従って反応させることによりに
製造することができる。反応スキーム(8)中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードで
ある。
式(XII)の中間体化合物は、式(XIII)の中間体を、例えば、フルオロスルホ
ニル(ジフルオロ)酢酸メチルエステルなどの好適なトリフルオロメチル化剤と、反応ス
キーム(9)に従って反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば
、N,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えば、ヨウ化銅(
I)などの好適なカップリング剤の存在下、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例え
ば、マイクロ波照射下で160℃で45分間加熱して行われる。反応スキーム(9)中、
ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
、または当業者に公知の通常の反応手順に従って製造することができる化合物である。
含む製品、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に
得られる任意の製品を包含するものとする。
るまたは対象物であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト成人、小児また
は乳児を指す。
1つ以上の軽減;および/または治療される疾患の症状の1つ以上の重症度の低減を含む
、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物またはヒトにおける生物
学的または医学的反応を誘発する薬理活性化合物または医薬剤の量を意味する。
2(「mGluR2」)の正のアロステリック調節因子(「PAM」)もしくはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物、または代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ
2のオルトステリックアゴニストもしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
の組み合わせは、化合物(a)および(b)が同時に投与されるか、別々に投与されるか
、または順次投与されるかにかかわらず、単独投与される化合物(a)または(b)の効
果と比較して有益な可能性がある。特に、少なくとも1つの有益な効果、例えば、化合物
(a)および(b)の効果の相互向上、相加効果を上回る効果、特に、相乗効果がある可
能性があり;その他の有利な効果としては、例えば、(a)と(b)との組み合わせの著
しく低い有効量;化合物(a)または(b)のいずれか単独では認められないさらなる治
療効果、より有益な副作用プロファイル、または(a)と(b)の一方または両方の非有
効投与量での併用治療効果が挙げられる。
算出された、固定用量比1:1の(a)シナプス小胞タンパク質2Aリガンドと(b)式
(I)の化合物」という用語は、個々の化合物(a)および(b)の各ED50用量の5
0%に対応する用量の化合物(a)および(b)、またはこの固定用量比の倍数を含む組
成物を指す。「個々の化合物(a)および(b)のED50値に基づいて算出された、固
定用量比3:1の(a)シナプス小胞タンパク質2Aリガンド:式(I)の化合物」とい
う用語は、(b)各ED50用量75%に対応する用量の式(I)の化合物(b)と、化
合物(a)の各ED50用量の25%に対応する用量の化合物(a)、またはこの固定用
量比の倍数を含む組成物を指し、他も同様である。
物は、医薬組成物中に(a):(b)の固定用量比約1:10〜約10:1、好ましくは
約1:5〜約5:1、より好ましくは約1:3〜約3:1、別の実施形態では約1:1〜
約3:1;代替の実施形態では1:3;さらに別の実施形態では1:1;他の実施形態で
は3:1で存在し;固定用量比は個々の化合物(a)および(b)のED50値に基づい
て算出される。
GluR2 PAM/アゴニスト化合物、特に、本明細書に記載の式(I)/(I−A)
/(I−B)の化合物との投与を含む併用療法(co−therapy)または併用療法
(combination therapy)に関する場合、薬学的有効量または治療有
効量は、併用効果により所望の生物学的または医学的反応が誘発されるように一緒に摂取
される薬剤の組み合わせの量を意味する。例えば、(a)本明細書に記載のSV2Aリガ
ンドと、(b)mGluR2 PAM/アゴニスト化合物、特に、本明細書に記載の式(
I)/(I−A)/(I−B)の化合物との投与を含む併用療法の治療有効量は、一緒に
または順次摂取したときに治療に有効な併用効果を有する、(a)本明細書に記載のSV
2Aリガンドの量と(b)mGluR2 PAM/アゴニスト化合物、特に、式(I)/
(I−A)/(I−B)の化合物の量となり得る。さらに、当業者には、上記例のように
治療有効量で併用療法を行う場合、mGluR2 PAM/アゴニスト化合物、特に、式
(I)/(I−A)/(I−B)の化合物の量、および/または好適なSV2Aリガンド
の量は個々に治療有効量であっても、または治療有効量でなくてもよいことが分かるであ
ろう。
ニスト化合物、特に、本明細書に記載の式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物での
併用療法を、それを必要とする対象に投与することを含む予防または治療方法を提供する
。この目的を達成するために、本発明の化合物または組成物は、前述の適正な治療有効量
または治療有効用量で使用しなければならない。
使用する特定の化合物、投与方法、製剤の強度、投与方法、および疾患状態の進行によっ
て変わる。さらに、患者の年齢、体重、食事、および投与時間を含む、治療を受ける特定
の患者に関連する要因により投与量を調節する必要がある。
期治療計画での反復用量を含み得ることが分かるであろう。
量、特に、式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物の量は、約0.01〜約2000
mgの範囲であってもよい。式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物の1日量の例は
、治療を受ける患者への投与量を症状に応じて調節できるように、0.01mg、0.0
5mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg
、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、
250mg、300mg、400mg、500mg、750mg、および1000mgで
ある。薬物の有効量は、通常、1日当たり約0.01mg/kg体重〜約150.0mg
/kg体重、またはその中の任意の範囲の投与レベルで供給される。好ましくは、その範
囲は、1日当たり約0.1〜約100.0mg/kg体重、より好ましくは約0.5mg
/kg体重〜約50mg/kg体重、より好ましくは1日当たり約1.0〜約25.0m
g/kg体重である。化合物は、1日当たり1回、2回、3回または4回の計画で投与す
ることができる。毎日投与されるSV2Aリガンドの量は、約0.01〜約7000mg
の範囲であってもよく、好ましくは250〜5000mgであり、より好ましくは500
〜3000mgである。SV2Aリガンドの1日量の例は、治療を受ける患者への投与量
を症状に応じて調節できるように、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0m
g、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg、
500mg、750mg、1000mg、1500mg、および3000mgである。薬
物の有効量は、通常、1日当たり約0.01mg/kg体重〜約150.0mg/kg体
重、またはその中の任意の範囲の投与レベルで供給される。好ましくは、その範囲は、1
日当たり約0.1〜約100.0mg/kg体重、より好ましくは約0.5mg/kg体
重〜約50mg/kg体重、より好ましくは1日当たり約1.0〜約25.0mg/kg
体重である。化合物は、1日当たり1回、2回、3回または4回の計画で投与することが
できる。この段落および以下の段落で記載する量は全て、遊離型(即ち、塩ではない形態
)を指す。上記値は、遊離型の当量、即ち、遊離型を投与した場合の量を表す。塩を投与
する場合、その量は、塩と遊離型との分子量比の関係で算出する必要がある。
は体重が大きく異なる患者に使用する場合、計算し直さなければならない。
として提供されてもよい。使用される投与量は、好ましくはmGluR2 PAM/アゴ
ニスト化合物の1日量、特に、前述の式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物の1日
量、または前述のSV2Aリガンドの1日量、またはその部分用量、例えば、その1/2
、1/3、1/4に対応する。剤形は、mGluR2 PAM/アゴニスト化合物、特に
、化合物(I)/(I−A)/(I−B)、またはSV2Aリガンド、またはその両方を
一緒に、前の段落で記載した範囲または量と同量含有してもよく、例えば、剤形は、mG
luR2 PAM/アゴニスト化合物、特に、化合物(I)/(I−A)/(I−B)1
0mg、25mg、50mg、100mg、150mg、または200mg、SV2Aリ
ガンド10mg、25mg、50mg、100mgまたは250mgを、別々の製剤また
は配合剤中に含有してもよい。一実施形態では、mGluR2 PAM/アゴニスト化合
物、特に、式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物は1日1回(q.d.)、特に1
日当たり1用量として投与され、SV2Aリガンドは、1日1回または2回(q.d.ま
たはb.i.d.)、特に1日当たり1用量または2用量として投与される。両方の化合
物を1日1回投与する場合、これは、mGluR2 PAM/アゴニスト化合物、特に、
式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物を有するものと、SV2Aリガンドを有する
ものとの2つの別々の用量を投与することにより、またはmGluR2 PAM/アゴニ
スト化合物、特に、式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物と、SV2Aリガンドと
を含有する併用量(combined dose)を投与することにより達成することが
できる。
与することができる。一実施形態では、その組み合わせは、1日1回投与される。別の実
施形態では、その組み合わせは、1日2回、または1日当たり3回投与される。投与量の
投与は、別々の剤形で、即ち、mGluR2 PAM/アゴニスト化合物、特に、式(I
)/(I−A)/(I−B)の化合物のみを含有する剤形、もしくはSV2Aリガンドの
みを含有する剤形で行っても;または有効成分であるmGluR2 PAM/アゴニスト
化合物、特に、式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物とSV2Aリガンドとを含有
する配合剤形で行ってもよい。また、配合剤形と別々の剤形との混合も使用することがで
きる。投与することができる剤形については後述し、経口剤形、特に、錠剤またはカプセ
ル剤が好ましい。
tical composition)として医薬組成物に製剤化されてもよい。後者の
場合、治療有効量のmGluR2 PAM/アゴニスト化合物、特に、治療有効量の式(
I)/(I−A)/(I−B)の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、SV2A
リガンド(前者については本明細書に記載している)と、薬学的に許容される担体とを含
む医薬組成物が提供される。
M/アゴニスト化合物、特に、治療有効量の式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、治療有効量の少なくとも1種の
SV2Aリガンドとを均質混合する工程を含む、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法
に関する。
たは抵抗性頭痛;双極性障害および関連障害の予防または治療に;神経保護に;またはて
んかん原性の予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として製剤化するこ
ともできる。このような場合、mGluR2 PAM/アゴニスト化合物、特に、式(I
)/(I−A)/(I−B)の化合物は、他の薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬
組成物に製剤化され、SV2Aリガンドは、他の薬学的に許容される賦形剤を含有する医
薬組成物に別々に製剤化される。好都合には、これらの別々の医薬組成物は、同時に、別
々に、または順次使用されるキットの一部であってもよい。
たは分割された形態もしくは単一の配合剤の形態で併用投与することができる。
I−B)の化合物とSV2Aリガンドは、個々にまたは組み合わせて、投与の目的に好適
な様々な医薬組成物に製剤化することができる。これらの中で、治療有効量の特定の化合
物、または治療有効量の2種の両方の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせ、担
体は投与に望ましい製剤の形態に応じて非常に様々な形態を取り得る。医薬組成物は、経
口投与、非経口投与(皮下(s.c.)投与、筋肉内(i.m.)投与、および静脈内(
