KR100372981B1 - 비시클로[2.2.1]헵탄 및 관련 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 (여기서 n은 0 내지 6이고; X는 CH2, CH2CH2또는 산소이고; Z는 CHR2또는 NR2이고; R1및 R2는 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 및 6원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 할로, -S(C1-C6)알킬, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, -CO2(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 페녹시, 아닐리노 및 페닐티오로부터 독립적으로 선택된 한개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음), 이 화합물 I을 함유하는 제약 조성물 및 신경 및 정신 질환을 치료하기 위한 이 화합물 I의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

비시클로[2.2.1]헵탄 및 관련 화합물 {BICYCLO[2.2.1]HEPTANES AND RELATED COMPOUNDS}
본원은 1998년 3월 17일 출원된 미국 가출원 제60/078,346호에 의거한 혜택을 받는다.
중추 신경계에서 흥분성 시냅스 전달의 지배적 매개체로서, 글루타민산 및 아스파르트산과 같은 흥분성 아미노산의 역할은 잘 확립되어 있다. [Watkins Evans,Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges, and Cotman,Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, and Honore,Trans. Pharm. Sci., 11, 25 91990)] 이들 아미노산은 주로 흥분성 아미노산 수용체를 통해 시냅스 전달에서 그 기능을 한다. 이들 아미노산은 또한 운동 조절, 호흡, 심혈관 조절, 감각 인지, 및 인식과 같은 다양한 다른 생리학적 과정에 참여한다.
흥분성 아미노산 수용체는 2개의 포괄적 유형으로 분류된다. 뉴론의 세포막에 있는 양이온 채널의 개방에 직접 연관된 수용체를 "이오노트로픽(ionotropic)" 수용체라 칭한다. 이 유형의 수용체는 3개 이상의 아형으로 다시 나뉘어지는데, 이들은 선택적 작용제 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA), α-아미노-3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산 (AMPA), 및 카인산 (KA)의 탈분극 작용에 의해 정의된다. 다른 하나의 포괄적 유형은 G-단백질 또는 2차 전달물질에 연계되어 있는 "메타보트로픽(metabotropic)" 수용체이다. 작용제인 퀴스쿠알레이트 (quisqualate), 이보테네이트 (ibotenate), 또는 트랜스-1-아미노시클로펜탄-1,3-디카르복실산 또는 2-아미노-4-포스포노부티르산에 의해 활성화되면, 이 둘째 유형은 2차 전달물질계를 활성화시킨다. 이들 2차 전달물질 연계 수용체의 일부는 아데닐레이트 사이클라제에 음성적으로 커플링되어 있다. 이들 두 가지 유형의 수용체 모두는 흥분 경로를 따르는 정상적인 시냅스 전달을 매개할 뿐 아니라, 일생 동안 시냅스 전달의 발달 및 효율 변화시 시냅스 연결 변형에 참여한다. [Schoeppe, Bockaert, 및 Sladeczek., Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); Mcdonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)]
흥분성 아미노산 수용체의 과도하거나 부적절한 자극은 흥분 독성 (excitotoxicity)으로 알려진 기전에 의한 신경 세포 손상 및 손실을 일으킨다. 이 과정은 다양한 조건에서 신경 퇴화를 매개하는 것으로 제안되었다. 이러한 신경 퇴화의 의학적 결과는 이들 퇴화성 신경학적 진행을 감소시키는 것을 중요한 치료 목적으로 삼게 한다.
흥분성 아미노산의 흥분 독성은 수많은 신경 질환의 병태생리에 관계되어 있다. 이 흥분 독성은 졸중, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 간질, 에이즈에 의해 유발된 치매, 분만시 저산소증, 저산소증 (예, 교액, 수술, 연기 흡입, 가사, 물에 빠짐, 질식, 감전 또는 약물 또는 알콜의 과량 복용에 의해 유발되는 상태), 심박동 정지, 저혈당성 신경 손상, 안구 손상 및 망막증, 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병 및 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손을 포함하는 급성 및 만성 신경 퇴행성 질환의 병태 생리에 관련된 것으로 여겨져 왔다. 글루타메이트 기능 부전에 의해 발생되는 다른 신경학적 상태는 신경 조정을 필요로 한다. 이들 다른 신경학적 상태는 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신병, 금단 현상 (알콜 중독 및 아편제, 코카인 및 니코틴 중독을 포함하는 약물 중독 등), 아편 내성, 불안, 구토, 뇌 부종, 만성 및 급성 통증, 경련, 망막 신경 장애, 이명 및 만발성 운동 이상증을 포함한다. AMPA 수용체 길항제와 같은 신경 보호제의 사용은, 이들 질환을 치료하고/또는 이들 질환과 관련된 신경 손상의 정도를 감소시키는 데 유용한 것으로 여겨진다. 흥분성 아미노산 수용체 (EAA) 길항제는 또한 진통제로 유용한 것으로 여겨진다.
메타보트로픽 글루타메이트 수용체는 여러가지 2차 전달물질 경로에 연계된 대단히 불균질한 글루타메이트 수용체군이다. 일반적으로, 이들 수용체는 글루타메이트의 시냅스전 방출 및 글루타메이트 흥분에 대한 신경 세포의 시냅스후 감응성을 조절하는 기능을 한다. 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 (mGluR)는 약리학적으로 3개의 아형으로 나뉘어진다. 한 군의 수용체 (분류 I 수용체)는 포스포리파제 C에 양성적으로 커플링되어 세포 포스포이노시티드 (PI)의 가수분해를 일으킨다. 이 제1 군은 PI-연계 메타보트로픽 글루타메이트 수용체라고 지칭한다. 제2 군의 수용체는 (분류 II 및 분류 III 수용체)는 아데닐레이트 사이클라제에 음성적으로 커플링되어 폴스콜린-자극에 의한 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 축적을 막는다. [Schoepp 및 Conn,Trends Pharmacol. Sci.,14, 13 (1993)] 분류 II 및 분류 III 수용체는 각각 트랜스-1-아미노시클로펜탄-1,3-디카르복실산 및 2-아미노-4-포스포노부티르산에 의한 선택적 활성화를 통해 구별된다. 이 제2 군에 속하는 수용체는 cAMP-연계 메타보트로픽 글루타메이트 수용체라고 지칭한다. cAMP-연계 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 작용제는 급성 및 만성 신경학적 질환 및 정신 질환의 치료에 유용할 것이다.
최근 메타보트로픽 글루타메이트 수용체에 효과를 가지나 이오노트로픽 글루타메이트 수용체에 대한 효과는 갖지 않는 화합물들이 발견되었다. (1S,3R)-1-아미노시클로펜탄-1,3-디카르복실산 (1S,3R-ACPD)는 PI-연계 및 cAMP-연계 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 작용제이다. [Schoepp, Johnson, 및 Monn.,Eur. J. Pharmacol., 207, 351 (1991); Schoepp, Johnson, 및 Monn,J. Neurochem., 58, 1184 (1992)] (2S,3S,4S)-2-(카르복시시클로프로필)글리신 (L-CCG-1)은 최근 선택적인 cAMP-연계 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 작용제로서 기술되었다: 그러나, 이 화합물은 높은 농도에서는, PI-연계 메타보트로픽 수용체에서 활성을 갖는다. [Nakagawa 등,Eur. J. Pharmacol., 184, 205 (1990); Hayashi 등,Br. J. Pharmacol., 197, 539 (1992); Schoepp 등,J. Neurochem., 63, 769-772 (1994)]
1996년 2월 14일 공개된, 유럽 특허 출원 EP 696577AI에는 음성적으로 커플링된 cAMP 연계 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 (즉, 분류 II 메타보트로픽 글루타메이트 수용체)에 대해 선택적인 것으로 기술된 특정 합성 아미노산이 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염은 분류 II 메타보트로픽 글루타메이트 수용체에 선택적인 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 리간드이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이러한 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 0 내지 6이고;
X는 CH2, CH2CH2또는 산소이고;
Z는 CHR2또는 NR2이고
R1및 R2는 각각 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 및 6원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 할로 (즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), -S(C1-C6)알킬, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, -CO2(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 페녹시, 아닐리노 및 페닐티오로부터 독립적으로 선택된 한개 이상의 치환체에 의해, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
단, 상기 헤테로아릴 잔기 중 어떤 것도 2개 이상의 고리 산소 원자 또는 2개 이상의 고리 황 원자를 갖지 않는다.
