JP2001515839A - 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンドに加えて、そのようなリガンドを含む組成物及びそれらの使用方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 ＣＮＳにおいて最も豊富な神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸塩は哺乳動物
の主要興奮経路に介在し、そのため興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれる。グル
タミン酸塩に応答する受容体はＥＡＡ受容体と呼ばれる。このＥＡＡ受容体は、
様々な生理学的プロセス、例えば、長期増強（学習及び記憶）、シナプスの柔軟
性の発生、運動制御、呼吸、心血管調節、感情の状態及び感覚的知覚作用におい
て役割を果たす生理学的に非常に重要なものである。

【０００２】 ＥＡＡ受容体の過剰の、又は不適切な刺激は、興奮毒性として知られる機構に
よるニューロン細胞の損傷又は喪失につながる。このようなニューロン変性の医
学上の結末から、これらの変性した神経学的プロセスの軽減が重要な治療上の目
的となる。

【０００３】 ＥＡＡ受容体は２つの一般的な型に分類される。ニューロン細胞膜のカチオン
チャンネルの開口部に直接結合する受容体は“向イオン性”と呼ばれる。受容体
の第２の型はＧタンパク質、すなわち、第２メッセンジャー連結“向代謝性”Ｅ
ＡＡ受容体である。この第２の型は複数の第２メッセンジャー系に結合し、これ
はホスホイノシチド加水分解の増強、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃＡＭＰ形成
の増加もしくは減少、及びイオンチャンネルの機能の変化につながる。向代謝性
グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、向代謝性グルタミン酸選択的アンタゴニ
スト（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸を用い
ることにより、一般にはホスホイノシチド加水分解又はＣａ²⁺代謝に関与する測
定を行うことで、向イオン性グルタミン酸受容体と薬理学的に区別されている。
現在までに、発現クローン化技術を用いることで８種類のｍＧｌｕＲサブタイプ
が同定されており、これらはその分子構造、シグナル伝達機構、及び薬理学的特
性に基づいて３つの主要カテゴリ（群）に分けられている。Ｉ群ｍＧｌｕＲ（ｍ
ＧｌｕＲ１及び５）はホスホイノシチド（ＰＩ）の加水分解に結び付けられ、こ
れに対してII群（ｍＧｌｕＲ２及び３）並びにIII群（ｍＧｌｕＲ４、６、７及 び８）はアデニリルシクラーゼの活性にネガティブに関連付けられている。

【０００４】 グルタミン酸受容体は多くの神経学的、神経変性、精神医学的、及び心理学的
障害において役割を果たし、哺乳動物の様々な疾患状態がこれらの受容体の“異
常活性”に関連付けられる。ここで用いられる場合、“異常活性”という用語に
は、哺乳動物の正常機能と比較しての受容体の活性の増加又は減少のいずれもが
含まれる。例えば、向代謝性グルタミン酸受容体のリガンドは、癲癇、大脳虚血
、痛み、不安、脊髄損傷、慢性神経変性症（例えば、アルツハイマー病）、筋萎
縮性側索硬化症、パーキンソン病、多発性硬化症並びにニューロン細胞及び／又
は細胞機能の進行性の喪失の結果生じる他の疾患又は状態を含む疾患又は状態の
治療において有用なはずである。

【０００５】 生理学的プロセスにおけるｍＧｌｕＲの役割をより特徴付けるため、ｍＧｌｕ
Ｒ群又はサブタイプに特異的である新規の高親和性化合物を同定する必要がある
。このような化合物はｍＧｌｕＲの機能をさらに研究するための薬理学的ツール
として用いるのに必要であり、向代謝性グルタミン酸受容体の異常活性に関連す
る疾患又は状態を治療するための治療薬として有用なはずである。 発明の要約 本発明は向代謝性グルタミン酸受容体のリガンドである化合物を提供する。し
たがって、下記式Ｉの二環式化合物：

【０００６】

【化４】

【０００７】 （ここで、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は各々独立に水素、カルボキ シ、テトラゾリル、−ＳＯ₂ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、−Ｂ（ＯＨ）₂、（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、−ＣＯＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_cＲ_d、−ＳＲ _e 、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジアリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、あら
ゆるアリール又はヘテロアリールはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロア
キル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノ
イルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、及びカルボキシからなる群より選択される１
、２又は３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ⁵はカルボキシ、テトラゾリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ Ｏ₂ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）₂、又は−ＰＯ（ＯＨ）₂であり； Ｒ⁶は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルコキシカルボニル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルであり； Ｘは存在しない（直接もしくは単結合がＣ₃及びＣ₄を結合させる）か、オキシ
（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ ₂ −）、−Ｃ（Ｒ_f）（Ｒ_g）−、セレノ（−Ｓｅ−）、−Ｐ（Ｒ_x）−、又は−Ｎ
（Ｒ_x）−であって、Ｒ_xは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノ
イル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカル
ボニル、又はアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニルであり； 各々のＲ_a、Ｒ_b及びＲ_cは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆） シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、アリール
、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり； 各々のＲ_c又はＲ_dは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルカノイル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；あ
るいはＲ_c及びＲ_dはそれらが結合する窒素と共にトリアゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、
ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルであり； Ｒ_f及びＲ_gは各々独立に水素、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃− Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハ
ロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
カノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニ
ル、シアノ、ハロ、−ＣＯＮＲ_hＲ_i、−ＮＲ_jＲ_k、−ＳＲ_m、アリール、ヘテロ アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキルであって、あらゆるアリール又はヘテロアリールはハロ、ヒドロキシ、（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、
（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル
、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びカルボキシから
なる群より選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；あるい
はＲ_f及びＲ_gは共にオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）であり； 各々のＲ_h、Ｒ_i、及びＲ_mは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；そして 各々のＲ_j又はＲ_kは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルカノイル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；あ
るいはＲ_j及びＲ_kはそれらが結合する窒素と共にトリアゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、
ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルである。） 又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰のうちの少なくとも１つはカルボキシ、テトラゾリル 、−ＳＯ₂ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、又は−Ｂ（ＯＨ）₂である。）である本発明 の化合物が提供される。

【０００８】 また、本発明は、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプ
ロドラッグを薬学的に許容し得る希釈剤又は担体との組み合わせで含む医薬組成
物も提供する。

【０００９】 加えて、本発明は、向代謝性グルタミン酸受容体の異常活性に関連する、ヒト
のような哺乳動物における病理学的状態又は症状を予防又は治療するための治療
方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物又
はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方
法を提供する。

【００１０】 本発明は、式Ｉの化合物の医療診断又は治療における使用（好ましくは、向代
謝性グルタミン酸受容体の異常活性に関連する、ヒトのような哺乳動物における
病理学的状態又は症状の治療における使用）を、向代謝性グルタミン酸受容体の
異常活性に関連する、ヒトのような哺乳動物における病理学的状態又は症状を治
療するための医薬の製造への式Ｉの化合物の使用に加えて提供する。

【００１１】 本発明は、式Ｉの化合物を向代謝性グルタミン酸受容体に結合させるための方
法であって、該受容体を含む哺乳動物組織を、イン・ビボ又はイン・ビトロで、
該受容体への結合に有効な量の式Ｉの化合物と接触させることを含む方法を提供
する。向代謝性グルタミン酸受容体に結合するリガンドを含む組織を特定のｍＧ
ｌｕＲ群又はサブタイプに対する試験化合物の選択性を測定するのに用いること
ができ、又は向代謝性グルタミン酸受容体の異常活性に関連する疾患もしくは状
態を治療するための潜在的な治療薬を同定するツールとして用いることができ、
これは該治療薬を該リガンド−受容体複合体と接触させ、リガンドの置換及び／
又は治療薬の結合の程度を測定することにより行う。

