CZ20022097A3

CZ20022097A3 - Způsob pro léčení a/nebo prevenci kaąle v teplokrevném ľivočichu, pouľití, sloučenina a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20022097A3
Application number: CZ20022097A
Authority: CZ
Inventors: Lewis Siu Leung Choi; Gregory N. Beatch; Clive P. Page
Original assignee: Ucb Farchim S. A.
Priority date: 1999-12-15
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2002-11-13
Also published as: ZA200205567B; DE60019465D1; EP1254104B1; HUP0203918A3; WO2001044167A1; RU2002116212A; MXPA02006049A; IL150181A0; ATE293097T1; US20050197383A1; JP2003517034A; BG106815A; NZ519747A; EE200200315A; AU2334701A; PL355944A1; US20030181489A1; IS6416A; NO20022868D0; EP1254104A1

Description

Tradiční přípravky proti kašli obsahují účinné činidlo proti kašli, jako je kodein, který byl dlouho používán pro symptomatickou úlevu od kašle. Kodein má však rozličné vedlejší účinky, které jsou nežádoucí.

Předkládaný vynález se týká sloučenin a farmaceutických prostředků, které mají účinnost proti kašli, způsobů léčení a/nebo prevence kašle u teplokrevných živočichů, a to podáváním účinného množství sloučenin nebo farmaceutických prostředků vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Výše popsané problémy byly překonány předkládaným vynálezem, který poskytuje sloučeniny a farmaceutické prostředky mající účinnost proti kašli a způsob podávání stejných látek teplokrevným živočichům včetně lidí. Předkládaný vynález se týká kvartémích amonných sloučenin, o kterých bylo zjištěno, že jsou použitelné při léčení a/nebo prevenci kašle.

V jednom aspektu se předkládaný vynález týká použití určitých kvartémích amonných sloučenin jako aktivní složky při přípravě léčiva pro použití pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevných živočichů včetně lidí.

V jiném aspektu poskytuje předkládaný vynález způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevných živočichů včetně lidí, tento způsob zahrnuje podávání určitých kvartémích amonných sloučenin pro potřebu teplokrevného živočicha.

Další aspekt předkládaného vynálezu se týká určitých nových kvartémích amonných sloučenin, které jsou použitelné pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevných živočichů včetně lidí.

V jiném aspektu poskytuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci kašle zahrnující účinné množství určitých nových kvartémích sloučenin a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.

• · · 9 · • ·· • · 9

Podstata vynálezu

Následující termíny použité v tomto vynálezu mají tento význam:

“Alkyl“ vyjadřuje větvený nebo nevětvený uhlovodíkový zbytek obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku a mající jeden bod spojení. Příklady zahrnují n-propyl (C3 alkyl), isopropyl (také C3 alkyl) a t-butyl (C4 alkyl).

“Alkoxyalkyl“ vyjadřuje alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou. Například, methoxyethyl (CH3OCH2CH2-) a ethoxymethyl (CH₃CH₂OCH₂-) jsou oba C3 alkoxyalkylskupiny.

“Alkylen“ vyjadřuje dvojvazný radikál, který je větvený nebo nevětvený uhlovodíkový zbytek obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku a mající dva body spojení. Příkladem je propylen (-CH2CH2CH2-), C3 alkylen.

“Aralkyl“ vyjadřuje alkylovou skupinu, kde jeden bod spojení vede k arylskupině. Příkladem je benzylskupina (C6H5CH2-), C7 aralkylskupina.

“Alkanoyloxy“ vyjadřuje esterový substituent, kde éterový kyslík je bodem spojení k molekule. Příklady zahrnují propanoyloxyskupinu (CH₃CH₂C(O)-O-), C3 alkanoyloxyskupinu a ethanoyloxyskupinu (CH₃C(O)-O-), C2 alkanoyloxyskupina.

“Alkoxy“ vyjadřuje O-atom substituovaný alkylovou skupinou, například methoxyskupina (-OCH₃), Cl alkoxyskupina.

“Alkoxykarbonyl“ vyjadřuje esterový substituent, kde karbonylový uhlík je bodem spojení v molekule. Příklady zahrnují ethoxykarbonyl (CH₃CH₂OC=O), C3 alkoxykarbonyl a methoxykarbonyl (CH₃OC(O)-), C2 alkoxykarbonyl.

“Aryl“ vyjadřuje aromatickou skupinu, která má nejméně jeden kruh s konjugovaným π-elektronovým systémem a zahrnuje karbocyklický aryl, heterocyklický aryl (též známý jako heteroarylová skupina) a biarylskupiny, všechny tyto skupiny mohou být výhodně substituovány. V předkládaném vynálezu jsou obecně vhodné karbocyklické arylové skupiny, kde fenylové a naftylové skupiny jsou vhodné karbocyklické arylové skupiny.

“Cykloalkyl“ vyjadřuje kruh, který může být nasycený nebo nenasycený a monocyklický, bicyklický nebo tricyklický, utvořený pouze z atomů uhlíku. Příkladem je cyklopentenylová skupina (C5H7-), která je pětiuhlíkatou nenasycenou cykloalkylovou skupinou.

“Karbocyklický“ vyjadřuje kruh, který může být buď arylový kruh nebo cykloalkylový kruh. Oba jsou definovány výše.

“Thioalkyl“ vyjadřuje atom síry substituovaný alkylovou skupinou, například thiomethyl (CH₃S-), Cl thioalkyl.

“Hydroxyalkyl“ vyjadřuje větvený nebo nevětvený uhlovodíkový zbytek nesoucí hydroxy (-OH) skupinu. Příklady zahrnují hydroxymethyl (-CH2OH, Cl hydroxyalkyl) a 1-hydroxyethyl (-CHOHCH₃, C2 hydroxyalkyl).

“Farmaceuticky přijatelné nosiče“ pro terapeutické použití jsou dobře známé ve farmacii a jsou popsány, například, v Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Například může být použit sterilní roztok soli a fosfáty pufrovaný roztok soli mající fyziologickém pH. Konzervační látky, stabilizátory, barviva a dokonce i voňavé látky mohou být přítomny ve farmaceutickém prostředku. Například, benzoát sodný, kyselina sorbová a estery p-hydroxybenzoové kyseliny mohou být přidány jako konzervační látky. Tamtéž na straně 1449. Kromě toho mohou být použity antioxidanty a suspendující činidla. Viz tamtéž.

“Farmaceuticky přijatelná sůl“ vyjadřuje sůl sloučeniny předkládaného vynálezu odvozenou od kombinace takových sloučenin a organické nebo anorganické kyseliny (kyselý přídavek soli) nebo organické nebo anorganické báze (bazický přídavek soli). Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity buď ve formách báze nebo soli, obě formy jsou zamýšleny k zahrnutí do rámce předkládaného vynálezu.

“Terapeuticky efektivní množství“ sloučeniny předkládaného vynálezu bude záviset na způsobu podání, typu teplokrevného živočicha, který je léčen, a fyzikálních charakteristikách uvažovaného specifického teplokrevného živočicha. Tyto faktory a jejich vztahy k určování tohoto množství jsou dobře známy lékařům odborně školeným v lékařství. Toto množství a způsob podání mohou být použity speciálně pro dosažení optimální efektivnosti, ale budou záviset na takových faktorech, kterými jsou váha, strava, souběžné léčení a i jiné faktory, které rozpoznají lékaři odborně školení v lékařství.

Prostředky popsané v tomto vynálezu “obsahující sloučeninu obecného vzorce I“ zahrnují prostředky, které obsahují více než jednu sloučeninu obecného vzorce I.

Původ kašle, jehož léčení je popisováno v předkládaném vynálezu, není zvlášť ohraničen a může prakticky zahrnovat jakoukoli poruchu respirace, jako je chronická obstruktivní plicní nemoc, tuberkulóza, bronchitida, respirační zhoubné nádory, astma, alergie, pulmonární fibrosa, zánět dýchacího traktu, emfyzém, zápal plic, rakovina plic, přítomnost cizorodých organismů, bolení v krku, běžné nachlazení, chřipka, infekce respiračního traktu, zúžení průdušky, vdechnutí dráždivých látek, kašel kuřáků, chronický neproduktivní kašel, neoplastický kašel, kašel zapříčiněný enzymem měnícím angiotenzi (ACE) a inhibujícím terapii atd. Kašel se může také vyskytnout bez známé příčiny.

• ·

Tento vynález popisuje jisté kvartérní amonné sloučeniny a jejich užitečnost jako prostředků proti kašli. Vynález souvisí se zjištěním, že kvartérní amonné sloučeniny následujícího obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, roztoky, stereoizomery, stereoizomerické směsi, geometrické izomery, krystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo proléčiva jsou použitelné při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevných živočichů, včetně lidí.

