ES2583091T3 - Inhibidores de catepsina C - Google Patents

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ES2583091T3 ES12744272.1T ES12744272T ES2583091T3 ES 2583091 T3 ES2583091 T3 ES 2583091T3 ES 12744272 T ES12744272 T ES 12744272T ES 2583091 T3 ES2583091 T3 ES 2583091T3
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo: en la que: R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo( C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C5-C8), bicicloalquilo(C6-C10), heterocicloalquilo, cicloalquilo(C3-C8)alquilo(C1-C6), cicloalquenilo(C5-C8)alquilo(C1-C6), heterocicloalquilalquilo( C1-C6), arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C6), y heteroarilalquilo(C1-C6); en la que cualquier alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), o alquinilo(C2-C8) está opcionalmente substi tuido una a tres veces, independientemente, por -CF3, ciano, -CO2alquilo(C1-C4), -COHNalquilo(C1- C4), -CONalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), -SO2alquilo(C1-C4), -SO2NHalquilo(C1-C4), -SO2Nalquilo(C1- C4)alquilo(C1-C4), amino, alquilamino(C1-C4), (alquilo(C1-C4))(alquilo(C1-C4))amino, hidroxilo, o alcoxi( C1-C4); y en la que cualquier grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, o heterocicloalquilo está op cionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1- C4), ciano, -CO2alquilo(C1-C4), -COHNalquilo(C1-C4), -CONalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), - SO2alquilo(C1-C4), -SO2NHalquilo(C1-C4), -SO2Nalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), amino, alquilamino( C1-C4), (alquilo(C1-C4))(alquilo(C1-C4))amino, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), arilo, o arilalquilo(C1-C4), en la que el resto arilo de dicho arilo o arilalquilo(C1-C4) está opcionalmente substituida una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(C1-C4), hidroxilo, o alcoxi(C1-C4 ); y en la que cualquier grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(C5-C6), haloalquilo( C1-C6), ciano, -CO2alquilo(C1-C4), -CONHalquilo(C1-C4), -CONalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), - SO2alquilo(C1-C4), -SO2NHalquilo(C1-C4), -SO2Nalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), amino, alquilami no(C1-C4), (alquilo(C1-C4))(alquilo(C1-C4))amino, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), alquiltio(C1-C4)-,arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C4), o heteroarilalquilo(C1-C4); en la que cualquier resto arilo o heteroarilo de dicho arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C4), o heteroarilalquilo( C1-C4) está opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(C1-C4), hidroxilo, o alcoxi(C1-C4); y en la que cualquier cicloalquilo(C3-C6) está opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(C1-C4), arilo, o heteroarilo; en la que dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(C1-C4), hidroxilo, o alcoxi(C1-C4); o R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, representan un anillo saturado o in saturado de 5 a 7 miembros conteniendo, opcionalmente, otro heteroátomo que es oxígeno, nitrógeno, o azufre, en el que dicho anillo está opcionalmente fusionado a un anillo cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, representan un sistema de anillo bicíclico puenteado de 6 a 10 miembros, opcionalmente fusionado a un anillo cicloalquilo(C3-C8), heteroci cloalquilo, arilo, o heteroarilo; y R3 es hidrógeno, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo( C5-C6), cicloalquilo(C3-C6)alquilo(C1-C4), cicloalquenilo(C5-C6)alquilo(C1-C4), o arilalquilo(C1- C4), en el que el resto arilo del arilalquilo(C1-C4) está opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halógeno, alquilo(C1-C4), o -CF3.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de catepsina C Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a ciertas 4-amino-2-butenamidas que son inhibidores de catepsina C, a composi- ciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, y a dichos compuestos para uso en el tratamiento de enfer- medades mediadas por la enzima de catepsina C, tal como la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
Antecedentes de la invencion
Las catepsinas son una familia de enzimas incluida en la superfamilia de paparna de cistema proteasas. Las catep- sinas B, C, F, H, K, L, S, V, y X han sido descritas en la bibliograffa cientifica. La catepsina C es tambien conocida en la bibliograffa como Dipeptidil Peptidasa I o “DPPI”.
La Patente EE.UU. 2010/02866118 divulga compuestos nitrilo que poseen actividad DPPI. Un cierto numero de estudios recientemente publicados han comenzado a describir el papel que la catepsina C juega en ciertos procesos inflamatorios. Vease, por ejemplo, Adkison y otros, The Journal of Clinical Investigation, vol. 109, pags. 363-371, (2002); Tran y otros, Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 403, pags. 160-170, (2002); Thiele y otros, The Journal of Immunology, vol. 158, pags. 5200-5210, (1997); Bidere y otros, The Journal of Biological Chemistry, vol. 277, pags. 32339-32347, (2002).; Mabee y otros, The Journal of Immunology, vol. 160, pags. 5880-5885; McGuire y otros, The Journal of Biological Chemistry, vol. 268, pags. 2458-2467; y Paris y otros, FEBS Letters, vol. 369, pags. 326-330, (1995). A partir de estos estudios, parece que la catepsina C esta co-expresada en granulos con ciertas serina proteasas y funciona para procesar las pro-formas de estas proteasas a formas activas, las cuales, a conti- nuacion, son liberadas desde los granulos de celulas inflamatorias reclutadas a sitios de inflamacion. Una vez acti- vadas, estas proteasas tienen un cierto numero de funciones, las cuales incluyen la degradacion de diversos com- ponentes de la matriz extracelular, los cuales, conjuntamente, pueden propagar el dano tisular y la inflamacion croni- ca.
Por ejemplo, la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Cronica (“EPOC”) es una enfermedad inflamatoria cronica en la que la catepsina C parece jugar un papel. La bronquitis cronica y el enfisema usualmente ocurren conjuntamente en pacientes con EPOC. La bronquitis cronica se caracteriza generalmente por una tos productiva cronica, en tanto que el enfisema se caracteriza generalmente por un alargamiento permanente de los espacios aereos distales a los bronquiolos terminales y la destruccion de la pared de las vfas respiratorias.
El fumar cigarrillos es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la EPOC. La exposicion al humo de ciga- rrillos y otras partroulas y gases nocivos puede dar como resultado la inflamacion cronica del pulmon. En respuesta a dicha exposicion, son reclutadas a dicho area celulas inflamatorias, tales como celulas T CD8+, macrofagos y neutrofilos. Estas celulas inflamatorias reclutadas liberan proteasas, las cuales se estima que juegan un papel principal en la etiologfa de la enfermedad mediante un cierto numero de mecanismos. Se estima que las proteasas im- plicadas en este proceso incluyen las serina proteasas elastasa neutrofila (“NE”), catepsina G, y proteinasa 3, todas ellas liberadas a partir de neutrofilos; granzimas A y B, liberadas a partir de celulas T citotoxicas o de celulas asesi- nas naturales; y quimasas, liberadas a partir de mastocitos. La catepsina C parece estar implicada en la activacion de todas estas enzimas. Adicionalmente, la catepsina C de ratones con genes eliminados son resistentes al ensan- chamiento del espacio aereo pulmonar y a la infiltracion de celulas inflamatorias, tanto en modelos de exposicion al humo de cigarrillos como al ozono de la EPOC. Vease Guay y otros, Currente Topics in Medicinal Chemistry, vol. 10, pags.. 708-716, (2010); Vease tambien Podolin y otros, Inflamation Research, vol. 57 (Supl. 2), S104, (2008).
La artritis reumatoide (“AR”) es otra enfermedad inflamatoria cronica en la cual la catepsina C puede jugar un papel. Los neutrofilos son reclutados al sitio de la inflamacion de la articulacion y liberan catepsina C, NE, y proteinasa 3, los cuales se estima que son responsables en parte de la destruccion del cartflago asociado con la AR (Hu, Y. y Pham, C.T., Arthritis Reum., vol 52, pags., 2553-2558, (2005).
Otras afecciones en las que la catepsina C puede jugar un papel incluyen osteoartritis, asma, y esclerosis multiple. Vease , por ejemplo, Matsui, K.; Yuyama, N.; Akaiwa, M.; Yoshida, N.L.; Maeda, M.; Sugita, Y.; Izuhara, K.., Identification of an alternative splicing variant of catepsin C/dipeptidyl-peptidase I”, Gene, vol. 293 (Nos. 1-2), pags.. 1-7, (26 Jun. 2002); Wolters, P.J-; Laig-Webster, M.; Caughey, G.H.; “Dipeptidyl peptidase I cleaves matrix-associated proteins and is expressed mainly by mast cells in normal dog airways”, American Journal of Respiratory Cell & Molecular Biology, vol. 22, (No. 2), pags., 183-90, (2000).
Un enfoque para el tratamiento de estas afecciones es inhibir la actividad de las serina proteasas implicadas en el proceso inflamatorio, especialmente la actividad NE. Vease, por ejemplo, Ohbayashi, “Neutrophil elastase inhibitors as treatment for COPD”, Expert. Opin. Investig. Drugs, vol. 11, (No. 2), pags., 965-980, (2002); Shapiro, “Neutrophil Elastase: Path Clearer, Pathogen Killer, or Just Pathologic?”, Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol., vol. 26, pags., 266-268, (2002). A la luz del papel que la catepsina C juega en la activacion de ciertas serina proteasas, especialmente NE, es deseable preparar compuestos que inhiban su activaion, lo cual, a su vez, inhibe la actividad serina proteasa. De
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acuerdo con ello, existe una necesidad de identificar compuestos que inhiban la catepsina C, los cuales puedan usarse en el tratamiento de una variedad de afecciones mediadas por la catepsina C.
Existen actividades adicionales de la catepsina C que pueden estar igualmente relacionadas con la etiologfa de la enfermedad. Se ha demostrado que la catepsina C tiene un papel en la migracion de neutrofilos en el desarrollo de aneurismos aorticos mediante un mecanismo que no ha sido claramente descubierto (Pagano, M.B. y otros, PNAS, vol. 104, pags., 2855-2860, (2007)). De acuerdo con ello, los procesos inflamatorios que implican migracion de neutrofilos, asf como liberacion de enzima proteolftica, pueden ser modulados mediante la inhibicion de la catepsina C. Igualmente, la catepsina C esta altamente expresada en el epitelio pulmonar, en el cual puede jugar un papel en el procesamiento de otras enzimas no identificadas todavfa. Igualmente, se ha informado que la catepsina C escinde la kalicrema-4, la cual se estima que juega un papel en la maduracion del esmalte dental (Tye, C.E., y otros, J. Dental Res., vol. 88, pags., 323-327, (2009). Finalmente, la propia catepsina C es liberada a partir de celulas y puede jugar un papel directo en la degradacion de protemas matriz.
