ES2650139T3 - Compuestos 3-fenilsulfanilmetil-biciclo[3.1.0]hexano 4-sustituidos como antagonistas de mGluR 2/3 - Google Patents

Compuestos 3-fenilsulfanilmetil-biciclo[3.1.0]hexano 4-sustituidos como antagonistas de mGluR 2/3 Download PDF

Info

Publication number
ES2650139T3
ES2650139T3 ES11791692.4T ES11791692T ES2650139T3 ES 2650139 T3 ES2650139 T3 ES 2650139T3 ES 11791692 T ES11791692 T ES 11791692T ES 2650139 T3 ES2650139 T3 ES 2650139T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound according
methyl
hexane
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11791692.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Stephon Cornell Smith
Renhua Li
Charles Howard Mitch
Tatiana Natali Vetman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45099188&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2650139(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2650139T3 publication Critical patent/ES2650139T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alcoxicarboniloximetilo de C1-C3, alquilcarboniloximetilo de C1-C5 o cicloalquilcarboniloximetilo de C3-6 R3 es independientemente cada vez que aparece metilo, flúor o cloro; R4 es hidroxilo, amino, metilcarbonilamino o 1,2,4-triazoliltio; y n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCION
Compuestos 3-fenilsulfanilmetil-bicido[3.1.0]hexano 4-sustituidos como antagonistas de mGluR 2/3
Glutamato es un neurotransmisor excitatorio mayor en el cerebro y está relacionado con una amplia variedad de procesos fisiológicos mediados a través de por lo menos 11 receptores diferenciados, cada uno de ellos con su propia farmacología. Los subtipos 2 y 3 de receptor metabotrópico de glutamato (cocidos como mGlu2 y mGlu3) se agrupan generalmente como receptores mGlu del Grupo II sobre la base de su homología de secuencia, un acoplamiento de segundo mensajero similar y características farmacológicas similares. Los antagonistas de receptores mGlu2/3 han presentado significativos efectos farmacológicos en modelos de animales para trastornos depresivos y trastornos de somnolencia excesiva. Como tales, los antagonistas de mGlu2/3 se consideran útiles en el tratamiento de trastornos depresivos, como por ejemplo trastorno depresivo mayor (TDM), depresión unipolar, distimia y/o ciclotimia y/o útiles en el tratamiento de trastornos de somnolencia excesiva, como por ejemplo somnolencia diurna excesiva (SDE), hipersomnia asociada con sueño obstructivo, apnea y narcolepsia, trastornos del ritmo circadiano del sueño (incluyendo, pero sin limitarse a ellos trastorno del sueño por cambios del turno de trabajo, trastornos de desfase horario (jet lag), síndrome de la fase del sueño retrasada, síndrome del adelanto de la fase del sueño y trastorno por ciclo de sueño-vigilia diferente de 24 horas), hipersomnolencia idiopática y/o somnolencia excesiva asociada a sueño no reparador (SNR).
En la patente estadounidense US 5.916.920, se describen ciertos compuestos biciclo[3.1.0]hexano 3- monosustituidos como moduladores del receptor metabotrópico de glutamato útiles para el tratamiento de diversos trastornos, incluyendo como agentes antidepresivos. En la patente estadounidense US 7.157.594, se describen varios compuestos biciclo[3.1.0]hexano 3-monosustituidos como antagonistas del receptor mGlu del Grupo II para su uso en el tratamiento de diversos trastornos, incluyendo síntomas depresivos. En la patente estadounidense US 2007/0021394 A1, se describen diversos compuestos biciclo[3.1.0]hexano 3-monosustituidos como antagonistas de receptor mGlu del Grupo II y profármacos de los mismos para su uso en el tratamiento de diversos trastornos, incluyendo depresión. En la patente estadounidense US 2006/0142388, se desvelan inhibidores de receptor de glutamato metabotrópico del grupo II de ácido 2-amino biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico. La presente invención proporciona una familia de compuestos 3-fenilsulfanilmetil-biciclo[3.1.0]hexano 4-sustituidos con una alta potencia antagonista para receptores mglu2 y mGlu3. Los compuestos de la presente invención son también selectivos para los receptores mGlu2 y mGlu3, en particular, contra otros receptores mGlu. Asimismo, se ha demostrado a través de modelos animales que los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos depresivos (entre los que se pueden incluir trastorno depresivo mayor (TDM), depresión unipolar, distimia y/o ciclotimia y/o útiles en el tratamiento de trastornos de somnolencia excesiva, que pueden incluir somnolencia diurna excesiva (SDE), hipersomnia asociada con sueño obstructivo, apnea y narcolepsia, trastornos del ritmo circadiano del sueño (incluyendo, pero sin limitarse a ellos trastorno del sueño por cambios del turno de trabajo, trastornos de desfase horario (jet lag), síndrome de la fase del sueño retrasada, síndrome del adelanto de la fase del sueño y trastorno por ciclo de sueño-vigilia diferente de 24 horas), hipersomnolencia idiopática y/o somnolencia excesiva asociada a sueño no reparador (SNR). Los efectos de tipo antidepresivo y de promoción de la vigilia de este mecanismo también predicen un impacto sobre los síntomas de trastornos depresivos como puedan ser la fatiga, que resultan difíciles de tratar de otro modo con los antidepresivos existentes.
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:
imagen1
en la que R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alcoxicarboniloximetilo de C1-C3, alquilcarboniloximetilo de C1-C5 o cicloalquilcarboniloximetilo de C3-C6;
R3 es independientemente cada vez que aparece metilo, flúor o cloro;
R4 es hidroxilo, amino, metilcarbonilamino o 1,2,4-triazoliltio; y n es 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una característica de la presente invención es que los compuestos de Fórmula I en los que R1 y R2 son ambos hidrógeno (los compuestos di-ácido) son compuestos terapéuticamente activos in vivo, mientras que los compuestos en los que R1 o R2 o ambos son distintos a hidrógeno son profármacos de sus análogos di-ácido terapéuticamente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
activos. Los compuestos en los que R1 o R2 o ambos son distintos a hidrógeno se hidrolizan in vivo para proporcionar el análogo di-ácido terapéuticamente activo. Los compuestos profármaco se administran por vía oral, en particular, los profármacos diéster proporcionan una mejor biodisponibilidad del metabolito diácido en comparación con la administración oral de los compuestos diácido (R1 y R2 ambos hidrógeno), pero los compuestos diácido proporcionan mejores actividades cuando se administran por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Asimismo, este aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de trastornos depresivos, como por ejemplo trastorno depresivo mayor, depresión unipolar, distimia y/o ciclotimia, que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables de la misma.