【００１２】 また、本発明は、標識（例えば、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ、もしくは¹³Ｎのような検 出可能な放射性核種、又は²Ｈ、¹³Ｃ、¹⁵Ｎ、もしくは¹⁸Ｏのような検出可能な 非放射性核種）を含む式Ｉの化合物、及び、例えば、受容体の機能の研究又は競
合するリガンド相互作用の構造、機能もしくは機構の解明におけるそれらの使用
も提供する。イン・ビボ又はイン・ビトロ検出のための化合物の標識に適する技
術及び放射性核種は当該技術分野で公知である。 詳細な説明 他に記述されない限り、以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、又はヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は直
鎖及び分岐鎖基の両者を示す；しかしながら、“プロピル”のような個々の基へ
の言及は直鎖基のみを包含し、“イソプロピル”のような分岐鎖異性体は特定し
て言及される。アリールはフェニル基、又は少なくとも１つの環が芳香族である
、約９ないし１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を示す。ヘテロ
アリールは、５もしくは６個の環原子を含む単環式芳香族環の環炭素を介して結
合する基であって、この環原子が炭素並びに各々が非過酸化物酸素、イオウ、及
びＮ（Ｘ）（ここで、Ｘは存在しないか、又はＨ、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）
、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシフェニルもしくはベンジルである）からなる群より選
択される１ないし４個のヘテロ原子からなる基に加えて、それらから誘導される
約８ないし１０個の環原子を有するオルト縮合二環式複素環、特にはベンズ誘導
体又はプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレンジラジカルをそれら
に縮合させることにより誘導されるものの基を包含する。

【００１３】 キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性形態及びラセミ形態として存在
することができ、かつ単離され得ることは当業者に明らかであろう。幾つかの化
合物は多形性を示すことがある。本発明が、ここに記載される有用な特性を有す
る、本発明の化合物のあらゆるラセミ、光学活性、多形、もしくは立体異性形態
、又はそれらの混合物を包含することは理解されるべきであり、（例えば、再結
晶化技術によるラセミ形態の分離、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、
又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学活性形態を調
製する方法、及びここに記載される標準試験又は当該技術分野において公知の他
の類似試験を用いる向代謝性グルタミン酸受容体アゴニスト活性の決定方法は当
該技術分野において公知である。

【００１４】 基、置換基、及び範囲について以下に列挙される特定の値及び好ましい値は単
に説明のためのものである；これらの基及び置換基についての他の定義された値
又は定義された範囲内の他の値を排除するものではない。

【００１５】 具体的には、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、又はヘ
キシルであり得；（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり得；（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロ
ブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、又は２−シクロヘキシルエチルであ
り得；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペント
キシ、又はヘキシルオキシであり得；（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルはビニル、アリル
、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−
ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、又は５−ヘキ
セニルであり得；（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニルはエチニル、１−プロピニル、２−プ
ロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−
ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、又は５−ヘキシニルであり得；（Ｃ₁− Ｃ₆）アルカノイルはアセチル、プロパノイル又はブタノイルであり得；ハロ（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルはヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメ
チル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、又はペンタフルオロエチルであり得；ヒドロキシ（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルキルはヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
エチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプ
ロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチ
ル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシル、又は６−ヒドロキシヘ
キシルであり得；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニルはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、ペントキシカルボニル、又はヘキシルオキシカルボニルであり得
；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、又はヘキシルチオで
あり得；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシはホルミルオキシ、アセトキシ、プロ
パノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキ
シ、又はヘキサノイルオキシであり得；アリールはフェニル、インデニル、又は
ナフチルであり得；及びヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル
、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル
、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（もしくはその
Ｎ−酸化物）、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ−酸化物）、インドリ
ル、イソキノリル（もしくはそのＮ−酸化物）又はキノリル（もしくはそのＮ−
酸化物）であり得る。

【００１６】 Ｒ¹の具体的な値の一つは、水素である。 Ｒ²の具体的な値の一つは、カルボキシである。 Ｒ³の具体的な値の一つは、水素である。

【００１７】 Ｒ⁴の具体的な値の一つは、カルボキシ又はヒドロキシメチルである。 Ｒ⁵の具体的な値の一つは、カルボキシである。 Ｒ⁶の具体的な値は水素である。

【００１８】 具体的には、Ｒ⁷及びＲ⁸は各々水素である。 具体的には、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は各々水素である。 具体的には、Ｘは存在しなくてもよい。Ｘの別の具体的な値の一つは、オキシ
、チオ、スルフィニル、スルホニル、又は−Ｎ（Ｒ_x）−であり、ここでＲ_xは水
素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、フェニル、ベンジル、
又はベンジルオキシカルボニルである。Ｘのさらに別の具体的な値の一つは、は
メチレン（−ＣＨ₂−）である。

【００１９】 Ｒ_f及びＲ_gの各々の具体的な値の一つは、水素である。 具体的な化合物としては、下記式IIの化合物：

【００２０】

【化５】

【００２１】 （ここで、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は各々独立に水素、カルボキシ、テトラゾリル、−Ｓ
Ｏ₂ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキ
ル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニ
ル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₂− Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ 、−ＣＯＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_cＲ_d、−ＳＲ_e、アリール、ヘテロアリール、アリー ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、
あらゆるアリール又はヘテロアリールはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シク
ロアキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
カノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びカルボキシからなる群より選択され
る１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ⁵はカルボキシ、テトラゾリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ Ｏ₂ＯＨ又は−ＰＯ（ＯＨ）₂であり； Ｒ⁶は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆） アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、又はフェネチルであり； Ｘは存在しないか、オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−Ｓ
Ｏ−）、スルホニル（−ＳＯ₂−）、−Ｃ（Ｒ_f）（Ｒ_g）−、又は−Ｎ（Ｒ_x）−
であって、Ｒ_xは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、フ ェニル、ベンジル、又はベンジルオキシカルボニルであり； 各々のＲ_a、Ｒ_b及びＲ_cは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆） シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、アリール
、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり； 各々のＲ_c又はＲ_dは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルカノイル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；あ
るいはＲ_c及びＲ_dはそれらが結合する窒素と共にトリアゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、
ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルであり； Ｒ_f及びＲ_gは各々独立に水素、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃− Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハ
ロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
カノイル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニ
ル、シアノ、ハロ、−ＣＯＮＲ_hＲ_i、−ＮＲ_jＲ_k、もしくは−ＳＲ_m、アリール 、ヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルであって、あらゆるアリール又はヘテロアリールはハロ、ヒド ロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボ
ニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びカル
ボキシからなる群より選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよ
く；あるいはＲ_f及びＲ_gは共にオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）であり； 各々のＲ_h、Ｒ_i、及びＲ_mは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；及び 各々のＲ_j又はＲ_kは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルカノイル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；あ
るいはＲ_j及びＲ_kはそれらが結合する窒素と共にトリアゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、
ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルである。） 又はそれらの薬学的に許容し得る塩である。

【００２２】 具体的な化合物群の１つはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のうちの少なくとも１つが
カルボキシ、テトラゾリル又は−ＳＯ₂ＯＨである式Ｉ又はIIの化合物である。 具体的な化合物群の１つはＲ²及びＲ⁵がカルボキシであり、かつＲ¹が水素で ある式Ｉ又はIIの化合物である。

【００２３】 具体的な化合物群の１つはＲ²がカルボキシであり、かつＲ¹、Ｒ³、及びＲ⁴が
水素である式Ｉ又はIIの化合物である。 具体的な化合物群の１つはＲ⁷又はＲ⁸が水素であり、かつＲ⁷及びＲ⁸以外が水
素である式Ｉ又はIIの化合物である。

【００２４】 好ましい化合物の１つは、式（Ｉ）の化合物であって、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰が各々独立に水素、カルボキ シ、テトラゾリル、−ＳＯ₂ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（
Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカル
ボニル、シアノ、ハロ、−ＣＯＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_cＲ_d、−ＳＲ_e、アリール、ヘ テロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ル、又はヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、あらゆるアリール又は
ヘテロアリールはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアキル（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ ₁ −Ｃ₆）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、及びカルボキシからなる群より選択される１、２又は３個の置
換基で置換されていてもよく； Ｒ⁵がカルボキシ、テトラゾリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ Ｏ₂ＯＨ、又は−ＰＯ（ＯＨ）₂であり；Ｒ⁶が水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
、フェニル、ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
カノイル、又はフェネチルであり；並びにＸが存在しない（直接もしくは単結合
がＣ₃及びＣ₄を結合させる）か、オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィ
ニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ₂−）、−Ｃ（Ｒ_r）（Ｒ_s）−、又は− Ｎ（Ｒ_x）−であって、Ｒ_xは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカ
ノイル、フェニル、ベンジル、又はベンジルオキシカルボニルであるもの；又は
それらの薬学的に許容し得る塩であって；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰ のうちの少なくとも１つがカルボキシ、テトラゾリル、−ＳＯ₂ＯＨ、又は−Ｐ Ｏ（ＯＨ）₂であるものである。