Sumario de la invencion
La presente invencion implica nuevos compuestos de acuerdo con la Formula (I) o una sal aceptable farmaceutica- mente del mismo:
imagen1
en la que:
R y R estan cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrogeno, alqui- lo(Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C5-C8), bicicloalquilo(C6-Ci0), heterocicloalquilo, cicloalquilo(C3-C8)alquilo(Ci-C6), cicloalquenilo(C5-C8)alquilo(Ci-C6), heterocicloalquilal- quilo(Ci-C6), arilo, heteroarilo, arilalquilo(Ci-C6), y heteroarilalquilo(Ci-C6);
en la que cualquier alquilo(Ci-C8), alquenilo(C2-C8), o alquinilo(C2-C8) esta opcionalmente substi- tuido una a tres veces, independientemente, por -CF3, ciano, -CO2alquilo(Ci-C4), -COHNalquilo(Ci- C4), -CONalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), -SO2alquilo(C1-C4), -So2NHalquilo(C1-C4), -SO2Nalquilo(C1- C4)alquilo(Ci-C4), amino, alquilamino(Ci-C4), (alquilo(Ci-C4))(alquilo(Ci-C4))amino, hidroxilo, o al- coxi(Ci-C4);
y en la que cualquier grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, o heterocicloalquilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci- C4), ciano, -CO2alquilo(Ci-C4), -COHNalquilo(Ci-C4), -CONalquilo(Ci-C4)alquilo(Ci-C4), -
SO2alquilo(Ci-C4), -sO2NHalquilo(Ci-C4), -sO2Nalquilo(Ci-C4)alquilo(Ci-C4), amino, alquilami- no(Ci-C4), (alquilo(Ci-C4))(alquilo(Ci-C4))amino, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), arilo, o arilalquilo(Ci-C4), en la que el resto arilo de dicho arilo o arilalquilo(Ci-C4) esta opcionalmente substituida una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4), hidroxilo, o alcoxi(Ci-C4);
y en la que cualquier grupo arilo o heteroarilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(C5-C6), haloal- quilo(Ci-C6), ciano, -CO2alquilo(Ci-C4), -CONHalquilo(Ci-C4), -CONalquilo(Ci-C4)alquilo(Ci-C4), - SO2alquilo(C1-C4), -SO2NHalquilo(C1-C4), -SO2Nalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), amino, alquilami- no(Ci-C4), (alquilo(Ci-C4))(alquilo(Ci-C4))amino, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4)-,arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C4), o heteroarilalquilo(C1-C4);
en la que cualquier resto arilo o heteroarilo de dicho arilo, heteroarilo, ariloalquilo(C1-C4), o heteroarilalquilo(Ci-C4) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4), hidroxilo, o alcoxi(Ci-C4);
y en la que cualquier cicloalquilo(C3-C6) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(Ci-C4), arilo, o heteroarilo;
en la que dicho arilo o heteroarilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4), hidroxilo, o al- coxi(Ci-C4);
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o R1 y R2 tornados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos, representan un anillo saturado o in- saturado de 5 a 7 miembros conteniendo, opcionalmente, otro heteroatomo que es oxfgeno, nitrogeno, o azufre, en el que dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un anillo cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalqui- lo, arilo, o heteroarilo;
o R1 y R2 tornados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos, representan un sistema de anillo bidclico puenteado de 6 a 10 miembros, opcionalmente fusionado a un anillo cicloalquilo(C3-C8), heteroci- cloalquilo, arilo, o heteroarilo; y
R3 es hidrogeno, alquilo(Ci-C8), haloalquilo(Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C6), ci- cloalquenilo(C5-C6), cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C4), cicloalquenilo(C5-C6)alquilo(Ci-C4), o arilalquilo(Ci- C4), en el que el resto arilo del arilalquilo(Ci-C4) esta opcionalmente substituido una a tres veces, indepen- dientemente, por halogeno, alquilo(Ci-C4), o -CF3.
La presente invencion esta tambien dirigida a un compuesto de Formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, para uso en la prevencion, control o tratamiento de una enfermedad respiratoria o inflamatoria, tal como enfermedad pulmonar obstructiva cronica o rinitis.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una formulacion aceptable farmaceuticamente que com- prende un compuesto de Formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo y un excipiente aceptable farmaceuticamente.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra la acumulacion de leucocitos totales en el fluido de lavado broncoalveolar de ratones C57BL/6, despues de administracion oral dos veces al dfa de los compuestos del Ejemplo 1 y 2, a las dosis indicadas para las 6 semanas finales durante 18 semanas de exposicion al humo de cigarrillos.
La Figura 2 muestra la acumulacion de neutrofilos en el fluido de lavado broncoalveolar de ratones C57BL/6, despues de administracion oral dos veces al dfa de los compuestos del Ejemplo 1 y 2, a las dosis indicadas para las 6 semanas finales durante 18 semanas de exposicion al humo de cigarrillos.
La Figura 3 muestra la acumulacion de celulas mononucleares en el fluido de lavado broncoalveolar de ratones C57BL/6, despues de administracion oral dos veces al dfa de los compuestos del Ejemplo 1 y 2, a las dosis indicadas para las 6 semanas finales durante 18 semanas de exposicion al humo de cigarrillos.
Descripcion detallada de la invencion
Terminos y definiciones
Tal como se usa en la presente invencion, el termino “alquilo” se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene el numero especificado de atomos de carbono. Tal como se usa en la presente invencion, los terminos “alquilo(C1-C4) y alquilo(C1-C8)” se refieren a un grupo alquilo que tiene al menos 1 y hasta 4 o 8 atomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de dichos grupos alquilo de cadena recta o ramificada utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t- butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y analogos ramificados de los 3 ultimos alcanos normales.
Cuando el termino “alquilo” se usa en combinacion con otros grupos substituyentes, tales como “haloalquilo(C1-C4) o arilalquilo(C1-C4)”, el termino “alquilo” esta destinado a abarcar un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada divalente, en el que el punto de union es mediante el resto alquilo. Los ejemplos de grupos “haloalquilo(C1-C4)” utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitarse a ellos, -CF3 (trifluorometilo), -Ccl3 (triclorometilo), 1,1- difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y hexafluoroisopropilo. Los ejemplos de grupos “arilalquilo(C1-C4)” utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitarse a ellos, bencilo (fenilmetilo), 1-metilbencilo (1-feniletilo), 1,1-dimetilbencilo (1 -fenilisopropilo), y fenetilo (2-feniletilo).
Tal como se usa en la presente invencion, el termino “alquenilo” se refiere a cadenas hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen el numero especificado de atomos de carbono y al menos 1 y hasta 3 dobles enlaces carbono- carbono. Los ejemplos incluyen etenilo y propenilo.
Tal como se usa en la presente invencion, el termino “alquinilo” se refiere a cadenas hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen el numero especificado de atomos de carbono y al menos 1 y hasta 3 triples enlaces carbono- carbono. Los ejemplos incluyen etinilo y propinilo.
Tal como se usa en la presente invencion, el termino “cicloalquilo” se refiere a un anillo hidrocarburo dclico, saturado, no aromatico que contiene el numero especificado de atomos de carbono. El termino “cicloalquilo(C3-C8)” se refiere a un anillo hidrocarburo dclico, no aromatico, que tiene desde tres hasta ocho atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos “cicloalquilo(C3-C8)” utiles en la presente invencion incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo- pentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
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Tal como se usa en la presente invencion, el termino “ddoalquenilo” se refiere a un anillo hidrocarburo dclico, no aromatico que contiene el numero especificado de atomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. El termino “cicloalquenilo(C5-C8)” se refiere a un anillo hidrocarburo dclico, no aromatico, que tiene desde cinco hasta ocho atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos “cicloalquenilo(C5-C8)” utiles en la presente invencion incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo,y ciclooctenilo.
Tal como se usa en la presente invencion, el termino “bicicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo bidclico, puenteado, saturado, que contiene el numero especificado de atomos de carbono. El termino “bicicloalqui- lo(Ca-Cio)” se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo bidclico, que tiene desde seis hasta diez atomos de carbono. Los ejemplos de grupos “bicicloalquilo(C8-Cio)” utiles en la presente invencion incluyen biciclo[2.1.1]hexilo, bici- clo[2.1.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.1.]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, y biciclo[4.3.1]decilo.
“Alcoxi” significa un radical alquilo que contiene el numero especificado de atomos de carbono unidos mediante un atomo de union de oxfgeno. El termino “alcoxi(Ci-C4)” se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramifi- cada que tiene al menos 1 y hasta 4 atomos de carbono unidos mediante un atomo de union de oxfgeno. Los ejemplos de grupos “alcoxi(C1-C4)” utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropilo, n-butoxi, s-butoxi, y f-butoxi.
“Alquiltio” significa un radical alquilo que contiene el numero especificado de atomos de carbono unidos mediante un atomo de union de azufre. El termino “alquiltio(C1-C4)” se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramifi- cada que tiene al menos 1 y hasta 4 atomos de carbono unidos mediante un atomo de union de azufre. Los ejemplos de grupos “alquiltio(C1-C4)” utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitarse a ellos, metiltio, etiltio, n- propiltio, isopropiltio, n-butiltio, s-butiltio, y f-butiltio.
“Heterocicloalquilo” significa un anillo heterodclico, no aromatico que contiene 3-8 o 5-6 atomos de anillo, que estan saturados o que tienen uno o mas grados de insaturacion y conteniendo una o mas substituciones de heteroatomos seleccionados entre O, S, y/o N. Dicho anillo puede opcionalmente estar fusionado a uno o mas de otros anillo(s) heterocicloalquilo o anillo(s) cicloalquilo. Los ejemplos de restos “heterocicloalquilo” incluyen, pero sin limitarse a ellos, aziridinilo, tiiranilo, oxiranilo, azetedinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,4-piperazinodionilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, y similares.
“Arilo” se refiere a grupos monodclicos o bidclicos fusionados, opcionalmente substituidos, que tienen a hasta 14 atomos de carbono y que tienen al menos un anillo aromatico que cumple con la Regla de Huckel. Los ejemplos de grupos “arilo” son fenilo, naftilo, indenilo, dihidroindenilo, antracenilo, fenantrenilo, y similares. “Heteroarilo” significa un sistema de anillo monodclico o anillo bidclico fusionado aromatico, opcionalmente substituido, en el que al menos un anillo cumple con la Regla de Huckel, tiene el numero especificado de atomos del anillo, y que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O, y/o S. Los ejemplos de grupos “heteroarilo” de 5 miembros incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadia- zolilo, e isotiazolilo. Los ejemplos de grupos “heteroarilo” de a miembros incluyen oxopiridilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, y pirimidinilo. Los ejemplos de grupos “heteroarilo” 6,6 fusionados incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, qui- noxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, y pte- ridinilo. Los ejemplos de grupos “heteroarilo” 6,5 fusionados incluyen benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, e indazolilo.
A fin de evitar dudas, todos los sistemas de anillo bidclico pueden estar unidos en cualquier posicion adecuada sobre uno u otro anillo.
Tal como se usa en la presente invencion, “halogeno” o “halo” se refiere a F, Cl, Br, o I.
“Opcionalmente substituido” indica que un grupo, tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, alcoxi, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, puede estar no substituido, o el grupo puede estar substituido con un o mas substituyente(s) segun se defina. En el caso en que los grupos puedan estar seleccionados entre un cierto numero de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser el mismo o diferentes.
El termino “independientemente” significa que cuando mas de un substituyente esta seleccionado entre un cierto numero de posibles substituyentes, estos substituyentes pueden ser el mismo o diferente. Es decir, cada substituyente esta seleccionado de manera separada del grupo entero de posibles substituyentes mencionados (p. ej., un grupo de substituyentes proporcionados en la presente invencion para diversos arilo o heteroarilo es halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4), hidroxilo, y alcoxi(C1-C4)).
Las definiciones alternativas para los diversos grupos y grupos substituyentes de la Formula (I) proporcionados a traves de la memoria descriptiva, estan destinados a describir de manera particular cada especie de compuesto divulgada en la presente invencion, individualmente, asf como grupos de una o mas especies de compuestos. El alcance de esta invencion incluye cualquier combinacion de definiciones de este grupo y grupo substituyente. Los compuestos de la invencion son unicamente aquellos que se contemplan por ser “qmmicamente estables”, tal como sera evidente para los expertos en la tecnica.
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De manera adecuada, R1 y R2 estan cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C8),cidoalquenilo(C5-C8), bicicloalqui- lo(C6-C10), heterocicloalquilo, cicloalquilo(C3-C8)alquilo(C1-C6), cicloalquenilo(C5-C8)alquilo(C1-C6), heterocicloalqui- lalquiloalquilo(C1-C6), arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C6), y heteroarilalquilo(Ci-C6);
en la que cualquier alquilo(Ci-C8), alquenilo(C2-C8), o alquinilo(C2-C8) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por -CF3, ciano, -CO2alquilo(Ci-C4), -COHNalquilo(Ci-C4), -CONalquilo(Ci- C4)alquilo(Ci-C4), -SO2alquilo(Ci-C4), -SO2NHalquilo(Ci-C4), -SO2Nalquilo(Ci-C4)alquilo(Ci-C4), amino, al- quilamino(Ci-C4), (alquilo(Ci-C4))(alquilo(Ci-C4))amino, hidroxilo, o alcoxi(Ci-C4);
y en la que cualquier grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, o heterocicloalquilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(Ci-C4), haloalquilo(Ci-C4), ciano, - CO2alquilo(Ci-C4), -COHNalquilo(Ci-C4), -CONalquilo(Ci-C4)alquilo(Ci-C4), -SO2alquilo(Ci-C4), -
SO2NHalquilo(Ci-C4), -SO2Nalquilo(Ci-C4)alquilo(Ci-C4), amino, alquilamino(Ci-C4), (alquilo(Ci-
C4))(alquilo(C1-C4))amino, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), arilo, o arilalquilo(C1-C4), en la que el resto arilo de dicho arilo o arilalquilo(C1-C4) esta opcionalmente substituida una a tres veces, independientemente, por haloge- no, -CF3, alquilo(C1-C4), hidroxilo, o alcoxi(C1-C4 );
y en la que cualquier grupo arilo o heteroarilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(C5-C6), haloalquilo(Ci-C6), ciano, - CO2alquilo(Ci-C4), -CONHalquilo(Ci-C4), -CONalquilo(Ci-C4)alquilo(Ci-C4), -SO2alquilo(Ci-C4), -
SO2NHalquilo(C1-C4), -SO2Nalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), amino, alquilamino(C1-C4), (alquilo(C1-
C4))(alquilo(Ci-C4))amino, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4)-,arilo, heteroarilo, arilalquilo(Ci-C4), o heteroarilalquilo(C1-C4);
en la que cualquier resto arilo o heteroarilo de dicho arilo, heteroarilo, arilalquilo(Ci-C4), o heteroarilalqui- lo(C1-C4) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, alqui- lo(Ci-C4), hidroxilo, o alcoxi(Ci-C4);
y en la que cualquier cicloalquilo(C3-C6) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(Ci-C4), arilo, o heteroarilo;
en la que dicho arilo o heteroarilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4), hidroxilo, o alcoxi(Ci-C4).