Otra realización más de este aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. En otra realización más de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende además un segundo agente terapéutico que es un fármaco útil para el tratamiento de trastornos depresivos, como por ejemplo a inhibidor de recaptación de serotonina, como por ejemplo fluoxetina y/o citalopram.
En otra realización más aún de este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de trastornos de somnolencia excesiva, como por ejemplo somnolencia diurna excesiva (SDE), hipersomnia asociada con sueño obstructivo, apnea y narcolepsia, trastornos del ritmo circadiano del sueño (incluyendo, pero sin limitarse a ellos trastorno del sueño por cambios del turno de trabajo, trastornos de desfase horario (jet lag), síndrome de la fase del sueño retrasada, síndrome del adelanto de la fase del sueño y trastorno por ciclo de sueño-vigilia diferente de 24 horas), hipersomnolencia idiopática y/o somnolencia excesiva asociada a sueño no reparador (SNR), que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención proporciona también un procedimiento de tratamiento de trastornos depresivos, como por ejemplo trastorno depresivo mayor (TDM), depresión unipolar, distimia y/o ciclotimia, en un mamífero que comprende la administración a un mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización de este aspecto de la invención, el procedimiento comprende además la administración en combinación de forma simultánea, separada o secuencial con un segundo agente terapéutico que es un fármaco útil en el tratamiento de trastornos depresivos, como por ejemplo un inhibidor de recaptación de serotonina, como por ejemplo fluoxetina y/o citalopram.
Otras realizaciones de la invención proporcionan procedimientos de tratamiento de trastornos de somnolencia excesiva que comprende la administración a un mamífero que necesita dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otras realizaciones de este aspecto de la invención, la somnolencia excesiva se debe a uno cualquiera o más de los siguientes: somnolencia diurna excesiva (SDE), hipersomnia asociada con sueño obstructivo, apnea y narcolepsia, trastornos del ritmo circadiano del sueño (incluyendo, pero sin limitarse a ellos trastorno del sueño por cambios del turno de trabajo, trastornos de desfase horario (jet lag), síndrome de la fase del sueño retrasada, síndrome del adelanto de la fase del sueño y trastorno por ciclo de sueño-vigilia diferente de 24 horas), hipersomnolencia idiopática y/o somnolencia excesiva asociada a sueño no reparador (SNR).
En una realización en particular de dichos procedimientos de tratamiento, el mamífero es un ser humano.
La presente invención proporciona también un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. Dentro de este aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de trastornos depresivos. En otras realizaciones más, el trastorno depresivo es uno cualquiera entre trastorno depresivo mayor (TDM), depresión unipolar, distimia y/o ciclotimia. En otra realización de este aspecto de la invención, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso en combinación de forma simultánea, por separado o secuencial con un inhibidor de recaptación de serotonina, como por ejemplo fluoxetina y/o citalopram, en el tratamiento de trastornos depresivos.
Asimismo, este aspecto de la invención incluye un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de trastornos de somnolencia excesiva. En realizaciones en particular de este aspecto de la invención, la somnolencia excesiva se debe a uno cualquiera o más de los siguientes: somnolencia diurna excesiva (SDE), hipersomnia asociada con sueño obstructivo, apnea y narcolepsia, trastornos del ritmo circadiano del sueño (incluyendo, pero sin limitarse a ellos trastorno del sueño por cambios del turno de trabajo, trastornos de desfase horario (jet lag), síndrome de la fase del sueño retrasada, síndrome del adelanto de la fase del sueño y trastorno por ciclo de sueño-vigilia diferente de 24 horas), hipersomnolencia idiopática y/o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
somnolencia excesiva asociada a sueño no reparador (SNR).
En una realización en particular de este aspecto de la invención, el uso es en mamíferos, en particular, seres humanos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos depresivos, como por ejemplo trastorno depresivo mayor (TDM), depresión unipolar, distimia y/o ciclotimia. Otra realización de este aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de trastornos depresivos, como por ejemplo un inhibidor de recaptación de serotonina, como por ejemplo fluoxetina y/o citalopram, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos depresivos. Otra realización de la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de somnolencia excesiva. En realizaciones en particular de este aspecto de la invención, el medicamento es para el tratamiento de uno cualquiera o más de los siguientes: somnolencia diurna excesiva (SDE), hipersomnia asociada con sueño obstructivo, apnea y narcolepsia, trastornos del ritmo circadiano del sueño (incluyendo, pero sin limitarse a ellos trastorno del sueño por cambios del turno de trabajo, trastornos de desfase horario (jet lag), síndrome de la fase del sueño retrasada, síndrome del adelanto de la fase del sueño y trastorno por ciclo de sueño-vigilia diferente de 24 horas), hipersomnolencia idiopática o somnolencia excesiva asociada a sueño no reparador (SNR).
Los compuestos de la presente invención tienen fracciones básicas y ácidas y, en consecuencia, reaccionan con una serie de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales farmacéuticamente aceptables. Dentro del ámbito de la presente solicitud se contemplan sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los compuestos de la presente invención. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, tal como se utiliza en el presente documento se refiere a cualquier sal de un compuesto de la invención que no es sustancialmente tóxica para un organismo vivo. Dichas sales incluyen las enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), conocida entre las personas especializadas en la técnica.
Las clases preferentes de compuestos de la presente invención son compuestos en los que:
1) R1yR2 son ambos hidrógeno;
2) R1 o R2 o ambos son distintos a hidrógeno;
3) R1 y R2 son ambos distintos a hidrógeno;
4) R1 y R2 son iguales y son distintos a hidrógeno;
5) R1 y R2 son cada uno de ellos isopropoxicarboniloximetilo;
6) n es 2;
7) R3 es independientemente cada vez que aparece flúor o cloro;
8) n es 2 y los grupos R3 están en las posiciones fenilo 3- y 4-.