Tudíž je v prvním aspektu předkládaný vynález orientován na způsob léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha. Tento způsob zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, geometrického izomerů, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzorů nebo proléčiva:

Y-J-E An (I) kde J je nezávisle vybrán ze skupiny reprezentované následujícími obecnými vzorci Π, III a IV:

(Η) (ΠΙ) (TV) takže když J je reprezentováno obecnými vzorci Π, ΠΙ nebo IV, sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány následujícími obecnými vzorci V, VI nebo VII:

R

Y-N-E

(VI)

kde n je přirozené číslo od 0 do 4; R, Ri a E jsou nezávisle na sobě vybrány z -CH2-R16- a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem VIII:

X-A • ·· • · · kde X je O (kyslík) nebo S (síra); R2, R3, R4, Rs, Rió, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8 a q je přirozené číslo od O do 8 a r je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, ΧΠΙ, XIV, XV a XVI:

kde Ré, R7, Rs, R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri3,Ri₄), kde R13 a R_i4 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH₂, O, S, NH a N-R15, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH; a R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylů, arylu a benzylu;

Y je nezávisle vybrána z vodíku, -CH2R16 a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem VIII:


c- 1		-c-		c- 1
p	Xi		H

(vm) kde X je O (kyslík) nebo S (sira); R₂, R3, R4, R5, Ri6, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8 a q je přirozené číslo od O do 8 a r je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ,

ΧΠΙ, XIV, XV a XVI:

kde Rg, R7, Rg, R9, R10, R11 a Ri₂ jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, aN(Ri3,Ri4), kde R13 a R14 jsou nezávisle

444 44·· 4 · • 4 4 4 ·· 444 4 4

- 4 4 4444 444 «44 44 ·* 4· ·* ···· na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH₂, O, S, ΝΉ a N-Ris, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH; a R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu; když J je reprezentován obecným vzorcem VII, Y je skupina na některém z atomů uhlíku dusíkatého heterocyklického kruhu obecného vzorce VII; An' je kyselý přídavek soli farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo anion od farmaceuticky přijatelné soli;

s podmínkou, že (a) když J je reprezentován obecným vzorcem Π, pak Y je reprezentován obecným vzorcem VIII; (b) když J je reprezentován obecným vzorcem ΙΠ, pak Y je reprezentován obecným vzorcem VID; (c) když J je reprezentován obecným vzorcem IV a Y není reprezentován obecným vzorcem VID, pak Rj a E nemohou být oba -CH₂-Ri6 a (d) p, q a r nemohou být současně 0.

Ve vhodném aspektu se předkládaný vynález zaměřuje na způsob popsaný výše v prvním aspektu, kde J je reprezentován obecným vzorcem Π.

V jiném vhodném aspektu se předkládaný vynález zaměřuje na způsob popsaný výše v prvním aspektu, kde J je reprezentován obecným vzorcem ΙΠ.

V jiném vhodném aspektu se předkládaný vynález zaměřuje na způsob popsaný výše v prvním aspektu, kde J je reprezentován obecným vzorcem IV.

V jiném vhodném aspektu se předkládaný vynález zaměřuje na způsob popsaný výše v prvním aspektu nebo v kterémkoliv z předcházejících vhodných aspektů, kde A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, ΧΙΠ, XIV, XV a XVI.

V ještě jiném vhodném aspektu se předkládaný vynález zaměřuje na způsob popsaný výše v prvním aspektu nebo v kterémkoliv z předcházejících vhodných aspektů, kde A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI a XII.

V jiném vhodném aspektu se předkládaný vynález zaměřuje na způsob popsaný výše v prvním aspektu nebo v kterémkoliv z předcházejících vhodných aspektů, kde X je O (kyslík).

Předkládaný vynález také poskytuje způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha. Tento způsob zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny mající následující obecný vzorec nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo:

»♦ »« ·» «» »· • · ·» » · ··· » · ·· · · .· • ·*» ·· ·»· · · • · ···· ···. ·· «9 ·9 · · 99 9 1

An .1

Ri /r,\ r₃ /rj

Rj7 •X—AS fl

Ř]8 kde R a Ri jsou každý -CH₂-Ri6; R2, R3, R4, Rs, Ri6, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 3, q je přirozené číslo od O do 3 a r je přirozené číslo od O do 3; X je O (kyslík); A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, XII, ΧΙΠ, XIV, XV a XVI, jak je popsáno výše; a An je anion od farmaceuticky přijatelné soli; s podmínkou, že p, q a r nemohou být současně 0.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha. Tento způsob zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny mající následující obecný vzorec nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomerů, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzorů nebo proléčiva:

/r₂^

I cω cX-A

Ri

Rs

An* kde R, Rj a E jsou každý -CH₂-Ri6; R₂, R3, R4, R5, Rió, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 3, q je přirozené číslo od O do 3 a r je přirozené číslo od O do 3; X je O (kyslík); A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, XII, ΧΙΠ, XIV, XV a XVI, jak je popsáno výše; a An' je anion od farmaceuticky přijatelné soli; s podmínkou, že p, q a r nemohou být současně 0.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha. Tento způsob zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, kterou je Ν,Ν,Ν-trimethyl-mexiletin chlorid mající následující strukturu nebo jejího farmaceuticky přijatelného komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomerů, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzorů nebo proléčiva:

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha. Tento způsob zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, kterou je N,N-dimethyl-propranolol chlorid mající následující strukturu nebo jejího farmaceuticky přijatelného komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomerů, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva:

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha. Tento způsob zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, kterou je N,N-dimethyl-pindolol chlorid mající následující strukturu nebo jejího farmaceuticky přijatelného komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomerů, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva:

Předkládaný vynález také stanovuje použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno v prvním aspektu, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

Předkládaný vynález dále stanovuje použití sloučeniny mající následující strukturu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomerů, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva:

ti* tititi ti* 19 ·* ·* η titi · · ·· · • ti ·* ti ti · ··· · · ti · * » · ti ···* - - · • · *' * · titi titititi

R
^R,	•é		-é-
ta		1 [Rs/
	P	n

X-Ak kj7

ΟΙ ^R18/ kde R a Ri jsou každý -CH2-R16; R2, R3, Rt, Rs, Rió, R17 a Ris jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až C12 aralkylu; p je přirozené číslo od 0 do 3, q je přirozené číslo od 0 do 3 a r je přirozené číslo od 0 do 3; X je O (kyslík); A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, ΧΠΙ, XIV, XV a XVI, jak je popsáno výše; a An je anion od farmaceuticky přijatelné soli; s podmínkou, že p, q a r nemohou být současně 0, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

Předkládaný vynález dále stanovuje použití sloučeniny mající následující obecný vzorec nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo:

R E-^-J 1	/r₂\ 1 -c-		-c- 1		ω c-
Ri	R3 \| Ί	P	1 r₅j	i	Rl8i \ 7

X-A

An’ kde R, Ri a E jsou každý -CH2-R16; R2, R3, R4, Rs, Rió, R17 a Ris jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až C12 aralkylu; p je přirozené číslo od 0 do 3, q je přirozené číslo od 0 do 3 a r je přirozené číslo od 0 do 3; X je O (kyslík); A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, ΧΙΠ, XIV, XV a XVI, jak je popsáno výše; a An' je anion od farmaceuticky přijatelné soli; s podmínkou, že p, q a r nemohou být současně 0, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

Předkládaný vynález dále stanovuje použití sloučeniny vybrané z Ν,Ν,Ν-trimethyl-mexiletin chloridu, Ν,Ν-dimethyl-propranolol chloridu a Ν,Ν-dimethyl-pindolol chloridu nebo jejího farmaceuticky přijatelného komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitů, metabolického prekurzorů nebo proléčiva, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

• to • toto •to • toto ♦ · • to • · · • ·# i · · * • to · toto toto wto ·· to • to • · • to to···

V jiném aspektu, předkládaný vynález je orientován na nové kvartémí amonné sloučeniny následujícího obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, roztoky, stereoizomery, stereoizomerické směsi, geometrické izomery, krystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo proléčiva:

Y-J-E An' (I) kde J je nezávisle vybrán ze skupiny reprezentované následujícími obecnými vzorci Π, ΙΠ a IV:

(Π) (Π) (IV) takže když J je reprezentováno obecnými vzorci Π, ΠΙ nebo IV, sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány následujícími obecnými vzorci V, VI nebo VII:

R

1©

-N—E I

Rl (V) (VI)

kde n je přirozené číslo od 0 do 4; R, Ri a E jsou nezávisle na sobě vybrány z -CH2-R16“ a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem VIII:


	-C- 1		1 c-
'P		1	H

X-A (vm) kde X je O (kyslík) nebo S (síra); R2, R3, R4, R5, Rió, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8 a q je přirozené číslo od O do 8 a r je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, ΧΙΠ, XIV, XV a XVI:

kde Ró, R7, Rs, R9, R10, R11 a R_J2 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, aN(Ri3,Ri4), kde R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH₂, O, S, NH a N-R15, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH; a R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu;

Y je nezávisle vybrána z vodíku, -CH₂Ri6 a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem VIII:

X-A

• · ·· ···· kde X je O (kyslík) nebo S (síra); R₂, R₃, R4, R5, Rió, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8, q je přirozené číslo od O do 8 a r je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, ΧΙΠ,ΧΙΥ, XV a XVI:

kde Rg, R7, Rs, R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri₃,Ri4), kde R_J3 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH₂, O, S, NH a N-R15, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH; a R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu; když J je reprezentován obecným vzorcem VII, Y je skupina na některém z atomů uhlíku dusíkatého heterocyklického • φ φ ·· ·· ·· ·· • · · φ φ · φ φφφφ • ··· · · · · φ φ · φ φ φφφ φ φ φ φ φ · φ ··· ·· ·· ·· ·· φφφφ kruhu obecného vzorce VH; An' je kyselý přídavek soli farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo anion od farmaceuticky přijatelné soli;

s podmínkou, že (a) když J je reprezentován obecným vzorcem Π, pak Y a E jsou oba reprezentovány obecným vzorcem VIII; (b) když J je reprezentovíin obecným vzorcem III, pak Y je oba reprezentován obecným vzorcem VIII; (c) když J je reprezentován obecným vzorcem IV a Y není reprezentován obecným vzorcem VIII, pak Ri a E nemohou být oba -CH2-R16 a (d) p, q a r nemohou být současně 0.