【００２５】 好ましい化合物の１つはＲ⁷及びＲ⁸が各々水素である式Ｉの化合物である。 好ましい化合物の１つは、式IIの化合物であって、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴が
各々独立に水素、カルボキシ、テトラゾリル、−ＳＯ₂ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカル
ボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、フェネチル、シアノ、メルカプ
ト、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、又はハロであり；Ｒ⁵がカルボキシ、テトラゾ リル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、又は−ＳＯ₂ＯＨであり；並びにＲ⁶ が水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シ
クロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、又はフェネチルであり；並びにＸ
が存在しないもの；又はそれらの薬学的に許容し得る塩である。

【００２６】 好ましい化合物の１つはＲ²及びＲ⁵がカルボキシであり、かつＸが存在しない
式Ｉ又はIIの化合物である。 本発明の好ましい化合物の１つは下記式IIIの化合物：

【００２７】

【化６】

【００２８】 又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグである。 式Ｉの化合物を調製するための方法が本発明のさらなる態様として提供され、
これは以下の手順によって説明されるが、ここで一般的な基の意味は他に条件付
けされていない限り上に示される通りである。１つ以上のカルボキシ基を含む式
Ｉの化合物は１つ以上の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル基を含む対応化合物
から加水分解によって調製することができる。エステル加水分解に適する条件は
当該技術分野で公知である。例えば、この加水分解は実施例１に記載されるもの
に類似する条件下で都合よく行うことができる。

【００２９】 式Ｉの化合物は下記実施例１に記載される合成方法を用いて、又はスキーム１
及び２並びに図１、２、３、４、９、１０、及び１２−１６に概述される方法も
しくはそれらの方法の変形を用いて調製することもできる。ここに記載される合
成方法において用いられる出発物質は市販されており、又は科学文献に報告され
ている。

【００３０】 Ｘがオキシ、チオ、又は−Ｎ（Ｒ_x）−である式Ｉの化合物は図１に示される 合成方法を用いて調製することができる。式１１（Ｘ＝Ｏ）、１５（Ｘ＝ＮＣｂ
ｚ）、又は１７（Ｘ＝Ｓ）の中間体のカルボキシル基をエステル化した後、Ｘに
隣接するヒドロキシル基を酸性条件下においてフェニルセレノ基で置換すること
で式１８の化合物を得る。セレン化物を酸化してセレン酸化物にすることで自発
的脱離が生じて（M. Kassouら, Tetrahedron Lett., 35, 5513(1994)）アリルア
ルコール１９が得られ、これをアミドアセタール・クライゼン転移に処すること
でアミド２０を得ることができる。メチルエステルをけん化した後、ブロモラク
トン化（I. Shibataら, J. Org. Chem., 55, 2487(1990)）、次いで水素化スズ 脱ハロゲン化を行うことでβ−ラクトン２２を得る。このβ−ラクトンをアルキ
ル化剤として用いるシクロブタン環の閉環を強塩基、例えばＬＤＡで処理するこ
とにより達成して立体異性体２３及び２４の混合物を生成し、それを分離するこ
とができる。アミド加水分解し、次いでＮ−ベンジル及びＮ−Ｃｂｚ基を水素化
分解除去することで本発明の化合物２５及び２６を得る。

【００３１】 Ｘがスルフィニル又はスルホニルである式Ｉの化合物は、Ｘがチオである対応
する式Ｉの化合物から、当該技術分野において公知の試薬及び技術を用いる酸化
により調製することができる。

【００３２】 Ｘがオキシである式Ｉの化合物の調製に有用な中間体はヘミアセタール１１で
ある。ヘミアセタール１１はオキサゾリジン８（その鏡像異性体がＬ−セリンか
ら調製されるのと同じ方法でＤ−セリンから調製：E. J. Coreyら, J. Am. Chem . Soc. , 114, 10677(1992)）から図２に示される通りに調製することができる。
マロンジアルデヒドのモノエチレンアセタールでヒドロキシアルキル化すること
で式９のアルコールを優勢な立体異性体として得る。ネオペンチリデン基を酸性
除去した後、アミンをＣｂｚ誘導体として保護することで式１０のジオールを得
、これを酸水溶液で加水分解してヘミアセタール１１を得ることができる。

【００３３】 Ｘが−Ｎ（Ｒ_x）−である式Ｉの化合物の調製に有用な中間体はヘミアミナー ル１５であり、これは図３に示されるように調製することができる。ジオール１
０から環状硫酸エステル１２を形成した後、ナトリウムアジドで求核性置換を行
い、アジドを一級アミンに還元することでアセタール１４を得、これを加水分化
することによりヘミアミナール１５を得ることができる。

【００３４】 Ｘがチオである式Ｉの化合物の調製に有用な中間体はヘミチオアセタール１７
であり、これは図４に示されるように調製することができる。ジオール１０から
環状硫酸エステル１２を形成した後、チオ酢酸カリウムで求核性置換を行い、メ
トキシドで脱アセチル化することでアセタール１６を得、これを加水分解してヘ
ミチオアセタール１７を得ることができる。

【００３５】 本発明の化合物の調製に有用な手順及び中間体は図１２−１６にも示されてい
る。式３４、３９、又は４１の化合物は式２７のアルデヒドから図１２及び１３
に示される通りに調製することができる。２７を臭化メタリルでアルキル化する
ことで化合物２８を得、中間体２９を酸化することにより誘導されるアルデヒド
をグリニヤール反応に処することで第２橋頭（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）メチル基
を導入する。化合物３９及び４１の３位でジアルキル化を達成するには、より高
度に置換された末端で反応する三級アリル基を用いる２７のα−アルキル化が必
要である。このような変換は直接達成することが困難であり得るが、チタンテト
ライソプロポキシドを用いるエステル交換で化合物３５を得、クライゼン転移で
化合物３６を得ることからなる間接的な順列を用いて達成することができる。６
位への置換基の導入は、中間体３７の二重結合をオゾン分解開裂した後、ウィッ
ティヒ反応を行うことにより達成される。その後、スキーム１に示されるものに
類似する序列を用いて化合物３４、３９、及び４１を調製することができる。

【００３６】 式５４又は６７の化合物は図１４及び１５に示される通りに調製することがで
きる。１，６−ヘプタジエンの光分解は交差ではなく平行環付加配向化学（regi
ochemistry）（すなわち、ビシクロ［３．２．０］ヘプタンの形成）に極めて優
位につながるため、代わりにこれらの標的には適切に機能付与されたビシクロ［
２．１．１］ヘキサン前駆体の環拡大から到達しなければならない。２位のカル
ボニル基を利用することで、１）光分解基質（化合物４３、５６）の簡便な組み
立て；２）エノールシリルエーテルの形成、シクロプロパン化、及び生じるシリ
ルオキシシクロプロパンの酸化開裂に基づく環拡大序列（４５ないし４８、及び
５７ないし６１）の実施；３）エノレートアルキル化による将来的な４位へのア
ルキル基の導入（４４ないし４５）；並びに４）ブヒェラー・ベルクス（Bucher
er-Bergs）反応によるアミノ酸官能性の確立（４９ないし５１／５２、及び６２
ないし６４／６５）が可能となる。これらの序列の両者における隔たったカルボ
キシル基はフェニルとしてマスクされた形態で優先的に導入され、これは出発物
質シンナムアルデヒドがフマルアルデヒド酸又はマレインアルデヒド酸のエステ
ルよりも接近可能であるためであるが、後者の２つの型の化合物も用いることが
できる。フェニルは酸化的に分解してカルボキシルにしなければならないが、こ
の目的は触媒量のルテニウム化合物及び化学量論的酸化剤としてのメタ過ヨウ素
酸ナトリウムからなるシャープレス系（Sharpless' system）を用いて達成する ことができる。最後の工程において、ヒダントインを加水分解的に開裂させるこ
とで遊離アミノ酸を出現させる。立体異性体の分離は様々な工程で必要であり、
これはカルボキシル担持炭素及びモノアルキル化メチレン基の両者での立体化学
的両義性のためである。加えて、図１４及び１５の化合物はラセミ形態で得られ
、かつキラルカラムを用いるＨＰＬＣ又はジアステレオマー誘導体の形成のよう
な技術によってそれらの鏡像異性体に分離することができ、このジアステレオマ
ー誘導体はクロマトグラフィーで、又は分画結晶化によって分離することが可能
であり、それらから所望のアミノ酸を加水分解で回収することができる。これら
の分離技術は当該技術分野において公知である。

