MX2013009279A - Inhibidores de catepsina c. - Google Patents

Inhibidores de catepsina c.

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Michael R Palovich
Christopher E Neipp
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Abstract

Se describen 4-amino-2-butenamidas de la Fórmula (I) que tienen actividad farmacológica, composiciones farmacéuticas que las contienen, y métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la enzima catepsina C tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Ver Formula).

Description

INHIBIDORES DE CATEPSINA C La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 61/441840 presentada el 11 de Febrero de 2011 , que se incorpora en la presente memoria en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertas 4-aminb-2-butenamidas que son inhibidores de la catepsina C, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la enzima catepsina C, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las catepsinas son una familia de enzimas incluidas en la superfamilia de cisteína-proteasas. Las catepsinas B, C, F, H, K, L, S, V: y X han sido descritas en la bibliografía científica. La catepsina C también se conoce en la bibliografía como Dipeptidil Peptidasa I o "DPPI." Varios estudios recientemente publicados han empezado a describir el papel que la catepsina C juega en ciertos procesos inflamatorios. Véase p.ej. Adkison et al., The Journal of Clinical Investigation 109:363 371 (2002); Tran et al., Archives de Biochemistry and Biophysics 403:160-170 (2002); Thiele et al., The Journal of Immunology 158: 5200-5210 (1997); Bidere et al., The Journal of Biological Chemistry 277: 32339-32347 (2002); Mabee et al., The Journal of Immunology 160: 5880-5885; McGuire et al., The Journal of Biological Chemistry, 268: 2458-2467; y Paris et al., FEBS Lettérs 369: 326-330 (1995). A partir de estos estudios, parece que la catepsiná C está co-expresada en los granulos con ciertas serina-proteasas y su función es procesar las proformas de estas proteasas a formas activas, que son entonces liberadas de los granulos de las células inflamatorias reclutadajs a los sitios de inflamación. Una vez activadas, estas proteasas tienen varias funciones, que incluyen la degradación de diversos componentes de la matriz extracelular, que, juntos, pueden propagar el daño tisular e inflamación crónica. : Por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva cróijiica ("EPOC") es una enfermedad inflamatoria crónica en la que la catepsiná C parece que desempeña un papel. La bronquitis crónica y el enfisema normalmente aparecen juntos en pacientes que padecen EPOC. La bronquitis crónica está generalmente caracterizada por un catarro productivo crónico, i mientras que el enfisema está generalmente caracterizado por ! un agrandamiento permanente de las vías respiratorias distales a los bronquiolos terminales y la destrucción de la pared de las vías respiratorias.
Fumar cigarros es un factor de riesgo fundamental para el desarrollo de la EPOC. La exposición al humo de cigarros y otras partículas nocivas y gases puede causar una inflamación crónica del pulmón. Como respuesta a tal exposición, células inflamatorias tales como las células T CD8+, macrófagos y neutrófilos son reclutados en el área. Estas células inflamatorias reclutadas liberan proteasas, lo que se cree que desempeña un papel principal en la etiología de la enfermedad mediante varios mecanismos. Las proteasas que se cree que están implicadas en este proceso incluyen jlas serina-proteasas neutrófilo-elastasa ("NE"), catepsina G y proteinasa 3, todas liberadas de los neutrófilos; granzimas A y B, liberadas de células T citotóxicas o células asesinas naturales; y quimasas, liberadas de los mastocitos. La catepsina C parece que está implicada en la activación de todas estas enzimas. Adicionalmente, ratones knockout a catepsina C son resistentes a la dilatación del espacio aéreo pulmonar e infiltración de células inflamatorias en modelos de COPD de exposición al humo de cigarros y ozono. Véase Guay et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 708-716; véase también Podolin et al. (2008), Inflammation Research, 57(Suplem. 2) S 04.
La artritis reumatoide ("AR") es otra enfermedad cró ica inflamatoria en la que la catepsina C puede desempeñar un papel. Los neutrófilos son reclutados en el sitio de la inflamación articular y liberan catepsina G, NE y proteinasa 3, que se cree que son responsables en parte de la destrucción del cartílago asociado a la AR (Hu, Y. y Pham, C. T. (2005) Arthritis Rheum 52: 2553-2558).
Otras afecciones en las que la catepsina C puede jugar un papel incluyen osteoartritis, asma y esclerosis múltiple. Véase, p.ej., Matsui, K.; Yuyama, N.; Akaiwa, M.; Yoshida, N. L; Maeda, M.; Sugita, Y.; Izuhara, K., Identification of an alternative splicing variant of cathepsin C/dipeptidyl-peptidase I, Gene. 293(1 -2): 1-7, 26 de junio de 2002; Wolters, P. J.; Laig-Webster, M.; Caughey, G. H., Dipeptidyl peptidase I cleaves matrix-associáted proteins and is expressed mainly by mast cells in normal dog airways, American Journal of Respiratory Cell & Molecular Biology. 22(2): 183-90, 2000.
Un intento para tratar estas dolencias es inhibir la actividad de las serina-proteasas implicadas en los procesos inflamatorios, especialmente la actividad de NE. Véase por ej., Ohbayashi, "Neutrophil elastase inhibitors as treatment for ECPO", Expert Opin. Investig. Drugs 11(7): 965-980 (2002); Shapiro, "Neutrophil Elastase: Path Clearer, Pathogen Killer, or Just Pathologic?", Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26: 266-268 (2002). A la luz; del papel que juega la catepsina C en la activación de ciertas serina proteasas, especialmente NE, es deseable preparar compuestos que inhiban ? su actividad, que a su vez inhiban la actividad de las serina proteasas. Por lo tanto, queda una necesidad de identificar compuestos que inhiban a la catepsina C que puedan usarse en el tratamiento de una variedad, de dolencias mediadas por la catepsina C. | Hay actividades adicionales de la catepsina C que también pueden estar relacionadas con la etiología de la enfermedad. Sei ha demostrado que la catepsina C tiene un papel en la migración de neutrófilos en el desarrollo de aneurismas aórticos mediante un mecanismo que nó ha sido elucidado claramente (Pagano, M. B. et al. (2007) PNAS 104: 285;5- 2860). Por tanto, los procesos de enfermedad que implican migración de neutrófilos, así como liberación de enzimas proteolíticas, pueden ser modulados mediante la inhibición de la catepsina C. Además, la catepsinaj C está altamente expresada en el epitelio del pulmón, donde puede jugar un i papel en el procesado de otras enzimas no identificadas aún. También se ha informado de que la catepsina C escinde la calicreína-4, que se cree que juega un papel en la maduración del esmalte dental (Tye, C. E. et al. (2009) J. Dental Res. 88: 323-327). Finalmente, la propia catepsina C es liberada de las células y puede jugar un papel directo en la degradación de las proteínas de la matriz.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención implica nuevos compuestos de acuerdo la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: ! donde: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entré el I grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C-i-C8), alquenilo(C2-C8), alquin¡lo(C2- C8), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C5-C8), bicicloalquilo(C6-C-jo), heterocicloaquilo, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(C1-C6)l cicloalquenil(C5-C;8)- alqu¡lo(CrC6), heterocicloalquil-alquilo(Ci-C6), arilo, heteroarilo, aril- alquilo(C Ce) y heteroanl-alquilo(CrCe); donde cualquier alquilo(Ci-C8), alquenilo(C2-C8) o alquinilo(C2- I i C8) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, i por -CF3, ciano, -C02-alquilo(C1-C4), -CONH-alquilo(C C4), -CON- alqui CrC^-alquiloíd-C^, -S02-alquilo(C C4), -SOsNH-alqui d-d), -S02N-alquil(CrC4)-alquilo(Ci-C4), amino, alquilad-dómino, (alquil(Ci-C4))(alquil(Ci-C4))amino, hidroxilo, o alcoxi(Ci-C4); y donde cualquier grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por alquilo(Ci-C4), haloalquilo(d-C4), ciano, -C(D2- alquilo(Ci-C4), -CONH-alquiloíd-d), -CON-alqui d-C^-alquiloí -C^, -SÓ2-alquilo(C C4), -S02NH-alquilo(CrC4), -S02N-alquil(C C4)-alquiló(C C4), amino, alquil(Ci-C4)amino, (alquil(d-C4))(alquil(CrC4))amino, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4) , arilo o aril-alquilo(CrC4), donde el resto arilo de dicho arilo o aril-alquilo(Ci-C4) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(Ci-C4), hidroxilo | o ! alcox d-d); ! y donde cualquier grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(C5-C6), haloalquilpíC Qe), ciano, -CO2-alquilo(Ci-C4), -CONH-alquilo(C C4), -CON-alqui Ci-C*)-alquilo(C C4), -S02-alquilo(CrC4), -S02NH-alquilo(CrC4), -SO2N-alquil(Ci-C4)-alquilo(C1-C4), amino, alqui CrC^amiho, (alquil(CrC4))(alqu¡l(CrC4))amino, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), alquil(C-i-C4)tio-, arilo, heteroarilo, aril-alquilo(CrC4) o heteroaril-alquilo(C C4); donde cualquier resto arilo o heteroarilo de dicho anlo, heteroarilo, aril-alquilo(Ci-C4) o heteroaril-alquilo(Ci-C4) está opcionalmehte sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -C¡F3l alquilo(Ci-C4), hidroxilo o alcoxi(C C4); y donde cualquier cicloalquilo(C3-C6) está opcionalmehte sustituido de una a tres veces, independientemente, por alquilo(Ci-C ), arilp o heteroarilo; donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(Ci-C4), hidroxilo o alcoxi(C1-C4); o R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo que es oxígeno, nitrógeno o azufre, dohde dicho anillo está opcionalmente condensado con un anillo cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o R y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un sistema de anillos bicíclico, puenteado, de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado con un anillo cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R3 es hidrógeno, alquilo(CrC8), haloalquilo(Ci-C8), alquenilo(G2-C8), alquinilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(C5-C6), cicloalquil(C3- C6)-alquilo(C C4), cicloalquenil(Cs-C6)-alquilo(CrC4) o aril-alquilo(C-i-C4), donde el resto arilo del aril-alquilo(Ci-C4) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, alquilo(CrC4) ó -CF3 La presente invención también está dirigida al uso de ;un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable Üel mismo en la prevención, control o tratamiento de una enfermedad respiratoria o inflamatoria, tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica o rinitis.
En un aspecto más, esta invención se refiere a una formulación i farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la fórmula ¡(I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
! BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra la acumulación de leucocitos totales en el fluido de lavado broncoalveolar de ratones C57BL/6 después de administrar por vía oral dos veces al día los compuestos del Ejemplo 1 y 2 a las dosis indicadas durante las 6 semanas finales durante 18 semanas de exposicióh al humo de cigarros.