V jiném aspektu, předkládaný vynález je orientován na nové kvartémí amonné sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno v předchozím odstavci, kde J je reprezentován obecným vzorcem II, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, roztoky, stereoizomery, stereoizomerické směsi, geometrické izomery, krystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo proléčiva.

V jiném aspektu, předkládaný vynález je orientován na nové kvartémí amonné sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno v předchozím odstavci, kde J je reprezentován obecným vzorcem ΙΠ, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, roztoky, stereoizomery, stereoizomerické směsi, geometrické izomery, krystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo proléčiva.

V jiném aspektu, předkládaný vynález je orientován na nové kvairtémí amonné sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno v předchozím odstavci, kde J je reprezentován obecným vzorcem IV, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, roztoky, stereoizomery, stereoizomerické směsi, geometrické izomery, kiystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo proléčiva.

Předkládaný vynález dále stanovuje farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci kašle, zahrnující účinné množství nové kvartémí amonné sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno v kterémkoliv z předcházejících odstavců, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, ehelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, geometrického izomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitů, metabolického prekurzorů nebo proléčiva a farmaceuticky přijatelného nosiče, ředidla nebo masťového základu.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být připraveny přímou kvartemizací příslušných aminoprekurzorů s vhodným alkylhalogenidem. Napriklad, Ν,Ν,Ν-trimethyl-mexiletin chlorid je syntetizován úpravou mexiletinu (komerčně dostupný například od

Sigma-Aldrich) methylchloridem. Podobně, N,N,N-trimethyl-mexile:tin jodid je syntetizován úpravou mexiletinu (komerčně dostupný například od Sigma-Aldrich) methyljodidem.

• ·· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · ···· · ··· · · ·

Kvarterní propranolol, jako je Ν,Ν-dimethyl-propranolol chlorid a Ν,Ν-dimethyl-propranolol jodid, může být podobně připraven z propranololu (komerčně dostupný například od Sigma-Aldrich) a methylchloridu nebo respektive methyljodidu. Podmínky pro tyto a jiné související přípravy jsou popsány například v US 4 048 335. V obdobném přiblížení, kvartémí pindolol může být syntetizován úpravou pindololu (komerčně dostupný například od Sigma-Aldrich) s vhodným alkylhalogenidem. Ν,Ν-dimethyl-pindolol chlorid může být tudíž syntetizován reakcí pindololu s methylchloridem.

Jinak mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu také připraveny analogicky se známou syntetickou metodologií, jako je reakce halogenidového (například chlorového) derivátu obecného vzorce VIII s vhodným terciárním aminem v rozpouštědle, jako je methanol, za přítomnosti katalyzátoru (například jodidu draselného) za vzniku příslušného kvartémího amonného produktu. Chlorovaný substrát může stejně tak reagovat se sekundárním nebo primárním aminem za vzniku terciárního nebo respektive sekundárního aminu, který se potom dále nechá reagovat s halogenidovým derivátem za vzniku konečného kvartémího amonného produktu.

Syntetické procedury popsané v tomto vynálezu, zvláště pokud jsou prováděny osobou s obecnou znalostí chemie, poskytují odborníkovi znalému stavu techniky dostatečné informace k provedení syntézy, izolace a čištění sloučenin předkládaného vynálezu.

Je známo, že ve sloučeninách použitých v rámci předkládaného vynálezu je nejméně jedno chirální centrum, a takové sloučeniny tudíž budou existovat v různých stereoizomerických formách. Předkladatelé zamýšlejí zahrnout všechny různé stereoizomery do rámce tohoto vynálezu. Ačkoli sloučeniny mohou být připraveny jako racemáty a mohou být vhodně použity jako takové, jednotlivé izomery mohou být také izolovány nebo vhodněji syntetizovány známými technikami, pokud je to požadováno. Takovéto racemáty a jednotlivé enantiomery a jejich směsi jsou zamýšleny k zahrnutí do rámce předkládaného vynálezu. Čisté enantiomerní formy, jsou-li vytvořeny, mohou být izolovány preparativní chirální HPLC. Volné báze mohou být, pokud je to požadováno, konvertovány na monohydrochloridové soli pomocí známých metodologií a následně, pokud je to požadováno, na jiné kyselé látky reakcí s anorganickými nebo organickými solemi. Kyselý přídavek soli může být připraven také výměnnou reakcí jednoho kyselého přídavku soli s kyselinou, která je silnější než anion původní soli.

Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy, komplexy, cheláty, roztoky, krystalické nebo amorfní formy, metabolity, metabolické prekurzory nebo proléčiv a sloučenin obecných vzorců I. Farmaceuticky přijatelné estery a amidy mohou být • · · «· ·· ·· ·· • · · ···· · · φ · • ··· · ··· · φ · připraveny reakcí hydroxylové nebo aminové funkční skupiny s farmaceuticky přijatelnou organickou kyselinou, jako třeba ty, které jsou popsány níže. Proléčivo je léčivo, které bylo chemicky modifikováno a může být biologicky inaktivní v místě potřeby, ale které je degradováno nebo modifikováno jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo procesy na parentální bioaktivní formu. Obecně, proléčivo má jiný farmakokinetický profil než parentální léčivo, takže například je snadněji absorbováno přes sliznicový epitel, má lepší tvorbu soli nebo rozpustnost a/nebo má lepší systémovou stabilitu (například zvýšený poločas rozpadu v plazmě).

Odborníci znalí stavu techniky vědí, že chemické modifikace parentálního léčiva na proléčivo zahrnují: (1) modifikaci koncového esteru nebo amidového derivátu, které mají afinitu kesterázám nebo lipázám; (2) modifikaci koncových peptidů, které mohou být rozpoznány specifickými nebo nespecifickými proteázami; nebo (3) modifikaci derivátu, která způsobuje, že se proléčivo hromadí v místě potřeby v důsledku membránové selekce, a kombinace výše zmíněných technik. Konvenční procedury pro selekci a přípravu derivátů proiéčiva jsou popsány v H. Bundgaard, Desigh of Prodrugs, (1985). Odborníci znalí stavu techniky se dobře orientují v přípravě proléčiv a jsou si dobře vědomi jejího významu.

Z jiného úhlu pohledu, poskytuje předkládaný vynález prostředky, které zahrnují sloučeniny předkládaného vynálezu, jak je popsáno výše, v příměsi nebo jinak ve spojení s jedním nebo více inertními nosiči, masťovými základy a rozpouštědly, stejně jako, pokud je to požadováno, s výhodnými složkami. Inertní nosiče zahrnují jakýkoli materiál, který nedegraduje nebo jinak kovalentně nereaguje se sloučeninou vynálezu. Tudíž, předkládaný vynález poskytuje farmaceutické nebo veterinární prostředky (dále jednoduše označované jako farmaceutické prostředky) obsahující sloučeninu předkládaného vynálezu popsanou výše, v příměsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, masťovým základem nebo rozpouštědlem. Vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující účinné množství sloučeniny předkládaného vynálezu, jak je popsáno výše, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Farmaceutické prostředky předkládaného vynálezu mohou být v nějaké formě, která umožňuje prostředku, aby byl podáván pacientovi. Například, prostředek může být ve formě pevné látky, kapaliny nebo plynu (aerosolu). Typické cesty podávání zahrnují, bez omezení, orální, lokální, parenterální, podjazykové, rektální, vaginální a nosní způsoby. Termín parenterální, jak je použit v tomto vynálezu, zahrnuje podkožní, nitrožilní, nitrosvalovou, epidurální, intrastemální injekci nebo infúzní techniky. Farmaceutické prostředky předkládaného vynálezu jsou vytvářeny tak, aby umožňovaly účinným složkám v nich obsažených, aby byly biodostupné při podávání prostředku pacientovi. Prostředky, které budou podávány pacientovi budou v jedné nebo více dávkách, kde například tableta, kapsle nebo prášek v oplatce může být jednotlivá dávka. Naopak nádoba, ve které je sloučenina předkládaného vynálezu v aerosolové formě, může obsahovat množství dávek.

Látky použité při přípravě farmaceutických prostředků by měli být farmaceuticky čisté a netoxické v použitém množství. Prostředky vynálezu mohou zahrnovat jednu nebo více sloučenin (účinných složek) známých pro zvláště žádoucí účinek. Odborníkům znalým stavu techniky bude jasné, že optimální dávka aktivní složky (složek) ve farmaceutickém prostředku bude záviset na rozličných faktorech. Relevantní faktory zahrnují, bez omezení, typ pacienta (například člověk), konkrétní formu aktivní složky, způsob podávání a výrobu prostředku.

