CZ20022095A3 - Cyklická kvarterní amoniová sloučenina pro použití při léčbě a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha a farmaceutický prostředek ji obsahující - Google Patents
Cyklická kvarterní amoniová sloučenina pro použití při léčbě a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha a farmaceutický prostředek ji obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022095A3 CZ20022095A3 CZ20022095A CZ20022095A CZ20022095A3 CZ 20022095 A3 CZ20022095 A3 CZ 20022095A3 CZ 20022095 A CZ20022095 A CZ 20022095A CZ 20022095 A CZ20022095 A CZ 20022095A CZ 20022095 A3 CZ20022095 A3 CZ 20022095A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- quaternary ammonium
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- hydrogen
- ammonium compound
- Prior art date
Links
- -1 Cyclic quaternary ammonium compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 78
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 title claims abstract description 75
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 50
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 36
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 29
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 24
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 23
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 14
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229950005920 vadocaine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical group CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 3
- UJCARUGFZOJPMI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)-3-(2-methylpiperidin-1-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)CCN1C(C)CCCC1 UJCARUGFZOJPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKJMBOJWVAMIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-methylcyclohexan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 JGKJMBOJWVAMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040819 BW 443C Proteins 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010068956 Respiratory tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N brompheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229960003108 brompheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229960001050 bupivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N cis-p-Menthan-1,8-diol Natural products CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002534 ephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 231100000944 irritant response Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- RETIMRUQNCDCQB-UHFFFAOYSA-N mepivacaine hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C RETIMRUQNCDCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002660 mepivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- KSUOTAJHXKBBCH-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-carboxamide;iodide Chemical compound [I-].CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1[N+](C)(C)CCCC1 KSUOTAJHXKBBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFSCLIKHSFQKDF-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-1-pentylpiperidin-1-ium-2-carboxamide;iodide Chemical compound [I-].CCCCC[N+]1(C)CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C MFSCLIKHSFQKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-ethenylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C=C)C1 JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000008243 triphasic system Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Cyklická kvartemí amoniová sloučenina pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha a farmaceutický prostředek ji obsahující
Oblast techniky
Předložený vynález týká použití cyklických kvartérních amoniových sloučenin při výrobě léčiva pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevných živočichů včetně lidí. Tento vynález se týká také farmaceutických prostředků, které obsahují tyto cyklické kvartemí amoniové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Tradiční přípravky proti kašli obsahují účinné činidlo proti kašli, jako je kodein, který byl dlouho používán pro symptomatickou úlevu od kašle. Kodein má však rozličné vedlejší účinky, které jsou nežádoucí.
Předkládaný vynález se týká sloučenin a farmaceutických prostředků, které mají účinnost proti kašli, způsobů léčení a/nebo prevence kašle u teplokrevných živočichů, a to podáváním účinného množství cyklických kvartérních amoniových sloučenin nebo farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu.
Shora popsané problémy byly překonány předkládaným vynálezem, kteiý poskytuje sloučeniny a farmaceutické prostředky mající účinnost proti kašli. Předložený vynález se týká cyklických kvartérních amoniových sloučenin, o kterých bylo zjištěno, že jsou použitelné při léčení a/nebo prevenci kašle.
Podstata vynálezu
V jednom aspektu se předložený vynález týká použití cyklických kvartérních amoniových sloučenin jako aktivní složky při přípravě léčiva pro použití pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevných živočichů včetně lidí.
Další aspekt předloženého vynálezu se týká nových cyklických kvartérních amoniových sloučenin, které jsou použitelné pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevných živočichů včetně lidí.
V jiném aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci kašle obsahující účinné množství nových cyklických kvarterních sloučenin a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.
Následující termíny použité v tomto vynálezu mají tento význam:
“Alkyl“ vyjadřuje větvený nebo nevětvený uhlovodíkový zbytek obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku a mající jeden bod spojení. Příklady zahrnují n-propyl (C3 alkyl), isopropyl (také C3 alkyl) a t-butyl (C4 alkyl).
“Alkoxyalkyl“ vyjadřuje alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou. Například, methoxyethyl (CH3OCH2CH2-) a ethoxymethyl (CH3CH2OCH2-) jsou oba C3 alkoxyalkylskupiny.
“Alkylen“ vyjadřuje dvojvazný radikál, který je větvený nebo nevětvený uhlovodíkový zbytek obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku a mající dva body spojení. Příkladem je propylen (-CH2CH2CH2-), C3 alkylen.
“Aralkyl“ vyjadřuje alkylovou skupinu, kde jeden bod spojení vede k arylskupině. Příkladem je benzylskupina (C6H5CH2-), C7 aralkylskupina.
“Alkanoyloxy“ vyjadřuje esterový substituent, kde éterový kyslík je bodem spojení k molekule. Příklady zahrnují propanoyloxyskupinu (CH3CH2C(O)-O-), C3 alkanoyloxyskupinu a ethanoyloxyskupinu (CH3C(O)-O-), C2 alkanoyloxyskupina.
“Alkoxy“ vyjadřuje O-atom substituovaný alkylovou skupinou, například methoxyskupina (OCH3), Cl alkoxyskupina.
“Alkoxykarbonyl“ vyjadřuje esterový substituent, kde karbonylový uhlík je bodem spojení v molekule. Příklady zahrnují ethoxykarbonyl (CH3CH2OC=O), C3 alkoxykarbonyl a methoxykarbonyl (CH3OC(O)-), C2 alkoxykarbonyl.
“Aryl“ vyjadřuje aromatickou skupinu, která má nejméně jeden kruh s konjugovaným π-elektronovým systémem a zahrnuje karbocyklický aryl, heterocyklický aryl (též známý jako heteroarylová skupina) a biarylskupiny, všechny tyto skupiny mohou být výhodně substituovány. V předloženém vynálezu jsou obecně vhodné karbocyklické arylové skupiny, kde fenylové a naftylové skupiny jsou výhodné karbocyklické arylové skupiny.
“Cykloalkyl“ vyjadřuje kruh, který může být nasycený nebo nenasycený a monocykbcký, bicyklický nebo tricyklický, utvořený pouze z atomů uhlíku. Příkladem je cyklopentenylová skupina (C5H7-), která je pětiuhlíkatou nenasycenou cykloalkylovou skupinou.
“Karbocyklický“ vyjadřuje kruh, který může být buď arylový kruh nebo cykloalkylový kruh. Oba jsou definovány výše.
w-ov.ewfS ií&íW»»' w ~Β^^<*^4®ρ>^»Λ^4Μ»ί«»»Λ.·»ίΛ«» z β ·* “Thioalkyl“ vyjadřuje atom síry substituovaný alkylovou skupinou, například thiomethyl (CH3S-), Cl thioalkyl.
Původ kašle, jehož léčení je popisováno v předloženém vynálezu, není zvlášť ohraničen a může prakticky zahrnovat jakoukoli poruchu respirace, jako je chronická obstruktivní plicní nemoc, tuberkulóza, bronchitida, respirační zhoubné nádory, astma, alergie, pulmonární fibrosa, zánět dýchacího traktu, emfyzém, zápal phe, rakovina phe, přítomnost cizorodých organismů, bolení v krku, běžné nachlazení, chřipka, infekce respiračního traktu, zúžení průdušky, vdechnutí dráždivých látek, kašel kuřáků, chronický neproduktivní kašel, neoplastický kašel, kašel zapříčiněný enzymem měnícím angiotenzi (ACE) a inhibujícím terapii atd. Kašel se může také vyskytnout bez známé příčiny.
Tento vynález popisuje cyklické kvartemí amoniové sloučeniny a jejich užitečnost jako prostředků proti kašli. Vynález souvisí se zjištěním, že cyklické kvarterní amoniové sloučeniny následujícího obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, roztoky, stereoizomery, stereoizomerní směsi, geometrické izomery, krystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo proléčiva jsou použitelné při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevných živočichů, včetně lidí.
