TWI520935B - 作為ｍＧｌｕＲ２／３拮抗劑之４－經取代－３－苯基磺醯基甲基－雙環［３.１.０］己烷化合物 - Google Patents
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Description
麩胺酸為腦中之主要刺激性神經傳遞質且其與經由至少11種不同受體(各具有其固有藥理學)所介導之多種生理過程有關。根據代謝型麩胺酸受體亞型2及3(稱為mGlu2及mGlu3)之序列同源性、相似的第二信使偶合及相似的藥理學特徵，通常將其一起分組為第II組mGlu受體。mGlu2/3受體之拮抗劑已在動物模型中對於抑鬱症及過度睡眠病症展現顯著的藥理學作用。因此，mGlu2/3拮抗劑被視為適用於治療抑鬱症，諸如重度抑鬱症(MDD)、單相抑鬱症、心境惡劣及/或循環性情感症；及/或適用於治療過度睡眠病症，諸如過度日間睡眠(EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫停或發作性睡病相關之睡眠過度、晝夜節律睡眠障礙(包括(但不限於)輪班工作睡眠障礙、時差障礙、睡眠時相延遲障礙、睡眠時相提前障礙及非24小時睡眠-覺醒症候群)、特發性睡眠過度及/或與非復蘇睡眠(NRS)相關之過度睡眠。
US 5,916,920描述作為代謝型麩胺酸受體調節劑之某些3-單取代雙環[3.1.0]己烷化合物，其適用於治療多種病症(包括作為抗抑鬱劑)。US 7,157,594描述作為第II組mGlu受體拮抗劑之多種3-單取代雙環[3.1.0]己烷化合物，其用於治療多種病症(包括抑鬱症狀)。US 2007/0021394 A1描述作為第II組mGlu受體拮抗劑及其前藥之多種3-單取代雙環[3.1.0]己烷化合物，該等化合物用於治療多種病症(包括抑鬱症)。
本發明提供對mGlu2及mGlu3受體具有高拮抗劑效能的4-經取代-3-苯基硫基甲基-雙環[3.1.0]己烷化合物之家族。本發明之化合物亦對mGlu2及mGlu3受體具有選擇性，尤其當與其他mGlu受體比較時。某些化合物亦已經由動物模型證明本發明化合物可適用於治療抑鬱症(其可包括重度抑鬱症(MDD)、單相抑鬱症、心境惡劣及/或循環性情感症)及過度睡眠病症(其可包括過度日間睡眠(EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫停或發作性睡病相關之睡眠過度、晝夜節律睡眠障礙(包括(但不限於)輪班工作睡眠障礙、時差障礙、睡眠時相延遲障礙、睡眠時相提前障礙及非24小時睡眠-覺醒症候群)、特發性睡眠過度及/或與非復蘇睡眠(NRS)相關之過度睡眠)。此機制之類似於抗抑鬱劑之作用及促覺醒作用亦預期對抑鬱症之症狀(諸如疲勞)有影響，該等症狀否則難以用現有抗抑鬱劑治療。
本發明提供式I化合物：
其中R1及R2各獨立地為氫、C1-C3烷氧基羰氧基甲基、C1-C5烷基羰氧基甲基或C3-6環烷基羰氧基甲基；R3在每次出現時獨立地為甲基、氟或氯；R4為羥基、胺基、甲基羰基胺基或1,2,4-三唑基硫基；及n為1或2；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之特徵為其中R1及R2均為氫之式I化合物(二酸化合物)為活體內治療活性化合物，而其中R1或R2或兩者均不為氫之化合物為其治療活性二酸類似物之前藥。其中R1或R2或兩者均不為氫之化合物活體內水解以提供治療活性二酸類似物。前藥化合物、特定言之二酯前藥在經口投與時提供與口服二酸化合物(R1及R2均為氫)相比改良之二酸代謝物之生物可用性，但當靜脈內、肌肉內或皮下投與時二酸化合物提供更好的活性。
在本發明之另一態樣中提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合。此外，本發明之此態樣提供適用於治療抑鬱症(例如重度抑鬱症、單相抑鬱症、心境惡劣及/或循環性情感症)之醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與一或多種其醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑組合。
本發明之此態樣之另一實施例提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合，及視情況其他治療成分。在本發明之此態樣之另一實施例中，該醫藥組合物進一步包含第二治療劑，其為適用於治療抑鬱症之藥物，例如血清素再吸收抑制劑，例如氟西汀(fluoxe-tine)及/或西酞普蘭(citalopram)。
在本發明之此態樣之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其適用於治療過度睡眠病症，例如過度日間睡眠(EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫停或發作性睡病相關之睡眠過度、晝夜節律睡眠障礙(包括(但不限於)輪班工作睡眠障礙、時差障礙、睡眠時相延遲障礙、睡眠時相提前障礙及非24小時睡眠-覺醒症候群)、特發性睡眠過度及/或與非復蘇睡眠(NRS)相關之過度睡眠，該醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與一或多種其醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑組合。
本發明亦提供治療哺乳動物之抑鬱症(例如重度抑鬱症(MDD)、單相抑鬱症、心境惡劣及/或循環性情感症)之方法，該方法包含投與需要該治療之哺乳動物有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本發明之此態樣之另一實施例中，該方法進一步包含同時、分別或連續組合投與第二治療劑，該第二治療劑為適用於治療抑鬱症之藥物，例如血清素再吸收抑制劑，例如氟西汀及/或西酞普蘭。
本發明之其他實施例提供治療過度睡眠病症之方法，該方法包含投與需要該治療之哺乳動物有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在本發明之此態樣之其他實施例中，過度睡眠歸因於以下之任一或多者：過度日間睡眠(EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫停或發作性睡病相關之睡眠過度、晝夜節律睡眠障礙(包括(但不限於)輪班工作睡眠障礙、時差障礙、睡眠時相延遲障礙、睡眠時相提前障礙及非24小時睡眠-覺醒症候群)、特發性睡眠過度或與非復蘇睡眠(NRS)相關之過度睡眠。
在此等治療方法之一特定實施例中，哺乳動物為人類。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於療法中。在此態樣內，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療抑鬱症。在其他實施例中，抑鬱症為重度抑鬱症(MDD)、單相抑鬱症、心境惡劣及/或循環性情感症中之任一者。在本發明之此態樣之另一實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其與血清素再吸收抑制劑(例如氟西汀及/或西酞普蘭)同時、分別或連續組合，用於治療抑鬱症。
此外，本發明之此態樣包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療過度睡眠病症。在本發明之此態樣之特定實施例中，過度睡眠歸因於以下之任一或多者：過度日間睡眠(EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫停或發作性睡病相關之睡眠過度、晝夜節律睡眠障礙(包括(但不限於)輪班工作睡眠障礙、時差障礙、睡眠時相延遲障礙、睡眠時相提前障礙及非24小時睡眠-覺醒症候群)、特發性睡眠過度或與非復蘇睡眠(NRS)相關之過度睡眠。
本發明之此態樣之一個特定實施例，在哺乳動物、尤其人類中使用。
本發明之另一態樣提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療抑鬱症(例如重度抑鬱症(MDD)、單相抑鬱症、心境惡劣及/或循環性情感症)之藥劑。本發明之此態樣之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及適用於治療抑鬱症之第二治療劑(例如血清素再吸收抑制劑，例如氟西汀及/或西酞普蘭)之用途，其用於製造治療抑鬱症之藥劑。本發明之另一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造治療過度睡眠病症之藥劑。在本發明之此態樣之特定實施例中，該藥劑係用於治療以下之任一或多者：過度日間睡眠(EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫停或發作性睡病相關之睡眠過度、晝夜節律睡眠障礙(包括(但不限於)輪班工作睡眠障礙、時差障礙、睡眠時相延遲障礙、睡眠時相提前障礙及非24小時睡眠-覺醒症候群)、特發性睡眠過度或與非復蘇睡眠(NRS)相關之過度睡眠。