Všeobecně, farmaceutický prostředek zahrnuje sloučeninu předkládaného vynálezu, jak je zde popsáno, ve směsi s jedním nebo více nosiči. Nosič může být ve formě částic, takže prostředky jsou například ve formě tablety nebo prášku. Nosič(e) může být kapalný, obsahující prostředky například typu orálního sirupu nebo kapaliny vhodné pro injekci. Navíc nosič(e) může být plynný, aby poskytoval aerosolový prostředek například při inhalačním podávání.

Když je prostředek zamýšlen pro orální podávání, je vhodněji buď jako pevná nebo kapalná látka, v čemž jsou zahrnuty polopevné, polokapalné suspenze a gelové formy ve formě považované v tomto vynálezu buď za pevnou nebo kapalnou látku.

Jako pevný prostředek pro orální podávání může být prostředek formulován jako prášek, granule, stlačená tableta, pilulka, kapsle, prášek v oplatce, žvýkací guma, oplatka, zdravotní bonbon nebo podobná forma. Takový pevný prostředek bude typicky obsahovat jedno nebo více inertních ředidel nebo poživatelných nosičů. Navíc může být přítomna jedna nebo více z následujících pomocných látek: pojivá, jako jsou sirupy, guma, sorbitol, polyvinylpyrrolidin, karboxymethylcelulosa, ethylcelulosa, mikrokrystalická celulosa, kozincová guma nebo želatina a jejich směsi; masťové základy, jako je škrob, laktosa nebo dextriny, rozmělňující činidla, jako je kyselina alginová, alginát sodný, Primogel, kukuřičný škrob a tak podobně; mazadla, jako je stearát hořečnatý nebo Sterotex; náplně, jako je laktosa, manity, škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol, methylcelulosa a jejich směsi; mazadla, jako je stearát hořečnatý, vysokomolekulámí proteiny, jako je polyethylenglykol, vysokomolekulámí mastné kyseliny, jako je kyselina stearová, křemen, zvlhčující činidla, jako je laurylsulfát sodný, mazadla, jako je koloidní oxid křemičitý; sladidla, jako je sacharosa nebo sacharin, příchutě, jako je mentol, methylsalicilát nebo pomerančové příchutě a obarvující činidla.

• 4· ·· ·♦ φ» 00

4·· 0000 0000 • 000 0 000 0 0 0

0 0 0 0· 0 · 0 0 0 000 0000 000 • 00 00 00 00 00 ·000

Když je prostředek ve formě kapslí, například želatinové kapsle, může navíc kromě látek popsaných výše obsahovat kapalný nosič, jako je polyethylenglykol nebo olej vyšší mastné kyseliny.

Prostředek může být ve formě kapaliny, například elixíru, sirupu, roztoku, vodné nebo olejové emulze nebo suspenze nebo dokonce suchého prášku, který může být rozředěn vodou a/nebo jinou kapalinou vhodnou pro použití. Kapalina může být například pro orální nebo injekční použití. Když je zamýšlena pro orální podávání, vhodné prostředky obsahují, navíc k přítomným sloučeninám, jedno nebo více sladidel, zahušťovacích činidel, konzervačních látek (například alkyl p-hydroxybenzoát), barvidla/barviva a zesilovače chuti (ochucovadla).

V prostředku zamýšleném pro podávání injekcí může být zahrnut jeden nebo více detergentů, konzervačních látek (například alkyl p-hydroxybenzoát), zvlhčujících činidel, disperzujících činidel, suspendujících činidel (například sorbitol, glukosa nebo jiné cukrové sirupy), pufrů, stabilizátorů a isotonických činidel. Emulgační činidla mohou být získána z lecitinu nebo sorbitol monooleátu.

Kapalné farmaceutické prostředky vynálezu, ať už jsou to roztoky, suspenze nebo jiné podobné formy, mohou zahrnovat jedno nebo více z následujících pomocných látek: sterilní rozpouštědla, jako je voda vhodná pro injekci, slaný roztok, vhodněji fyziologický slaný roztok, Ringersův roztok, isotonický chlorid sodný, pevné oleje, jako jsou syntetické mono nebo diglyceridy, které mohou sloužit jako rozpouštědla nebo suspenzující médium, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je benzylalkohol nebo methylparaben; antioxydanty, jako je kyselina askorbová nebo bisulfít sodný; chelatující činidla, jako je ethylendiamintetraoctová kyselina; pufřy, jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu napětí, jako je chlorid sodný nebo dextrosa. Parenterální přípravek může být uzavřen v ampulích, jednoúčelových stříkačkách nebo ampulkách s vícenásobnou dávkou, které jsou skleněné nebo plastové. Fyziologický slaný roztok je vhodná pomocná látka. Farmaceutický prostředek vhodný pro injekci je vhodněji sterilní.

Kapalné prostředky zamýšlené buď pro parenterální nebo orální podávání by měli obsahovat množství sloučeniny vynálezu tak, že bude dosažena vhodná dávka. Když je zamýšleno orální podávání, může se toto množství pohybovat mezi 0,1 % a asi 70 % hmotnosti prostředku. Vhodné orální prostředky obsahují mezi asi 4 % a asi 50 % aktivní sloučeniny předkládaného vynálezu. Vhodné prostředky a přípravy podle předkládaného vynálezu jsou připravovány tak, že parenterální dávka obsahuje mezi 0,01 % až 10 % hmotnosti účinné sloučeniny.

• ♦· ·♦ ·· toto ·· tototo to to to to. to to to to to tototo · to to· toto ·

Farmaceutický prostředek může být zamýšlen pro lokální podávání, v tomto případě může vhodný nosič zahrnovat roztok, emulzi, mast, krém nebo gelovou bázi. Báze může například zahrnovat jeden nebo více z následujících: vazelína, lanolin, polyethylenglykol, včelí vosk, minerální olej, ředidla, jako je voda a alkohol a emulgační a stabilizační činidla. Zahušťovací činidla mohou být přítomna ve farmaceutickém prostředku pro lokální podávání. Pokud je zamýšlen pro transdermální podávání, prostředek může zahrnovat transdermální složku nebo iontoforesní prostředek. Lokální prostředky mohou zahrnovat koncentrace sloučenin vynálezu od asi 0,1 % do 25 % m/V (hmotnost na jednotku objemu).

Prostředek může být zamýšlen pro rektální podávání ve formě například čípků, které budou tát v konečníku a uvolňovat léčivo. Prostředek pro rektální podávání může obsahovat olej ovitou bázi jako vhodný neiritující masťový základ. Takové báze zahrnují, bez omezení, lanolin, kakaové máslo a polyethylenglykol. Nízkotající lipidy jsou vhodné pro přípravu čípků, kde směsi glyceridů mastných kyselin a/nebo kakaové máslo jsou vhodné lipidy. Lipidy mohou být roztaveny a sloučenina předkládaného vynálezu je homogenně dispergována mícháním. Roztavená homogenní směs je potom nalita do konvenčně velikých forem, nechána ochladnout a tím i ztuhnout.

Prostředek může zahrnovat rozličné látky, které modifikují fyzickou formu pevné nebo kapalné dávky. Například může prostředek zahrnovat látky, které vytvářejí povlak okolo aktivních složek. Látky, které vytvářejí povlak jsou typicky inertní a mohou být získány například z cukru, šelaku a jiných povlakových činidel. Alternativně mohou být účinná činidla uzavřena v želatinové kapsli nebo oplatce.

Prostředek v pevné nebo kapalné formě může zahrnovat činidlo, které se váže ke sloučenině předkládaného vynálezu a tudíž asistuje pri pronikání účinných složek. Vhodná činidla, která mohou vystupovat v této funkci zahrnují monoklonální nebo polyklonální protilátku, protein nebo liposom.

Farmaceutický prostředek předkládaného vynálezu se může skládat z plynné dávky, například může být ve formě aerosolu. Termín aerosol je použit k označení různých systémů od přírodně koloidních k systémům skládajících se ze stlačených balíčků. Aplikace může být prováděna zkapalněným nebo stlačeným plynem nebo vhodným čerpacím systémem, který aplikuje aktivní složky. Aerosolové sloučeniny vynálezu mohou být aplikovány v jednotlivé fázi, dvoj fázovém nebo troj fázovém systému kvůli dodání aktivní složky (složek). Dodávání aerosolu zahrnuje nezbytné nádoby, aktivátory, ventily, nádržky a tak podobně, které dohromady mohou vytvářet kolekci. Vhodné aerosoly mohou být určeny odborníky znalými stavu techniky bez zbytečného experimentování. Farmaceutické prostředky mohou být • ·♦ to · to# to · toto ♦ A to to to to to « « « # • t toto · to · · toto to • · · · · · · ♦ toto «·· ·· ·· ·· ·· ·«»« připraveny způsoby dobře známými ve farmacii. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být ve formě roztoků ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědlu, jako je voda nebo fyziologický solný roztok.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé přídavky solí kyselin, jako je chlorovodíková, bromovodíková, benzensulfonová (besylát), benzoová, kafrsulfonová, ethansulfonová, fumarová, glukonová, glutamová, isothionová, maleinová, jablečná, mandlová, methansulfonová, slizová, dusičná, pamoová, pantotenová, jantarová, ptoluensulfonová, fosforečná, sírová, citrónová, vinná, mléčná a octová kyselina, ačkoli vhodný kyselý přídavek soli je chlorovodíková sůl.

