JP5931929B2 - カテプシンc阻害剤 - Google Patents
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Description
R1及びR2は、水素、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C8)シクロアルケニル、(C6−C10)ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C5−C8)シクロアルケニル(C1−C6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルからなる群から各々独立に選択され;
ここで、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、又は(C2−C8)アルキニルは、−CF3、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、−CONH(C1−C4)アルキル、−CON(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、−SO2NH(C1−C4)アルキル、−SO2N(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシにより、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、−CONH(C1−C4)アルキル、−CON(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、−SO2NH(C1−C4)アルキル、−SO2N(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アリール、又はアリール(C1−C4)アルキルによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく、前記アリール又はアリール(C1−C4)アルキルのアリール部分は、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシにより、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
ここで、アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C5−C6)シクロアルケニル、(C1−C6)ハロアルキル、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、−CONH(C1−C4)アルキル、−CON(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、−SO2NH(C1−C4)アルキル、−SO2N(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ−、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1−C4)アルキルにより、独立に、1〜3回置換されていてもよく;
前記アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1−C4)アルキルの任意のアリール又はヘテロアリール部分は、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
(C3−C6)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、アリール、又はヘテロアリールにより、独立に、1〜3回置換されていてもよく;
前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシにより、独立に、1〜3回置換されていてもよく;あるいは
R1とR2とは、それらが結合している窒素と一緒になって5〜7員の飽和又は不飽和の、酸素、窒素、又は硫黄である1個の他のヘテロ原子を含有してもよい環を表し、前記環は、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合してもよく;あるいは
R1とR2とは、それらが結合している窒素と一緒になって6〜10員の架橋二環式環系を表し、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と縮合してもよく;並びに
R3は、水素、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)ハロアルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C5−C6)シクロアルケニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C5−C6)シクロアルケニル(C1−C4)アルキル、又はアリール(C1−C4)アルキルであり、アリール(C1−C4)アルキルのアリール部分は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、又は−CF3により、独立に、1〜3回置換されていてもよい)。
本明細書において使用する、用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素基を指す。本明細書において使用する、用語「(C1−C4)アルキル」及び「(C1−C8)アルキル」は、少なくとも1個及び4又は8個までの炭素原子をそれぞれ有するアルキル基を指す。本発明において有用なそのような分岐又は直鎖アルキル基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、及び後者3種の直鎖アルカンの分岐類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
ここで、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、又は(C2−C8)アルキニルは、−CF3、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、−CONH(C1−C4)アルキル、−CON(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、−SO2NH(C1−C4)アルキル、−SO2N(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、−CONH(C1−C4)アルキル、−CON(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、−SO2NH(C1−C4)アルキル、−SO2N(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アリール、又はアリール(C1−C4)アルキルによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;前記アリール又はアリール(C1−C4)アルキルのアリール部分は、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
ここで、アリール又はヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C5−C6)シクロアルケニル、(C1−C6)ハロアルキル、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、−CONH(C1−C4)アルキル、−CON(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、−SO2NH(C1−C4)アルキル、−SO2N(C1−C4)アルキル(C1−C4)アルキル、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ−、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1−C4)アルキルによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;
前記アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1−C4)アルキルのアリール又はヘテロアリール部分は、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
(C3−C6)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、アリール、又はヘテロアリールによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;
前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシによって、独立に、1〜3回置換されていてもよい。
ここで、(C1−C6)アルキル基は、(C3−C6)シクロアルキル、−CF3、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
ここで、シクロアルキル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、−CF3、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、フェニル、又はフェニル(C1−C2)アルキルによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;前記フェニル又はフェニル(C1−C2)アルキルのフェニル部分は、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