상기 헤테로아릴-(C0-C6)알킬의 헤테로아릴 잔기의 예는 하기와 같다: 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 및 피리미디닐.
본 발명은 또한 하기 화학식 II, III 및 IV의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, X 및 Z는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고 R7은 수소, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다.
화학식 II, III 및 IV의 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성 중간체이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1인 피리드-3-일 또는 피리드-4-일기인 것인 것들을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R1이 수소, 치환되지 않은 페닐, 또는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 것들을 포함한다. R1이 치환된 페닐일 때, 상기 페닐에 대한 바람직한 치환체는 (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 할로, CF3, CF3로 치환된 (C1-C5)알킬, CF3로 치환된 (C1-C5)알콕시, 및 -O-CF3로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 n이 1 내지 6인 것들을 포함한다. n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 Z가 CH2인 것들을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 X가 CH2인 것들을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 X와 Z가 모두 CH2이고, R1이 수소이고 n이 0인 것들을 포함한다.
본 발명의 다른 실시 양태는:
(a) Z가 NH이거나;
(b) Z가 NR2이고 R2가 (C1-C6)알킬이거나;
(c) Z가 NR2이고 R2가 페닐이거나;
(d) Z가 NR2이고, n이 0이고 R1이 페닐 또는 치환된 페닐이거나;
(e) R1및 R2중 하나가 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
(f) R1및 R2모두가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실산; (+)-2-(엔도)-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실산; (-)-2-(엔도)-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)
-디카르복실산; 2-(엔도)-벤질아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-다카르복실산; 및 2-(엔도)-페닐에틸아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실산 등을 포함한다.
화학식 II, III, 및 IV의 바람직한 화합물은 R7이 수소, (C1-C6)알킬, 또는 벤질인 것들을 포함한다. 하나의 실시 양태에서, 화학식 II, III, 또는 IV의 화합물은 R7을 포함하고, 여기서 R7은 (C1-C6)t-알킬, 예를 들면 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약적으로 허용 가능한 염은 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 리간드이고 다양한 신경 및 정신 질환의 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 치료될 수 있는 신경 질환의 예는 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손, 대뇌 허혈 (예를 들면, 졸중 및 심박동 정지), 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 에이즈에 의해 유발된 치매, 근육 경련, 편두통, 요실금,경련, 분만시 저산소증, 저혈당성 신경 손상, 화학 물질 의존성 및 중독성 (예를 들면, 아편, 벤조디아제핀, 코카인, 니코틴 또는 에탄올에 대한 의존성 또는 중독성), 약물 또는 알콜 금단 증상, 안구 손상 및 망막증, 인식 장애, 특발성 및 약물 유도 파킨슨병, 구토, 뇌 부종, 급성 또는 만성 통증, 수면 장애, 투렛 증후군, 주의력 결핍 질환 및 만발성 운동 이상증이다. 화학식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 치료될 수 있는 정신 질환의 예는 정신 분열증, 불안 및 관련 질환 (예를 들면, 전반적 불안 장애, 공황 발작 및 외상후 스트레스 증후군과 같은 스트레스-관련 질환), 우울증, 양극성 장애, 정신병, 및 강박 반응성 장애이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산 부가염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 언급된 염기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]염과 같은 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 제약학적으로 허용 가능한 염기 부가염에 관한 것이다. 이들 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 제약학적으로 허용 가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 화학식 I의 산성 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용 가능한 양이온으로부터 유도된 것들을 포함한다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 그의 치료 및 예방이 글루타메이트 신경 전달을 조절 (즉, 증가 또는 감소)함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은 이러한 질환 또는 상태의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 유효한 염 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 그의 치료가 글루타메이트 신경 전달을 조절함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 이러한 질환 또는 상태의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 유효한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 졸중, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 간질, 에이즈에 의해 유발된 치매, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신병, 경련, 분만시 저산소증, 저산소증 (예, 교액, 수술, 연기 흡입, 가사, 물에 빠짐, 질식, 감전 또는 약물 또는 알콜 과량 복용에 의해 발생되는 상태), 심박동 정지, 저혈당성 신경 손상, 화학 물질 의존성 및 중독성 (예를 들면, 알콜, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인에 대한 중독성 또는 의존성), 안구 손상, 망막증, 망막 신경 장애, 이명, 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병, 불안 (예를 들면, 외상후 스트레스 증후군, 공황 발작, 전반적 불안 장애, 단순 공포증 및 사회 공포증), 정신 분열증, 우울증, 양극성 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 구토, 뇌 부종, 만성 및 급성 통증, 만발성 운동 이상증 및 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 졸중, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 간질, 에이즈에 의해 유발된 치매, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신병, 경련, 분만시 저산소증, 저산소증 (예, 교액, 수술, 연기 흡입, 가사, 물에 빠짐, 질식, 감전 또는 약물 또는 알콜 과량 복용에 의해 발생되는 상태), 심박동 정지, 저혈당성 신경 손상, 화학 물질 의존성 및 중독성 (예를 들면, 알콜, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인에 대한 중독성 또는 의존성), 안구 손상, 망막증, 망막 신경 장애, 이명, 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병, 불안 (예를 들면, 외상후 스트레스 증후군, 공황 발작, 전반적 불안 장애, 단순 공포증 및 사회 공포증), 정신 분열증, 우울증, 양극성 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 구토, 뇌 부종, 만성 및 급성 통증, 만발성 운동 이상증 및 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는포유 동물에게 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 그의 치료가 글루타메이트 신경 전달을 조절함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 그의 치료가 글루타메이트 신경 전달을 조절함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 포유 동물에서 졸중, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 간질, 에이즈에 의해 유발된 치매, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신병, 경련, 분만시 저산소증, 저산소증 (예, 교액, 수술, 연기 흡입, 가사, 물에 빠짐, 질식, 감전 또는 약물 또는 알콜 과량 복용에 의해 발생되는 상태), 심박동 정지, 저혈당성 신경 손상, 화학 물질 의존성 및 중독성 (예를 들면, 알콜, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인에 대한 중독성 또는 의존성), 안구 손상, 망막증, 망막 신경 장애, 이명, 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병, 불안 (예를 들면, 외상후 스트레스 증후군, 공황 발작, 전반적 불안 장애, 단순 공포증 및 사회 공포증), 정신 분열증, 우울증, 양극성 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 구토, 뇌 부종, 만성 및 급성 통증, 만발성 운동 이상증 및 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 이러한 상태의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 졸중, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 간질, 에이즈에 의해 유발된 치매, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신병, 경련, 분만시 저산소증, 저산소증 (예, 교액, 수술, 연기 흡입, 가사, 물에 빠짐, 질식, 감전 또는 약물 또는 알콜 과량 복용에 의해 발생되는 상태), 심박동 정지, 저혈당성 신경 손상, 화학 물질 의존성 및 중독성 (예를 들면, 알콜, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인에 대한 중독성 또는 의존성), 안구 손상, 망막증, 망막 신경 장애, 이명, 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병, 불안 (예를 들면, 외상후 스트레스 증후군, 공황 발작, 전반적 불안 장애, 단순 공포증 및 사회 공포증), 정신 분열증, 우울증, 양극성 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 구토, 뇌 부종, 만성 및 급성 통증, 만발성 운동 이상증 및 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은 이러한 상태의 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 그의 치료가 글루타메이트 신경 전달을 조절함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유 동물에게
(a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들면, 세르트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 펜플루라민, 페목세틴 등) 또는 세로토닌-1A (5HT1A) 수용체 리간드 (예를 들면, 부스피론, 플레시녹산 등) 또는 이러한 억제제 또는 리간드의 제약학적으로 허용 가능한 염