本發明之化合物具有鹼性及酸性部分，且因此與多種有機及無機酸及鹼反應，形成醫藥學上可接受之鹽。本發明之各化合物之醫藥學上可接受之鹽涵蓋於本案之範疇內。本文中所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對活有機體實質上無毒的本發明化合物之任何鹽。該等鹽包括Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)中所列之鹽，該等鹽為熟習此項技術者所知。
本發明化合物之較佳類別為以下化合物，其中：
1) R1及R2均為氫；
2) R1或R2或兩者均不為氫；
3) R1及R2均不為氫；
4) R1與R2相同且均不為氫；
5) R1及R2各為異丙氧基羰氧基甲基；
6) n為2；
7) R3在每次出現時獨立地為氟或氯；
8) n為2且R3基團處於苯基3位及4位；
9) n為2且R3基團各獨立地為氟或氯且處於苯基3位及4位；
10) n為2，兩個R3基團均為氟，且該等氟基處於苯基3位及4位；
11) n為2，且R3基團與其所連接之苯基部分一起形成3-氯-4-氟苯基；
12) R4為羥基。
應瞭解，其他較佳化合物為組合上述對於既定取代基之較佳選擇與其他取代基之較佳選擇的彼等化合物。該等組合之實例包括(但不限於)以下化合物之較佳類別：
13)段節1至5(對於R1及R2之較佳選擇)中任一者之較佳化合物，其中n為2，兩個R3基團均為氟，且氟基處於苯基3位及4位(段節10)；
14)段節1至5(對於R1及R2之較佳選擇)中任一者之較佳化合物，其中n為2，且R3基團與其所連接之苯基部分一起形成3-氯-4-氟苯基(段節11)；
15)段節1至5(對於R1及R2之較佳選擇)中任一者之較佳化合物，其中R4為羥基(段節12)；
16)段節13至14中任一者之較佳化合物，其中R4為羥基(段節12)。
特定較佳化合物為實例中所述之彼等化合物，包括其游離鹼及其醫藥學上可接受之鹽。
某些較佳化合物為：(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-胺基-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-胺基-3-{[(3-氯-4-氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其醫藥學上可接受之鹽；(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-胺基-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸雙({[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基}甲基)酯；或其醫藥學上可接受之鹽；及(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-胺基-3-{[(3-氯-4-氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸雙({[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基}甲基)酯或其醫藥學上可接受之鹽(亦即實例1、2、12、22及32之化合物及或者其醫藥學上可接受之鹽)。
本文中所用之縮寫係如以下所定義：
「BSA」意謂牛血清白蛋白。
「DCG IV」意謂(2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-二羧基環丙基)甘胺酸。
「DMEM」意謂達爾伯克氏最低伊格爾氏培養基(Dulbecco's Minimum Eagle's Medium)。
「DMSO」意謂二甲亞碸。
「DPBS」意謂達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)。
「EDTA」意謂乙二胺四乙酸。
「GTP」意謂三磷酸鳥苷。
「HBSS」意謂漢克氏緩衝鹽溶液(Hank's Buffered Salt Solution)。
「HEPES」意謂4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸。
「HPLC」意謂高壓液相層析。
「IBMX」意謂3-異丁基-1-甲基黃嘌呤。
「IC50」意謂達成最大抑制作用之50%時的濃度。
「i.v.」意謂靜脈內或經靜脈內。
「i.p.」意謂腹膜內。
「L-AP-4」意謂L-(+)-2-胺基-4-膦醯基丁酸。
「LC/MS」意謂液相層析隨後質譜分析。
「mFST」意謂小鼠強迫游泳測試；用於抗抑鬱活性之動物模型。
「MS」意謂質譜分析。
「MS(ES+)」意謂使用電噴霧電離進行質譜分析。
「NMR」意謂核磁共振。
「p.o.」意謂口服，經口。
「tBu」意謂第三丁基部分。
可藉由此項技術中熟知且瞭解之方法根據以下合成流程製備本發明之化合物。適用於此等流程之步驟的反應條件為此項技術中所熟知且溶劑及輔試劑之適當取代基在此項技術之技術範圍內。同樣，熟習此項技術者應瞭解，合成中間物可視需要或必要時藉由多種熟知技術分離及/或純化，且常常可能在後續合成步驟中幾乎不純化而直接使用各種中間物。此外，熟習此項技術者應瞭解在一些情況下，引入該等部分之順序並不關鍵。如熟練化學工作者所充分瞭解，製備本發明化合物所需之步驟之特定順序取決於所合成之特定化合物、起始化合物及經取代部分之相對可靠性。除非另外指明，否則所有取代基係如先前所定義，且所有試劑為此項技術中所熟知及瞭解。
可如流程I中所說明製備前藥化合物1，其中R1、R2、R3、R4及n係如先前所定義，且R1及R2不均為氫。
化合物4與胺基保護試劑(諸如二碳酸二第三丁酯)在熟習此項技術者所熟知之條件下反應以提供化合物3。當R1及R2基團在化合物2中相同時，化合物3與足量之適當氯甲基烷基碳酸酯及適當試劑(諸如碘化鈉及碳酸銫)於適合溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中反應，得到所需具有相同R1及R2之二酯化合物2。當R1及R2在化合物2中不同時，藉由控制第一氯甲基烷基碳酸酯之量為約1當量，五員環上之甲酸可首先轉化為R2單酯。R2單酯化合物可進一步與1當量之不同氯甲基烷基碳酸酯反應。三員環上之游離羧酸基團可隨後轉化為R1酯，得到所需具有不同R1及R2之二酯。為產生化合物2之五員環上之R2單酯，化合物3與約1當量之適當氯甲基烷基碳酸酯及適當試劑(諸如碘化鈉及碳酸銫)於適合溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中反應，得到所需R2單酯化合物2，其中R1為氫。為產生三員環上之R1單酯，應首先保護五員環上之羧酸基團，因為其在鹼性條件下更具反應性。更特定言之，化合物3中之五員環上之羧酸基團可與α-氯-4-甲氧基甲苯、碘化鈉及碳酸氫鈉於適合溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中反應，得到4-甲氧基苄基單酯。受保護之4-甲氧基苄基單酯化合物之三員環上之游離羧酸基團隨後與適當氯甲基烷基碳酸酯反應，在三員環上得到所需R1酯。二酯係以適當酸(諸如三氟乙酸)處理以使4-甲氧基苄基及N-第三丁氧羰基脫除保護，得到所需R1單酯化合物1，其中R2為氫。化合物2(包括R2單酯及具有相同或不同R1及R2之二酯)隨後經適當酸(諸如鹽酸)於二噁烷中脫除保護，得到所需化合物1或醫藥學上可接受之鹽。
可如流程II中所說明製備其中R4不為羥基之活性母體化合物4。
化合物7與甲烷磺醯氯及適當鹼(諸如吡啶)反應，得到甲磺酸酯化合物6。化合物6可與硫醇雜環(諸如1H-1,2,4-三唑-3-硫醇)及適合鹼(諸如碳酸銫)於溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中反應，得到所需化合物5，其中R4為所需硫基連接雜環。化合物6亦可與疊氮化鈉反應以得到疊氮化物中間物，其隨後經還原劑(諸如1,3-丙二硫醇)於適合溶劑(諸如甲醇)中還原以提供化合物5，其中R4為胺基。所得胺可用熟練技工所熟知之方法進一步形成醯胺以得到化合物5，其中R4為所需醯胺。化合物5隨後經適當酸(諸如鹽酸或乙酸)脫除保護，得到化合物4。
可如流程III中所說明製備其中R4為羥基之活性母體化合物8及其中R4為除羥基以外之基團之關鍵中間化合物7。
化合物12(合成詳情參見WO 03/104217/A2)與第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷於甲苯中反應，得到化合物11。化合物11於適合溶劑(諸如四氫呋喃)中在低溫下以適當鹼(諸如三乙胺)及適當還原劑(諸如氫化二異丁基鋁)處理，得到化合物10。化合物10隨後與三乙胺及適當經取代之苯硫酚(諸如3,4-二氟苯硫酚)於適合溶劑(諸如甲苯)中反應，得到化合物9。化合物9之酮基可分別藉由使用(R)-甲基噁唑硼啶或(S)-甲基噁唑硼啶選擇性地還原為所需(S)羥基或(R)羥基化合物。(S)羥基中間物經適當酸(諸如鹽酸)於溶劑(諸如二噁烷)中脫除保護，得到所需活性母體化合物8，其中R4為(S)羥基。(R)羥基中間物7可用流程II中所說明之方法轉化為所需產物。