ここで、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、−CF3、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1−C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1−C4)アルキルによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;
前記フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1−C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1−C4)アルキルの任意のフェニル又はヘテロアリール部分は、ハロゲン、−CF3、又は(C1−C4)アルキルによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
(C3−C6)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、フェニル、又はヘテロアリールによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;
前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、−CF3、又は(C1−C4)アルキルによって、独立に、1〜3回置換されていてもよい。
R1及びR2は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C7−C9)ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1−C4)アルキル、及びヘテロアリール(C1−C4)アルキルからなる群から各々独立に選択され;
ここで、(C1−C6)アルキル基は、(C3−C6)シクロアルキル、−CF3、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
ここで、シクロアルキル、ビシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、−CF3、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、フェニル、又はフェニル(C1−C2)アルキルによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;前記フェニル又はフェニル(C1−C2)アルキルのフェニル部分は、ハロゲン、−CF3、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
ここで、フェニル又はヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、−CF3、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、−SO2(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1−C2)アルキル、又はヘテロアリール(C1−C2)アルキルによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;
前記フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1−C2)アルキル、又はヘテロアリール(C1−C2)アルキルのフェニル又はヘテロアリール部分は、ハロゲン、−CF3、又は(C1−C4)アルキルによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;及び
(C3−C6)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、フェニル、又はヘテロアリールによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;
前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、−CF3、又は(C1−C4)アルキルによって、独立に、1〜3回置換されていてもよく;あるいは
R1とR2とはそれらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分と縮合してもよい、5〜6員飽和又は不飽和環を表し;あるいは
R1とR2とは、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分と縮合してもよい、7〜9員架橋二環式環系を表し;並びに
R3は、(C1−C6)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキルである。
R1とR2とは、それらが結合している窒素と一緒になって、フェニル部分と縮合してもよい、5〜6員飽和又は不飽和環を表し、;かつ
R3は、(C1−C6)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキルである。
R1とR2とは、それらが結合している窒素と一緒になって、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルを表し;かつ
R3は、(C1−C6)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキルである。
R1は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CF3、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、又は(C1−C4)アルコキシによって、独立に、1〜2回置換されていてもよいヘテロアリールであり;前記ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びイソチアゾリルからなる群から選択され;かつ
R2は水素又はメチルであり;
R3は、(C1−C6)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキルである。
R1は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、−CF3、(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、シアノ、−CO2(C1−C4)アルキル、又は(C1−C4)アルコキシによって、置換されていてもよいチアジアゾリルであり;前記(C3−C6)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキルによって、置換されていてもよく;
R2は水素又はメチルであり;かつ
R3は、(C1−C6)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキル(C1−C2)アルキルである。
4−アミノ−N−[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−エチル−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;及び
4−アミノ−N−[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;又は
薬学的に許容可能なそれらの塩である。
本発明の化合物は、必ずではないが、通常、患者への投与に先立って医薬組成物に製剤化される。したがって、他の側面において、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に向けられる。
式(I)の化合物は、下のスキームに例示した合成手順を使用することにより又は有機化学の当業者の知識を利用することにより得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、種々の異なったR1−R3基を有する本発明の化合物を生成するために適用することができ、必要があれば適当に保護された適当な前駆体を使用して、本明細書中で概説した反応との適合性を達成することができる。必要な場合、それに続いて脱保護して、次に一般的に開示された性質の化合物を得る。スキームは式(I)の化合物についてのみ示されているが、それらは、本発明の化合物を作製するために使用することができる工程の例示である。
本発明を、ここで以下の例を参照することにより説明することにするが、これらの例は、単なる例示であり、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。全ての温度はセルシウス温度で示し、全ての溶媒は利用し得る最高の純度のものであり、及び全ての反応は、必要な場合無水状態でアルゴン(Ar)又は窒素(N2)雰囲気下に行う。
中間体1
1,1−ジメチルエチル((1S)−1−{[メチル(メチルオキシ)アミノ]カルボニル}プロピル)カルバメート
1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−ホルミルプロピル]カルバメート
メチル(2E,4S)−4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−2−ヘキセノエート