을 투여하는 것을 포함하고, 이러한 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT1A수용체 리간드의 양은 2가지 활성 성분의 조합이 이러한 질환 또는 상태를 치료하는 데 유효한 양이다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 그의 치료가 글루타메이트 신경 전달을 조절함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이며, 이 제약 조성물은
(a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염;
(b) 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들면, 세르트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 펜플루라민, 페목세틴 등) 또는 세로토닌-1A (5HT1A) 수용체 리간드 (예를 들면, 부스피론, 플레시녹산 등) 또는 이러한 억제제 또는 리간드의 제약학적으로 허용 가능한 염; 및
(c) 제약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하고, 이러한 조성물에 함유되는 화학식 I의 화합물 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT1A수용체 리간드의 양은 2가지 활성 성분의 조합이 이러한 질환 또는 상태를 치료하는 데 유효한 양이다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 그의 치료가 글루타메이트 신경 전달을 조절함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 이러한 치료를 필요로 하는 포유 동물에게
(a) 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들면, 세르트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 펜플루라민, 페목세틴 등) 또는 세로토닌-1A (5HT1A) 수용체 리간드 (예를 들면, 부스피론, 플레시녹산 등) 또는 이러한 억제제 또는 리간드의 제약학적으로 허용 가능한 염
을 투여하는 것을 포함하고, 이러한 방법에 사용되는 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 화합물 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT1A수용체 리간드의 양은 2가지 활성 성분의 조합이 이러한 질환 또는 상태를 치료하는 데 유효한 양이다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 그의 치료가 글루타메이트 신경 전달을 조절함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이고, 이 제약 조성물은
(a) 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염;
(b) 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들면, 세르트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 펜플루라민, 페목세틴 등) 또는 세로토닌-1A (5HT1A) 수용체 리간드 (예를 들면, 부스피론, 플레시녹산 등) 또는 이러한 억제제 또는 리간드의 제약학적으로 허용 가능한 염; 및
(c) 제약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하고, 이러한 조성물에 함유되는 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 화합물 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT1A수용체 리간드의 양은 2가지 활성 성분의 조합이 이러한 질환 또는 상태를 치료하는 데 유효한 양이다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 졸중, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 간질, 에이즈에 의해 유발된 치매, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신병, 경련, 분만시 저산소증, 저산소증 (예, 교액, 수술, 연기 흡입, 가사, 물에 빠짐, 질식, 감전 또는 약물 또는 알콜 과량 복용에 의해 발생되는 상태), 심박동 정지, 저혈당성 신경 손상, 화학 물질 의존성 및 중독성 (예를 들면, 알콜, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인에 대한 중독성 또는 의존성), 안구 손상, 망막증, 망막 신경 장애, 이명, 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병, 불안 (예를 들면, 외상후 스트레스 증후군, 공황 발작, 전반적 불안 장애, 단순 공포증 및 사회 공포증), 정신 분열증, 우울증, 양극성 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 구토, 뇌 부종, 만성 및 급성 통증, 만발성운동 이상증 및 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손으로부터 선택된, 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유 동물에게
(a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들면, 세르트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 펜플루라민, 페목세틴 등) 또는 세로토닌-1A (5HT1A) 수용체 리간드 (예를 들면, 부스피론, 플레시녹산 등) 또는 이러한 억제제 또는 리간드의 제약학적으로 허용 가능한 염
을 투여하는 것을 포함하고, 이러한 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT1A수용체 리간드의 양은 2가지 활성 성분의 조합이 이러한 질환 또는 상태를 치료하는 데 유효한 양이다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 졸중, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 간질, 에이즈에 의해 유발된 치매, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신병, 경련, 분만시 저산소증, 저산소증 (예, 교액, 수술, 연기 흡입, 가사, 물에 빠짐, 질식, 감전 또는 약물 또는 알콜 과량 복용에 의해 발생되는 상태), 심박동 정지, 저혈당성 신경 손상, 화학 물질 의존성 및 중독성 (예를 들면, 알콜, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인에 대한 중독성 또는 의존성), 안구 손상, 망막증, 망막 신경 장애, 이명, 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병, 불안 (예를 들면, 외상후 스트레스 증후군, 공황 발작,전반적 불안 장애, 단순 공포증 및 사회 공포증), 정신 분열증, 우울증, 양극성 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 구토, 뇌 부종, 만성 및 급성 통증, 만발성 운동 이상증 및 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손으로부터 선택된, 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은
(a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염;
(b) 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들면, 세르트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 펜플루라민, 페목세틴 등) 또는 세로토닌-1A (5HT1A) 수용체 리간드 (예를 들면, 부스피론, 플레시녹산 등) 또는 이러한 억제제 또는 리간드의 제약학적으로 허용 가능한 염; 및
(c) 제약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하고, 이러한 조성물에 함유되는 화학식 I의 화합물 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT1A수용체 리간드의 양은 2가지 활성 성분의 조합이 이러한 질환 또는 상태를 치료하는 데 유효한 양이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 알킬기, 및 본원에 언급된 다른 기 (예를 들면, 알콕시)의 알킬 잔기는, 직쇄 또는 분지쇄형 (예를 들면, t-부틸)일 수 있고, 시클릭 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)일 수도 있으며, 직쇄 또는 분지쇄형이면서 시클릭 잔기를 함유할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하는 (treating)"은 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 상태, 또는 이러한 질환 또는 상태의 한개 이상의 증상의 진행을 역전시키고,경감시키고, 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 "치료하는"이 상기에 정의된 바대로, 치료하는 행위를 의미한다.
달리 지적되지 않는 한, 본원에 사용된, "할로" 및 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소를 가질 수 있고 따라서 상이한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 그 밖의 모든 입체 이성질체, 및 이의 모든 라세미 및 그 밖의 혼합물, 및 이러한 이성질체 또한 혼합물을 함유하거나 사용하는 모든 제약 조성물 및 상기 정의된 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 동위 원소로 표지된 화합물을 포함하는데, 이들 화합물은 한개 이상의 원자가 보통 천연적으로 존재하는 원자량 또는 질량수와 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 사실을 제외하면, 화학식 I에 제시된 것들과 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F, 및36Cl과 같이 각각, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소를 포함한다. 상기 언급된 동위 원소 및/또는 다른 원소의 다른 동위 원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정한 동위 원소 표지 화합물, 예를 들면3H 및14C와 같은 방사성 동위 원소를 혼입한 화합물들은, 의약품 및/또는 기질조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉3H, 및 탄소-14, 즉,14C 동위 원소가 제조의 용이성 및 검출능 때문에 특히 바람직하다. 더욱이, 이중수소, 즉,2H와 같은 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요구 등으로부터 초래되는 특정한 치료적 잇점을 갖게 하고, 따라서 이러한 치환이 몇몇 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위 원소 표지 화합물은 일반적으로 비동위 원소 표지 시약을 용이하게 입수 가능한 동위 원소 표지 시약으로 대체함으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 방법을 수행하여 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이들의 제약학적으로 허용 가능한 염, 이들을 함유하는 제약 조성물, 그리고 신경 및 정신 질환 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1a-1b의 방법에 따라 제조될 수 있다. 달리 지적되지 않는 한, 하기 반응식 및 설명에서, n, X, Z, R1, R2, 및 R7및 화학식 I, II, III 및 IV의 구조는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 n이 0이고 R1이 수소인 화학식 I의 모든 화합물의 제조를 도시한다. 이러한 화합물은 반응식 1 및 이하에서 화학식 IA의 화합물로서 언급된다. 반응식 1을 참조하면, 화학식 VI의 디엔을 잘 알려진 딜즈-알더 반응을 이용하여 화학식 VII의 친디엔체와 반응시킨다 (Organic Reactions, 1948, Vol IV, pp. 1-173 참조). 이 반응은 용매 없이, 또는 물, 에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 및 디클로로에탄을 포함한, 다양한 용매 중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 대기압에서 또는 1 내지 10 기압하 밀폐된 용기 내에서 이루어질 수 있다. 이 반응 시간은 구체적인 딜즈-알더 반응에 따라 달라질 것이다. 이 반응은 시약들을 혼합하는 즉시 일어날 수도 있고 완결시키기 위해 며칠까지 반응시켜야 할 수도 있다. Z가 NR2인 경우에, 화학식 VII의 출발 물질은 Z가 산소인 상응하는 알데히드와 화학식 NH2R2의 아민으로부터 동일 반응계 내에서 생성될 수 있고, 이 반응은 물에서 수행할 수 있다 (Tetrahedron lett., 1990,31, 2603;J. Amer. Chem. Soc., 1985,107, 1768-1769;Bull. Chem. Soc. Japan., 1992,65, 61).