La figura 2 muestra la acumulación de neutrófilos en el fluido de lavado broncoalveolar de ratones C57BL/6 después de administrar por vía oral dos veces al día los compuestos del Ejemplo 1 y 2 a las dosis indicadas durante las 6 semanas finales durante 18 semanas de exposición al humo ¡de cigarros.
La figura 3 muestra la acumulación de células mononucleares en el fluido de lavado broncoalveolar de ratones C57BL76 después de administrar por vía oral dos veces al día los compuestos del Ejemplo 1 y 2 a las dosis indicadas durante las 6 semanas finales durante 18 semanas de exposición al humo de cigarros.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Términos y definiciones Como se emplea en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene: el número especificado de átomos de carbono. Como se emplea en la presente memoria, los términos "alquilo(C1-C4)" y "alquilo(Ci-Ca)" se refieren a un grupo alquilo que tiene al menos 1 y hasta 4 ó 8 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de dichos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan : a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, /-butilo, n-pentílo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y análogos ramificados de los últimos 3 aléanos normales.
Cuando el término "alquilo" se usa en combinación con otros grupos sustituyentes, tales como "haloalquilo(C C4)" o "aril-alquiloíC-i-C-t)",1 el término "alquilo" pretende abarcar un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, donde el punto de unión es mediante el resto alquilo. Los ejemplos de grupos "haloalquilo(CrC4)" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, -CF3 (trifluorometilo), -CCI3 (triclorometilo), 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y hexafluoroisopropilo. Los ejemplos de grupios "aril-alquilo(Ci-C4)" útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, bencilo (fenilmetilo), 1-metilbencilo (1-feniletilo), ,1-dimetilbencilo (1-fenilisopropilo) y fenetilo (2-feniletilo).
Como se emplea en la presente memoria, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen; el número especificado de átomos de carbono y al menos 1 y hasta 3 enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etenilo y propenilo.
Como se emplea en la presente memoria, el término "alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen; el número especificado de átomos de carbono y al menos 1 y hasta 3 enlacies triples carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etinilo y propinilo.
Como se emplea en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico, saturado, no aromático, que contiene el número especificado de átomos de carbono. El término "cicloalquilo(C3-Ce)" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a ocho átomos de carbono en el anillo. Los grupos "cicloalquilo(C3-C8)" ejemplares útiles en la presente invención incluyan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. ' Como se emplea en la presente memoria, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico, no aromático, que contiene el número especificado de átomos de carbono y al menos un enla'ce doble carbono-carbono. El término "cicloalquenilo(C5-C8)" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de cinco a ocho átomos jde carbono en el anillo. Los grupos "cicloalquenilo(C5-C8)" ejemplares útiles en la presente invención incluyen ciclopentenílo, ciclohexenilo, cícloheptenilo' y ciclooctenílo.
Como se emplea en la presente memoria, el término "bicicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo bicíclico, puenteado, saturado, que contiene el número especificado de átomos ¡de carbono. El término "bicicloalquilo(C6-Cio)" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo bicíclico que tiene de seis a diez átomos de carbono. Los l grupos "bicicloalquilo(C6-Ci0)" ejemplares útiles en la presente ihvencjón incluyen biciclo(2.1.1)hexilo, biciclo[2.1.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, b¡ciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.1]non¡lo, biciclo[3.3.2]de¿ilo y biciclo[4.3.1]decilo. ¡ "Alcoxi" se refiere a un radical alquílico que contiene el número especificado de átomos de carbono unidos mediante un átomo enlazante ¡de oxígeno. El término "alcoxi(d-C4)" se refiere a un radical hidrocarburo ¡de cadena lineal o ramificada que tiene al menos 1 y hasta 4 átomos de carbono unidos mediante un átomo enlazante de oxígeno. Los grupos "alcoxi(Ci-C4)" ejemplares útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi y f-butox¡.
"Alquiltio-" se refiere a un radical alquilico que contiene: el número especificado de átomos de carbono unidos mediante un átomo enlazante de azufre. El término "alquil(Ci-C4)tio-" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos 1 y hasta 4 átomos de carbono unidos mediante un átomo enlazante de azufre. Los grupos "alquilfCrC^tio-" ejemplares útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metiltio-, etiltio-, n-propiltio-, isopropiltio-, n-butiltio-, s-butiltio- y f-butiltio-.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo heterocíclico no aromático que contiene 3-8 ó 5-6 átomos en el anillo, que está saturado o que tiene uno o más grados de insaturación y que contiene una o más sustituciones de heteroátomos seleccionados entre O, S y/o N. Dicho arjiillo puede estar opcionalmente condensado con uno o más de otro(s) anillo(s) de heterocicloalquilo o anillo(s) de cicloalquilo. Los ejemplos de restos "heterocicloalquilo" incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, tiiranilo, oxirarjilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrofuranilo, dihidropirarjiilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, ,3-dioxanilo, piperidinilo, piperáziriilo, 2,4-piperazinadionilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotieniló y similares.
"Arilo" se refiere a grupos monociclicos o biciclicos condensados opcionalmente sustituidos que tienen 6 a 14 átomos de carbono y que tienen al menos un anillo aromático que cumple la Regla de Hückel. Son ejemplos de grupos "arilo" fenilo, naftilo, indenilo, dihidroindenilo, antracenilo, fenantrenilp y similares. Preferiblemente, arilo se refiere a fenilo opcionalmente sustituido, j "Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos de anillo monociclico o biciclico condensado, aromático, opcionalmente sustituido, eri el que al menos un anillo cumple la Regla de Hückel, tiene el núméro I especificado de átomos en el anillo, y ese anillo contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O, y/o S. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" de 5 miembros incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, ¡midazoljlo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazoljlo, tiadiazolilo e isotiazolilo. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" de 6 miembros incluyen oxo-piridilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo y pirimidinilo. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" condensados en 6.6 incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, 1,5-naftiridinjlo, 1 ,6-naftiridinilo, ,7-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo y pteridinilo. Los ejemplos |de grupos "heteroarilo" condensados en 6.5 incluyen benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo e indazolilo.
Para evitar dudas, todos los sistemas de anillos biciclicos pueden estar unidos en cualquier posición adecuada en ambos anillos.
Como se emplea en la presente memoria, "halógeno" o "halo" ¡se refiere a F, Cl, Br ó I.
"Opcionalmente sustituido" indica que un grupo, tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, alcqxi, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, puede estar sin sustituir, o el grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes como se define en! la presente memoria. En caso de que los grupos puedan seleccionarse entre varios grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
El término "independientemente" se refiere a que cuando !se selecciona más de un sustituyente entre varios sustituyentes posibles, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Es decir, cada sustituyente se selecciona por separado del grupo entero de sustituyentes posibles enumerados (p.ej. un grupo de sustituyentes proporcionado en la presente memoria para diversos arilo o heteroarilo es halógeno, -CF3, alquilo(Ci-C4), hidroxilo y alcoxi(Ci-C4)).
Las definiciones alternativas para los diversos grupos y grupos sustituyentes de la Fórmula (I) proporcionados en toda la memoria descriptiva pretenden describir particularmente cada especie de compuesto descrita en la presente memoria, individualmente, así como grupos de una o más especies de compuesto. El alcance de esta invención incluye cualquier combinación de estas definiciones de grupos y grupos sustituyentes. Los compuestos de; la invención son sólo aquellos que están contemplados para ser "químicameijite estables" como apreciarán los expertos en la materia.
Adecuadamente, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(Ci-CB), alquenilo(C2-C8), alquinilo{C2-C8), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C5-Ce), bicicloalquilo(C6-Cio), heterocicloaquilo, cicloalqu¡l(C3-C8)-alquilo(Ci-C^), cicloalquenil(C5-C8)-alquilo(CrC6), heterocicloalqu¡l-alquilo(d-C6), arilo, heteroarilo, aril-alquilofCi-Ce), y heteroaril-alquilo(CrC6); donde cualquier alquilo(d-C8), alquenilo(C2-C8) o alquinilo(C2-C8) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por CF3, ciano, -C02-alquilo(d-C4), -CONH-alquik d-d), -CON- alquil(Ci-C4)-alquilo(d-C4), -S02-alqu¡lo(C C4), -S02NH-alquilo(Ci-C4), i -S02N-alquil(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), amino, alqu¡l-(d-C4)amino, (alquil(C1-C4))(alquil(C1-C4))amino, hidroxilo o alcoxi(C -C4); y donde cualquier grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por alquilo(d-C4), haloalquilo(Ci-C4), ciano, -C02- alquilo(C C4), -CONH-alquilo(C C4), -CON-alquil(C C4)-alquilo(d-C4), -S02- alquilo(d-C4), -S02NH-alquilo(C1-C4), -S02N-alquil(d-C4)-alquilo(Ci-Cp4), amino, alquil-(C C4)amino, (alquil(C C4))(alquil(CrC4))amino, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), arilo o aril-alquilo(CrC4); donde el resto arilo de dicho ariló o aril-alquilo(Ci-C4) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(Ci-C4), hidroxilo : o alcoxi(d-C4); y donde cualquier grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, alquilo(C C6), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(C5-C6), haloalquilo(CrC6), ciano, -C02-alquilo(CrC4), -CONH-alquilo(Ci-C4), -CON-alquil(Ci-q4)-alquilo(CrC4). -S02-alquilo(Ci-C4), -S02NH-alquilo(Ci-C4), -S02N-alquil(CrC4)-alquilo(Ci-C4), amino, alquil(CrC4)amiho, (alquil(CrC4))(alquil(Ci-C4))amino, hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), alqu¡l(Ci-C4)tio-, arilo, heteroarilo, aril-alquilo(Ci-C4) o heteroaril-alquilo(Ci-C ); donde cualquier resto arilo o heteroarilo de dicho arijo, heteroarilo, aril-alquilo(Ci-C ) o heteroaril-alquilo(C1-C4) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(Ci-C ), hidroxilo o alcoxi(CrC4); y donde cualquier cicloalquilo(C3-C6) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por alquilo(Ci-C4), arilo o heteroarilo; donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(Ci-Ci , hidroxilo o alcoxi(Ci-C4); En otra realización, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(Ci-Cé), cicloalquilo(C3-C7), bicicloalquilo(C7-Cg), heteroclcloalquilo, cicloalquil(C3-C^)-alquilo(Ci-C4), fenilo, heteroarilo, fen¡l-alquilo(Ci-C4) y heteroaril-alquüo^!-C4); i donde cualquier grupo alquilo(Ci-C6) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por cicloalquilo(C3-C6), -CF3) ciano, -C02-alquilo(C C4), hidroxilo o alcoxi(Ci-C4); ! y donde cualquier grupo cicloalquilo, bicicloalquilo ' o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido de una a tres vecés, independientemente, por alquilo(C1-C4), -CF3, ciano, -C02-alquilo(C -C4), hidroxilo, alcoxi(CrC4), fenilo o fenil-alquilo(CrC2); donde el resto fenilo de dicho fenilo o fenil-alquilo(C-i-C2) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(Ci-C4), hidroxilo o alcox¡(C-|-C4); y donde cualquier grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, alqu¡lo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), -CF3, ciano, -C02-alquilo(C1-C4), -SÓ2-alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), alquil(Ci-C4)tio-, fenilo, heteroarilo, fen¡l-alquilo(C-i-C4) o heteroaril-alquilo(Ci-C4); j donde cualquier resto fenilo o heteroarilo de dicho fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo(Ci-C4) o heteroaril-alquilo(Ci-C4) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3¡ ó alquilo(CrC4); y donde cualquier cicloalquilo(C3-C6) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por alquilo(C-|-C4), fenilo i o heteroarilo; donde dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido ide una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3 ó alquilo(Ci-C4). j En una realización adicional, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-Cr), b¡cicloalqu¡lo(C7-Cg), heterocicloalquilo, cicloalquil(C3-C7)-alquilo(CrC2), fenilo, heteroarilo y fenil-alqu¡lo(Ci-C2); donde cualquier grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido de una a dos veces, independientemente, por alquilo(CrC ), -CF3, hidroxilo o alcoxi(Ci-C4), y donde cualquier grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a dos veces, independientemente, por halógeno, alquilo(Ci-C ), -CF3, ciano, -CÓ2-alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(d-C4) o alquil(CrC4)tio-. En aún una realización adicional, R1 es fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces, independientemente, por halógeno, alquilo(C C4), -CF3, ciano, -CÓ2-alquiloiC C-j), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4) o alquil^-C^tio-. En aún otra realización adicional, R1 es furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolüo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o isotiazolilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloíC C^,), -CF3, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, halofenilo, fenil-alquilo(C1-C ), halofenil-alquilo(C C ), ciano, -C02-alquilo(Ci-C ), alcoxi(Ci-C4) o alquil(Ci-C4)tip-; donde dicho cicloalquilo(C3-C6) está opcionalmente sustituido por alqu¡lo(Ci-C4). En aún una realización adicional, R1 es tiadiazolilo i opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo(Ci-C4), -CF3, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, halofenilo, fenil-alquilo(Ci-C4), ciano, -C(D2-alquilo(Ci-C4), alcoxi(d-C4) o alquil(C-|-C )tio-; donde dicho cicloalquilo(C3-G6) está opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C4). En aún una realización adicional, R1 es tiadiazolilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo(C-i-C4), -CF3, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, ciano, -C02-alquilo(CrC4) o alcoxi(C -C4); donde dicho cicloalquilo(C3-C6) está opcionalmente sustituido por alquilo(CrC4). En realizaciones seleccionadas, R es 5-ciclohexil-1 ,3;4-tiadiazol-2-ilo o 5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo.