i.v.)投与を含む)、直腸投与、経皮投与、バッカル投与、または経鼻投与される医
薬として製造することができる。医薬組成物は、脳内、心室内(intraventri
cular)、脳室内(intracerebroventricular)、髄腔内、
槽内、脊髄内および/または脊髄周囲経路を含む経路で頭蓋内または脊椎内針および/ま
たはカテーテルによりポンプ装置を用いてまたは用いずに送達することにより神経系に直
接投与されるように製造することもできるが、これらに限定されるものではない。経口投
与に好適な組成物としては、散剤、顆粒剤、凝集体、錠剤、圧縮または被覆丸剤、糖衣錠
、サシェ剤、硬質またはゼラチンカプセル剤、シロップ剤および懸濁剤が挙げられる。非
経口投与に好適な組成物としては、水性または非水性の溶液剤または乳剤が挙げられるが
、直腸投与では投与に好適な組成物としては、親水性または疎水性基剤を用いた坐剤が挙
げられる。局所投与には好適な経皮送達システムを使用することができ、経鼻送達には好
適なエアゾール送達システムを使用することができる。
よび溶液剤などの経口液体組成物の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコー
ル等;または、固体組成物の場合、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、滑沢
剤、結合剤、および崩壊剤等の、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。非
経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、それに
他の成分、例えば、溶解補助剤、乳化剤、または他の補助剤を添加してもよい。担体が生
理食塩水、グルコース溶液、またはこの両方の混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよ
い。注射用懸濁剤を製造してもよく、この場合、適切な液体担体および懸濁化剤等を使用
してもよい。また、使用直前に液状の製剤にすることが意図された固形の製剤、例えば、
溶解/懸濁される粉末も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択的に
皮膚浸透促進剤および/または湿潤剤を、任意選択的に少量の好適な皮膚適合性添加剤と
組み合わせて含む。mGluR2 PAM/アゴニスト化合物、特に、式(I)/(I−
A)/(I−B)の化合物、またはSV2Aリガンド、またはこれらの組み合わせはまた
経口吸入または注入することにより、このタイプの投与に適した製剤、例えば、溶液剤、
懸濁剤、または乾燥粉末で投与することもできる。エアゾールまたはスプレーの形態で投
与するのに好適な医薬組成物は、例えば、mGluR2 PAM/アゴニスト化合物、特
に、式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物、またはSV2Aリガンド、またはこの
両方を薬学的に許容される液体担体、例えば、エタノールまたは水、またはこれらの混合
物に懸濁させた懸濁剤である。必要に応じて、製剤はまたさらに、他の医薬補助剤、例え
ば、界面活性剤、乳化剤、および安定剤ならびに噴射剤も含有することができる。このよ
うな製剤は、通例、薬理活性化合物を約0.1〜50重量%、特に約0.3〜3重量%の
濃度で含有する。
I)/(I−A)/(I−B)の化合物、またはSV2Aリガンド、または両方の組み合
わせを、約0.1%〜約50%、または約1%〜約30%、または約3%〜約20%、ま
たは約5%〜約20%の濃度で含有することができ、パーセンテージは全て重量%であり
、前記医薬組成物中の全ての成分の合計は100%を超えない。mGluR2 PAM/
アゴニスト化合物、特に、式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物と、SV2Aリガ
ンドとの2種の両方の化合物を含有する組成物では、mGluR2 PAM/アゴニスト
化合物、特に、式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物は、約0.1%〜約50%、
または約1%〜約30%、または約3%〜約20%、または約5%〜約20%の濃度で存
在し;SV2Aリガンドは、約3%〜約50%、または約5%〜約50%、または約10
%〜約50%、または約10%〜約40%、または約10%〜約30%の濃度で存在し、
前記医薬組成物中の全ての成分の合計は100%を超えない。
供することができる。例としては、錠剤(割線入り錠剤およびコーティング錠を含む)、
カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤分包、カシェ剤、および注射用溶液剤または懸濁剤等、お
よびこれらの複数に分割したもの(segregated multiples the
reof)がある。経口投与用の固体剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤が対象となる
。
びカプセル剤にはブリスター包装が好ましい。mGluR2 PAM/アゴニスト化合物
、特に、式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物とSV2Aリガンドを別々に製剤化
する場合、それらを別々のブリスターに包装することができるが、一方のブリスターはま
た、単位用量の形態のmGluR2 PAM/アゴニスト化合物、特に、単位用量の形態
の式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物と、単位用量の形態のSV2Aリガンドを
含むこともでき、例えば、一列は複数単位のmGluR2 PAM/アゴニスト化合物、
特に、複数単位の式(I)/(I−A)/(I−B)の化合物を有し、別の列はSV2A
リガンドを有する。他の手段も可能となり得る。
頭痛;ならびに双極性障害および関連障害の治療または予防に使用することができるか;
またはそれらは神経保護剤として、もしくはてんかん原性の予防に使用することができる
。
止するもしくは停止させる、または症状を軽減し得る全てのプロセスを指すものとするが
、必ずしも全ての症状を完全になくすことを示すものではない。
かんまたは関連疾患」という用語は、対象(好ましくはヒト成人、小児または乳児)が1
回以上の痙攣および/または振戦を起こす任意の障害を意味するものとする。好適な例と
しては、てんかん(局在関連性てんかん、全般てんかん、および全般発作と局所発作の両
方を有するてんかん等を含むが、これらに限定されるものではない)、全般化を伴うまた
は伴わない部分発作、ミオクロニー発作、原発性全般強直間代発作、特に特発性全般てん
かん患者の原発性全般強直間代発作、レンノックス−ガストー症候群に関連する痙攣、疾
患または病態の合併症としての痙攣(例えば、脳症、フェニルケトン尿症、若年性ゴーシ
ェ病、ルンドボルク進行性ミオクロニーてんかん、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモ
ンの変化、薬物使用または離脱、アルコール使用または離脱、断眠、発熱、および感染症
等に関連する痙攣)、てんかん重積状態(痙攣性または非痙攣性)、本態性振戦、および
四肢静止不能症候群等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、
障害はてんかん(種類、根本的原因または起源の如何を問わない)、本態性振戦または四
肢静止不能症候群から選択される。より好ましくは、障害はてんかん(種類、根本的原因
または起源の如何を問わない)または本態性振戦である。てんかんの特定の例には、治療
または療法抵抗性てんかんとも称される難治性てんかんがある。この用語は、患者が3種
以上の抗てんかん薬(AED)で治療できなかった場合に使用されることが多い。難治性
てんかんとしては、難治性部分てんかんおよび難治性全般てんかん(特発性てんかんまた
は症候性てんかんを含む)も挙げられる。
または障害から生じる疼痛が含まれる。神経因性疼痛を引き起こし得る慢性または衰弱性
の病態または障害としては、有痛性糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経
痛、脳卒中後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、神経障害に伴う疼痛、例えば、特発性また
は外傷後神経障害および単神経炎における疼痛、HIV関連神経因性疼痛、癌関連神経因
性疼痛、手根管関連神経因性疼痛、脊髄損傷に伴う疼痛、複合性局所疼痛症候群、線維筋
痛症に伴う神経因性疼痛、腰痛および頸部痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢症
候群および他の慢性および衰弱性の病態に伴う疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定
されるものではない。
頭痛とを含む、4〜72時間持続する中等度〜重度の片側性拍動性頭痛の存在により診断
される、慢性、反復性(episodic)および消耗性の臨床病態を意味するものとす
る。本明細書で使用する場合、「前兆のない片頭痛」は、次の基準:(a)頭痛発作が4
〜72時間持続し、その頭痛が次の特徴:一側性部位、拍動性、日常生活活動に対して直
接影響がある中等度〜重度の強さ、および階段を昇ることなどの所作による悪化の少なく
とも2つを有する:および(b)頭痛時、次:吐気および/または嘔吐、および羞明およ
び音声恐怖の少なくとも1つが起こることを満たす少なくとも5回の発作を意味するもの
とする。本明細書で使用する場合、「前兆のある片頭痛」は、次:(a)1つ以上の完全
に可逆的な前兆症状:(b)4分超にわたり徐々に現れる少なくとも1つの前兆症状、ま
たは連続して起こる2つ以上の症状;(c)60分超持続する前兆症状がないこと;(d
)前兆の前に、前兆と同時に、または前兆の後に頭痛が起こり、前兆と頭痛の間の時間が
約60分未満であることの4つの特徴のうち少なくとも3つを伴う少なくとも2回の発作
を意味するものとする。
り、双極性障害I型(例えば、単一躁病エピソード、直近のエピソードが軽躁病、直近の
エピソードが躁病、直近のエピソードが混合型、直近のエピソードが抑うつ、および直近
のエピソードが特定不能)、双極性障害II型、気分循環性障害および双極性障害を含む
ものとする(これらの用語は、Diagnostic and Statistical
manual of Mental Disorders 4th Edition,
Text Revision,American Psychiatric Assoc
iation,2000(DSM−IV−TR)または5th Edition,Tex
t Revision,American Psychiatric Associat
ion,2013(DSM−5TM)中の診断基準により定義される。好ましくは、双極
性障害は、うつ病期と躁病期(または軽躁病期)の循環を特徴とする。好ましくは、双極
性障害は、双極性障害I型または双極性障害II型である。本明細書で使用する場合、「
躁病」は、根本原因に関わらず、躁病または躁病期(manic mood phase
)を含むものとする。本明細書で使用する場合、「双極性躁病」という用語は、双極性障
害に関連する、それに特徴的な、またはその症状を示す躁病を意味するものとする。従っ
て、本発明の双極性躁病の治療方法は、双極性障害の躁病および/または躁病期を治療す
る方法に関する。本明細書で使用する場合、「双極性うつ病」という用語は、双極性障害
に関連する、それに特徴的な、またはその症状を示すうつ病を意味するものとする。従っ
て、本発明の双極性うつ病の治療方法は、双極性障害のうつ病および/または抑うつ期を
治療する方法に関する。本明細書で使用する場合、特記しない限り、「交代」または「双
極性交代(bipolar cycling)」という用語は、双極性障害に特徴的なう
つ病期と躁病期での気分の変化を指すものとする。従って、本発明は、交代の頻度を低下
させること、および/または躁病期および/またはうつ病期の大きさを小さくすることを
含む前記交代を安定化させる方法を含むが、これらに限定されるものではない。
安定化に使用することができる。
過程を指す。この過程は、脳傷害、または神経変性疾患、外傷性脳損傷、脳卒中、脳腫瘍
、中枢神経系の感染症、およびてんかん重積状態を含む様々な病態の後に起こり得るか;
またはそれは遺伝子突然変異の後に起こり得る。
態では、数値に関する場合、それは数値±10%、または±5%、または±2%、または
±1%、または±0.5%、または±0.1%を意味するものと解釈することができる。
他の実施形態では、正確な値は、即ち、「約」という用語を削除することにより示される
。
てが可能な変形であり、とりわけその2つ以上の二者択一または累加であることを意味す
る。
1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」という用語および類似の用語
は、特記しない限りまたは文脈と明確に矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を包含す
るものと解釈すべきである。
範囲に記載する本発明を決して限定するものではなく、本発明を限定するものと理解すべ
きではない。
本発明の式(I−B)の化合物を製造する幾つかの方法を以下の実施例で説明する。特
記しない限り、出発物質は全て供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
DCM」はジクロロメタンを意味し;「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し;