向(1S,2S,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-4-側氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(15.15 g，36.82 mmol，合成詳情參見WO 03/104217/A2)於甲苯(90.90 mL)中之溶液中添加第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷(12.83 g，73.63 mmol)。隨後加熱此混合物至80℃持續1小時且隨後使其冷卻至環境溫度。溶劑體積縮減至約35 ml。攪拌混合物，同時添加乙醚及己烷以導致形成沈澱物。藉由過濾收集固體，以己烷洗滌且風乾，得到標題化合物(16.7 g，35.79 mmol，97.2%產率)。MS(m/z): 467.2(M+H)。
向(1S,2R,5R,6R)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-(二甲基胺基亞甲基)-4-側氧基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(15.7 g，33.8 mmol)於四氫呋喃(340 ml)中之溶液中添加三乙胺(6.6 mL，47.32 mmol)。冷卻混合物至-78℃。經一小時添加氫化二異丁基鋁(1 N於甲苯中，50 mL，50 mmol)。再攪拌混合物兩個小時。隨後添加30 mL飽和氯化銨水溶液。使混合物升溫至環境溫度。轉移混合物至分液漏斗且以鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(12 g，33.34 mmol，83.8%產率)。MS(m/z): 422(M-H)。
用氮氣對(1S,2R,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-亞甲基-4-側氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(1.03 g，2.43 mmol)於乙醚(100 mL)中之溶液鼓泡10分鐘。添加3,4-二氟苯硫酚(0.36 g，2.43 mmol)及三乙胺(0.01 mL，0.05 μmol)。將混合物升溫至40℃且攪拌15分鐘。隨後使混合物冷卻至環境溫度，將其轉移至分液漏斗，以己烷(40 mL)稀釋，以2 N KOH水溶液(1×30 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到(1S,2R,3S,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-側氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(1.35 g，2.37 mmol)：MS(m/z): 567.8(M-H)。將此物質溶解於120 mL乙醚中且在-10℃下經2小時緩慢添加至200 mL醚溶液中，該醚溶液含有R-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶(981.72 mg，3.54 mmol)及硼烷-甲硫醚複合物(2 M於四氫呋喃中，5.02 mL，10.04 mmol)。在最終添加(1S,2R,3S,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-側氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯之後，再攪拌混合物一小時。經30分鐘添加矽膠(30 g)且將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。過濾懸浮液且以300 mL乙醚洗滌。在減壓下濃縮溶劑，得到殘餘物。藉由急驟層析(以0至15%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(0.844 g，1.48 mmol，60.7%產率)：MS(m/z): 569.8(M-H)。
以下化合物基本上係藉由製備3之方法製備：
用氮氣對(1S,2R,5R,6R)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-亞甲基-4-側氧基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(8 g，18.9 mmol)於乙醚(80 mL)中之溶液鼓泡10分鐘。添加4-氟-3-甲基-苯硫酚(2.7 g，18.9 mmol)及三乙胺(0.26 mL，1.89 mmol)。將混合物升溫至40℃且攪拌15分鐘。隨後使混合物冷卻至環境溫度，轉移至加料漏斗且在-10℃下經2小時緩慢添加至200 ml醚溶液中，該醚溶液含有S-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼啶(1 M於四氫呋喃中)(5.67 mL，5.67 mmol)及硼烷-甲硫醚複合物(2 M於四氫呋喃中，8.5 mL，17 mmol)。在最終添加之後，再攪拌混合物一小時。經30分鐘添加矽膠(40 g)且將反應混合物逐漸升溫至環境溫度。過濾懸浮液且以300 ml乙醚洗滌。在減壓下濃縮溶劑，得到殘餘物。藉由急驟層析(以0至25%乙酸乙酯/己烷溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(9.8 g，17.3 mmol，91.5%產率)。MS(m/z): 565.8(M-H)。
將(1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)硫基甲基]-4-羥基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(4.6 g，8.10 mmol)於吡啶(60 mL)中之溶液冷卻至0℃。向此混合物中添加甲烷磺醯氯(1.88 ml，24.31 mmol)。將混合物升溫至40℃且攪拌1小時，且冷卻至環境溫度且攪拌18小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。使殘餘物分配於乙酸乙酯與1 N HCl水溶液(2×50 mL)之間。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(5.2 g，8.05 mmol，99.4%產率)：MS(m/z): 643.6(M-H)。
將(1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)硫基甲基]-4-甲基磺醯基氧基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(5.3 g，8.21 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(100 mL)中。向此混合物中添加碳酸銫(5.40 g，16.41 mmol)、1H-1,2,4-三唑-3-硫醇(3.42 g，32.83 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(906 mg，4.10 mmol)。在40℃下攪拌混合物72小時。冷卻反應且以水及NH4Cl水溶液淬滅。將混合物轉移至分液漏斗且以乙醚萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.88 g，1.35 mmol，16.5%產率)。MS(m/z): 651(M+H)。
將(1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)硫基甲基]-4-甲基磺醯基氧基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(5.9 g，9.14 mmol)溶解於二甲亞碸(30 mL)中。向此混合物中添加疊氮化鈉(2.5 g，38.37 mmol)。在100℃下攪拌混合物18小時。在減壓下移除溶劑，得到殘餘物。將殘餘物懸浮於乙醚(100 ml)中且過濾。將有機層轉移至分液漏斗且以水及鹽水鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析(0至15%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(3.14 g，5.30 mmol，58%產率)。MS(m/z): 591(M-H)。
