ES2249272T3 - Antagonistas de receptores de glutamato metabotropicos y su uso para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. - Google Patents

Antagonistas de receptores de glutamato metabotropicos y su uso para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.

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ES2249272T3
ES2249272T3 ES00936465T ES00936465T ES2249272T3 ES 2249272 T3 ES2249272 T3 ES 2249272T3 ES 00936465 T ES00936465 T ES 00936465T ES 00936465 T ES00936465 T ES 00936465T ES 2249272 T3 ES2249272 T3 ES 2249272T3
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carboxamide
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fluoroquinolin
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Bradford C. Van Wagenen
Scott T. Moe
Daryl L. Smith
Susan M. Sheehan
Irina Shcherbakova
Richard Travato
Ruth Walton
Robert Barmore
Eric G. Delmar
Thomas M. Stormann
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NPS Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura en la que X1 y X2 son independientemente CH o N, X3 es N o C-E A, B, D, y E se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, OMe, F, y CF3, o B y D juntos son ¿O- (CH2)-O- u O-(CH2)2-O-, con la condición de que al menos uno de A, B, D, y E sea diferente de H, R se selecciona del grupo constituido por: alquilo C4-C6, en las que K es H o Me, G1 es H, Me, o fenilo, G2, K, L, y M son independientemente H o Me, N es 0, 1 ó 2, y X4 y X5 son independientemente N o CH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Antagonistas de receptores de glutamato metabotrópicos y su uso para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son activos en los receptores de glutamato metabotrópicos y que son útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
Antecedentes de la invención
Avances recientes en la elucidación de los papeles neurofisiológicos de los receptores de glutamato metabotrópicos han establecido estos receptores como dianas de fármacos prometedoras en terapia de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas agudas y crónicas. No obstante, el desafío principal para la materialización de esta promesa ha sido el desarrollo de compuestos selectivos para los subtipos del receptor de glutamato metabotrópico.
El glutamato es el neurotransmisor excitador principal del sistema nervioso central de mamíferos (SNC). El glutamato produce sus efectos sobre las neuronas centrales uniéndose y por tanto activando los receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos clases principales, los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, basándose en las características estructurales de las proteínas del receptor, por medio de las cuales los receptores transducen señales a las células, y los perfiles farmacológicos.
Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) son receptores acoplados a la proteína G que activan una variedad de sistemas de segundos mensajeros intracelulares después de la unión del glutamato. La activación de los mGluRs en neuronas de mamífero intactas provoca una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; incremento en la hidrólisis de fosfoinositida (PI); liberación de calcio intracelular; activación de la fosfolipasa D; activación o inhibición de la adenil ciclasa; aumento o disminución de la formación de adenosin monofosfato cíclico (AMPc); activación de la guanilil ciclasa; aumento de la formación de guanosin monofosfato cíclico (GMPc); activación de la fosfolipasa A_{2}; aumento de la liberación de ácido araquidónico; y aumento o disminución de la actividad de los canales iónicos regulados por ligando y por voltaje. Schoepp y col., Trends Pharmacol. Sci., 14:13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int., 24:439 (1994); Pin y col., Neuropharmacology, 34:1 (1995).
Se han identificado por clonación molecular ocho subtipos distintos de mGluRs, denominados mGluR1 a mGluR8. Véase, por ejemplo, Nakanishi, Neuron, 13:1031 (1994); Pin y col., Neuropharmacology, 34:1 (1995); Knopfel y col., J. Med. Chem., 38:1417 (1995). Se produce una mayor diversidad adicional del receptor a través de la expresión de formas procesadas alternativamente de ciertos tipos de mGluR. Pin y col., PNAS, 89:10.331 (1992); Minakami y col., BBRC 199:1136 (1994); Joly y col., J. Neurosci., 15:3970 (1995).
Los subtipos del receptor de glutamato metabotrópico se pueden subdividir en tres grupos, mGluRs del Grupo I, Grupo II, y Grupo III, basándose en la homología de la secuencia de aminoácidos, los sistemas de segundos mensajeros utilizados por los receptores, y sus características farmacológicas. Nakanishi, Neuron, 13:1031 (1994); Pin y col., Neuropharmacology, 34:1 (1995); Knopfel y col., J. Med. Chem., 38:1417 (1995).
Los mGluRs del Grupo I comprenden mGluR1, mGluR5, y sus variantes procesadas alternativamente. La unión de agonistas a estos receptores da como resultado la activación de la fosfolipasa C y la posterior movilización del calcio intracelular. Las medidas electrofisiológicas se han usado para demostrar estos efectos en, por ejemplo, la expresión de receptores mGluR1 recombinantes en Xenopus oocytes. Véase, por ejemplo, Masu y col., Nature, 349:760 (1991); Pin y col., PNAS, 89:10.331 (1992). Se han conseguido resultados similares con oocitos que expresan receptores mGluR5 recombinantes. Abe y col., J. Biol. Chem., 267:13.361 (1992); Minakami y col., BBRC, 199:1136 (1994); Joly y col., J. Neurosci., 15:3970 (1995). Alternativamente, la activación por agonistas de receptores mGluR1 recombinantes expresados en células de ovario de hámster chino (CHO) estimula la hidrólisis de PI, la formación de AMPc, y la liberación de ácido araquidónico medidas mediante ensayos bioquímicos habituales. Aramori y col., Neuron, 8:757 (1992).
En comparación, la activación de los receptores mGluR5 expresados en células CHO estimula la hidrólisis de PI y el posterior calcio intracelular transitorio, pero no se observa la estimulación de formación de AMPc o la liberación de ácido araquidónico. Abe y col., J. Biol. Chem., 267:13.361 (1992). No obstante, la activación de los receptores mGluR5 expresados en células LLC-PK1 da como resultado la hidrólisis de PI y un incremento en la formación de AMPc. Joly y col., J. Neurosci., 15:3970 (1995). El perfil de potencia de los agonistas para los mGluRs del Grupo I es quiscualato > glutamato = ibotenato > (2S,1'S,2'S)-2-carboxiciclopropilglicina (L-CCG-I) > ácido (1S,3R)-1-aminociclopentan-1,3-dicarboxílico (ACPD). El quiscualato es relativamente selectivo para los receptores del Grupo I, comparados con los mGluRs del Grupo II y Grupo III, pero también es un potente activador de los receptores de AMPA ionotrópicos. Pin y col., Neuropharmacology, 34:1, Knopfel y col., J. Med. Chem., 38:1417
(1995).
La falta de agonistas y antagonistas específicos para los subtipos de mGluRs ha impedido la elucidación de los papeles fisiológicos de los mGluRs particulares, y aún no se han definido los procesos patofisiológicos asociados al mGluR que afectan al SNC. No obstante, el trabajo con los agonistas y antagonistas no específicos disponibles ha dado algunas ideas generales sobre los mGluRs del Grupo I comparados con los mGluRs del Grupo II y Grupo III.
Los intentos en la elucidación de los papeles fisiológicos de los mGluRs del Grupo I sugieren que la activación de estos receptores provoca la excitación neuronal. Diversos estudios han demostrado que el ACPD puede producir excitación postsináptica tras su aplicación a neuronas del hipocampo, córtex cerebral, cerebelo, y tálamo, así como otras regiones cerebrales. Las evidencias indican que esta excitación es debida a la activación directa de los mGluRs postsinápticos, aunque también se ha sugerido que se produce la activación de los mGluRs presinápticos, dando como resultado un incremento en la liberación de neurotransmisores. Baskys, Trends Pharmacol. Sci., 15:92 (1992); Schoepp, Neurochem. Int., 24:439 (1994); Pin y col., Neuropharmacology, 34:1 (1995).
Los experimentos farmacológicos implican a los mGluRs del Grupo I como mediadores de este mecanismo excitador. Los efectos del ACPD se pueden reproducir mediante bajas concentraciones de quiscualato en presencia de antagonistas de los iGluR. Hu y col., Brain Res., 568:339 (1991); Greene y col., Eur. J. Pharmacol., 226:279 (1992). Dos compuestos de fenilglicina conocidos por activar el mGluR1, a saber, (S)-3-hidroxifenilglicina ((S)-3HPG) y (S)-3,5-dihidroxifenilglicina ((S)-DHPG), también producen excitación. Watkins y col., Trends Pharmacol. Sci., 15:33 (1994). Además, la excitación se puede bloquear mediante (S)-4-carboxifenilglicina ((S)-4CPG), (S)-4-carboxi-3-hidroxifenilglicina ((S)-4C3HPG), y (+)-alfa-metil-4-carboxifenilglicina ((+)-MCPG), compuestos conocidos por ser antagonistas del mGluR1. Eaton y col., Eur. J. Pharmacol., 244:195 (1993); Watkins y col., Trends Pharmacol. Sci., 15:333 (1994).