Jak bylo naznačeno výše, velikost terapeutické nebo profylaktické dávky sloučenin předkládaného vynálezu při léčení a/nebo prevenci kašle bude záviset na síle a povaze podmínek léčení a na způsobu podávání. Dávka a frekvence dávky bude také záviset na věku, tělesné váze a odezvy jednotlivého pacienta. Všeobecně, rozsah celkové denní dávky sloučenin předkládaného vynálezu pro léčení nebo prevenci kašle je asi od 0,1 do 800 mg v jednotlivých nebo opakovaných dávkách.

Některé vhodné způsoby podávání, které jsou popsány výše, mohou být použity, aby poskytly účinnou dávku sloučenin předkládaného vynálezu, ačkoli podávání inhalací je vhodné a podávání v aerosolové formě je nejvhodnější. Vhodné formy podávání zahrnují, bez omezení, inhalaci (dodávanou například inhalátorem odměřujícím dávky, tryskovým rozstřikovačem, ultrazvukovým rozstřikovačem, inhalátorem suchého prášku atd.), nosní spreje, rozprašování, orální podávání, jako jsou tablety, kapsle, zdravotní bonbony, sirupy, suspenze, elixíry, kloktadla a další kapalné přípravky, aerosolové pěny, parentální podávání a podjazykové podávání.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné nosiče a jiné dostupné přísady včetně nosičů na bázi vody, spolu-rozpouštědel, jako je ethylalkohol, propylenglykol a glycerin, náplně, mazadla, zvlhčující činidla, suspenzující činidla atd. Pro dodávání aerosolu sloučenin předkládaného vynálezu mohou být v přípravku pro použití ve vhodném přístroji zahrnuty farmaceuticky přijatelná ředidla, nosiče a/nebo pohonné látky. Ty jsou připraveny postupy dobře známými odborníkům znalým stavu techniky (viz například Medication Teaching Manual, 5th Ed., Bethesda, MD, American Society of Hospital Pharmacists, 1991).

Prostředky předkládaného vynálezu mohou výhodně zahrnovat další známá terapeutická činidla včetně látek snižujících překrvení, jako je pseudofedrin hydrochlorid, fenylírin hydrochlorid a efedrin hydrochlorid, nesteroidní protizánětlivá léčiva, jako je acetaminofen, * ·« 00 00 00 0«

0*0 0·00 0000

000 0 0 00 0 0 0 • 0 0 0000 000

000 00 00 00 00 0000 aspirin, fenacetin, ibuprofen a ketoprofen, látky usnadňující vykašlávání, jako je glyceryl guaiakolát, terpin hydrát a chlorid amonný, antihistaminy, jako je chlorfeniramin maleát, doxylamin jantarát, bromfeniramin maleát a difenhydramin hydrochlorid a anestetické sloučeniny, jako je fenol.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 je průtokový diagram ukazující uspořádání experimentálního přístroje používaného pro zjišťování kašle; a

Obr. 2A a 2B jsou rozšířené stupnice zaznamenávající změny tlaku zjištěné snímačem změny tlaku během charakteristických odezev exhibitovaných morčaty, když byly vystaveny působení aerosolu kyseliny citrónové.

Následující příklady jsou nabídnuty cestou ilustrací a ne cestou omezení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Syntéza 1 -(2,6-dimethyl-fenoxy)-N,N,N-trimethylpropan-2-amonium j odidu (Ν,Ν,Ν-trimethyl-mexiletin jodid)

Mexiletin hydrochlorid (1,03 g, 4,76 mmol) byl částečně rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml), byl přidán nasycený vodný roztok NaHCO3 (5 ml). Vodné vrstvy byly sebrány a extrahovány dichlormethanem (2x5 ml). Organické vrstvy byly spojeny a vysušeny bezvodým Na2SO4. K filtrátu byl přidán methyljodid (2,1 ml, 34,3 mmol) a Na2CO3 (1,61 g,

15,2 mmol). Reakčni směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 162 hodin, potom byla zfiltrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu za vzniku pevné hnědé látky. Rekrystalizací ze směsi ethanolu a éteru (1:4, V/V, 25 ml) vznikly žluté krystaly (1,28 g, 77 % výtěžek). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 12,1 (CH₃), 16,4 (CH₃), 51,4 (CH₃), 68,9 (CH), 69,3 (CH₂),

124,4 (CH), 129,0 (CH), 130,3 (C), 154,6 (C).

Příklad 2

Syntéza 2-hydroxy-N-isopropyl-N,N-dimethyl-3-(l-naftyloxy)propan-l-amonium jodidu (Ν,Ν-dimethyl-propranolol jodid)

Propranolol hydrochlorid (2,81 g, 9,49 mmol) byl rozpuštěn VH2O (15 ml), byl přidán nasycený vodný roztok NaHCC>3 (45 ml) a výsledný roztok byl extrahován dichlormethanem • · · · · · · · ♦ ··· ·· ·· *· ·· ·♦·· (3 x 60 ml). Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny bezvodým Na₂SO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu na 50 ml. K výslednému roztok byl přidán methyljodid (2,8 ml, 45,1 mmol) a K₂CO₃ (4,1 g, 29,7 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 63 hodin a potom refluxována po dobu 67 hodin. Rozpouštědlo bylo potom koncentrováno ve vakuu za vzniku bílé pevné látky, která byla potom rozpuštěna ve vodě (220 ml). Roztok byl extrahován éterem (3 x 220 ml) a znovu dichlormethanem (3 x 220 ml). Spojené dichlormethanové extrakty byly vysušeny bezvodým Na₂SO₄ a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku surového produktu. Rekrystalizaci ze směsi ethanolu a éteru (3:2, V/V, 25 ml) vznikly žluté krystaly (1,2 g, 30 % výtěžek). ¹³C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 16,8 (CH3), 16,9 (CH₃), 49,3 (CH₃), 49,8 (CH₃), 65,7 (CH), 68,2 (CH), 71,6 (CH₂), 106,3 (CH), 121,9 (CH), 122,8 (CH), 126,4 (CH), 126,6 (CH), 126,9 (CH), 127,5 (CH), 128,5 (CH), 135,9 (C),

155,2 (C).

Příklad 3

Syntéza 2-hydroxy-3 -(1 H-indol-4-yloxy)-N-isopropyl-N,N-dimethylpropan-1 -amonium jodidu (Ν,Ν-dimethyl-pindolol jodid)

Do roztoku pindololu (0,280 g, 1,13 mmol) v THF (60 ml) byl methyljodid (0,71 ml, 11,32 mmol). Výsledný roztok byl míchán po dobu 6 hodin a refluxován po dobu 40 hodin. Sraženina byla sebrána a promyta THF (5x5 ml) za vzniku uvedené sloučeniny (0,10 g). Filtrát byl potom koncentrován ve vakuu na 30 ml, byl přidán methyl jodid (0,50 ml, 8,03 mmol) a směs byla refluxována po dobu 16 hodin. Výsledná sraženina byla sebrána a promyta THF (3x5 ml) za vzniku dalšího produktu (0,02 g) (29 % celkový výtěžek). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 15,9 (CH₃), 16,1 (CH₃), 48,0 (CH₃), 48,3 (CH₃), 63,8 (CH), 64,2 (CH₂), 65,5 (CH), 69,8 (CH₂), 98,4 (CH), 100,0 (CH), 105,3 (CH), 118,2 (C), 121,6 (CH), 123,6 (CH),

137,2 (C), 151,3 (C).

Příklad 4

Následující způsob je jeden ze všeobecně dostupných používaných způsobů ke zjištění účinnosti sloučenin předkládaného vynálezu proti kašli.

Samci albínových morčat Dunkin-Hartleyho druhu (hmotnost 300 až 400 g) mohou být získány od různých komerčních dodavatelů.

Způsob je modifikací, který je popsán v Adcock J. J., Schneider C. and Smith T. W., “Effects of Morphine and Novel Opioid Pentapeptide BW443C, on Cough, Nociception and * 4« • 4 · • ·*· ·· 99

9 9

9 9 • 99 99 • 9 9 9 ·· 9 9

9 9

9999

Ventilation in the Unanaesthetized Guinea-pig“, Br. J. Pharmacol., 93, 93 - 100 (1988). Individuální dospělá morčata jsou volně umístěna do zavřené, z plexiskla zhotovené komory (objem 3000 cm³) a nechána, aby se aklimatizovala před tím, než bude podán aerosol. Plán experimentálních aparatur je zobrazen na Obrázku 1.

Vzduch z bomby je zaveden do komory při průtoku 1 l/min, udržovaný jehlovým ventilem a monitorovaný otáčkoměrem. Z otáčkoměru prochází vzduch skrz vnitřek ultrazvukového rozprašovače (DeVilbis UltraNeb 2000), který je použit ke generování aerosolu léčiva nebo kyseliny citrónové při průtoku 0,15 ml/min. Fleischův pneumotachograf připojitelný ke snímači změn tlaku (Grassův model PT5) je připojen k výstupu z komory a poskytuje měření výtoku z komory. Snímač tlaku je připojen ke Grassově polygrafii, ze kterého může být pořízena kopie záznamu. Výstup z polygrafii je směřován do systému počítajícího získaná data (Poh-Ne-Mah) v reálném čase. Mikrofon je připevněn do komory a připojen pomocí předzesilovače k výstupu zesilovače, aby bylo možno pozorovat zvukové odezvy.