En otra realización, R2 es hidrógeno o alquilo(Ci-C4). En realizaciones seleccionadas, R2 es hidrógeno o metilo. En otra realización seleccionada, R2 es hidrógeno.
En otra realización, R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno! al que están unidos, representan un anillo saturado o insaturado de 5 a! 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo que es oxígeno, nitrógeno o azufre; donde dicho anillo está opcionalmente condensado con un anillo de cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. En aún una realización adicional, R y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado con un resto fenilo. En una realización seleccionada, R y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan 1 -/-indol-1 -ilo o 2,3-dihidro-1/-/-indol-1-ilo. En otra realización seleccionada, R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan 2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo.
En otra realización, R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno; al que están unidos, representan un sistema de anillos bicíclico, puenteado, dé 6 a 10 miembros opcionalmente condensado con un anillo cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. En una realización adicional, R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un sistema de anillos bicíclico, puenteado, de 7 a 9 miembros opcionalmente condensado con un resto fenilo.
Adecuadamente, R3 es hidrógeno, alquilo(C C!8), haloalquilo(C C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(C5-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(Ci-C4), cicloalquenil(C5-Cfe)-alquilo(CrC4) o aril-alquilo(Ci-C4); donde el resto arilo del aril-alquilo(Ci- j)4) está sustituido opcionalmente una a tres veces, independientemente, d r halógeno, alquilo(d-C4) ó -CF3.
En otra realización, R3 es hidrógeno, alquiloíCvCé), haloalquiloíC Ce), cicloalqu¡lo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C1-C4), o fenil-alquilo(C1-C4); donde el resto fenilo del fenil-alquilo(Ci-C4) está sustituido opcionalmente una a tres veces, independientemente, por halógeno, alquilo(C1-C ) ó -CF3. En una realización adicional, R3 es alquilo(Ci-C6)¡ ó cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C C2). En realizaciones seleccionadas, R3 es etilo, isobutilo o sec-butilo. En realizaciones seleccionadas adicionales, R3 és ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo. En otra realización seleccionada, R3 es ciclopropilmetilo. En una realización adicional, R3 es fenil-alquilo(C-i-C4); donde el resto fenilo está opcionalmente sustituido de una a dos veces, independientemente, por halógeno, alquilo(Ci-C4) ó -CFf3. En una realización seleccionada, R3 es fenetilo. i Una realización particular de la invención es un compuesto de |la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la qüe: ; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-Cf), bicicloalquilo(C7-C9), heterocicloalquilo, cicloalquil(C3-C7)-alquilo(CrC4), fenil , heteroarilo, fenil-alqu¡lo(d-C4) y heteroaril-alquilo(Ci-C4); donde cualquier grupo alquilo(C C6) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por cicloalquilo(C3-C6), -CF3l ciano, -C02-alquilo(Ci-C4), hidroxilo o alco iíCi-C^; y donde cualquier grupo cicloalquilo, bicicloalquilo l o I heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por alqu¡lo(C-i-C4), -CF3> ciano, -CO2-alqu¡lo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(CrC4), fenilo o fenil-alquilo(C1-C2)¡ donde el resto fenilo de dicho fenilo o fenil-alquilo(Ci-C2) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(Ci-C4), hidroxilo ; o alcoxi(C-i-C4); ! y donde cualquier grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, alquilo^-Ce), cicloalquilo(C3-C6), -CF3, ciano, -C02-alquilo(Ci-C4), -SC¡2- alquilo(CrC4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo(Ci-C2) o heteroaril-alquilo(Ci-C2); donde cualquier resto fenilo o heteroarilo de dicho fenilo, heteroarilo, fenil-alquilo(CrC2) o heteroaril-alquilo(CrC2) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3 i ó alqu¡lo(C-|-C4); y donde cualquier cicloalquilo(C3-C6) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por alquilo(Ci-C4), feriilo o heteroarilo; donde dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -GF3 ó alquilo(C C4). I o R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado con un resto fenilo; o R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un sistema de anillos biciclico, puenteado, de 7 a 9 miemb os opcionalmente condensado con un resto fenilo; y R3 es alquilo(CrC6) ó cicloalquil(C3-C6)-alquilo(CrC2); ' Otra realización particular de la invención es un compuesto dé la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros opciohalmehte condensado con un resto fenilo; y R3 es alquilo(Ci-C6) ó cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C C2); Otra realización particular de la invención es un compuesto dé la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan 2,3-d¡hidro-1 H-indol-1-ilo; y R3 es alquilo(C-|-C6) ó cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C C2).
Otra realización particular de la invención es un compuesto de! la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R es heteroarilo, opcionalmente sustituido de una a dos veces, independientemente, por halógeno, alquilo(Ci-C4), -CF3, ciano, -CÓ2-alquilo(CrC4), hidroxilo o alcox¡(CrC4); donde dicho heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolllo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilcj e isotiazolilo; y ! R2 es hidrógeno o metilo; R3 es alquilo(CrC6) ó cicloalqui Ca-CeJ-alquiloíd^); Otra realización particular de la invención es un compuesto de; la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: [ R1 es tiadiazolilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo(C-i-C4), -CF3, cicloalquilo(C3-C6), fenilo, ciano, -C02-alquilo(CrC4)¡ o alcoxi(Ci-C4); donde dicho cicloalquilo(C3-C6) está opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C4).
R es hidrógeno o metilo; y R3 es alquilo(C C6) ó cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C -C2). \ Los compuestos específicos de la Fórmula I son: 4-amino-A/-[(1 S,2ZE -4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-etil-4-oxo-2- ? buten-1-il]tetrahidro-2/- -piran-4-carboxamida; y ! 4-amino-A/-[(1 S,2E)-4-(2,3-d¡hidro-1H-indol-1-il)-1-(2-metilpropil)- 4-oxo-2-buten-1 -il]tetrahidro-2 -/-piran-4-carboxamida ; o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La invención también incluye los diversos isómeros de los compuestos de la Fórmula (I) y mezclas de los mismos. "Isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de rotar el plano ¡de la luz polarizada (estereoisómeros). Los compuestos de acuerdo con la fórmula I contienen uno o más centros asimétricos, también denominados centros quirales, y, por lo tanto, pueden existir como enantióme os individuales, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas, o como mezclas de los mismos. Todas estas formas isómeras se incluyen dentro dé la presente invención, incluyendo sus mezclas.
Los centros quirales también pueden estar presentes en ;un sustituyente tal como un grupo alquilo. Cuando la estereoquímica de un cendro quiral presente en la fórmula (I), o en cualquier estructura química ilustrada íen la presente memoria, no se especifica, la estructura pretende incluir cualquier estereoisómero y todas las mezclas de los mismos. Por lo tanto, Jos compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales se pueden usar como mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, o como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) que contengan uno o más centros asimétricos se pueden resolver por métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, esta resolución se puede llevar a cabo (1) formando sales, complejos, u otifos derivados, diastereómeros; (2) por reacción selectiva con un reactivo especifico de estereoisómero, por ejemplo, por oxidación enzimática o reducción; o (3) mediante cromatografía gas-liquido o cromatografía líquida en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral fijado, o bien en presencia de un disolvente quiral. El experto en la materia apreciará que cuando se convierte el estereoisómero deseado en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación antes descritos, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. De manera alternativa, se pueden sintetizar estereoisómeros específicos mediante síntesis asimétrica, empleando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o bien convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica.