「DIPEA」はN,N−ジイソプロピルエチルアミンを意味し;「DMF」はN,N−
ジメチルホルムアミドを意味し;「ES」はエレクトロスプレーを意味し;「Et3N」
はトリエチルアミンを意味し;「Et2O」はジエチルエーテルを意味し;「EtOAc
」は酢酸エチルを意味し;「h」は時間を意味し;「HPLC」は高速液体クロマトグラ
フィーを意味し;「HRMS」は高解像度質量スペクトル/質量分析法を意味し;「l」
または「L」はリットルを意味し;「LRMS」は低解像度質量分析法/質量スペクトル
を意味し;「MeOH」はメタノールを意味し;「min」は分を意味し;「mp」は融
点を意味し;「Pd(PPh3)4」はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(0)を意味し;「RP」は逆相を意味し;「r.t.」は室温を意味し;「s」は秒
を意味し;「sat.」は飽和を意味し;「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィーを
意味し;「sol.」は溶液を意味し;「THF」はテトラヒドロフランを意味する。
EXPマイクロ波反応器(Biotage AB)内、またはマルチモード型反応器:
MicroSYNTH Labstation(Milestone,Inc.)内で行
った。
k)上で試薬用溶媒を用いて行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、粒径60Å
、メッシュ=230〜400(Merck)のシリカゲルで標準的技術を用いて行った。
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merck製の直ちに接続できる(rea
dy−to−connect)カートリッジを用い、破砕状シリカゲル、粒径15〜40
μm(順相用の使い捨てのフラッシュカラム)で、Armen Instrument製
のSPOTまたはLAFLASHシステムで行った。
らは、CD2Cl2を溶媒として用い、KBr液体セルに入れて、PMA 37を備える
Bruker Equinox 55で測定した(PEM:1350cm−1、LIA:
1mV、分解能:4cm−1)。絶対配置を決定するためのVCDの使用に関する説明は
、Dyatkin A.B.et.al,Chirality,14:215−219(
2002)に記載されている。
合物がラセミ混合物であることを意味する。混合物が分離されたとき、幾つかの化合物の
立体化学配置は「R」または「S」と示され;幾つかの化合物では、化合物自体は単一の
立体異性体として単離されており、鏡像異性体的に純粋であるが、絶対立体化学が特定さ
れてない場合、立体化学配置は「*R」または「*S」と示した。本明細書で報告される
化合物の鏡像異性体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)の後、分離され
た鏡像異性体のSFC比較を行うことによるラセミ混合物の分析により求めた。
説明1 − 中間体1
シクロプロピル酢酸([CAS 5239−82−7]、50g、500mmol)を
CH2Cl2(300mL)に溶解した後、SOCl2(100mL)を添加した。反応
混合物を60℃で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて中間体1(53g、90%)を得
、それをさらに精製することなく使用した。
2,4−ジクロロ−3−ヨードピリジン([CAS 343781−36−2]、29
0g、1058mmol)のDMF(1.7L)溶液に2,2−ジフルオロ−2−(フル
オロスルホニル)酢酸メチル([CAS 680−15−9]、403g、2098mm
ol)およびCuI(403g、2.13mol)を添加した後、反応を100℃で5時
間加熱した。反応を冷却し、濾過した。濾液をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出し、NH
3溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、中間体2
(160g)を得、それをさらに精製することなく使用した。
NaH(60%油分散液、24g、600mmol)のDMF(2L)溶液(0℃)に
、ベンジルアルコール(35g、325mmol)を添加した後、反応を2分間撹拌した
。中間体2(160mg、741mmol)を一度に添加し、0℃で1時間撹拌した。反
応をH2Oの添加により希釈し、Et2Oで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)
、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エ
ーテル/EtOAc=20/1)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ
て中間体3を得た(100g、38%)。
中間体3(100g、277mmol)の1,4−ジオキサン(1.5L)溶液に、N
H2NH2水和物(85%水溶液、300g、9.11mol)を添加した後、反応を封
管内で、160℃で2時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、DCMに溶解し、NaHCO
3で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、中間体4(9
0g、90%)を得、それをさらに精製することなく使用した。
中間体4(90g、318mmol)のCH2Cl2(1.5L)溶液に、トリエチル
アミン(64.3g、636mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した後、中間体1
(53g、449mmol)のCH2Cl2溶液を添加した。溶液を室温で1時間撹拌し
た。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾
燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して中間体5(104.4g、90%)を得た
。
(a)中間体9
中間体5(101g、277mmol)のCH3CN(1.2L)溶液に、オキシ塩化
リン(V)(84.7g、553mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン
(71.3g、553mmol)を添加した。反応混合物を90℃で38時間撹拌した。
次いで、反応をDCMで希釈し、Na2CO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2
SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液
:石油エーテル/EtOAc=4/1)で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発さ
せて中間体9を得た(31.39g、41%)。
反応を4つのバッチで行った後、それらを合わせてワークアップと精製を行った。中間
体6(7g、20.6mmol)のDCE(50mL)溶液に、N,N−ジイソプロピル
エチルアミン(3.96mL、22.69mmol)、次いでオキシ塩化リン(2.12
mL、22.69mmol)を添加し、反応混合物を150℃のマイクロ波加熱炉内で5
分間加熱した。次いで、DCMを添加し、有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥
し(Na2SO4)、減圧濃縮して所望の化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー
(勾配溶出:DCM100%〜MeOH.NH32%/DCM)で精製し、中間体10(
2.5g、49%)を得た。
合成した。
(Ph3P)4Pd(2.096g、1.81mmol)を、中間体9(10g、36
.28mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオ
キソボロラン([CAS 75927−49−0]、7.77mL、43.53mmol
)を脱酸素ジオキサン(30mL)と脱酸素飽和NaHCO3溶液(30mL)とに溶解
した撹拌溶液に窒素下で添加した。混合物を100℃で18時間撹拌した。混合物をEt
OAc/水で希釈し、珪藻土のパッドで濾過した。濾液を飽和食塩水で処理し、EtOA
cで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/CH2Cl
2、0/100〜5/95)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体13
(6.08、63%)を黄色固体として得た。
(a)中間体17
四酸化オスミウム(2.5%t−BuOH溶液、10.103mL、0.781mmo
l)、次いで過ヨウ素酸ナトリウム12.53g、58.58mmol)の水(48.5
mL)溶液を中間体13(6.08g、20.02mmol)のジオキサン(192mL
)懸濁液に添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。
OAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発
させた。粗生成物をEt2Oで洗浄し、それを濾過し、乾燥して中間体17(4.25g
、79%)を褐色固体として得た。
過ヨウ素酸ナトリウム(5.04g、23.54mmol)の蒸留水(19mL)懸濁
液を、四酸化オスミウム(2.5%t−BuOH溶液、4.06mL、0.31mmol
)と中間体14(2.08g、7.85mmol)とをジオキサン(75mL)に溶解し
た撹拌溶液に添加した。混合物を室温で150分間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO
3および飽和食塩水で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO
4)、濾過し、減圧濃縮した。生成物をEt2Oでトリチュレートし、減圧濾過し、最後
に50℃のデシケータに18時間入れ、中間体18(1.6g、80%)を褐色固体とし
て得た。
(a)中間体21a、21bおよび21c
メチルマグネシウムブロマイド(1.4M THF溶液、12.40mL、17.37
mmol)を、中間体17(4.25g、15.79mmol)をTHF(281.07
mL)に懸濁した撹拌懸濁液に−20℃、窒素下で滴下した。混合物を−20℃で45分
間撹拌した。粗生成物を飽和NH4Cl溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を
分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜4/96)で精製した。所望
の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体21a(ラセミ混合物)(2.96g、66%)
を得た。中間体21a(1.82g)をキラルSFC:[固定相:CHIRALPAK
AD−H(5μm 250×20mm)、移動相:CO280%、EtOH20%]で精
製し、21b(R−鏡像異性体)(0.453g、10%)を淡灰色固体として、および
中間体21c(S−鏡像異性体)(0.439g、10%)を得た。
メチルマグネシウムブロマイド(1.4M THF溶液、3.97mL、5.56mm
ol)を、中間体18(1.23g、5.06mmol)をTHF(90mL)に懸濁し
た撹拌懸濁液に−20℃、N2雰囲気下で滴下した。混合物を−20℃で45分間撹拌し
た。粗生成物を飽和NH4Cl溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、
乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜4/96)で精製した。所望の画分を
回収し、減圧濃縮した。このようにして得られた残渣をEt2Oでトリチュレートし、中
間体22(620mg、35%)を淡黄色固体として得た。
実施例1
(a)化合物4−b、6−bおよび5−bの合成
DIAD(2.07mL、10.52mmol)を、中間体21a(2g、7.01m
mol)と、2,4−ジフルオロフェノール(1.00mL、10.52mmol)と、
トリフェニルホスフィン(2.76g、10.52mmol)とをTHF(74.18m
L)に溶解した撹拌溶液に0℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を100℃で10分間
、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で
洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜97/3
)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をDIPEでトリチュレートし
、化合物4−b(1.46g、52%)を白色固体として得、それをキラルSFC[固定
相:Chiralpak AD(5μm 250*30mm、移動相:CO285%、i
PrOH15%)]で精製し、化合物6−b(0.659g、24%)および化合物5−
b(0.693g、25%)を得た。
DIAD(31.06μL、0.16mmol)を、中間体21b(30mg、0.1
1mmol)と、2,4−ジフルオロフェノール(15.07μL、0.16mmol)
と、トリフェニルホスフィン(41.38mg、0.16mmol)とをTHF(1.1