Odezvy kašle jsou indukovány vystavením živočichů aerosolu kyseliny citrónové (1 M) po dobu 10 minut. Zvířata jsou soustavně monitorována školeným pozorovatelem a počty kýchajících jsou počítány během 15 minutové doby od zahájení podávání aerosolu kyseliny citrónové. Tři charakteristické odezvy mohou být produkovány kyselinou citrónovou: kašel, vykašlávání a oklepání (wet dog shake).

Tři typy odezev jsou odlišné v prvé řadě zvukovým a vizuálním pozorováním. Potvrzení počtu více kýchajících je zjišťováno se zřetelem na změnu průtoku zobrazovaného Poh-Ne-Mah monitorem. Výpis změn tlaku různých charakteristických odezev na podráždění je ukázán na obrázku 2A a 2B. Zaznamenaná data pro jednotlivá morčata na Poh-Ne-Moh systému jsou uchovávána na optických discích. Každé kýchnutí je zaznamenáno na Grassově polygrafii a z těchto zaznamenaných počtů je vypočtena frekvence a čas začátku kašlání. Odezva kašle je definována charakteristickým zvukem kašle a reakcí spojenou se zaznamenanou dvojfázovou změnou tlaku. Dvojfázové změny tlaku spojené s vykašláváním nejsou tak veliké jako ty, které jsou spojeny s kašlem, sekundární nárůst tlaku také začíná mnohem dříve než u kašle a vykašlávání je spojeno s aktivitou nosu. Třetí odezvu, oklepání, produkuje pouze zvýšení tlaku (Obrázek 2A) a chybí konečný zvuk kašle nebo vykašlávání.

Množství léčiv jsou zvážena a rozpuštěna v přípravku. Stejné objemy jsou rozděleny do zkumavek před tím, než jsou předány dohromady s jinými zkumavkami obsahujícími stejný objem přípravku nezávislému pozorovateli k zakódování. Předběžné úpravy jsou přizpůsobeny koncentracím spolu se skupinou kontrolující přípravek. Od dvou do pěti morčat jsou náhodně přiděleny do každé léčené skupiny. Na zvířata je předběžně aplikován buď

4	44		4 4		44	44		4«
44 4		4		•	4 4	4	4	♦ ·
4 4	44	4		4	44	4	4	4
4 4	4	•		•	4 4	4	4	4
444	4 4		44		4 4	44		4444

přípravek (například destilovaná voda, 0,9 % sterilní solný roztok, Tween nebo 1 % až 25 % ethanol, což závisí na rozpustnosti sloučeniny), referenční sloučenina (například procain nebo procainamid) nebo testovací léčiva po dobu 5 minut, ihned po vystavení působení kyseliny citrónové. Testovací léčiva a referenční sloučenina jsou podávány jako aerosoly v koncentracích vybraných z 0,1, 1,0, 2,0, 5,0 a 10,0 mg/ml. Sekvence předběžných úprav před podáváním je prováděna podle návrhu Latinského čtverce 4x4.

Data mohou být prezentována jako průměr ± směrodatná chyba průměru hodnot síly kašle jednotlivých morčat v rámci skupiny během 15 minutové pozorovací doby nebo průměr ± směrodatná chyba průměru hodnot latence kašle a jsou analyzovány použitím jednorozměrné analýzy rozptylu ke srovnání průměrných odezev mezi odpovídajícími si skupinami zvířat (dávek) a mezi neodpovídajícími si skupinami (léčenými), po čemž následuje Tukey-Kramerův vícenásobný srovnávací test, pokud je to vhodné.

V jednom provedení experimentů používající protokol popsaný výše byla testována účinnost Ν,Ν-dimethyl-propranolol jodidu proti kašli. Výsledky ukazují, že aerosol N,N-dimethyl-propranolol jodidu při 10,0 mg/ml okamžitě před vystavením působení kyseliny citrónové (1 M) u předléčených morčat inhibuje odezvu kašle mezi 50 až 70% ve srovnání s přípravkem (roztok soli) u předléčených morčat po dobu 15 minutové pozorovací periody. Obdobně, jiné kvartérní amonné sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity pro tento způsob.

Příklad 5

V dalším experimentu podobném tomu, který je popsán výše v příkladu 4, může být zjištěno trvání účinků sloučenin předkládaného vynálezu proti kašli z kyseliny citrónové vyvolávající odezvy kašle v afektovaných morčatech. Kvartérní amonné sloučeniny předkládaného vynálezu, referenční sloučeniny nebo přípravky jsou testovány podáváním aerosolu předléčeným (0,1, 1,0, 2,0, 5,0 nebo 10,0 mg/ml, 5 minutové trvání) po dobu 5 minut, 30 minut, 1 hodiny, 2 hodin, 4 hodin před indukcí odezev kašle aerosolem kyseliny citrónové. Data a výsledky jsou analyzovány, jak je popsáno v příkladu 4.

Příklad 6

Účinky proti kašli 5 minutového předléčení aerosolem sloučenin předkládaného vynálezu a referenční sloučeninou (například mexiletinem, propranololem nebo pindololem) na aerosolu kapsaicinu, který indukuje kašel, mohou být zjištěny u afektovaných morčat použitím » 4» ·· 44

4 4 4 · 4

44« · 4 44

4 · 4 44 4 • 4 4 4 4 4 4

444 4* 44 44

44

4 4 4 · 4

4 4

4444 způsobu, který je popsán v příkladu 4. Data a výsledky jsou analyzovány, jak je popsáno v příkladu 4.

Příklad 7

Terapeutické léčení sloučeninami předkládaného vynálezu může být také zjištěno podobným způsobem, který je popsán v příkladu 4. Účinky proti kašli sloučenin předkládaného vynálezu a referenční sloučeniny (například mexiletinem, propranololem nebo pindololem), které jsou podávány po indukci odezev kašle vzniklých působením aerosolu kyseliny citrónové jsou zjištěny u afektovaných morčat. Přípravek nebo testovací činidla jsou podávána jako aerosoly (10, 5, 2, 1,0 nebo 0,1 mg/ml; 5 minutové trvání) 2 minuty potom, co začal působit aerosol kyseliny citrónové. Odezvy kašle jsou zaznamenávány během 15 minutového pozorování (t = 0 až t = 15 minut) od počátku působení kyseliny citrónové. Data a výsledky jsou analyzovány, jak je popsáno v příkladu 4.

Příklad 8

Zjištění účinnosti proti kašli aerosolu testované sloučeniny na kyselinu citrónovou vyvolávající odezvy kašle u afektovaných králíků

Protokol

Dvacet dva samci Novozélandských bílých králíků jsou náhodně rozděleny do dvou skupin po 11 králících.

Dvojice králíků (kontrolující versus testovaný) jsou umístěny do individuální komory s průtokem vzduchu 5 1/min.

Každý králík je vystaven působení ozonu (3 ppm) po dobu 1 hodiny.

Králíci jsou potom ihned vystaveny aerosolu buď přípravku (komora 1) nebo testované sloučenině (10 mg/ml, komora 2) při rozstřikovací rychlosti 0,9 ml/min.

Odezvy kašle jsou indukovány aerosolem kyseliny citrónové (1,6 M).

Zakašlání jsou spočítány během 10 minutového vystavení působení kyseliny citrónové.

Všichni králíci jsou vystaveni ozonu před podáváním přípravku nebo testované sloučeniny.

Data a výsledky jsou analyzovány, jak je popsáno v příkladu 4.

Všechny publikace a patentové přihlášky zmíněné v tomto dokumentu jsou začleněny v referenci v tomto vynálezu v tom samém rozsahu, jako kdyby byla každá publikace nebo patentová přihláška specifikována a individuelně začleněna v referenci.

Vynález zahrnuje všechny podstatné možnosti, jak je popsáno výše a reference k příkladům a obrázkům. Z předcházejícího textu je patrné, že ačkoli specifický námět • ·» ·<? ftft ·* ft· ftft· ftftftft ftft·· ftftftft ftftftft ·· · ftft ·«· ftft ftft· · · ftft· ftftftft ft·· • ftft ftft ftft ·· ·· ftftftft vynálezu byl popsán ilustracemi, mohou být provedeny různé modifikace odchylující se od tématu a oblasti vynálezu. Z toho tedy plyne, že vynález není omezen popsanými použitími a příklady. Mnoho adaptací a modifikací může být provedeno v rámci vynálezu v souladu s běžnými obecnými znalostmi těmi, kdo jsou odborníky znalými stav techniky. Takové modifikace zahrnují substituci známých ekvivalentů pro některé aspekty vynálezu z důvodu dosažení stejného výsledku v podstatě stejným způsobem. Číselnými rozsahy jsou zahrnuta množství definujících rozsah. Ve specifikaci, slovo “obsahující“ je používáno jako otevřený termín, v podstatě ekvivalentní frázi “zahrnující, ale bez omezení“ a slovo “zahrnuje“ má odpovídající význam. Citace referencí v tomto vynálezu by neměly být chápány jako vyčerpávající, ale tak, že podobné reference jsou důležitější k předkládanému vynálezu.