Tudíž je v prvním aspektu předložený vynález orientován na cyklickou kvartemí amoniovou sloučeninu obecného vzorce I
(I) kde n je přirozené číslo od 0 do 4; Ri a E jsou nezávisle na sobě vybrány z -CH2-Ri6- a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem II:
I II
C-4C-X-A (II) kde R2, R3, R4, Rs, Ró a RJ6 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a Cl až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8 a q je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X:
(K) (X) kde R7, Rg, R9, R10, R11 a RJ2 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormeťhylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri3,Ri4), kde R13 a Ri4 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH2, O, N a S, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH, nebo X může být přímo navázán na Z, když Z je N, nebo Z může být přímo navázán na Ris, když Z je N a X není přímo navázán na Z, R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6
alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu; a X je N-Ks, s výjimkou když Z v A je dusík a X je přímo vázán na Z;
Y je skupina na kterémkoliv z atomů uhlíku dusíkového heterocyklického kruhu obecného vzorce laje nezávisle vybrána z vodíku, -CH2Ri6 a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem II;
kde R2, R3, R4, R5, Re a Ri6 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8 a q je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X;
(Κ) (X) i
kde R7, R«, R9, R10, Rn a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(R13,Ri4), kde R13 a Rn jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH2, O, N a S, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH, nebo X může být přímo navázán na Z, když Z je N, nebo Z může být přímo navázán na R15, když Z je N a X není přímo navázán na Z, Ri5 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu; a X je N-Rg, s výjimkou když Z v A je dusík a X je přímo vázán na Z; An'je adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo anion farmaceuticky přijatelné soli, s podmínkou, že Y když není reprezentován obecným vzorcem II, pak Ri a E nemohou být oba -CH2-Ri6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomemí směs, geometrický izomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo, pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
Ve výhodném aspektu se předložený vynález týká cyklické kvartemí amoniové sloučeniny obecného vzorce I podle prvního aspektu, v němž n je 1 nebo 2 a ostatní substituenty znamenají jako v prvním aspektu.
V jiném výhodném aspektu se předložený vynález týká cyklické kvartemí amoniové sloučeniny obecného vzorce I podle prvního aspektu, kde Y je reprezentovaný obecným vzorcem II a ostatní substituenty znamenají jako v předcházejícím aspektu
V jiném výhodném aspektu se předložený vynález týká cyklické kvartemí amoniové sloučeniny obecného vzorce I podle prvního aspektu, v němž p je 0 a q je 0 a ostatní substituenty znamenají jako v prvním aspektu.
V ještě jiném výhodném aspektu se předložený vynález týká cyklické kvartemí amoniové sloučeniny obecného vzorce I podle prvního aspektu, A je vybraný ze vzorců III, IV, V, VI,
VII, VIII, IX a X a ostatní substituenty znamenají jako v nároku 1 a ostatní substituenty znamenají jako v prvním : aspektu.
V jiném výhodném aspektu se předložený vynález týká cyklické kvartemí amoniové sloučeniny obecného vzorce I podle prvního aspektu, v němž Ri a E jsou -CH2-Ri6 zároveň a ostatní substituenty znamenají jako v prvním aspektu.
V ještě jiném výhodném aspektu se předložený vynález týká cyklické kvarterní amoniové sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících aspektů 1 až 6, v nichž A je vybráno z obecných vzorců II, IV a V a ostatní substituenty znamenají jako v předcházejících aspektech 1 až 6.
Předložený vynález týká také cyklické kvartemí amoniové sloučeniny následujícího obecného vzorce
kde n je 2; Ri a E jsou každý -CH2-Ri6, kde Ri6 je nezávisle vybraný z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až C12 aralkylu; a An' je adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo anion farmaceuticky přijatelné soli nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomemí směsi, geometrického izomerů, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
Předložený vynález týká také cyklické kvartemí amoniové sloučeniny obecného vzorce I, kterou je N-methyl-bupivacain-chlorid následujícího obecného vzorce
kde n je 2, Ri je CH3, E je -C4H9 a An' je chloridový anion, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomemí směsi, geometrického izomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
Předložený vynález týká také cyklické kvartérní amoniové sloučeniny obecného vzorce I, kterou je N-methyl-mepivacain-chlorid následujícího obecného vzorce
kde n je 2, Ri je CH3, E je CH3 a An' je chloridový anion. nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomerů, stereoizomemí směsi, geometrického izomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
Předložený vynález se dále týká sloučeniny obecného vzorce I, kterou je N-methyl-vadocain-chlorid mající následující strukturu
kde An je chloridový anion, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomerů, stereoizomemí směsi, geometrického izomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
Předložený vynález se týká také použití cyklické kvartérní amoniové sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno v prvním aspektu, jako účinné složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
Předložený vynález se týká dále použití cyklické kvartérní amoniové sloučeniny následujícího obecného vzorce //
©\ Απ’ kde n je 2; R! a E jsou každý -CH2-Ri6, kde Ri6 je nezávisle vybraný z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až C12 aralkylu; a An je adiční sůl farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo anion farmaceuticky přijatelné soli, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomemí směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzorů nebo proléčiva, při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
Předložený vynález se dále týká použití cyklické kvarterní amoniové sloučeniny vybrané z N-methyl-bupivacain-chloridu, N-methyl-mepivacain-chloridu a N-methyl-vadocain-chloridu nebo jejich farmaceuticky přijatelného komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomemí směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzorů nebo proléčiva, při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
V jiném aspektu je předložený vynález orientován na cyklické kvarterní amoniové sloučeniny následujícího obecného vzorce I
An* (I) kde n je přirozené číslo od 0 do 4; Ri a E jsou nezávisle na sobě vybrány z -CH2-R16- a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem II
II c-x-a c
I
kde R2, R3, Rt, R5, Ró a Ri6 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8 a q je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X
<K) (X) kde R7, Rg, R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri3,Ri4), kde R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH2, O, N a S, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH, nebo X může být přímo navázán na Z, když Z je N, nebo Z může být přímo navázán na R15, když Z je N a X není přímo navázán na Z, R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu; a X je N-Re, s výjimkou když Z v A je dusík a X je přímo vázán na Z,
Y je skupina na kterémkoliv z atomů uhlíku dusíkového heterocyklického kruhu obecného vzorce I a je nezávisle vybrána z vodíku, -CH2R16 a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem II
/r,\o
I II
C- C-X-A
kde R2, R3, R4, R5, R<5 a Ri6 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8 a q je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až Cl2 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X
<κ) (X) kde R7, Rs, R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri3,Ri4), kde R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH2, O, N a S, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH, nebo X může být přímo navázán na Z, když Z je N, nebo Z může být přímo navázán na R15, když Z je N a X není přímo navázán na Z, R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu; a X je N-R^, s výjimkou když Z v A je dusík a X je přímo vázán na Z; An'je adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo anion farmaceuticky přijatelné soli, s podmínkou, že (a) když není Y reprezentován obecným vzorcem II, pak Ri a E nemohou být oba -CH2-Ri6; a (b) když n je 0, 1 nebo 2 a p je 0 nebo 1 a q je 0 nebo 1, pak A je vybráno z obecných vzorců VI, VII, VIII a IX, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, roztoky, stereoizomery, stereoizomemí směsi, geometrické izomery, krystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo proléčiva
Předložený vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci kašle, který obsahuje účinné množství cyklické kvartemí amoniové sloučeniny obecného vzorce I, jak je definován v předcházejícím odstavci, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomemí směsi, geometrického izomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva a farmaceuticky přijatelného nosiče, ředidla nebo masťového základu.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být připraveny přímou kvartemizací příslušných aminoprekurzorů s vhodným alkylhalogenidem. Například, N-methyl-bupivacain-chlorid může být syntetizován úpravou bupivacainu (komerčně dostupný například od Sigma-Aldrich) methylchloridem. Podobně, N-methyl-bupivacain-jodid může být syntetizován úpravou bupivacainu (komerčně dostupný například od Sigma-Aldrich) methyljodidem. Kvartemí mepivacain, '‘ia.&^Vt^K'-', Λ·~ .j. — Xř
12α jako je N-methyl-mepivacain-chlorid a N-methyl-mepivacain-jodid, může být podobně připraven z mepivacainu a methylchloridu respektive methyljodidu. V obdobném přiblížení, kvartem! vadocain může být syntetizován úpravou vadocainu (způsoby pro přípravu této sloučeniny a jiných obdobných sloučenin jsou popsány v US 4 353 914) s vhodným alkylhalogenidem. N-methyl-vadocain-chlorid může být tudíž syntetizován reakcí vadocainu s methylchloridem.