【００３７】 テトラゾール７２及びホスホン酸類似体７５の調製が図１６に示されている。
一般的なアプローチはスキーム１におけるものと同じであるが、ウィッティヒ反
応によって分子に導入される第２のメトキシカルボニル基がシアノ（化合物６８
）又はジエトキシホスホリル（化合物７３）で置き換えられている；後者の場合
、用いられる合成プロトコルはウィッティヒ反応ではなくウォズワース・エモン
ズ（Wadswoth-Emmons）反応である。光化学工程の後、そのシアノ基からトリメ チルシリルアジド及びトリメチルアルミニウムとの反応によりテトラゾールを合
成する。

【００３８】 図１２ないし１６に示される化合物に対する修飾は単独で、又は互いに組み合
わせて行うことができる；例えば、用いられる基本要素を調整することにより２
つ以上の位置でのアルキル化を達成することができ、又は遊離カルボキシル基を
定型的な方法でシアノに変形させ、この中間体に前段落の手順を適用することに
より化合物５４のテトラゾール類似体を調製することができる。さらに、アルキ
ル化はメチル化に限定されるものではなく、より大きなアルキル基又は官能性が
付与されたアルキル基さえも用いて全体的に同様の方法で行うことができ、官能
性が付与されたアルキル基が用いられる場合には標準的な保護基が反応性の官能
性を一時的にブロックするのに用いられる。

【００３９】 化合物が安定な非毒性酸又は塩基塩を形成するのに十分な塩基性又は酸性であ
る場合には、それらの化合物を塩として投与することが適切なものであり得る。
薬学的に許容し得る塩の例は、生理学的に許容し得るアニオンを形成する酸と共
に形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩
、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン
酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含む適切な無機塩を形成することもできる。

【００４０】 薬学的に許容し得る塩は当該技術分野において公知の標準手順を用いて、例え
ば、アミンのような十分に塩基性の化合物を生理学的に許容し得るアニオンをも
たらす適切な酸と反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカ
リ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）又はアルカリ土類金
属（例えば、カルシウム）塩を作製することもできる。

【００４１】 “プロドラッグ”という用語は薬学分野において公知である。ここで用いられ
る場合、この用語にはイン・ビボで式ＩもしくはIIの化合物又はそれらの塩に変
換される化合物が含まれる。本発明のプロドラッグには当該技術分野においてプ
ロドラッグとして公知である誘導体、例えば、式ＩもしくはIIの酸のエステルが
含まれる。

【００４２】 式Ｉの化合物は医薬組成物として処方することができ、選択された投与経路、
すなわち経口もしくは非経口、静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路に適合する様
々な形態で哺乳動物宿主、例えばヒト患者に投与することができる。

【００４３】 したがって、本発明の化合物は薬学的に許容し得るビヒクル、例えば、不活性
希釈剤又は同化性の摂食可能な担体と組み合わせて全身的に投与、例えば、経口
投与することができる。これらはハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル
に封入することができ、錠剤に打錠することができ、又は病人食の食物に直接組
み入れることができる。経口治療用投与については、活性化合物を１種類以上の
賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、頬錠剤、トローチ、カプセル、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ、ウェハ等の形態で用いることができる。このような組成
物及び調製品は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。もちろん、
組成物及び調製品のパーセンテージは変化し得るものであり、所定の単位剤形の
重量の約２ないし約６０％が好都合であり得る。このような治療上有用な組成物
における活性化合物の量は有効な投与量濃度が得られるようなものである。

【００４４】 錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は以下のものも含むことができる：結合剤
、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）、コーンスターチ
又はゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、コーン
スターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム；及び甘味料、例えば、ショ糖、果糖、乳糖もしくはアスパルテーム、
又は香料、例えば、ペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香料を添加するこ
とができる。単位剤形がカプセルである場合、上述の型の物質に加えて、液体担
体、例えば植物油又はポリエチレングリコールを含むことができる。様々な他の
物質がコーティングとして、又はその固形単位剤形の物理形態を他の方法で変更
するために存在していてもよい。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルをゼラチン
、ワックス、シェラック又は糖などで被覆することができる。シロップ又はエリ
キシルは、活性化合物、甘味料としてのショ糖もしくは果糖、保存剤としてのメ
チル及びプロピルパラベン、色素並びにチェリーもしくはオレンジフレーバーの
ような香料を含むことができる。もちろん、いずれの単位剤形の調製に用いられ
るいずれの物質も薬学的に許容し得るものであり、用いられる量で実質的に非毒
性であるべきである。加えて、活性化合物を徐放性調製品及び装置に組み込むこ
とができる。

【００４５】 また、活性化合物は注入又は注射により静脈内又は腹腔内投与することもでき
る。活性化合物又はその塩の溶液を水中に、所望により非毒性界面活性剤と混合
して調製することができる。分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコー
ル、トリアセチン、及びそれらの混合液並びに油中に調製することもできる。貯
蔵及び使用の通常の条件下において、これらの調製品は微生物の成長を防止する
ために保存剤を含む。

【００４６】 注射又は注入に適する医薬剤形には、無菌の水溶液もしくは分散液、あるいは
、所望によりリポソームに封入されている、無菌の注射液もしくは輸液又は分散
液の即席調製に適合する活性成分を含む無菌の粉末が含まれ得る。全ての場合に
おいて、最終的な剤形は無菌で、流動性で、製造及び貯蔵の条件下において安定
でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオ
ール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコ
ール等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの適切な混合液を含
む溶媒又は液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形
成により、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することにより、又は界面
活性剤を用いることにより維持することができる。微生物の作用の防止は様々な
抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソル
ビン酸、チメロサール等によってなすことができる。多くの場合において、等張
剤、例えば、糖、バッファ又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用
組成物の吸収の長期化は、その組成物において吸収を遅延させる薬剤、例えば、
モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを用いることによってなすことがで
きる。

【００４７】 無菌の注射液は、必要とされる量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙され
る様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、次いで濾過無菌化することによ
り調製する。無菌の注射液を調製するための無菌の粉末の場合においては、好ま
しい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これにより活性成分に加えて
予め無菌濾過された溶液中に存在するさらなる所望の成分の粉末が得られる。

【００４８】 局所投与については、本発明の化合物を純粋な形態で、すなわち、それらが液
体であるときに塗布することができる。しかしながら、一般には、固体であって
も液体であってもよいが皮膚科学的に許容し得る担体と組み合わせた組成物又は
処方として皮膚に投与することが望ましい。

【００４９】 有用な固体担体には細かく砕いた固体、例えば、タルク、クレー、微結晶セル
ロース、シリカ、アルミナ等が含まれる。有用な液体担体には、所望により非毒
性界面活性剤の助けを借りて、本発明の化合物が有効濃度で溶解又は分散し得る
水、アルコールもしくはグリコール又は水−アルコール／グリコール混合液が含
まれる。香料及びさらなる抗菌剤のような補助剤を添加してその特性を所定の用
途に最適化することができる。得られた液体組成物は吸収パッドから塗布し、包
帯又は他の手当用品の含浸に用い、又はポンプ型もしくはエアロゾル噴霧器を用
いて患部に噴霧することができる。

【００５０】 増粘剤、例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコ
ール、修飾セルロース又は修飾無機物質を利用者の皮膚に直接塗布するための薄
塗可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等の形成に液体担体と共に用いることもで
きる。