R7이 수소 이외의 것인 화학식 VIII의 딜즈-알더 반응 생성물을 염산, 브롬화수소산 또는 황산과 같은 수성 산을 사용하여, 또는 수성 히드록시드를 사용하여 유리 산으로 가수분해할 수 있다. 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 희석제를 첨가할 수 있다. 가수분해는 약 0oC 내지 약 150oC의 온도에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 약 실온 내지 약 65oC의 온도에서 수행한다.
화학식 IX의 생성된 화합물을 요오도락톤화 반응 (J. Org. Chem., 1976,41, 1229)에서 요오드와 염기로 추가로 반응시켜 상응하는 화학식 X의 화합물을 형성한다. 이 반응은 일반적으로 물, 메탄올, 에테르, 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매, 또는 상기 용매 중 2종 이상의 용매의 혼합물에서 수행하고, 염기는 일반적으로 알칼리 금속 탄산수소염이다. 반응은 대체로 약 0oC 내지 약 50oC의 온도에서 수행하고, 바람직하게는 주위 온도 정도에서 약 30분 내지 약 48시간 동안, 통상적으로 약 8 내지 24시간 동안 수행한다.
화학식 X의 요오도락톤 중간체는 이후 바스티안센 (J. Org. Chem., 1995,60, 4240)의 문헌에 기재된 방법에 따라 물, 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들 용매 중 2종 이상의 용매 혼합물 중에서 염기, 일반적으로 알칼리 금속 히드록시드로 처리하여 화학식 XI의 상응하는 중간체를 제조한다.
화학식 XI의 화합물을 이후 당업계에 잘 알려진 통상적인 조건 (예를 들면, 디아조메탄 또는 트리메틸실릴디아조메탄으로, 또는 트리메틸실릴 클로라이드 및 알콜로, 또는 염산 또는 황산과 같은 산 및 알콜로, 또는 메틸, 에틸 또는 벤질 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트로 반응)에 따라 에스테르화한다.
화학식 XII의 생성되는 케토에스테르의 케톤을 분자체 또는 공비적 물 제거와 같은 탈수 조건하에서, 에틸렌 글리콜 또는 트리메틸오르토포르메이트와 같은 오르토포르메이트로 처리하여 케탈로 보호하여, 화학식 XIII의 보호된 중간체를 생성할 수 있다. 트리메틸실릴 클로라이드, 파라-톨루엔설폰산, 황산 또는 벤젠설폰산과 같은 산, 또는 피리디늄 토실레이트와 같은 촉매를 이 반응을 촉진시키기 위해 사용할 수 있다. 반응 온도는 주위 온도 정도에서 용매의 환류 온도 정도까지이다. 적합한 용매는 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸렌 클로라이드 및 디클로로에탄과 같은 비양성자성 용매를 포함한다. 주위 온도 정도내지 용매의 환류 온도에서, 약 6시간 내지 약 5일 동안, 알콜성 용매 중에서 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드와 같은 염기로 케토 에스테르 XII 또는 케탈 에스테르 XIII를 처리하면 에스테르가 엑소 위치에 존재하는 것이 우세하게 평형을 이룬다. 물 중에서, 또는 메탄올, 테트라히드로푸란 또는 에테르와 혼합된 물 중에서 염산, 황산, 옥살산, 또는 아세트산과 같은 산으로 탈케탈화하면 화학식 XV의 중간체가 생성된다.
화학식 XV의 화합물을 부처러 (Bucherer) 히단토인 형성 조건 (J. Org. Chem., 1982,47, 4081 및 이 문헌에 인용된 참고문헌; Vogel'sTextbook of Practical Organic Chemistry, 제 4판, 1978, p. 876 참조)하에서 반응시켜 화학식 II의 히단토인 중간체를 얻는다. 이러한 조건은 예를 들면, 주위 온도 정도 내지 약 150oC의 온도 및 주위 압력 정도 내지 약 150 psi의 압력에서, 약 30분 내지 약 48시간 동안, 물, 메탄올 또는 에탄올 중에서 알칼리 금속 시안화물 및 탄산 암모늄과 반응시키는 것이다. 일반적으로 약 50oC 내지 약 150oC의 온도에서, 생성된 히단토인을 무기산 또는 수성 수산화 알칼리 금속 또는 수성 수산화 바륨을 사용하여 가수분해하면 원하는 화학식 IA의 최종 생성물을 얻는다.
선택적으로, 화학식 XV의 화합물을 스트레커 합성 조건 (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 제 4판, 1978, p. 546)하에서 반응시켜 화학식 III의 알파 아미노 니트릴 중간체를 제조할 수 있다. 이러한 조건은 예를 들면, 약 20oC내지 약 100oC의 온도에서 약 0.5 내지 약 24시간 동안, 일반적으로는 약 40oC 내지 약 80oC의 온도에서 약 1 내지 8시간 동안, 임의로 아세트산과 같은 산을 첨가할 수도 있는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매 중에서, (a) 암모니아 및 시안화 수소, (b) 시안화 암모늄, (c) 알칼리 금속 시안화물 및 염화 암모늄, 또는 (d) 시안화 트리메틸실란을 사용하는 것을 포함한다. 히단토인의 가수분해에 대해 상기 기술된 대로 이 중간체를 가수분해하여 화학식 IA의 원하는 최종 생성물을 얻는다.
반응식 2에 도시된 대로, 화학식 IA의 화합물은 상기 기술된 통상적인 조건을 사용하여 에스테르화되어 화학식 IVA의 상응하는 디에스테르를 형성할 수 있다. 유리 아미노기를 함유하는 생성된 디에스테르는 통상적인 환원적 아민화 공정에 의해 아미노기를 추가로 관능기화하여 상응하는 화학식 IVB (n은 0이 아님), IVC (n은 0이고 R1은 아릴임) 및 IVD (n은 0이고 R1은 헤테로아릴임)의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 I의 아미노 질소에 R1이 알킬을 통해 연결되어 있을 때 (즉, n이 0이 아님), 화학식 IVA의 화합물을 화학식 R1(CH2)mCHO (여기서, m은 n-1임)의 적합한 알데히드와 반응시켜 화학식 IVB의 화합물을 형성시킨다. 상기 환원적 아민화 반응은 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 대체로 약 -60oC 내지 약 50oC의 온도에서, 소듐 시아노보로히드리드, 소듐 트리아세톡시보로히드리드, 소듐 보로히드리드, 수소 (또는 포름산 또는 포름산 암모늄과같은 수소 제공 화학 물질)와 같은 환원제 및 백금, 팔라듐 또는 로듐과 같은 금속 촉매, 아연과 염산, 보란 디메틸설파이드 또는 포름산의 존재하에서 수행한다. 이 반응을 위해 적합한 반응 불활성 용매는 저급 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 아세트산 및 테트라히드로푸란 (THF)를 포함한다. 바람직하게는, 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄이고, 온도는 약 25oC이고, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로히드리드이다.