Jinak mohou být sloučeniny předloženého vynálezu také připraveny analogicky se známou syntetickou metodologií (viz například belgický patent 614 154, který se řídí švédským patentem 1779/71, jejichž popisy jsou uvedeny v referenci tohoto vynálezu). Konvenční cesta syntézy vyžaduje tři kroky a může být popsána (jako ve shora zmíněném patentu, viz také T. Takashaki, J. Okada, M. Hoři, A. Kato, K. Kanematsu a Y. Yamamoto, J. Pharm. Soc. Japan 76, 1180-6 (1956)) následovně.
V prvním kroku se nechá reagovat aromatický amin s chloracetyl chloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, a v přítomnosti triethylaminu. Reakce je udržována při nízké teplotě (-15° C) a požadovaný produkt je z reakční směsi získán konvenčními technikami organické chemie a je-li to nezbytné, může být čištěn chromatografickými technikami. V drahém kroku se může chlorovaný derivát nechat reagovat za katalýzy (například jodidem draselným) s vhodným cyklickým terciárním aminem v rozpouštědle, jako je methanol, za vytvoření kvartérní amoniové soli. Chlorovaný intermediát může rovněž reagovat se sekundárním aminem za vytvoření příslušného terciárního aminu, který se dále nechá reagovat s chlorovaným derivátem za vytvoření kvartérní amoniové soli.
Syntetické procedury popsané v tomto vynálezu, zvláště pokud jsou prováděny osobou s obecnou znalostí chemie, poskytují odborníkovi znalému stavu techniky dostatečné informace k provedení syntézy, izolace a čištění sloučenin předkládaného vynálezu.
Je známo, že ve sloučeninách použitých v rámci předkládaného vynálezu je nejméně jedno chirální centrum, a takové sloučeniny tudíž budou existovat v různých stereoizomerických formách. Předkladatelé zamýšlejí zahrnout všechny různé stereoizomery do rámce tohoto vynálezu. Ačkoli sloučeniny mohou být připraveny jako racemáty a mohou být vhodně použity jako takové, jednotlivé izomery mohou být také izolovány nebo vhodněji syntetizovány známými technikami, pokud je to požadováno. Takovéto racemáty a jednotlivé enantiomery a jejich směsi jsou zamýšleny k zahrnutí do rámce předkládaného vynálezu. Čisté enantiomerní formy, jsou-li vytvořeny, mohou být izolovány preparativní chirální HPLC. Volné báze mohou být, pokud je to požadováno, konvertovány na monohydrochloridové soli pomocí známých metodologií a následně, pokud je to požadováno, na jiné kyselé látky reakcí s anorganickými nebo organickými solemi. Kyselý přídavek soli může být připraven také výměnnou reakcí jednoho kyselého přídavku soli s kyselinou, která je silnější než anion původní soli.
Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, roztoky, krystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo proléčiv a sloučenin obecných vzorců I. Farmaceuticky přijatelné estery a amidy mohou být připraveny reakcí hydroxylové nebo aminové funkční skupiny s farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinou, jako třeba ty, které jsou popsány níže. Proléčivo je léčivo, které bylo chemicky modifikováno a může být biologicky inaktivní vmiste potřeby, ale které je degradováno nebo modifikováno jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo procesy na parentální bioaktivní formu. Obecně, proléčivo má jiný farmakokinetický profil než parentální léčivo, takže například je snadněji absorbováno přes sliznicový epitel, má lepší tvorbu soli nebo rozpustnost a/nebo má lepší systémovou stabilitu (například zvýšený poločas rozpadu v plazmě).
Odborníci znalí stavu techniky vědí, že chemické modifikace parentálního léčiva na proléčivo zahrnují: (1) modifikaci koncového esteru nebo amidového derivátu, které mají afinitu kesterázám nebo lipázám; (2) modifikaci koncových peptidů, které mohou být rozpoznány specifickými nebo nespecifickými proteázami; nebo (3) modifikaci derivátu, která způsobuje, že se proléčivo hromadí v místě potřeby v důsledku membránové selekce, a kombinace výše zmíněných technik. Konvenční procedury pro selekci a přípravu derivátů proléčiva jsou popsány vH. Bundgaard, Desigh of Prodrugs, (1985). Odborníci znalí stavu techniky se dobře orientují v přípravě proléčiv a jsou si dobře vědomi jejího významu.
Z jiného úhlu pohledu, poskytuje předkládaný vynález prostředky, které zahrnují sloučeniny předkládaného vynálezu, jak je popsáno výše, v příměsi nebo jinak ve spojení s jedním nebo více inertními nosiči, masťovými základy a rozpouštědly, stejně jako, pokud je to požadováno, s výhodnými složkami. Inertní nosiče zahrnují jakýkoli materiál, který nedegraduje nebo jinak kovalentně nereaguje se sloučeninou vynálezu. Tudíž, předkládaný vynález poskytuje farmaceutické nebo veterinární prostředky (dále jednoduše označované jako farmaceutické prostředky) obsahující sloučeninu předkládaného vynálezu popsanou výše, v příměsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, masťovým základem nebo rozpouštědlem. Vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující účinné množství sloučeniny předkládaného vynálezu, jak je popsáno výše, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Farmaceutické prostředky předkládaného vynálezu mohou být v nějaké formě, která umožňuje prostředku, aby byl podáván pacientovi. Například, prostředek může být ve formě pevné látky, kapaliny nebo plynu (aerosolu). Typické cesty podávání zahrnují, bez omezení, orální, lokální, parenterální, podjazykové, rektální, vaginální a nosní způsoby. Termín parenterální, jak je použit v tomto vynálezu, zahrnuje podkožní, nitrožilní, nitrosvalovou, epidurální, intrastemální injekci nebo infuzní techniky. Farmaceutické prostředky předkládaného vynálezu jsou vytvářeny tak, aby umožňovaly účinným složkám v nich obsažených, aby byly biodostupné pri podávání prostředku pacientovi. Prostředky, které budou podávány pacientovi budou v jedné nebo více dávkách, kde například tableta, kapsle nebo prášek v oplatce může být jednotlivá dávka. Naopak nádoba, ve které je sloučenina předkládaného vynálezu v aerosolové formě, může obsahovat množství dávek.
Látky použité pri přípravě farmaceutických prostředků by měli být farmaceuticky čisté a netoxické v použitém množství. Prostředky vynálezu mohou zahrnovat jednu nebo více sloučenin (účinných složek) známých pro zvláště žádoucí účinek. Odborníkům znalým stavu techniky bude jasné, že optimální dávka aktivní složky (složek) ve farmaceutickém prostředku bude záviset na rozličných faktorech. Relevantní faktory zahrnují, bez omezení, typ pacienta (například člověk), konkrétní formu aktivní složky, způsob podávání a výrobu prostředku.