La invención también incluye las diversas formas deuteradas ¡de los compuestos de la Fórmula (I). Cada átomo de hidrógeno disponible unido a un átomo de carbono puede ser reemplazado independientemente por un átomo de deuterio. Un experto en la materia sabrá cómo sintetizar formas deuteradas de los compuestos de la fórmula (I). Por ejemplo, están disponibles en el mercado a-aminoácidos a-deuterados, o se pueden preparar por técnicas convencionales (véase, por ejemplo: Elemes, Y. y Ragnarsson, U. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40). El empleo dé dichas compuestos de acuerdo con el esquema 1 posterior permitirá la preparación de compuestos de Fórmula (I) en los que el átomo de hidrógeno en el centro i quiral está reemplazado con un átomo de deuterio. De manera similar, están disponibles en el mercado a-aminoácidos en los que han sido incorporados átomos de deuterio en las cadenas laterales, o se pueden preparar por técnicas convencionales. Emplear tales compuestos de acuerdo con , el Esquema 1 , presentado más adelante, permitirá la preparación de compuestos de la Fórmula (I) en los que han sido incorporados átomos 'de deuterio en R3. Adicionalmente, el reemplazo del reactivo hidruro de litio y aluminio por deuteruro de litio y aluminio según el Esquema 1 , presentado más adelante, permitirá la sustitución con deuterio en la posición ß de; la butenamida de los compuestos de la Fórmula (I).
El término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es ¡un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes i farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Los solvatos en los que el agua es la molécula disolvente se denominan típicamente "hidratos". Los hidratos incluyen composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así cohno composiciones que contienen cantidades variables de agua. Los solvatos, Í particularmente hidratos, de los compuestos de la Fórmula (I) y las sales; de los mismos, están dentro del alcance de la invención.
Cuando un compuesto descrito, o su sal, se nombra o representa mediante su estructura, debe entenderse que el compuesto o sal, incluyendo solvatos (particularmente, hidratos) del mismo, puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o una mezcla de las mismas. El compuesto; o sus sales o solvatos (particularmente, hidratos), también puede exhibir polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes formas I cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas son denominadas típicamente "polimorfos." Debe entenderse que cuando se nombra o representa mediante su estructura, el compuesto descrito, o los solvatos (particularmente, hidratos) del mismo, también incluye todos los polimorfos del mismo. Los polimorfos tienen la misma composición química, pero se diferencian en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Por tanto, los polimorfos pueden tener propiedades físicas diferentes, tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos muestran típicamente diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X en polvo, que pueden usarse para la identificación. Un experto en la materia apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones usadas en! la cristalización/recristalización del compuesto.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de la Fórmula (I) son preferiblemente farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas puedjen incluir sales de adición de ácidos o de bases. La presente invención también i proporciona la conversión de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo una sal de clorhidrato, en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, una sal de sultafo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico. Las sales y solvatos (p.ej. hidratos e hidratos de sales) de los compuestos de la invención que son adecuados para el uso én medicina son aquellas en las que el contraión o disolvente asociado fes farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados que no son farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de ¡la invención y sus sales y solvatos.
Los compuestos de la Fórmula (I) tienen uno o más nitrógenos |lo suficientemente básicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables por tratamiento con un ácido adecuado. Lós ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptablés y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables representativas incluyen sales acetato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, i edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, i edisilato, estolato, esilato, formiato, fumarato, galacturonato, gluceptato, I gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexanoato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maléalo, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato y tosilato! Otras iteraciones de compuestos de la invención tienen un grupo funcional ácido, lo suficientemente ácido para formas sales. Las sa es I representativas incluyen sales farmacéuticamente aceptables de metales, tales como sales de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cirjic; carbonatos y bicarbonatos de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, aluminio y cirjic; aminas orgánicas primarias, secundarias y terciarias farmacéuticamente aceptables, que incluyen aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxi-alquilaminas, tales como metilamina, etilamina, ;2- ! hidroxietilamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, ciclohexilamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina i e histidina.
Se pueden usar otras sales que no sean farmacéuticamerite aceptables, p.ej. trifluoroacetato, por ejemplo en el aislamiento de ps compuestos de la invención, y están incluidas dentro del alcance de esta i invención.
I La invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales de los compuestos de la fórmula (I).
Los expertos en la materia apreciarán que ciertos derivados protegidos de los compuestos de la Fórmula (I), que se pueden preparar antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero, en algunos casos, se pueden administrar por vía ora o parenteral y después de ello metabolizarse en el cuerpo para fornhar compuestos de la invención que sean farmacológicamente activos. Por consiguiente, dichos derivados pueden describirse como "profármacos". Además, determinados compuestos de la invención pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la invención. Todos los derivados y profármacos protegidos de los compuestos de la invención están comprendidos dentro del alcance de la invención. Se describen ejemplos de profármaóos adecuados para los compuestos de la presente invención en Drugs of Tod y, Volumen 19, Número 9, 1983, págs. 499-538 y en Topics in Chemistry, Capitulo 31 , págs. 306-316 y en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capitulo 1 (las descripciones de estos documentos se incorporan en la presehte memoria como referencia). Los expertos en la materia apreciarán además que determinados grupos, conocidos por los expertos en la materia como "pro- i grupos ", por ejemplo como describe H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (cuya descripción se incorpora en la presente memoria por referencia) pueden colocarse en grupos funcionales apropiados cuando dichos grupos funcionales están presentes en los compuestos de la invención. Los "pro-restos" preferidos para los compuestos de la invención incluyen: derivados de éster, éster de carbonato, hemi-éster, éster de fosfato, éster de nitro, éster de sulfato, sulfóxido, amida, carbamato, azo-, fosfamida, glicósido, éter, acetal y cetal de los compuestos de la Fórmula (I).
Los compuestos de la invención inhiben a la enzima catepsina C y pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones en las que la patología subyacente es (al menos en parte) atribuible a la implicación de la catepsina C o en afecciones en las que la inhibición de la catepsina C ofrece alglún beneficio clínico incluso a pesar de que la patología subyacente no sea (incluso en parte) atribuible a la implicación de la catepsina C. Los ejemplos de tales afecciones incluyen EPOC, artritis reumatoide, osteoartritis, asma y esclerosis múltiple. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención se refieré a métodos para tratar dichas afecciones.
Los métodos de tratamiento de la invención comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un paciente necesitado de ello.
Tal como se emplea en la presente memoria, "tratamiento", refiriéndose a una afección, significa: (1 ) el alivio de la afección que se eátá tratando o de una o más de las manifestaciones biológicas de la afección que se está tratando, (2) la interferencia con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que conduce a la afección que se está tratando o que es responsable de la misma o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la afección que se está tratando, o (3) el alivio de uno o más de síntomas o efectos asociados con la afección que se está tratando. ¡ I i Una "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de jun tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, por ejemplo, por jun investigador o médico. Además, la terminología "cantidad terapéuticamente i eficaz" se refiere a cualquier cantidad que, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado j la I mejora del tratamiento, curación, prevención, o mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Cuando se usa en la memoria, "paciente" se refiere a un humano o animal inferior.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo la administracijón sistémica y la administración tópica. La administración sistémica incluye i la administración oral, la administración parenteral, la administración transdérmica, la administración rectal y la administración por inhalación. La i administración parenteral se refiere a vías de administración distintas de i la entérica, transdérmica o por inhalación, y típicamente se realiza por inyección o perfusión. La administración parenteral incluye la inyección intravenosa, intramuscular, e inyección o infusión subcutánea. La inhalación se refiere ajla administración a los pulmones del paciente, ya sea inhalada a través de la boca o a través de las fosas nasales. La administración tópica incluye; la aplicación en la piel así como la administración infraocular, ótica, intravaginal e intranasal.
Los compuestos de la invención pueden administrarse de Una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en el que se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres o cugtro I veces al día. Se pueden administrar las dosis hasta que se obtiene el efecto terapéutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto dé la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y vida media, que pueden ser determinadas por el experto en la materia. Además, los regímenes de dosificación I I adecuados, incluyendo la cantidad administrada y la duración a la que tales regímenes se administran, para un compuesto de la invención depende dé la afección a ser tratada, de la gravedad de la enfermedad a ser tratada, dé la edad y condiciones físicas del paciente a ser tratado, de la historia médica del paciente a ser tratado, de la naturaleza de cualquier terapia concurrente; la ruta particular de administración elegida, del efecto terapéutico deseado, yj de factores similares dentro del conocimiento y pericia del experto en la materia.
Además, los expertos en la materia entenderán que los regímenes I de dosificación adecuados pueden requerir ajustes en función de la respuesta individual del paciente al régimen de dosificación o con el transcurso del tiempo cuando el paciente individual necesite un cambio. La administración diaria típica está en el intervalo de 1 mg a 1000 mg.
La invención incluye el uso de compuestos de la invención para i la preparación de una composición para tratar o aliviar enfermedades mediadas por la enzima catepsina C en un sujeto necesitado de la misrfna, donde la composición comprende una mezcla de uno o más de ¡ los compuestos de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable opcional.
La invención incluye además el uso de los compuestos de la invención como sustancia terapéutica activa, en particular en el tratamiento de enfermedades mediadas por la enzima catepsina C. Específicamente^ la invención incluye el uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de la EPOC, artritis reumatoide, osteoartritis, asma y esclerosis múltiple, ? En otro aspecto, la invención incluye el uso de los compuestos i de la invención en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de los trastornos anteriores.
Composiciones Los compuestos de la invención normalmente, aunque; no necesariamente, se formularán en una composición farmacéutica antes de la administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto la invección se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden feer preparadas y envasadas a granel, de donde se puede extraer una cantidad i eficaz de un compuesto de la invención y administrarla después al paciente, tal como ocurre con los polvos, jarabes y soluciones inyectables.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas y envasadas en una forma de dosificación unitaria, dorjde cada unidad físicamente discreta contiene una cantidad eficaz de ¡ un I compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma de dosificación I unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen de 1 mg a 1000 mg. j i i Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen típicamente un compuesto de la invención. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen rrjiás i de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, ¡las composiciones farmacéuticas de la invención contienen dos compuestos dé la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden comprender, opcionalmente, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales. Por el contrario, las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen más de un excipiente i farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, en ciertas realizaciones, ¡las composiciones farmacéuticas de la invención contienen un excipiente farmacéuticamente aceptable. ¡ Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un materjial, composición o vehículo implicado en dar forma o consistencia a la composición y que es seguro cuando se administra a un paciente. Cada uno de los excipientes debe ser compatible con los demás ingredientes de; la composición farmacéutica cuando se mezcle con ellos, de manera que se eviten interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra al paciente, e interacciones que dañan lugar a composiciones farmacéuticas que no fuesen farmacéuticamente aceptables. Además, por supuesto, cada uno de los excipientes debe tener una pureza suficientemente alta que lo haga farmacéuticamente aceptable. I Los compuestos de la invención y el o los excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán típicamente en una forma de dosificación destinada a administrarla al paciente por la ruta deseada jde administración. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen las adaptadas para (1 ) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, pildoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administración parenteral tales como soluciones, suspensiones y polvos para reconstituir esterilizados; ¡(3) administración transdérmica tales como parches transdérmicos; i(4) administración por vía rectal, tales como supositorios; (5) inhalación, tales como aerosoles y soluciones; y (6) administración tópica, tales como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados i variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se pueden elegir dependiendo de su función particular en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir en virtud de! su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas uniformes.
Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir en virtud de su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir en virtud de su capacidad para facilitar el soporte o transporte del compuesto o compuestos de la invención, una vez que se administran al paciente, desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Ciertos I excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir en virtud de; su capacidad para mejorar el compromiso del paciente con el tratamiento.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes ! de revestimiento, agentes humectantes, disolventes, co-disolventes, agentes1 de suspensión, emulgentes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes que enmascaran el sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos! y i reguladores del pH. Los expertos en la materia apreciarán que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden cumplir más de lina función y pueden cumplir funciones alternativas dependiendo de la cantid jad de excipiente presente en la formulación y de los demás ingredientes que I están presentes en la formulación.
Los expertos en la materia poseen unos conocimientos y una experiencia en la técnica que les permiten seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en las cantidades apropiadas para uso en la invención. Además, hay varios medios disponibles para los expertos en la materia que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Como ejemplos, se pueden citar Reminqtdn's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook ! of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook! of Pharmaceutical Excipients (la American Pharmaceutical Association y| la Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan utilizando técnicas y métodos que son conocidos por los expertos en¡ la materia. Algunos de los métodos utilizados comúnmente en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención está dirigida a una forma ^de dosificación oral sólida tal como un comprimido o una cápsula que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga.
Dichos diluyentes y cargas incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (p.ej., almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (p.ej. celulosa microcristaliná), sulfato cálcico y fosfato calcico dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuadbs incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato sódico, ácido alginico, tragacanto, goma guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristaliná). La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyén crospovídona, sal sódica de glicolato de almidón, croscarmelosa, ácido alginico y carboximetilcelulosa sódica. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyén ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato cálcico y talco. ', En otro aspecto, la invención se refiere a una forma ¿Je dosificación adaptada para ser administrada a un paciente por inhalación. or ejemplo, se puede inhalar el compuesto de la invención hacia los pulmones en forma de un polvo seco, un aerosol, una suspensión, o una solución.
Las composiciones en polvo seco para ser administradas en |el pulmón mediante inhalación comprenden típicamente un compuesto de jla invención en forma de un polvo finamente dividido, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en forma de polvos finamente divididos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en particular para ser empleados en polvos secos son conocidos para ¡os expertos en la materia, e incluyen lactosa, almidón, manitol, y mono-, di-?, y polisacáridos. i El polvo seco se puede administrar al paciente por medio de ¡un inhalador de polvo seco con depósito (RDPI, siglas inglesas de reservoir clry powder inhaler), que tiene un depósito adecuado para contener múltiple dojsis (no medidas) de medicamento en forma de polvo seco. Los RDPI incluyen típicamente medios para llevar de manera medida cada una de las dosis ¡de medicamento desde el depósito hasta una posición de administración. ' El medio dosificador puede comprender, por ejemplo, una copa dosificadora, que puede moverse desde una primera posición en la cual la copa puede llenarse con el medicamento del depósito, a una segunda posición en la cual la dosis del medicamento dosificada queda disponible para su inhalación porj el paciente.
De manera alternativa, se puede presentar el polvo seco ¡en cápsulas (por ejemplo de gelatina o de plástico), cartuchos o envaées vesiculares para ser empleados en un inhalador de polvos secos multi-ddsis (siglas inglesas MDPI). Los MDPI son inhaladores en los cuales ! el medicamento está incluido en un envase multi-dosis que contienen (o lleva: de cualquier otro modo) dosis definidas múltiples (o partes de las mismas) ! de medicamento. Cuando el polvo seco se presenta como un envase vesicular, comprende múltiples vesículas para contener el medicamento en forma de polvo seco. Las vesículas se disponen, de forma típica, de un modo regúlar I para facilitar la liberación del medicamento desde ellas. Por ejemplo, se pueden disponer las vesículas de una forma generalmente circular sobre un envase vesicular en forma de disco, o bien las vesículas pueden tener u|na forma alargada, por ejemplo formando una tira o cinta. Cada cápsula, cartucho o vesícula puede contener, por ejemplo, entre 20 µg y 10 mg de compuesto e la invención. j Se pueden formar aerosoles suspendiendo o disolviendo ??? i compuesto de la invención en un propelente licuado. Los propelentes adecuados incluyen halocarburos, hidrocarburos, y otros gases licuados, lios propelentes representativos incluyen: triclorofluorometano (propelente ib), diclorofluorometano (propelente 12), diclorotetrafluoroetano (propelente 1 1|4), I tetrafluoroetano (HFA-134a), 1 ,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometáno (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), ! perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano,' y pentano. Los aerosoles que comprenden un compuesto de la invención serán i administrados típicamente a un paciente por medio de un inhalador de dosis medida (siglas inglesas MDI). Tales dispositivos son conocidos' por ¡los expertos en la materia.
El aerosol puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, que se empleen típicamente con inhaladores de dósis múltiple tales como tensioactivos, lubricantes, codisolventes y otros i excipientes, para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar I el funcionamiento de la válvula, para mejorar la solubilidad, o para mejorar el sabor. I También se pueden administrar a un paciente suspensiones y soluciones que comprenden un compuesto de la invención por medio de un nebulizador. El disolvente o agente suspensionante utilizado para ' la nebulización puede ser cualquier liquido farmacéuticamente aceptable, ¡tal como agua, solución salina acuosa, alcoholes o glicoles, p.ej., etanol, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc., o mezclas de los mismos. Las soluciones salinas utilizan sales que tienen escasa o nula actividad farmacológica tras la administración. Se pueden emplear para este fin tanto sales inorgánicas, tales como sales de halógenos con metajes alcalinos o con amonio, p.ej. cloruro sódico, cloruro de potasio, o sajes I orgánicas, tales como sales de potasio, de sodio y de amonio de ácidos orgánicos, p.ej. ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc.
Se pueden añadir a la suspensión o solución otros excipientes farmacéuticamente aceptables. El compuesto de la invención se pue'de estabilizar mediante la adición de un ácido inorgánico, p.ej. ácido clorhídrico, i ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico; un ácido orgánico, p.ej., ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, y ácido tartárico, etc., un agente complejante tal como EDTA o ácido cítrico, y sales de los mismos; o ;un antioxidante tal como la vitamina E o el ácido ascórbico. Se pueden empléar estos agentes solos o en combinación, para estabilizar el compuesto de: la invención. Se pueden añadir conservantes tales como cloruro de benzalconio o ácido benzoico, y sales del mismo. Se pueden añadir tensioactivos, en i particular para mejorar la estabilidad física de las suspensiones. Estos incluyen lecitina, dioctilsulfosuccinato disódico, ácido oleico, y esteres de sorbitán.
Métodos de preparación Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden obtener usando los procedimientos sintéticos ¡lustrados en los Esquemas siguientes o extraerse del conocimiento de un experto en química orgánica. Las sínte'sis proporcionadas en estos Esquemas son aplicables para la producción ¡de compuestos de la invención que tienen diversos grupos R1-R3 diferentes, empleando los precursores apropiados, que estén adecuadamente protegidos i si fuera necesario, para lograr una compatibilidad con las reacciones indicadas en la presente memoria. La desprotección posterior, en los casos! en que sea pertinente, produce después compuestos de la naturaleza que i se describe, en general. Aunque se muestran los Esquemas con compuesjlos I sólo de la Fórmula (I), estos son ilustrativos de procesos que pueden usarse para preparar los compuestos de la invención.
Los nombres de los compuestos fueron generados usando! el programa de software asignador de nombres ACD/Name Pro V6 02, disponible en Advanced Chemistry Development, Inc., 1 10 Yonge Street, I4,h Floor, Toronto, Ontario, Canadá, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/).
Como se muestra en el esquema 1 , los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en una secuencia multietapa comenzando a partir de a-aminoácido protegido con Boc, tal como el ácido dimetilletil)oxi]carbonil}amino)butanoico disponible en el mercado o A/-(térc-butoxicarbonil)-L-leucina. La formación de un derivado de amida apropiado,' tal como una amida de Weinreb, usando una amina o sal de amina apropiada] tal como hidrocloruro de ?/,?-dimetilhidroxilamina, con un reactivo j de acoplamiento apropiado, tal como 1,1'-carbonildiimidazol, y una base apropiada, tal como DIPEA, en un disolvente apropiado, tal como CH2ÍCI2, seguido de la reducción con un agente reductor apropiado, tal como L¡AIH4¡ en un disolvente apropiado, tal como Et20, proporciona el aldehido requerido; La formación de enoato con un reactivo de olefinación apropiado, tal cómo (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo, en un disolvente apropiado, tal como Et20, se sigue por hidrólisis del éster con un reacvo apropiado, tal como LipH, en un sistema de disolvente apropiado, tal como THF, MeOH y agua. Esto se sigue de la formación de enlace de amida con una amina cíclica o acíclica apropiada y un reactivo o reactivos de acoplamiento apropiados, tales cómo ®T3P o el reactivo BOP, y una basae apropiada, tal como Et3N o DIPEA, erji un disolvente apropiado, tal como CH2CI2 o DMF. La desprotección de Boc ¡con un reactivo apropiado, tal como TFA, se sigue del acoplamiento de la amina liberada con ácido 4-((íerc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-pirab-4-carboxílico, con un reactivo o reactivos de acoplamiento apropiados, tales como ®T3P, y una base apropiada, tal como Et3N, en un disolvente apropiado, tal como CH2CI2. La desprotección del Boc con un reactivo apropiado^ tal como HCI, da como resultado la formación de los compuestos deseados dé la Fórmula (I), que pueden aislarse como forma salina correspondiente^ o convertirse en la base libre usando técnicas convencionales.
ESQUEMA 1 Reactivos y condiciones: a) HCI*HN(OCH3)CH3, DIPEA, 1.1'-carbonildiimidazol, CH2CI2; b) LiAIH4, Et20¡ c) Ph3P=CHC02CH3, Et2O;; d) LiOH, THF, MeOH, agua; e) HNR1R2, ®?3?, EtOAc, Et3N, CH2CI2 o HNR;R2, reactivo BOP , DIPEA, DMF ; f) TFA, CH2CI2; g) ácido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2A -piran-4-carboxilico, ®T3P, EtOAc, EÍ3N, CH2CI2; h) HCI, ¡sopropanol.