【００５１】 式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに用いることができる有用な皮膚科学的組成
物の例は当該技術分野で公知である；例えば、Jacquetら（米国特許第4,608,392
号）、Geria（米国特許第4,992,478号）、Smithら（米国特許第4,559,157号）及
びWortzman（米国特許第4,820,508号）を参照。

【００５２】 式Ｉの化合物の有用な投与量は、それらのイン・ビトロ活性と動物モデルにお
けるイン・ビボ活性とを比較することにより決定することができる。マウス及び
他の動物における有効投与量をヒトまで外挿するための方法が当該技術分野で公
知である；例えば、米国特許第4,938,949号を参照。

【００５３】 一般には、ローションのような液体組成物における式Ｉの化合物（１種類もし
くは複数種類）の濃度は約０．１−２５重量％、好ましくは約０．５−１０重量
％である。ゲルもしくは粉末のような半固体もしくは固体組成物における濃度は
約０．１−５重量％、好ましくは約０．５−２．５重量％である。注射、注入又
は摂食用の一回投与量は一般に５０−１５００ｍｇで変化し、成人について約０
．５−５０ｍｇ／ｋｇの濃度を得るために、すなわち毎日１−３回投与すること
ができる。

【００５４】 向代謝性グルタミン酸受容体の修飾因子（すなわち、アゴニスト、アンタゴニ
スト又は部分的アゴニスト）として作用する本発明の化合物の能力は、当該技術
分野で公知の薬理学的モデルを用いて、又は下記試験Ａを用いて決定することが
できる。加えて、特定の向代謝性グルタミン酸受容体群又はサブタイプに対する
本発明の化合物の選択性も試験Ａを用いて決定することができる。試験Ａ チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いて、ｍＧｌｕＲ１ａ及びｍ
ＧｌｕＲ５ａ（Ｉ群）、ｍＧｌｕＲ２（II群）、ｍＧｌｕＲ６（III群）受容体 に加えてｍＧｌｕＲ３（II群）の薬理学的特性とホスホリパーゼＣの活性化とを
併せ持つキメラ受容体ｍＧｌｕＲ３／１ａを発現する細胞系を産生した。ｍＧｌ
ｕＲ４受容体（III群）は幼児ハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞において発現させ た。

【００５５】 ホスホリパーゼＣ結合受容体（ｍＧｌｕＲ１ａ、ｍＧｌｕＲ５ａ、及びｍＧｌ
ｕＲ３／１ａ）での新規化合物の活性を、膜ホスホイノシチドの加水分解を増大
させるそれらの能力を測定することにより決定した。９６ウェルプレートにおい
て培養した、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５又はｍＧｌｕＲ３／１ａを発現するＣ
ＨＯ細胞を、０．７５μＣｉミオ−［³Ｈ］イノシトールを補足したグルタミン 非含有培養培地で一晩インキュベートして細胞膜ホスホイノシチドを標識した。
実験に先立ち、細胞を０．５ｍＬのロッケ液（Locke's solution）（１５６ｍＭ
ＮａＣｌ、５．６ｍＭ ＫＣｌ、３．６ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、１ｍＭ ＭｇＣ ｌ₂、１．３ｍＭ ＣａＣｌ₂、５．６ｍＭグルコース及び２０ｍＭヘペス、ｐＨ
７．４）で２回洗浄し、次いで２０ｍＭ ＬｉＣｌを含む同じ溶液を添加してリ
ン酸イノシトールの分解を阻止した。次いで、受容体リガンドを添加し、そして
細胞を３７℃で４０分間インキュベートした。培地の吸引により反応を停止し、
そしてイノシトールリン酸を１０分間、０．１ＭのＨＣｌを用いて抽出した。［ ³ Ｈ］イノシトールリン酸の分離は陰イオン交換カラムクロマトグラフィーによ って行われた。集めた画分を１０ｍＬのシンチレーション液に添加し、放射能を
測定した。各々の実験において、様々な化合物によって誘発された刺激を１ｍＭ
グルタミン酸塩によって誘発された最大応答に合わせて正規化し、それらを最大
応答のパーセントとして表す。

【００５６】 アデニルシクラーゼにネガティブに結合する受容体（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕ
Ｒ４、ｍＧｌｕＲ６）での本発明の化合物の活性は、環状ＡＭＰ形成のフォルス
コリン誘発増加を減少させるその能力を測定することにより決定した。これらの
受容体を発現する細胞を９６ウェル培養プレートで培養した。実験に先立ち、細
胞を３回洗浄し、３００μＭイソブチルメチルキサンチンを含むロッケ培地にお
いて３７℃で１０分予備インキュベートしてｃＡＭＰを分解するホスホジエステ
ラーゼの活性を阻害した。次に、５ないし１０μＭフォルスコリンをｍＧｌｕＲ
アゴニストなしで、又はそれと共に添加し、インキュベーションを１０分間継続
した。インキュベーションの後、培地を素早く吸引して０．１Ｍ ＨＣｌでｃＡ
ＭＰを１０分間抽出し、磁気Ａｍｅｒｌｅｘ ＲＩＡキットを用いるラジオイム
ノアッセイにより測定した。各々の実験の内で、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ４
については１ｍＭグルタミン酸塩によって誘発され、ｍＧｌｕＲ６については１
ｍＭ ４−アミノホスホノ酪酸塩によって誘発される最大応答に合わせて結果を
正規化し、それらを最大応答のパーセントとして表す。

【００５７】 試験化合物の相対効力の評価及びそれらのＥＣ₅₀値の決定は正規化したデータ
を非線形回帰により論理式に当てはめることにより行った。 本発明の代表的な化合物（実施例１に記載される通りに調製）についての試験
Ａからの実験結果が図５に示されている。これらの結果は、本発明の化合物が向
代謝性グルタミン酸受容体のアゴニストであることを示す。特には、試験した代
表的な化合物はII群の受容体ｍＧｌｕＲ２に対する選択性を示した。

【００５８】 グルタミン酸受容体への本発明の化合物の特異的結合及びそれらのアゴニスト
、部分的アゴニスト又はアンタゴニスト活性に基づくと、本発明の化合物には幾
つかの治療上の用途があるはずである。例えば、適切な量の式Ｉの化合物を被験
者に投与し、神経学的、神経変性性、精神医学的及び心理学的障害を含む向代謝
性グルタミン酸受容体に関連する（例えば、そこからの信号伝達に関与する）状
態又は障害を予防又は治療（例えば、それらの症状の緩和又は進行の遅延）する
ことができる。これらの状態又は疾患の例には：癲癇、心臓バイパス手術及び移
植の後の脳欠損、発作、脳虚血、痛み、脊髄損傷、頭部外傷、出産時低酸素症、
心不全及び低血糖性損傷、不安並びに神経変性性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬
化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、眼の損傷及び網膜
症、認知障害、パーキンソン病、及び多発性硬化症に加えて、神経細胞及び／又
は細胞機能の進行性の喪失の結果生じる他の状態が含まれる。

【００５９】 本発明の化合物は、麻薬、コカイン、アルコール、ベンゾジアゼピン、ニコチ
ンを含む薬物、食物又は他の物質に対する中毒を治療又は管理するために被験者
に投与することもできる。

【００６０】 加えて、本発明の化合物はｍＧｌｕＲの機能をさらに研究するための薬理学的
ツールとして有用であり得る。 治療又は処置における使用については、有効量の式Ｉの化合物、それらのプロ
ドラッグ、又はそれらの医薬調製品（例えば、血液脳関門の通過を容易にし、又
はイン・ビボ代謝を鈍化させる処方）を、その化合物が適切な臓器によって取り
込まれ、その目的の機能を発揮することを可能にするあらゆる方法に従って被験
者に投与することができる。好ましい投与経路には経口、静脈内及び（例えば、
パッチによる）経皮投与が含まれる。