Všeobecně, farmaceutický prostředek zahrnuje sloučeninu předkládaného vynálezu, jak je zde popsáno, ve směsi s jedním nebo více nosiči. Nosič může být ve formě částic, takže prostředky jsou například ve formě tablety nebo prášku. Nosič(e) může být kapalný, obsahující prostředky například typu orálního sirupu nebo kapaliny vhodné pro injekci. Navíc nosič(e) může být plynný, aby poskytoval aerosolový prostředek například při inhalačním podávání.
Když je prostředek zamýšlen pro orální podávání, je vhodněji buď jako pevná nebo kapalná látka, v čemž jsou zahrnuty polopevné, polokapalné suspenze a gelové formy ve formě považované v tomto vynálezu buď za pevnou nebo kapalnou látku.
Jako pevný prostředek pro orální podávání může být prostředek formulován jako prášek, granule, stlačená tableta, pilulka, kapsle, prášek v oplatce, žvýkací guma, oplatka, zdravotní bonbon nebo podobná forma. Takový pevný prostředek bude typicky obsahovat jedno nebo více inertních ředidel nebo poživatelných nosičů. Navíc může být přítomna jedna nebo více z následujících pomocných látek: pojivá, jako jsou sirupy, guma, sorbitol, polyvinylpyrrolidin, karboxymethylcelulosa, ethylcelulosa, mikrokrystalická celulosa, kozincová guma nebo želatina a jejich směsi; masťové základy, jako je škrob, laktosa nebo dextriny, rozmělňující činidla, jako je kyselina alginová, alginát sodný, Primogel, kukuřičný škrob a tak podobně; mazadla, jako je stearát hořečnatý nebo Sterotex; náplně, jako je laktosa, manity, škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol, methylcelulosa a jejich směsi; mazadla, jako je stearát hořečnatý, vysokomolekulámí proteiny, jako je polyethylenglykol, vysokomolekulámí mastné kyseliny, jako je kyselina stearová, křemen, zvlhčující činidla, jako je laurylsulfát sodný, mazadla, jako je koloidní oxid křemičitý; sladidla, jako je sacharosa nebo sacharin, příchutě, jako je mentol, methylsalicilát nebo pomerančové příchutě a obarvující činidla.
Když je prostředek ve formě kapslí, například želatinové kapsle, může navíc kromě látek popsaných výše obsahovat kapalný nosič, jako je polyethylenglykol nebo olej vyšší mastné kyseliny.
Prostředek může být ve formě kapaliny, například elixíru, sirupu, roztoku, vodné nebo olejové emulze nebo suspenze nebo dokonce suchého prášku, který může být rozředěn vodou a/nebo jinou kapalinou vhodnou pro použití. Kapalina může být například pro orální nebo injekční použití. Když je zamýšlena pro orální podávání, vhodné prostředky obsahují, navíc k přítomným sloučeninám, jedno nebo více sladidel, zahušťovacích činidel, konzervačních látek (například alkyl p-hydroxybenzoát), barvidla/barviva a zesilovače chuti (ochucovadla). V prostředku zamýšleném pro podávání injekcí může být zahrnut jeden nebo více detergentů, konzervačních látek (například alkyl p-hydroxybenzoát), zvlhčujících činidel, disperzujících činidel, suspenzujících činidel (například sorbitol, glukosa nebo jiné cukrové sirupy), pufrů, stabilizátorů a isotonických činidel. Emulgační činidla mohou být získána z lecitinu nebo sorbitol monooleátu.
Kapalné farmaceutické prostředky vynálezu, ať už jsou to roztoky, suspenze nebo jiné podobné formy, mohou zahrnovat jedno nebo více z následujících pomocných látek: sterilní rozpouštědla, jako je voda vhodná pro injekci, slaný roztok, vhodněji fyziologický slaný roztok, Ringersův roztok, isotonický chlorid sodný, pevné oleje, jako jsou syntetické mono nebo diglyceridy, které mohou sloužit jako rozpouštědla nebo suspenzující médium, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je benzylalkohol nebo methylparaben; antioxydanty, jako je kyselina askorbová nebo bisulfit sodný; chelatující činidla, jako je ethylendiamintetraoctová kyselina; pufry, jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu napětí, jako je chlorid sodný nebo dextrosa. Parenterální přípravek může být uzavřen vampulích, jednoúčelových stříkačkách nebo ampulkách s vícenásobnou dávkou, které jsou skleněné nebo plastové. Fyziologický slaný roztok je vhodná pomocná látka. Farmaceutický prostředek vhodný pro injekci je vhodněji sterilní.
Kapalné prostředky zamýšlené buď pro parenterální nebo orální podávání by měli obsahovat množství sloučeniny vynálezu tak, že bude dosažena vhodná dávka. Když je zamýšleno orální podávání, může se toto množství pohybovat mezi 0,1 % a asi 70 % hmotnosti prostředku. Vhodné orální prostředky obsahují mezi asi 4 % a asi 50 % aktivní sloučeniny předkládaného vynálezu. Vhodné prostředky a přípravy podle předkládaného vynálezu jsou připravovány tak, že parenterální dávka obsahuje mezi 0,01 % až 10 % hmotnosti účinné sloučeniny.
Farmaceutický prostředek může být zamýšlen pro lokální podávání, v tomto případě může vhodný nosič zahrnovat roztok, emulzi, mast, krém nebo gelovou bázi. Báze může například zahrnovat jeden nebo více z následujících: vazelína, lanolin, polyethylenglykol, včelí vosk, minerální olej, ředidla, jako je voda a alkohol a emulgační a stabilizační činidla. Zahušťovací činidla mohou být přítomna ve farmaceutickém prostředku pro lokální podávání. Pokud je zamýšlen pro transdermální podávání, prostředek může zahrnovat transdermální složku nebo iontoforesní prostředek. Lokální prostředky mohou zahrnovat koncentrace sloučenin vynálezu od asi 0,1 % do 25 % m/V (hmotnost na jednotku objemu).
Prostředek může být zamýšlen pro rektální podávání ve formě například čípků, které budou tát v konečníku a uvolňovat léčivo. Prostředek pro rektální podávání může obsahovat olejovitou bázi jako vhodný neiritující masťový základ. Takové báze zahrnují, bez omezení, lanolin, kakaové máslo a polyethylenglykol. Nízkotající lipidy jsou vhodné pro přípravu čípků, kde směsi glyceridů mastných kyselin a/nebo kakaové máslo jsou vhodné lipidy. Lipidy mohou být roztaveny a sloučenina předkládaného vynálezu je homogenně dispergována mícháním. Roztavená homogenní směs je potom nalita do konvenčně velikých forem, nechána ochladnout a tím i ztuhnout.
Prostředek může zahrnovat rozličné látky, které modifikují fyzickou formu pevné nebo kapalné dávky. Například může prostředek zahrnovat látky, které vytvářejí povlak okolo aktivních složek. Látky, které vytvářejí povlak jsou typicky inertní a mohou být získány například z cukru, šelaku a jiných povlakových činidel. Alternativně mohou být účinná činidla uzavřena v želatinové kapsli nebo oplatce.
Prostředek v pevné nebo kapalné formě může zahrnovat činidlo, které se váže ke sloučenině předkládaného vynálezu a tudíž asistuje při pronikání účinných složek. Vhodná činidla, která mohou vystupovat v této funkci zahrnují monoklonální nebo polyklonální protilátku, protein nebo liposom.