Los receptores de glutamato metabotrópicos se han relacionado con una serie de procesos normales en el SNC de mamíferos. Se ha demostrado que la activación de los mGluRs es necesaria para la inducción de la potenciación a largo plazo del hipocampo y la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir y col., Nature, 363:347 (1993); Bortolotto y col., Nature, 368:740 (1994); Aiba y col., Cell, 79:365 (1994); Aiba y col., Cell, 79:377 (1994). También se ha demostrado el papel para la activación del mGluR en la nocicepción y analgesia. Meller y col., Neuroreport, 4:879 (1993). Además, se ha sugerido que la activación del mGluR desempeña un papel modulador en una variedad de otros procesos normales incluyendo la transmisión sináptica, el desarrollo neuronal, la muerte neuronal apoptótica, la plasticidad sináptica, el aprendizaje espacial, la memoria olfativa, el control central de la actividad cardiaca, el despertar, el control motor, y el control del reflejo vestibulo-ocular. Para revisiones, véase Nakanishi, Neuron, 13:1031 (1994); Pin y col., Neuropharmacology, 34:1; Knopfel y col., J. Med. Chem., 38:1417 (1995).
También se ha sugerido que los receptores de glutamato metabotrópicos desempeñan papeles en una variedad de estados de enfermedad y procesos patofisiológicos que afectan al SNC. Estos incluyen ictus, traumatismo craneoencefálico, lesiones isquémicas y anóxicas, hipoglicemia, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Schoepp y col., Trends Pharmacol. Sci., 14:13 (1993); Cunningham y col., Life Sci., 54:135 (1994); Hollman y col., Ann. Rev. Neurosci., 17:31 (1994); Pin y col., Neuropharmacology, 34:1 (1995); Knopfel y col., J. Med. Chem., 38:1417 (1995). Se piensa que mucha de la patología de estas dolencias se debe a una excitación excesiva de las neuronas del SNC inducida por el glutamato. Debido a que los mGluRs del Grupo I parecen incrementar la excitación neuronal mediada por glutamato a través de mecanismos postsinápticos y aumentan la liberación de glutamato presináptico, su activación probablemente contribuye a la patología. Por consiguiente, los antagonistas selectivos de los receptores mGluRs del Grupo I podrían ser terapéuticamente beneficiosos, específicamente como agentes neuroprotectores o anticonvulsionantes.
Los estudios preliminares que valoran el potencial terapéutico de los agonistas y antagonistas de los mGluRs disponibles han dado resultados aparentemente contradictorios. Por ejemplo, se ha informado de que la aplicación de ACPD en las neuronas del hipocampo produce ataques y daño neuronal (Sacaan y col., Neurosci. Lett., 139:77 (1992); Lipparti y col., Life Sci., 52:85 (1993). Otros estudios indican, no obstante, que el ACPD inhibe la actividad epileptiforme, y también puede presentar propiedades neuroprotectoras. Taschenberger y col., Neuroreport, 3:629 (1992); Sheardown, Neuroreport, 3:916 (1992); Koh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:9431 (1991); Chiamulera y col., Eur. J. Pharmacol., 216:335 (1992); Siliprandi y col., Eur. J. Pharmacol., 219:173 (1992); Pizzi y col., J. Neurochem., 61:683 (1993).
Es probable que estos resultados contradictorios sean debidos a la falta de selectividad del ACPD, que provoca la activación de varios subtipos de mGluRs diferentes. En los estudios que encuentran daño neuronal parece que los mGluRs del Grupo I estaban activados, aumentando por tanto la neurotransmisión excitadora no deseable. En los estudios que muestran los efectos neuroprotectores parece que se produjo la activación de los mGluRs del Grupo II y/o Grupo III, inhibiendo la liberación de glutamato presináptico, y reduciendo la neurotransmisión excitadora.
Esta interpretación es coherente con la observación de que la (S)-4C3HPG, un antagonista de los mGluRs del Grupo I y un agonista de los mGluRs del Grupo II, protege frente a ataques otogénicos en ratones DBA/2, mientras que los agonistas selectivos de los mGluRs del Grupo II DCG-IV y L-CCG-I protegen a las neuronas de la toxicidad inducida por NMDA y KA. Thomsen y col., J. Neurochem., 62:2492 (1994); Bruno y col., Eur. J. Pharmacol., 256:109 (1994); Pizzi y col., J. Neurochem., 61:683 (1993).
Basándose en lo anterior, es claro que las agonistas y antagonistas de los mGluRs disponibles actualmente tienen un valor limitado, debido a su falta de potencia y selectividad. Ciertos compuestos carboxamida y otros, no obstante, descritos en el documento WO 99/26927 se dice que son útiles en el tratamiento de trastornos asociados a los mGluRs del Grupo I. Además, la mayoría de los compuestos disponibles actualmente son aminoácidos o derivados de aminoácidos que presentan una biodisponibilidad limitada, dificultando por tanto los estudios in vivo para valorar la fisiología, la farmacología y el potencial terapéutico de los mGluR. Los compuestos que inhiben selectivamente la activación de los subtipos del receptor de glutamato metabotrópico del Grupo I deberían ser útiles para el tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicas tales como la demencia senil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, dolor, dolor neuropático, incluyendo enfermedades neuropáticas tales como neuropatías diabéticas, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética, y neuralgia trigeminal, epilepsia, traumatismo craneoencefálico, lesiones anóxicas e isquémicas, trastornos y enfermedades psiquiátricas tales como esquizofrenia, depresión, y ansiedad, trastornos y enfermedades oftalmológicas tales como diversas retinopatías, por ejemplo, retinopatías diabéticas, glaucoma, y trastornos neurológicos de naturaleza auditiva tales como zumbidos.
Es evidente, por tanto, que es enormemente deseada la identificación de agonistas y antagonistas de los mGluRs potentes con una selectividad elevada para los subtipos individuales de mGluRs, particularmente para los subtipos del receptor del Grupo I.
Resumen de la invención
Es un objeto de la presente invención, por tanto, identificar compuestos activos para el receptor de glutamato metabotrópico que presenten un grado de potencia y selectividad elevado para los subtipos individuales del receptor de glutamato metabotrópico, y proporcionar procedimientos de preparación de estos compuestos.
Es un objeto adicional de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos que presenten un grado de potencia y selectividad elevado para los subtipos individuales del receptor de glutamato metabotrópico, y proporcionar procedimientos de preparación de estas composiciones farmacéuticas.
Aún es otro objeto de esta invención proporcionar procedimientos para inhibir la activación de un receptor mGluR del Grupo I, y para inhibir el daño neuronal provocado por la activación excitadora de un receptor mGluR del Grupo I.
Todavía es otro objeto de la invención proporcionar procedimientos para el tratamiento de enfermedades asociadas al daño neuronal inducido por glutamato.
Para conseguir estos y otros objetivos, la presente invención proporciona potentes antagonistas de los receptores de glutamato metabotrópicos del Grupo I. Estos antagonistas se pueden representar mediante la fórmula
1
en la que
X^{1} y X^{2} son independientemente CH o N,
X^{3} es N o C-E
A, B, D, y E se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, OMe, F, y CF_{3}, o B y D juntos son -O-(CH_{2})-O- u O-(CH_{2})_{2}-O-, con la condición de que al menos uno de A, B, D, y E sea diferente de H,
R se selecciona del grupo constituido por:
alquilo C_{4}-C_{6},
2
3
4
en las que
K es H o Me,
G^{1} es H, Me, o fenilo,
G^{2}, K, L, y M son independientemente H o Me,
N es 0, 1 ó 2,
y X^{4} y X^{5} son independientemente N o CH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto se selecciona del grupo constituido por N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-metoxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-5-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-8-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-meti-
lendioxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-etilendioxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,8-difluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxi-7-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-trifluorometilquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-8-trifluorometilquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohe-
xil)-5-fluoroquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-trifluorometilquinoxalin-2-carboxamida, N-
(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxiquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-metilendioxiquinoxa-
lin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-8-metoxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-5,7-difluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-trifluorometilquinolin-3-carboxamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización preferida, el compuesto se selecciona del grupo constituido por N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-metoxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-5-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-8-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-metilendioxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-etilendioxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,8-difluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohe-
xil)-6-metoxi-7-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-trifluorometilquinolin-3-carboxamida,
N-(trans-4-metilciclohexil)-8-trifluorometilquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-5-fluoroquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-trifluorometilquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxiquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-metilendioxiquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-8-metoxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-5,7-difluoroquinolin-3-carboxamida, y N-(trans-4-metilciclohexil)-6-trifluorometilquinolin-3-carboxamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización preferida, el compuesto se selecciona del grupo constituido por N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-metoxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-5-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-8-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-metilendioxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-etilendioxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,8-difluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohe-
xil)-6-metoxi-7-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-trifluorometilquinolin-3-carboxamida,
N-(trans-4-metilciclohexil)-8-trifluorometilquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-5-fluoroquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-trifluorometilquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxiquinoxalin-2-carboxamida, y N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-metilendioxiquinoxalin-2-carboxamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otra forma de realización de la invención, se ha proporcionado una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha indicado anteriormente, junto con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con todavía otra forma de realización de la invención, se ha proporcionado un procedimiento de preparación de un compuesto como se ha indicado anteriormente, que comprende la reacción de un compuesto que contiene un grupo ácido carboxílico activado con un compuesto de contiene un grupo amina, hidroxilo o tiol.