Claims

1. Způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle v teplokrevném živočichu vyznačující se tím, že zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, geometrického izomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitů, metabolického prekurzoru nebo proléčiva:

Y-J-E An' (I) kde J je nezávisle vybrán ze skupiny reprezentované následujícími obecnými vzorci Π, III a IV:

takže když J je reprezentováno obecnými vzorci II, ΠΙ nebo IV, sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány následujícími obecnými vzorci V, VI nebo VII:

R

Y—N—E (VI) kde n je přirozené číslo od 0 do 4; R, Rj a E jsou nezávisle na sobě vybrány z -CH₂-Rig- a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem VIII:

cI *3 /ru\ c r₅

X-A <vm) kde X je O (kyslík) nebo S (síra); R₂, R₃, R4, R5, Ri6, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu,

Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8 a q je přirozené číslo od O do 8 a r je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03

• ·*· • to • ··· • to • 9 t e *to • « • to «· • · • · » * < to· • to to * • to* toto to· to···

karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, ΧΠΙ, XIV, XV a XVI:

kde Rg, R7, Rg, R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri3,Ri4), kde R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH2, O, S, NH a N-R15, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH; a R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu;

Y je nezávisle vybrána z vodíku, -CH₂Rig a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem VIII:

A 99 99 99 9 0 9 9 9 9 9 9 • « 9 999 9 9 99 9 9 • 99 99 99 • 9 99 ····

ft kde X je O (kyslík) nebo S (síra); R₂, R₃, R4, R5, Rió, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až Cl2 aralkylu; p je přirozené číslo od 0 do 8, q je přirozené číslo od 0 do 8 a r je přirozené číslo od 0 do 8; A je vybraný z C5 až C12 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců IX, X, XI, XII, ΧΠΙ, XIV, XV a XVI:

kde Ró, R7, Rs, R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri₃,Ri4), kde R_J3 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH2, O, S, NH a N-R15, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH; a R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu; když J je reprezentován obecným vzorcem VII, Y je skupina na některém z atomů uhlíku dusíkatého heterocyklického kruhu obecného vzorce VII; An' je kyselý přídavek soli farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo anion od farmaceuticky přijatelné soli;

s podmínkou, že (a) když J je reprezentován obecným vzorcem Π, pak Y je reprezentován obecným vzorcem VIII; (b) když J je reprezentován obecným vzorcem ΙΠ, pak Y je reprezentován obecným vzorcem VID; (c) když J je reprezentován obecným vzorcem IV a Y není reprezentován obecným vzorcem VŘI, pak Ri a E nemohou být oba -CH2-R16 a (d) p, q a r nemohou být současně 0.

2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že J je reprezentován obecným vzorcem Π.

3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že J je reprezentován obecným vzorcem ΠΙ.

4. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že J je reprezentován obecným vzorcem IV.

5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, ze A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, XIII, XIV, XV a XVI.

6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI a XII.

7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, ze X je O (kyslík).

8. Způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha vyznačující se tím, že zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny mající následující obecný vzorec nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomerů, stereoizomerické směsi, geometrického izomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva:

R /r₂\ AaŘj -- — --—' . -é- 1 rt 1 C—j—X—A* i Rl8/ \ /^r J2

kde R a Rj jsou každý -CH2-R16; R2, R3, R4, Rs, Rió, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až C12 aralkylu; p je přirozené číslo od 0 do 3, q je přirozené číslo od 0 do 3 a r je přirozené číslo od 0 do 3; X je O (kyslík); A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, XII, ΧΠΙ, XIV, XV a XVI, jak je popsáno v nároku 1; a An’ je anion od farmaceuticky přijatelné soli; s podmínkou, že p, q a r nemohou být současně 0.

9. Způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha vyznačující se tím, že zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny mající následující obecný vzorec nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomerů, stereoizomerické směsi, geometrického izomeru, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva:

Ol --C—j— | I -W- \^R3/ \ /p A

X-A

An' kde R, Ri a E jsou každý -CH2-R16; R2, R3, R4, Rs, Rió, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až Cl2 aralkylu; p je přirozené číslo od 0 do 3, q je přirozené číslo od 0 do 3 a r je přirozené číslo od 0 do 3; X je O (kyslík); Aje vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, XII, XIH, XIV, XV a XVI, jak je popsáno v nároku 1; a An je anion od farmaceuticky přijatelné soli; s podmínkou, že p, q a r nemohou být současně 0.

10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že An je chloridový anion.

• · ·· ·· ·· ···♦

11. Způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha vyznačující se tím, že zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny, kterou je kterou je Ν,Ν,Ν-trimethyl-mexiletin chlorid nebo jejího farmaceuticky přijatelného komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proiéčiva:

12. Způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha vyznačující se tím, že zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny, kterou je Ν,Ν-dimethyl-propranolol chlorid nebo jejího farmaceuticky přijatelného komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proiéčiva:

13. Způsob pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha vyznačující se tím, že zahrnuje podávání, pro potřebu teplokrevného živočicha, terapeuticky účinného množství sloučeniny, kterou je Ν,Ν-dimethyl-pindolol chlorid nebo jejího farmaceuticky přijatelného komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proiéčiva:

14. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno v nároku 1, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

15. Použití sloučeniny obecného vzorce I, kde J je reprezentováno obecným vzorcem II, jak je definováno v nároku 2, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

16. Použití sloučeniny obecného vzorce I, kde J je reprezentováno obecným vzorcem ΠΙ, jak je definováno v nároku 3, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

17. Použití sloučeniny obecného vzorce I, kde J je reprezentováno obecným vzorcem IV, jak je definováno v nároku 4, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

18. Použití sloučeniny mající následující obecný vzorec nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva:

An’

R

I

Ri

ΟΙ

R₃

Rs *1 l&n c

I •X—A>

J2 kde R a Ri jsou každý -CEfy-Rie; R₂, R3, R4, Rs, Rió, R17 a Ris jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až C12 aralkylu; p je přirozené číslo od 0 do 3, q je přirozené číslo od 0 do 3 a r je přirozené číslo od 0 do 3; X je O (kyslík); A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, XII, ΧΠΙ, XIV, XV a XVI, jak je popsáno v nároku 1; a An' je anion od farmaceuticky přijatelné soli; s podmínkou, že p, q a r nemohou být současně 0, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

19. Použití sloučeniny mající následující obecný vzorec nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha:

X-A

An* kde R, Ri a E jsou každý -CH₂-Ri6; R₂, R3, R4, Rs, Rió, R17 a Ris jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až C12 aralkylu; p je přirozené číslo od 0 do 3, q je přirozené číslo od 0 do 3 a r je přirozené číslo od 0 do 3; X je O (kyslík); A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, ΧΙΠ, XIV, XV a XVI, jak je popsáno v nároku 1; a An'je anion od farmaceuticky přijatelné soli; s podmínkou, že p, q a r nemohou být současně 0.

·· ·· • 9 9 ·

20. Použití sloučeniny, kterou je Ν,Ν,Ν-trimethyl-mexiletin chlorid nebo její farmaceuticky přijatelný komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerická směs, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

21. Použití sloučeniny, kterou je Ν,Ν-dimethyl-propranolol chlorid nebo její farmaceuticky přijatelný komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerická směs, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

22. Použití sloučeniny, kterou je Ν,Ν-dimethyl-pindolol chlorid nebo její farmaceuticky přijatelný komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerická směs, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo, jako aktivní složky při výrobě léku pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

23. Sloučenina následujícího obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerická směs, geometrický izomer, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo:

Y-J-E An' (I) kde J je nezávisle vybrán ze skupiny reprezentované následujícími obecnými vzorci Π, ΠΙ a IV:

(Π) (ΕΠ) (IV) takže když J je reprezentováno obecnými vzorci Π, III nebo IV, sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány následujícími obecnými vzorci V, VI nebo VII:

R

Y-N-E

Ri (V) ^Nd )n (VI) kde n je přirozené číslo od 0 do 4; R, Rj a E jsou nezávisle na sobě vybrány z -CH₂-Ri6- a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem VIII:

!r₂\ 1 /_R\ p li - L 1 \^r7 P X»* 1 r₅ q \

Rl»/

X-A <vm) kde X je O (kyslík) nebo S (síra); R₂, R3, R4, R5, Ri6, R17 a Rjg jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8 a q je přirozené číslo od O do 8 a r je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, xm, XIV, XV a XVI:

Rll (XII) (xm)

Z \ (XIV) • Φ ·· • · Φ <

Φ Φ 4

Φ· φφφφ (XV) (XVI) kde Rc, R7, Rs, R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri3,Ri4), kde R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH2, O, S, NH a N-R15, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH; a R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu;

Y je nezávisle vybrána z vodíku, -CH2R16 a skupiny reprezentované následujícím obecným vzorcem VIH:

/r₂\ Π 'CH— -c- c- | 1 J r₃/ 'P j 1 Γ7

(vm) kde X je O (kyslík) nebo S (síra); R2, R3, R4, R5, Rió, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8, q je přirozené číslo od O do 8 a r je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, ΧΠΙ, XIV, XV a XVI:

(DQ (X) • * ·· · · 4 4 · · > · 4 4 · * · 9 4 9 ·

4 4 9« 4 «44 44 4 » * ·« » · 4491 kde Ré, R7, Rs, R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupmy, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, aN(Ri3,Ri4), kde R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH₂, O, S, NH a N-R15, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH; a R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu;

když J je reprezentován obecným vzorcem VII, Y je skupina na některém z atomů uhlíku dusíkatého heterocyklického kruhu obecného vzorce VII; An je kyselý přídavek soli farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo anion od farmaceuticky přijatelné soli;

s podmínkou, že (a) když J je reprezentován obecným vzorcem II, pak Y a E jsou oba reprezentovány obecným vzorcem VIH; (b) když J je reprezentován obecným vzorcem ΠΙ, pak Y je reprezentován obecným vzorcem VID; (c) když J je reprezentován obecným vzorcem IV a Y není reprezentován obecným vzorcem VIII, pak Ri a E nemohou být oba -CH₂-Ri6 a (d) p, q a r nemohou být současně 0.