Farmaceutický prostředek předkládaného vynálezu se může skládat z plynné dávky, například může být ve formě aerosolu. Termín aerosol je použit k označení různých systémů od přírodně koloidních k systémům skládajících se ze stlačených balíčků. Aplikace může být prováděna zkapalněným nebo stlačeným plynem nebo vhodným čerpacím systémem, který aplikuje aktivní složky. Aerosolové sloučeniny vynálezu mohou být aplikovány v jednotlivé fázi, dvojfázovém nebo troj fázovém systému kvůli dodání aktivní složky (složek). Dodávání aerosolu zahrnuje nezbytné nádoby, aktivátory, ventily, nádržky a tak podobně, které dohromady mohou vytvářet kolekci. Vhodné aerosoly mohou být ručeny odborníky znalými stavu techniky bez zbytečného experimentování. Farmaceutické prostředky mohou být připraveny způsoby dobře známými ve farmacii. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být ve formě roztoků ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědlu, jako je voda nebo fyziologický solný roztok.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé přídavky solí kyselin, jako je chlorovodíková, bromovodíková, benzensulfonová (besylát), benzoová, kafrsulfonová, ethansulfonová, fumarová, glukonová, glutamová, isothionová, maleinová, jablečná, mandlová, methansulfonová, slizová, dusičná, pamoová, pantotenová, jantarová, p-toluensulfonová, fosforečná, sírová, citrónová, vinná, mléčná a octová kyselina, ačkoli vhodný kyselý přídavek soli je chlorovodíková sůl.
Jak bylo naznačeno výše, velikost terapeutické nebo profylaktické dávky sloučenin předkládaného vynálezu při léčení a/nebo prevenci kašle bude záviset na síle a povaze podmínek léčení a na způsobu podávání. Dávka a frekvence dávky bude také záviset na věku, tělesné váze a odezvy jednotlivého pacienta. Všeobecně, rozsah celkové denní dávky ^^Sj^j.^íss^ejftiíi^ssSKwtíjWíSS-’»· sloučenin předkládaného vynálezu pro léčení nebo prevenci kašle je asi od 0,1 do 800 mg v jednotlivých nebo opakovaných dávkách.
Některé vhodné způsoby podávání, které jsou popsány výše, mohou být použity, aby poskytly účinnou dávku sloučenin předkládaného vynálezu, ačkoli podávání inhalací je vhodné a podávání v aerosolové formě je nejvhodnější. Vhodné formy podávání zahrnují, bez omezení, inhalaci (dodávanou například inhalátorem odměřujícím dávky, tryskovým rozstřikovačem, ultrazvukovým rozstřikovačem, inhalátorem suchého prášku atd.), nosní spreje, rozprašování, orální podávám, jako jsou tablety, kapsle, zdravotní bonbony, sirupy, suspenze, elixíry, kloktadla a další kapalné přípravky, aerosolové pěny, parentální podávání a podjazykové podávání.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné nosiče a jiné dostupné přísady včetně nosičů na bázi vody, spolu-rozpouštědel, jako je ethylalkohol, propylenglykol a glycerin, náplně, mazadla, zvlhčující činidla, suspenzující činidla atd. Pro dodávání aerosolu sloučenin předkládaného vynálezu mohou být v přípravku pro použití ve vhodném přístroji zahrnuty farmaceuticky přijatelná ředidla, nosiče a/nebo pohonné látky. Ty jsou připraveny postupy dobře známými odborníkům znalým stavu techniky (viz například Medication Teaching Manual, 5th Ed., Bethesda, MD, American Society of Hospital Pharmacists, 1991).
Prostředky předkládaného vynálezu mohou výhodně zahrnovat další známá terapeutická činidla včetně látek snižujících překrvení, jako je pseudofedrin hydrochlorid, fenylfrin hydrochlorid a efedrin hydrochlorid, nesteroidní protizánětlivá léčiva, jako je acetaminofen, aspirin, fenacetin, ibuprofen a ketoprofen, látky usnadňující vykašlávání, jako je glyceryl guaiakolát, terpin hydrát a chlorid amonný, antihistaminy, jako je chlorfeniramin maleát, doxylamin jantarát, bromfeniramin maleát a difenhydramin hydrochlorid a anestetické sloučeniny, jako je fenol.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je průtokový diagram ukazující uspořádání experimentálního přístroje používaného pro zjišťování kašle; a
Obr. 2A a 2B jsou rozšířené stupnice zaznamenávající změny tlaku zjištěné snímačem změny tlaku během charakteristických odezev exhibitovaných morčaty, když byly vystaveny působení aerosolu kyseliny citrónové.
Následující příklady jsou nabídnuty cestou ilustrací a ne cestou omezení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 2- {[(2,6-Dimethylfenyl)amino]karbonyl} -1 -methyl-1 -pentylpiperidinium jodidu (N-methyl-bupivacain jodid)
Bupivacain hydrochlorid byl rozpuštěn v H2O (15 ml), byl přidán nasycený vodný roztok NaHC03 (30 ml) a výsledný roztok byl extrahován dichlormethanem (3 x 50 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny bezvodým Na2SO4 a koncentrovány ve vakuu na 60 ml. Methyljodid (1,0 ml, 16,12 mmol) byl potom přidán k filtrátu a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a výsledná pevná látka byla rozpuštěna ve vodě (50 ml). Výsledný roztok byl extrahován éterem (2 x 50 ml) a potom CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené dichlormethanové vrstvy byly vysušeny bezvodým Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku produktu (2,62 g, 79 % výtěžek) tvořenými žlutými krystaly. 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 13,4 (CH3), 18,7 (CH3), 19,7 (CH2), 23,9 (CH2), 24,8 (CH3), 43,9 (CH3), 61,1 (CH2), 65,1 (CH), 69,1 (CH), 127,6 (CH), 128,1 (CH), 132,3 (C), 134,9 (C), 165,1 (C).
Příklad 2
Syntéza 2- {[(2,6-Dimethylfenyl)amino]karbonyl} -1,1 -dimethylpiperidinium jodidu (N-methyl-mepivacain j odid)
Mepivacain hydrochlorid (2,92 g, 10,32 mmol) byl rozpuštěn vH20 (15 ml), byl přidán nasycený vodný roztok NaHCO3 (30 ml) a extrahován dichlormethanem (3 x 50 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny bezvodým Na2SO4 a koncentrovány ve vakuu na 50 ml. Methyljodid (1,3 ml, 20,64 mmol) byl potom přidán k filtrátu a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a výsledná pevná látka byla rozpuštěna ve vodě (200 ml). Výsledný roztok byl extrahován éterem (2 x 200 ml) a potom CH2C12 (2 x 200 ml). Spojené dichlormethanové vrstvy byly vysušeny bezvodým Na2SC>4 a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku produktu (3,19 g, 80 % výtěžek) tvořenými žlutými krystaly. 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 18,9 (CH3), 19,6 (CH2), 20,2 (CH2), 24,5 (CH2), 46,4 (CH3), 53,6 (CH3), 65,0 (CH2), 69,9 (CH), 127,8 (CH), 128,2 (CH), 132,4 (C), 134,9 (C), 164,7 (C).
Příklad 3
Následující způsob je jeden ze všeobecně dostupných používaných způsobů ke zjištění účinnosti sloučenin předkládaného vynálezu proti kašli,
Samci albínových morčat Dunkin-Hartleyho druhu (hmotnost 300 až 400 g) mohou být získány od různých komerčních dodavatelů.
Způsob je modifikací, který je popsán v Adcock J. J., Schneider C. and Smith T. W., “Effects of Morphine and Novel Opioid Pentapeptide BW443C, on Cough, Nociception and Ventilation in the Unanaesthetized Guinea-pig“, Br. J. Pharmacol., 93, 93 - 100 (1988). Individuální dospělá morčata jsou volně umístěna do zavřené, z plexiskla zhotovené komory o
(objem 3000 cm ) a nechána, aby se aklimatizovala před tím, než bude podán aerosol. Plán experimentálních aparatur je zobrazen na Obrázku 1.