EJEMPLOS SINTÉTICOS A continuación, se describirá la invención por referencia a ¡os siguientes ejemplos que son simplemente ilustrativos y que no se debjen considerar como una limitación del alcance de la presente invención. Todas I las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los disolventes son ide I la máxima pureza disponible y todas las reacciones se realizaron jen condiciones anhidras en una atmósfera de argón (Ar) o nitrógeno (N2), cuando era necesario.
Se utilizaron placas de capa fina Silica Gel GF de Analtech y Silica Gel 60 F-254 de E. Merck para cromatografía en capa fina. Tanto la cromatografía ultrarrápida como la cromatografía por gravedad se realizaron I i sobre gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). El sistema CombiFlash® usado para la purificación en esta solicitud se adquirió en l¿co, Inc. La purificación en CombiFlash® se llevó a cabo usando columnas de jgel de sílice precargadas, un detector con longitud de onda de UV a 254 nm y diversos disolventes o combinaciones de disolventes. La HPLC preparativa se realizó usando un Sistema Gilson Preparative con detección de longitud! de onda de UV variable o un sistema Agílent Mass Directed AutoPrep (MDAP) con detección de masas y de longitud de onda de UV variable. Erji la purificación se usaron varias columnas de fase inversa, por ejemplo, Luna 5u C18(2) 100A, SunFire C18, XBridge C18, eligiendo el soporte de la columna dependiendo de las condiciones usadas en la purificación. Los compuestos se I eluyen usando un gradiente de CH3CN y agua. Las condiciones neutras i usaban un gradiente de CH3CN y agua sin modificador adicional, las condiciones acidas usaban un modificador ácido, normalmente TFA al 0.1 % (añadido tanto al CH3CN como al agua) y las condiciones básicas usaban i n modificador básico, normalmente NH4OH al 0.1 % (añadido al agua). La HPLC analítica se realizó usando un sistema Agilent con detección de longitud de ! onda de UV variable usando cromatografía de fase inversa con un gradiente de CH3CN y agua con un modificador de TFA al 0.05% o al 0.1 % (añadido} a i cada disolvente). La LC-MS se determinó usando un PE Sciex Sincjle t Quadrupole LC/MS API-150 o un Waters ZQ instruments. El compuesto se analiza usando una columna de fase inversa, p.ej., Thermo Aquasil/Aqudsil i C18, Acquity UPLC C18, Thermo Hypersil Gold eluyendo con el uso de un I gradiente de CH3CN y agua con un bajo porcentaje de modificador ácido jtal como TFA al 0.02% o ácido fórmico al 0.1 %. ! Los espectros de resonancia magnética nuclear se registrarorji a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker AC 400 o Brucker DPX400. CDpl3 es deuteriocloroformo, DMSO-cfe es hexadeuteriodimetiisulfóxido, y tetradeuteriometanol. Los desplazamientos químicos se indican en millón (d) campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) o se calibran con la señal de protones residual en el disolvente de RMN (por ejemplo, i CHCI3 en CDCI3). Las abreviaturas para los datos de RMN son las siguientjes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, m = multiplete, dd - doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hertzios. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato Electrothermal 9100 (Electrothermal Engineering Ltd.). ! El calentamiento de las mezclas de reacción con irradiaciones 'de microondas se realizó en un microondas Smith Creator (adquirido de Personal Chemistry, Forboro/MA, actualmente propiedad de Biotage), un Em ys Optimizer (adquirido de Personal Chemistry) o un Explorer (adquirido en CEM, Matthews/NC).
I Pueden usarse cartuchos o columnas que contengan los grupos funcionales con base polimérica (ácido, base, queladores de metal, etc) como parte del tratamiento del compuesto. Se usan columnas o cartuchos de "amina" para neutralizar o basificar mezclas de reacción o productos ácidps. Éstos incluyen cartuchos NH2 Aminopropil SPE-ed SPE disponibles en Applied Separations y cartuchos de dietilamino SPE disponibles en United Chemical Technologies, Inc.
Las abreviaturas se presentan en la tabla que se muestra a continuación. Las demás abreviaturas se describen en la ACS Style Gu,íde (American Chemical Society, Washington, DC, 1986).
I Tabla de abreviaturas COMPUESTOS INTERMEDIOS INTERMEDIO 1 ((1 S)-A -(f metil(metiloxi)amino1carbonil>propil)carbamato de 1 ,1 · dimetiletilo A una solución de ácido (2S)-2-({[(1|,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)butanoico (2.50 g, 12.3 mmol) en THF (15.0 (ni) I se le añadió en porciones 1 ,1'-carbonildiimidazol (2.39 g, 14.8 mmol) durante aproximadamente 10 min. Después de agitar durante 30 min a TA, se añadió una solución de hidrocloruro de ?/,?-dimetilhidroxilamina (1.32 g, 13.5 mmol) y DIPEA (2.36 mi, 13.5 mmol) en DMF (4.0 mi). La mezcla de reacción se agitó I I durante 2 h a TA, seguido de concentración a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con HCI ac. 1 M (2 x 20 mi), NaHCO3 ac. saturado (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio para proporcionar el compuesto del titulo (2.6?! g, 88%) en forma de un aceite incoloro, transparente. LC-MS m/z 247 (M+hjl)+, i 0.94 min (tiempo de ret ).
A una solución de UAIH4 (0.453 g, 11.9 mmol) en Et20 (20 mi) a i 0 °C se le añadió gota a gota una solución de {[metil(metiloxi)am¡no]carbon¡l}-prop¡l)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo ; 10.8 mmol) en Et2O (15 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 mjn a 0 °C y se inactivo con EtOAc (6.5 mi) seguido de bisulfato de potasio ac. al¡5% i (6.5 mi). La mezcla de reacción se lavó con HCI ac. 1 M (3 x 10 mi), NaHCO3 i i ac. saturado (3 x 10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto: del título en forma de un aceite incoloro, transparente. ! INTERMEDIO 3 (2E,4S)-4-((f(1 ,1-dimetiletil)oxncarbonil)amino)-2-hexenoato de metilo A una solución agitada de (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (4.35 g, 13.0 mmol) en Et20 (25 mi) a TA se le añadió una solución del Intermedio 2 en Et20 (15 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. El sólido se retiró por filtración y la solución se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-50%; de EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (1.44 g, 55% en dos etapas) en forma de un aceite incoloro, transparente. LC-MS m/z 244 ( +M)+, 0.98 min (tiempo de ret.).
INTERMEDIO 4 ácido (2E,4S)-4-((f(1 ,1 -dimetiletil)oxi1carbonil)amino)-2-hexenoico ; Se añadió LiOH (2.95 g, 123 mmol) a una solución de (2E,4S)-4- ({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-hexenoato de metilo (6 g, 24.66 mmol) en THF (50 mi), MeOH (10.00 mi) y agua (50.0 mi). La reacción se ágitó durante una noche a TA. Después de 18.5 h, la mezcla de reacciói se concentró a presión reducida para retirar THF y MeOH. Se añadió agua 1(40 mi) , y la mezcla acuosa se ajustó a pH = 3 con HCI ac. 6 M, como se m|dió mediante un papel de pH. Se añadió EtOAc (80 mi) , las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron a presión reducida y se secaron a alto vacio, dando 6.09 g del compuesto del título. LC-MS m/z 230 (M+H)+, 0.77 min (tiempo de ret.).
INTERMEDIO 5 r(1S,2a-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-¡l)-1-et¡l-4-oxo-2-buten-1-incarbamato I de 1,1-dimetiletilo Se añadió gota a gota una solución de ®T3P al 50% en pesoí en EtOAc (22.00 mi, 37.0 mmol) mediante un embudo de adición a una solución de ácido (2E,4S)-4-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-amino)-2-hexenoico (5.65 g, 24.64 mmol), 2,3-dihidro-1 H-indol (2.76 mi, 24.64 mmol) y Et3N (1 1 mi,: 79 mmol) en CH2CI2 (90 mi) a 0 °C (temp. de baño). El baño de hielo se retiró, y la reacción se agitó a TA. Después de 30 min, la reacción se interrumpió i mediante la adición gota a gota de NaHCO3 ac. saturado (50 mi). Las capas se separaron y la reacción se lavó con ácido cítrico al 10% (1 x 50 ml).: La capa orgánica se concentró en una corriente de nitrógeno, y el residuo; se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 7.21 g (89%) compuesto del titulo. LC-MS m/z 331 (M+H)\ 1.05 min (tiempo de ret.).
INTERMEDIO 6 trifluoroacetato de r(1S,2a-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1 -il)-1-etil-4^oxo-2^ buten-1-illamina Se añadió TFA (25 mi, 324 mmol) a una solución de [(1 S,2E)'-4- ¡ (2,3-dihidro-1 /-/-indol-1-il)-1-etil-4-oxo-2-buten-1-il]carbamato de 1,1- i dimetiletilo (7.21 g, 21.82 mmol) en CH2CI2 (25 mi). La reacción se agitó a TA. Después de 3.5 h, se añadió CH2CI2 (200 mi), y la reacción se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. LC-MS m/z 231 (M+H)+, 0.69 tjnin (tiempo de ret.). ; INTERMEDIO 7 G4-((G(1 S.2a-4-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -etil-4-oxo-2-buten-1 - illamino>carbonil)tetrahidro-2H-piran-4-¡ncarbamato de 1 ,1 -dimetilletilo Una solución de T3P al 50% en peso en EtOAc (1 .3 mi, 2.184 mmol) se añadió gota a gota a una solución de trifluoroacetato de [(1 S,2E)-4- I (2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-1-etil-4-oxo-2-buten-1 -¡l]amina (500 mg, 1 .452 mmol), ácido 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxi|ico (356 mg, 1 .452 mmol) y Et3N (1 mi, 7.21 mmol) en CH2CI2 (5 mi) a 0 °C (tei p. de baño). El baño de hielo se retiró, y la reacción se agitó a TA. Después de 1 h 20 min, la mezcla de reacción se lavó con NaHC03 ac. saturado (1 x 5 rril) y ácido cítrico al 10% (1 x 5 mi). La capa orgánica se concentró en una corriente de nitrógeno, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, dando 251 mg (38%) del compuesto del título. LC-MS m/z 458 (M+H)+, 0.96 min (tiempo de ret.).