9) n es 2 y los grupos R3 son cada uno de ellos independientemente flúor o cloro y están en las posiciones fenilo 3- y 4-.
10) n es 2, ambos grupos R3 son flúor y los grupos flúor están en las posiciones fenilo 3- y 4-;
11) n es 2, y los grupos R3 junto con la fracción fenilo a la que están unidos forman 3-cloro-4-fluorofenilo;
12) R4 es hidroxilo.
Debe entenderse que otros compuestos preferentes son aquellos que combinan las selecciones preferentes citadas para un sustituyente dado con selecciones preferentes de otros sustituyentes. Entre los ejemplos de dichas combinaciones se incluyen, pero sin limitarse a ellas, las siguientes clases preferentes de compuestos:
13) Compuestos preferentes de uno cualquiera de los párrafos 1-5 (selecciones preferentes para R1 y R2) en los que n es 2, ambos grupos R3 son flúor, y los grupos flúor están en las posiciones fenilo 3- y 4- (párrafo 10);
14) Compuestos preferentes de uno cualquiera de los párrafos 1-5 (secciones preferentes para R1 y R2) en los que n es 2, y los grupos R3 junto con la fracción fenilo a la que están unidos forman 3-cloro-4-fluorofenil (párrafo 11);
15) Compuestos preferentes de uno cualquiera de los párrafos 1-5 (secciones preferentes para R1 y R2) en los que R4 es hidroxilo (párrafo 12);
16) Compuestos preferentes de un cualquiera de los párrafos 13-14 en los que R4 es hidroxilo (párrafo 12).
Como compuestos preferentes concretos se pueden mencionar los descritos en los Ejemplos, incluyendo sus bases libres y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Ciertos compuestos aceptables son:
ácido (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-amino-3-{[(3,4-difluorofenil)sulfanil]metil}-4-hidroxibiciclo[3.1.0] hexano-2,6- dicarboxílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
ácido (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-amino-3-{[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfanil]metil}-4-hidroxibiciclo[3.1.0] hexano-2,6- dicarboxílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-amino-3-{[(3,4-difluorofenil)sulfanil]metil}-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de bis({[(1-metiletoxi)carbonil]oxi}metilo); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-amino-3-{[(3-doro-4-fluorofenil)sulfanil]metil}-4-hidroxibicido[3.1.0]hexano-2,6- dicarboxilato de bis({[(1-metiletoxi)carbonil]oxi} metilo) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (es decir, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 12, 22 y 32, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptable alternativas).
Las abreviaturas utilizadas en el presente documento se definen del siguiente modo:
"BSA" significa albúmina de suero bovino.
"DCG IV" significa (2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-dicarboxiciclopropil)glicina.
"DMEM significa Medio de Eagle Mínimo modificado con Dulbecco "DMSO" significa sulfóxido de dimetilo.
"DPBS" significa solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco
"EDTA" significa ácido etilen diamina tetraacético
"GTP" significa trifosfato de guanosina
"HBSS" significa solución salina tamponada con Hank
"HEPES" significa ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazin etanosulfónico
"HPLC" significa cromatografía de líquidos de alta presión
"IBMX" significa 3-isobutil-1-metilxantina
"IC50" significa la concentración a la que se consigue un 50 % de la máxima inhibición "i.v." significa intravenoso o por vía intravenosa "i.p." significa intraperitoneal
"L-AP-4" significa ácido L-(+)-2-amino-4-fosfonobutírico
"CL/EM" significa cromatografía líquida seguida de espectroscopia de masa
"PNFr" significa prueba de natación forzada con ratones; un modelo animal para determinar la actividad antidepresiva
"EM" significa espectroscopia de masa
"EM (iEN+)" significa espectroscopia de masa utilizando ionización por electronebulización "RMN" significa resonancia magnética nuclear "p.o." significa per os, por vía oral "fBu" significa una fracción ferc-butilo
Química general
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de síntesis a través de procedimientos muy conocidos y reconocidos en la técnica. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos esquemas son muy conocidas en la técnica y las sustituciones de disolventes y co-reactivos adecuadas entran dentro de la destreza en la técnica. Igualmente, las personas especializadas en la técnica podrán apreciar que los productos intermedios de síntesis se pueden aislar y/o purificar a través de diversas técnicas muy conocidas, según sea necesario o se desee y, frecuentemente, será posible utilizar varios productos intermedios directamente en etapas de síntesis subsiguientes con escasa purificación o ninguna en absoluto. Asimismo, las personas especializadas en la técnica apreciarán que en algunas circunstancias, el orden en el que se introducen las fracciones no es crítico. El orden de las etapas en particular necesarias para producir los compuestos de la presente invención depende del compuesto que se vaya a sintetizar en particular, el compuesto de partida y la susceptibilidad de las fracciones sustituidas, tal como podrán apreciar las personas especializadas en química. Todos los sustituyentes, a no ser que se indique de otro modo, son como se han definido, y todos los reactivos son conocidos y reconocidos en la técnica.
Se puede preparar el compuesto profármaco 1 tal como se ilustra en el Esquema I, en el que R1, R2, R3, R4 y n son como se han definido y R1 y R2 no son ambos hidrógeno.