En otra realizacion, R1 y R2 estan cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C7), bicicloalquilo(C7-Cg), heterocicloalquilo, cicloalquilo(C3-C7)alquilo(Ci-C4), fenilo, heteroarilo, fenilalquilo(Ci-C4), y heteroarilalquilo(Ci-C4);
en la que cualquier grupo alquilo(Ci-C6) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por cicloalquilo(C3-C6), -CF3, ciano, -CO2alquilo(Ci-C4), hidroxilo, o alcoxi(Ci-C4);
y en la que cualquier grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, o heterocicloalquilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(Ci-C4), -CF3, ciano, -CO2alquilo(Ci-C4), hidroxilo, al- coxi(Ci-C4), fenilo, o fenilalquilo(Ci-C2); en la que el resto fenilo de dicho fenilo o fenilalquilo(Ci-C2) esta opcionalmente substituida una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, alquilo(Ci-C4), hidroxilo, o alcoxi(Ci-C4);
y en la que cualquier grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), -CF3, ciano, -CO2alquilo(Ci-C4), - SO2alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), alquiltio(Ci-C4)-, fenilo, heteroarilo, fenilalquilo(Ci-C4), o heteroa- rilalquilo(C1-C4);
en la que cualquier resto fenilo o heteroarilo de dicho fenilo, heteroarilo, fenilalquilo(Ci-C4), o hete- roarilalquilo(Ci-C4) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, o alquilo(C1-C4);
y en la que cualquier cicloalquilo(C3-C6) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(Ci-C4), fenilo, o heteroarilo;
en la que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, o alquilo(Ci-C4).
En otra realizacion adicional, R1 esta seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo(Ci-Ca), cicloalquilo(C3-C7), bicicloalquilo(C7-Cg), heterocicloalquilo, cicloalquilo(C3-C7)alquilo(Ci-C2), fenilo, heteroarilo, y fenilalquilo(Ci-C2); en la que cualquier grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente substituido una a dos veces, independientemente, por alquilo(Ci-C4), -CF3, ciano, hidroxilo, o alcoxi(Ci-C4), y en la que cualquier grupo fenilo, o heteroarilo esta opcionalmente substituido una a dos veces, independientemente, por halogeno, alquilo(Ci-C4), -CF3, ciano, -
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CO2alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), o alquiltio(C1-C4)-. En una realizacion adicional aun, R1 es fenilo, opcio- nalmente substituido una a dos veces, independientemente, por halogeno, alquilo(C1-C4), -CF3, ciano, - CO2alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(C1-C4), o alquiltio(C1-C4)-. En una realizacion adicional aun, R1 es furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, e isotiazo- lilo, opcionalmente substituidos por halogeno, alquilo(C1-C4), -CF3, ciano, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, halofenilo, feni- lalquilo(C1-C4), halofenilalquilo(C1-C4), ciano, -CO2alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), o alquiltio(C1-C4)-; en la que dicho cicloalquilo(C3-C6) esta opcionalmente substituido por alquilo(C1-C4). En una realizacion adicional aun, R1 es tiadiazolilo opcionalmente substituido por halogeno, alquilo(C1-C4), -CF3, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, halofenilo, fenilalqui- lo(C1-C4), ciano, -CO2alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), o alquiltio(C1-C4)-; en la que dicho cicloalquilo(C3-C6) esta opcionalmente substituido por alquilo(C1-C4). En una realizacion adicional aun, R1 es tiadiazolilo opcionalmente substituido por halogeno, alquilo(C1-C4), -CF3, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, ciano, -CO2alquilo(C1-C4), o alcoxi(C1-C4); en la que dicho cicloalquilo(C3-C6) esta opcionalmente substituido por alquilo(C1-C4). En realizaciones seleccionadas, R2 es 5- ciclohexil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo o 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo.
En otra realizacion, R2 es hidrogeno o alquilo(C1-C4). En realizaciones seleccionadas, R2 es hidrogeno o metilo. En otra realizacion seleccionada, R2 es hidrogeno.
En otra realizacion, R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos representan un anillo satu- rado o insaturado de 5 a 7 miembros, conteniendo, opcionalmente, otro heteroatomo el cual es oxfgeno, nitrogeno, oazufre; en el que dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un anillo cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo. En una realizacion adicional, R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente fusionado a un resto fenilo. En una realizacion seleccionada, R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos representan 1H- indol-1-ilo o 2,3-dihidro-1H-indolilo. En otra realizacion seleccionada, R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitroge- no al cual estan unidos representan 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo.
En otra realizacion, R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos representan un sistema de anillo bidclico, puenteado, de 6 a 10 miembros, opcionalmente fusionado a un anillo cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo. En una realizacion adicional, R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos representan un sistema de anillo bidclico, puenteado, de 7 a 9 miembros, opcionalmente fusionado a un resto fenilo.
De manera adecuada, R3 es hidrogeno, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), cicloal- quilo(C3-C6), cicloalquenilo(C5-C6), cicloalquilo(C3-C6)alquilo(C1-C4), cicloalquenilo(C5-C6)alquilo(C1-C4), o arilalqui- lo(C1-C4); en el que el resto arilo del arilalquilo(C1-C4) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, alquilo(C1-C4), o -CF3.
En otra realizacion, R3 es hidrogeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alquenilo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloal- quenilo(C5-C6)alquilo(C1-C4), o fenilalquilo(C1-C4); en el que el resto fenilo del fenilalquilo(C1-C4) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, alquilo(C1-C4), o -CF3. En una realizacion adicional, R3 es alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6)alquilo(C1-C4). En realizaciones seleccionadas, R3 es etilo, isobutilo, o sec- butilo. En realizaciones seleccionadas adicionales, R3 es ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclo- hexilmetilo. En otra realizacion seleccionada adicional, R3 es ciclopropilmetilo. En una realizacion adicional, R3 es fenilalquilo(C1-C4), en la que el resto fenilo esta opcionalmente substituido una a dos veces, independientemente, por halogeno, alquilo(C1-C4), o -CF3. En una realizacion seleccionada, R3 es fenetilo.
Una realizacion particular de la invencion es un compuesto de Formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, en el que:
R1 y R2 estan cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrogeno, alqui- lo(CrC8), cicloalquilo(C3-C7),bicicloalquilo(C7-Cg), heterocicloalquilo, cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C4), fenilo, heteroarilo, fenilalquilo(C1-C4), y heteroarilalquilo(C1-C4);
en la que cualquier grupo alquilo(C1-C6) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por cicloalquilo(C3-C6), -CF3, ciano, -CO2alquilo(C1-C4), hidroxilo, o alcoxi(C1-C4);
y en la que cualquier grupo cicloalquilo, bicicloalquilo, o heterocicloalquilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(C1-C4), -CF3, ciano, -CO2alquilo(C1- C4), hidroxilo, alcoxi(C1-C4), fenilo, o fenilalquilo(C1-C2), en la que el resto fenilo de dicho fenilo o fenilalquilo(C1-C2) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halo- geno, -CF3, alquilo(C1-C4), hidroxilo, o alcoxi(C1-C4);
y en la que cualquier grupo fenilo o heteroarilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), -CF3, ciano, -CO2alquilo(C1- C4), -SO2alquilo(C1-C4), hidroxilo, alcoxi(C1-C4), fenilo, heteroarilo, fenilalquilo(C1-C2), o heteroari- lalquilo(C1-C2);
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en la que cualquier resto fenilo o heteroarilo de dicho fenilo, heteroarilo, fenilalquilo(Ci- C2), o heteroarilalquilo(Ci-C2) esta opcionalmente substituido una a tres veces, indepen- dientemente, por halogeno, -CF3, o alquilo(Ci-C4);
y en la que cualquier cicloalquilo(C3-C6) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(Ci-C4), fenilo, o heteroarilo;
en la que dicho fenilo o heteroarilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, o alquilo(Ci-C4);
o R1 y R2 tornados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos representan un anillo saturado o in- saturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente fusionado a un resto fenilo;
o R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos representan un anillo bidclico, puenteado, de 7 a 9 miembros, opcionalmente fusionado a un resto fenilo; y
R3 es alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2).
Otra realizacion particular de la invencion es un compuesto de Formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, en el que:
Ri y R2 tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos representan un anillo saturado o insa- turado de 5 a 6 miembros, opcionalmente fusionado a un resto fenilo; y
R3 es alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2).
Otra realizacion particular de la invencion es un compuesto de Formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, en el que:
Ri y R2 tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos representan 2.3-dihidro-iH-indol-i-ilo; y
R3 es alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2).
Otra realizacion particular de la invencion es un compuesto de Formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, en el que:
Ri es heteroarilo opcionalmente substituido una a dos veces, independientemente, por halogeno, alqui- lo(Ci-C4), -CF3, ciano, -CO2alquilo(Ci-C4), hidroxilo, o alcoxi(Ci-C4); en el que dicho heteroarilo esta selec- cionado entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, e isotiazolilo; y
R2 es hidrogeno o metilo;
R3 es alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2).
Otra realizacion particular de la invencion es un compuesto de Formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo, en el que:
Ri es tiadiazolilo, opcionalmente substituido por halogeno, alquilo(Ci-C4), -CF3, ciano, -CO2alquilo(Ci-C4), fenilo, ciano, -CO2alquilo(Ci-C4), o alcoxi(Ci-C4); en el que dicho cicloalquilo(C3-C6) esta opcionalmente substituido por alquilo(Ci-C4);
R2 es hidrogeno o metilo; y
R3 es alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2).
Los compuestos espedficos de Formula (I) son:
4-amino-W-[(iS,2E)-4-(2,3-dihidro-iH-indol-i-il)-i-etil-4-oxo-2-buten-i-il]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida;
y
4-amino-W-[(iS,2E)-4-(2,3-dihidro-iH-indol-i-il)-i-(2-metilpropil)-4-oxo-2-buten-i-il]tetrahidro-2H-piran-4-
carboxamida;
o sales aceptables farmaceuticamente de los mismos.
La invencion incluye igualmente varios isomeros de los compuestos de Formula (I) y mezclas de los mismos. “Isome- ro” se refiere a compuestos que tienen la misma composicion y peso molecular, pero que difieren en las propiedades ffsicas y/o qmmicas. La diferencia estructural puede ser en la constitucion (isomeros geometricos) o en la capacidad
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para rotar el plano de la luz polarizada (estereoisomeros). Los compuestos de acuerdo con la Formula (I) contienen uno o mas centros asimetricos, denominados igualmente como centros quirales, y, por ello, pueden existir como enantiomeros, diastereomeros, u otras formas estereoisomericas individuales, o como mezclas de los mismos. To- das dichas formas isomericas estan incluidas dentro de la presente invencion, incluyendo las mezclas de los mis- mas.