INTERMEDIO 8 A/2-(f(1.l-dimetiletiQoxilcarbonill-A^-metiN A una solución de A/-(terc-butoxicarbon¡l)-L-leucina (3.00 g, ^ 3.0 mmol) en THF (25.0 mi) se le añadió en porciones 1 ,1 '-carbonildiimidázol (2.52 g, 15.6 mmol) durante aproximadamente 10 min. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadió una solución de hidrocloruro de l)J,0- dimetilhidroxilamina (1.39 g, 14.3 mmol) y DIPEA (2.49 mi, 14.3 mmol) en DMF (6.0 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 h a TA, seguido de i concentración a vacio. El residuo se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó ¡con HCI ac. 1 M (2 x 20 mi), NaHC03 ac. saturado (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi). i La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para ? proporcionar el compuesto del título (2.34 g, 66%) en forma de un aceite incoloro, transparente. LC-MS m/z 275 (M+H)+, 1.17 min (tiempo de ret.).
INTERMEDIO 9 f(1 S)-1 -formil-3-metilbut¡ncarbamato de 1,1-dimetiletilo A una solución de L¡AIH4 (0.356 g, 9.38 mmol) en Et20 (20 mi) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de /v -{[(1 ,1 limetiletil)oxi]carbonil}- /\/1-metil-A/1-(metiloxi)-L-leucinamida (2.34 g, 8.53 mmol) en Et20 (15 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C y se inactivo con EtOAc (6 i mi) seguido de bisulfato de potasio ac. al 5% (6 mi). La mezcla de reacción se lavó con HCI ac. 1 M (2 x 10 mi), NaHC03 ac. saturado (2 x 10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04) se filtró y se concentro al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, transparente. : I I j INTERMEDI0 10 ¡ (2-r,4S)-4-((r(1 ,1-dimet¡let¡l)ox¡lcarbonil)amino)-6-metil-2-heptenoato c e metilo A una solución agitada de (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (3.42 g, 10.2 mmol) en Et2O (25 mi) a TA se le añadió una solución jdel I Intermedio 9 en Et20 (15 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante' 15 h. El sólido se retiró por filtración y la solución se concentró al vacío. ¡ La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-50% ¡ de EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (1.74 g, 75% en dos etapas) en forma de un aceite incoloro, transparente. LC-MS m/z 272 (M+H)+, 1.22 min (tiempo de ret.).
INTERMEDIO 11 Ácido (2E,4S)-4-((r(1 -dimetilet¡noxncarbonil)amino)-e-metÍI-2- heptenoico A una solución de (2E,4S)-4-({[( ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-6-met¡l-2-heptenoato de metilo (5.00 g, 18.43 mmol) en THF (15 mi), MeOH (15.0 mi), y agua (15 mi) se le añadió LipH (2.206 g, 92.00 mmol). Después de agitar durante 2 h a TA, la mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla de reacción se acidificó con HCI a I c. 6 M hasta pH = 5 y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó Í con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio para proporcionar el compuesto del título (4.7 g, 99%) en forma de un semisólido blanco. LC-MS m/z 158 (M+H-Boc)+, 0.94 min (tiempo de ret.).
I I INTERMEDIO 12 r(1S,2a- -(2,3-dihidro-1tf-indol-1 -il)-1-f2-metilpropil -oxo-2-buten-1- ¡Hcarbamato de 1,1-dimetiletilo A una solución de ácido (2E,4S)-4-({[( ,1- dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-6-metil-2-heptenoico (4.70 g, 18.26 mmol); en DMF (30.0 mi) se le añadió reactivo BOP (8.08 g, 18.26 mmol) y DIPEA (6.38 mi, 36.5 mmol). Después de agitar a TA durante 5 min, se añadió 2,3-dihiClro- 1 /-/-¡ndol (2.053 mi, 18.26 mmol) y la agitación continuó durante una noche:. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La papa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concelntró al vacio y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (0-20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (4.83 g, 74%) cómo un sólido blanco. LC-MS m/z 359 (M+H)+, 1.18 min (tiempo de ret.). i INTERMEDIO 13 trifluoroacetato de niS.2E)-4-(2,3-d>hidro-1H-indol-1-¡l)-1-(2-metilpropín- 4-oxo-2-buten-1 -illamina A una solución de [(1 ,1 S,2£)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(2-metilpropil)-4-oxo-2-buten-1-il]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (3.21 g, ¿.95 mmol) en CH2CI2 (10.0 mi) se le añadió TFA (10 mi, 130 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17.5 h a TA y después se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título. ¡LC-MS m/z 259 (M+H)\ 0.76 min (tiempo de ret ).
INTERMEDIO 14 G4-(( G(1 S,2E)-4-(2,3-dihidro-1 H-indol- -il)-1 -(2-metilpropin-4-oxo-2-buteh-1 inamino)carbonil)tetrahidro-2H-piran-4-incarbamato de 1,1-dimetiletilo Una solución de ®?3? al 50% en peso en EtOAc (1.2 mi, 2.016 mmol) se añadió gota a gota a una solución de trifluoroacetato de [(1 S,2£)-4- 5 ml) y ácido cítrico al 10% (1 x 5 ml). La capa orgánica se concentró en una corriente de nitrógeno, y el residuo se purificó por cromatografía en columha ultrarrápida, dando 204 mg (31%) del compuesto del título. LC-MS m/z (M+H)+, 1.07 min (tiempo de ret.).
COMPUESTOS DE FORMULA (I) EJEMPLO 1 hidrocloruro de 4-amino-/V-r(1 S,2E)-4-(2,3-dihidro-1Ay-indol-1 -il)-1-et¡l-4- oxo-2-buten-1 -intetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Una solución de HCI ac. concentrado (0.23 ml, 2.76 mmol) i se i añadió a una solución de [4-({[(1 S,2E)-4-(2,3-dih¡dro-1 /-/-indol-1-il)-1-etil-4-oko-2-buten-1-il]amino}carbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il]carbamato de 1 ,1- dimetiletilo (251 mg, 0.549 mmol) en isopropanol (2.5 ml). El matraz ! de i reacción se equipó con un condensador de aire, y la mezcla de reacción! se I calentó a 65 °C (temp. de baño) durante 1 h 45 min. El disolvente se evapjoró a presión reducida. Se añadió agua (5 mi) al residuo, y la mezcla se concerjitró a presión reducida a 65 °C. Se añadió agua (2 mi) al residuo, y la mezcla¡ se liofilizó, dando 193.3 mg (89%) del compuesto del titulo. LC-MS m/z 358 (M+H)\ 0.68 min (tiempo de ret.). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4)? ppm 8.14 (s. a., 1 H); 7.25 (d, J = 7.03 Hz, 1 H); 7.18 (t, J = 7.53 Hz, 1 H). 7.02 - 7.09 (m, 1 H); 6.83 (dd, J = 15.18, 6.65 Hz, 1 H); 6.49 (d, J = 14.8 Hz, 1 H); 4.56 (ji, J = 7.28 Hz, 1 H)¡ 4.22 (s. a., 2H); 3.95 (d, J = 7.53 Hz, 1 H); 3.88 - 3.94 (m, 1 H); I 3.71 - 3.78 (m, 2H); 3.23 (s. a., 2H); 2.39 - 2.46 (m, 2H); 1.79 - 1.86 (m, 2H); 1 .75 (s, 1 H); 1.72 (d, J = 8.28 Hz, 1 H); 1.00 (t, J = 7.40 Hz, 3H). ! EJEMPLO 2 ' hidrocloruro de 4-amino-A/-r(1 S.2/r)-4-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -(21 met¡lpr Una solución de HCI ac. concentrado (0.22 mi, 2.64 mmol) se añadió a una solución de [4-({[(1 S,2£)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1|-(2- metilpropil)-4-oxo-2-buten-1-il]amino}carbonil)tetrahidro-2/-/-piran-4- ¡l]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (251 mg, 0.517 mmol) en isopropanol (2.5 mi).
El matraz de reacción se equipó con un condensador de aire, y la mezcla' de reacción se calentó a 65 °C (temp. de baño). Después de 1 h 45 min, el disolvente se evaporó a presión reducida a 60 °C. Se añadió agua (5 mi) al residuo, y la mezcla se concentró a presión reducida a 65 °C. Se añadió agua i (2 mi) al residuo, y la mezcla se liofilizó, dando 130.6 mg (60%) del compuesto del título. LC-MS m/z 386 (M+H)\ 0.79 min (tiem MHz, METANOL-d4)? ppm 8.15 (d, J = 7.03 Hz, 1 1 H); 7.18 (t, J = 7.65 Hz, 1H). 7.06 (t, J = 7.91 Hz, 6.40 Hz, 1 H); 6.49 (s. a., 1 H); 4.73 - 4.85 (m, 2H); i 3.91 - 3.97 (m, 2H); 3.70 - 3.77 (m, 2H)¡ 3.25 - 3.21 (m, 2H); 2.35 - 2.48 ¡(m, 2H); 1.82 (d, J = 14.31 Hz, 2H); 1 .63 - 1.71 (m, 2H); 1.50 - 1.57 (m, 1 H); 0.98 (dd, J = 11.92, 6.40 Hz, 6H); ' Antecedentes Biológicos: , Ensavo(s) biolóqico(s) Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son inhibidores de la catepsina C, que inhiben indirectamente la actividad de las sérina i proteasas que son activadas por la catepsina C, tales como NE. ¡ Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), por tanto, son útiles eh el tratamiento de la EPOC y otras dolencias que implican catepsina C y/o tales serina proteasas. La actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) se pueden determinar usando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como inhibidor d¡e la catepsina C o para determinar la capacidad de un compuesto candidato ¡para impedir la activación mediada por catepsina C de ciertas serina proteasas, así como modelos de tejidos e in vivo adecuados. j A. Ensayo de Viabilidad mediante Luminiscencia basado I en í Células de Transpeptidización de Leucina-Leucina-O-Metilo (LLQM) Principio: Se ha demostrado que la catepsina C cataliza J la i transpeptidización de dipeptidil metil-0 -ésteres dentro de los lisosomasj de i las células del linaje monocítico tal como HL60, U937 o THP1 causando un efecto membranolítico que da como resultado la muerte celular (DL. Thielé, P.