5
10
15
20
25
imagen2
Se hace reaccionar el compuesto 4 se hace reaccionar con un reactivo protector del amino como di-terc- butildicarbonato en condiciones muy conocidas entre las personas especializadas en la técnica para proporcionar el compuesto 3. Cuando los grupos R1 y R2 son idénticos en el compuesto 2, se hace reaccionar el compuesto 3 con una cantidad suficiente alquil carbonato de clorometilo apropiada y reactivos apropiados como yoduro sódico y carbonato de cesio en un disolvente adecuado como dimetilformamida para dar el di-éster compuesto 2 deseado con R1 y R2 iguales. Cuando R1 y R2 son diferentes en el compuesto 2, controlando la cantidad del primer alquil carbonato de clorometilo a aproximadamente un equivalente, se puede convertir el ácido carboxílico en el anillo de cinco miembros a un mono éster R2 primero. Se puede hacer reaccionar además el compuesto mono éster R2 con un equivalente de un alquil carbonato diferente. A continuación, se puede convertir el grupo ácido carboxílico libre en el anillo de tres miembros a un éster R1 para proporcionar el di-éster deseado con diferentes R1 y R2. Para obtener un mono éster R2 en el anillo de cinco miembros del compuesto 2, se hace reaccionar el compuesto 3 con aproximadamente un equivalente del alquil carbonato de clorometilo apropiado y reactivos apropiados como yoduro sódico y carbonato de cesio en un disolvente adecuado como dimetilformamida para dar el compuesto 2 mono éster R2 deseado, en el que R1 es hidrógeno. Para obtener un mono éster R1 en el anillo de tres miembros, se debería proteger el grupo ácido carboxílico en el anillo de cinco miembros primero ya que es más reactivo en condiciones básicas. Más específicamente, se puede hacer reaccionar el grupo ácido carboxílico en el anillo de cinco miembros en el compuesto 3 con alfa-cloro-4-metoxitolueno, yoduro sódico y bicarbonato sódico en un disolvente adecuado como dimetilformamida para proporcionar un mono éster 4-metoxilbencilo. El grupo ácido carboxílico libre en el anillo de tres miembros del compuesto mono éster 4-metoxibencilo protegido se hace reaccionar entonces con un alquil carbonato de clorometilo apropiado para dar el éster R1 apropiado en el anillo de tres miembros. Se trata el diéster con un ácido apropiado como ácido trifluoroacético para desproteger el 4-metoxilbencilo y el grupo N-terc- butoxicarbonilo para dar el compuesto 1 mono éster R1 deseado, en el que R2 es hidrógeno. A continuación, se desprotege el compuesto 2, que incluye el mono éster R2 y el diéster con R1 y R2 iguales o diferentes con un ácido apropiado como ácido clorhídrico en dioxano para dar el compuesto 1 deseado o una sal farmacéuticamente aceptable.
imagen3
/BuOOC
HOOC
COO/Bu
BocN
COOH
/BuOOC
/BuOOC
COO/Bu
BocN
COO/Bu
BocN
Nuc eofi o S o N
Se puede preparar un compuesto parental activo 4 en el que R4 no es un grupo hidroxilo tal como se ilustra en el Esquema II.
5 Se hace reaccionar el compuesto 7 con cloruro de metanosulfonilo y una base apropiada como piridina para dar el mesilato compuesto 6. Se puede hacer reaccionar el compuesto 6 con heterociclo tiol como 1H-1,2,4-triazol-3-tiol y una base adecuada como carbonato de cesio en un disolvente como dimetilformamida para dar el compuesto 5 deseado, en el que R4 es un heterociclo unido al tiol deseado. Se puede hacer reaccionar el compuesto 6 con azida sólida para dar un producto intermedio azida que se reduce a continuación con un reactivo de reducción como 1,310 propaneditiol en un disolvente adecuado como metanol para proporcionar el compuesto 5 en el que R4 es un grupo amino. La amina resultante puede formar posteriormente una amida a través de los procedimientos conocidos entre las personas especializadas para dar el compuesto 5, en el que R4 es la amida deseada. A continuación, se desprotege el compuesto 5 con el ácido apropiado, como ácido clorhídrico o ácido acético para dar el compuesto 4.
5
10
15
20
25
imagen4
HOOC
COOH
S-(-)-2-Met¡l-CBS-
oxazaborolidina,
/BuOOC
/BuOOC
/BuOOC
COO/Bu
COO/Bu
BocM
C'OO/Hu
BocN
oxazaborolidina
2.HCI
/BuOOC
BocN <*>0,Bu
BH3-Me2S
Oí )C
BocN COU/Bu
Se puede preparar el compuesto parental activo 8 en el que R4 es un grupo hidroxilo y el compuesto intermedio clave, compuesto 7 en el que R4 es un grupo distinto a un grupo hidroxilo, tal como se ilustra en el Esquema III.
Se hace reaccionar el compuesto 12 (véase el documento WO03/104217/A2 para los detalles de la síntesis) con ferc-butoxibis(dimetilamino)metano en tolueno para proporcionar el compuesto 11. Se trata el compuesto 11 en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano con una base apropiada como trietilamina y un reactivo de reducción apropiado como hidruro de diisobutilaluminio a menor temperatura para dar el compuesto 10. A continuación, se hace reaccionar el compuesto 10 con trietilamina y un bencenotiol apropiadamente sustituido, como 3,4- difluorobencenotiol en un disolvente adecuado como tolueno para dar el compuesto 9. Se puede reducir selectivamente el grupo cetona del compuesto 9 para dar el compuesto (S) hidroxilo o (R) hidroxilo deseado utilizando (R)-metil oxazaborolidina o (S)-metil oxazaborolidina, respectivamente. Se desprotege el producto intermedio (S) hidroxilo con un ácido apropiado como ácido clorhídrico en un disolvente como dioxano para proporcionar el compuesto parental activo 8 deseado en el que R4 es un grupo (S) hidroxilo. El producto intermedio 7 (R) hidroxilo se puede convertir al producto deseado a través del procedimiento ilustrado en el Esquema II.
Preparación 1: (1S,2R,5R,6R)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(dimetilaminometilen)-4-oxo-biciclo[3.1.0] hexano-2,6- dicarboxilato de di-terc-butilo
imagen5
Se añade a una solución de (1S,2S,5R,6R)-2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-terc-butilo (15,15 g, 36,82 mmoles, Véase el documento WO03/104217/A2 para los detalles de la síntesis) en tolueno (90,90 ml) ferc-butoxibis(dimetilamino)metano (12,83 g, 73,63 mmoles). A continuación, se calienta esta mezcla a 80 °C durante 1 hora y, a continuación, se deja enfriar a temperatura ambiente. Se reduce el volumen del disolvente a aproximadamente 35 ml. Se agita la mezcla con éter dietílico y hexano para hacer que se forme el precipitado. Se recogen los sólidos por filtración, se lavan con hexanos y se secan al aire para obtener el compuesto del título (16,7 g, 35,79 mmoles, 97,2 % de rendimiento). EM (m/z): 467,2 (M+H).