將(1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-疊氮基-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)硫基甲基]雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(1.88 g，3.17 mmol)溶解於甲醇(15.86 mL)中。向此混合物中添加三乙胺(1.77 mL，12.7 mmol)及1,3-丙二硫醇(1.28 mL，12.69 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物18小時。將混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析(50%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.2 g，2.12 mmol，66.76%產率)。MS(m/z): 567.2(M+1)。
將(1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-胺基-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)硫基甲基]雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(0.15 g，264.67 μmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中。向此混合物中添加三乙胺(55.34 μL，397.01 μmol)及乙醯氯(28.25 μL，397.01 μmol)。在環境溫度下攪拌混合物10分鐘。在減壓下移除溶劑，得到殘餘物。藉由急驟層析(10%至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(100 mg，164.27 μmol，62.06%產率)；1H NMR(CD3Cl) δ 1.44(t,27H),1.95(s,3H),2.16(m,1H),2.22(s,3H),2.60(dd,1H),2.78(bs,1H),3.10(dd,1H),4.59(m,1H),5.50(d,1H),6.92(t,1H),7.06(m,1H),7.11(d,1H)。
稱取(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(4.11 g，7.19 mmol)添加至具有攪拌棒之1公升圓底燒瓶中。添加氯化氫(4 N於二噁烷中，120 mL，480.0 mmol)。將混合物升溫至70℃持續2小時且隨後使其冷卻至環境溫度。在減壓下移除溶劑，得到殘餘物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(200 mL)中且在減壓下移除溶劑，得到殘餘物。再重複此舉兩次，得到(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-胺基-3-[(3,4-二氯苯基)硫基甲基]-4-羥基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸鹽酸鹽。將此物質溶解於四氫呋喃(100 mL)中形成懸浮液。向此懸浮液中添加三乙胺(40.08 mL，287.57 mmol)。攪拌懸浮液10分鐘且隨後添加甲醇(50 ml)。向反應物中添加二碳酸二第三丁酯(4.71 g，21.57 mmol)且加熱混合物至80℃持續2小時。使混合物達到環境溫度且在減壓下移除溶劑，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙腈(50 ml)中，轉移至分液漏斗且以己烷洗滌。分離乙腈層且在減壓下移除，得到殘餘物。將殘餘物懸浮於乙醚中，轉移至分液漏斗，以1 N HCl水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(3 g，6.53 mmol，90.82%產率)。MS(m/z): 457.8(M-H)。
以下化合物基本上係藉由製備16之方法製備：
向經攪拌之(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)硫基甲基]-4-羥基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(2.4 g，5.27 mmol)、四(正丁基)硫酸氫銨(178.90 mg，526.89 μmol)及碳酸氫鈉(3.54 g，42.15 mmol)於二氯甲烷(13.2 mL)及水(13.2 mL)中之混合物中添加氯硫酸氯甲酯(1.20 mL，11.59 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物18小時。將反應物傾於水中且以二氯甲烷萃取。經硫酸鎂乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析(20%至35%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.37 g，2.48 mmol，47%產率)。MS(m/z): 574.0(M+Na)。
以下化合物基本上係藉由製備21之方法製備：
添加碳酸鉀(668.43 mg，4.79 mmol)、碘化鈉(75.03 mg，500.58 μmol)至(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-[(3,4-二氟苯基)硫基甲基]-4-羥基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(1 g，2.18 mmol)於二甲基甲醯胺(13.06 mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物10分鐘。添加氯甲基異丙基碳酸酯(1 g，6.53 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物18小時。添加乙酸(4 ml)且攪拌混合物10分鐘。在減壓下使溶劑體積縮減約10 ml，得到黏性殘餘物。以乙醚稀釋殘餘物且攪拌10分鐘。使溶液流經過濾器且在減壓下移除溶劑，得到殘餘物。殘餘物在高真空下保持1小時。藉由急驟層析(以0至35%四氫呋喃/己烷溶離)純化殘餘物，得到標題化合物(0.88 g，1.27 mmol，58.5%產率)。MS(m/z): 714.2(M+Na)。
以下化合物基本上係藉由製備24之方法製備：
將異丁酸(0.21 g，2.42 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10 mL)中。向此溶液中添加碳酸鉀(0.54 g，3.87 mmol)。在50℃下攪拌混合物3小時且隨後冷卻至室溫。向混合物中添加(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基)硫基甲基]-4-羥基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸雙(氯甲基)酯(535 mg，0.97 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物18小時。將混合物以乙酸乙酯稀釋，轉移至分液漏斗，以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析(10%至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(230 mg，0.36 mmol，37%)。MS(m/z): 678.2(M+Na)。
以下化合物基本上係藉由製備35之方法製備：
稱取(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(0.58 g，7.19 mmol)添加至具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中。添加氯化氫(4 N於二噁烷中，33 mL，132.0 mmol)。將混合物升溫至70℃持續2小時且隨後使其冷卻至環境溫度。在減壓下移除溶劑，得到殘餘物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中且在減壓下移除溶劑，得到殘餘物。再進行此舉三次，得到標題化合物(567 mg，1.43 mmol，97%產率)。MS(m/z): 360.0(M+1)。
以下化合物基本上係藉由實例1之方法製備：