화학식 IVC 및 IVD의 화합물은 각각, n이 0이고 R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 제외하면 화학식 IVB의 화합물과 동일한 화합물이다. 이러한 화합물 역시 화학식 IVA의 상응하는 화합물로부터 형성할 수 있다. 이 화합물은 화학식 IVA의 상응하는 화합물을 X가 할로, 트리플레이트, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기인 화학식 R1X의 화합물과 반응시킴으로써 얻는다. 이 반응은 일반적으로 약 0oC 내지 약 160oC, 바람직하게는 약 80oC 내지 약 150oC의 온도에서, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디옥산 또는 디클로로에탄과 같은 용매, 바람직하게는 DMF에서 수행한다.
유사한 방식으로, 화학식 IVD의 화합물은 화학식 IVA의 상응하는 화합물을 A가 질소를 함유하는 헤테로사이클이고 X가 상기 정의된 바대로, 고리 질소의 오르토 위치에 있는 이탈기인 화학식 AX의 헤테로 방향족 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 AX의 화합물의 예가 하기에 있다:
상기 헤테로아릴기상에 존재하는 전자 끄는기, 예를 들면 에스테르, 니트릴, 설폰, 및 니트로기는 이들을 더욱 활성화시킨다.
상기 반응에서 형성된 화학식 IVB, IVC 및 IVD의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여, 이들을 산 또는 염기 가수분해시킴으로써 화학식 IB, IC 및 ID의 상응하는 원하는 화합물로 변환시킬 수 있다. 화학식 IVB의 화합물의 산 가수분해에 사용되는 적합한 산은 불화수소산, 황산, 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산을 포함한다. 화학식 IVB의 화합물의 염기 가수분해에 사용되는 적합한 염기는 수산화 알칼리 금속 및 수산화 바륨을 포함한다. 산 및 염기 가수분해 반응을 위한 반응 온도는 약 0oC 내지 약 100oC이다. 바람직하게는, 이들 반응은 반응 혼합물의 환류 온도 정도에서 수행한다.
R1이 각각 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 IC 또는 ID의 추가의 화합물은 잘 알려진 합성 방법을 사용함으로써, R1이 각각, 니트로아릴 또는 니트로헤테로아릴기인 화학식 IC 또는 ID의 화합물로부터 각각 얻을 수 있다. 예를 들면, 제리 마취의 문헌 [Advanced Organic Chemistry, 제 4판, pp. 721-725 및 1216-1217]에 기술된 것과 같은 방법에 따라, 니트로기를 아민으로 환원시킬 수 있다. 새롭게 형성된 아민은 상기 참고문헌에 요약된 바대로 디아조화 및 추가의 반응에 의해 다른 치환체로 대체될 수 있다. 예를 들면, R1이 아미노, 머캅토, 할로, 시아노, 또는 페닐로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물은 이 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VI 및 VII의 출발 물질, 및 화학식 R1X 및 AX의 출발 물질은, 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 시판되거나 공지되어 있는 화합물로부터 당업계에 알려진 방법을 사용하여 용이하게 얻을 수 있다.
달리 지적되지 않는 한, 상기 각 반응들의 압력은 중요하지 않다. 일반적으로 반응은 약 1 내지 약 3 기압, 바람직하게는 주위 압력 (약 1 기압)에서 수행될 것이다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기술되지 않은 화학식 I의 다른 화합물의 제조는 당업자에게 명백할 상기 기술된 반응들의 조합을 통해 이루어질 수 있다.
염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 염기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 니트레이트, 설페이트 또는 바이설페이트, 포스페이트 또는산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 바이타르트레이트, 석시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]염과 같은 제약학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 이러한 염은 동물에게 투여하기 위해 제약학적으로 허용 가능해야 하지만, 실제로는 흔히 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 처음에 제약학상 허용 가능하지 않은 염으로서 분리하고 이후 이 염을 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 다시 변환시킨 후, 이 유리 염기를 제약학상 허용 가능한 산 부가염으로 변환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산부가염은 이 염기 화합물을 수성 용매 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매 중에서 실질적 당량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 용매를 주의 깊게 증발시켜 목적하는 고체염을 얻는다.
산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용 가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조한다. 본 발명의 제약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위해 사용되는 화학 염기는 화학식 I의 산성 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같이 약리학적으로 허용 가능한 양이온으로부터 유래된 것들을 포함한다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 바람직한 약리학적으로 허용 가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이후 생성되는 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발건조함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 별법으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이후 생성되는 용액을 상기와 동일한 방법으로 증발 건조함으로써 제조할 수 있다. 어느 경우이든 바람직하게는 반응을 완결시키고 바람직한 최종 생성물의 최대 수율을 얻기 위해 화학량론적 양의 시약을 사용한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 (이후, 총체적으로 "본 발명의 활성 화합물"로도 언급됨)은 신경 퇴화성, 정신성 및 약물 또는 알콜 유발 결손의 치료에 유용하며, 강력한 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 리간드 길항제이다. 그러므로 본 발명의 활성 화합물은 졸중, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 간질, 에이즈에 의해 유발된 치매, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신병, 경련, 분만시 저산소증, 저산소증 (예, 교액, 수술, 연기 흡입, 가사, 물에 빠짐, 질식, 감전 또는 약물 또는 알콜 과량 복용에 의해 발생되는 상태), 심박동 정지, 저혈당성 신경 손상, 화학 물질 의존성 및 중독성 (예를 들면, 알콜, 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 헤로인 또는 코카인에 대한 중독성 또는 의존성), 안구 손상, 망막증, 망막 신경 장애, 이명, 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병, 불안, 구토, 뇌 부종, 만성 및 급성 통증, 만발성 운동 이상증 및 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
하기 방법은 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 작용제 및 길항제로서의 본 발명의 치료제의 활성을 결정하기 위해 사용할 수 있다.
중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 인산 칼슘 방법을 사용하여 cDNA (mGluR2 및pcDNA3)로 트랜스펙션시켰다. 양성 클론을 제네티신 (G418, Gibco, 500-700 ㎍/ml)을 사용하여 선별하였고, RT-PCR로 분석하여 mGluR2 mRNA의 존재를 조사하였다 (mGluR2에 대한 프라이머: 5'-AAG TGC CCG GAG AAC GAA-3' 및 5'-AAA GCG ACG ACG TTG TTG AGT CCA-3'). 양성 클론을 전면 생장시키고 cAMP 반응을 10 μM 폴스콜린의 존재하에서 측정하였다. 전면 생장 클론을 냉동시키고 액체 질소 중에서 보존하였다.
쥐의 메타보트로픽 글루타메이트 수용체, mGluR2로 안정하게 트랜스펙션된 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 10% 투석된 우태아 혈청, 1% 프롤린, 0.11 mg/ml 피루브산 나트륨, 0.5 mg/ml 제네티신, 2 mM l-글루타민, 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는, 둘베코의 변형된 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM, Gibco 카탈로그 번호 #11960-044)에서 전면 생장시켰다. 세포를 5 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 용액을 사용하여 수확하고, 이후 4oC 냉장 원심 분리기에서 800 rpm으로 회전시켰다. 잔존하는 펠렛을 30 mM HEPES (Gibco, catino.15630-080), 5 mM 염화 마그네슘 (MgCl2), 300 ㎛ 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX), 및 0.1% 덱스트로스을 함유하는 인산 완충 식염 용액에 재현탁시켰다. 이 세포 현탁액을 바닥이 평평한 폴리프로필렌 시험관에 200 ㎕씩 취하여 가하고 22분 동안 37oC로 가열된 수조에 두었다. 화합물의 길항제 활성에 대해 시험할 때는, 처음 11분 동안 욕조에서 세포를 예비 배양하였다. 11분 후에, 5 μM 폴스콜린과 공지 농도의 시험 화합물을 가하고, 11분 더 배양하였다. 화합물의 작용제 활성에대해 시험할 때는, 세포를 처음 11분 동안 욕조 내에서 진탕해 주고, 이후 5 μM 폴스콜린과 공지 농도의 작용제를 남아 있는 11분간의 배양을 위해 가하였다. 어느 쪽의 경우에도, 반응은 6N 과염소산 (PCA) 25 ㎕로 정지시켰고, 각각의 시험관을 빙수조로 즉시 이동시켰다. 각 샘플의 pH는 수산화 칼륨 (KOH)을 첨가하여 대략 8.0으로 조정하였고, 트리스 (pH 7.4)를 첨가하여 안정화시켰다. 분취량 (25 ㎕)들을 시판되는 경쟁적 결합 키트 (아머샴 TRK 432) 내에서 분석하였다. 샘플을 이후 96-웰 스카트론 수확기 (Skatron Harvester)를 사용하여 0.5% PEI 에서 코팅된 GF/B 여과지 상으로 수확하였다. 샘플을 1205 베타플레이트 액체 섬광 계수기를 사용하여 정량하였다.