【００６１】 上述の治療用途に加えて、本発明の化合物を標識し（例えば、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁴ Ｃもしくは¹³Ｎを用いる放射能、又は²Ｈ、¹³Ｃ、¹⁵Ｎもしくは¹⁸Ｏを用いる非 放射能）、研究において、例えば、受容体機能に関する研究又は競合リガンド相
互作用の構造、機能もしくは機構の解明に用いることができる。加えて、標識し
た化合物はグルタミン酸受容体を指向する新規の臨床的実体の選択性、特異性、
又は効力を決定するのに有用であり得る。さらに、これらの化合物は、競合する
化合物をグルタミン酸受容体群の１メンバーと相互作用する能力について試験す
るのに（すなわち、競合結合検定において）有用であり得る。

【００６２】 一般には、本発明の化合物は向代謝性グルタミン酸受容体リガンドであり、す
なわち、向代謝性グルタミン酸受容体に結合することが可能である。結果として
、それらはこれらの受容体でアゴニスト、アンタゴニスト、又は部分的アゴニス
ト活性を示し得る。発現クローン化技術を用いることが８種類のｍＧｌｕＲサブ
タイプの同定につながっており、これらはそれらの分子構造、シグナル伝達機構
、及び薬理学的特性に基づいて３つの主要カテゴリーに分類されている。Ｉ、II
、又はIII群受容体でアゴニスト、アンタゴニスト、又は部分的アゴニスト活性 を示す化合物は、ここに記載されるように、薬理学的ツール又は治療薬として有
用である。１種類以上の受容体サブタイプに対する選択性を示す化合物も同様に
有用である。治療用途に対しては、Ｉ群受容体でアンタゴニスト活性を示す化合
物、又はII群もしくはIII群受容体でアゴニストもしくは部分的アゴニスト活性 を示す化合物が好ましいものであり得る。

【００６３】 本発明を以下の非限定的な実施例で説明する。実施例１ スキーム１に示されるように、Helv. Chim. Acta. 1987, 70, 1194に記載され
るものに類似する手順を用いてオキサゾリジン１を生成した。１をメタノール中
のＨＣｌで処理することでα−アリルセリンメチルエステルを得、これをクロロ
ギ酸ベンジルで保護することにより化合物２を得た。このアルコールをスヴェム
（Ｓｗｅｒｍ）条件下で酸化し、生じたアルデヒドを（トリフェニルホスホロア
ニリデン）酢酸メチルで処理してα，β−不飽和エステル３を生成した。 スキーム１

【００６４】

【化７】

【００６５】 スキーム２に示されるように、アセトフェノンの存在下において石英又はPyre
x装置を用いてジエン３に照射した。化合物４ａ−ｃはクロマトグラフ的に均質 な混合物として単離されたが、４ｄは単一の化合物として単離された（ａ−ｄは
それらの化合物の相対極性を示し、ａが最も極性が小さい）。この化合物（４ａ
−ｃ）の混合物をＨ₂雰囲気下においてＰｄ／Ｃで脱保護し、化合物５ａ−ｃを ３種類の分離可能な化合物として得た。化合物４ｄもＨ₂及びＰｄ／Ｃを用いて 脱保護した。本発明の化合物でもあるジエステル５ａ−ｄを還流温度で１時間、
６Ｎ ＨＣｌで個別に処理し、本発明の二酸化合物６ａ−ｄを得た。 スキーム２

【００６６】

【化８】

【００６７】 実験

【００６８】

【化９】

【００６９】 （２Ｓ）−２−アリルセリンメチルエステル（２）。塩化アセチル（４６０ｍＬ
、６４７０ミリモル）を添加ロートにより０℃でメタノール（１０８０ｍＬ）に
添加した。メタノール（１０ｍＬ）中の１（１８．３ｇ、７１．８ミリモル）の
溶液を添加し、その反応混合物を３時間還流した。揮発性物質を真空中で蒸発さ
せることで白色固体が生成され、それをジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（ ５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ₃（１２．１ｇ、１４４ミリモル）及びクロ ロギ酸ベンジル（２０．５ｍＬ、１４４ミリモル）を添加し、反応混合物を一晩
攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相を食
塩水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラ フィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶出）により２（１２．２５ｇ、 ５８％）を無色の油として得た：［α］^RT _D−０．４゜（ｃ２．１、ＣＨＣｌ₃）
；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３７−７．２９（ｍ、５Ｈ）
、５．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６８−５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．１５−
５．０１（ｍ、４Ｈ）、４．１８−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７６
（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７８
（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、
７．２Ｈｚ、１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１７２．２５ 、１５５．２４、１３５．９５、１３１．０２、１２８．３６、１２８．０４、
１２７．９０、１１９．９１、６６．６９、６５．０８、６４．９３、５２．７
３、３６．７３；ＩＲ（フィルム）ν_max３４０７、１７２４ｃｍ^-1．

【００７０】

【化１０】

【００７１】 化合物３。ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．５７ｍＬ、７．８ミリモル
）の溶液を−７８℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中の塩化オキザリル（０．５１ｍＬ
、５．９ミリモル）の溶液に１５分にわたって添加した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ
）中のアルコール２（１．１５ｇ、３．９５ミリモル）を−７８℃で１０分にわ
たって添加した。さらに１０分攪拌した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中のＥｔ₃ Ｎ（２．７３ｍＬ、１９．６ミリモル）を１０分にわたって添加し、温度を−６
０℃ないし−７０℃に３０分間維持した。この反応混合物をＮＨ₄Ｃｌの飽和溶 液で反応を停止させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５×）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇ
ＳＯ₄で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残滓をＣＨ₂Ｃｌ₂（４５ｍＬ）に溶 解して（トリフェニルホスホロアニリデン）酢酸メチル（１．９７ｇ、５．８８
ミリモル）を添加し、その混合物をＲＴで４時間攪拌した。次に、その反応混合
物をＨ₂Ｏに注ぎ入れ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５×）で抽出した。合わせた有機画分をＭ ｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残滓をカラムクロマトグラフィー （ＳｉＯ₂、３３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製することで化合物３（ １．３６ｇ、定量的）を無色の油として得た：［α］^RT _D−２．２°（ｃ１．６ 、ＣＨＣｌ₃）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４１−７．２ ７（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ
＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６５−５．５０（
ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．００（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７
４（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６
７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ₃）δ１７０．８０、１６６．１８、１５４．２１、１４５．３３、１３ ６．０２、１３０．４３、１２８．４７、１２８．１８、１２８．１０、１２１
．４７、１２０．８６、６６．９１、６３．２０、５３．２６、５１．７１、４
０．２６；ＩＲ（フィルム）ν_max３３５２、１７２４ｃｍ^-1。 化合物４ａ−ｄ。ベンゼン（４００ｍＬ）中のジエン３（３．８４ｇ、１１．５
２ミリモル）及びアセトフェノン（０．４０ｍＬ）をまずアルゴンでパージした
後、Pyrexフィルターを通してHanovia ４５０Ｗ中圧水銀ランプで照射した。４ ．５日後、その反応混合物を蒸発させ、残滓をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ₂、３３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製することでシス−及びトラン ス−３（Ｒ_f０．８、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１．１６ｇ、３０％）、４ ａ−ｃ（Ｒ_f０．６５、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１．２２ｇ、３２％）及 び４ｄを得た。 化合物４ｄ：

【００７２】

【化１１】

【００７３】 無色の油；収量１９７ｍｇ（５％）；Ｒ_f０．５３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １ ／１）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３３−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．６
３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｓ、６
Ｈ）、３．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）
、２．７２−２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）
、１．５３−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）； ¹³ Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１７２．３６（Ｃ）、１７０．５１ （Ｃ）、１５５．２２（Ｃ）、１３６．０６（Ｃ）、１２８．３６（ＣＨ）、１
２８．０３（ＣＨ）、６６．７５（ＣＨ₂）、６３．３４（Ｃ）、５２．１７（ ＣＨ₃）、５１．３２（ＣＨ）、５１．１７（ＣＨ₃）、４９．６１（ＣＨ）、３
９．８１（ＣＨ）、３７．０８（ＣＨ₂）、３６．１１（ＣＨ₂）。 化合物５ａ−ｃ。化合物４ａ−ｃ（５２０ｍｇ、１．５０ミリモル）及び１０％
Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）をＨ₂雰囲気下においてＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で攪拌し た。３時間後、その反応混合物を濾過して濃縮した。その粗製混合物のシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（１１％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により化合物５ａ
−ｃを得た。 化合物５ａ：