1mL)に溶解した撹拌溶液に0℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を100℃で10
分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶
液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM、0/100〜97
/3)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をDIPEでトリチュレー
トし、化合物6−b(40mg、96%)を白色固体として得た。
DIAD(207.06μL、1.05mmol)を、中間体21b(200mg、0
.70mmol)と、2,4−ジフルオロフェノール(100.45μL、1.05mm
ol)と、トリフェニルホスフィン(275.84mg、1.0516mmol)とをT
HF(4mL)に溶解した撹拌溶液に0℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を100℃
で15分間マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO
3溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。
残渣をRP HPLC(固定相:C18 XBridge 30×100mm 5μm、
移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OH水溶液(pH9)60%、CH3CN40
%から0.1%NH4CO3H/NH4OH水溶液(pH9)43%、CH3CN57%
への勾配)で精製して白色固体残渣を得、それをEt2O(8mL)および1,4−ジオ
キサン(0.5mL)に溶解した。このようにして得られた溶液に、HCl(4Mジオキ
サン溶液、200μL)を滴下した。白色固体沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥し
(Na2SO4)、減圧蒸発させた。このようにして得られた白色残渣をEt2Oでトリ
チュレートし、化合物6−b.HCl(110mg、36%)を白色固体として得た。
成手順に従って合成した。
化合物7−bの合成
手順(a):DIAD(31.06μL、0.158mmol)を、中間体21b(3
0mg、0.105mmol)と、3,5−ジフルオロフェノール(20.52mg、0
.158mmol)と、トリフェニルホスフィン(41.38mg、0.158mmol
)とをTHF(1.113mL)に溶解した撹拌溶液に0℃、窒素雰囲気下で滴下した。
混合物を100℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をEtOAcで希釈
し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過
し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/D
CM、0/100〜96/4)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣を
DIPEでトリチュレートし、化合物7−b(21mg、50%)を白色固体として得た
。
たものと類似の合成手順に従って合成した。
化合物8−bの合成
手順(a):DIAD(31.06μL、0.158mmol)を、中間体21b(3
0mg、0.105mmol)と、3,4−ジフルオロフェノール(20.52mg、0
.158mmol)と、トリフェニルホスフィン(41.38mg、0.158mmol
)とをTHF(1.11mL)に溶解した撹拌溶液に0℃、窒素雰囲気下で滴下した。混
合物を100℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し
、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し
、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DC
M、0/100〜96/4)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をD
IPEでトリチュレートし、化合物8−b(10.6mg、25%)を白色固体として得
た。
告したものと類似の合成手順に従って合成した。
化合物15−bの合成
手順(a):DIAD(155.3μL、0.789mmol)を、中間体21b(1
50mg、0.526mmol)と、2,4,6−トリフルオロフェノール(116.8
mg、0.789mol)と、トリフェニルホスフィン(206.88mg、0.789
mmol)とをTHF(5.56mL)に溶解した撹拌溶液に0℃、窒素雰囲気下で滴下
した。混合物を100℃で10分間、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をDCMで希
釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾
過し、減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/NH
3の7N DCM溶液 0/100〜90/10)で精製した。所望の画分を回収し、減
圧濃縮した。それをRP HPLC(固定相:C18 XBridge 30×100m
m 5μm、移動相:0.1%NH4CO3H/NH4OH水溶液(pH9)54%、C
H3CN46%から0.1%NH4CO3H/NH4OH水溶液(pH9)64%、CH
3CN36%への勾配)で精製して無色油状物を得、それは静置する(2日間)と結晶化
した。固体をヘプタンでトリチュレートし、化合物15−b(129.8mg、59%)
を白色固体として得た。
で報告したものと類似の合成手順に従って合成した。
化合物1−b、2−bおよび3−bの合成
化合物1−b、2−bおよび3−bは実施例1(a)に記載の手順に従って合成した。
従って、DIAD(500.05μL、2.54mmol)と、中間体21a(483m
g、1.69mmol)と、4−フルオロフェノール(227.77mg、2.03mm
ol)と、トリフェニルホスフィン(666.14mg、2.54mmol)とをTHF
(17.91mL)中で実施例1(a)に記載のように反応させることにより残渣を得、
それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/DCM 0/100
〜90/10)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。得られた残渣をDIP
Eでトリチュレートし、化合物1−b(320mg、50%)を白色固体として得、それ
をキラルSFC[固定相:Chiralpak AD(5μm 250*30mm、移動
相:CO277%、MeOH23%)]で精製し、化合物2−b(131mg、20%)
および化合物3−b(129mg、20%)を白色固体として得た。
化合物24−b、26−b、および27−bの合成
化合物24−b、26−b、および27−bは、実施例1(a)に記載の手順に従って
合成した。従って、DIAD(364.57μL、1.85mmol)と、中間体22(
320mg、1.23mmol)と、2,4−ジフルオロフェノール(176.86μL
、1.85mmol)と、トリフェニルホスフィン(485.67mg、1.85mmo
l)とをTHF(13.06mL)中で実施例1(a)に記載のように反応させることに
より残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;MeOH/DCM
0/100〜96/4)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して無色油状物を
得、それをDIPEで結晶化させて、化合物24を白色固体として得、それをRP HP
LC(固定相:C18 XBridge 30×100mm 5μm;移動相:0.1%
NH4CO3H/NH4OH水溶液(pH9)54%、CH3CN46%から0.1%N
H4CO3H/NH4OH水溶液(pH9)64%、CH3CN36%への勾配)で精製
して無色油状物を得、それをヘプタンでトリチュレートすると結晶化し、化合物24−b
、240mg(52%)を白色固体として得、次いでそれをキラルSFC(固定相:CH
IRALPAK AD−H 5μm 250×20mm;移動相:CO285%、iPO
H(0.3%iPrNH2)15%)で精製し、化合物26−b(103mg、22%)
および化合物27−b(107mg、23%)を得た。
て合成した。
の他の合物を記載している。
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えるPerkin−Elmer 341旋光計で測定
し、次のように報告した:[α]o(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(単位:dm)であり、cは
温度T(℃)および波長λ(単位:nm)における試料の濃度(単位:g/100ml)
である。使用する光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号D
を使用することがある。回転の符号(+または−)は常に記載するものとする。この式を
使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。回転は度を用いて報告
し、濃度の単位は記載しない(それはg/100mlであると仮定される)。
本発明の化合物の(LC)MS特性評価を行うために、以下の方法を使用した。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法で記載したLCポンプ、ダイ
オードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器、およびカラムを使用して行った。必要
に応じて、その他の検出器も含まれた(下記の方法の表を参照されたい)。
導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを
得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ収集時間(dwell tim
e)など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いて
データ取得を行った。化合物は、それらの実測保持時間(Rt)およびイオンで表される
。データの表に別段記載されていない場合、報告された分子イオンは、[M+H]+(プ
ロトン化分子)および/または[M−H]−(脱プロトン化分子)に相当する。化合物が
直接イオン化可能でなかった場合、付加体の種類を記載する(即ち、[M+NH4]+、
[M+HCOO]−等)。複数の同位体パターンを有する分子(Br、Cl..)では、
報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使
用した方法に通常関連する実験の不確かさが伴った。以下、「SQD」はシングル四重極
型検出器を意味し、「RT」は室温を意味し、「BEH」は架橋エチルシロキサン/シリ
カハイブリッドを意味し、「HSS」は高強度シリカを意味し、「DAD」はダイオード
アレイ検出器を意味する。
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確かさが伴う
。
幾つかの化合物では、融点は開放毛細管に入れてFP 81HT/FP90装置(Me
ttler−Toledo)で求めた。融点は、1、3、5または10℃/分の温度勾配
で測定した。最高温度は300℃であった。融点はデジタル表示装置から読み取った。
一般的手順
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)と調節剤を供給するためのFCM−1200デュ
アルポンプ流体制御モジュール、CTC Analytics自動液体サンプラー、室温
から80℃まで加熱するカラム用TCM−20000熱制御モジュールを備えるBerg
er instrument製の分析装置を使用して行った。400バールまで耐える高
圧フローセルを備えるAgilent 1100 UVフォトダイオードアレイ検出器を
使用した。カラムからの流れをMSスペクトロメーターにスプリット注入した。MS検出
器は、大気圧イオン源を備えるように構成された。Waters ZQ質量分光光度計の
以下のイオン化パラメータは:コロナ:9μa、イオン源温度:140℃、コーン:30
V、プローブ温度450℃、抽出器3V、脱溶媒ガス400L/時間、コーンガス70L
/時間である。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Waters−Microma
ss MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ収集を行った
。
AD DAICELカラム(10μm、4.6×250mm)で、35℃、流速3.0
ml/分で行った。移動相は、CO285%、iPrOH(+0.3%iPrNH2)1
5%であり、定組成モードで7分間保持した。
AD DAICELカラム(10μm、4.6×250mm)で、35℃、流速3.0
ml/分で行った。移動相はCO2、75%、iPrOH(+0.3%iPrNH2)1
5%であり、定組成モードで7分間保持した。
AD DAICELカラム(10μm、4.6×250mm)で、35℃、流速3.0
ml/分で行った。移動相は、CO2、80%、メタノール10%+iPrOH(+0.