베타플레이트 판독기에서 읽어들인 CPM을 엑셀 스프레드시이트 프로그램을 사용하여 폴스콜린으로 배양된 분 당 mg 단백질 당 cAMP의 피코몰로 변환시켰다. EC50및 IC50을 농도 반응 데이타의 직선 회귀로부터 계산할 수 있다.
하기 절차는 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 작용제로서의 본 발명의 치료제의 작용제 활성을 결정하기 위해 사용할 수 있다.
쥐의 메타보트로픽 글루타메이트 수용체, mGluR2로 안정하게 트랜스펙션된 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 10% 투석된 우태아 혈청, 1% 프롤린, 0.11 mg/ml 피루브산 나트륨, 0.5 mg/ml 제네티신, 2 mM l-글루타민, 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는, DMEM (Gibco catalog # 11960-044)에서 전면 생장시켰다. 세포를 5 mM EDTA 용액을 사용하여 수확하고, 유리-테플론 이동식 소형 균질화기로 10회 왕복하여 균질화시키고, 이후 50배 용량의 인산 완충 식염 용액 (PBS)를 가하고 이 용액을 4oC에서 10분 동안 1,8000 rpm으로 회전시킨다. 펠렛을 다시 균질화시키고 대략 0.009 mg 단백질/웰이 되는 농도로 분석 완충액 (100 mM HEPES, 1 mM EGTA, pH 7.5)에 재현탁시킨다. 6 mM MgCl2, 0.5 mM 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX), 0.1 mM 구아노신 트리포스페이트 (GTP), 10 mM 포스포크레아틴, 0.31 mg/ml 크레아틴 포스포키나제 (분석시의 최종 농도)를 함유하는 반응 혼합물을 실험 시작 바로 전에 제조한다. 20 ㎕의 시험 화합물, 20 ㎕의 폴스콜린 (최종 5 μM), 20 ㎕의 반응 혼합물, 및 40 ㎕의 조직을 96-웰 폴리프로팔린 플레이트에 순서대로 가한다. 이 플레이트를 가열된 수욕에서 15분 동안 37oC로 배양한다. 반응은 40 mM EDTA 50 ㎕로 정지시킨다. 플레이트를 이후 얼음으로 이동시키고 10 내지 15분 동안 진탕시킨 후 25 ㎕의 분취량을 시판되는 경쟁적 결합 키트 (아머샴 TRK 432) 내에서 분석하기 위해 덜어낸다. 냉장고에서 2 내지 18시간 동안 배양한 후, 샘플을 이후 96-웰 스카트론 수확기 (Skatron Harvester)를 사용하여 0.5% PEI에서 코팅된 GF/B 여과지 상으로 수확한다. 샘플을 1205 베타플레이트 액체 섬광 계수기를 사용하여 정량하였다.
베타플레이트 판독기에서 읽어들인 CPM을 엑셀 스프레드시이트 프로그램을 사용하여 웰 당 cAMP의 피코몰로 변환시킨다. 역시 엑셀에서, 폴스콜린 신호의 감소 백분율에 의해 작용제 화합물을 동정한다. EC50을 농도 반응 데이타의 직선 회귀로부터 계산한다.
본 발명의 조성물은 한개 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제제화할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 경피 (예를 들면, 패취), 비강내, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화할 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 결합제 (예를 들면, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충전제 (예를 들면, 락토즈, 미소결정성 셀룰로즈 또는 인산 칼슘); 윤활제 (예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예를 들면, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들면, 소듐 라우릴 설페이트)와 같은 제약학적으로 허용 가능한 부형제로 통상적인 방법에 의해 제조된, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법으로 코팅할 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 부형제로 재구성하는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제 (예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소 첨가된 식용 지방); 유화제 (예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 부형제 (예컨대, 아몬드유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제 (예컨대, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산)과 같은 제약학적으로 허용 가능한 첨가제로 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
구강 투여를 위해 조성물은 통상적인 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터 삽입술 또는 관주법을 사용하는 것을 포함하는, 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제제화할 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제를 갖는 단위 투약 형태로, 예를 들면, 앰플 또는 다-용량 용기 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 부형제 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 부형제, 예컨대 발열 물질이 없는 멸균수로 재구성하는 분말 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 기제를 함유하는, 좌제 또는 보유 관장제와 같은 직장 투여용 조성물로 제제화할 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 성분은 환자에 의해 압착되거나 펌프되는 펌프 스프레이 용기로부터 나오는 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 분사체, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는, 가압 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 형태로서 간편하게 전달할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다. 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용되는 캡슐 및 카트리지 (예를 들면, 젤라틴으로 만들어짐)는 본 발명의 혼합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하는 것으로 제제화할 수 있다.
상기 언급된 상태 (예를 들면, 졸중)를 치료하기 위해 보통의 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여하기 위한 본 발명의 활성 화합물의 제안된 양은 예를 들면, 1일 1 내지 4회에 걸쳐 투여될 수 있는 단위 투여량 당 활성 성분이 0.01 내지 50 mg/kg인 양이다.
보통의 성인의 상기 언급된 상태 (예를 들면, 졸중)를 치료하기 위한 에어로졸 제제는 바람직하게는 각 계량된 양 또는 에어로졸의 "퍼프"가 본 발명의 하합물을 20 mg 내지 1000 mg 함유하도록 조정한다. 에어로졸을 사용한 1일 전체 투여량은 100 mg 내지 10 mg이다. 투여는 하루에 수회, 예를 들면 2, 3, 4 또는 8회일 수 있고, 예를 들면, 매회 1, 2 또는 3번 투여한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 시판되는 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 융점은 보정하지 않았다. 모든 NMR 데이타는 달리 지정하지 않는 한 CDCl3에서 250, 300 또는 400 MHz로 측정하였고, 샘플 용매로부터의 이중 수소 록 신호를 기준으로 하였고 ppm (δ)로 표시하였다. 모든 비수성 반응은 수율을 최대화하기 위해 편의상 불활성 기류하에서 건조 용매로 건조 유리 기구에서 수행하였다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 자기 교반 바로 교반하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 질량 스펙트럼은 화학적 충격 조건을 사용하여 얻었다. 주위 온도 또는 실온은 20 내지 25oC를 의미한다.
하기 실시예 1 내지 4는 화학식 I의 화합물의 실시예이다. 이들 실시예는 본 발명을 단순히 설명하기 위해 제공한다. 이들은 청구항에 제시되고 본원에 더욱 상세히 설명된 본 발명을 제한하기 위해 의도되지 않고 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소),6-(엑소)-디카르복실산
A. 메틸 비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-카르복실레이트 히단토인 (엔도:엑소 히단토인 질소 (85:15) 혼합물
물 (9 mL) 및 메탄올 (9 mL) 중 메틸 비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-엑소-카르복실레이트 (0.557 g, 3.31 mmol, J. Org. Chem., 1995, 60, 4240-4245) 및 탄산 암모늄 (1.6 g, 16.65 mmol)의 혼합물에 시안화 칼륨 (0.456 g, 7 mmol)을 가하였다. 혼합물을 41.5oC로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 실리카겔 (40 x 80 mm) 상에서 하기와 같은 용출 절차로 크로마토그래피하였다: 50% 에틸 아세테이트/헥산, 112 mL, nil; 42 mL, 미확인 불순물; 322 mL, nil; 322 mL, 백색 고체인 표제 화합물 0.299 g:1H NMR (CDCl3) (엔도 히단토인 질소를 갖는 주 부분 입체 이성질체) δ 10.60 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.81 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 3.5,12.25 Hz, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H).