將(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(第三丁氧羰基胺基)-4-羥基-3-(對甲苯基硫基甲基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(300 mg，545.73 μmol)置於微波小瓶中。向小瓶中添加水(2 mL，110 mmol)及乙酸(2 mL，34.9 mmol)。在微波中加熱混合物至140℃持續20分鐘。在減壓下移除溶劑，得到標題化合物(165 mg，489.04 μmol，89.6%)。MS(m/z): 338.0(M+H)。
以下化合物基本上係藉由實例8之方法製備：
將(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸雙({[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基}甲基)酯(0.88 g，1.27 mmol)溶解於氯化氫(4 N於二噁烷中，30 mL，120.00 mmol)中且在環境溫度下攪拌1.5小時。在減壓下移除溶劑，得到殘餘物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且在減壓下移除溶劑。重複此過程8次。殘餘物在高真空下保持隔夜，得到標題化合物(0.692 g，1.10 mmol，86.61%產率)。MS(m/z): 591.8(M+H)。
以下化合物基本上係藉由實例12之方法製備：
在氮氣下在室溫下將第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷(481.1 ml，2.33 mol)添加至(1S,2S,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-4-側氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(600 g，1.46 mol)於無水甲苯(3.6 L)中之懸浮液中。在80℃下加熱混合物3小時45分鐘，隨後冷卻至室溫且攪拌隔夜。在真空中縮減反應物體積，以甲基第三丁基醚(1.8 L)及己烷(1.8 L)稀釋且在15℃下攪拌3小時。3小時後，藉由過濾收集所得固體，以冷己烷(2×1.8 L)洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物(620.4 g，產率91%)。HPLC-MS: 98%。
在氮氣下在室溫下向(1S,2R,5R,6R)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-(二甲基胺基亞甲基)-4-側氧基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(620.4 g，1.33 mol)於無水四氫呋喃(12 L)中之溶液中添加三乙胺(277.3 ml，1.99 mol)。將混合物冷卻至-47℃且經2小時逐滴添加氫化二異丁基鋁(1 M於己烷中，2.06 L，2.06 mol)。在-47℃下攪拌所得混合物。在1小時15分鐘之後，在-47℃下逐滴添加乙酸(118 ml，2.06 mol)，升溫至室溫，且隨後攪拌隔夜。添加20% H3PO4之水溶液直至pH=2。分離有機相且以乙酸乙酯(2×1.7 L)萃取水相。以10% HCl水溶液(1.5 L)、水(1.5 L)及鹽水(1.5 L)連續洗滌經合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到固體。以水(3.2 L)濕磨所得固體，藉由過濾收集且隨後乾燥，得到標題化合物(558.2 g，產率99%)。HPLC-MS: 97.4%。
在25℃下以3,4-二氟苯硫酚(172.49 g，1.18 mol)及三乙胺(205.61 mL，149.28 g，1.48 mol)處理(1S,2R,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-亞甲基-4-側氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(350.00 g，826.43 mmol)於甲苯(2.95 L)中之懸浮液。在80℃下攪拌混合物。12小時後，將反應物冷卻至室溫，依序以2 N NaOH水溶液(pH=10)及1 N HCl水溶液(pH=4)洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。以己烷(1 L)濕磨殘餘物且移除溶劑，得到標題化合物(664 g，100%產率)。
將1 N(R)-甲基噁唑硼啶之甲苯溶液(228.21 mL)及硼烷-甲硫醚複合物(86.68 g，101.98 mL，1.14 mol)於無水甲基第三丁基醚(4.56 L)中之溶液冷卻至-40℃。經由加料漏斗經2小時向此溶液中添加(1S,2R,3S,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-側氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(650.00 g，1.14 mol)於甲基第三丁基醚(3.42 L)中之溶液，隨之將反應物升溫至0℃。1小時後，添加甲醇(461.80 mL，11.41 mol)且保持內部溫度低於15℃。以2 N NaOH水溶液(2 L)洗滌反應物，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(8:1至1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(580 g，89%產率)。
將水(1.10 L)及12.18 M氯化氫水溶液(789.88 mL，9.62 mol)添加至(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二第三丁酯(550.00 g，962.07 mmol)於1,4-二噁烷(192.41 mL)中之溶液中。在100℃下攪拌所得漿液。12小時後，接著將反應物冷卻至25℃，攪拌12小時且隨後以NaOH(50%重量/重量)鹼化至pH=2.65。在10℃下攪拌所得混合物30分鐘，隨之藉由過濾收集沈澱物，以水(1 L)及甲基第三丁基醚(1 L)洗滌且在25℃下乾燥2小時，且隨後在烘箱中在60℃下直至恆重，得到標題化合物(300 g，87%產率)。MS(m/z): 360(M+1)。
在25℃下將三乙胺(407.27 mL，2.92 mol)及[2-(第三丁氧基羰氧基亞胺基)-2-苯基乙腈](308.39 g，1.25 mol)添加至(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-胺基-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(300.00 g，834.84 mmol)於1,4-二噁烷(500.9 mL)及水(500.9 mL)中之溶液中。將混合物升溫至50℃。12小時後，將反應物冷卻至25℃，以水(2.5 L)稀釋且以甲基第三丁基醚(6×1 L)洗滌。以1 N HCl水溶液鹼化水相直至pH=2，且以乙酸乙酯(3×2 L)萃取。以鹽水洗滌經合併之乙酸乙酯萃取物，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(250 g，65%產率)。MS(m/z): 360(M+-Boc)。
以碳酸鉀(1180.48 g，1.31 mol)、氯甲基異丙基碳酸酯(149.43 g，979.39 mmol)及碘化鈉(9.79 g，65.29 mmol)連續地處理(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(150.00 g，326.46 mmol)於二甲基甲醯胺(3.38 L)中之溶液，且在25℃下在氮氣下攪拌混合物。12小時後，添加水(1.5 L)至混合物，過濾出固體，且以甲基第三丁基醚(3×1.5 L)萃取濾液。以水、鹽水連續地洗滌經合併之有機物，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(2:1至1:1己烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，得到標題化合物(225 g，70%產率)。MS(m/z): 592(M+-Boc)。