3%iPrNH2)10%であり、定組成モードで7分間保持した。
幾つかの化合物では、それぞれ400MHzおよび500MHzで動作するBruke
r DPX−400またはBruker AV−500分光計のいずれかで標準パルス系
列を用いて、1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として
使用したテトラメチルシラン(TMS)から低磁場側へのシフトを百万分率(ppm)で
報告する。
Co.No.6−b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.3
0−0.38(m,2H),0.59−0.68(m,2H),1.14−1.22(m
,1H),1.72(d,J=6.5Hz,3H),3.02−3.14(m,2H),
5.84(q,J=6.3Hz,1H),6.67−6.73(m,1H),6.80−
6.89(m,2H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),8.11(d,J=7
.4Hz,1H)
Co.No.7−b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.3
0−0.39(m,2H),0.59−0.68(m,2H),1.11−1.23(m
,1H),1.70(d,J=6.5Hz,3H),3.01−3.14(m,2H),
5.83(q,J=6.2Hz,1H),6.35−6.45(m,3H),7.13(
d,J=7.2Hz,1H),8.08(d,J=7.4Hz,1H)
Co.No.8−b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.3
0−0.38(m,2H),0.58−0.68(m,2H),1.11−1.22(m
,1H),1.69(d,J=6.2Hz,3H),3.01−3.13(m,2H),
5.79(q,J=6.2Hz,1H),6.53(dtd,J=9.2,3.1,3.
1,1.7Hz,1H),6.72(ddd,J=11.6,6.5,3.1Hz,1H
),6.95−7.04(m,1H),7.15(d,J=7.4Hz,1H),8.0
7(d,J=7.4Hz,1H)
Co.No.15−b:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.
30−0.41(m,2H),0.59−0.71(m,2H),1.16−1.25(
m,1H),1.70(d,J=6.4Hz,3H),3.05−3.16(m,2H)
,5.80(q,J=6.4Hz,1H),6.62−6.70(m,2H),7.45
(d,J=7.5Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,1H)
Co.No.13−b:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.
27−0.39(m,2H),0.58−0.67(m,2H),1.12−1.21(
m,1H),1.73(d,J=6.4Hz,3H),2.22(s,3H),3.06
(qd,J=15.4,6.6Hz,2H),5.92(q,J=6.4Hz,1H),
6.71(d,J=8.4Hz,1H),6.89(dd,J=8.4,1.4Hz,1
H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),7.32(d,J=7.2Hz,1H)
,8.07(d,J=7.2Hz,1H)
Co.No.14−b:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.
28−0.39(m,2H),0.57−0.69(m,2H),1.12−1.21(
m,1H),1.70(d,J=6.6Hz,3H),2.31(s,3H),3.01
−3.12(m,2H),5.79(q,J=6.6Hz,1H),6.55(dd,J
=9.0,4.3Hz,1H),6.69(td,J=8.5,3.0Hz,1H),6
.87(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H
),8.06(d,J=7.2Hz,1H)
Co.No.20−b:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.
22(t,J=7.1Hz,3H),1.72(d,J=6.4Hz,3H),3.58
(q,J=7.1Hz,2H),5.03−5.10(m,2H),5.84(q,J=
6.5Hz,1H),6.67−6.74(m,1H),6.81−6.88(m,2H
),7.34(d,J=7.2Hz,1H),8.40(d,J=7.5Hz,1H)
Co.No.22−b:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.
23(t,J=6.9Hz,3H),1.70(d,J=6.4Hz,3H),3.58
(q,J=7.0Hz,2H),5.05−5.12(m,2H),5.81(q,J=
6.6Hz,1H),6.62−6.70(m,2H),7.48(d,J=7.5Hz
,1H),8.45(d,J=7.2Hz,1H)
Co.No.31−b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.
07(t,J=7.40Hz,3H)1.72(d,J=6.24Hz,3H)1.92
(sxt,J=7.63Hz,2H)2.98−3.14(m,2H)5.84(q,J
=6.47Hz,1H)6.65−6.74(m,1H)6.78−6.89(m,2H
)7.29(d,J=7.40Hz,1H)8.02(d,J=7.40Hz,1H).
本発明で提供される式(I−B)の化合物はmGluR2の正のアロステリック調節因
子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合す
ることにより、グルタミン酸応答を増強するものと思われる。式(I−B)の化合物が存
在する場合、グルタミン酸の濃度に対するmGluR2の応答は上昇する。式(I)の化
合物は、受容体の機能を強化することができるため、実質的にmGluR2でそれらの作
用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式(I−B)の化合物の
同定に好適な、後述の[35S]GTPγS結合測定法を用いて、mGluR2で試験さ
れた正のアロステリック調節因子の作用を表Eに示す。
[35S]GTPγS結合測定は、非加水分解型のGTP、[35S]GTPγS(γ
放出35Sで標識されたグアノシン5’三リン酸)の組み込みを測定する、Gタンパク質
共役受容体(GPCR)機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。
Gタンパク質サブユニットは、グアノシン三リン酸(GTP)によるグアノシン5’二リ
ン酸(GDP)の交換を触媒し、アゴニストである[35S]GTPγSによりGPCR
が活性化されると、組み込まれるため、切断されて交換サイクルを継続することができな
い(Harper(1998)Current Protocols in Pharm
acology 2.6.1−10,John Wiley&Sons,Inc.)。放
射性[35S]GTPγSの組み込み量は、Gタンパク質の活性の直接的尺度であり、従
って、アゴニストの活性を求めることができる。mGlu2受容体はGαiタンパク質に
優先的に結合することが分かっており、それはこの方法の優先的な結合であり、従って、
それは組換え型細胞株と組織の両方でmGlu2受容体の受容体活性化を調べるのに広く
使用される。ここでは、ヒトmGlu2受容体が移入され、本発明の化合物の正のアロス
テリック調節(PAM)特性の検出に関してSchaffhauser et al.(
Molecular Pharmacology,2003,4:798−810)から
適応された、細胞由来の膜を用いる[35S]GTPγS結合測定の使用について記載す
る。
CHO細胞をプレコンフルエントになるまで培養して、5mMブチレートで24時間刺
激した。次いで、PBS中でこすり落とすことにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分
離した(ベンチップ遠心分離機で、4000RPMで10分)。上清を廃棄し、渦流およ
びピペット操作を用いて混合することによりペレットを50mM Tris−HCl、p
H7.4に静かに再懸濁させた。懸濁液を16,000RPM(Sorvall RC−
5C+ロータSS−34)で10分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ultra
turraxホモジナイザを用いてペレットを5mM Tris−HCl、pH7.4中
でホモジナイズし、遠心分離した(18,000RPM、20分、4℃)。最終ペレット
を50mM Tris−HCl、pH7.4に再懸濁し、使用する前に、−80℃で適量
ずつ分注保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてBradford法(B
io−Rad,USA)によりタンパク質濃度を測定した。
試験化合物のmGluR2の正のアロステリック調節活性の測定は次のように行った。
10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl
、3mM MgCl2および10μM GDPを含有するアッセイバッファで試験化合物
およびグルタミン酸を希釈した。ヒトmGlu2受容体含有膜を氷上で(on ice)
解凍し、14μg/mlのサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を化合物の
みと共に、または化合物と所定(約EC20)濃度のグルタミン酸(PAMアッセイ)と
共に30℃で30分間予備インキュベートした。[35S]GTPγS(f.c.0.1
nM)の添加後、アッセイ混合物を短時間振盪して、さらにインキュベートし、活性化す
ると[35S]GTPγSが取り込まれるようにした(30分、30℃)。最終アッセイ
混合物は、10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM
NaCl、3mM MgCl2、10μM GDPおよび2μg/mlサポニン中に膜
タンパク質7μgを含有した。全反応体積は200μlであった。96ウェルのfilt
ermateユニバーサルハーベスタを用いてUnifilter−96 GF/Bプレ
ート(Perkin Elmer,Massachusetts、米国)で急速濾過する
ことにより反応を終了させた。フィルタを氷冷10mM NaH2PO4/10mM N
a2HPO4、pH7.4で6回洗浄した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレー
ションカクテル(Microscint−O)40μlを各ウェルに添加した。Perk
in Elmer製のMicroplate Scintillation and L
uminescence Counterで膜結合放射能を計数した。
正のアロステリック調節(PAM)を調べるためのEC20のmGluR2アゴニスト
グルタミン酸の存在下で得られた本発明の代表的化合物の濃度反応曲線は、Lexisソ
フトウェアインターフェース(J&Jで開発)を用いて作成した。データは、グルタミン
酸だけを添加したときに得られる最大反応と定義される、対照のグルタミン酸反応の%と
して算出された。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対試験化合物の対数
濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。次いで、最大反応の半分の効果
を示す濃度をEC50として算出する。下記のpEC50値は−logEC50として算
出したが、このときEC50はMで表される。Emaxは相対最大効果(即ち、対照のグ
ルタミン酸反応に対する最大効果%)と定義される。
)および(I−A)の化合物に関して得られた現在の薬理学的データを示す。