Lipsky PNAS 1990 Vol. 87, pp. 83-87). Este mecanismo se usó para evaluar la Catepsina C en la actividad de las células en presencia de los compuestos de i la invención. ! Se resuspendieron células HL-60 congeladas a 1.25 x i ??5 I células/ml en medio de Dulbecco modificado por Iscove fresco, precalen¡tado i I (IMDM, contiene glutamina 25 mM) con FBS al 20%. Esta suspensión se dispensó (8 µ?) en placas blancas de 384 pocilios de bajo volumen. Las placas ! fueron previamente marcadas con 100 ni de compuesto a una concentración i máxima de 2.5 mM y diluidos en serie a 1 :3. Los pocilios descontrol y blancos ¡ contenían 100 ni de DMSO. Después cada pocilio recibió 2 µ? de una solúción fresca 1.25 mM de leucina-leucina-OMetilo (LLOM, Bachem) en ¡MDM i más i I HEPES 25 mM (concentración final de LLOM 250 µ?). Se cubrieron las I i I ? placas y se incubaron durante 4 h a 37C en un incubador de C02 al 5%, después se retiraron y se equilibraron hasta la temperatura ambiente durante 10 min. La viabilidad de las células se determinó con un ensayo luminiscente CelITiter-Glo (Promega) según las instrucciones del fabricante. La viabilidad de las células se comparó con los controles que no contenían LLOM (100 %).
B. Ensayo de catepsina C recombinante in vitro: La actividad de la catepsina C humana recombinante se midió por la escisión de un sustrato fluorogénico, H-Ser-Tyr-AMC. Brevemente;, se incuba catepsina C 24 pM con el compuesto de ensayo (por ej. un inhibidor) en un tampón que consiste en acetato sódico 50 mM, cloruro sódico 30 mM, ! CHAPS 1 mM, ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM, pH 5.5 a temperatura ambiente i durante una hora. Después de una hora de incubar el compuesto de enáayo con catepsina C, el ensayo de actividad se inició mediante la adición de un volumen igual de H-Ser-Tyr-AMC 0.010 mM en el mismo tampón. Después de una hora, el ensayo de actividad se detuvo mediante la adición de un 1/5 de volumen de E-64 100 µ?. El producto de reacción se midió en un aparato lector de fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 360 nm y! una longitud de onda de emisión de 460 nm y equipado con un espejo dicroic;o de 400 nm.
Cada uno de los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 mostrjaron una inhibición de catepsina C al 50% a una concentración de menos de jl nM en un promedio de dos experimentos. \ I C. Ensayo in vivo de exposición de ratones al humo de cigarros.
Exposición de ratones al humo de cigarros y administración! de fármacos.
A los 3-4 meses de vida, hembras de ratón C57BL/6 (Jackson i Laboratory, Bar Harbor, ME) recibieron nasalmente una exposición al humq de cigarros del tipo 3R4F (College of Agriculture, Reference Cigarette Prográm, University of Kentucky) al 40%, durante 2h/día, 5 dias/semana durante 18 semanas. El humo lo generó una fumigadora Baumgartner-Jaeger CSM 2070? (CH Technologies Inc., Westwood, NJ). Durante la exposición al humo p al aire (controles simulados), los ratones se mantuvieron confinados en tupos que contenían inserciones cónicas de acero inoxidable. Dos horas después de la exposición final al humo, se extrajo fluido de lavado broncoalveolar (BAL) (n=3 por grupo de tratamiento). Durante las seis semanas finales de las 18 de exposición se administró a los ratones, por vía oral, fármaco o solo vehículo (metilcelulosa al 1 %/ citrato 25 mM, pH 4.0), dos veces al día (a intervalos de j 1 1 y 13 horas), 7 dias/semana. Los ratones expuestos a tratamiento simulado solo recibieron vehículo, mientras que los ratones expuestos al humo recibieron uno de los siguientes tratamientos: solo vehículo, el Compuestó del Ejemplo 1 a 1 , 10 o 30 mg/kg o el compuesto del Ejemplo 2 a 1 , 10 o 30 mg/kg. Los ratones recibieron la primera dosis diaria de fármaco o solo vehículo hasta 1 hora antes del inicio de la exposición al tratamiento con humo/similado.
Lavado broncoalveolar I i i Los animales se sacrificaron usando inyección i.p. de 1 mi ¡de Fatal Plus (Vortech Pharmaceuticals, Dearborn, MI) y se introdujo una cán¡ula en la tráquea con un tubo PE90 de 76.20 mm (3 pulgadas) de sección (BD, Franklin Lakes, NJ), al que se acopló una aguja de punta roma de calibrej 21 i conectada a una válvula de paso (Baxter Healthcare, Deerfield, IL). | Se inyectaron cuatro alícuotas de 1 mi de PBS enfriado con hielo y se extrajeron secuencialmente á través del tubo por separado y el fluido BAL se centrifugó a i I 140xg durante 2 minutos. Los sedimentos celulares de las cuatro alícuotas se i i . combinaron y usando un hemocitómetro se realizó el recuento de células totales. Se realizó un análisis diferencial celular usando tinción de Geimsa en una centrifugadora cytospin. ¡ Análisis estadístico: En las Figuras 1 , 2 y 3 se presentan los datos como la media ± i ETM. El nivel de significación se determinó usando ANOVA de una vía coh un ¡ ensayo posterior de Bonferroni. Los valores de p<0.05 se consideraron I significativos. *, p<0.05¡ **, p<0.01 ; *, p<0.001. Los valores en porcentaje mostrados indican la inhibición en porcentaje de la ventana entre los animales ¡ tratados con vehículo/expuestos al humo y los animales tratados I con vehículo/expuestos a tratamiento simulado.
Se cree que los compuestos de la invención son útiles en terapia I como se define anteriormente, y que no tienen efectos inaceptables o adversos cuando se usan en conformidad con un régimen terapéutico permitido.
Los ejemplos y ensayos precedentes se han presentado para ilustrar la invención, no para limitarla. Lo que se reserva a los inventores se determinará haciendo referencia a las reivindicaciones. '

Claims (12)

i NOVEDAD DE LA INVENCIÓN I REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) o una | sal farmacéuticamente aceptable del mismo: donde: cada uno de R y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(Ci-Ca), alquenilo(C2-Ce), alquinilo(C2-Ce), cicloalquilo(C3-C8), cicloalquenilo(C5-C8), bicicloalquilo(C6-C10), i heterocicloaquilo, cicloalquil(C3-C8)-alquilo(Ci-C6), cicloalquenil(C5-C8)-alquilo(Ci-C6), heterocicloalquil-alquilo(Ci-C6), arilo, heteroarilo, aril-alquilo(Ci-C6) y heteroaril-alquilo(Ci-C6); donde cualquier alquilón- e), alquenilo(C2-C8) o alquinilo(C2-C8) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por CF3, ciano, -C02-alquilo(Ci-C4), -COÑH-alquilo(CrC4), -CON-alqui C O -alquiloíCrC.,), -S02-alquilo(C1-C4), I -S02NH-alquilo(Ci-C4), -S02N-alquil(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4), amino, alquil-(CrC4)amino, (alquil(Ci-C4))(alquil(Ci-C4))amino, hidroxilo o alcoxi(C C4); y donde cualquier grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo¡ o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido de una a tres vetes, independientemente, por alquilo(CrC4), haloalquilo(CrC4), ciano, -CjO2- i alquiIo(Ci-C4), -CONH-alquilo(C1-C4), -CON-alquil(C1-C4)-alquilo(C1-C4), -S¡02- alquilo(C C4), -S02NH-alquilo(C C4), -SO2N-alquil(CrC )-alquilo(CrC4), amino, alquil(C C4)amino, (alquilíC C^Xalqui^C C^amino, hidrófilo, alcoxi(Ci-C4), arilo o ar¡l-alquilo(CrC4), donde el resto arilo de dicho arilo o aril-alquilo(CrC ) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(CrC4), hidroxilo o alcoxi(CrC4)¡ y donde cualquier grupo arilo o heteroanlo está opcionalmente ¡ I sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógéno, alquilo(Ci-C6), c¡cloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(C5-C6), haloalquilo(Crp6), ciano, -C02-alquilo(C C4), -CONH-alquilo(C C4), -CON-alqui C Ó,)-alquilo(Ci-C4), -S02-alquilo(C C4), -SO2NH-alquilo(C1-C4), -SO2N- i alquil(C1-C4)-alquilo(Ci-C4), amino, alquil(C1-C4)amino, (alqui CT^^ÍalquilíC C^Jamino, hidroxilo, alcoxi(CrC4), alquil(CrC4)tio-, arilo, heteroarilo, aril-alquilo(C C4) o heteroaril-alquilo(Ci-C ); donde cualqüier resto arilo o heteroarilo de dicho arilo, heteroarilo, aril-alquilo(C C4) o heteroaril-alquilo(Ci-C4) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alquilo(C C4), hidroxilo' o alcoxi(C -C ); y donde cualquier cicloalquilo(C3-C6) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por alquilo(CrC ), arijo o heteroarilo; donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, -CF3, alqu¡lo(C C4), hidroxilo o alcoxi(C C4); o R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al que I están unidos, representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembjros i que contiene opcionalmente otro heteroátomo que es oxigeno, nitrógeno o I azufre, donde dicho anillo está opcionalmente condensado con un anillo cicloalquilo(C3-Ce), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; o R y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un sistema de anillos bicíclico, puenteado, de 6 a 10 miembros opcionalmente condensado coní un anillo cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R3 es hidrógeno, alquilón-Ce), haloalquilo(C C8),. alquenilo(C2-C8), alquinilo(iC2- i Ce), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(C5-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(Ci-C4), cicloalquenil(C5-C6)-alquilo(CrC4) o aril-alqu¡lo(Ci-C4), donde el resto arilo ¡del aril-alquilo(Ci-C4) está opcionalmente sustituido de una a tres veces, independientemente, por halógeno, alquilo(Ci-C4) ó -CF3.
2. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo que es oxígeno, nitrógeno o azufre; donde dicho anillo está opcionalmente condensado con un anillo' de cicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
3. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, i caracterizado además porque R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado con un resto fenilo.
4. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las ¡ I I reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R3 es alquilo(C-i-C6)j ó i c¡cloalquil(C3-C6)-alqu¡lo(CrC2).
5. - Un compuesto que es 4-amino-/ /-[(1 S,2E)-4-(2,3-dihidro- /-/- indol-1-il)-1-etil-4-oxo-2-buten-1-il]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxamida o una jsal farmacéuticamente aceptable del mismo. j
6. - Un compuesto que es 4-amino-/V-[(1 S,2E)-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-1-(2-metilpropil)-4-oxo-2-buten-1-il]tetrahidro-2H-piran-4- i carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7 - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8.- Un procedimiento para preparar la composición que se define i en la reivindicación 7, el procedimiento comprende mezclar el compuesto o kal con el excipiente farmacéuticamente aceptable. |
9.- La composición farmacéutica de conformidad con j la reivindicación 7, para usarse en el tratamiento de enfermedad pulmonar I obstructiva crónica en un paciente.
10. - El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para usarse en el tratamiento de enfermedad pulmorjiár obstructiva crónica. ·
11. - El uso del compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
12 - El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. ¡
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