在25℃下以4 N氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.12 L，4.50 mol)處理(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸雙({[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基}甲基)酯(124.9 g，180.57 mmol)。90分鐘後，在真空中移除溶劑，且將殘餘物於甲基第三丁基醚(1 L)中製成漿液持續30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱物，以甲基第三丁基醚(500 mL)洗滌且於烘箱中在45℃下乾燥16小時。將所得鹽溶解於二氯甲烷及水中，隨後以三乙胺中和。分離有機相，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(3:1至1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到游離鹼，其在25℃下經4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(950 mL)處理。15分鐘後，在真空中蒸發溶劑，且將殘餘物於甲基第三丁基醚(1 L)及己烷(250 mL)中製成漿液。過濾所得固體，以甲基第三丁基醚(500 mL)洗滌且在45℃下在真空中乾燥直至恆重，得到標題化合物(98.5 g，87%產率)。MS(m/z): 592(M+1)。
文獻資料(Witkin,Jeffrey M.及Eiler,William J.A.(2006),Antagonism of Metabotropic Glutamate Group II Receptors in the Potential Treatment of Neurological and Neuropsychiatric Disorders. Drug Development Research，第67卷，第757至769頁；及Yasuhara,Akito及Chaki,Shigeyuki,(2010) Metabotropic Glutamate Receptors: Potential Drug Targets for Psychiatric Disorders,The Open Medicinal Chemistry Journal，第4卷，第20至36頁)及在非臨床動物研究中所得到之資料證明mGlu2/3拮抗劑在治療抑鬱症及過度睡眠病症中之作用。特定言之發現mGlu 2/3受體拮抗劑在抑鬱症之齧齒動物模型中有效且使用EEG監測到促進齧齒動物覺醒而沒有不相稱的或臨床上相關之活動過度或無法抵抗的補償性睡眠過度。警覺性增加體現在注意力增加、認知效能改良及疲勞減少之可能性。由於先前所述病症代表了常見併發症臨床病狀，因此mGlu2/3受體拮抗劑可在特定患者群體中尤其有效，諸如具有重度抑鬱症、難治性抑鬱症、單相抑鬱症、心境惡劣及/或循環性情感症或任何過度睡眠病症之患者。過度睡眠病症可包括(但不限於)：過度日間睡眠(EDS)、與阻塞性睡眠呼吸暫停或發作性睡病相關之睡眠過度、晝夜節律睡眠障礙(包括(但不限於)輪班工作睡眠障礙、時差障礙、睡眠時相延遲障礙、睡眠時相提前障礙及非24小時睡眠-覺醒症候群)、特發性睡眠過度及與非復蘇睡眠(NRS)相關之過度睡眠。
為了進一步證明本發明化合物之特徵，可在以下活體外及活體內分析法中操作代表性化合物：
在穩定表現人類mGlu2或mGlu3受體之重組AV12細胞及大鼠麩胺酸轉運體EAAT1(興奮性胺基酸轉運體1)中分析拮抗劑活性。藉由在補充有5%透析胎牛血清(FBS)、1 mM丙酮酸鈉、1 mM HEPES及1 mM L-麩胺醯胺的具有高葡萄糖及鹽酸吡哆醇之DMEM中培養來維持細胞株；遺傳黴素(geneticin)及潮黴素B(hygromycin B)用作選擇抗生素。匯合培養物在37℃下在含有6.5% CO2之氛圍中生長，且每兩週繼代一次。使用0.25%胰蛋白酶收集細胞，將其以107個細胞/毫升之密度懸浮於冷凍培養基(具有10% DMSO之FBS)中，且將等分試樣儲存於液氮中。在分析前24小時，將細胞在50 μl補充有5%透析FBS、1 mM丙酮酸鈉、1 mM HEPES、100 μg/ml安比西林(ampicillin)及250 μM(mGlu2)或125 μM(mGlu3)之L-麩胺醯胺的具有高葡萄糖及鹽酸吡哆醇之DMEM中以每孔8,000至10,000個細胞之密度接種於經組織培養物處理的96孔半區黑色盤(Costar 3875)中。
測試化合物對弗斯可林刺激cAMP產生之抑制作用的逆轉係使用均相時差式螢光技術(homogeneous time resolved fluorescence，HTRF；Cisbio目錄號62AM4PEB)來量測。移除培養基且在37℃下用100 μl cAMP螢光放射增強緩衝液(stimulation buffer，STIM)培育細胞30分鐘。(STIM緩衝液含有500 ml HBSS、1000 ml DPBS、0.034% BSA、1.67 mM HEPES及500 μM IBMX(Sigma I5879)。)使用三倍連續稀釋隨後進一步40倍稀釋至STIM緩衝液中以10點濃度反應曲線測試化合物。DCG IV(Tocris 0975)充當參考促效劑。最終反應混合物含有1 μM(對於mGlu2)或3 μM(對於mGlu3)弗斯可林(Sigma F6886)、在其EC90下之DCG IV及至多25 μM測試化合物。在37℃下培育細胞20分鐘。為量測cAMP含量，在室溫下培育溶解緩衝液中之cAMP-d2結合物及抗cAMP-穴狀化合物結合物與經處理之細胞1小時(mGlu2)或1.5小時(mGlu3)。使用EnVision平板讀取器(Perkin-Elmer)偵測HTRF信號以計算在665 nM至620 nM下螢光之比率。使用各實驗所產生之cAMP標準曲線將原始資料轉化為cAMP量(皮莫耳/孔)。使用四參數邏輯曲線擬合程式(ActivityBase 5.3.1.22版)自濃度反應曲線之頂部至底部範圍計算相對IC50值。
本發明之化合物對於其他人類mGlu受體之相對拮抗劑效能可由cAMP分析法或螢光鈣反應分析法評估(參見例如Fell等人，JPET(待出版))。簡言之，含有大鼠EAAT1麩胺酸轉運體且穩定表現人類mGlu1、2、3、4、5、6及8受體之個別AV12細胞株可用於此等研究。mGlu1及5受體經Gq偶合，因此其自然地經由磷脂酶C信號傳導，產生鈣通量反應，可使用螢光成像板讀取器(FLIPR，Molecular Devices)將該反應用來量測受體活化。表現mGlu2、3、4及8受體之細胞株經設計用於表現Gα15次單元以使得此等Gi偶合受體將產生與表現mGlu1及5受體之細胞株類似的鈣通量反應。使用與上述開發用於mGlu2及mGlu3之方法類似的方法以cAMP格式測試mGlu6受體。如先前所述維持此等細胞株，但L-麩胺醯胺及選擇劑(遺傳黴素、潮黴素B、勻黴素(zeocin)及殺稻瘟菌素(blasticidin))之量可視細胞株而改變。匯合培養物每兩週繼代一次。
使用FLIPR監測添加測試化合物及Fluo-3 AM(Invitrogen)或Calcium 4(Molecular Devices)染料(視細胞株而定)之前及之後的胞內鈣含量。在分析之前24小時，以可變濃度之麩胺醯胺及可變密度之每孔細胞數接種細胞，視細胞株而定。移除培養基且在25℃下用8 μM染料(每孔50 μl)培育細胞90分鐘或120分鐘(視細胞株而定)。在各實驗之前進行產生促效劑麩胺酸之11點濃度反應曲線的單次添加FLIPR分析法以證實細胞之適當敏感性。使用GraphPad Prism 4.03版分析結果以計算誘導EC90(拮抗劑分析)及EC10(增效劑分析)反應所需要之麩胺酸濃度。
在各mGlu受體下以兩次添加FLIPR分析使用10點濃度反應分佈來測試化合物，該濃度反應分佈起始於對於促效劑分析25 μM及對於增效劑及拮抗劑分析12.5 μM之最終濃度。第一次添加可偵測任何促效劑活性，且第二次添加由100 μl選擇濃度(視細胞株而定)之麩胺酸於分析緩衝液中組成，產生EC10或EC90麩胺酸反應。將促效劑作用定量為僅由化合物誘導之刺激相對於最大麩胺酸反應之百分比。拮抗劑作用係藉由計算由化合物引起之EC90麩胺酸反應之抑制百分比來定量。將增效作用定量為麩胺酸中之EC10反應相對於ECmax反應之增加百分比。使用四參數邏輯曲線擬合程式(ActivityBase 5.3.1.22版)將所有資料計算為相對IC50值或EC50值。
使用cAMP以與上文對於mGlu2及mGlu3活性所述類似之方法量測mGlu6細胞中之拮抗劑活性，其中例外為參考促效劑為L-AP4(Tocris)。為了量測mGlu6促效劑活性，計算化合物抑制弗斯可林刺激之cAMP產生的程度。使用四參數邏輯曲線擬合程式(ActivityBase 5.3.1.22版)自濃度反應曲線之頂部至底部範圍計算相對IC50值及EC50值。
基本上如上文所述測試其中R1及R2均為氫之例示性化合物且發現其對於mGlu2及mGlu3受體具有高拮抗劑效能。亦發現其中R1及R2均為氫之例示性化合物相對於其他mGlu受體亞型為mGlu2及mGlu3受體之選擇性拮抗劑。發現其中R1及R2均為氫之例示性化合物的mGlu2及mGlu3受體之IC50分別小於70 nM及140 nM，同時發現測試之其他mGlu受體之IC50顯著更大。基本上如上文所述測試實例1及2之化合物且發現其具有如表1中所示之活性概況。
此外，本發明之某些化合物對於其他生理學重要受體顯示缺乏顯著活性，該等受體諸如(但不限於)hERG通道、血清素受體(特定言之5-HT2A及5-HT2B)、蕈毒鹼受體(特定言之M2)及iGluR受體(特定言之iGluR5)。使用已知分析方法測試實例1之化合物且發現其在此等受體下不具有明顯活性。