トグルタミン酸の存在下で全ての化合物を試験した。pEC50値は、少なくとも8つの
濃度の濃度反応実験から算出した。
I−B)の化合物を用いた抗痙攣試験
一般的
試験化合物および溶液の調製
試験化合物は、最適な流体体積対体液比を用いて投与した。試験化合物は、マウスに0
.01mL/g体重の体積で投与した(White H.S.,et al.,Gene
ral Principles:Experimental selection,qu
antification,and evaluation of antiepile
ptic drugs,in Antiepileptic Drugs,Fourth
Edition,R.H.Levy,R.H.Mattson,and B.S.Me
ldrum,Editors.1995,Raven Press,Ltd.:New
York,pp.99−110)。皮下(s.c.)投与では、動物の背中に沿ってたる
んだ皮膚の中に試験化合物を投与したが、但し、化合物6−bは経口(p.o)投与した
。試験化合物について行った各試験(化合物6−bで行った試験を除く)では、20%H
p−β−CDに溶解した水溶液として最終化合物濃度を投与した。化合物6−bでは、4
0%Hp−β−CD保存溶液をまず調製し、化合物6−bを経口経路で試験するのに望ま
しい濃度で製剤化するために使用し;最終化合物濃度を20%Hp−β−CDに懸濁した
懸濁液として投与した。溶媒群には20%Hp−β−CD溶液を使用した。
CD(+NaCl)溶媒に溶解した後、投与した。
セルロース(MC)水溶液に溶解して投与した。
a)溶媒溶液
0.5%メチルセルロース(MC)
40%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(Hp−β−CD)保存溶液
b)その他の溶液
テトラカイン(0.5%溶液w/v)をプラスチック製の点眼容器から全ての動物の目
に滴下した後、角膜電極で電気刺激した。
成体雄性CF No1アルビノマウス(26〜35g)は、Charles Rive
r,Portage,Michiganから入手した。動物は十分な食餌(Prolab
RMH 3000)で飼育し、試験を行うためにそれらをケージから取り出す短い時間
を除き、餌と水を自由摂取させた。実験室で新たに受け取った動物には、試験に使用する
前の移動中に起こる可能性がある餌と水の制限を補正するのに十分な時間を取った。マウ
スは全て、湿度を制御し、換気し、照明を制御した(12時間点灯 − 12時間消灯)
、特別に構成された室内でプラスチックケージに収容した。動物の収容、給餌、および取
り扱いは、National Council Publication,“Guide
for the Care and Use of Laboratory anim
als”の推奨に準拠して行った。
動物の神経機能または筋肉機能の顕性症状に関する動物の直接的観察の組み合わせによ
り、急性MMIを評価した。マウスでは、ロータロッド手順を使用して最小筋肉障害また
は神経障害を明らかにした。マウスを6rpmの速度で回転するロッド上に置いたとき、
この動物はその平衡を長時間維持することができる。動物がこの回転ロッドから1分間に
3回落下した場合、それは中毒状態であると見なした。
各試験化合物のED50またはTD50の測定において、投与する最初の用量は、通常
、TPE測定に使用した成功例と同じ用量である。使用した初回量が動物の50%超で有
効であったまたは毒性があった場合、次の用量は初回量の半分とし;初回量が動物の50
%未満で有効であったまたは毒性があった場合、次の用量は初回量の2倍とする。3回目
および4回目の用量は等間隔の用量反応線が作成されるように選択した。0〜100%の
間に含まれるまたはある点が最低4点なければならない。
一般に各4匹の動物群に試験化合物を投与し、5つの時点:処置の0.25時間後、0
.5時間後、1時間後、2時間後、または4時間後の1つで各群の試験を行った(Whi
te et al.1995)。6Hz(32mA)アッセイを用いてTPEを測定した
。最大の防止が認められた時間(処置の0.25時間後、0.5時間後、1時間後、2時
間後、または4時間後)を最大効果時間(TPE)と見なした。
(32mAおよび/または44mA)で、ほとんどまたは全く防止しない用量から十分防
止する用量を含む幾つかの用量で行った。
供されたコンピュータプログラムで行った(Finney“Probit Analys
is”34d Ed 1971,London:Cambridge Universi
ty Press)。
様々な試験で、試験後に動物を犠牲にし、薬物濃度を定量するために体幹血液(tru
nk blood)および/または脳組織(脳全体)を採取した。試験直後に動物を断頭
し、体幹血液を、K2EDTAを含有するBD Vacutainer(登録商標)チュ
ーブに採取し、遠心分離するまで氷で冷却した。遠心分離(13000〜18000rp
m、5〜7分)後、血漿を取り出し、ラベル付マイクロ遠心管に移して−80℃で保存し
た。脳組織を採取するために、断頭直後に脳を取り出し、瞬間凍結した。凍結試料をラベ
ル付遠心管に入れ、−80℃で保存した。
薬物抵抗性辺縁系発作のモデルとして6Hz発作試験を使用する。6Hz発作は、フェ
ニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、およびトピラマートに対する抵抗性を示す(
Barton et al.“Pharmacological characteri
zation of the 6Hz psychomotor seizure mo
del of partial epilepsy”Epilepsy Researc
h 2001,Vol.47,pp.217−222)。
角膜刺激(6Hz、0.2ミリ秒方形パルス、持続時間3秒;Barton et a
l.2001)によりマウスに焦点発作を誘発した。マウスの試験は32mAまたは44
mAで行った。刺激の前に、0.5%テトラカインの液滴を各目に点眼した。このアッセ
イで角膜刺激により生じる発作は、最小間代期の後、気絶、前肢クローヌス、洞毛(vi
brissae)の単収縮、および挙尾(Straub−tail)を含む自動症的常同
行動(stereotyped automatistic behaviors)が起
こることを特徴とする。これらの行動を示さない動物は防止されたと見なした。
1.1.Co.No.1、Co.No.2およびレベチラセタムでの併用試験
まず、6Hz 44mA試験において各化合物のTPEで最小の活性を示した用量で、
各化合物を個々に試験した。mGluR2 PAM化合物とレベチラセタムを併用投与し
た(個々の試験と同じ用量および時点)場合、6Hz 44mA試験でほぼ完全な防止が
認められた(表2)。単独または併用でのこれらの化合物の有効性および毒性データの記
録の他に、薬物動態/薬物動態解析用に各群から血漿試料と脳試料の両方を採取した。血
漿試料と脳試料中の化合物濃度に基づき、薬物動態相互作用は認められなかった(データ
示さず)。要約すれば、化合物1および2は、6Hzモデルでレベチラセタムとの正の薬
力学的相互作用を示し、それは薬物動態相互作用に起因するように見受けられず、運動障
害の増加がない(表2、2a、2b)。LEVの用量反応に対する1用量の化合物2の影
響も試験した。表3に示すように、LEVを単独で試験した場合と比較して、LEVのE
D50が約200倍シフトした。LEVは、Co No.2の効力を僅かに向上させるよ
うに見えた(表3)。
ソボログラム解析
6Hz(44mA)アッセイにおけるCo.No.1とLEVとの併用投与に関してア
イソボログラム試験を行った。試験は、以前記載された方法(Madsen et al
.2011)に従って行った。Co.No.1とLEVの両方の初期ED50値を求め、
それを使用して、3つの固定用量比の組み合わせ(LEV:Co.No.1):1:3、
1:1、および3:1について理論ED50(平均値の±標準誤差、SEM)値を算出し
た。使用した用量は、ED50計算値に比例した。例えば、1:1パラダイムに使用した
用量比は0.5×LEVのED50と0.5×Co.No.1のED50に基づいた。同
様に、1:3パラダイムは0.25×LEVのED50と0.75×Co.No.1のE
D50を使用した。3:1用量比は0.75×ED50LEVと0.25×Co.No.
1のED50を使用した。実験治療用量(表4参照)は理論値に基づき、認められた効果
に応じて調節した。各固定用量比の組み合わせについて実験的に求められたED50(+
SEM)値を、統計の目的で理論値(t検定)と比較した。実験的に求められたED50
値が理論ED50より有意に低かった場合、用量比は相加作用を上回る(相乗作用の)と
判定した。その後、6Hz発作試験で同じパラダイムについて実験併用量を求めた(下記
の表4)。6Hzモデルでの化合物1とレベチラセタムのアイソボログラム試験は、評価
した全ての用量比で顕著な相乗的薬力学的相互作用を示し、化合物1の血漿中濃度と密接
に相関する。さらに、評価した用量比のいずれでも運動障害は認められず、相乗的な薬力
学的相互作用により運動毒性の増加が生じないことが示唆された。
Racine(Racine“Modification of seizure a
ctivity by electrical stimulation”II.mot
or seizure”Electroenceph Clin Neurophysi
ol 1972,32,pp.281−294)により定義される5回の連続したステー
ジ5発作の基準まで、角膜電極を用いて3秒の3mA、60Hz刺激で1日2回、マウス
に電気刺激キンドリングを行った。マウスが安定なキンドリング状態に達した後、試験化
合物または溶媒を投与し、予め求めたTPEで各動物に前述の電気刺激を与えた。刺激後
、Racineのスケール(0〜5)で点数を付ける発作活動の有無に関して動物を観察
し、5は、立ち上がりおよび転倒する最も高いステージである。角膜キンドリング発作に
対して、1用量のLEVと2用量のCo.No.1を個々におよび組み合わせて試験した
。このモデルにおける化合物1とレベチラセタムとの組み合わせは、正の薬力学的相互作
用(下記の表5)を示唆する。
の他の結果を下記の表2〜5に記載する。
顕著な正の相乗効果が得られることが分かる。
2.1.Co.No.25−aとレベチラセタムでの併用試験
両方の化合物について6Hz 44mA試験で独立用量反応試験を行い、レベチラセタ
ムについてはTPE1時間i.p.で、Co.No.25−aについてはTPE1時間s
.c.でED50値を求めた。Co.No.25−aのED50値は25.9mg/kg
であり、レベチラセタムではED50値は約345mg/kgと推定された。レベチラセ
タムの用量反応を、10mg/kgのCo.No.25−a(6Hz 44mAモデルで
単独では防止しなかったCo.No.25−aの用量)と併用投与して繰り返した。10
mg/kgのCo.No.25−aの併用投与により、レベチラセタム用量反応でのED
50は4.9mg/kgとなり(レベチラセタム単独と比較して約70倍低く)、重要な
ことには6Hz 44mA発作モデルで完全な防止が得られた。これらの結果から、6H
z発作モデルでCo.No.25−aとレベチラセタムとの正の薬力学的相互作用が示唆
される。
用量反応試験は、6Hz 32mAおよび44mA試験(下記の表9)、およびレベチ
ラセタムとの併用試験(表10a中のLEVの用量反応に対するCo.No.2−aの影
響と、下記の表10b中のCo.No.2−aの用量反応に対するLEVの影響)で、上
記のCo.No.25−aおよびレベチラセタムでの試験について記載したのと同様に行
った。
そのED50が約35倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する(表10a)。
350mg/kg i.p.の用量では、LEVはCo.No.2−aの効力を向上させ
、そのED50が約14倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する(表10b)
。
3.1.Co.No.6−bおよびレベチラセタムでの併用試験
両方の化合物について6Hz 44mA試験で独立用量反応試験を行い、レベチラセタ
ムについてはTPE1時間i.p.で、およびCo.No.6−bについてはTPE0.