5
10
15
20
25
30
Preparación 2: (1S,2R,5R,6R)-2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-3-metiliden-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-ferc-butilo
imagen6
Se añade a una solución de (1S,2R,5R,6R)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(dimetilaminometilen)-4-
oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-terc-butilo (15,7 g, 33,8 mmoles) en tetrahidrofurano (340 ml) trietilamina (6,6 ml, 47,32 mmoles). Se enfría la mezcla a -78 °C. Se añade hidruro de diisobutilaluminio (1N en tolueno, 50 ml, 50 mmoles) durante una hora. Se agita la mezcla durante dos horas más. A continuación, se añaden 30 ml de cloruro de amonio saturado acuoso. Se deja templar la mezcla a temperatura ambiente. Se transfiere la mezcla a un embudo de separación y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida para dar un residuo. Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida (de 0 a 50 % de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (12 g, 33,34 mmoles, 83,8 % rendimiento). EM (m/z): 422 (M-H).
Preparación 3: (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-3-{[(3,4-difluorofenil)sulfanil]metil}-4-hidroxibiciclo
[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-ferc-butilo
imagen7
Se introducen burbujas de gas nitrógeno en (1S,2R,SR,6R)-2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-3-metilidene-4- oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-ferc-butilo (1,03 g, 2,43 mmoles) en éter dietílico (100 ml) durante 10 minutos. Se añaden 3,4-difluorobencenotiol (0,36 g, 2,43 mmoles) y trietilamina (0,01 ml, 0,05 pmoles). Se templa la mezcla a 40 °C y se agita durante 15 minutos. A continuación se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se transfiere a un embudo de separación, se diluye con hexano (40 ml), se lava con KOH acuoso 2N (1 x 30 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar (1S,2R,3S,5R,6R)-2-[(ferc- butoxicarbonil)amino]-3-{[(3,4-difluorofenil)sulfanil]metil}-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-ferc-butilo (1,35 g, 2,37 mmoles): EM (m/z): 567,8 (M-H). Se absorbe todo este material en 120 ml de éter dietílico y se añade lentamente durante 2 horas a una solución de éter de 200 ml a -10°C que contiene R-(+)-2-metil-CBS- oxazaborolidina (981,72 mg, 3,54 mmoles) y complejo de borano-sulfuro de metilo (2M en tetrahidrofurano, 5,02 ml, 10,.04 mmoles). Se agita la mezcla durante una hora más tras la adición final de (1S,2R,3S,SR,6R)-2-[(ferc- butoxicarbonil)amino]-3-{[(3,4-difluorofenil)sulfanil]metil}-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-terc-butilo. Se añade gel de sílice (30 g) durante 30 minutos y se templa gradualmente la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se filtra la suspensión y se lava con 300 ml de éter dietílico. Se concentra el disolvente a presión reducida para dar un residuo. Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con (de 0 a 15 % acetato de etilo /hexanos) para dar el compuesto del título (0,844 g, 1,48 mmoles, 60,7 % rendimiento): Em (m/z): 569.8 (M-H).
Se preparan los siguientes compuestos esencialmente siguiendo el procedimiento de Preparación 3:
Prep. No.
Nombre químico Estructura Rendimiento (%) Datos físicos EM (m/z)
4
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(ferc- butoxicarbonil)amino]-3-{[(3-cloro-4- fluorofenil)sulfanil] metil}-4- hidroxibiciclo[3.1.0] hexano-2,6- dicarboxilato de di-ferc-butilo ci H ?H /=(_ -Vd ?Sv° ' ^ \ 84,0 (M+H): 585,8
Prep. No.
Nombre químico Estructura Rendimiento (%) Datos físicos EM (m/z)
5
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(ferc- butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3- metilfenil)sulfanilmetil]-4- hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6- dicarboxilato de di-ferc-butilo H /=Í O v_--i i— ' , vi - ^ --r° o ' , rMHl / -A • /-■ 73,5 (M+Na): 590,0
6
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(ferc- butoxicarbonilamino)-3-[(3,4- diclorofenil)sulfanilmetil]-4- hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6- dicarboxilato de di-ferc-butilo C! - Of° V. 75,2 (M+Na): 625,8
7
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(ferc)- butoxicarbonilamino)-3-[(3 - clorofenil)sulfanilmetil]-4- hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6- dicarboxilato de di-ferc-butilo o -V* Qf -V» V 82,6 (M-H): 567,8
8
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(ferc- butoxicarbonilamino)-3-[(4- fluorofenil)sulfanilmetil]-4- hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6- dicarboxilato de di-ferc-butilo O' \ vHHI ■ .-V" 50,3 (M+Na): 576,0
9
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(ferc- butoxicarbonilamino)-4-hidroxi-3- (ptolilsulfanilmetil)biciclo[3.1.0]hexan e-2,6-dicarboxilato de di-ferc-butilo Ot ~ro- ,3* -V 3 77,0 (M+Na): 572,2
Preparación 10: (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-3-{[(4-fluoro-3-metil-fenil)sulfanil]metil}-4-
hidroxibicido[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-íerc-butiio
5
imagen8
Se introducen burbujas de gas nitrógeno en (1S,2R,5R,6R)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilene-4-oxo- biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-ferc-butilo (8 g, 18,9 mmoles) en éter dietílico (80 ml) durante 10 minutos. Se añaden 4-fluoro-3-metil-bencenotiol (2,7 g, 18,9 mmoles) y trietilamina (0,26 ml, 1,89 mmoles). Se templa la mezcla a 40 °C y se agita durante 15 minutos. A continuación se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se 10 transfiere a un embudo de adición y se añade lentamente durante 2 horas a una solución de 200 ml de éter a -10 °C que contiene S-(-)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M en tetrahidrofurano) (5,67 ml, 5,67 mmoles) y complejo de borano-sulfuro de metilo (2M en tetrahidrofurano, 8,5 ml, 17 mmoles). Se agita la mezcla durante una hora más tras
5
10
15
20
25
30
la adición final. Se añade gel de sílice (40 g) durante 30 minutos y se templa gradualmente la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se filtra la suspensión y se lava con 300 ml de éter dietílico. Se concentra el disolvente a presión reducida para dar un residuo. Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida, eluyendo (de 0 a 25 % acetato de etilo /hexanos) para dar el compuesto del título (9,8 g, 17,3 mmoles, 91,5% rendimiento). EM (m/z): 565,8 (M-H).