【００７４】

【化１２】

【００７５】 収量６４ｍｇ（２０％）；Ｒ_f０．８０；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０７ （ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６７（
ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．１及び１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２
．３５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、１Ｈ）、２．６４−２
．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３
．７１（ｓ、３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３６．４、３６．６、３９ ．７、４９．４、５０．９、５２．０、５２．６、６３．３、１７２．４、１７
６．４。 化合物５ｂ：

【００７６】

【化１３】

【００７７】 収量６５ｍｇ（２０％）；Ｒ_f０．６；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２９（ ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｈ₆）、１．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．４及び１１．７Ｈｚ、 Ｈ₃）、１．７７（ｂｓ、ＮＨ₂）、２．２−２．３（ｍ、Ｈ₆）、２．４７（ｄ 、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、Ｈ₃）、２．６４−２．７４（ｍ、Ｈ₄）、２．７７（ｄｄ
、Ｊ＝２．７及び６．９Ｈｚ、Ｈ₁）、３．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｈ₅）、
３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３７．６（Ｃ₆）、３９．９（Ｃ₃）、４１．６（Ｃ₄）、５１．６（Ｍｅ）、５ １．７（Ｍｅ）、５２．１（Ｃ₁）、５２．８（Ｃ₅）、６３．３（Ｃ₂）、１７ ３．７（ＣＯ）、１７６．１（ＣＯ）。 化合物５ｃ：

【００７８】

【化１４】

【００７９】 収量１５６ｍｇ（４９％）；Ｒ_f０．４９；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．５ ４（ｄｄ、Ｊ＝０．９及び１２．０Ｈｚ、Ｈ₃）、１．７２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈ ｚ、Ｈ₆）、２．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝２．７、５．４及び８．１Ｈｚ、Ｈ₆）、２
．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｈ₅）、２．２８−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２． ５−２．５７（ｍ、Ｈ₂）、２．６−２．７（ｍ、Ｈ₄）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝
２．４及び６．９Ｈｚ、Ｈ₁）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ） 、４．８２（ｂｒ ｓ、ＮＨ₂）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ３６．９（Ｃ₆ ）、４１．３（Ｃ₃）、４２．９（Ｃ₄）、５２．４（Ｍｅ）、５３．０（Ｍｅ）
、５４．０（Ｃ₁）、５５．５（Ｃ₅）、６４．５（Ｃ₂）、１７２．８（ＣＯ） 、１７５．９（ＣＯ）。 化合物５ｄ。

【００８０】

【化１５】

【００８１】 化合物４ｄ（９５ｍｇ、０．２７ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を
Ｈ₂雰囲気下においてＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で攪拌した。３時間後、その反応混 合物を濾過して濃縮した。その残滓をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１ １％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製することで化合物５ｄ（５８ｍｇ、１
００％）を無色の油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（ｄ、Ｊ
＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５−１．６（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝７
．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．６３−２．７０（ｍ、２
Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．８及び１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７−２．
９４（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）。 化合物６ａ−ｄ。化合物５ａ−ｄを６Ｎ ＨＣｌで処理し、還流温度で１時間攪
拌した。蒸発させることで化合物６ａ−ｄを得た。 化合物６ａ。

【００８２】

【化１６】

【００８３】¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５−１
．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．７及び１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、
２．７０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、１Ｈ）、３．
０６（ｂｓ、１Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、１Ｈ）。 化合物６ｂ。

【００８４】

【化１７】

【００８５】¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．８６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄ
、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ
＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８−３．０（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．２（ｍ
、１Ｈ）。 化合物６ｃ。

【００８６】

【化１８】

【００８７】¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．６５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄ
、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄｔ、Ｊ＝２．４及び９．６Ｈｚ、１
Ｈ）、２．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、
１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．４及び６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、
Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。 化合物６ｄ。

【００８８】

【化１９】

【００８９】¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．６６（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄ
、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４−２．５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｂｒ
ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８−２．９（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．
１５（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。実施例２ 以下のものは、ヒトにおける治療又は予防用の、式Ｉの化合物を含む
代表的な医薬剤形を示す。（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤 ‘化合物Ｘ’ １００．０ 乳糖 ７７．５ ポビドン １５．０ クロスカルメロースナトリウム １２．０ 微結晶セルロース ９２．５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ ３００．０（ii）錠剤２ ｍｇ／錠剤 ‘化合物Ｘ’ ２０．０ 微結晶セルロース ４１０．０ デンプン ５０．０ デンプングリコール酸ナトリウム １５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ ５００．０（iii）カプセル ｍｇ／カプセル ‘化合物Ｘ’ １０．０ コロイド状二酸化ケイ素 １．５ 乳糖 ４６５．５ アルファ化デンプン １２０．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ ６００．０（iv）注射液１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ ‘化合物Ｘ’（遊離酸形態） １．０ 第二リン酸ナトリウム １２．０ 第一リン酸ナトリウム ０．７ 塩化ナトリウム ４．５ １．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液 （ｐＨを７．０−７．５にを調整） 十分量 注射用水 １ｍＬに十分な量（ｖ）注射液２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ ‘化合物Ｘ’（遊離酸形態） １０．０ 第一リン酸ナトリウム ０．３ 第二リン酸ナトリウム １．１ ポリエチレングリコール４００ ２００．０ ０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液 （ｐＨを７．０−７．５に調整） 十分量 注射用水 １ｍＬに十分な量（vi）エアロゾル ｍｇ／缶 ‘化合物Ｘ’ ２０．０ オレイン酸 １０．０ トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０ ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０ ジクロロテトラフルオロメタン ５，０００．０ 上記処方は医薬技術分野において公知である通常の手順によって得ることができ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の化合物の合成を示す。

【図２】 式１１の中間体の合成を示す。

【図３】 式１５の中間体の合成を示す。

【図４】 式１７の中間体の合成を示す。

【図５】 本発明の化合物の生物学的データを示す。

【図６】 本発明の化合物の生物学的データを示す。

【図７】 本発明の化合物の生物学的データを示す。

【図８】 本発明の化合物の生物学的データを示す。

【図９】 本発明の化合物の合成を示す。

【図１０】 本発明の化合物の合成を示す。

【図１１】 本発明の化合物の¹Ｈ−ＮＭＲデータを示す。

【図１２】 本発明の化合物の合成を示す。

【図１３】 本発明の化合物の合成を示す。

【図１４】 本発明の化合物の合成を示す。

【図１５】 本発明の化合物の合成を示す。

【図１６】 本発明の化合物の合成を示す。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年１０月２６日（２０００．１０．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図２

【補正方法】変更

【補正内容】

【図２】

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図３

【補正方法】変更

【補正内容】

【図３】

【手続補正３】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図４

【補正方法】変更

【補正内容】

【図４】

【手続補正４】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図５

【補正方法】変更

【補正内容】

【図５】

【手続補正５】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６

【補正方法】変更

【補正内容】

【図６】

【手続補正６】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図７

【補正方法】変更

【補正内容】

【図７】

【手続補正７】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図８

【補正方法】変更

【補正内容】

【図８】

【手続補正８】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図９

【補正方法】変更

【補正内容】

【図９】

【手続補正９】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１１】

【手続補正１０】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１２

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 9/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/22 25/22 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ 307/93 307/93 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ Ｐ (72)発明者 ワーナー・タックマンテル アメリカ合衆国ワシントン，ディー・シー 20016，ウィスコンシン・アベニュー・ ノース・ウエスト 15 2500，アパートメ ント 945 (72)発明者 ジャン・ルカ・アラルディ アメリカ合衆国ワシントン，ディー・シー 20016，サーティエイス・ストリート・ ノース・ウエスト 3609，アパートメント 403