Los centros quirales pueden estar igualmente presentes en un substituyente tal como un grupo alquilo. Cuando en la estereoqmmica de un centro quiral presente en la Formula (I), o en cualquier estructura qmmica ilustrada en la presente invencion, no se especifique la estructura, se da por entendido que abarca cualquier estereoisomero y todas las mezclas de los mismos. De acuerdo con ello, los compuestos de acuerdo con la Formula (I) que contienen uno o mas centros quirales pueden usarse como mezclas racemicas, mezclas enantiomericamente enriquecidas, o como estereoisomeros individuales enantiomericamente puros.
Los estereoisomeros individuales de un compuesto de acuerdo con la Formula (I) que contienen uno o mas centros asimetricos, pueden resolverse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, dicha resolucion puede llevarse a cabo (1) mediante la formacion de sales, complejos u otros derivados diastomeri- cos; (2) mediante reaccion selectiva con un reactivo espedfico estereoisomero, por ejemplo, mediante oxidacion o reduccion enzimatica; o (3) mediante cromatograffa gas-lfquido o lfquida en un medioambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral tal como sflice con un ligando quiral unido o en la presencia de un disolvente quiral. El tecni- co experto comprendera que, cuando el estereoisomero deseado se convierte en otra entidad qmmica mediante uno de los procedimientos de separacion anteriormente descritos, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, los estereoisomeros espedficos pueden sintetizarse mediante smtesis asfmetrica usan- do reactivos, substratos, catalizadores o disolventes opticamente activos, o mediante la conversion de un enantio- mero en el otro mediante transformacion asimetrica.
La invencion incluye igualmente varias formas deuteradas de los compuestos de Formula (I). Cada atomo de hidro- geno disponible unido a un atomo de carbono puede ser reemplazado independientemente con un atomo de deute- rio. Una persona con experiencia normal en la tecnica sabe como sintetizar formas deuteradas de los compuestos de Formula (I). Por ejemplo, los a-aminoacidos a-deuterados se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante tecnicas convencionales (vease, por ejemplo, Elemes, Y., y Ragnarsson, U., J. Chem. Soc., Pekin Trans. 1, vol. 6, pags., 537-540, (1996)). Empleando dichos compuestos de acuerdo con el Esquema 1, mas adelante, es posible la preparacion de compuestos de Formula (I), en los cuales el atomo de hidrogeno en el centro quiral esta reemplazado con un atomo de deuterio. De manera similar, los a-aminoacidos en los cuales han sido incorporados atomos de deuterio dentro de las cadenas laterales, se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante tecnicas convencionales. Empleando dichos compuestos de acuerdo con el Esquema 1, mas adelante, es posible la preparacion de compuestos de Formula (I), en los cuales se han incorporado atomos de deuterio en R3. Adicionalmente, el reemplazo del reactivo de hidruro de aluminio y litio con aluminio y litio deuterado, de acuerdo con el Esquema 1, mas adelante, permite la substitucion de deuterio en la posicion p de la butenamida de los compuestos de Formula (I).
El termino “disolvente” se refiere a un complejo de estequiometria variable formado por un soluto y un disolvente. Dichos disolventes para los fines de la invencion pueden no interferir con la actividad biologica del soluto. Los ejem- plos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, agua, metanol, etanol y acido acetico. Preferible- mente, el disolvente usado es un disolvente aceptable farmaceuticamente. Los ejemplos de disolventes aceptables farmaceuticamente adecuados incluyen, sin limitacion, agua, etanol y acido acetico. Los solvatos en los cuales el agua es la molecula disolvente, se denominan tfpicamente como “hidratos”. Los hidratos incluyen composiciones que contienen cantidades estequiometricas de agua, asf como composiciones que contienen cantidades variables de agua. Los solvatos, particularmente los hidratos, de los compuestos de Formula (I) y las sales de los mismos, entran dentro del alcance de la invencion.
Cuando un compuesto divulgado o su sal se nombra o representa mediante una estructura, se sobreentiende que el compuesto o sal, incluyendo solvatos (particularmente, hidratos) de los mismos, puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o una mezcla de las mismas. El compuesto o sal, o solvatos (particularmente hidratos) del mismo, puede mostrar igualmente polimorfismo (es decir, la capacidad de presentarse en forma cristalinas diferen- tes). Estas formas cristalinas diferentes se conocen 'tfpicamente como “polimorfos”. Se sobreentiende que, cuando se nombra o representa por su estructura, el compuesto divulgado, o solvatos (particularmente, hidratos) de los mismos, se incluye igualmente todas las polimorfos de los mismos. Los polimorfos tienen la misma composicion qmmica pero difieren en el empaquetamiento, disposicion geometrica, y otras propiedades descriptivas del estado solido cristalino. Por ello, los polimorfos, pueden tener propiedades ffsicas diferentes tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad, y propiedades de disolucion. Tfpicamente, los polimorfos muestran puntos de fusion, espectros IR, y patrones de difraccion de energfa de rayos X diferentes, los cuales pueden usarse para iden- tificacion. Un experto normal en la tecnica comprendera que pueden producirse polimorfos diferentes, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones usadas en la cristalizacion/recristalizacion del compuesto.
Debido a su potencial uso en medicina, las sales de los compuestos de Formula (I) son preferiblemente aceptables farmaceuticamente. Las sales aceptables farmaceuticamente adecuadas pueden incluir sales de adicion de acido o base. La presente invencion proporciona igualmente la conversion de una sal aceptable farmaceuticamente de un
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compuesto de esta invencion, por ejemplo, una sal hidrocloruro, en otra sal aceptable farmaceuticamente de un compuesto de esta invencion, por ejemplo, una sal sulfato.
Tal como se usa en la presente invencion, el termino “aceptable farmaceuticamente” significa un compuesto que es adecuado para uso farmaceutico. Las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos e hidratos de sales) de los compuestos de la invencion que son adecuados para uso en medicina son aquellas en las que el contraion o disolvente asociado es aceptable farmaceuticamente. No obstante, las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados no aceptables farmaceuticamente entran dentro del alcance de la presente invencion, por ejemplo, para uso como compuestos intermedios en l preparacion de otros compuestos de la invencion y sus sales y solvatos.
Los compuestos de formula (I) tienen uno o mas nitrogeno(s) basico suficiente para formar sales de adicion de acido aceptables farmaceuticamente, mediante tratamiento con un acido adecuado. Los acidos adecuados incluyen acidos inorganicos aceptables farmaceuticamente y acidos organicos aceptables farmaceuticamente. Las sales de adicion de acido aceptables farmaceuticamente representativas incluyen sales acetato, aspartato, bencenosulfonato, ben- zoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, formiato, fumarato, galacturonato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexanoato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturona- to, propionato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, y tosilato.
Otras repeticiones de compuestos de la invencion tienen un grupo funcional acido, lo suficientemente acido para formar sales. Las sales representativas incluyen sales de metal aceptables farmaceuticamente, tales como sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio, y cinc; carbonatos y bicarbonatos de un cation de metal aceptable farmaceuticamente tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio, y cinc; aminas primarias, secundarias, y terciarias, organicas, aceptables farmaceuticamente, incluyendo aminas alifaticas, aminas aromaticas, diaminas alifaticas, e hidroxi alquilaminas tales como metilamina, etilamina, 2-hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etile- nodiamina, etanolamina, dietanolamina, ciclohexilamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina, e histidina.
Otras sales no aceptables farmaceuticamente, por ejemplo, trifluoroacetato, pueden usarse, por ejemplo en el aisla- miento de compuestos de la invencion, y estan incluidas dentro del alcance de esta invencion.
La invencion incluye dentro de su alcance todas las formas estequiometricas y no estequiometricas posibles de las sales de los compuestos de Formula (I).
Los expertos en la tecnica comprenderan que ciertos derivados protegidos de compuestos de Formula (I), los cuales pueden formarse antes de la fase de proteccion final, puedan no poseer actividad farmacologica como tal, pero, en ciertos casos, pueden administrarse oralmente o parenteralmente y, despues de ello, metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invencion que son activos farmacologicamente. Por ello, dichos derivados pueden describirse como “profarmacos” (los cuales no forman parte de la invencion).
Ademas, ciertos compuestos de la invencion pueden actuar como profarmacos de otros compuestos de la invencion. Los ejemplos de profarmacos adecuados para los compuestos de la presente invencion se describen en Drugs of Today, Vol. 19, No. 9, pags., 499-538, (1983) y en Topics in Chemistry, capftulo 31, pags., 306-316 y en Design of Prodrugs, por H. Bundgaard, Elsevier, Capftulo 1, (1985) (las divulgaciones de dichos documentos se incorporan en la presente invencion como referencia). Ademas, los expertos en la tecnica comprenderan que ciertos restos, cono- cidos por los expertos en la tecnica como “pro-restos” (los cuales no forman parte de la invencion), por ejemplo tal como se describen por H. Bundgaard en Design of Prodrugs (la divulgacion de dicho documento se incorpora en la presente invencion como referencia), puedan colocarse sobre las funcionalidad apropiadas cuando dichas funciona- lidades estan presentes dentro de los compuestos de la invencion. Los “pro-restos” preferidos para compuestos de la invencion incluyen derivados ester, ester carbonato, semi-ester, ester fosfato, ester nitro, ester sulfato, sulfoxido, amida, carbamato, azo-, fosfamida, glucosido, eter, acetal, y cetal de los compuestos de Formula (I).
Los compuestos de la invencion inhiben la enzima de catepsina C y pueden ser utiles en el tratamiento de afeccio- nes en as que la patologfa basica es (al menos en parte) atribuible a implicaciones de la catepsina C o en afecciones en las que la inhibicion de catepsina C ofrece algunos beneficios clrnicos, incluso considerando que la patologfa basica no es atribuible (incluso en parte) a implicaciones de la catepsina C. Los ejemplos de dichas afecciones incluyen EPOC, artritis reumatoide, osteoartritis, asma, y esclerosis multiple. De acuerdo con ello, en otro aspecto, la invencion esta dirigida a compuestos para uso en procedimientos de tratamiento de dichas afecciones.
Tal como se usa en la presente invencion, “tratamiento” en referencia a un estado, significa (1) la mejora del estado a tratar o una o mas de las manifestaciones biologicas del estado a tratar, (2) la interferencia con (a) uno o mas de los puntos en la cascada biologica que conduce a, o es responsable, del estado a tratar, o (b) una o mas de las manifestaciones biologicas del estado a tratar, o (3) el alivio de uno o mas de los smtomas o efectos asociados con el estado a tratar.
Una “cantidad eficaz” significa la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal l humano que esta siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o medico. Ademas, el termino “cantidad eficaz terapeuticamente” significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto
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correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado un tratamiento mejorado, curacion, preven- cion, o mejoramiento de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminucion en la velocidad de avan- ce de una enfermedad o trastorno. El termino incluye igualmente dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar la funcion fisiologica normal.
Tal como se usa en la presente invencion, “paciente” se refiere a un humano o animal.
Los compuestos de la invencion pueden adminstrarse por cualquier via de administracion adecuada, incluyendo tanto la administracion sistemica como la administracion topica. La administracion sistemica incluye la administracion oral, administracion parenteral, administracion transdermica, administracion rectal, y la administracion por inhalacion. La administracion parenteral se refiere a vfas de administracion distintas de la enterica, transdermica, o mediante inhalacion, y es, tipicamente, mediante inyeccion o infusion. La administracion parenteral incluye la inyeccion o infusion intravenosa, intramuscular, y subcutanea. La inhalacion se refiere a la administracion dentro de los pulmones del paciente, en lugar de inhalarse a traves de la boca o a traves de las vfas nasales. La administracion topica incluye la aplicacion a la piel, asf como la administracion intraocular, otica, intravaginal, e intranasal.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse de una vez o de acuerdo con un regimen de dosificacion, en el que un cierto numero de dosis son administradas a intervalos de tiempo variables durante un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres, o cuatro veces al dfa. Las dosis pueden administrarse hasta que se alcance el efecto terapeutico deseado, o indefinidamente para mantener el efecto terapeutico deseado. Los regfmenes de dosificacion adecuados para un compuesto de la invencion dependen de las propieda- des farmacocineticas de dicho compuesto, tal como absorcion, distribucion, y vida media, lo cual puede ser determi- nado por el medico experto. Ademas, los regfmenes de dosificacion adecuados, que incluyen la cantidad adminis- trada y la duracion de dichos regfmenes a la que son administrados, para un compuesto de la invencion, dependen del estado a tratar, la severidad del estado a tratar, la edad y estado ffsico del paciente a tratar, la historia medica del paciente a tratar, la naturaleza de la terapia concurrente, la via particular de administracion elegida, el efecto terapeutico deseado, y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del medico experto. Se da por sobreen- tendido ademas por dichos medicos expertos, que los regfmenes de dosificacion adecuados pueden requerir ajustes dada una respuesta de un paciente individual al regimen de dosificacion o a lo largo del tiempo, como cambio nece- sario para el paciente individual. Las dosificaciones diarias tfpicas vanan desde 1 mg hasta 1000 mg.