Vzduch z bomby je zaveden do komory při průtoku 1 1/min, udržovaný jehlovým ventilem a monitorovaný otáčkoměrem. Z otáčkoměru prochází vzduch skrz vnitřek ultrazvukového rozprašovače (DeVilbis UltraNeb 2000), který je použit ke generování aerosolu léčiva nebo kyseliny citrónové při průtoku 0,15 ml/min. Fleischův pneumotachograf připojitelný ke snímači změn tlaku (Grassův model PT5) je připojen k výstupu z komory a poskytuje měření výtoku z komory. Snímač tlaku je připojen ke Grassově polygrafii, ze kterého může být pořízena kopie záznamu. Výstup z polygrafii je směřován do systému počítajícího získaná data (Poh-Ne-Mah) v reálném čase. Mikrofon je připevněn do komory a připojen pomocí předzesilovače k výstupu zesilovače, aby bylo možno pozorovat zvukové odezvy.
Odezvy kašle jsou indukovány vystavením živočichů aerosolu kyseliny citrónové (1 M) po dobu 10 minut. Zvířata jsou soustavně monitorována školeným pozorovatelem a počty kýchajících jsou počítány během 15 minutové doby od zahájení podávání aerosolu kyseliny citrónové. Tři charakteristické odezvy mohou být produkovány kyselinou citrónovou: kašel, vykašlávání a oklepání (wet dog shake).
Tři typy odezev jsou odlišné v prvé řadě zvukovým a vizuálním pozorováním. Potvrzení počtu více kýchajících je zjišťováno se zřetelem na změnu průtoku zobrazovaného Poh-Ne-Mah monitorem. Výpis změn tlaku různých charakteristických odezev na podráždění je ukázán na obrázku 2A a 2B. Zaznamenaná data pro jednotlivá morčata na Poh-Ne-Moh systému jsou uchovávána na optických discích. Každé kýchnutí je zaznamenáno na Grassově polygrafii a z těchto zaznamenaných počtů je vypočtena frekvence a čas začátku kašlání. Odezva kašle je definována charakteristickým zvukem kašle a reakcí spojenou se zaznamenanou dvoj fázovou změnou tlaku. Dvojfázové změny tlaku spojené s vykašláváním nejsou tak veliké jako ty, které jsou spojeny s kašlem, sekundární nárůst tlaku také začíná mnohem dříve než u kašle a vykašlávání je spojeno s aktivitou nosu. Třetí odezvu, oklepání, produkuje pouze zvýšení tlaku (Obrázek 2A) a chybí konečný zvuk kašle nebo vykašlávání.
Množství léčiv jsou zvážena a rozpuštěna v přípravku. Stejné objemy jsou rozděleny do zkumavek před tím, než jsou předány dohromady s jinými zkumavkami obsahujícími stejný objem přípravku nezávislému pozorovateli k zakódování. Předběžné úpravy jsou přizpůsobeny koncentracím spolu se skupinou kontrolující přípravek. Od dvou do pěti morčat jsou náhodně přiděleny do každé léčené skupiny. Na zvířata je předběžně aplikován buď přípravek (například destilovaná voda, 0,9 % sterilní solný roztok, Tween nebo 1 % až 25 % ethanol, což závisí na rozpustnosti sloučeniny), referenční sloučenina (například lidocain, bupivacain nebo mepivacain) nebo testovací léčiva po dobu 5 minut, ihned po vystavení působení kyseliny citrónové. Testovací léčiva a referenční sloučenina jsou podávány jako aerosoly v koncentracích vybraných z 0,1, 1,0, 2,0, 5,0 a 10,0 mg/ml. Sekvence předběžných úprav před podáváním je prováděna podle návrhu Latinského čtverce 4x4.
Data mohou být prezentována jako průměr ± směrodatná chyba průměru hodnot síly kašle jednotlivých morčat v rámci skupiny během 15 minutové pozorovací doby nebo průměr ± směrodatná chyba průměru hodnot latence kašle a jsou analyzovány použitím jednorozměrné analýzy rozptylu ke srovnání průměrných odezev mezi odpovídajícími si skupinami zvířat (dávek) a mezi neodpovídajícími si skupinami (léčenými), po čemž následuje Tukey-Kramerův vícenásobný srovnávací test, pokud je to vhodné.
V jednom provedení experimentů používající protokol popsaný výše byla testována účinnost N-methyl-bupivacain jodidu proti kašli. Výsledky ukazují, že aerosol N-methyl-bupivacain jodidu při 5,0 mg/ml okamžitě před vystavením působení kyseliny citrónové (1 M) u předléčených morčat inhibuje odezvu kašle > 90 % ve srovnání s přípravkem (25 % ethanol) u předléčených morčat po dobu 15 minutové pozorovací periody. Obdobně, jiné cyklické kvartémí amonné sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity pro tento způsob.
Příklad 4
V dalším experimentu podobném tomu, který je popsán výše v příkladu 3, může být zjištěno trvání účinků sloučenin předkládaného vynálezu proti kašli z kyseliny citrónové vyvolávající odezvy kašle v afektovaných morčatech. Cyklické kvartémí amonné sloučeniny předkládaného vynálezu, referenční sloučeniny nebo přípravky jsou testovány podáváním aerosolu předléčeným (0,1, 1,0, 2,0, 5,0 nebo 10,0 mg/ml, 5 minutové trvání) po dobu 5
rsí*»«^ ,·?
minut, 30 minut, 1 hodiny, 2 hodin, 4 hodin před indukcí odezev kašle aerosolem kyseliny citrónové. Data a výsledky jsou analyzovány, jak je popsáno v příkladu 3.
Příklad 5
Účinky proti kašli 5 minutového předléčení aerosolem sloučenin předkládaného vynálezu a referenční sloučeninou (například lidocainem, bupivacainem nebo mepivacainem) na aerosolu kapsaicinu, který indukuje kašel, mohou být zjištěny u afektovaných morčat použitím způsobu, který je popsán v příkladu 3. Data a výsledky jsou analyzovány, jak je popsáno v příkladu 3.
Příklad 6
Terapeutické léčení sloučeninami předkládaného vynálezu může být také zjištěno podobným způsobem, který je popsán v příkladu 3. Účinky proti kašli sloučenin předkládaného vynálezu a referenční sloučeniny (například lidocain, bupivacain nebo mepivacain), které jsou podávány po indukci odezev kašle vzniklých působením aerosolu kyseliny citrónové jsou zjištěny u afektovaných morčat. Přípravek nebo testovací činidla jsou podávána jako aerosoly (10, 5, 2, 1,0 nebo 0,1 mg/ml; 5 minutové trvání) 2 minuty potom, co začal působit aerosol kyseliny citrónové. Odezvy kašle jsou zaznamenávány během 15 minutového pozorování (t = 0 až t = 15 minut) od počátku působení kyseliny citrónové. Data a výsledky jsou analyzovány, jak je popsáno v příkladu 3.
Příklad 7
Zjištění účinnosti proti kašli aerosolu testované sloučeniny na kyselinu citrónovou vyvolávající odezvy kašle u afektovaných králíků
Protokol
Dvacet dva samci Novozélandských bílých králíků jsou náhodně rozděleny do dvou skupin po 11 králících.
Dvojice králíků (kontrolující versus testovaný) jsou umístěny do individuální komory s průtokem vzduchu 5 1/min.
Každý králík je vystaven působení ozonu (3 ppm) po dobu 1 hodiny.
Králíci jsou potom ihned vystaveny aerosolu buď přípravku (komora 1) nebo testované sloučenině (10 mg/ml, komora 2) při rozstřikovací rychlosti 0,9 ml/min.
Odezvy kašle jsou indukovány aerosolem kyseliny citrónové (1,6 M).
Zakašlání jsou spočítány během 10 minutového vystavení působení kyseliny citrónové.
Všichni králíci jsou vystaveni ozonu před podáváním přípravku nebo testované sloučeniny.
Data a výsledky jsou analyzovány, jak je popsáno v příkladu 3.