De acuerdo con todavía una forma de realización adicional de la invención, se ha proporcionado un procedimiento para inhibir la activación de un receptor mGluR del Grupo I, que comprende el tratamiento de una célula que contiene dicho receptor mGluR del Grupo I con una cantidad eficaz de un compuesto como se ha indicado anteriormente.
En aún otra forma de realización de la invención, se ha proporcionado un procedimiento para inhibir el daño neuronal provocado por la activación excitadora de un receptor mGluR del Grupo I, que comprende el tratamiento de neuronas con una cantidad eficaz de un compuesto como se ha indicado anteriormente.
De acuerdo con una forma de realización adicional de la invención, se ha proporcionado un procedimiento para tratar una enfermedad asociada al daño neuronal inducido por glutamato, que comprende la administración a un paciente que sufra de dicha enfermedad de una cantidad eficaz de una composición como se ha indicado anteriormente.
Otros objetos, características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debería entender, no obstante, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican formas de realización preferidas de la invención, se dan sólo a modo de ilustración, ya que serán evidentes diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y el alcance de la invención para aquellos expertos en la materia a partir de esta descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra compuestos ilustrativos de la invención.
Descripción detallada
La invención proporciona compuestos que son antagonistas potentes y selectivos de los receptores de glutamato metabotrópicos del Grupo I. Los compuestos contemplados por la invención se pueden representar mediante la fórmula general
5
en la que
X^{1} y X^{2} son independientemente CH o N,
X^{3} es N o C-E
A, B, D, y E se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, OMe, F, y CF_{3}, o B y D juntos son -O-(CH_{2})-O- u O-(CH_{2})_{2}-O-, con la condición de que al menos uno de A, B, D, y E sea diferente de H,
R se selecciona del grupo constituido por:
alquilo C_{4}-C_{6},
6
7
8
en las que
K es H o Me,
G^{1} es H, Me, o fenilo,
G^{2}, K, L, y M son independientemente H o Me,
N es 0, 1 ó 2,
y X^{4} y X^{5} son independientemente N o CH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando los compuestos puedan estar presentes en configuraciones isoméricas alternativas, por ejemplo, trans o cis-4-metilciclohexilo, la fracción R puede tener cualquiera de las configuraciones posibles. De manera similar, si un compuesto existe en forma de enantiómeros, la fracción R puede ser cualquiera de los dos enantiómeros, o puede ser un racemato.
En cada uno de los compuestos descritos anteriormente, "alquilo" denota cualquiera de las dos cadenas alquílicas lineal o ramificada.
Los expertos también reconocerán que los compuestos de la invención engloban las sales de los compuestos descritos anteriormente. Estas sales incluyen sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables o sales de amonio opcionalmente alquiladas, tales como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, trifluoroacético, malónico, succínico, cítrico, mandélico, benzoico, cinnámico, metanosulfónico y similares, e incluyen ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente aceptables listadas en el Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:2 (1977) e incorporados en el presente documento por referencia.
Los ejemplos de compuestos según la presente invención se presentan en la Tabla 1 a continuación.
Preparación de antagonistas de los mGluRs del Grupo I
Los expertos reconocerán que los antagonistas de los mGluRs del Grupo I según la invención se pueden preparar mediante procedimientos que son muy conocidos en la técnica, usando técnicas de química orgánica ampliamente reconocidas. Las reacciones adecuadas están descritas en libros de texto habituales de química orgánica. Por ejemplo, véase March, Advanced Organic Chemistry, 2ª Ed., McGraw Hill (1977).
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Los compuestos carboxamida generalmente se pueden preparar usando técnicas muy conocidas, tales como la reacción entre una amina y un cloruro de ácido, o mediante la reacción en presencia de un reactivo acoplante tal como carbonildiimidazol, o una carbodiimida tal como, por ejemplo, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). La formación de los enlaces éster y tioéster se puede conseguir de una forma similar.
En la mayoría de los casos, las fracciones precursoras están disponibles fácilmente, o se pueden preparar usando técnicas sencillas de química orgánica. Muchos compuestos están disponibles comercialmente, por ejemplo, en la Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI. Cuando los compuestos no estén disponibles comercialmente, se pueden preparar fácilmente a partir de precursores disponibles usando transformaciones sencillas que son muy conocidas en la técnica.
Por ejemplo, los ácidos carboxílicos se pueden convertir a los cloruros de ácido correspondientes mediante la reacción con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Un ejemplo de tal reacción se da a continuación en el Ejemplo 3. Los compuestos que contienen una función hidroxilo se pueden convertir en las aminas correspondientes mediante (i) conversión del grupo hidroxilo en un grupo saliente, tal como un éster del ácido sulfónico (tal como un triflato, mesilato, o tosilato) o un haluro, (ii) desplazamiento con un ión azida, y (iii) reducción de la azida resultante mediante, por ejemplo, hidrogenación sobre un catalizador de óxido de platino. Una ilustración de tal transformación se da a continuación en el Ejemplo 12.
Prueba de los compuestos para su actividad antagonista de los mGluRs del Grupo I
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se pueden analizar usando ensayos patrón para la actividad funcional. Los ejemplos de ensayos para el receptor de glutamato son muy conocidos en la técnica, por ejemplo, véase Aramori y col., Neuron, 8:757 (1992); Tanabe y col., Neuron, 8:169 (1992). La metodología descrita en esas publicaciones se incorpora en el presente documento por referencia.
Convenientemente, los compuestos de la invención se pueden estudiar usando un ensayo que mide la inhibición de la movilización de calcio intracelular en células que expresan receptores recombinantes que se pueden unir los compuestos. Las construcciones de receptores adecuadas son muy conocidas en la técnica y también se describen, por ejemplo, en el documento WO 97/05252, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad en el presente documento por referencia.
Así, las células HEK-293 (células embrionarias de riñón humano, disponibles en la American Type Culture Collection, Rockville, MD, Número de acceso CRL 1573) se transfectaron establemente con una construcción de ADN que expresa un receptor recombinante. Las células transfectadas establemente se cultivaron en DMEM (Gibco 092) elevado en glucosa que contenía glutamina 0,8 mM, FBS al 10%, e higromicina B 200 \muM.
Se ha descrito previamente un protocolo para medir la movilización de calcio intracelular en respuesta a cambios en el calcio extracelular usando un colorante sensible al calcio de Fura. Brevemente, las células HEK-293, transfectadas establemente con una construcción de ADN que codifica un receptor recombinante, se cargaron con el colorante de Fura. A continuación las células se lavaron, se resuspendieron y se mantuvieron a 37ºC. Las células se diluyeron en cubetas para la obtención de las señales de fluorescencia. Las medidas de fluorescencia se realizaron a 37ºC usando procedimientos habituales, y las concentraciones de Ca^{2+} se calcularon usando una constante de disociación (K_{d}) de 224 nM y aplicando la ecuación:
[Ca^{2+}]_{i} = (F-F_{\text{mín}}/F_{máx}) \ x \ K_{d}
en la que F es la fluorescencia en cualquier momento de interés particular, F_{\text{mín}} se determina quelando todo el calcio disponible, por tanto, el Fura 2 no está unido al calcio, y F_{máx} se determina saturando completamente todo el Fura 2 disponible con calcio.
En el Ejemplo 15 a continuación se da un protocolo detallado para probar los compuestos de la invención.
Preparación de composiciones farmacéuticas que contienen antagonistas del mGluR, y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos o enfermedades neurológicas. Aunque estos compuestos normalmente se usarán en terapia para pacientes humanos, también se pueden usar en medicina veterinaria para tratar enfermedades similares o idénticas.
En aplicaciones terapéuticas y/o diagnósticas, los compuestos de la invención se pueden formular para una variedad de modos de administración, incluyendo administración sistémica y tópica o localizada. Las técnicas y formulaciones generalmente se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences: Drug Receptors and Receptor Theory, 18ª Ed., Mack Publishing Co. (1990).
Los compuestos según la invención son eficaces en un amplio intervalo de dosificaciones. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, se pueden usar dosificaciones entre 0,01 aproximadamente y 1000 mg aproximadamente, preferentemente entre 0,5 aproximadamente y 100 mg aproximadamente, al día. Una dosificación más preferible está entre 2 mg aproximadamente y 70 mg al día aproximadamente. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en la cual se administra el compuesto, el sujeto tratado, el peso corporal del sujeto tratado, y las preferencias y experiencia del facultativo que atiende.
Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente son muy conocidas por aquellos con conocimientos ordinarios en la materia, y pueden incluir, a modo de ejemplo pero no de limitación, acetato, bencenosulfonato, besilato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, o teoclato. Otras sales farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences; (18ª Ed.), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990).
Las sales farmacéuticamente preferidas incluyen, por ejemplo, acetato, benzoato, bromuro, carbonato, citrato, gluconato, bromhidrato, clorhidrato, maleato, mesilato, napsilato, pamoato (embonato), fosfato, salicilato, succinato, sulfato, o tartrato.
Dependiendo de las dolencias específicas tratadas, tales agentes se pueden formular en formas de dosificación líquidas o sólidas y administrarse sistémica o localmente. Los agentes se pueden administrar, por ejemplo, en una forma de liberación sostenida o retardada como es sabido por aquellos expertos en la materia. Las técnicas para la formulación y administración se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences; (18ª Ed.), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Las vías adecuadas pueden incluir la administración por vía oral, bucal, sublingual, rectal, transdérmica, vaginal, transmucosa, nasal o intestinal; administración parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, e intramedularmente, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales, o intraoculares, sólo por nombrar unas pocas.
Para las inyecciones, los agentes de la invención se pueden formular en disoluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o tampón salino fisiológico. Para tal administración transmucosa, en la formulación se usan agentes penetrantes apropiados para la barrera a permear. Tales agentes penetrantes son conocidos de manera general en la técnica.
El uso de vehículos farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos descritos en el presente documento para la práctica de la invención en dosificaciones adecuadas para la administración sistémica está dentro del alcance de la invención. Con la elección apropiada del vehículo y el procedimiento de fabricación adecuado, las composiciones de la presente invención, en particular, aquellas formuladas en forma de disoluciones, se pueden administrar parenteralmente, tales como por inyección intravenosa. Los compuestos se pueden formular fácilmente usando vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica en dosificaciones adecuadas para la administración por vía oral. Tales vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente a tratar.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los principios activos están contenidos en una cantidad eficaz para conseguir su propósito previsto. La determinación de las cantidades eficaces está dentro de las capacidades de aquellos expertos en la materia, especialmente en vista de la descripción detallada dada en el presente documento.
Además de los principios activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para la administración por vía oral pueden estar en forma de comprimidos, caramelos, cápsulas, o disoluciones.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesado la mezcla de gránulos, añadiendo después agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de caramelo. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, fécula de maíz, fécula de trigo, fécula de arroz, fécula de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (CMC), y/o polivinilpirrolidona (PVP:povidona). Si se desea, se pueden añadir agentes desagregantes, tales como polivinilpirrolidona entrecruzada, agar, o ácido algínico o una de sus sales tales como alginato sódico.
Los núcleos de caramelo se suministran con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar disoluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol (PEG), y/o dióxido de titanio, disoluciones lacadas, y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o a los recubrimientos de los caramelos para la identificación o para caracterizar las diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas de dos subunidades ajustables hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina, y un agente plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de dos subunidades ajustables pueden contener los principios activos en mezcla con la carga tal como lactosa, agentes aglutinantes tales como féculas, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, agentes estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como ácidos grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos (PEGs). Además, se pueden añadir estabilizantes.
La presente invención, así descrita de manera general, se entenderá más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no se pretende que sean una limitación de la presente invención. Los Ejemplos 6-10 son ejemplos de referencia no englobados por la invención reivindicada.
Ejemplos Procedimientos experimentales generales
Los datos de la cromatografía de gases capilar y los espectros de masa se obtuvieron usando un Hewlett-Packard (HP) 5890 Series II Gas Chromatograph acoplado a un HP 5971 Series Mass Selective Detector [Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column (PhMe silicona entrecruzada al 5%); longitud de la columna, 25 m; d.i de la columna, 0,20 mm; velocidad de flujo del helio, 60 ml/min; temperatura del inyector, 250ºC; programa de temperaturas, 20ºC/min desde 125 a 325ºC durante 10 min, y a continuación mantenimiento constante a 325ºC durante 6 min]. La cromatografía de capa fina se realizó usando placas de HF TLC de gel de sílice de 250 \mum Analtech Uniplate. A veces se usó luz UV junto con ninhidrina y reactivos de pulverización de Dragendorff (Sigma Chemical Co.) para detectar los compuestos en las placas de la TLC. Los reactivos usados en las reacciones se adquirieron en la Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO), Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI), Fischer Scientific (Pittsburgh, PA), TCI America (Portland, OR), o Lancaster Synthesis (Windham, NH).
Ejemplo 6
(Referencia)
Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-6-(1-pirazol)-nicotinamida (408)
Una disolución de ácido 6-(1-pirazol)-nicotínico (96 mg, 0,51 mmol), y 1,1'-carbonildiimidazol (83 mg, 0,51 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se calentó a 50ºC durante 1 hora. Después de este tiempo, se añadió clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (76 mg, 0,51 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0,135 ml, 0,77 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se diluyó con cloroformo (10 ml). La disolución orgánica se lavó con agua (4 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para dar 75 mg (52%) de 408:
t_{r} = 10,5 min; m/z (int. rel.): 284 (M^{+}, 18), 189 (48), 172 (100), 144 (13), 117 (23), 90 (10).
Ejemplo 7
(Referencia)
Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-6-bromopicolinamida (409)
Una disolución de ácido 6-bromopicolínico (3 g, 14,85 mmol), y 1,1'-carbonildiimidazol (2,41 g, 14,85 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se calentó a 50ºC durante 2 horas. Después de este tiempo, se añadió clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (2,2 g, 14,85 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (3,88 ml, 22,3 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se diluyó con acetato de etilo (300 ml). La disolución orgánica se lavó con agua (4 x 300 ml). Los extractos acuosos se lavaron con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron para. La cromatografía del producto en bruto a través de un cartucho de sílice Biotage (15 x 4 cm de d.i.) usando acetato de etilo-hexano (1:3, que contenía dietilamina al 1%) dio 3,84 g (87%) de 409:
t_{r} = 8,36 min; m/z (int. rel.): 298 (M^{+}, 10), 296 (M^{+}, 10), 239 (28), 241 (28), 201 (38), 203 (38), 184 (44), 186 (44), 158 (47), 156 (47), 112 (100).
Ejemplo 8
(Referencia)
Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-6-(fenoxi)-picolinamida (410)
Una mezcla purgada con nitrógeno de N-(trans-4-metilciclohexil)-6-bromopicolinamida (446 mg, 1,5 mmol), fenóxido sódico (209 mg, 1,8 mmol), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] de dicloropaladio (II) (complejo 1:1 con diclorometano; 83 mg, 0,1 mmol) en tolueno-tetrahidrofurano (9:1, 5 ml) se trató con bis(dibencilidenacetona) de paladio (II) (86 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de este tiempo la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se filtró. La disolución orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía del producto en bruto en sílice (2 mm, cromatotrón) con acetato de etilo-hexano (1:3, que contenía dietilamina al 1%) dio 97 mg (21%) de 410:
t_{r} = 8,36 min; m/z (int. rel.): 310 (M^{+}, 31), 265 (M^{+}, 33), 253 (28), 239 (6), 215 (30), 198 (33), 185 (16), 170 (100), 112 (75), 77 (47).
Ejemplo 9
(Referencia)
Preparación de N-(adamantil)-5-(1-piperidin)-nicotinamida (411)
En un tubo sellado, se calentó una disolución de N-(adamantil)-5-bromonicotinamida (335 mg, 1 mmol), piperidina (2 ml), y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1 ml, 6,7 mmol) a 200ºC durante 5 días. El tratamiento y la cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de cloroformo a metanol en cloroformo al 5% dio 10 mg (3%) de 411:
t_{r} = 12,8 min; m/z (int. rel.): 339 (M^{+}, 100), 298 (3), 282 (15), 204 (10), 189 (12), 161 (15).
Ejemplo 10
(Referencia)
Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-benzotiazol-2-carboxamida (412)
Usando el procedimiento de Skraup (Chem. Ber., 1922, 55, 1089-1090), una disolución de permanganato potásico (4,75 g, 30 mmol) en agua (100 ml) se trató con 2-metilbenzotiazol (2,2 g, 15 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de este tiempo la reacción se filtró en caliente y el filtrado se dejó enfriar. A continuación la disolución se extrajo una vez con dietiléter (200 ml) y la fase acuosa restante se acidificó (pH 1) mediante la adición de HCl concentrado. A continuación la fase acuosa se extrajo con diclorometano (1 x 200 ml, 2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 400 mg (15%) de ácido benzotiazol-2-carboxílico.