因此，預期本發明化合物之生理學相關劑量可提供mGlu2及mGlu3受體活體內之實質性抑制，同時實質上不與其他mGlu受體或其他生理學相關受體相互作用，且因此預期其可提供所需藥理學同時避免與脫靶活性相關之不良作用。
mFST為關於抗抑鬱活性而確立之活體內分析法(Li等人，J Pharmacol Exp Ther. 319(1):254-9,2006.)。以已知臨床上有效抗抑鬱劑(選擇性血清素再吸收抑制劑及/或三環抗抑鬱劑)處理之小鼠在置於水槽中之後展現不動(與失望有關之行為)的時間縮短之行為。mFST用來評估新穎mGlu2/3拮抗劑之潛在的類似於抗抑鬱劑之活性，基本上如先前公開之方法所述(參見例如Li等人，J Pharmacol Exp Ther. 319(1):254-9,2006.)。簡言之，使用體重介於25 g至30 g之間的雄性NIH-Swiss小鼠(Harlan Sprague-Dawley,Indianapolis,IN)。將群組圈養之動物於其自身籠中自動物園移至試驗區且在測試之前使其適應新環境至少1小時。將其中R1及R2均為氫之化合物溶解於添加有少量NaOH以促進溶解之水中且經腹膜內投與。在使用當天在2.0%至2.5% N-甲基-吡咯啶酮中製備其中R1及/或R2不為氫之化合物且隨後將其懸浮於1% HEC、0.25% Tween 80及0.05% Dow消泡劑中，且經口投與。將小鼠置於以6 cm水(22℃至25℃)填充之圓筒(直徑：10 cm；高度：25 cm)中維持6分鐘。在6分鐘測試期之最後4分鐘內記錄不動之持續時間。當小鼠漂浮不動或僅作保持其頭高於水面所必需之運動時，記錄為不動。
基本上如上文所述測試代表性化合物且發現其顯著縮短野生型小鼠之不動時間。基本上如上文所述分析其中R1及R2均為氫之例示性化合物且發現其ED60小於30 mg/kg(腹膜內)，不動時間最大減少至少25%。基本上如上文所述分析實例1、2、12/32及22之化合物且發現其具有如表2中所示之活性。因此預期本發明之化合物具有活體內抗抑鬱活性。
在其他實驗中，研究具有受體缺失之小鼠(mGlu2基因剔除小鼠)；此等小鼠係藉由異種接合子×異種接合子育種來繁殖且用作-/-及+/+小鼠比較之同胎仔畜(Taconic Farms)。發現實例1及2之化合物(10 mg/kg，腹膜內，30分鐘之前)顯著縮短mGlu2+/+小鼠之不動時間，但不縮短mGlu2-/-小鼠之不動時間。類似地，發現實例12/32之化合物(30 mg/kg，經口，120分鐘之前)縮短mGlu2+/+小鼠之不動時間，但不縮短mGlu2-/-小鼠之不動時間。此等發現進一步證明mGlu2受體有助於本發明化合物之類似於抗抑鬱劑之作用。
本發明之化合物亦可與其他適用於治療抑鬱症之化合物(例如SSRI)組合來進行測試，因為其增強類似於抗抑鬱劑之作用之能力優於單獨任一種化合物。在小鼠強迫游泳測試中單獨及與氟西汀(10 mg/kg，腹膜內)或西酞普蘭(1 mg/kg，腹膜內)組合測試實例12之化合物(10 mg/kg，經口)且發現其顯著增強類似於抗抑鬱劑之作用，優於單獨任一種化合物之增強作用，如以下表3中所示。此外，實例12之化合物(亦即與實例1之游離鹼相同之化合物)的活性二酸部分之腦及血漿含量及氟西汀及西酞普蘭之血漿含量之測試顯示曝露量未增加，證明了類似於抗抑鬱劑之活性的增強並非僅由於化合物之中樞曝露之增加的研究結果。
大鼠之覺醒及行為監測：在大鼠中測試本發明之代表性化合物增加處於覺醒狀態之時間量而無不良作用(諸如抑制快速動眼睡眠(REM sleep)、覺醒運動功能受損(不相稱的快速或低速運動)及/或反彈睡眠過度)之能力。藉由腦電圖(EEG)、肌電圖(EMG)及運動連續監測測試動物以量測累積喚醒時間、反彈睡眠過度及在覺醒期間之運動活性強度。該等研究之方法為此項技術中已知(參見例如Edgar DM,Seidel WF. Modafinil induces wakefulness without intensifying motor activity or subsequent rebound hypersomnolence in the rat. J Pharmacology & Experimental Therapeutics 1997;283: 757-769；van Gelder RN,Edgar DM,Dement WC. Real-time automated sleep scoring: validation of a microcomputer-based system for mice. Sleep 1991,14: 48-55；及Gross BA,Walsh CM,Turakhia AA,Booth V,Mashour GA,Poe GR. Open-source logic-based automated sleep scoring software using electrophysiological recordings in rats. J Neurosci Methods. 2009;184(1):10-8中所述之方法。)研究係如下進行：動物預備。如下以手術方式使成年雄性Wistar大鼠(在手術時約270 g至300 g)適於EEG、EMG、體溫及運動之長期記錄：以手術方式預備大鼠，其中由四個不鏽鋼螺釘組成之顱植入物用於EEG記錄(兩個額部[距前鹵前面3.9 mm且中側±2.0 mm]及兩個枕部[距前鹵後面6.4 mm且中側±5.5 mm])，且兩個經聚鐵氟龍(Teflon)塗佈之不鏽鋼絲用於EMG記錄(置於頸部梯形肌肉下)。在手術之前將所有引線焊接至小型連接器(Microtech,Boothwyn,PA)。藉由組合不鏽鋼EEG記錄螺釘、塗覆於植入連接器與顱骨之間的氰基丙烯酸酯及齒科用丙烯酸(dental acrylic)來將植入總成固定至顱骨。經由以手術方式置於腹中的小型傳遞器(Minimitter PDT4000G,Philips Respironics,Bend,OR)監測體溫及運動活性。使其恢復至少3週。
記錄環境。將各大鼠個別圈養於經插入之聚碳酸酯濾波器-頂部提昇器改裝之微型隔離籠內以產生更多垂直頂空。將最低限度地限制運動之柔性纜一端連接於固定至籠頂部之換向器且另一端連接於動物之顱植入物。將各籠置於不鏽鋼睡眠-覺醒記錄腔之獨立通風隔室內。食物及水可隨意取用且維持環境溫度在約23±1℃。在整個研究期間使用螢光維持24小時亮-暗循環(LD 12:12)。相對濕度平均為約50%。動物在各治療之前及之後至少30小時不受干擾。
研究設計及給藥。將其中R1及R2均為氫之化合物溶解於添加有少量NaOH以促進溶解之水中且以每公斤體重1.0 mL之體積經腹膜內投與。將其中R1及/或R2不為氫之化合物以每公斤體重2 mL之體積於兩種替代媒劑之一者中經口投與：i)2.5% N-甲基-2-吡咯啶酮於羥基乙基纖維素中；或ii)含0.05% Dow Corning消泡劑之10%阿拉伯膠於水中。偽隨機投與媒劑或化合物劑量中之一者以使得在任一研究中沒有大鼠接受相同處理兩次，且沒有大鼠接受8種處理中之兩種以上。各大鼠自其籠中移出約一分鐘以稱重及處理。在各處理之前及之後有至少6天之「清除」期。
資料收集。睡眠及覺醒辨別可為自動的(例如，Van Gelder等人，1991；Edgar等人，1997，Winrow等人，2010；Gross等人，2009)。同時放大及過濾EEG(10,000倍，帶通1至30 Hz)，放大及積分EMG(帶通10至100 Hz，RMS積分)，及監測非特定運動活性(LMA)。喚醒狀態以10秒出現時間分類為非快速動眼睡眠、快速動眼睡眠、覺醒或θ主導之覺醒。運動活性(LMA)係以每分鐘計數形式記錄且係藉由市售遙測接收器(ER4000,Minimitter,Bend,OR)偵測。
統計分析。藉由整個處理組之平均值、最小值及最大值概述年齡及體重。具有至少一種結果之所有動物包括於概述結果中(例如，包括來自動物處理之適當資料，其遙測資料可用但EEG資料不可用)。將處理後觀察期分成2個給藥後區間(前7小時，及前19小時)，其中給藥時間定義為起始之時=0。在各時期中藉由計算每小時平均值或各時期內之累積值來概述結果。各時期之各結果係藉由共變數分析來分析，使用處理組及處理日期作為因子且相應24小時以前之處理前區間作為共變數。概述各處理組之調整平均值及與媒劑平均值相比之變化及其相應標準誤差。展示各時期之各結果的經調整杜奈特氏多比較P值(Dunnett's multiple-comparison P-values)。如表1中所示，未分析所有時期之所有結果，因此其影響逐個實驗之I型誤差率。因此，不對多個測試作進一步調整。
測定功效。估算臨限有效劑量為在處理後前7小時內相對於媒劑對照累積喚醒時間超過50分鐘的最低劑量。可藉由對有效劑量周圍之更密集劑量進行後續研究來作出更精細測定。
測定不良作用。尤其評估兩種潛在不良作用：反彈睡眠過度及增強之運動活性(Edgar DM,Seidel WF,1997)。