Všechny publikace a patentové přihlášky zmíněné v tomto dokumentu jsou začleněny v referenci v tomto vynálezu v tom samém rozsahu, jako kdyby byla každá publikace nebo patentová přihláška specifikována a individuelně začleněna v referenci.
Z předcházejícího textu je patrné, že ačkoli specifický námět vynálezu byl popsán ilustracemi, mohou být provedeny různé modifikace odchylující se od tématu a oblasti vynálezu. Z toho tedy plyne, že vynález není omezen, s výjimkou připojených nároků.
Vynález zahrnuje všechny podstatné možnosti, jak je popsáno výše a reference k příkladům a obrázkům. Z předcházejícího textu je patrné, že ačkoli specifický námět vynálezu byl popsán ilustracemi, mohou být provedeny různé modifikace odchylující se od tématu a oblasti vynálezu. Z toho tedy plyne, že vynález není omezen popsanými použitími a příklady. Mnoho adaptací a modifikací může být provedeno v rámci vynálezu v souladu s běžnými obecnými znalostmi těmi, kdo jsou odborníky znalými stav techniky. Takové modifikace zahrnují substituci známých ekvivalentů pro některé aspekty vynálezu z důvodu dosažení stejného výsledku v podstatě stejným způsobem. Číselnými rozsahy jsou zahrnuta množství definujících rozsah. Ve specifikaci, slovo “obsahující“ je používáno jako otevřený termín, v podstatě ekvivalentní frázi “zahrnující, ale bez omezení“ a slovo “zahrnuje“ má odpovídající význam. Citace referencí v tomto vynálezu by neměly být chápány jako vyčerpávající, ale tak, že podobné reference jsou důležitější k předkládanému vynálezu.
Claims (22)
1. Cyklická kvartemí amoniová sloučenina
An* kde n je přirozené číslo od 0 do 4; Rt a E jsou nezávisle na sobě vybrány z -CH2-Ri6- a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem II
(II) kde R2, R3j R4, R5, Ró a Ri6 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až C12 aralkylu; p je přirozené číslo od 0 do 8 a q je přirozené číslo od 0 do 8; A je vybraný z C5 až Cl2 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X kde R7, R«, R9, Ri0, Ru a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(R13,Ri4), kde Rn a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybrán z CH, CH2, O, N a S, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH, nebo X může být přímo navázán na Z, když Z je N, nebo Z může být přímo navázán na R15, když Z je N a X není přímo navázán na Z, R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu; a X je N-R«, s výjimkou když Z v A je dusík a X je přímo vázán na Z;
Y je skupina na kterémkoliv z atomů uhlíku dusíkového heterocyklického kruhu obecného vzorce I a je nezávisle vybrána z vodíku, -CH2Ri6 a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem II kde R2, R3, R4, R5, Ré a Ri6 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až :^ί^·φ;$3^ίΒί¥ίί»
C12 aralkylu; ρ je přirozené číslo od 0 do 8 a q je přirozené číslo od 0 do 8; A je vybrán z C5 až C12 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X.
(IX) (X) kde R7, Re, R9, R10, R11 a Ri2 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri3,Ri4), kde R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybrán z CH, CH2, O, N a S, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH, nebo X může být přímo navázán na Z, když Z je N, nebo Z může být přímo navázán na Rn, když Z je N a X není přímo navázán na Z, Rn je vybrán z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu; a X je N-R<>, s výjimkou když Z v A je dusík a X je přímo vázán na Z; An'je anion adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo anion farmaceuticky přijatelné soli, s podmínkou, že když Y není reprezentován obecným vzorcem
II, pak Rj a E nemohou být oba -CH2-Ri6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomemí směs, geometrický izomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
2. Cyklická kvarterní amoniová sloučenina podle nároku 1, v němž n je 1 nebo 2 a ostatní substituenty znamenají jako v nároku 1.
3. Cyklická kvarterní amoniová sloučenina podle nároku 1, v němž Y je reprezentováno obecným vzorcem II a ostatní substituenty znamenají jako v nároku 1.
4. Cyklická kvarterní amoniová sloučenina podle nároku 1, v němž p je 0 a q je 0 a ostatní substituenty znamenají jako v nároku 1.
5. Cyklická kvarterní amoniová sloučenina podle nároku 1, v němž Aje vybráno z obecných vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X a ostatní substituenty znamenají jako v nároku 1.
6. Cyklická kvarterní amoniová sloučenina podle nároku 1, v němž Ri a E jsou -CH2-Ri6 zároveň a ostatní substituenty znamenají jako v nároku 1.
7. Cyklická kvarterní amoniová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, v nichž Aje vybráno z obecných vzorců II, IV a V a ostatní substituenty znamenají jako v nároku 1 až 6.
8. Cyklická kvarterní amoniová následujícího obecného vzorce
O Rl NH kde n je 2; Ri a E jsou každý -CH2-Rj6, kde Ri6 je nezávisle vybraný z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a Cl až 02 aralkylu; a An' je anion adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo anion farmaceuticky přijatelné soli, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomemí směs, geometrický izomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
9. Cyklická kvarterní amoniová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, v nichž An je anion farmaceuticky přijatelné soli a ostatní substituenty znamenají jako v nároku 1 až 8.
10. Cyklická kvarterní amoniová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, v nichž An' je chloridový anion a ostatní substituenty znamenají jako v nároku 1 až 8.
11. Cyklická kvartemí amoniová sloučenina, kterou je N-methyl-bupivacain-chlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomemí směs, geometrický izomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
12. Cyklická kvartemí amoniová sloučenina, kterou je N-methyl-mepivacain-chlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomemí směs, geometrický izomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
13. Cyklická kvartemí amoniová sloučenina, kterou je N-methyl-vadocain-chlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomemí směs, geometrický izomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
14. Použití cyklické kvartemí amoniové sloučeniny obecného vzorce I, jak je definován v nároku 1, při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
15. Použití cyklické kvartemí amoniové sloučeniny následujícího obecného vzorce
An' kde n je 2; Ri a E jsou každý -CH2-Ri6, kde R^ je nezávisle vybraný z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až C12 aralkylu; a An'je adiční sůl farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo anion farmaceuticky přijatelné soli, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomemí směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
16. Použití cyklické kvartemí amoniové sloučeniny, kterou je N-methyl-bupivacain-chlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelné sob, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizo29 meru, stereoizomemí směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitů, metabolického prekurzorů nebo proléčiva při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
17. Použití cyklické kvartemí amoniové sloučeniny, kterou je N-methyl-mepivacain-chlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomemí směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitů, metabolického prekurzorů nebo proléčiva při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
18. Použití cyklické kvartérní amoniové sloučeniny, kterou je N-methyl-vadocain-chlorid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomemí směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitů, metabolického prekurzorů nebo proléčiva, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.
19. Cyklická kvartérní amoniová sloučenina I (I) kde n je přirozené číslo od 0 do 4; Ri a E jsou nezávisle na sobě vybrány z -CH2-Ri6- a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem II /r,\o 1 11'
-c-4c-xR5 (U) kde R2, R3, R4, R5, Rg a Rié jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8 a q je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X kde R7, Rg, R9, Ri0, Rn a Ri2 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri3,Rn), kde Rn a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH2, O, N a S, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH, nebo X může být přímo navázán na Z, když Z je N, nebo Z může být přímo navázán na R15, když Z je N a X není přímo navázán na Z, R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu; a X je N-R5, s výjimkou když Z v A je dusík a X je přímo vázán na Z;
Y je skupina na kterémkoliv z atomů uhlíku dusíkového heterocyklického kruhu obecného vzorce I a je nezávisle vybrána z vodíku, -CH2Ri6 a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem II kde R2, R3, R4, Rs, R« a Ri6 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a Cl až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8 a q je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X:
(IX) (X) í
kde R7, R«, R9, R10, R11 a Ri2 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu,
Ž^í^Mit-á&^ÍÍSl&ř
Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri3,Ri4), kde R13 a Ri4 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH2, O, N a S, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH, nebo X může být přímo navázán na Z, když Z je N, nebo Z může být přímo navázán na RJ5, když Z je N a X není přímo navázán na Z, R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu; a X je N-Rg, s výjimkou když Z v A je dusík a X je přímo vázán na Z; An' je adiční sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo anion farmaceuticky přijatelné soli, s podmínkou, že (a) když není Y reprezentován obecným vzorcem II, pak Ri a E nemohou být oba -CH2-Ri6; a (b) když n je 0, 1 nebo 2 a p je 0 nebo 1 a q je 0 nebo 1, pak A je vybráno z obecných vzorců VI, VII, VIII a IX, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerická směs, geometrický izomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo.
20. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci kašle, vyznačuj ící se tím, že obsahuje účinné množství cyklické kvartemí amoniové sloučeniny podle nároku 19, její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomerů, stereoizomemí směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzorů nebo proléčiva a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.
21. Použití cyklické kvartemí amoniové sloučeniny podle nároku 19 pro výrobu léčiva.
22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t ím, že obsahuje účinné množství cyklické kvartemí amoniové sloučeniny podle nároku 19, její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomerů, stereoizomemí směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzorů nebo proléčiva a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA2292351 | 1999-12-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022095A3 true CZ20022095A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=4164887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022095A CZ20022095A3 (cs) | 1999-12-15 | 2000-12-15 | Cyklická kvarterní amoniová sloučenina pro použití při léčbě a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha a farmaceutický prostředek ji obsahující |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030166629A1 (cs) |
| EP (1) | EP1278731A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003516966A (cs) |
| KR (1) | KR20020074170A (cs) |
| CN (1) | CN1425005A (cs) |
| AU (1) | AU2334501A (cs) |
| BG (1) | BG106816A (cs) |
| BR (1) | BR0016431A (cs) |
| CZ (1) | CZ20022095A3 (cs) |
| EE (1) | EE200200314A (cs) |
| HU (1) | HUP0301686A2 (cs) |
| IL (1) | IL150179A0 (cs) |
| IS (1) | IS6417A (cs) |
| MX (1) | MXPA02006051A (cs) |
| NO (1) | NO20022870L (cs) |
| PL (1) | PL356032A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001044192A1 (cs) |
| YU (1) | YU44102A (cs) |
| ZA (1) | ZA200205566B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2007322033B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-07-11 | President And Fellows Of Harvard College | Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis |
| KR20110044166A (ko) * | 2008-03-11 | 2011-04-28 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 통증 및 소양증 치료용 방법, 조성물 및 키트 |
| US20120172429A1 (en) | 2009-07-10 | 2012-07-05 | Woolf Clifford J | Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti- inflammatory agents |
| WO2014085154A1 (en) | 2012-11-27 | 2014-06-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods for treating renal disease |
| WO2015120069A1 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and kits for the diagnosis and treatment of pancreatic cancer |
| RU2018107695A (ru) * | 2015-08-03 | 2019-09-05 | Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж | Заряженные блокаторы ионных каналов и способы их применения |
| JP7630439B2 (ja) | 2019-03-11 | 2025-02-17 | ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド | エステル置換イオンチャンネル遮断薬および使用方法 |
| JP7692834B2 (ja) | 2019-03-11 | 2025-06-16 | ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド | 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法 |
| US10780083B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US10828287B2 (en) | 2019-03-11 | 2020-11-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| EP3937929A4 (en) | 2019-03-11 | 2022-12-28 | Nocion Therapeutics, Inc. | CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE |
| CA3155568A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bridget Mccarthy Cole | Charged ion channel blockers and methods for use |
| WO2021091585A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| IL295950A (en) | 2020-03-11 | 2022-10-01 | Nocion Therapeutics Inc | Charged ion channel blockers and methods of use |
| US12162851B2 (en) | 2020-03-11 | 2024-12-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI58632C (fi) * | 1978-02-07 | 1981-03-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av anilider med antitussiv verkan |
-
2000
- 2000-12-15 EP EP00986917A patent/EP1278731A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-15 HU HU0301686A patent/HUP0301686A2/hu unknown
- 2000-12-15 MX MXPA02006051A patent/MXPA02006051A/es unknown
- 2000-12-15 PL PL00356032A patent/PL356032A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 KR KR1020027007713A patent/KR20020074170A/ko not_active Withdrawn
- 2000-12-15 AU AU23345/01A patent/AU2334501A/en not_active Abandoned
- 2000-12-15 WO PCT/CA2000/001506 patent/WO2001044192A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 YU YU44102A patent/YU44102A/sh unknown
- 2000-12-15 CZ CZ20022095A patent/CZ20022095A3/cs unknown
- 2000-12-15 CN CN00818470A patent/CN1425005A/zh active Pending
- 2000-12-15 JP JP2001544682A patent/JP2003516966A/ja active Pending
- 2000-12-15 US US10/149,666 patent/US20030166629A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-15 IL IL15017900A patent/IL150179A0/xx unknown
- 2000-12-15 EE EEP200200314A patent/EE200200314A/xx unknown
- 2000-12-15 BR BR0016431-3A patent/BR0016431A/pt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-12 BG BG106816A patent/BG106816A/xx unknown
- 2002-06-12 IS IS6417A patent/IS6417A/is unknown
- 2002-06-14 NO NO20022870A patent/NO20022870L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-11 ZA ZA200205566A patent/ZA200205566B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20020074170A (ko) | 2002-09-28 |
| PL356032A1 (en) | 2004-06-14 |
| NO20022870D0 (no) | 2002-06-14 |
| WO2001044192A1 (en) | 2001-06-21 |
| BG106816A (en) | 2003-04-30 |
| YU44102A (sh) | 2005-09-19 |
| US20030166629A1 (en) | 2003-09-04 |
| EE200200314A (et) | 2003-08-15 |
| AU2334501A (en) | 2001-06-25 |
| IS6417A (is) | 2002-06-12 |
| BR0016431A (pt) | 2002-10-01 |
| CN1425005A (zh) | 2003-06-18 |
| EP1278731A1 (en) | 2003-01-29 |
| IL150179A0 (en) | 2002-12-01 |
| HUP0301686A2 (hu) | 2003-08-28 |
| JP2003516966A (ja) | 2003-05-20 |
| ZA200205566B (en) | 2003-11-17 |
| NO20022870L (no) | 2002-08-14 |
| MXPA02006051A (es) | 2004-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20022095A3 (cs) | Cyklická kvarterní amoniová sloučenina pro použití při léčbě a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha a farmaceutický prostředek ji obsahující | |
| KR20010072593A (ko) | 기침 치료용 조성물 및 기침 치료방법 | |
| CZ20022096A3 (cs) | Kvarterní amoniová sloučenina pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha a farmaceutický prostředek ji obsahující | |
| US20140364476A1 (en) | Cathepsin c inhibitors | |
| JP2661892B2 (ja) | Ｎ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物 | |
| CZ20022097A3 (cs) | Způsob pro léčení a/nebo prevenci kaąle v teplokrevném ľivočichu, pouľití, sloučenina a farmaceutický prostředek | |
| AU761663B2 (en) | Quarternary ammonium compounds as anti-tussive agents | |
| CA2393706A1 (en) | Cyclic quaternary ammonium compounds | |
| CA2393711A1 (en) | Quaternary salts of n-substituted cyclic or acyclic amines as pharmaceuticals | |
| CA2393699A1 (en) | Quaternary ammonium compounds and their use as anti-tussive agents | |
| AU2003231702B2 (en) | Quaternary ammonium compounds as anti-tussive agents | |
| MXPA00012239A (en) | Quarternary ammonium compounds as anti-tussive agents | |
| NZ614540B2 (en) | Cathepsin c inhibitors |