Una disolución de ácido benzotiazol-2-carboxílico (359 mg, 2 mmol), y 1,1'-carbonildiimidazol (325 mg, 2 mmol) en dimetilformamida (4 ml) se calentó a 50ºC durante 1 hora. Después de este tiempo, se añadió clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (300 mg, 2 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0,525 ml, 3 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se trató con HCl al 10% (15 ml). La disolución se extrajo con acetato de etilo (15 ml). A continuación el extracto con acetato de etilo se lavó con HCl al 10% (15 ml), agua (15 ml), y salmuera (15 ml). La dilución de la disolución restante con acetato de etilo (50 ml) y el enfriamiento a -20ºC dio 25 mg (5%) de 412:
t_{r} = 9,62 min; m/z (int. rel.): 274 (M^{+}, 43), 229 (8), 217 (29), 203 (18), 179 (29), 162 (100), 135 (69), 134 (67), 112 (53).
Ejemplo 17 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxiquinolin-3-carboxamida (419)
Se preparó ácido 6-metoxiquinolin-3-carboxílico a partir de p-anisidina usando los procedimientos de Erickson (J. Med. Chem., 1979, 22, 7, 816-823). Se calentó a reflujo durante 1 hora una disolución del clorhidrato del ácido 6-metoxiquinolin-3-carboxílico (500 mg, 2,09 mmol) en cloruro de tionilo (25 ml). Después de este tiempo el exceso de cloruro de tionilo se retiró por destilación y el sólido restante se secó sobre vacío. El sólido se suspendió en diclorometano (25 ml) y se trató con clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (368 mg, 2,46 mmol), piridina (5 ml), y trietilamina (0,345 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de este tiempo la mezcla de reacción se diluyó con dietiléter (200 ml) y la disolución orgánica resultante se lavó con NaOH 1 N (3 x 50 ml) y a continuación con salmuera (1x). A continuación la disolución orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró hasta un sólido. La cromatografía del producto en bruto a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 50% (en hexano) dio 100 mg (16%) de 419:
t_{r} = 10,95 min; m/z (int. rel.): 298 (M^{+}, 3), 202 (56), 186 (66), 158 (100), 143 (16), 116 (34), 101 (22), 88 (25), 77 (45), 55 (44), 41 (85).
De una manera similar, se prepararon las siguientes quinolin-3-carboxamidas sustituidas:
Ejemplo 18 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-7-metoxiquinolin-3-carboxamida (420)
El clorhidrato del ácido 7-metoxiquinolin-3-carboxílico (302 mg, 1,26 mmol) y el clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (188 mg, 1,26 mmol) dieron el producto en bruto. La cromatografía del producto en bruto a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 50% (en hexano) dio 21 mg del producto semi-puro. La recristalización (2x) en tolueno caliente dio 4 mg (1%) de 420:
t_{r} = 10,95 min; m/z (int. rel.): 298 (M^{+}, 2), 202 (73), 186 (100), 158 (87), 143 (11), 131 (16), 116 (42), 101 (24), 88 (32), 77 (54), 55 (54), 41 (97).
Ejemplo 19 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-8-metoxiquinolin-3-carboxamida (421)
El clorhidrato del ácido 8-metoxiquinolin-3-carboxílico (250 mg, 1,04 mmol), el cloruro de oxalilo, y el clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (156 mg, 1,04 mmol) dieron el producto en bruto. La cromatografía del producto en bruto a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 75% (en hexano) dio 52 mg (17%) de 421:
t_{r} = 10,95 min; m/z (int. rel.): 298 (M^{+}, 100), 269 (24), 201 (63), 186 (91), 158 (48), 128 (39), 116 (12), 101 (11), 88 (5), 77 (7), 55 (5), 41 (8).
Ejemplo 20 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-5-fluoroquinolin-3-carboxamida (422) y N-(trans-4-metilciclohexil)-7- fluoroquinolin-3-carboxamida (423)
Se usaron los procedimientos de Erickson (J. Med. Chem., 1979, 22, 7, 816-823) para preparar una mezcla del clorhidrato del ácido 5-fluoroquinolin-3-carboxílico y el clorhidrato del ácido 7-fluoroquinolin-3-carboxílico a partir de m-fluoroanilina. Una mezcla de estos dos ácidos (500 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (25 ml) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo en diclorometano (1,2 ml de 2 M, 2,4 mmol) seguido de dimetilformamida (5 gotas). La reacción se agitó durante toda la noche, se filtró (Gelman Acrodisc CR PTFE de 0,45 micrómetros) y se concentró hasta un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano (25 ml) y a continuación se trató con clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (330 mg, 2,2 mmol) seguido de 4-N,N-dimetilaminopiridina (1,22 g, 10 mmol). La reacción se agitó 1 h a temperatura ambiente. La cromatografía de la mezcla de reacción en bruto a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 30% (en hexano) dio tres fracciones. La recristalización de la fracción A en heptano caliente dio 30 mg de N-(trans-4-metilciclohexil)-7-fluoroquinolin-3-carboxamida (423):
t_{r} = 9,62 min; m/z (int. rel.): 286 (M^{+}, 18), 191 (97), 174 (100), 146 (77), 126 (12), 119 (20), 99 (10), 81 (10).
La recristalización de la fracción C en heptano caliente (2x) y heptano/diclorometano (1x) dio 8 mg de N-(trans-4-metilciclohexil)-5-fluoroquinolin-3-carboxamida (422):
t_{r} = 9,54 min; m/z (int. rel.): 286 (M^{+}, 15), 191 (95), 174 (100), 146 (80), 126 (20), 119 (23), 99 (12), 81 (12).
Ejemplo 21 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinolin-3-carboxamida (424)
El clorhidrato del ácido 6-fluoroquinolin-3-carboxílico (500 mg, 2,2 mmol), el cloruro de oxalilo, y el clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (330 mg, 2,2 mmol) dieron el producto en bruto. La cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 40% (en hexano) dio 56 mg (9%) de 424:
t_{r} = 9,54 min; m/z (int. rel.): 286 (M^{+}, 12), 191 (100), 174 (88), 146 (83), 126 (13), 119 (19), 99 (9), 81 (11).
Ejemplo 22 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-8-fluoroquinolin-3-carboxamida (425)
El clorhidrato del ácido 8-fluoroquinolin-3-carboxílico (500 mg, 2,2 mmol), el cloruro de oxalilo, y el clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (330 mg, 2,2 mmol) dieron el producto en bruto. La cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 40% (en hexano) dio 81 mg (13%) de 425:
t_{r} = 10,12 min; m/z (int. rel.): 286 (M^{+}, 17), 191 (100), 174 (83), 146 (67), 126 (20), 119 (7), 99 (7), 81 (7).
Ejemplo 23 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-metilendioxiquinolin-3-carboxamida (426)
Se preparó 4-cloro-6,7-metilendioxiquinolin-3-carboxilato de etilo a partir de 3,4-(metilendioxi)-anilina usando los procedimientos de Erickson (J. Med. Chem., 1979, 22, 7, 816-823).
Se disolvió 4-cloro-6,7-metilendioxiquinolin-3-carboxilato de etilo (18,5 g, 66,2 mmol) en dioxano (100 ml), se trató con 50 ml de NaOH 5 N y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de este tiempo la disolución se concentró en un evaporador rotatorio, se enfrió y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La disolución acuosa restante a continuación se acidificó con HCl concentrado y el precipitado se recogió y se secó para dar 7 g de clorhidrato del ácido 4-hidroxi-6,7-metilendioxiquinolin-3-carboxílico en bruto.
El ácido en bruto (500 mg) se trató con cloruro de tionilo (20 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de este tiempo el exceso de cloruro de tionilo se retiró por destilación y el sólido restante se secó con una bomba de vacío. El sólido se disolvió en diclorometano y se trató con clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (150 mg, 1 mmol), seguido de trietilamina (0,3 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos y se concentró. La mezcla de reacción en bruto se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (4 x 25 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron para dar N-(trans-4-metilciclohexil)-4-cloro-6,7-metilendioxiquinolin-3-carboxamida en bruto.
La amida se disolvió sin purificar en tolueno caliente (25 ml) y se diluyó con etanol (100 ml). Se añadió ácido p-toluensulfónico (400 mg) y paladio sobre carbón al 10% (200 mg) y la reacción se agitó a 413,7 kPa en H_{2}, durante 75 minutos a temperatura ambiente. La reacción se filtró, se lavó con etanol y cloroformo. Los disolventes se evaporaron y el sólido restante se disolvió en diclorometano (50 ml) y se equilibró con NaOH 1 N. La fase orgánica se retiró y la fase acuosa restante se extrajo dos veces más con diclorometano (2 x 50 ml). Los lavados orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un sólido (352 mg). La cromatografía de este material a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 75% (en hexano) dio 147 mg (47% a partir de trans-4-metilciclohexilamina) de 426:
t_{r} = 11,50 min; m/z (int. rel.): 312 (M^{+}, 16), 216 (79), 200 (100), 172 (60), 142 (10), 114 (19), 89 (10), 87 (10).