Preparación 11: (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)sulfanilmetil]-4-metil
sulfoniloxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-terc-butilo
imagen9
Se enfría (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)sulfanilmetil]-4-hidroxi-biciclo
[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-terc-butilo (4,6 g, 8,10 mmoles) en piridina (60 ml) a 0 °C. Se añade a esta mezcla cloruro de metanosulfonilo (1,88 ml, 24,31 mmoles). Se templa la mezcla a 40 °C y se agita durante 1 hora y se enfría a temperatura ambiente y se deja en agitación durante 18 horas. Se concentra la mezcla a presión reducida para dar un residuo. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y HCl 1N acuoso (2 x 50 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (5,2 g, 8,05 mmoles, 99,4 % rendimiento): EM (m/z): 643,6 (M-H).
Preparación 12: (1R,2R,3R,4S,5R,6R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)sulfanilmetil]-4-(1H-
1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-terc-butilo
imagen10
Se disuelve (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)sulfanilmetil]-4-metil
sulfoniloxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-terc-butilo (5,3 g, 8,21 mmoles) en dimetilformamida (100 ml). Se añade a esta mezcla carbonato de cesio (5,40 g, 16,41 mmoles), 1H-1,2,4-triazol-3-tiol (3,42 g, 32,83 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (906 mg, 4,10 mmoles). Se agita la mezcla a 40 °C durante 72 horas. Se enría la reacción y se apaga con agua y NH4Cl acuoso. Se transfiere la mezcla a un embudo de separación y se extrae con éter dietílico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar un residuo. Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida (de 0 a 50 % acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (0,88 g, 1,35 mmoles, 16,5 % rendimiento). Em (m/z): 651 (M+H).
Preparación 13: (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-azido-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfanilmetil]
biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-terc-butilo
imagen11
Se disuelve (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)sulfanilmetil]-4-
metilsulfoniloxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-terc-butilo (5,9 g, 9,14 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (30 ml). Se añade a esta mezcla azida sódica (2,5 g, 38,37 mmoles). Se agita la mezcla a 100 °C durante 18 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida para dar un residuo. Se suspende el residuo en éter dietílico (100 ml) y
5
10
15
20
25
30
se filtra. Se transfiere la capa orgánica a un embudo separador y se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar un residuo. Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida (de 0 a 15 % acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (3,14 g, 5,30 mmoles, 58 % rendimiento). EM (m/z): 591 (M-H).
Preparación 14: (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-amino-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfanilmetil]
biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-ferc-butilo
imagen12
Se disuelve (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-azido-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)sulfanilmetil]
biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-ferc-butilo (1,88 g, 3,17 mmoles) en metanol (1,86 ml). Se añade a esta mezcla trietilamina (1,77 ml, 12,7 mmoles) y 1,3-propaneditiol (1,28 ml, 12,69 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte la mezcla en agua y se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida para dar un residuo. Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida (de 50 a 100 % acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (1,2 g, 2,12 mmoles, 66,76% rendimiento). EM (m/z): 567,2 (M+1).
Preparación 15: (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-acetamido-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfanilmetil] biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-ferc-butilo
imagen13
Se disuelve (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-amino-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)sulfanilmetil]
biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-ferc-butilo (0,15 g, 264,67 pmoles) en diclorometano (10 ml). Se añade a esta mezcla trietilamina (55,34 pl, 397,01 pmoles) y cloruro de acetilo (28,25 pl, 397,01 pmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante10 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida para dar un residuo. Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida (de 10 % a 100 % acetato de etilo/ hexanos) para dar el compuesto del título (100 mg, 164,27 pmoles, 62,06 % rendimiento); 1H RMN (CDaCl) 8 1,44 (t, 27H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,60 (dd, 1H), 2,78 (bs, 1H), 3,10 (dd, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,11 (d, 1H).
Preparación 16: ácido (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-3-{[(3,4-difluorofenil)sulfanil]metil}-4- hidroxibiciclo[3.1.0] hexano-2,6-dicarboxílico
imagen14
Se pesa (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-3-{[(3,4-difluorofenil)sulfanil]metil}-4-hidroxibiciclo
[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de di-ferc-butilo (4,11 g, 7,19 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 1 litro con barra de agitación. Se añade cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 120 ml, 480,0 mmoles). Se templa la mezcla a 70 °C durante 2 horas y a continuación se deja enfriar a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente a presión reducida para dar un residuo. Se disuelve el residuo en diclorometano (200 ml) y se elimina el disolvente a presión reducida para dar un residuo. Se repite la misma operación dos veces más para dar hidrocloruro de ácido
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-amino-3-[(3,4-difluorofenil)sulfanilmetil]-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico. Se extrae este material en tetrahidrofurano (100 ml) como una suspensión. Se añade a esta suspensión trietilamina (40,08 ml, 287,57 mmoles). Se agita la suspensión durante 10 minutos y, a continuación, se añade metanol (50 ml). Se añade a la reacción di-t-butildicarbonato (4,71 g, 21,57 mmoles) y se calienta la mezcla a 80 °C durante 2 horas. 5 Se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida para dar un residuo. Se disuelve el residuo en acetonitrilo (50 ml), se transfiere a un embudo de separación y se lava con hexanos. Se separa la capa de acetonitrilo y se elimina a presión reducida para dar a residuo. Se suspende el residuo en éter dietílico, se transfiere a un embudo de separación, se lava con HCl 1N acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (3 g, 6,53 mmoles, 90,82 % 10 rendimiento). EM (m/z): 457,8 (M-H).
Se preparan los siguientes compuestos esencialmente según el procedimiento de preparación 16:
Prep. No.