5時間p.o.でED50値を求めた。Co.No.6−bのED50値は16.1mg
/kgであり、レベチラセタムではED50値は約345mg/kgと推定された。10
mg/kgのCo.No.6−b(6Hz 44mAモデルで単独では防止しなかったC
o.No.6−bの用量)を併用投与して、レベチラセタムの用量反応を繰り返した。1
0mg/kgのCo.No.6−bを併用投与することによりレベチラセタム用量反応で
のED50が2.4mg/kgとなり(レベチラセタム単独と比較して約100倍低く)
、重要なことには6Hz 44mA発作モデルで完全な防止が得られた。これらの結果か
ら、6Hz発作モデルで、Co.No.6−bとレベチラセタムとの正の薬力学的相互作
用が示唆される。
3.1.LY404039およびレベチラセタムでの併用試験
前述の手順に従って、LY−404039を単独試験およびレベチラセタムと併用試験
した。LY−404039で行った試験の結果を表14〜15に記載する。
27倍シフトする。これは正の薬力学的関係を示唆する。
5.1.2,3−ジヒドロ−7−メチル−5−[3−(1−ピペラジニルメチル)−1,
2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニ
ル]メチル]−1H−イソインドール−1−オン[CAS 1092453−15−0]
(国際公開第2008150233号パンフレット、国際公開第2011084098号
パンフレットに記載)およびレベチラセタムでの併用試験
タムと併用試験した。実施例5の結果を表16〜17に記載する。
時間で薬理活性が最大。併用試験は6Hz(44mA)アッセイで20mg/kg s.
c、TPE1時間を用いて行った。
で抗痙攣作用を有することを示す。≦150nMのEC50効力([35S]GTPγS
アッセイで求めた場合)、適切なPKパラメータ、および脳透過性を有する、被検mGl
u2 PAMは、32mAと44mAの両方の6Hzパラダイムで薬理活性を示した。さ
らに、被検分子は全て、LEVとの相乗効果を示した。対照的に、in vitroで弱
い薬理活性しかなかった(EC50562nM)分子CAS 1092453−15−0
は6Hz試験のいずれでも薬理活性を示さず、またLEVとの相乗作用も示さなかった。
vitro EC50値に基づいて最も強力なmGlu2 PAMはin vivoで
も最も強力であるように見えることが分かり、in vitro効力とin vivo効
力を関連付けることができることが示唆される。さらに、32mAモデルで得られたED
50と類似しているか、または44mAパラダイムで求めたED50より少なくとも2倍
低いmGlu2 PAM用量(即ち、分子を単独試験した場合、44mA試験で薬理活性
を示さない用量)で、LEVとの相乗効果が一貫して見られる。
で薬理活性が認められ、単独試験した場合、薬理活性を示さなかった、44mAモデルで
求められたED50より3倍低い用量で相乗作用が認められた。
ガンドと強力なmGlu2 PAMを併用すると、LEVなどのSV2Aリガンドの平均
有効量またはED50が35〜100倍低下するように見える。
体サブタイプ2化合物の正のアロステリック調節因子(mGluR2 PAM)、特に、
≦150nMのEC50効力([35S]GTPγSアッセイで求めた場合)(EC50
は、EC20のグルタミン酸の存在下で得られる濃度反応曲線の最大半減効果(half
−maximal effect)を生じさせる濃度である)、ならびに適切なPKパラ
メータおよび脳透過性を有するmGluR2 PAM化合物により、本発明の組み合わせ
の化合物(a)と化合物(b)の一方または両方の非有効量でSV2Aリガンド、特に、
レベチラセタムと相乗的に併用されることが示唆される。
酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因子(mGluR2 PAM)化
合物は、≦150nMのEC50効力([35S]GTPγSアッセイで求めた場合)(
EC50は、EC20のグルタミン酸の存在下で得られる濃度反応曲線の最大半減効果を
生じさせる濃度である)を有するmGluR2 PAM化合物から選択される。
A)ラットIN VIVOアッセイにおける優位−劣位関係(DSR)
DSRアッセイは2つのモデル:躁病の優位行動モデルの低減(RDBM)と、うつ病
の劣位行動モデルの低減(RSBM)に分割した。優位動物を試験化合物で治療するRD
BMは、試験化合物の躁病治療能力を予測する。劣位動物を試験化合物で治療するRSB
Mは、試験化合物のうつ病治療能力を予測する。
Aから入手される雄性スプラーグドーリー(Sprague Dawley)ラット(1
40〜160g)をこのアッセイに使用する。ラットの出荷品は2週間間隔で受け取る。
各出荷品は5日間の検疫、1週間の馴化期間および1週間の選択プロセスを経た後、選択
されたそれらの対に5週間の薬物治療または溶媒処置を行う。
日まで試験後1日当たり1時間に制限される。金曜日の試験後、日曜日に再度絶食させる
まで、ラットが餌に自由にアクセスできるようにする。ラットが常時水を摂取できるよう
にする。ラットの平均体重が試験終了時までに約300gとなるため、使用した絶食期間
は体重増加にほとんど影響を及ぼさない。実験終了時、ラットを断頭により犠牲にし、i
n vitro実験および薬物濃度測定用に体幹血液および脳を採取する。
ネルで連結された2つのチャンバからなった。トンネルの中間点の床に加糖乳の容器を置
く。この基本的装置を複製し、合計4対のラットを同時にビデオトラッキングを行うこと
ができる。カメラは、異なる色で印を付けたラットを区別することができる。従って、ビ
デオトラッキングを行うために、1つのケージは赤色に、他のケージは黄色にラットの頭
を着色する。動物は一度に1匹しか給餌器に快適にアクセスすることができないが、動物
は両方とも毎日5分間、牛乳を飲むことができる。この毎日5分間、各ラットが給餌器ゾ
ーンで費やす時間をビデオトラッキングソフトウェアで記録し、テキストファイルに保存
する。
チャンバに入れる。各ラットが給餌器ゾーンで費やす時間を記録する。試験の第1週(5
日間)の間に、動物は新しい環境に馴化する。3つの基準を達成した場合、試験の第2週
にスコアが最も高い動物に優位を割り付ける。まず第1に、両方の動物の平均1日飲乳ス
コアに有意差(両側t検定、P<0.05)がなければならない。第2に、優位動物スコ
アは劣位動物のスコアより少なくとも25%大きくなければならない。最後に、隔離した
場合に、劣位と推定されるラットがその優位パートナーより多く得点した「逆転(rev
ersals)」が対選択週に起こってはならない。理想的には、馴化週も逆転は最小限
である。これらの基準を達成する動物対だけ試験を継続する。
Pad Prismソフトウェア(GraphPad Software,Inc.Sa
n Diego,Ca)を用いた後、両側t検定(P<0.05)を用いて判定する。対
にした動物の正規化した優位レベル値を用いて治療群間の比較を行う。優位レベルは、対
にした対象間の社会関係を判断する値である。優位レベル(DL)=FTD−FTS(式
中、FTDは優位ラットの給餌器時間であり、FTSは劣位ラットの給餌器時間である。
正規化は、次式に従って行う。
優位レベル(第n週、単位:%)=
(優位レベル(第n週))/(優位レベル(第2週)
トを薬物で処置し、優位ラットを溶媒で処置する)との優位レベルの統計学的有意差を、
ANOVAで、続いてt検定で求める。反応の50%での薬理活性作用発現時間値(AO
T−50)ならびに薬物に対する最小および最大反応は、優位レベル値の低減に基づき、
非線形回帰分析(GraphPad Software,Inc.San Diego,
Ca)を用いて算出する。正規化したDL値をこの計算に使用し、治療週のDL値は上記
式によりその対の第2週(治療前)の値の%として正規化する。薬物に対する反応が正で
ある場合、DL値は低下するため、これらの状況では、最小の反応(DL)は有効性に対
応する正の薬物薬理活性を決定する。薬物に対する反応が負である(症状が悪化する)場
合、DL値は増加する。薬物がこのような薬理活性を有していない場合、最大の反応は1
00%を超えない。対照値(約100%)より有意に高い最大DL値は、薬物が負の薬理
活性を有することを示す。
2−a、25−a、6−bまたはLY−404039)を、下記に詳述する手順に従って
ラットRDBMで評価する。
からの様々な濃度の、0.5mg/kg(n≧3)の、2.5mg/kg(n≧3)の、
5.0mg/kg(n≧3)の、および50.0mg/kg(n≧3)のmGluR2
PAM/アゴニスト化合物とでQD p.o.治療する。優位ラットの溶媒対照群は、0
.5%メチルセルロース(n≧3)で処置し、優位ラットの第2の対照群は、30mg/
kgのバルプロ酸ナトリウムでQD i.p.治療する(各n≧3の2つの試験からn≧
6)。
)の後、土曜日に開始する。レベチラセタムとmGluR2 PAM/アゴニスト化合物
は経口(p.o.)投与する。
とで治療すると、優位ラットと劣位ラットとの差は投与量に応じて治療の第1週または第
2週後になくなる。同様に、優位動物をバルプロ酸ナトリウムで治療すると、優位ラット
と劣位ラットとの差は治療の第1週後になくなる。レベチラセタムとmGluR2 PA
M/アゴニスト化合物またはバルプロ酸ナトリウムで治療する優位ラットでは許容性の増
加を認めることができる。従って、優位ラットを治療すると、それらの劣位パートナーの
給餌器での時間の増加が可能となる。
する。溶媒処置ラットと併用治療ラットとの間に優位レベル(DL)値の有意差があり、
それが第2の週に始まり、5週間の治療期間中続く場合、レベチラセタムとmGluR2
PAM/アゴニスト化合物との組み合わせの最強の効果が認められる。比較した場合、
バルプロ酸ナトリウムで治療する動物(30mg/kg)は一貫して、治療の第2週後に
優位レベルの低下を示し、次の週に効果が増加する。
時間の1日平均値をプロットし、2群間の有意差は両側t検定を用いて算出する。
時間を非線形回帰フィットから推定する。非線形回帰モデルは各薬物、組み合わせ、およ
び用量正規化1日DL値に関してフィットする。
用量依存的であると考えられる。
合わせにより優位行動が低減すると考えられ、この組み合わせは抗躁病薬としての活性を
示すことが分かる。
経口組成物の特定の実施例として、mGluR2 PAM/アゴニスト化合物100m
gを、十分微粉砕された乳糖と共に製剤化し、総量580〜590mgを供して、サイズ
Oの硬質ゲルカプセルを充填する。
明の実施は、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲に入る通常の変形形態、
改変形態および/または変更形態を全て包含することが分かるであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] (a)シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロ
ステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物、あるいは代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む、組み合わせ物。
[2] (a)前記SV2Aリガンドが、レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレト
ラセタムからなる群から選択され;および
(b)代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因子が
、
1)式(I)
の化合物またはその立体異性体
(式中、
R1は、(C3〜7シクロアルキル)C1〜3アルキル−、モノ−またはポリハロC1
〜4アルキル、および(C1〜4アルキル)−O−(C1〜4アルキル)からなる群から
選択され;
R2はハロまたはポリハロC1〜4アルキルであり;
Aは、共有結合または−CH2−であり;