De una manera similar, se prepararon las siguientes quinolin-3-carboxamidas sustituidas:
Ejemplo 24 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-etilendioxiquinolin-3-carboxamida (427)
Se preparó 4-cloro-6,7-etilendioxiquinolin-3-carboxilato de etilo usando los procedimientos de Erickson (J. Med. Chem., 1979, 22, 7, 816-823).
La hidrólisis del 4-cloro-6,7-etilendioxiquinolin-3-carboxilato de etilo (19,8 g, 66,2 mmol) dio 13 g del clorhidrato del ácido 4-hidroxi-6,7-metilendioxiquinolin-3-carboxílico en bruto.
El ácido en bruto (500 mg), el cloruro de tionilo, el clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (150 mg, 1 mmol), y trietilamina (0,3 ml) dieron la N-(trans-4-metilciclohexil)-4-cloro-6,7-etilendioxiquinolin-3-carboxamida en bruto.
La deshalogenación de la amida en bruto se llevó a cabo en etanol-ácido acético 1:1 (100 ml) con Pd sobre carbón al 10% (200 mg) a 413,7 kPa en H_{2} durante 24 horas (temperatura ambiente). El tratamiento y la cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 60% (en hexano) dio 40 mg (12% a partir de trans-4-metilciclohexilamina) de 427:
t_{r} = 12,58 min; m/z (int. rel.): 326 (M^{+}, 18), 230 (100), 214 (96), 186 (55), 131 (13), 103 (11), 75 (8), 55 (8), 41 (10).
Ejemplo 25 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-6,8-difluoroquinolin-3-carboxamida (428)
Se preparó 4-cloro-6,8-difluoroquinolin-3-carboxilato de etilo a partir de 2,4-difluoroanilina (12,9 g, 100 mmol) usando los procedimientos de Erickson (J. Med. Chem., 1979, 22, 7, 816-823).
La hidrólisis del 4-cloro-6,8-difluoroquinolin-3-carboxilato de etilo dio 10,5 g del clorhidrato del ácido 4-hidroxi-6,8-difluoroquinolin-3-carboxílico en bruto. El ácido en bruto (2 g), el cloruro de tionilo, el clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (748 mg, 5 mmol), y trietilamina (0,3 ml) dieron la N-(trans-4-metilciclohexil)-4-cloro-6,8-difluoroquinolin-3-carboxamida en bruto.
La deshalogenación de la amida en bruto se llevó a cabo en tetrahidrofurano-trietilamina 5:1 (300 ml) con Pd sobre carbón al 10% (2,25 g) a 413,7 kPa en H_{2} durante 4 horas (temperatura ambiente). El tratamiento y la cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 20% (en hexano) dio 150 mg (49% a partir de trans-4-metilciclohexilamina) de 428:
t_{r} = 9,66 min; m/z (int. rel.): 304 (M^{+}, 14), 209 (100), 192 (84), 164 (76), 144 (22), 87 (7), 81 (12).
Ejemplo 26 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-5,7-difluoroquinolin-3-carboxamida (429)
Se preparó 4-cloro-5,7-difluoroquinolin-3-carboxilato de etilo a partir de 3,5-difluoroanilina (12,9 g, 100 mmol) usando los procedimientos de Erickson (J. Med. Chem., 1979, 22, 7, 816-823).
La hidrólisis del 4-cloro-5,7-difluoroquinolin-3-carboxilato de etilo dio 9,6 g del clorhidrato del ácido 4-hidroxi-6,8-difluoroquinolin-3-carboxílico en bruto.
El ácido en bruto (500 mg), el cloruro de tionilo, el clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (250 mg, 1,67 mmol), y trietilamina (0,3 ml) dieron la N-(trans-4-metilciclohexil)-4-cloro-5,7-difluoroquinolin-3-carboxamida en bruto.
La deshalogenación de la amida en bruto se llevó a cabo en tetrahidrofurano-trietilamina 4:1 (75 ml) con Pd sobre carbón al 10% (300 mg) en un balón de H_{2} durante 35 min (temperatura ambiente). El tratamiento y la cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 30% (en hexano) dio 134 mg (26% a partir de trans-4-metilciclohexilamina) de 429:
t_{r} = 9,23 min; m/z (int. rel.): 304 (M^{+}, 14), 209 (94), 192 (100), 164 (65), 144 (18), 137 (14), 81 (16).
Ejemplo 27 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxi-7-fluoroquinolin-3-carboxamida (430)
Se preparó 4-cloro-6-metoxi-7-fluoroquinolin-3-carboxilato de etilo a partir de 3-fluoro-p-anisidina (14,1 g, 100 mmol) usando los procedimientos de Erickson (J. Med. Chem., 1979, 22, 7, 816-823).
La hidrólisis del 4-cloro-6-metoxi-7-fluoroquinolin-3-carboxilato de etilo dio 13 g del clorhidrato del ácido 4-hidroxi-6-metoxi-7-fluoroquinolin-3-carboxílico en bruto.
El ácido en bruto (1 g), el cloruro de tionilo, el clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (150 mg, 1 mmol), y trietilamina (0,3 ml) dieron la N-(trans-4-metilciclohexil)-4-cloro-6-metoxi-7-fluoroquinolin-3-carboxamida en bruto.
La deshalogenación de la amida en bruto se llevó a cabo en tetrahidrofurano-diclorometano 1:1 (100 ml) con Pd sobre carbón al 10% (300 mg) a 413,7 kPa en H_{2} durante 4 horas (temperatura ambiente). El tratamiento y la cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 40% (en hexano) dio 150 mg (47% a partir de trans-4-metilciclohexilamina) de 430:
t_{r} = 10,77 min; m/z (int. rel.): 316 (M^{+}, 16), 221 (60), 220 (58), 204 (100), 176 (69), 161 (12), 133 (12), 101 (12), 81 (6), 55 (6), 41 (12).
De una manera similar, se prepararon las siguientes quinolin-3-carboxamidas sustituidas:
Ejemplo 28 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-7-trifluorometilquinolin-3-carboxamida (431)
El ácido 4-hidroxi-7-trifluorometil-3-carboxílico (514 mg, 2 mmol), el cloruro de tionilo, el clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (225 mg, 1,5 mmol), y trietilamina (2 ml) dieron el producto en bruto. La cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 40% (en hexano) dio 514 mg (92%) de N-(trans-4-metilciclohexil)-4-cloro-7-trifluorometilquinolin-3-carboxamida:
t_{r} = 9,74 min; m/z (int. rel.): 370 (M^{+}, 8), 275 (100), 258 (80), 230 (42), 203 (13), 81 (23).
La amida (253 mg, 0,68 mmol) en tetrahidrofurano-diclorometano 3:1 (75 ml) que contenía Pd sobre carbón al 10% (150 mg) se hidrogenó a 275,8 kPa en H_{2} durante 10 min (temperatura ambiente). La filtración de la mezcla de reacción y la cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 20% (en hexano) dio 40 mg (12%) de 431:
t_{r} = 9,38 min; m/z (int. rel.): 336 (M^{+}, 13), 317 (3), 241 (100), 224 (85), 196 (90), 176 (12), 169 (23), 81 (17).
Ejemplo 29 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-6-trifluorometilquinolin-3-carboxamida (432)
El ácido 4-hidroxi-6-trifluorometil-3-carboxílico (514 mg, 2 mmol), el cloruro de tionilo, el clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (225 mg, 1,5 mmol), y trietilamina (2 ml) dieron la N-(trans-4-metilciclohexil)-4-cloro-6-trifluorometilquinolin-3-carboxamida en bruto:
m/z (int. rel.): 370 (M^{+}, 10), 351 (2), 335 (2), 275 (100), 258 (81), 230 (42), 203 (18), 97 (16), 81 (23).
La amida en bruto en tetrahidrofurano-diclorometano 3:1 (100 ml) que contenía Pd sobre carbón al 10% (250 mg) se hidrogenó a 137,9 kPa en H_{2} durante 4 horas (temperatura ambiente). La filtración de la mezcla de reacción y la cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 30% (en hexano) dio 100 mg (20% a partir de trans-4-metilciclohexilamina) de 432:
t_{r} = 9,33 min; m/z (int. rel.): 336 (M^{+}, 12), 317 (2), 241 (100), 224 (84), 196 (63), 176 (40), 169 (23), 81 (20).
Ejemplo 30 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-8-trifluorometilquinolin-3-carboxamida (433)
El ácido 4-hidroxi-8-trifluorometil-3-carboxílico (514 mg, 2 mmol), el cloruro de tionilo, el clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (225 mg, 1,5 mmol), y trietilamina (2 ml) dieron la N-(trans-4-metilciclohexil)-4-cloro-8-trifluorometilquinolin-3-carboxamida en bruto:
m/z (int. rel.): 370 (M^{+}, 10), 351 (2), 335 (2), 275 (100), 258 (76), 230 (33), 210 (29), 203 (13), 81 (33).