B. 2-(엔도)아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2,6-디(엑소)카르복실산
6N 염산 (10 mL) 중 메틸 비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-엑소-카르복실레이트 히단토인 (0.10 g, 0.41 mmol)의 혼합물을 24시간 환류하고, 냉각하고 주위 온도에서 72시간 정치하였다. 반응액을 진공에서 백색 고체가 될 때까지 농축하였다. 이 고체를 6N 염산 2 방울을 가하여 물에 녹이고 도웩스 (Dowex) 50 x 8 100 이온 교환 칼럼 (용출제 pH가 4가 될 때까지 물로 용출시킴으로써 제조된 수지 7 mL)에 넣었다. 이 칼럼을 pH가 4.5가 될 때까지 물로 용출시켰다. 1N 수산화 암모늄으로 용출을 계속하였다. 닌히드린에 양성 반응을 갖는 부분을 합하고 냉동 건조시켜 백색 생성물 0.032 g을 얻었다:1H NMR (D2O) δ 2.53 (s, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.20-2.16 (br s, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.08 (dd, J = 2.7, 13.5 Hz, 1H), APCI MS m/e = 200.2 (P+1).
실시예 2
(+)-2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소), 6-(엑소)-디카르복실산 염산염 및 (-)-2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소), 6-(엑소)-디카르복실산 염산염
A. 비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-카르복실산 히단토인
6 N 염산 (20 mL) 중 메틸 비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-엑소-카르복실레이트 히단토인 (1.02 g, 4.28 mmol) 용액을 1시간 환류하였다. 주위 온도로 냉각하여 백색 고체 생성물을 침전시켰다. 고체를 모으고 공기중에 건조시켜 표제 화합물 0.776 g을 얻었다:1H NMR (D2O) δ 2.65 (br s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.58-1.46 (뒤틀린 t, 1H), 1.34-1.19 (뒤틀린 t, 2H).
B. 비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-엑소-카르복실산 히단토인의 분할
비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-카르복실산 히단토인 (0.776 g)을 메탄올 (20 mL)와 합하고 (s)-(-)-α-메틸벤질아민 (0.470 mL)을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 용액은 균일해지고 이후 백색 침전을 형성하였다. 침전물을 모으고 (0.50 g) 메탄올로 두번 재결정하였다. 재결정된 염을 1 N 염산으로 처리하고 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하여 NMR 스펙트럼이 라세미 물질의 NMR 스펙트럼과 동일하고 선광도 [α]D가 -36.11o(c = 0.925/메탄올)인, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-카르복실산 히단토인의 (-)-거울상 이성질체 0.120 g을 얻었다. 부제 HPLC 분석 (키랄셀 OG 칼럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함한 95/5 헥산/에탄올 용매, 유속 = 1 mL/min, 214 nM UV 검출)은 이 화합물이 보유 시간이 14.50분인 100% 순수한 거울상 이성질체임을 보여 주었다.
상기 염 분할 과정의 모액을 합하고 1 N 염산으로 처리하였다. 에틸 아세테이트로 반복 추출하여 (+)-거울상 이성질체가 풍부한 비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-카르복실산 히단토인을 회수하였다. 이 물질을 (R)-(+)-α-메틸벤질아민으로 상기와 같이 처리하여 선광도 [α]D가 +32.77o(c = 0.900/메탄올)인 (+)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-카르복실산 히단토인 0.066 g을 백색 고체로서 얻었다. 상기 방법에 따른 부제 HPLC은 이 샘플의 보유 시간이 17.56분이고 거울상 이성질체 초과율 (e.e.)이 98.1%임을 보여 주었다.
C. (+)-2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소), 6-(엑소)-디카르복실산 염산염
(+)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-카르복실산 히단토인 (0.098 g, 0.4 mmol)을 6N 염산 (20 mL)과 합하고 48시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 0.095 g을 얻었다: [α]D= +20.31o(c = 1.07/메탄올).
D. (-)-2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소), 6-(엑소)-디카르복실산 염산염
상기 기술된 동일한 가수분해 방법을 사용하여, (-)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-6-카르복실산 히단토인을 (-) 표제 화합물로 변환시켰다: [α]D= -24.06o(c = 0.575/메탄올).
실시예 3
2-(엔도)-벤질아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실산
A. 디메틸 2-(엔도)-벤질아미노-비시크로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실레이트
디메틸 2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실레이트 (0.25 g, 1.1 mmol) (하기 제조예 1 참조), 메틸렌 클로라이드 (10 mL), 벤즈알데히드 (0.134 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (1.2 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 16시간 교반하였다. 반응액을 0.5 N 염산 (20 mL)로 쿠엔칭하고 30분 교반하였다. 상을 분리하고 유기층을 포화 중탄산 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축시켜 무색 오일의 0.225 g을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 (바이오타쥐 (미국, 버지니아주, 샤롯테스빌 소재)로부터 구입한 플래쉬 40s 카트리지를 사용; 플래쉬 40s 카트리지는 KP sil을 함유함) 상에서 하기 용출 절차로 크로마토그래피하였다: 10% 에틸아세테이트/헥산, 100 mL, nil; 100 mL, 무색 오일 디메틸-2-(엔도)-벤질아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실레이트 0.043 g:1H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.29 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.51 (ABq, δv1-3= 40 Hz, J = 13 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.28 (br s, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.45 (ABq, δv1-3= 24 Hz, J = 11 Hz, 2H), 1.10 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H).
B. 에스테르기의 가수분해
이전 문단 (A)에 기술된 바대로 얻어진, 디메틸 2-(엔도)-벤질아미노-비시클로[2.2.1]-헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실레이트 (0.04 g, 0.126 mmol) 및 6 N 염산 (5 mL)의 혼합물을 80oC로 밤새 가온하였다. 6 N 염산 (5 mL)을 추가하고 반응액을 24시간 동안 103oC로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 잔사의 NMR은 단일 가수분해가 일어났음을 보여 주었다. 잔사를 물 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL)과 합하고 수산화 리튬 (0.15 g, 6.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 65oC에서 16시간 동안 가열하였다. 반응액을 농축하고 대부분의 잔여 고체를 에탄올에 녹였다. 잔여 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 에탄올 용액에서 제거하였다. 에탄올 여액을 농축시켜 회백색 고체 0.242 g을 얻었다. 고체를 1 N 염산 (1 mL)에 녹이고 AG50w-x8 이온 교환 수지 (pH가 4.5로 상승할 때까지 물로 미리 세척된 0.15 g)에 넣었다. 이 혼합물을 주말 동안 교반하였다. SCX 칼럼 (0.5 g, 버딕 앤 잭슨 (미국, 미시간주, 머스케곤 소재)으로부터 구입한 강한 양이온 교환, 카탈로그 번호 #9094))를 용출액의 pH가 4.5가 될 때까지 물로 플러슁함으로써 제조하였다. 이온 교환 수지 및 그에 수반된 용액을 SCX 칼럼에 넣고 하기와 같이 용출하였다: 물, 3 mL, 비공지 물질; 물, 30 mL, nil; 1 N 수산화 암모늄, 28 mL, 이 실시예의 백색 고체의 표제 화합물 0.02 g:1H NMR (D2O) δ 7.23-7.15 (m, 5H), 3.32 (ABq, δv1-3= 20 Hz, J = 12 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.55 (dd, J = 5, 9.5 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.87-1.81 (br d, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.41 (t, J =10.5 Hz, 1H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H); APCI MS, p+1 = 290.2.