(i)反彈睡眠過度可量測為在有效處理劑量之後的8至19小時期間覺醒時間量減少。生物學上顯著減少定義為在前7小時期間累積增加50%以上。因此，若在前7小時期間覺醒增加100分鐘，則在處理後8至19小時期間相對於媒劑對照累積覺醒減少50分鐘或50分鐘以上應視為生物學上顯著。表2中展示之組平均值變化展示無反彈睡眠過度。
(ii)增強之運動活性定義為在功效臨限劑量下，相對於媒劑對照，EEG定義之覺醒之每分鐘計數大於5 LMA的平均增加，且其作用與劑量相關。表2中之組平均值增加均為小於5的每分鐘覺醒計數且與劑量無關。
基本上如所述測試例示性化合物且發現其促進覺醒而無顯著反彈睡眠過度或增強之運動活性。基本上如所述測試其中R1及R2均為氫之例示性化合物(經腹膜內投與)且發現其在10 mg/kg或10 mg/kg以下之劑量下有效。基本上如所述測試實例12之化合物且發現其具有如表4中所示之累積喚醒時間概況及運動活性強度。
結果統計：平均值表示與媒劑對照相比之差值。SE=平均值之標準誤差；P=關於功效變數針對多種對比調整之P值。關於「不良作用」量度(累積喚醒時間8至19小時及運動活性強度)展示未調整之P值。累積喚醒時間以分鐘給出。附注1.運動活性(LMA)強度=EEG定義之覺醒的每分鐘LMA之計數，在處理後前7小時內取平均值。
另外，在三個獨立實驗中，研究具有單mGlu2(-/-)、單mGlu3(-/-)或雙mGlu2(-/-) mGlu3(-/-)受體缺失之小鼠。此等小鼠係藉由異種接合子×異種接合子育種來繁殖且用作-/-及+/+小鼠比較之同胎仔畜(Taconic Farms)。發現實例1之化合物(10 mg/kg，腹膜內)顯著增加野生型小鼠、單基因剔除mGlu3(-/-)小鼠及單基因剔除mGlu2(-/-)小鼠之覺醒，儘管在較小含量下。相比之下，發現實例1之化合物不顯著增加雙基因剔除mGlu2(-/-) mGlu3(-/-)小鼠之覺醒。此等發現證明mGlu2及mGlu3受體均有助於本發明化合物之覺醒促進作用。
雖然本發明方法中所用之化合物可能在無任何調配之情況下直接投與，但化合物通常以醫藥組合物之形式投與，該等醫藥組合物包含至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。此等組合物可藉由多種途徑投與，包括經口、經舌下、經鼻、皮下、靜脈內及肌肉內。該等醫藥組合物及其製備方法為此項技術中所熟知。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy(University of the Sciences in Philadelphia編，第21版,Lippincott Williams & Wilkins Co.,2005)。其中R1或R2或兩者不為氫之式I化合物較佳用於經口投與以改良生物可用性，而其中R1及R2均為氫之式I化合物較佳用於靜脈內、腹膜內或肌肉內投與。
組合物較佳調配成單位劑型，各劑量含有約1至約600 mg、更通常約30至約300 mg、例如約50至約250 mg的活性成分。術語「單位劑型」係指適用作用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量的物理個別單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性物質，與至少一種適合之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑締合。
式I化合物通常在寬泛劑量範圍內有效。舉例而言，每日劑量通常在每公斤體重約0.01至約10 mg、更通常約0.3至5.0 mg且例如0.5至3.0 mg範圍內。在一些情況下，前述範圍之下限以下之劑量可能較適當，而在其他情況下可能使用比前述範圍更大之劑量而不產生任何有害副作用，因此上述劑量範圍不意欲以任何方式限制本發明之範疇。應瞭解，實際上投與之化合物之量應由醫師根據相關情形確定，該等情形包括待治療之病狀、所選投藥途徑、投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應以及患者症狀之嚴重程度。
Claims (30)
- 一種下式之化合物，
- 如請求項1之化合物，其中R1及R2各為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中R1及R2均不為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其中R1與R2相同且不為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項4之化合物，其中R1及R2各為異丙氧基羰氧基甲基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其中n為2且R3基團在苯基3位及4位。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R3在每次出現時獨立地為氯或氟。
- 如請求項1之化合物，其為(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-胺基-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其為(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-胺基-3-{[(3,4-二氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸雙({[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基}甲基)酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其為(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-胺基-3-{[(3-氯-4-氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其為(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-胺基-3-{[(3-氯-4-氟苯基)硫基]甲基}-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸雙({[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基}甲基)酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合。
- 如請求項1至5及8至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。
- 如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療抑鬱症。
- 如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療過度睡眠病症。
- 如請求項13之化合物，其係用於人類。
- 如請求項1至5及8至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係在治療抑鬱症中與血清素再吸收抑制劑同時、分別或連續組合使用。
- 如請求項17之化合物，其中該血清素再吸收抑制劑為氟西汀(fluoxetine)或西酞普蘭(citalopram)。
- 如請求項17之化合物，其係用於人類。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療哺乳動物之抑鬱症之藥劑。
- 如請求項20之用途，其中該哺乳動物為人類。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療哺乳動物之過度睡眠病症之藥劑。
- 如請求項22之用途，其中該哺乳動物為人類。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造與血清素再吸收抑制劑同時、分別或連續組合用於治療哺乳動物之抑鬱症之藥劑。
- 如請求項24之用途，其中該血清素再吸收抑制劑為氟西汀或西酞普蘭。
- 如請求項24之用途，其中該哺乳動物為人類。
- 如請求項25之用途，其中該哺乳動物為人類。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，及一或多種其他治療成分組合。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及血清素再吸收抑制劑，與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合。
- 如請求項29之醫藥組合物，其中該血清素再吸收抑制劑為氟西汀或西酞普蘭。
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