La invencion incluye el uso de compuestos de la invencion para la preparacion de una composicion para el tratamiento p mejora de enfermedades medidas por la enzima de catepsina C, en un sujeto que la necesita, en el que la composicion comprende una mezcla de uno o mas de los compuestos de la invencion y un excipiente aceptable farmaceuticamente opcional.
La invencion incluye ademas compuestos de la invencion como una substancia terapeutica activa, en particular en el tratamiento de enfermedades mediadas por la enzima de catepsina C. Espedficamente, la invencion incluye compuestos de la invencion en el tratamiento de la EPOC, artritis reumatoide, osteoartritis, asma, y esclerosis multiple.
En otro aspecto, la invencion incluye el uso de compuestos de la invencion en la fabricacion de un medicamente para uso en el tratamiento de los trastornos anteriores.
Composiciones
Los compuestos de la invencion se formularan, normalmente, pero no necesariamente, en forma de una composicion farmaceutica antes de la administracion a un paciente. De acuerdo con ello, en otro aspecto, la invencion esta dirigida a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion y un excipiente aceptable farmaceuticamente.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse y envasarse a granel, del que puede extraerse una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion y, a continuacion, administrarse a un paciente, tal como en forma de polvos, jarabes, y soluciones para inyeccion. Como alternativa, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse y envasarse en una forma de dosificacion unitaria, en la que cada unidad ffsicamente discreta contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion. Cuando se preparan en forma de dosifica- cion unitaria, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen, tipicamente, desde 1 mg hasta 1000 mg.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen, tfpicamente, un compuesto de la invencion. No obstante, en ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen mas de un compuesto de la invencion. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen dos compuestos de la invencion. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden opcionalmente com- prender, ademas, uno o mas compuestos activos farmaceuticamente adicionales. Al contrario, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen, tfpicamente, mas de un excipiente aceptable farmaceuticamente. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen un excipiente aceptable farmaceuticamente.
Tal como se usa en la presente invencion, “excipiente aceptable farmaceuticamente” significa un material, composicion o vehfculo implicado en dar forma o consistencia a la composicion y el cual es seguro cuando se administra a
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un paciente. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composicion farmaceutica cuando se mezclan, de manera tal que se eviten aquellas interacciones que reducinan substancialmente la eficacia del com- puesto de la invencion cuando se administra a un paciente y las interacciones que danan como resultado que las composiciones farmaceuticas no fueran aceptables farmaceuticamente. Ademas, cada excipiente debe ser, por supuesto, de pureza lo suficientemente alta como para hacerlo aceptable farmaceuticamente.
Los compuestos de la invencion y el excipiente o excipientes aceptables farmaceuticamente se formularan, tfpica- mente, en una forma de dosificacion adaptada para administracion al paciente por la via de administracion deseada. Por ejemplo, las formas de dosificacion incluyen las adaptadas para (1) administracion oral tal como comprimidos, capsulas, comprimidos oblongos, pfldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, bolsitas, y sellos; (2) administracion parenteral tal como soluciones esteriles, suspensiones, y polvos para reconstitu- cion; (3) administracion transdermica tal como parches transdermicos; (4) administracion rectal tal como suposito- rios; (5) inhalacion tal como aerosoles y soluciones; y (6) administracion topica tal como cremas, unguentos, locio- nes, soluciones, pastas, esprais, espumas, y geles.
Los excipientes aceptables farmaceuticamente adecuados variaran dependiendo de la forma de dosificacion particular elegida. Ademas, los excipientes aceptables farmaceuticamente adecuados pueden elegirse para una funcion particular a la cual puedan servir en la composicion. Por ejemplo, ciertos excipientes aceptables farmaceuticamente pueden elegirse por su capacidad para facilitar la produccion de formas de dosificacion unitarias. Ciertos excipientes aceptables farmaceuticamente pueden elegirse por su capacidad para facilitar la produccion de formas de dosifica- cion estables. Ciertos excipientes aceptables farmaceuticamente pueden elegirse por su capacidad para facilitar el llevar o transportar el compuesto o compuestos de la invencion una vez administrados al paciente desde un organo, o parte del cuerpo, a otro organo, o parte del cuerpo. Ciertos excipientes aceptables farmaceuticamente pueden elegirse por su capacidad para potenciar la adaptabilidad del paciente.
Los excipientes adecuados farmaceuticamente adecuados incluyen los siguientes tipo de excipientes: diluyentes, cargas, aglomerantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulacion, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, co-disolventes, agentes de suspension, emulsificadores, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del aroma, agentes colorantes, agentes anti-apelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes incrementadores de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabili- zadores, tensioactivos, y agentes de tamponacion. El tecnico experto comprendera que ciertos excipientes aceptables farmaceuticamente pueden servir para mas de una funcion y pueden servir para funciones alternativas, dependiendo de la cantidad del excipiente presente en la formulacion y de que otros ingredientes estan presentes en la formulacion.
Los tecnicos expertos poseen el conocimiento y experiencia en la tecnica para permitirles seleccionar los excipientes aceptables farmaceuticamente adecuados en las cantidades apropiadas para uso en la invencion. Ademas, existe un cierto numero de recursos disponibles para el tecnico experto que describen excipientes aceptables farmaceuticamente y que pueden ser utiles en la seleccion de los excipientes aceptables farmaceuticamente adecuados. Los ejemplos incluyen la Reminngton's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the pharmaceutical Press).
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se preparan usando tecnicas y procedimientos conocidos para los expertos en la tecnica. Algunos de los procedimientos comunmente usados en la tecnica se describen en la Remnig- ton's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invencion esta dirigida a una forma de dosificacion oral solida tal como un comprimido o capsula que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion y un diluyente o carga. Los diluyentes y cargas adecuadas incluye lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de patata, y almidon pre-gelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato calcico, y fosfato calcico dibasico. La forma de dosificacion solida oral pueden comprender, ademas, un aglomerante. Los aglomerantes adecuados incluyen almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de patata, y almidon pre- gelatinizado), gelatina, goma arabiga, alginato sodico, acido algmico, tragacanto, goma guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificacion oral solida puede comprender, ademas, un desintegrante. Los desintegrantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidon sodico, cros- carmelosa, acido algmico, y carboximetil celulosa sodica. La forma de dosificacion oral solida puede comprender, ademas, un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen acido estearico, estearato magnesico, estearato calcico, y talco.
En otro aspecto, la invencion esta dirigida a una forma de dosificacion adaptada para administracion a un paciente mediante inhalacion. Por ejemplo, el compuesto de la invencion puede inhalarse dentro de los pulmones en forma de un polvo seco, un aerosol, una suspension, o una solucion.
Las aplicaciones en polvo solido para suministro al pulmon mediante inhalacion comprenden, tfpicamente, un compuesto de la invencion en forma de un polvo finamente dividido, conjuntamente con uno o mas excipientes aceptables farmaceuticamente en forma de polvos finamente divididos. Los excipientes aceptables farmaceuticamente
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particularmente adecuados para uso en polvos secos son conocidos para los expertos en la tecnica, e incluyen lac- tosa, almidon, manitol, y mono-, di-, y polisacaridos.
El polvo seco puede administrarse al paciente via un reservorio inhalador de polvo seco (RDPI) que tiene un reser- vorio adecuado para almacenamiento multiple (dosis no medidas) de medicamento en forma de polvo seco. Los RDPI incluyen, tfpicamente, unos medios para la medicion de cada dosis de medicamento a partir del reservorio a una posicion de suministro. Por ejemplo, los medios de medicion pueden comprender una copa de medicion, que es movible desde una primera posicion en la cual la copa puede llenarse con medicamento apartirdel reservorio, hasta una segunda posicion en la que la dosis de medicamento medido esta disponible al paciente para inhalacion.
Como alternativa, el polvo seco puede presentarse en capsulas (por ejemplo, gelatina o plastico), cartuchos, o enva- ses blister para uso en un inhalador de polvo seco multi-dosis (MDpI). Los MDPIs son inhaladores en los que el medicamento esta comprendido dentro de un envase multi-dosis que contiene (o, dicho de otra forma, lleva) dosis definidas multiples (o partes de las mismas) de medicamento. Cuando el polvo seco se presenta en forma de un envase blister, este comprende multiples blister para contener el medicamento en forma de polvo seco. Los blister estan tfpicamente dispuestos en forma regular para facilitar la liberacion del medicamento a partir de los mismos. Por ejemplo, los blister pueden estar dispuestos en una forma generalmente circular sobre un envase blister en forma de disco o los blister pueden ser de forma alargada, comprendiendo, por ejemplo, una tira o una cinta. Cada capsula, cartucho, o blister, puede contener, por ejemplo, entre 20 |jg-10 mg del compuesto de la invencion.
Los aerosoles pueden formarse mediante la suspension o disolucion de un compuesto de la invencion en un propul- sor licuado. Los propulsores adecuados incluyen halocarburos, hidrocarburos, y otros gases licuados. Los propulso- res representativos incluyen: triclorofluorometano (propulsor 11), diclorofluorometano (propulsor 12), diclorotetrafluo- roetano (propulsor 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA.1523), difluorometano (HFA-32), penta- fluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano, y pentano. Los aerosoles que comprenden un compuesto de la invencion se administraran, tfpicamente, a un paciente con un inhalador de dosis medida (MDI). Dichos dispositivos son conocidos para los expertos en la tecnica.
Los aerosoles pueden contener excipientes aceptables farmaceuticamente adicionales tfpicamente usados con inhaladores de dosis multiples, tales como tensioactivos, lubricantes, co-disolventes y otros excipientes, para mejorar la estabilidad ffsica de la formulacion, para mejorar el rendimiento de la valvula, para mejorar la solubilidad, o para mejorar el sabor.
Las suspensiones y soluciones que comprenden un compuesto de la invencion pueden igualmente administrarse a un paciente via un nebulizador. El agente disolvente o de suspension usado para la nebulizacion puede ser cual- quier ftquido aceptable farmaceuticamente tal como agua, solucion salina acuosa, alcoholes o glicoles, por ejemplo, etanol, alcohol isopropflico, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, etc., o mezclas de los mismos. Las soluciones salinas usan sales que muestran poca o ninguna actividad farmacologica despues de administracion. Tanto las sales organicas, tales como sales halogenas de metal alcalino o amonio, por ejemplo, cloruro sodico, cloruro potasico, o sales organicas, tales como sales de potasio, sodio y amonio, de acidos organicos, por ejemplo, acido ascorbico, acido cftrico, acido acetico, acido tartarico, etc., pueden usarse para este fin.
Otros excipientes aceptables farmaceuticamente pueden agregarse a la suspension o solucion. El compuesto de la invencion puede estabilizarse mediante la adicion de un acido inorganico, por ejemplo, acido clortudrico, acido nftri- co, acido sulfurico y/o acido fosforico; un acido organico, por ejemplo, acido ascorbico, acido cftrico, acido acetico, y acido tartarico, etc., un agente acomplejante tal como EDTA o acido cftrico y sales de los mismos; o un antioxidante tal como vitamina E o acido ascorbico. Estos pueden usarse solos o conjuntamente para estabilizar el compuesto de la invencion. Pueden agregarse conservantes tales como cloruro de benzalconio, o acido benzoico y sales de los mismos. Puede agregarse tensioactivo, en particular, para mejorar la estabilidad ffsica de las suspensiones. Estos incluyen lecitina, dioctilsulfosuccinato sodico, acido oleico y esteres de sorbitano.