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの二環式化合物： 【化１】 （ここで、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は各々独立に水素、カルボキ シ、テトラゾリル、−ＳＯ₂ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、−Ｂ（ＯＨ）₂、（Ｃ₁−Ｃ ₆ ）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、−ＣＯＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_cＲ_d、−ＳＲ _e 、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジアリール（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、あら
   ゆるアリール又はヘテロアリールはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
   、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロア
   キル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノ
   イルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、及びカルボキシからなる群より選択される１
   、２又は３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ⁵はカルボキシ、テトラゾリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ Ｏ₂ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）₂、又は−ＰＯ（ＯＨ）₂であり； Ｒ⁶は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルコキシカルボニル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルであり； Ｘは存在しない（直接もしくは単結合がＣ₃及びＣ₄を結合させる）か、オキシ
   （−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ ₂ −）、−Ｃ（Ｒ_f）（Ｒ_g）−、セレノ（−Ｓｅ−）、−Ｐ（Ｒ_x）−、又は−Ｎ
   （Ｒ_x）−であって、Ｒ_xは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノ
   イル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカル
   ボニル、又はアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニルであり； 各々のＲ_a、Ｒ_b及びＲ_cは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆） シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、アリール
   、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり； 各々のＲ_c又はＲ_dは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
   アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルカノイル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；あ
   るいはＲ_c及びＲ_dはそれらが結合する窒素と共にトリアゾリル、イミダゾリル、
   オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、
   ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルであり； Ｒ_f及びＲ_gは各々独立に水素、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃− Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハ
   ロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   カノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニ
   ル、シアノ、ハロ、−ＣＯＮＲ_hＲ_i、−ＮＲ_jＲ_k、−ＳＲ_m、アリール、ヘテロ アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキルであって、あらゆるアリール又はヘテロアリールはハロ、ヒドロキシ、（
   Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、
   （Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル
   、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、シア
   ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びカルボキシから
   なる群より選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；あるい
   はＲ_f及びＲ_gは共にオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）であり； 各々のＲ_h、Ｒ_i、及びＲ_mは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、アリー
   ル、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；そして 各々のＲ_j又はＲ_kは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
   アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルカノイル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；あ
   るいはＲ_j及びＲ_kはそれらが結合する窒素と共にトリアゾリル、イミダゾリル、
   オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、
   ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルである。） 又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、
   Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰のうちの少なくとも１つはカルボキシ、テトラゾリル 、−ＳＯ₂ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、又は−Ｂ（ＯＨ）₂である。）。
2. 【請求項２】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰が各々独立に水素、カルボキ シ、テトラゾリル、−ＳＯ₂ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（
   Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、シアノ、ハロ、−ＣＯＮＲ_cＲ_d、アリール、ヘテ
   ロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
   、又はヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、あらゆるアリール又はヘ
   テロアリールはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアキル（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、及びカルボキシからなる群より選択される１、２又は３個の置
   換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰が各々独立に水素、カルボキ シ、テトラゾリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルカノイル、シアノ、ハロ、アリール、又はヘテロアリールであって、 あらゆるアリール又はヘテロアリールはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
   キシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカ
   ノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフル
   オロメチル、トリフルオロメトキシ、及びカルボキシからなる群より選択される
   １、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁵がカルボキシ、テトラゾリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ Ｏ₂ＯＨ、又は−ＰＯ（ＯＨ）₂である請求項１の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁵がカルボキシである請求項１の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁶が水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、ジアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルである請
   求項１の化合物。
7. 【請求項７】 Ｘが存在しない請求項１の化合物。
8. 【請求項８】 Ｘがオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル又は−Ｎ（Ｒ_x）−である請求 項１の化合物。
9. 【請求項９】 Ｘが−Ｃ（Ｒ_f）（Ｒ_g）−である請求項１の化合物。
10. 【請求項１０】 下記式IIの化合物： 【化２】 （ここで、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は各々独立に水素、カルボキシ、テトラゾリル、−Ｓ
    Ｏ₂ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキ
    ル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニ
    ル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
    キル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₂− Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ 、−ＣＯＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_cＲ_d、−ＳＲ_e、アリール、ヘテロアリール、アリー ル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、
    あらゆるアリール又はヘテロアリールはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
    キシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シク
    ロアキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
    カノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びカルボキシからなる群より選択され
    る１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ⁵はカルボキシ、テトラゾリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ Ｏ₂ＯＨ又は−ＰＯ（ＯＨ）₂であり； Ｒ⁶は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ ₆ ）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆） アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、又はフェネチルであり； Ｘは存在しないか、オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、スルフィニル（−Ｓ
    Ｏ−）、スルホニル（−ＳＯ₂−）、−Ｃ（Ｒ_f）（Ｒ_g）−、又は−Ｎ（Ｒ_x）−
    であって、Ｒ_xは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、フ ェニル、ベンジル、又はベンジルオキシカルボニルであり； 各々のＲ_a、Ｒ_b及びＲ_cは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆） シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、アリール
    、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり； 各々のＲ_c又はＲ_dは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
    アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
    ルカノイル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；あ
    るいはＲ_c及びＲ_dはそれらが結合する窒素と共にトリアゾリル、イミダゾリル、
    オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、
    ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルであり； Ｒ_f及びＲ_gは各々独立に水素、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃− Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハ
    ロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
    カノイル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニ
    ル、シアノ、ハロ、−ＣＯＮＲ_hＲ_i、−ＮＲ_jＲ_k、もしくは−ＳＲ_m、アリール 、ヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルであって、あらゆるアリール又はヘテロアリールはハロ、ヒド ロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
    アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
    ルカノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボ
    ニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びカル
    ボキシからなる群より選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよ
    く；あるいはＲ_f及びＲ_gは共にオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）であり； 各々のＲ_h、Ｒ_i、及びＲ_mは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆ ）シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、アリー
    ル、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；そして 各々のＲ_j又はＲ_kは独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロ
    アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
    ルカノイル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又はフェネチルであり；あ
    るいはＲ_j及びＲ_kはそれらが結合する窒素と共にトリアゾリル、イミダゾリル、
    オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、
    ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、又はテトラゾリルである。） 又はそれらの薬学的に許容し得る塩（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のうちの
    少なくとも１つはカルボキシ、テトラゾリル、又は−ＳＯ₂ＯＨである）。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴が各々独立に水素、カルボキシ、テトラゾリル、−Ｓ
    Ｏ₂ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆） シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、
    フェネチル、シアノ、メルカプト、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、又はハロであり
    ；Ｒ⁵がカルボキシ、テトラゾリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、又は −ＳＯ₂ＯＨであり；並びにＲ⁶が水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シ
    クロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、
    ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、又
    はフェネチルであり；並びにＸが存在しない、請求項１０の化合物。
12. 【請求項１２】 下記式IIの化合物： 【化３】 又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグである請求項１０の化
    合物。
13. 【請求項１３】 請求項１の化合物を薬学的に許容し得る担体との組み合わせで含む医薬組成物
    。
14. 【請求項１４】 検出可能な標識を含む請求項１の化合物。
15. 【請求項１５】 医学的診断又は治療において用いるための請求項１又は１０の化合物。
16. 【請求項１６】 医学的治療が向代謝性グルタミン酸受容体の異常活性に関連する状態又は症状
    の治療である請求項１５の化合物。
17. 【請求項１７】 医学的治療が癲癇、心臓バイパス手術及び移植の後の脳欠損、発作、脳虚血、
    痛み、脊髄損傷、頭部外傷、出産時低酸素症、心不全及び低血糖性損傷、不安、
    神経変性性疾患、ハンチントン舞踏病、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、眼の損傷、網膜症
    、認知障害、パーキンソン病、又は多発性硬化症の治療である請求項１５の化合
    物。
18. 【請求項１８】 医学的治療がニューロン細胞及び／又は細胞機能の進行性の喪失を生じる状態
    の治療である請求項１５の化合物。
19. 【請求項１９】 医学的治療が発作又は発作に関連する状態の治療である請求項１５の化合物。
20. 【請求項２０】 医学的治療がアルツハイマー病又はアルツハイマー病に関連する状態の治療で
    ある請求項１５の化合物。
21. 【請求項２１】 医学的治療が中毒の治療又は管理である請求項１５の化合物。
22. 【請求項２２】 向代謝性グルタミン酸受容体の異常活性に関連する生理学的状態又は症状を治
    療するための医薬の製造への、請求項１又は１０の化合物の使用。