Lは、基(a)、(b)および(c):
(式中、
R3aは、非置換のフェニル、または1個もしくは2個のハロ置換基で置換されたフェ
ニルから選択され;
R4aは、水素、C1〜3アルキル、およびハロの群から選択されるか;または
R3a−C−R4aは一緒に式(a−1)
(式中、R5aは水素またはハロである)
の基を示し;
R3bは、1個または2個のハロ置換基で置換されたフェニル、1個または2個のハロ
置換基で置換されたピリジニル、非置換のピリミジニル、および1個または2個のC1〜
3アルキルオキシ置換基で置換されたピリミジニルの群から選択される)
から選択される)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;
2)式(I−A)
の化合物またはその立体異性体
(式中、
R1は、C1〜6アルキル;またはC3〜7シクロアルキルで置換されたC1〜3アル
キル、フェニル、またはハロで置換されたフェニル、トリフルオロメチル、またはトリフ
ルオロメトキシであり;
R2は、ハロ、トリフルオロメチル、C1〜3アルキル、またはシクロプロピルであり
;
R3は、水素、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1〜3アルキル、ヒドロキシC
1〜3アルキルオキシ、フルオロC1〜3アルキル、フルオロC1〜3アルキルオキシ、
またはシアノであり;および
Arは、非置換のフェニル;またはn個のR4基(式中、nは1、2または3である)
で置換されたフェニルであり;
R4は、水素、ハロ、C1〜3アルキル、ヒドロキシC1〜3アルキル、ポリハロC1
〜3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1〜3アルキルオキシ
C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、ポリハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜
3アルキルカルボニル、モノ−およびジ(C1〜3アルキル)アミノ、およびモルホリニ
ルからなる群から選択されるか;または
隣接する2個のR4基が一緒になって、
式−N=CH−NH−(I)、
−CH=CH−NH−(ii)、もしくは
−O−CH2−CH2−NH−(iii)
の2価の基を形成するか;または
R3とオルト位のR4基とが一緒になって、
式−CH2−O−(iv)、もしくは
−O−CH2−(v)
の2価の基を形成する)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;
3)式(I−B)
の化合物またはその立体異性体
(式中、
R1は、C1〜6アルキル、(C3〜8シクロアルキル)C1〜3アルキル、および(
C1〜3アルキルオキシ)C1〜3アルキルからなる群から選択され;
各R2は、F、Cl、C1〜3アルキル、C1〜3アルキルオキシ、モノ−またはポリ
ハロC1〜3アルキル、およびモノ−またはポリハロC1〜3アルキルオキシから独立し
て選択され;
nは、1、2、および3から選択される整数である)
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
から選択され、
c)前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニスト
化合物が、
1)LY−404039
またはその塩もしくは溶媒和物;および
2)LY−2140023
またはその塩もしくは溶媒和物、特に、その一水和物
から選択される、[1]に記載の組み合わせ物。
[3] 前記SV2Aリガンドがレベチラセタムまたはブリバラセタムである、[1]ま
たは[2]に記載の組み合わせ物。
[4] 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因
子が、
1)
またはその塩酸塩;
またはその塩酸塩;
またはその塩酸塩;
またはrac−(2aα,3α,3aα)
から選択される式(I)の化合物、
2)
から選択される式(I−A)の化合物、
3)
またはその塩酸塩
から選択される式(I−B)の化合物
から選択される、[1]〜[3]のいずれかに記載の組み合わせ物。
[5] 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因
子が、
またはその塩酸塩である、[1]〜[4]のいずれかに記載の組み合わせ物。
[6] 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因
子が、
またはその塩酸塩であり;および
前記SV2Aリガンドがレベチラセタムである、[1]〜[5]のいずれかに記載の組
み合わせ。
[7] レベチラセタムと、式(I)の前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ
2の正のアロステリック調節因子化合物とは、個々の成分のED50値に基づいて算出さ
れた(a)レベチラセタム:(b)式(I)の化合物の固定用量比が1:3〜3:1であ
る、[6]に記載の組み合わせ物。
[8] 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因
子が、
である、[1]〜[4]のいずれかに記載の組み合わせ物。
[9] 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因
子が、
である[1]〜[4]のいずれかに記載の組み合わせ物。
[10] 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節
因子が、
またはその塩酸塩である、[1]〜[4]のいずれかに記載の組み合わせ物。
[11] 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物が、LY−404039である、[1]〜[3]のいずれかに記載の組み合わ
せ。
[12] 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2のオルトステリックアゴニ
スト化合物が、LY−2140023である、[1]〜[3]のいずれかに記載の組み合
わせ。
[13] [1]〜[12]のいずれかに記載の組み合わせ物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[14] [1]〜[12]のいずれかに記載の組み合わせ物が医薬担体と均質混合される、[13]に記載の医薬組成物の製造方法。
[15] [1]〜[12]のいずれかに記載の前記SV2Aリガンドと前記式(I)の化合物との組み合わせ物を、てんかんおよび関連障害;神経因性疼痛;片頭痛または抵抗性頭痛;双極性障害および関連障害の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として含む、製品。
[16] 医薬として使用される、[1]〜[12]のいずれかに記載の組み合わせ物、または[13]に記載の医薬組成物。
[17] 神経保護に使用される、[1]〜[12]のいずれかに記載の組み合わせ物。
[18] てんかん原性の予防に使用される、[1]〜[12]のいずれかに記載の組み合わせ物、または[13]に記載の医薬組成物。
[19] てんかんおよび関連障害;神経因性疼痛;片頭痛または抵抗性頭痛;ならびに
双極性障害および関連障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の[1]〜[12]のいずれかに記載の組み合わせ物もしくは併用製品、または[13]に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
[20] 治療有効量の[1]〜[12]のいずれかに記載の組み合わせ物もしくは併用製品、または[13]に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経保護方法。
[21] 治療有効量の[1]〜[12]のいずれかに記載の組み合わせ物もしくは併用製品、または[13]に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、てんかん原性の抑制方法。
Claims (20)
- (a)レベチラセタム、ブリバラセタムおよびセレトラセタムからなる群から選択される、シナプス小胞タンパク質2A(「SV2A」)リガンドと;
(b)下記式:
の代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロステリック調節因子(「PAM」)化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む、組み合わせ物。 - 前記代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ2の正のアロステリック調節因子が、
- 前記SV2Aリガンドがレベチラセタムである、請求項1または2に記載の組み合わせ物。
- 前記SV2Aリガンドがブリバラセタムである、請求項1または2に記載の組み合わせ物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 配合剤医薬組成物として製剤化される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 別々の医薬組成物に製剤化される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ物が医薬担体と均質混合される、請求項5または6に記載の医薬組成物の製造方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ物を、てんかんおよび関連障害;神経因性疼痛;片頭痛または抵抗性頭痛;双極性障害および関連障害の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として含む、製品。
- 医薬として使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ物、または請求項5〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- てんかんおよび関連障害;神経因性疼痛;片頭痛または抵抗性頭痛;ならびに双極性障害および関連障害を治療または予防するのに使用される請求項1〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- てんかんおよび関連障害の治療または予防において使用するための、請求項11に記載の組み合わせ物。
- てんかんの治療または予防において使用するための、請求項12に記載の組み合わせ物。
- てんかんが、治療抵抗性てんかんである、請求項13に記載の組み合わせ物。
- てんかんが、全般発作を伴うかまたは伴わない、焦点性発作てんかんである、請求項13に記載の組み合わせ物。
- てんかんが、全般発作を伴うてんかんである、請求項13に記載の組み合わせ物。
- てんかんが、原発性全般強直間代発作を伴うてんかんである、請求項13に記載の組み合わせ物。
- 神経保護剤としての、請求項12に記載の組み合わせ物。
- てんかん原性の予防に使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ物、または請求項5〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ物を、使用説明書とともに含み、てんかんおよび関連障害;神経因性疼痛;片頭痛または抵抗性頭痛;双極性障害および関連障害の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用するための、医薬製品または市販パッケージ。
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