Procedimientos de preparacion
Los compuestos de Formula (I) pueden obtenerse usando procedimientos de smtesis ilustrados en los Esquemas mas adelante o disenarse en base al conocimiento de un qrnmico organico experto. Las smtesis proporcionadas en estos Esquemas son aplicables para la produccion de compuestos de la invencion que tienen una diversidad de grupos R1-R3 diferentes usando precursores apropiados, los cuales son adecuadamente protegidos si es necesario, para lograr compatibilidad con las reacciones descritas en la presente invencion. La subsiguiente desproteccion, cuando es necesaria, proporciona, a continuacion, compuestos de la naturaleza divulgada de manera general. Aun- que los Esquemas se muestran unicamente con compuestos de Formula (I), son ilustrativos de procedimientos que pueden usarse para obtener los compuestos de la invencion.
Los nombres de los compuestos se generaron usando el programa de software denominado ACD/Name Pro V6.02, disponible de Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, MSC 1T4 (ht-tp//
www.acdlabs.com/).
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Tal como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de Formula (I) pueden prepararse en una secuencia multi- etapa partiendo de un a-aminoacido Boc-protegido, tal como el acido (2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]xarbonil}amino)- butanoico comercialmente disponible o N-ferc-butoxicarbonil)-L-leucina. La formacion de un derivado amida apropia- do, tal como la amida de Weinreb, usando una amina o sal de amina apropiada, tal como hidrocloruro de N,O- dimetilhidroxilamina, con un reactivo de acoplamiento apropiado, tal como 1,1’-carbonildimidazol, y una base apropiada, tal como DIPEA, en un disolvente apropiado, tal como CH2Cl2, seguido de reduccion con un agente de reduc- cion apropiado, tal como LiAlH4, en un disolvente apropiado, tal como Et2O, proporciona el aldehido requerido. La formacion de enoato con un reactivo de olefinacion apropiado, tal como (trifenilfosforanilideno) acetato de metilo, en un disolvente adecuado, tal como Et2O, esta seguida por la hidrolisis ester con un reactivo apropiado, tal como LiOH, en un sistema disolvente apropiado, tal como THF, MeOH, y agua. Esto esta seguido por la formacion de enlace amida con una amina dclica o adclica apropiada y un reactivo o reactivos de acoplamiento adecuados, tal como el reactivo ®T3P o BOP, y una base apropiada, tal como Et3N, o DIPEA, en un disolvente apropiado, tal como CH2G2 o DMF. La Boc-desproteccion con un reactivo apropiado, tal como TFA, esta seguida por el acoplamiento de la amina liberada con acido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-carboxflico, con un reactivo o reactivos de acoplamiento adecuados, tal como ®T3P, y una base apropiada, tal como Et3N, en un disolvente apropiado, tal como CH2G2, La Boc-desproteccion con un reactivo apropiado, tal como HCl, da como resultado la formacion de los compuestos deseados de Formula (I), los cuales pueden aislarse como la forma de sal correspondiente o convertirse en la base libre usando tecnicas convencionales.
Esquema I
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Reactivos y condiciones: a) HCl-HN(OCH)CH3, DIPEA, 1,1’-carbonildimidazol. CH2U2; b) LiAlH4, Et2O; c) Ph3P=CHCO2CH3, Et2O; d) LiOH, THF, MeOH, agua; e) HNR1R2, ®T3P, EtOAc, EfeN, CH2Cl2 o HNR1R2, reactivo BOP, DIPEA, DMF; f) TFA, CH2Q2; g) acido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-carboxflico, ®T3P, EtOAc, Et3N, CH2Cl2; h) HCl, isopropanol.
Ejemplos de sintesis
La invencion se describira a continuacion con referencia a los ejemplos siguientes, los cuales son unicamente ilus- trativos y no deben considerarse como una limitacion del alcance de la invencion. Todas las temperaturas estan dadas en grados Celsius, todos los disolventes son de la mas alta pureza disponible y todas las reacciones se des- arrollan bajo condiciones anhidras, en una atmosfera de argon (Ar) o nitrogeno (N2), en caso necesario.
Se usaron placas de capa fina Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254 para la cromatografia de capa fina. Tanto la cromatografia ultrarrapida como de gravedad se llevaron a cabo sobre gel de sflice E. Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). El sistema CombiFlash® usado para purificacion en esta solicitud se adquirio a Isco, Inc. La purificacion CombiFlash® se llevo a cabo usando columnas de gel de sflice pre-empaquetadas, un detector con lon- gitud de onda UV a 254 nm y una diversidad de disolventes o de combinaciones de disolventes. La HPLC preparati- va se realizo usando un Gilson Preparative System con deteccion UV de longitud de onda variable o un sistema Agilent Mass Directed AutoPrep (MDAP) tanto con deteccion UV de masa como de longitud de onda variable. Se usaron una diversidad de columnas de fase inversa, por ejemplo, Luna 5u C18(2) 100A, SunFire C18, XBridge C18, dependiendo la eleccion del soporte de columna de las condiciones usadas en la purificacion. Los compuestos se eluyeron usando un gradiente de CH3CN y agua. En condiciones neutras se uso un gradiente de CH3CN y agua sin modificador adicional, en condiciones acidas se uso un modificador acido, usualmente TFA al 0,1% (agregado tanto al CH3CN como al agua) y en condiciones basicas se uso un modificador basico, usualmente NH4OH al 0,1% (agre-
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gado al agua). La HPLC analttica se llevo a cabo usando un sistema Agilent con deteccion UV de longitud de onda variable, usando cromatograffa de fase inversa con un gradiente de CH3CN y agua, con un modificador de TFA al 0,05 o 0,1% (agregado a cada disolvente). La LC-MS se determino usando o bien un PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150a, o bien instrumentos Waters ZQ. El compuesto se analizo usando una columna de fase inversa, por ejemplo, ThermoAquasil/Aquasil C18, Acquity UPLC C18, Thermo Hypersil Gold, eluyendo usando un gradiente de CH3CN y agua con un bajo porcentaje de un modificador acido, tal como TFA al 0,2% o acido formico al 0,1%.
Los espectros de resonancia magnetica nuclear se registraron a 400 MHz usando un espectrometro Bruker AVAN- CE 400 o Brucker DPX400. CDCh es deuteriocloroformo. DMSO-d6 es hexadeuteriodimetilsulfoxido, y MeOD es tetradeuteriometanol. Los desplazamientos qmmicos se registraron en partes por millon (6) con excitacion atenuada a partir del patron interno de tetrametilsilano (TMS) o calibrados con respecto a la senal del proton residual en el disolvente de NMR (por ejemplo, CHCh en CDCh). Las abreviaturas para los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, app = evidente, br = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en Hertzios. Los puntos de fusion se determinaron usando un aparato Electrothermal 9100 (Electrothermal Engineering Ltd).
El calentamiento de las mezclas de reaccion con irradiaciones de microondas se llevo a cabo sobre un microondas Smith Creator (adquirido a Personal Chemistry, Foxbono, MA, actualmente propiedad de Biotage), un Emrys Optimizer (adquirido a Personal Chemistry), o un Explorer (adquirido a CEM, Mathews, NC).
Los cartuchos o columnas conteniendo grupos funcionales a base de polfmero (acido, base, quelatores de metales. Etc.) pueden usarse como parte de la manipulacion del compuesto. Las columnas o cartuchos de “amina” se usaron para neutralizar o basificar las mezclas o productos de reaccion acidos. Estas incluyen NH2 Aminoprpyl SPE-ed SPE Cartridges disponibles de Applied Separations y cartuchos dietilamina SPE, disponibles de United Chemical Technologies, Inc.
Las abreviaturas estan listadas en la tabla que figura a continuacion. Todas las abreviaturas restantes son tal como se describen en la ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986).
Tabla de abreviaturas
Reactivo BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-(dimetil- amino)-fosfonio
®T3P, anhfdrido de acido propano fosfonico
Et3N: trietilamina
CH2Cl2: diclorometano
DIPEA: W,A/-diisopropiletilamina
DMSO: dimetil sulfoxido
TFA: acido trifluoroacetico
THF: tetrahidrofurano
HCL: acido clorhndrico
DMF: W,A/-dimetilformamida
NaHCO3: bicarbonato sodico
EtOAc: acetato de etilo
Na2SO4: sulfato sodico
Et2O: dietil eter
LiAlH4: hidruro de aluminio y litio
MeOH: metanol
ml: mililitro(s)
CH3CN: acetonitrilo
min: minuto(s)
ac: acuoso
h: horas
M: molar
g: gramo(s)
mmol: milimol(s)
mg: miligramo(s)
TA: temperatura ambiente
Compuestos intermedios Compuesto intermedio 1
((1S)-1-{[metil(metiloxi)amino]carbonil}propil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
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A una solucion de acido (2S)- 2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)butanoico (2,50 g, 12,3 mmol) en THF (15,0 ml), se agrego 1,1’-carbonildiimidazol (2,39 g, 14,8 mmol), en porciones, durante aproximadamente 10 minutos. Despues de agitacion durante 30 minutos a TA, se agrego una solucion de hidrocloruro de W,0-dimetilhidroxilamina (1,32 g, 13,5 mmol) y DIPEA (2,36 ml, 13,5 mmol) en DMF (4,0 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 2 ha TA, segui- do de concentracion al vacio. El residuo se diluyo con EtOAc (50 ml) y se lavo con HCl ac. 1 M (2x20 ml), NaHCO3 ac. saturado (2x30 ml), y salmuera (20 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio, proporcionando el compuesto del epfgrafe (2,60g, 88%), en forma de un aceite incoloro, transparente. LC-MS m/z 247 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de retencion).
Compuesto intermedio 2
[(1S)-1-formMpropM]carbamato de 1,1-dimetiletilo
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A una solucion de LiAlH4 (0,453 g, 1,9 mmol) en Et2O (20 ml) a 0°C, se agrego gota a gota una solucion de ((1 S)-1- {[metil(metiloxi)amino]carbonil}propil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (2,67 g, 10,8 mmol) en Et2O (15 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a 0°C y se interrumpio con EtOAc (6,5 ml), seguido de bisulfato potasico acuo- so al 5% (6,5 ml). La mezcla de reaccion se lavo con HCl acuoso 1 M (3x10 ml), NaHCO3 ac. saturado (2x30 ml), y salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio, proporcionando el compuesto del epfgrafe, en forma de un aceite incoloro, transparente.
Compuesto intermedio 3
(2E,4S)-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-hexenoato de metilo
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A una solucion agitada de (trifenilfosforanilideno) acetato de metilo (4,35 g, 13,0 mmol) en Et2O (25 ml) a TA, se agrego una solucion del Compuesto Intermedio 2 en Et2O (15 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. El solido se separo mediante filtracion y la solucion se concentro al vacio. La purificacion mediante cromato- grafia de columna (EtOAc/hexanos al 0-50%) proporciono el compuesto del epfgrafe (1,44 g, 55% en dos etapas), en forma de un aceite incoloro, transparente. lC-MS m/z 244 (M+H)+, 0,98 min (tiempo retencion).
Compuesto intermedio 4
Acido (2E,4S)-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-hexenoico
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Se agrego LiOH (2,95 g, 123 mmol) a una solucion de (2E,4S)-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-hexenoato de metilo (6 g, 24,66 mmol) en THF (50 ml), MeOH (10,00 ml), y agua (50,0 ml). La reaccion se agito durante una noche a tA. Despues de 18,5 horas, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida para separar el THF y el MeOH. Se agrego agua (40 ml), y la mezcla acuosa se ajusto a pH = 3 con HCl ac. 6 M, tal como se midio mediante papel pH. Se agrego EtOAc (80 ml), las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x40 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron bajo presion reducida, y se seca- ron bajo alto vacio, proporcionando 6,09 g del compuesto del epfgrafe. LC-MS m/z 230 (M+H)+, 0,77 min (tiempo retencion).