실시예 4
2-(엔도)-페닐에틸아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실산
직접 수산화 리튬으로 가수분해 (산성 조건의 부분 가수분해 단계 없이)하는 것을 제외하고, 실질적으로 상기 실시예 3에 기술된 동일한 방법에 따라, 이 실시예의 표제 화합물을 디메틸 2-(엔도)-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실레이트 (0.015 g, 0.066 mmol), 메틸렌 클로라이드 (2 mL), 페닐아세트알데히드 (0.01 mL, 0.08 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.07 g, 0.33 mmol)로부터 제조하였다:1H NMR (D2O) δ 7.19-7.11 (m, 5H), 2.70-2.44 (m, 5H), 2.38 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 3, 5, 13 Hz, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.41 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 2, 11.5 Hz, 1H); APCI MS, p+1 = 304.1.
제조예 1
디메틸 2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실레이트 염산염
2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실산 (0.010 g, 0.05 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹이고 이 용액을 염산 기체로 포화시켰다. 이 혼합물을 환류시키며 밤새 가열하였다. 반응액을 냉각하고 농축하여 백색고체로서 이 제조예의 표제 화합물을 얻었다:1H NMR (CD3OD) δ 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.88 (d, J = 11 Hz, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 4.5, 11 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 1.9, 13.5 Hz, 1H).
제조예 2
디에틸 2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엔도)-디카르복실레이트
이 제조예의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용하다. 2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실산 (0.392 g, 1.96 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 녹이고 이 용액을 염산 기체로 포화시켰다. 이 혼합물을 환류시키며 밤새 가열하였다. 이 용액을 농축하고 잔사를 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 처리하였다. 이 수성 혼합물을 탄산 나트륨으로 추가로 처리하여 pH가 10이 되게 하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축하여 이 제조예의 미황색 표제 화합물을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ 4.20-4.05 (m, 4H), 3.30 (dd, J = 5, 8.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 3, 4.8, 13 Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.95-1.75 (br s, 2H), 1.55 (t, J = 11 Hz, 1H), 1.42 (ABq, δv1-3= 23 Hz, J = 11 Hz, 2H), 1.27-1.21 (m, 6H), 0.91 (dd, J = 2, 13 Hz, 1H).

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    n은 0 내지 6이고;
    X는 CH2, CH2CH2또는 산소이고;
    Z는 CHR2또는 NR2이고;
    R1및 R2는 각각 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 및 6원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 할로, -S(C1-C6)알킬, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, -CO2(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 페녹시, 아닐리노 및 페닐티오로부터 독립적으로 선택된 한개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    단, 상기 헤테로아릴 잔기 중 어떤 것도 2개 이상의 고리 산소 원자 또는 2개 이상의 고리 황 원자를 갖지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 CH2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소, 치환되지 않은 페닐, 및 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 CH2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    2-(엔도)-아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실산;
    (+)-2-(엔도)-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실산;
    (-)-2-(엔도)-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실산;
    2-(엔도)-벤질아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-다카르복실산; 및
    2-(엔도)-페닐에틸아미노-비시클로[2.2.1]헵탄-2-(엑소)-6-(엑소)-디카르복실산
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 졸중, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 간질, 에이즈에 의해 유발된 치매, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신병, 경련, 분만시 저산소증, 저산소증, 심박동 정지, 저혈당성 신경 손상, 화학 물질 의존성 및 중독성, 안구 손상 및 망막증, 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병, 외상후 스트레스 증후군, 공황 장애, 전반적 불안 장애, 단순 공포증 및 사회 공포증을 포함한 불안증, 정신 분열증, 우울증, 양극성 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 구토, 뇌 부종, 만성 및 급성 통증, 만발성 운동 이상증 및 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손으로부터 선택된 포유 동물의 질환 또는 상태를 치료하는 데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 포유 동물에서 그의 치료 또는 예방이 글루타메이트 신경 전달을 조절함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하는 데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 메타보트로픽 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 데 유효한 양의 제1항에따른 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 졸중, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 에이즈에 의해 유발된 치매, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신병, 경련, 분만시 저산소증, 심박동 정지, 저혈당성 신경 손상, 아편제 내성 및 금단 현상, 안구 손상 및 망막증, 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병, 공황 장애, 전반적 불안 장애, 외상후 스트레스 증후군, 단순 공포증 및 사회 공포증을 포함한 불안증, 정신 분열증, 우울증, 양극성 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 구토, 뇌 부종, 만성 및 급성 통증, 만발성 운동 이상증 및 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손으로부터 선택된 포유 동물의 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  12. 메타보트로픽 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포유 동물에서 그의 치료 또는 예방이 글루타메이트 신경 전달을 조절함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. (a) 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염;
    (b) 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세로토닌-1A (5HT1A) 수용체 리간드, 또는 이러한 억제제 또는 리간드의 제약학적으로 허용 가능한 염; 및
    (c) 제약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하며, 조성물에 함유되는 화학식 I의 화합물 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT1A수용체 리간드의 양이 2가지 활성 성분의 조합이 포유 동물에서 그의 치료가 글루타메이트 신경 전달을 조절함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하는 데 유효한 양인, 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, (b)가 세르트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 펜플루라민, 및 페목세틴으로부터 선택된 세로토닌 재흡수 억제제인 제약 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. (a) 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염;
    (b) 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT1A수용체 리간드, 또는 이러한 억제제 또는 리간드의 제약학적으로 허용 가능한 염; 및
    (c) 제약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하며, 조성물에 함유되는 제1항에 따른 화합물 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT1A수용체 리간드가 2가지 활성 성분의 조합이 졸중, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측부 경화증, 에이즈에 의해 유발된 치매, 근육 경련, 편두통, 요실금, 정신병, 경련, 분만시 저산소증, 저산소증, 심박동 정지, 저혈당성 신경 손상, 화학 물질 의존성 및 중독성, 안구 손상 및 망막증, 특발성 및 약물 유도성 파킨슨병, 공황 장애, 전반적 불안 장애, 외상후 스트레스 증후군, 단순 공포증 및 사회 공포증을 포함한 불안증, 정신 분열증, 우울증, 양극성 장애, 강박 반응성 장애, 투렛 증후군, 구토, 뇌 부종, 만성 및 급성 통증, 만발성 운동 이상증 및 심장 바이패스 수술 및 이식에 따르는 대뇌 결손으로부터 선택된 포유 동물의 상태를 치료하는 데 유효한 양으로 존재하는 것인, 상기 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, (b)가 세르트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 펜플루라민, 및 페목세틴으로부터 선택된 세로토닌 재흡수 억제제인 제약 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. (a) 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염;
    (b) 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세로토닌-1A (5HT1A) 수용체 리간드, 또는 이러한 억제제 또는 리간드의 제약학적으로 허용 가능한 염; 및
    (c) 제약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하며, 조성물에 함유되는 글루타메이트 신경 전달을 조절하는 화합물 및 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT1A수용체 리간드의 양이 2가지 활성 성분의 조합이 포유 동물에서 그의 치료가 글루타메이트 신경 전달을 조절함으로써 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하는 데 유효한 양인, 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, (b)가 세르트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 펜플루라민, 및 페목세틴으로부터 선택된 세로토닌 재흡수 억제제인 제약 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    n은 0 내지 6이고;
    X는 CH2, CH2CH2또는 산소이고;
    Z는 CHR2또는 NR2이고;
    R1및 R2는 각각 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 및 6원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 할로, -S(C1-C6)알킬, -S(O)(C1-C6)알킬, -S(O)2(C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, -CO2(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 페녹시, 아닐리노 및 페닐티오로부터 독립적으로 선택된 한개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R7은 수소, (C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
    단, 상기 헤테로아릴 잔기 중 어떤 것도 2개 이상의 고리 산소 원자 또는 2개 이상의 고리 황 원자를 갖지 않는다.
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