Nombre químico Estructura Rendimiento (%) Datos físicos EM (m/z)
17
Ácido (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-[(3- cloro-4-fluorofenil)sulfanilmetil]- 4-hidroxibiciclo[3.1.0] hexano- 2,6-dicarboxílico V^r > T Oh 'V 76,2 (M+H): 476,0
18
Ácido (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-[(4- fluoro-3-metilfenil)sulfanilmetil]- 4-hidroxibiciclo[3.1.0] hexano- 2,6-dicarboxílico i-C r. ¡,: ’ 'y--' i . f ÜH -V 94,6 (M-H): 453,8
19
Ácido (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3- [(3,4-dimetilfenil)sulfanilmetil]-4- hidroxibiciclo[3.1.0] hexano-2,6- dicarboxílico HQ V^H l" . Y OH -V 92,3 (M+H): 450,2
20
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-[(3- clorofenil)sulfanilmetil]-4- hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6- dicarboxilato de di-terc-butilo OrV-d v.-ÑHr V T OH -r 95,6 (M-H): 440,0
Preparación 21: (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metil-fenil) sulfanil metil]-4-hidroxi- bicido[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de bis(clorometilo)
imagen15
Se añade a una mezcla en agitación de ácido (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-[(4-fluoro-3-metil- 5 fenil)sulfanilmetil]-4-hidroxi-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (2,4 g, 5,27 mmoles), bisulfato de tetra(n- butil)amonio (178,90 mg, 526,89 emoles), y bicarbonato sódico (3,54 g, 42,15 mmoles) en diclorometano (13,2 ml) y agua (13,2 ml) clorosulfato de clorometilo (1,20 ml, 11,59 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte la reacción sobre agua y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica combinada sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar un residuo. Se purifica el residuo por cromatografía 10 ultrarrápida (20-35 % acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,37g, 2,48 mmoles, 47 % rendimiento). EM (m/z): 574,0 (M+Na).
Se preparan los siguientes compuestos esencialmente siguiendo el procedimiento de Preparación 21:

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    imagen1
    en la que R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alcoxicarboniloximetilo de C1-C3, alquilcarboniloximetilo de C1-C5 o cidoalquilcarboniloximetilo de C3-6 R3 es independientemente cada vez que aparece metilo, flúor o cloro;
    R4 es hidroxilo, amino, metilcarbonilamino o 1,2,4-triazoliltio; y n es 1 o 2;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que R1 y R2 son cada uno hidrógeno o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que R1 y R2 son iguales y son distintos a hidrógeno o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 3 en el que R1 y R2 son cada uno isopropilo xicarbonilo ximetilo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que n es 2 y los grupos R3 están en las posiciones fenilo 3- y 4-.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R3 es independientemente cada vez que aparece cloro o flúor.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con Reivindicación 1 que es ácido (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-amino-3-{[(3,4- difluorofenil)sulfanil]metil}-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con Reivindicación 1 que es (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-amino-3-{[(3,4-
    difluorofenil)sulfanil]metil}-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de bis({[(1-metiletoxi)carbonil]oxi}metilo) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con Reivindicación 1 que es ácido (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-amino-3-{[(3-cloro-4- fluorofenil)sulfanil]metil}-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con Reivindicación 1 que es (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-amino-3-{[(3-cloro-4-
    fluorofenil)sulfanil]metil}-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilato de bis({[(1-metiletoxi)carbonil]oxi}metilo) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo
    farmacéuticamente aceptable, para su uso en terapia.

  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo
    farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de trastornos depresivos.

  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo
    farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de trastornos de somnolencia excesiva.

  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal del mismo
    farmacéuticamente aceptable, para su uso en combinación simultánea, por separado o de forma secuencial con un
    inhibidor de recaptación de serotonina en el tratamiento de trastornos depresivos.
  16. 16. Una composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 11 en la que la composición comprende además un inhibidor de recaptación de serotonina.
ES11791692.4T 2010-11-18 2011-11-15 Compuestos 3-fenilsulfanilmetil-biciclo[3.1.0]hexano 4-sustituidos como antagonistas de mGluR 2/3 Active ES2650139T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US415121P 2002-09-30
US41512110P 2010-11-18 2010-11-18
PCT/US2011/060730 WO2012068067A1 (en) 2010-11-18 2011-11-15 4-substituted-3-phenylsulfanylmethyl-bicyclo[3.1.0]hexane compounds as mglur 2/3 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2650139T3 true ES2650139T3 (es) 2018-01-17

Family

ID=45099188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11791692.4T Active ES2650139T3 (es) 2010-11-18 2011-11-15 Compuestos 3-fenilsulfanilmetil-biciclo[3.1.0]hexano 4-sustituidos como antagonistas de mGluR 2/3

Country Status (37)

Country Link
US (1) US8629169B2 (es)
EP (1) EP2640697B1 (es)
JP (1) JP5877847B2 (es)
KR (2) KR20150140876A (es)
CN (1) CN103228625B (es)
AR (1) AR083845A1 (es)
AU (1) AU2011329076B2 (es)
BR (1) BR112013012118A2 (es)
CA (1) CA2818116C (es)
CL (1) CL2013001345A1 (es)
CO (1) CO6761385A2 (es)
CR (1) CR20130178A (es)
DK (1) DK2640697T3 (es)
DO (1) DOP2013000099A (es)
EA (1) EA021724B1 (es)
EC (1) ECSP13012629A (es)
ES (1) ES2650139T3 (es)
GT (1) GT201300126A (es)
HR (1) HRP20171649T1 (es)
HU (1) HUE037457T2 (es)
IL (1) IL225843A (es)
LT (1) LT2640697T (es)
MA (1) MA34663B1 (es)
MX (1) MX339973B (es)
NO (1) NO2640697T3 (es)
NZ (1) NZ609816A (es)
PE (1) PE20140997A1 (es)
PH (1) PH12013500991A1 (es)
PL (1) PL2640697T3 (es)
PT (1) PT2640697T (es)
RS (1) RS56535B1 (es)
SG (1) SG189959A1 (es)
SI (1) SI2640697T1 (es)
TW (1) TWI520935B (es)
UA (1) UA110039C2 (es)
WO (1) WO2012068067A1 (es)
ZA (1) ZA201302918B (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR079343A1 (es) * 2009-12-21 2012-01-18 Lilly Co Eli Compuesto de acido 2-amino-4-(4h-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar un trastorno psiquiatrico
EP3000814A1 (en) 2014-09-26 2016-03-30 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
SMT202100601T1 (it) 2016-04-18 2021-11-12 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Profarmaco di derivato di amminoacido
CA3047002A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0669928B2 (ja) 1987-10-06 1994-09-07 宇部興産株式会社 光重合性歯科材料
JP2589812B2 (ja) 1989-07-05 1997-03-12 松下電器産業株式会社 スチームアイロン
ZA969485B (en) 1995-11-16 1998-05-12 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists.