Compuesto intermedio 5
[(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indoM-N)-1-etN-4-oxo-2-buten-1-N] carbamato de 1,1-dimetiletilo
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Una solucion de ®T3P al 50% en peso en EtOAc (22,00 ml,37,0 mmol) se agrego gota a gota mediante embudo de adicion a una solucion de acido (2E,4S)-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-hexenoico (5,65 g, 24,64 mmol), 5 2,3-dihidro-1H-indol (2,76 ml, 24,64 mmol), y Et3N (11 ml, 79 mmol) en CH2Cl2 (90 ml) a 0°C (temperatura del bano). Se retiro el hielo del bano, y la reaccion se agito a TA. Despues de 30 minutos, la reaccion se interrumpio mediante la adicion gota a gota de NaHCO3 ac. saturado (50 ml). Las capas se separaron, y la reaccion se lavo con acido dtrico al 10% (1x50 ml). Las capas organicas se concentraron bajo una corriente de nitrogeno y el residuo se puri- fico mediante cromatografia ultrarrapida, proporcionando 7,21 g (89%) del compuesto del ep^grafe. LC-MS m/z 331 10 (M+H)+, 1,05 min (tiempo retencion).
Compuesto intermedio 6
Trifluoroacetato de [(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-etil-4-oxo-2-buten-1-il]amina
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Se agrego TFA (25 ml, 324 mmol) a una solucion de [(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-etil-4-oxo-2-buten-1-il] 15 carbamato de 1,1-dimetiletilo (7,21 g, 21,82 mmol) en CH2Cl2 (25 ml). La reaccion se agito a TA. Despues de 3,5 horas, se agrego CH2Cl2 (200 ml), y la reaccion se concentro bajo presion reducida y se seco bajo alto vacio. LC-MS m/z 231 (M+H)+, 0,69 min (tiempo retencion).
Compuesto intermedio 7
[4-({[(1 S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1 -il)-1 -etil-4-oxo-2-buten-1 -il]amino)carbonil)tetrahidro-2H-piran-4- 20 il]carbamato de 1,1-dimetiletilo
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Una solucion de ®T3P al 50% en peso en EtOAc (1,3 ml,2,184 mmol) se agrego gota a gota a una solucion de trifluoroacetato de [(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-etil-4-oxo-2-buten-1-il]amina (500 mg, 1.452 mmol), acido 4- ((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-carboxflico (356 mg, 1,452 mmol), y Et3N (1 ml, 7,21 mmol) en 25 CH2Cl2 (5 ml) a 0°C (temperatura del bano). Se retiro el hielo del bano, y la reaccion se agito a TA. Despues de 1 hora, la mezcla de reaccion se lavo con NaHCO3 (1x5 ml) y acido dtrico al 10% (1x5 ml). La capa organica se con- centro bajo una corriente de nitrogeno y el residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida, proporcionando 251 mg (38%) del compuesto del epfgrafe. LC-MS m/z 458 (M+H)+, 0,96 min (tiempo retencion).
Compuesto intermedio 8
30 W2-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-W*-metil-W*-(metiloxi)-L-leucinamida
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A una solucion de W-(ferc-butoxicarbonil)-L-leucina (3,00 g, 13,0 mmol) en THF (25,0 ml), se agrego 1,1’- carbonildiimidazol (2,52 g, 15,6 mmol), en porciones, durante aproximadamente 10 minutos. Despues de agitacion durante 1 hora a TA, se agrego una solucion de hidrocloruro de W,0-dimetilhidroxilamina (1,39 g, 14,3 mmol) y DI- 35 PEA (2,49 ml, 14,3 mmol) en DMF (6,0 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 2,5 h a TA, seguido de concen-
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tracion al vacio. El residuo se diluyo con EtOAc (50 ml) y se lavo con HCl ac.1 M (2x20 ml), NaHCO3 ac. saturado (2x20 ml), y salmuera (20 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio, proporcio- nando el compuesto del epfgrafe (2,34g, 86%), en forma de un aceite incoloro, transparente. LC-MS m/z 275 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de retencion).
Compuesto intermedio 9
[(1S)-1-formil-3-metilbutil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
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A una solucion de LiAlH4 (0,356 g, 9,38 mmol) en Et2O (20 ml) a 0°C, se agrego gota a gota una solucion de N2- {[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-N1-metil-N1-(metiloxi)-L-leucinamida (2,34 g, 8,53 mmol) en Et2O (15 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a 0°C y se interrumpio con EtOAc (6 ml), seguido de bisulfato potasico acuoso al 5% (6 ml). La mezcla de reaccion se lavo con HCl acuoso 1 M (2x10 ml), NaHCO3 ac. saturado (2x10 ml), y salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio, proporcionando el compuesto del epfgrafe, en forma de un aceite incoloro, transparente.
Compuesto intermedio 10
(2E,4S)-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-6-metil-2-heptenoato de metilo
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A una solucion agitada de (trifenilfosforanilideno) acetato de metilo (3,42 g, 10,2 mmol) en Et2O (25 ml) a TA, se agrego una solucion del Compuesto Intermedio 9 en Et2O (15 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 15 horas a TA. El solido se separo mediante filtracion y la solucion se concentro al vacio. La purificacion mediante cromato- grafia de columna (EtOAc/hexanos al 0-50%) proporciono el compuesto del epfgrafe (1,74 g, 75% en dos etapas), en forma de un aceite incoloro, transparente. lC-MS m/z 272 (M+H)+, 1,22 min (tiempo retencion).
Compuesto intermedio 11
Acido (2E,4S)-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-6-metil-2-heptenoico
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A una solucion de (2E,4S)-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-6-metil-2-heptenoato de metilo (5,00 g, 18,43 mmol) en THF (15 ml), MeOH (15,0 ml), y agua (15,0 ml), se agrego LiOH (2,206 g, 92,00 mmol). Despues de agita- cion durante 2 horas a TA, la mezcla de reaccion se concentro al vacio. La mezcla de reaccion se acidifico con HCl ac. 6 M hasta pH = 5 y, a continuation, se extrajo EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro al vacio, proporcionando el compuesto del epfgrafe (4,7 g, 99%), en forma de un semi-solido de color blanco. LC-MS m/z 158 (M+H-Boc)+, 0,94 min (tiempo retencion).
Compuesto intermedio 12
[(1 S,2E)-4-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-1 -(2-metilpropil)-4-oxo-2-buten-1 -il]carbamato de 1,1-dimetiletilo
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A una solucion de acido (2E,4S)-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-6-metil-2-heptenoico (4,70 g, 18,26 mmol) en DMF (30,0 ml), se agregaron reactivo BOP (8,08 g, 18,26 mmol) y DIPEA (6,38 ml, 36,5 mmol). Despues de agita- cion a TA durante 5 minutos, se agrego 2,3-dihidro-1H-indol (2,053 ml, 18,26 mmol) y la agitacion continuo durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmue- 5 ra, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vacio y se purifico mediante cromatografia de columna ultrarrapi- da (EtOAc/hexanos al 0.20%), proporcionando el compuesto del epfgrafe (4,83 g, 74%), en forma de un solido de color blanco. LC-MS m/z 359 (M+H)+, 1,18 min (tiempo retencion).
Compuesto intermedio 13
Trifluoroacetato de [(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-mdol-1-il)-1-(2-metilpropil)-4-oxo-2-buten-1-il]amma
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A una solucion de [(1 S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(2-metilpropil)-4-oxo-2-buten-1-il]carbamato de 1,1- dimetiletilo (3,21 g, 8,95 mmol) en CH2Cl2 (10,0 ml) se agrego TFA (10 ml, 130 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 17,5 horas a TA y, a continuacion, se concentro bajo presion reducida y se seco bajo alto vacio, proporcionando el compuesto del epfgrafe. LC-MS m/z 259 (M+H)+, 0,76 min (tiempo retencion).
15 Compuesto intermedio 14
[4-({[(1 S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indoM -il)-1 -(2-metilpropil)-4-oxo-2-buten-1 -il]amino)carboml)tetrahidro-2H- piran-4-il]carbamato de 1,1-dimetiletilo
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Una solucion de ®T3P al 50% en peso en EtOAc (1,2 ml,2,016 mmol) se agrego gota a gota a una solucion de trifluo- 20 roacetato de [(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(2metilpropil)-4-oxo-2-buten-1-il]amina (500 mg, 1.343 mmol), acido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-carboxflico (329 mg, 1,343 mmol), y Et3N (0,93 ml, 6,71 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a 0°C (temperatura del bano). Se retiro el hielo del bano, y la reaccion se agito a TA. Despues de 1 hora y 20 minutos, la reaccion se lavo con NaHCO3 ac. saturada (1x5 ml) y acido dtrico al 10% (1x5 ml). La capa organica se concentro bajo una corriente de nitrogeno y el residuo se purifico mediante cromatografia ul- 25 trarrapida, proporcionando 204 mg (31%) del compuesto del epfgrafe. LC-MS m/z 488 (M+H)+, 1,07 min (tiempo retencion).
Compuestos de Formula (I)
Ejemplo 1
N-[(1 S,2E)-4-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-1 -etil-4-oxo-2-buten-1 -il]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
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Se agrego una solucion de HCl ac. concentrado (0,23 ml, 2,76 mmol) a una solucion de [4-({[(1 S,2E)-4-(2,3-dihidro- 1H-indol-1-il)-1-etil-4-oxo-2-buten-1-il]amino)carbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]carbamato de 1,1-dimetiletilo (251 mg, 0,549 mmol) en isopropanol (2,5 ml). El matraz de reaccion estaba provisto de un condensador de aire, y la mezcla de reaccion se calento a 65°C (temperatura del bano) durante 1 horas y 45 minutos. El disolvente se elimino bajo 35 presion reducida. Se agrego agua (5 ml) al residuo, y la mezcla se concentro bajo presion reducida a 65°C. SE AGREGO AGUA (2 ml) al residuo, y la mezcla se liofilizo, proporcionando 193,3 mg (89%) del compuesto del epfgra- fe. LC-MS m/z 358 (M+H)+, 0,68 min (tiempo retencion). RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,14 (br.s, 1 H); 7,25 (d, J=7,03, 1 H); 7,18 (t, J=7,53 Hz, 1 H); 7,02-7,09 (m, 1 H); 6,83 (dd, J=15,18, 6,65 Hz, 1 H); 6,49 (d, J=14,8 Hz, 1 H); 4,56 (d, J=7,28 Hz, 1 H); 4,22 (br.s, 2 H); 3,95 (d, J=7,53 Hz, 1 H); 3,88-3,94 (m, 1 H); 3,71-3,78 (m, 2 H);
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3,23 (br.s, 2 H); 2,39-2,46 (m, 2 H); 1,79-1,86 (m, 2 H); 1,75 (s, 1 H); 1,72 (d, J=8,28 Hz, 1 H); 1,00 (t, J=7,40 Hz, 3 H).
Ejemplo 2
Hidrocloruro de 4-amino-W-[(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indoM-il)-1-(2-metilpropil)-4-oxo-2-buten-1-il]tetrahidro- 5 2tf-piran-4-carboxamida
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Se agrego una solucion de HCl ac. concentrado (0,22 ml, 2,64 mmol) a una solucion de [4-({[(1 S,2E)-4-(2,3-dihidro- 1H-indol-1-il)-1-(2-metilpropil)-4-oxo-2-buten-1-il]amino)carbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]carbamato de 1,1 -dimetiletilo (251 mg, 0,517 mmol) en isopropanol (2,5 ml). El matraz de reaccion estaba provisto de un condensador de aire, y la 10 mezcla de reaccion se calento a 65°C (temperatura del bano). Despues de 1 horas y 45 minutos, el disolvente se elimino bajo presion reducida a 60°C. Se agrego agua (5 ml) al residuo, y la mezcla se concentro bajo presion redu- cida a 65°C. Se agrego agua (2 ml) al residuo, y la mezcla se liofilizo, proporcionando 130,6 mg (60%) del compues- to del epfgrafe. LC-MS m/z 386 (M+H)+, 0,79 min (tiempo retencion). RMN-1H (400 MHz, METANoL-d4) 5 ppm 8,15 (d, J=7,03, 1 H); 7,25 (d, J=7,03 Hz, 1 H); 7,18 (t, J=7,65 Hz, 1 H); 7,06 (t, J=7,91 Hz, 1 H); 6,81 (dd, J=15,18, 6,40 15 Hz, 1 H); 6,49 (br.s, 1 H); 4,7,3-4,85 (m, 2 H); 4,21 (t, J=8,28 Hz, 2 H); 3,91-3,97 (m, 2 H); 3,70-3,77 (m, 2 H); 3,253,21 (m, 2 H); 2,35-2,48 (m, 2 H); 1,82 (d, J=14,31 Hz, 2 H); 1,63-1,71 (m, 2 H); 1,50-1,57 (m, 1 H); 0,98 (dd, J=1,92, 6,40 Hz, 6 H).