La amida en bruto en tetrahidrofurano-diclorometano 3:1 (100 ml) que contenía Pd sobre carbón al 10% (250 mg) se hidrogenó a 137,9 kPa en H_{2} durante 15 min (temperatura ambiente). Se añadió una cantidad adicional de Pd sobre carbón al 10% (250 mg) y la reacción se hidrogenó a 137,9 kPa en H_{2} durante 15 min (temperatura ambiente). La filtración de la mezcla de reacción y la cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 30% (en hexano) dio 35 mg (7% a partir de trans-4-metilciclohexilamina) de 433:
t_{r} = 9,83 min; m/z (int. rel.): 336 (M^{+}, 14), 317 (2), 241 (100), 224 (80), 196 (64), 176 (40), 169 (23), 81 (20).
Ejemplo 31 Preparación de N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinoxalin-2-carboxamida (434) Síntesis del éster etílico de N-(4-fluoro-2-nitrofenil)-alanina
Usando los procedimientos de Lumma (J. Med. Chem., 1981, 24, 93-101), una suspensión de clorhidrato del éster etílico de DL-alanina (24,1 g, 157 mmol) en diclorometano (200 ml) se trató con 16 ml de NaOH 10 N (160 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió MgSO_{4} anhidro y la mezcla se agitó hasta que se formó una pasta densa. El diclorometano se decantó de la pasta acuosa y se secó adicionalmente sobre MgSO_{4} anhidro. La disolución orgánica se filtró, y se concentró hasta un volumen de 50 ml aproximadamente. Ésta se añadió a una disolución de 2,5-difluoronitrobenceno (25 g, 157 mmol) en tolueno (50 ml). La reacción se calentó a reflujo hasta que el volumen total fue inferior a 50 ml. Se añadió un condensador de reflujo al matraz de reacción y la disolución se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de este tiempo, se añadió trietilamina (22 ml, 158 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora adicional. A continuación la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo y se adsorbió sobre sílice. La cromatografía a través de la sílice (20 x 4,5 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo dio 17,4 g (43%) del éster etílico de N-(4-fluoro-2-nitrofenil)-alanina:
t_{r} = 8,40 min; m/z (int. rel.): 256 (M^{+}, 8), 183 (100), 137 (21), 122 (12), 109 (14), 95 (10), 83 (9).
Síntesis de 7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2(1H)-cetoquinoxalina
Usando los procedimientos de Lumma (J. Med. Chem., 1981, 24, 93-101), una disolución del éster etílico de N-(4-fluoro-2-nitrofenil)-alanina (17,4 g, 67,9 mmol) en etanol se trató con estaño en fibras (35 g, 295 mmol) seguido de HCl concentrado (75 ml). Según disminuía el reflujo vigoroso, la reacción se calentó hasta reflujo, y se mantuvo durante 1 hora. La disolución se decantó del estaño restante y se concentró para dar 3,69 g de 7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2(1H)-cetoquinoxalina en bruto:
t_{r} = 8,18 min; m/z (int. rel.): 180 (M^{+}, 29), 165 (42), 137 (100), 110 (17), 83 (15).
Síntesis de 7-fluoro-3-metil-2(1H)-quinoxalina
Usando los procedimientos de Lumma (J. Med. Chem., 1981, 24, 93-101), la disolución de 7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2(1H)-cetoquinoxalina en bruto (3,69 g) en etanol (500 ml) se trató con H_{2}O_{2} del 30% (25 ml), y NaOH 1 N (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de este tiempo la reacción se enfrió, se acidificó (pH \sim3) con HCl concentrado y la disolución resultante se extrajo con cloroformo (4 x 300 ml). Los lavados orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar 3,2 g de 7-fluoro-3-metil-2(1H)-quinoxalina en bruto:
t_{r} = 8,42 min; m/z (int. rel.): 178 (M^{+}, 45), 150 (71), 149 (100), 122 (12), 108 (18).
Síntesis de 2-cloro-3-metil-7-fluoroquinoxalina
Sin purificación, 3,2 g de 7-fluoro-3-metil-2(1H)-quinoxalina en bruto en oxicloruro de fósforo (50 ml) se calentaron a 100ºC durante 30 min, y continuación se echaron en hielo. La mezcla se basificó (pH \sim10) con NaOH 10 N y la disolución resultante se extrajo con cloroformo (4 x 300 ml). Los lavados orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar 6,47 g de 2-cloro-3-metil-7-fluoroquinoxalina en
bruto:
t_{r} = 6,23 min; m/z (int. rel.): 198 (M^{+}, 13), 198 (M^{+}, 40), 161 (100), 134 (12), 120 (20), 100 (12).
Síntesis de 2-metil-6-fluoroquinoxalina
Sin purificación, 6,47 g de 2-cloro-3-metil-7-fluoroquinoxalina, en una mezcla de cloroformo (200 ml), metanol (50 ml), y trietilamina (200 ml), se trató con paladio sobre carbono (2 g, Pd al 10%) y se agitó en un balón de hidrógeno durante 45 min a temperatura ambiente. Después de este tiempo la reacción se filtró y se concentró. La cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 20% (en hexano) dio 2,03 g (18% a partir del éster etílico de N-(4-fluoro-2-nitrofenil)-alanina) de 2-metil-6-
fluoroquinoxalina:
t_{r} = 5,24 min; m/z (int. rel.): 162 (M^{+}, 96), 135 (100), 94 (49).
Síntesis de 6-fluoroquinoxalin-2-carboxaldehído
Usando el procedimiento de Kepez (Monatshefte fur Chemie, 1989, 120, 127-130), una disolución de 2-metil-6-fluoroquinoxalina (225 mg, 1,39 mmol) en acetato de etilo (30 ml) se trató con dióxido de selenio (2,5 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 36 horas. La reacción se filtró en caliente y se concentró. La cromatografía a través de un cartucho de sílice Biotage (8 x 4 cm de d.i.) usando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 10% (en hexano) dio 71 mg (29%) de 6-fluoroquinoxalin-2-carboxaldehído:
t_{r} = 5,84 min; m/z (int. rel.): 176 (M^{+}, 92), 148 (76), 121 (100), 100 (33), 94 (63), 75 (17).
Síntesis de ácido 6-fluoroquinoxalin-2-carboxílico
Usando el procedimiento de Dodd (Synthesis, 1993, 295-297), una disolución de 6-fluoroquinoxalin-2-carboxaldehído (71 mg, 0,4 mmol) en ácido fórmico (2 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con peróxido de hidrógeno (2 ml del 30%). La reacción se agitó en un baño de hielo durante 3 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se diluyó con HCl al 10% (25 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar 35 mg (45%) de ácido 6-fluoroquinoxalin-2-carboxílico.
N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinoxalin-2-carboxamida (434)
Una disolución de ácido 6-fluoroquinoxalin-2-carboxílico (35 mg, 0,18 mmol) en dimetilformamida (4 ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (29 mg, 0,18 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo la mezcla de reacción se trató con clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina (27 mg, 0,18 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,29 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó hasta un sólido (700 mg). El sólido se disolvió en cloroformo (10 ml) y se añadió a dietiléter (30 ml). La disolución orgánica se lavó con agua (1 x 25 ml) y salmuera. La disolución orgánica restante se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró hasta un sólido (35 mg). La HPLC (sílice de 10 micrómetros, 250 x 20 mm de d.i.) de este material usando un gradiente de cloroformo a etanol al 10% (en cloroformo) dio 20 mg (39%) de
434:
t_{r} = 8,88 min; m/z (int. rel.): 287 (M^{+}, 23), 259 (1), 230 (9), 216 (3), 192 (22), 175 (36), 147 (100), 120 (28), 112 (47).
Ejemplo 32 N-(trans-4-metilciclohexil)-5-fluoroquinoxalin-2-carboxamida
Usando los procedimientos para el compuesto 435 y aquellos de Lumma (J. Med. Chem., 1981, 24, 93-101), Kepez (Monatshefte fur Chemie, 1989, 120, 127-130), y Dodd (Synthesis, 1993, 295-297), el 2,6-difluoronitrobenceno dio el compuesto 435:
t_{r} = 8,85 min; m/z (int. rel.): 287 (M^{+}, 54), 259 (1), 230 (14), 216 (6), 192 (27), 175 (26), 147 (100), 127 (20), 121 (15), 20 (18), 112 (40).
Ejemplo 33 N-(trans-4-metilciclohexil)-6-trifluorometilquinoxalin-2-carboxamida
Usando los procedimientos para el compuesto 435 y aquellos de Lumma (J. Med. Chem., 1981, 24, 93-101), Kepez (Monatshefte fur Chemie, 1989, 120, 127-130), y Dodd (Synthesis, 1993, 295-297), el trifluoruro de 4-fluoro-3-nitrobenceno dio el compuesto 436:
t_{r} = 8,64 min; m/z (int. rel.): 337 (M^{+}, 27), 318 (3), 280 (10), 242 (24), 225 (17), 197 (100), 170 (28), 112 (62).