WO1997017950A1 (en) * 1995-11-16 1997-05-22 Eli Lilly And Company Shoulder prosthesis
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
CZ20003355A3 (cs) * 1998-03-17 2002-05-15 Pfizer Products Inc. Bicyklo[2,2,1]heptany a příbuzné sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
GB9815542D0 (en) 1998-07-17 1998-09-16 Lilly Co Eli Bicyclohexane derivatives
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
EP1370519A1 (en) * 2001-02-22 2003-12-17 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
NZ533699A (en) 2001-12-27 2006-05-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
DK1517915T3 (da) * 2002-06-11 2009-03-16 Lilly Co Eli Promedikamenter af excitatoriske aminosyrer
WO2005000790A1 (ja) * 2003-06-26 2005-01-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸誘導体
JP2007063129A (ja) 2003-06-26 2007-03-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
AU2004252017B2 (en) * 2003-06-26 2009-10-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic ester derivative
AR079343A1 (es) * 2009-12-21 2012-01-18 Lilly Co Eli Compuesto de acido 2-amino-4-(4h-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar un trastorno psiquiatrico

Also Published As

Publication number Publication date
IL225843A0 (en) 2013-06-27
EP2640697B1 (en) 2017-09-20
EA201390498A1 (ru) 2013-07-30
PH12013500991A1 (en) 2015-02-11
BR112013012118A2 (pt) 2016-09-27
LT2640697T (lt) 2018-01-10
MA34663B1 (fr) 2013-11-02
US8629169B2 (en) 2014-01-14
IL225843A (en) 2015-05-31
EP2640697A1 (en) 2013-09-25
PL2640697T3 (pl) 2018-02-28
AU2011329076A1 (en) 2013-05-02
AU2011329076B2 (en) 2015-03-12
CN103228625B (zh) 2014-12-03
NO2640697T3 (es) 2018-02-17
NZ609816A (en) 2014-12-24
CA2818116A1 (en) 2012-05-24
KR20130101094A (ko) 2013-09-12
PE20140997A1 (es) 2014-08-25
JP5877847B2 (ja) 2016-03-08
DK2640697T3 (en) 2017-10-23
JP2014505664A (ja) 2014-03-06
WO2012068067A1 (en) 2012-05-24
KR20150140876A (ko) 2015-12-16
UA110039C2 (xx) 2015-11-10
AR083845A1 (es) 2013-03-27
TW201307271A (zh) 2013-02-16
CA2818116C (en) 2016-04-05
GT201300126A (es) 2014-02-27
SI2640697T1 (sl) 2017-11-30
RS56535B1 (sr) 2018-02-28
CO6761385A2 (es) 2013-09-30
SG189959A1 (en) 2013-06-28
CN103228625A (zh) 2013-07-31
ECSP13012629A (es) 2013-07-31
MX339973B (es) 2016-06-20
CR20130178A (es) 2013-07-09
DOP2013000099A (es) 2013-08-15
US20120129902A1 (en) 2012-05-24
HRP20171649T1 (hr) 2017-12-15
HUE037457T2 (hu) 2018-08-28
TWI520935B (zh) 2016-02-11
EA021724B1 (ru) 2015-08-31
ZA201302918B (en) 2014-10-29
MX2013005622A (es) 2013-07-05
CL2013001345A1 (es) 2013-11-15
PT2640697T (pt) 2017-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006262425B2 (en) Stereoselective synthesis of amino acid analogs for tumor imaging
ES2327910T3 (es) Aminoacidos con afinidad por la proteina alfa-2-delta.
ES2263960T3 (es) Derivados de tropano como moduladores de ccr5.
KR20210114435A (ko) 케타민 유도체 및 이의 조성물
ES2650139T3 (es) Compuestos 3-fenilsulfanilmetil-biciclo[3.1.0]hexano 4-sustituidos como antagonistas de mGluR 2/3
BR112017018832B1 (pt) Profármacos de riluzol e seu uso e composição
UA81186C2 (en) N-heterocyclylmethyl benzamide derivatives, preparation thereof and use in therapy
WO2010087399A1 (ja) ウロテンシンｉｉ受容体拮抗薬
MX2015002697A (es) Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
BR112017002370B1 (pt) Compostos indóis, composição farmacêutica que os compreende e seu uso na inibição da replicação do vírus da gripe
EP3237396B1 (en) Heterocyclic derivatives as rorgamma modulators
EP3930697A1 (en) Inhibitors of integrated stress response pathway
WO2022207935A1 (en) 2-(3-ethynylbenzyl)-substituted heterocycle derivatives as orexin-2 agonists
Žukauskaitė et al. Synthesis of new functionalized aziridine-2-and azetidine-3-carboxylic acid derivatives of potential interest for biological and foldameric applications
ES3037918T3 (en) Monoacylglycerol lipase modulators for use in autism spectrum disorders
JP5931929B2 (ja) カテプシンｃ阻害剤
ES2682959T3 (es) Compuestos de 3-benciloxi-biciclo[3.1.0]hexano 4-sustituidos como antagonistas de mGLuR 2/3
CA3228146A1 (en) Protease inhibitors for the treatment of coronavirus infections
ES2726807T3 (es) Composiciones, síntesis y métodos de uso de derivados de 1-[1-fenil-ciclobutil]isobutilamina
TWI393561B (zh) ２－胺基－２苯基－烷醇，其製造方法，以及含此化合物之醫藥組成物
CA3259556A1 (en) COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CORONAVIRUS INFECTION
ES2715050T3 (es) Derivados de tropano sustituidos
JP2008001596A (ja) ナトリウムチャネル阻害剤
WO2015027058A2 (en) Cyclolkyl amine compounds
CN111057069A (zh) 一种环状化合物、其应用及组合物