Antecedentes bioloqicos
Ensayo(s) biologico(s)
20 Los compuestos de acuerdo con la Formula (I) son inhibidores de catepsina C, lo cual indirectamente inhibe la acti- vidad de serina proteasas que son activadas por catepsina C, tal como NE. Por ello, los compuestos de Formula (I) son utiles en el tratamiento de la EPOC y otras afecciones que implican catepsina C y/o dichas serina proteasas. La actividad biologica de los compuestos de acuerdo con la Formula (I) puede determinarse usando cualquier ensayo adecuado para la determinacion de la actividad de un compuesto candidato tal como un inhibidor de catepsina C, o 25 para la determinacion de la capacidad de un compuesto candidato para prevenir la activacion mediada por catepsina C de ciertas serina proteasas, asf como de tejidos y modelos in vivo adecuados.
A. Transpeptidacion de ensayo de viabilidad de luminiscencia basado en celula de leucina-leucina-O-metilo (LLOM)
Principio:
30 Se h mostrado que la catepsina C cataliza la transpeptidacion de dipeptidil metil-O-esteres dentro de los lisosomas de celulas procedentes del linaje monodtico tal como HL60, U937 o THP1, ocasionando un efecto membranolrtico que da como resultado la muerte celular (DL, Thiele, P. Lipsky, PNAS, vol. 87, pags.. 83-87, (1990)). Este mecanis- mo se uso para evaluar la actividad de catepsina C en celulas, en la presencia de los compuestos de la invention.
Se resuspendieron celulas HL-60 congeladas a una concentration de 1,25x105 celulas/ml, en medio Dulbeccos 35 modificado de Iscove (IMDM, conteniendo glutamina 25 mM), precalentado reciente, con FBS al 20%. Esta suspension se disperso (8 ^l) dentro de placas de 384 pocillos de bajo volumen, blancas. Previamente, las placas se sella- ron con 100 nl de compuesto a una concentracion maxima de 2,5 mM y se diluyeron en serie a 1:3. Los pocillos de control y ensayo en blanco contetian 100 nl de DMSO. A continuation, cada pocillo recibio 2 ^l de una solucion 1,25 mM reciente de leucine-leucine-OMethyl (LLOM, Bachem) en IMDM mas HEPES 25 mM (concentracion final de 40 LLOM 250 ^M). Las placas se cubrieron y se incubaron durante 4 horas a 37°C en una incubadora con CO2 al 5% y, a continuacion, se retiraron y equilibraron a temperatura ambiente durante 10 minutos. La viabilidad de las celulas se determino con un ensayo luminiscente CellTiter-Glo (Promega), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La viabilidad de la celula se comparo con controles que no contetian LLOM (100%).
B. Ensayo in vitro de catepsina C recombinante:
45 La actividad de catepsina C humana recombinante se midio mediante la escision de un substrato fluorogenico, H- Ser-Tyr-AMC. En resumen, se incubaron 24 pM de catepsina C con compuesto de ensayo (por ejemplo, inhibidor), en un tampon consistente en acetato sodico 50 mM, cloruro sodico 30 mM, CHAPS 1 mM, ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM, pH 5,5, a temperatura ambiente durante una hora. Despues de una hora de incubation del compuesto de ensayo con catepsina C, el ensayo de actividad se inicio mediante la adicion de un volumen igual de H-Ser-Tyr-AMC
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0,010 mM en el mismo tampon. Despues de una hora, la ensayo de actividad se interrumpio mediante la adicion de 1/5 de volumen de 100 pM de E-64. El producto de reaccion se midio sobre un conjunto lector de fluorescencia a una longitud de onda de excitacion de 360 nm y una longitud de onda de emision de 460 nm y equipado con un espejo dicroico a 400 nm.
Los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 mostraron, cada uno de ellos, 50% de inhibicion de catepsina C a una con- centracion menor de 1 nM en un promedio de dos experimentos.
C. En sayo in vivo de exposicion a humo de cigarrillo a ratones:
Exposicion a humo de cigarrillo a ratones y administracion de farmaco:
Comenzando a los 3-4 meses de edad, ratones C57BL/6 hembras (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) recibieron exposicion solo nasal a humo de cigarrillo al 4% procedente de cigarrillos 3R4F (College of Agriculture, Reference Cigarette Program, University of Kentucky), durante 2 horasMa, 5 dfas/semana durante 18 semanas. El humo se genero mediante un Baumgartner-Jaeger CSM 2070i Smoking Machine (CH Technologies Inc., Westwood, NJ). Durante la exposicion al humo o aire (controles falsos), los ratones se mantuvieron en tubos de confinamiento con- teniendo inserciones en forma de cono nasal de acero inoxidable. Dos horas despues de la exposicion al humo final, se recogio fluido de lavado broncoalveolar (BAL) (n = 3 por grupo de tratamiento). Durante las 6 semanas finales de la exposicion de 18 semanas, a los ratones se les administro medicamento o vehnculo solamente (metilcelulosa al 1%/citrato 25 mM, pH 4,0) oralmente, dos veces al dfa (a intervalos de 11 y 13 horas). 7 dfas/semana. Los ratones expuestos-falsos recibieron solamente vehnculo, en tanto que los ratones expuestos al humo recibieron uno de los tratamientos siguientes: vehnculo solamente, el Compuesto del Ejemplo 1 a 1, 10 o 30 mg/kg, o el Compuesto del Ejemplo 2 a 1, 10 o 30 mg/kg.
Los ratones recibieron la primera dosis diaria de farmaco o vehnculo solamente, hasta 1 hora antes del inicio de la exposicion al humo/falsa.
Lavado broncoalveolar:
Los animales se eutanizaron usando inyeccion i.p. de 0,1 ml de Fatal Plus (Vortech Pharmaceuticals, Dearborn, MI) y las traqueas se canularon con un entubado PE90 con una seccion de 7,62 cm (BD, Franklin Lakes, NJ), al cual se sujeto una aguja de galga 21 de punta roma conectada a una llave de 3 vfas (Baxter Healthcare, Deerfield, IL). Se inyectaron cuatro partes alfcuotas de 1 ml de PBS enfriado en hielo y se retiraron secuencialmente a traves del entubado por separado, y el fluido BAL se centrifugo a 140xg durante 2 minutos. Los granulos de celulas aislados pro- cedentes de las cuatro partes alfcuotas se combinaron y las celulas totales se contaron usando un hemocitometro. El analisis de celulas diferencial se llevo a cabo sobre centrifugadoras celulares usando el tenido de Wright-Geimsa.
Analisis estadfstico:
Los datos se presentan en las Figuras 1, 2 y 3 como la media+S.E.M. La significancia estadfstica se determino usando ANOVA de una via con un post-ensayo Bonferroni. Los valores de p < 0,05 se consideraron significativos. *, p <0,05; **, p <0,01; ***, p <0,001. Los valores porcentuales mostrados indican la inhibicion porcentual de la ventana entre animales tratados con vehnculo/expuestos al humo y animales tratados con vehnculo/expuestos falsos.
Los compuestos de la invencion se estima que son utiles en terapia tal como se define anteriormente y no tienen efectos inaceptables o desfavorables cuando se usan en concordancia con un regimen terapeutico permitido.
Los ejemplos y ensayo anteriores se han establecido para ilustrar la invencion, no para limitarla. Lo reservado a los inventores esta determinado por referencia a las reivindicaciones.

Claims (13)

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    25
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    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la Formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo:
    imagen1
    en la que:
    R y R estan cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrogeno, alqui- lo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C5-C8), bicicloalquilo(C6-C1o), heterocicloalquilo, cicloalquilo(C3-C8)alquilo(C1-C6), cicloalquenilo(C5-C8)alquilo(C1-C6), heterocicloalquilal- quilo(C1-C6), arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C6), y heteroarilalquilo(C1-C6);
    en la que cualquier alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), o alquinilo(C2-C8) esta opcionalmente substi- tuido una a tres veces, independientemente, por -CF3, ciano, -CO2alquilo(C1-C4), -COHNalquilo(C1- C4), -CONalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), -SO2alquilo(C1-C4), -SO2NHalquilo(C1-C4), -SO2Nalquilo(C1- C4)alquilo(C1-C4), amino, alquilamino(C1-C4), (alquilo(C1-C4))(alquilo(C1-C4))amino, hidroxilo, o al- coxi(C1-C4);
    y en la que cualquier grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, o heterocicloalquilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1- C4), ciano, -CO2alquilo(C1-C4), -COHNalquilo(C1-C4), -cONalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), -
    SO2alquilo(C1-C4), -sO2NHalquilo(C1-C4), -sO2Nalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), amino, alquilami- no(C1-C4), (alquilo(C1-C4))(alquilo(C1-C4))amino, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), arilo, o arilalquilo(C1-C4), en la que el resto arilo de dicho arilo o arilalquilo(C1-C4) esta opcionalmente substituida una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4), hidroxilo, o alcoxi(C1-C4);
    y en la que cualquier grupo arilo o heteroarilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(Cs-C6), haloal- quilo(C1-C6), ciano, -CO2alquilo(C1-C4), -CONHalquilo(C1-C4), -CONalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), - SO2alquilo(C1-C4), -SO2NHalquilo(C1-C4), -SO2Nalquilo(C1-C4)alquilo(C1-C4), amino, alquilami- no(C1-C4), (alquilo(C1-C4))(alquilo(C1-C4))amino, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), alquiltio(C1-C4)-,arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C4), o heteroarilalquilo(C1-C4);
    en la que cualquier resto arilo o heteroarilo de dicho arilo, heteroarilo, arilalquilo(C1-C4), o heteroari- lalquilo(C1 -C4) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4), hidroxilo, o alcoxi(C1-C4);
    y en la que cualquier cicloalquilo(C3-C6) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por alquilo(C1-C4), arilo, o heteroarilo;
    en la que dicho arilo o heteroarilo esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, -CF3, alquilo(C1-C4), hidroxilo, o alcoxi(C1-C4);
    o R y R tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos, representan un anillo saturado o in- saturado de 5 a 7 miembros conteniendo, opcionalmente, otro heteroatomo que es oxfgeno, nitrogeno, o azufre, en el que dicho anillo esta opcionalmente fusionado a un anillo cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalqui- lo, arilo, o heteroarilo;
    o R y R tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos, representan un sistema de anillo biciclico puenteado de 6 a 10 miembros, opcionalmente fusionado a un anillo cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; y
    R es hidrogeno, alquilo(C1-C8), haloalquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C6), ci- cloalquenilo(C5-C6), cicloalquilo(C3-C6)alquilo(C1-C4), cicloalquenilo(C5-C6)alquilo(C1-C4), o arilalquilo(C1- C4), en el que el resto arilo del arilalquilo(C1-C4) esta opcionalmente substituido una a tres veces, independientemente, por halogeno, alquilo(C1-C4), o -CF3. 2
  2. 2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R y R tomados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos, representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros conteniendo, opcional-
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    mente, otro heteroatomo que es oxfgeno, nitrogeno, o azufre; en el que dicho anillo esta opcionalmente fusiona- do a un anillo cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
  3. 3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 tornados conjuntamente con el nitrogeno al cual estan unidos, representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente fusiona- do a un resto fenilo.
  4. 4. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R3 es alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C2).
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 4-amino-A/-[(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-etil- 4-oxo-2-buten-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, que es hidrocloruro de 4-amino-W-[(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H- indol-1-il)-1-etil-4-oxo-2-buten-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 4-amino-W-[(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(2- metilpropil)-4-oxo-2-buten-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, que es hidrocloruro de 4-amino-W-[(1S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H- indol-1-il)-1-(2-metilpropil)-4-oxo-2-buten-1-il]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, y un excipiente aceptable farmaceuticamente.
  10. 10. Un procedimiento de preparacion de la composicion tal como se define en la reivindicacion 9, comprendiendo el procedimiento la mezcla del compuesto o sal con el excipiente aceptable farmaceuticamente.
  11. 11. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en terapia.
  12. 12. El compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
  13. 13. Uso del compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
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