(2E,4S)−4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−2−ヘキサン酸
1,1−ジメチルエチル[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−エチル−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]カルバメート
[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−エチル−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミントリフルオロアセテート
1,1−ジメチルエチル[4−({[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−エチル−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}カルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]カルバメート
N 2 −{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−N 1 −メチル−N 1 −(メチルオキシ)−L−ロイシンアミド
1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−ホルミル−3−メチルブチル]カルバメート
メチル(2E,4S)−4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−6−メチル−2−ヘプテノエート
(2E,4S)−4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−6−メチル−2−ヘプテン酸
1,1−ジメチルエチル[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]カルバメート
[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミントリフルオロアセテート
1,1−ジメチルエチル[4−({[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}カルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]カルバメート
実施例1
4−アミノ−N−[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−エチル−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド塩酸塩
4−アミノ−N−[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド塩酸塩
生物学的アッセイ
式(I)による化合物はカテプシンC阻害剤であり、それはカテプシンCにより活性化されるNEなどのセリンプロテアーゼの活性を間接的に阻害する。式(I)による化合物は、それ故、カテプシンC及び/又はそのようなセリンプロテアーゼが関与するCOPD及び他の状態の治療に有用である。式(I)による化合物の生物学的活性は、候補化合物の活性をカテプシンC阻害剤であると決定する任意の適当なアッセイ、又は候補化合物がカテプシンCにより媒介される或る種のセリンプロテアーゼの活性化を防止する能力を測定する任意の適当なアッセイを使用して、並びに適当な組織及びインビボモデルを使用して測定することができる。
原理:
カテプシンCは、HL60、U937又はTHP1などの単球系統の細胞のリソゾーム内のジペプチジルメチル−O−エステルのペプチド転移を触媒して細胞死を生じる膜溶解効果の原因となることが示されている(DL.Thiele、P.Lipsky PNAS 1990 Vol.87、pp.83−87)。この機構は、本発明の化合物の存在下における細胞活性でカテプシンCを評価するために使用される。
組み替えヒトカテプシンCの活性を、蛍光原基質H−Ser−Tyr−AMCの切断により測定した。簡単に説明すると、24pMカテプシンCを試験化合物(例えば阻害剤)と50mM酢酸ナトリウム、30mM塩化ナトリウム、1mM CHAPS、1mMジチオスレイトール、1mM EDTAからなる緩衝液中、pH5.5、室温で1時間インキュベートした。化合物をカテプシンCと1時間のインキュベート試験した後、活性アッセイを、同じ緩衝液中の等体積の0.010mM H−Ser−Tyr−AMCを添加することにより開始した。1時間後、活性アッセイを、1/5体積の100μM E−64の添加により停止した。励起波長を360nm及び発光波長を460nmに設定して、400nm二色性の鏡を備えた蛍光リーダーで反応生成物を測定した。
マウスシガレット煙曝露及び薬剤投与:
月齢3〜4月で開始して、雌C57BL/6マウス(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)を、3R4Fシガレットからの4%シガレット煙に(College of Agriculture、Reference Cigarette Program、University of Kentucky)、2時間/日、5日/週で18週間、鼻のみ曝露した。煙は、Baumgartner−Jaeger CSM 2070i Smoking Machine(CH Technologies Inc.、Westwood、NJ)により発生させた。煙又は空気(擬似煙コントロール)に曝露中、マウスにはステンレス鋼の円筒形鼻挿入具を含む拘束管中に入れておいた。最終の煙曝露の2時間後に、気管支肺洗浄(BAL)液(処置群当たりn=3)を捕集した。18週曝露の最終6週間の間、マウスに薬剤又はビヒクル単独(1%メチルセルロース/25mMクエン酸塩、pH4.0)を経口的に、1日2回(11及び13時間間隔で)、7日/週投与した。擬似煙に曝露されたマウスは、ビヒクル単独を与えられたが、一方煙に曝露されたマウスは、以下の処理の1つを受けた:ビヒクル単独、例1の化合物を1,10又は30mg/kg、又は例2の化合物を1,10又は30mg/kg。マウスは、煙/擬似煙曝露の開始の前1時間まで、最初の日の用量の薬剤又はビヒクル単独を与えられた。
動物を、0.1mlの致死量以上のi.p.注射(Vortech Pharmaceuticals、Dearborn、MI)を使用して安楽死させ、3インチ切開のPE90チューブ(BD、Franklin Lakes、NJ)のカニューレを気管に装入して、それに三方コック(Baxter Healthcare、Deerfield、IL)に接続した平滑端21ゲージの注射針を取り付けた。1mLのアリコートの氷冷PBSを4回注入し、チューブを通して順に別々に取り出し、BAL体液を140×gで2分間遠心分離した。4つのアリコートから分離した細胞ペレットを合わせて、細胞の合計を血球計算器を使用して係数した。血球分画分析をサイトスピンでライトギムサ染色を使用して実施した。
データを平均+S.E.Mとして図1,2、及び3に示す。統計的有意性は、ボンフェローニの事後検定を用いる一元配置分散分析を使用して判定した。p<0.05の値を有意とみなした。*、p<0.05;**、p<0.01;***、p<0.001。示したパーセント値は、ビヒクル処理/煙曝露動物とビヒクル処理/擬似煙曝露動物との間の範囲の阻害率(%)を示す。
Claims (9)
- 式(I)による化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩:
R1及びR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、ベンゼン環と縮合した5員飽和環を表し;並びに
R3は、(C1−C6)アルキルである)。 - 4−アミノ−N−[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−エチル−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- 4−アミノ−N−[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−エチル−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド塩酸塩である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- 4−アミノ−N−[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- 4−アミノ−N−[(1S,2E)−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−(2−メチルプロピル)−4−オキソ−2−ブテン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド塩酸塩である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを混合することを含んでなる、請求項6で定義された組成物を調製する方法。
- 慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
- 慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の使用。
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