Ejemplo 34 N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxiquinoxalin-2-carboxamida
El tratamiento del compuesto 434 (N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinoxalin-2-carboxamida) con una disolución de metóxido sódico en metanol a temperatura ambiente dio el compuesto 437:
t_{r} = 10,26 min; m/z (int. rel.): 299 (M^{+}, 36), 271 (3), 242 (3), 228 (3), 203 (13), 187 (33), 159 (100), 117 (25), 112 (100).
Ejemplo 35 N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-metilendioxiquinoxalin-2-carboxamida
Usando el procedimiento de Cai (J. Med. Chem., 1997, 40, 730-738), la benzo[1,3]dioxol-5,6-diamina disponible comercialmente (Sigma) y ácido oxálico en HCl 2 N con calentamiento (2,5 horas) generará 6,7-metilendioxi-3-metil-2(1H)-quinoxalinona. Usando el procedimiento para el compuesto 435, el tratamiento de 6,7-metilendioxi-3-metil-2(1H)-quinoxalinona dará 2-cloro-3-metil-6,7-metilendioxi-quinoxalina. Usando el procedimiento para el compuesto 435, la hidrogenación catalítica de la 2-cloro-3-metil-6,7-metilendioxi-quinoxalina dará 3-metil-6,7-metilendioxiquinoxalina. Usando el procedimiento para el compuesto 435 y el procedimiento de Kepez (Monatshefte fur Chemie, 1989, 120, 127-130), la oxidación de 3-metil-6,7-metilendioxiquinoxalina con dióxido de selenio dará 6,7-metilendioxiquinoxalin-2-carboxaldehído. Usando el procedimiento para el compuesto 435 y el procedimiento de Dodd (Synthesis, 1993, 295-297), la oxidación de 6,7-metilendioxiquinoxalin-2-carboxaldehído con ácido fórmico y peróxido de hidrógeno dará el ácido 6,7-metilendioxiquinoxalin-2-carboxílico. Usando el procedimiento para el compuesto 435, la activación del ácido 6,7-metilendioxiquinoxalin-2-carboxílico con un equivalente de 1,1'-carbonildiimidazol seguido por el tratamiento con 1 equivalente de clorhidrato de trans-4-metilciclohexilamina y 1,5 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina darán el producto en bruto. La cromatografía de este producto en bruto a través de un cartucho de sílice Biotage, usando un gradiente de hexano a acetato de etilo y/o HPLC (sílice de 10 micrómetros, 250 x 20 mm de d.i.) usando un gradiente de cloroformo a etanol al 10% (en cloroformo) dará el producto purificado.
Ejemplo 36 Ensayo de la actividad antagonista de los mGluRs del Grupo I
Se cargaron células HEK-293 que expresan un receptor recombinante como se describe en el documento WO 97/05252 con el éster acetoximetílico de Fura-2 2 \muM por incubación durante 30-40 minutos a 37ºC en SPF-PCB (NaCl 126 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, Na-HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1,0 mM, 1 mg/ml de glucosa, y BSA al 0,5%, pH 7,4).
Las células se lavaron 1-2 veces en SPF-PCB, se resuspendieron hasta una densidad de 4-5 millones de células/ml y se mantuvieron a 37ºC en un vaso de precipitados de plástico. Para obtener las señales de fluorescencia, las células se diluyeron cinco veces en una cubeta de cuarzo con SPF-PCB a 37ºC exento de BSA para conseguir una concentración de BSA final del 0,1% (1,2 ml de SPF-PCB a 37ºC exento de BSA + 0,3 ml de suspensión de células). Las medidas de fluorescencia se realizaron a 37ºC con agitación constante usando un espectrofluorímetro fabricado por encargo (Biomedical Instrumentation Group, Universidad de Pennsylvania). Las longitudes de onda de excitación y emisión fueron 340 y 510 nm, respectivamente. Para calibrar las señales de fluorescencia, se añadió digitonina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO; catálogo # D-5628; 50 \mug/ml, final) para obtener la fluorescencia máxima (F_{máx}), y la fluorescencia mínima aparente (F_{\text{mín}}) se determinó añadiendo TRIS-Base/EGTA (10 mM, pH 8,3, final). Las concentraciones de Ca^{2+} intracelular se calcularon usando una constante de disociación (K_{d}) de 224 nM y aplicando la ecuación:
[Ca^{2+}]_{i} = (F-F_{\text{mín}}/F_{máx}) \ x \ K_{d}
en la que F es la fluorescencia en cualquier momento de interés particular y F está entre F_{máx} y F_{\text{mín}}.
Las respuestas control a la adición de Ca^{2+} 5 mM (concentración de calcio extracelular final, 6 mM) se determinaron en cubetas separadas. Las respuestas control a los cambios en el calcio extracelular se determinaron a lo largo de todo el experimento. Los compuestos se probaron a una única concentración por cubeta de células, y todos los compuestos se prepararon en DMSO. Se prepararon diluciones apropiadas tales que los compuestos se añadieron en un volumen no superior a 10 \mul para conseguir cualquier concentración de prueba particular para un volumen total de 1500 \mul (DMSO final no superior al 0,67%).
Una vez conseguida una línea basal de calcio intracelular estable, el compuesto se añadió a la cubeta. La respuesta o la falta de respuesta a la adición del compuesto se dejó estabilizar durante 1-3 minutos y a continuación se añadió calcio 5 mM para determinar el efecto del compuesto sobre la posterior respuesta al calcio. Una vez obtenido el máximo para la respuesta posterior al calcio, se añadieron digitonina y EGTA de manera secuencial para determinar F_{máx} y F_{\text{mín}}, respectivamente. Los datos se expresan como cambios en las concentraciones de calcio intracelular en nM. Estos cambios en la respuesta del calcio después de la adición del compuesto se compararon con la respuesta al calcio del control (sin compuesto). Las respuestas al calcio en presencia de los compuestos de prueba se normalizaron en forma de porcentaje de cambio con respecto a los controles. Los datos se introdujeron en un análisis Levenberg-Marquardt para los mínimos cuadrados no lineales y para cada compuesto se determinaron la CI_{50} y sus intervalos de confianza al 95%.
La invención ha sido descrita de este modo ampliamente y se ilustra en referencia a las formas de realización preferidas descritas anteriormente. Aquellos expertos en la materia reconocerán que se pueden introducir diversas modificaciones en la presente invención sin apartarse de su espíritu y alcance.

Claims (12)

1. Un compuesto que tiene la estructura
9
en la que
X^{1} y X^{2} son independientemente CH o N,
X^{3} es N o C-E
A, B, D, y E se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, OMe, F, y CF_{3}, o B y D juntos son -O-(CH_{2})-O- u O-(CH_{2})_{2}-O-, con la condición de que al menos uno de A, B, D, y E sea diferente de H,
R se selecciona del grupo constituido por:
alquilo C_{4}-C_{6},
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
12
en las que
K es H o Me,
G^{1} es H, Me, o fenilo,
G^{2}, K, L, y M son independientemente H o Me,
N es 0, 1 ó 2,
y X^{4} y X^{5} son independientemente N o CH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{1} es N y X^{2} es N.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X^{1} es CH y X^{2} es N.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 seleccionado del grupo constituido por N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-metoxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-5-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-8-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-metilendioxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-etilendioxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,8-difluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxi-7-fluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-7-trifluorometilquinolin-3-carbo-
xamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-8-trifluorometilquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-fluoroquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-5-fluoroquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-trifluorometilquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-metoxiquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6,7-metilendioxiquinoxalin-2-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-8-metoxiquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-5,7-difluoroquinolin-3-carboxamida, N-(trans-4-metilciclohexil)-6-trifluorometilquinolin-3-carboxamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de un medicamento para inhibir la activación de un receptor mGluR del Grupo I.
7. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de un medicamento para inhibir el daño neural provocado por la activación excitadora de un receptor mGluR del Grupo I.
8. Uso de una cantidad eficaz de una composición según la reivindicación 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada al daño neuronal inducido por glutamato.
9. Uso según la reivindicación 6, en el que dicho uso es útil para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos, enfermedades y trastornos psiquiátricos, y enfermedades y trastornos oftalmológicos.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad y trastorno neurológico se selecciona del grupo constituido por demencia senil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, dolor, dolor neuropático, epilepsia, traumatismo craneoencefálico, lesiones anóxicas, lesiones isquémicas, y zumbidos.
11. Uso según la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad y trastorno psiquiátrico se selecciona del grupo constituido por esquizofrenia, depresión, y ansiedad.
12. Uso según la reivindicación 9, en el que dichos trastornos oftalmológicos se seleccionan del grupo constituido por retinopatías diabéticas y glaucoma.
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