24. Sloučenina podle nároku 23, kde J je reprezentován obecným vzorcem Π.

25. Sloučenina podle nároku 23, kde J je reprezentován obecným vzorcem ΠΙ.

26. Sloučenina podle nároku 23, kde J je reprezentován obecným vzorcem IV.

♦ « ♦ ·« · • ♦ ♦ ♦

9· 99 • 9 9 9 »9 9 • · · • 9 · ·· 9« *· ·♦ 9999

27. Sloučenina podle nároku 25 a 26, kde n je 1 nebo 2.

28. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 23 až 27, kde Aje vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, XII, xm, XIV, XV a XVI.

29. Sloučenina podle nároku 28, kde Aje vybraný z obecných vzorců IX, X, XI a ΧΠ.

30. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 23 až 29, kde X je O (kyslík).

31. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci kašle vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku 23, její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, geometrický izomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.

32. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci kašle vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku 24, její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, geometrický izomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.

33. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci kašle vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku 25, její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, geometrický izomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.

34. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci kašle vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku 26, její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, geometrický izomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.

• * • 9 9 • 9 9« • 9 9 « · · · ·

9 9 « 9 1 ·

9 9 «9 • · 9 1 ·· »9

9« 99

9 9 « 9

9 9 9 • 99

9» 9999

35. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci kašle vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku 30, její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, geometrický izomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.

36. Použití sloučeniny následujícího obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitů, metabolického prekurzorů nebo proléčiva, jako aktivní složku při výrobě léčiva:

(H) (ffl) (IV) takže když J je reprezentováno obecnými vzorci Π, ΙΠ nebo IV, sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány následujícími obecnými vzorci V, VI nebo VII:

R

Y-N-E 1 yXe 1 Ri (V) (VI)

Μ

I»·

4 4 ► ·*··

Cl až C8 hydroxyalkylu a Cl až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od 0 do 8 a q je přirozené číslo od 0 do 8 a r je přirozené číslo od 0 do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců IX, X, XI, XII, ΧΙΠ,ΧΙΥ, XVaXVI:

Ri

Π (ΧΙΠ) kde Rg, R7, Rg, R9, R10, R11 a R12 jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, a N(Ri3,Ri₄), kde R13 a Rj₄ jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH₂, O, S, NH a N-R15, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH; a R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu;

• 9

4 * • ·

X-A «4

4«

4 4

4* 9444 kde X je O (kyslík) nebo S (síra); R₂, R3, R4, Rs, Rió, R17 a R_]8 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkoxyskupiny, Cl až C8 alkylu, C2 až C8 alkoxyalkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až 02 aralkylu; p je přirozené číslo od O do 8, q je přirozené číslo od O do 8 a r je přirozené číslo od O do 8; A je vybraný z C5 až 02 alkylu, C3 až 03 karbocyklického kruhu a kruhových systémů vybraných z obecných vzorců IX, X, XI, ΧΠ, ΧΙΠ, XIV, XV a XVI:

kde Rg, R7, Rg, R9, R10, R11 a Ri₂ jsou nezávisle na sobě vybrány z bromu, chloru, fluoru, karboxyskupiny, vodíku, hydroxyskupiny, hydroxymethylskupiny, methansulfonamidoskupiny, nitroskupiny, sulfamylskupiny, trifluormethylu, C2 až C7 alkanoyloxyskupiny, Cl až C6 alkylu, Cl až C6 alkoxyskupiny, C2 až C7 alkoxykarbonylskupiny, Cl až C6 thioalkylu, arylu, aN(Ri3,Ri4), kde R13 a Ru jsou nezávisle

* toto • * toto • to ·· ♦ · to • to · • toto « to toto • • toto • * • toto • to ·· • • to • to to • · • · · • to ···

na sobě vybrány z vodíku, acetylu, methansulfonylu a Cl až C6 alkylu, a Z je vybraný z CH, CH2, O, S, NH a N-R15, kde Z může být přímo navázán na X, když Z je CH; a R15 je vybraný z vodíku, Cl až C6 alkylu, C3 až C8 cykloalkylu, arylu a benzylu;

když J je reprezentován obecným vzorcem VII, Y je skupina na některém z atomů uhlíku dusíkatého heterocyklického kruhu obecného vzorce VII; An' je kyselý přídavek soli farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo anion od farmaceuticky přijatelné soli;

s podmínkou, že (a) když J je reprezentován obecným vzorcem Π, pak Y a E jsou oba reprezentovány obecným vzorcem VIII; (b) když J je reprezentován obecným vzorcem ΠΙ, pak Y je reprezentován obecným vzorcem VIII; (c) když J je reprezentován obecným vzorcem IV a Y není reprezentován obecným vzorcem VIH, pak Ri a E nemohou být oba -CH2-R16 a (d) p, q a r nemohou být současně 0.

37. Použití sloučeniny podle nároku 36, kde J je reprezentován obecným vzorcem Π.

38. Použití sloučeniny podle nároku 36, kde J je reprezentován obecným vzorcem ΠΙ.

39. Použití sloučeniny podle nároku 36, kde J je reprezentován obecným vzorcem IV.

40. Použití sloučeniny podle nároku 38 nebo 39, kde n je 1 nebo 2.

41. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 36 až 40, kde A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, XII, ΧΠΙ, XIV, XV a XVI.

42. Použití sloučeniny podle nároku 41, kde A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI a XII.

43. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 36 až 42, kde X je O (kyslík).

44. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku 36, její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, geometrický izomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.

• 4 » 4 # • 4 «· ·· ··

4 4 4 4

4 4 4 *♦ • 44

9 · 4 • 44 44 • · · 4

4 4 «4

45. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku 37, její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, geometrický izomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.

46. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku 38, její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, geometrický izomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.

47. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku 39, její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, geometrický izomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.

48. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku 43, její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid, komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerickou směs, geometrický izomer, krystalickou nebo amorfní formu, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo masťový základ.

49. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno v nároku 1 pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

50. Použití sloučeniny obecného vzorce I, kde J je reprezentováno obecným vzorcem Π, jak je definováno v nároku 2 pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

51. Použití sloučeniny obecného vzorce I, kde J je reprezentováno obecným vzorcem ΠΙ, jak je definováno v nároku 3 pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

• »0 ·» 00 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 4 • 0 0· • 0 0* 4 0 4 0 0 0 ♦ * 4· 0 00 0 • 0 • 4 0 00 0 4 4400

52. Použití sloučeniny obecného vzorce I, kde J je reprezentováno obecným vzorcem IV, jak je definováno v nároku 4 pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

53. Použití sloučeniny mající následující obecný vzorec nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva:

R AaŘ, tA -é- 1 ^R5 A c- —X-A- W J 'P 1 1 Řj8 ^r J2

kde R a Rj jsou každý -CH2-R16; R2, R3, R4, Rs, Riď, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až C12 aralkylu; p je přirozené číslo od 0 do 3, q je přirozené číslo od 0 do 3 a r je přirozené číslo od 0 do 3; X je O (kyslík); A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, XII, ΧΙΠ, XIV, XV a XVI, jak je popsáno v nároku 1; a An' je anion od farmaceuticky přijatelné soli; s podmínkou, že p, q a r nemohou být současně 0, pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

54. Použití sloučeniny mající následující obecný vzorec nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu, komplexu, chelátu, roztoku, stereoizomeru, stereoizomerické směsi, krystalické nebo amorfní formy, metabolitu, metabolického prekurzoru nebo proléčiva pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha:

X-A

An* kde R, Ri a E jsou každý -CH₂-Ri6; R2, R3, R4, Rs, Rió, R17 a Rig jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, Cl až C8 alkylu, Cl až C8 hydroxyalkylu a C7 až C12 aralkylu; p je přirozené číslo od 0 do 3, q je přirozené číslo od 0 do 3 a r je přirozené číslo od 0 do 3; X je O (kyslík); A je vybraný z obecných vzorců IX, X, XI, XII, ΧΙΠ, XIV, XV a XVI, jak je popsáno v nároku 1; a An'je anion od farmaceuticky přijatelné soli; s podmínkou, že p, q a r nemohou být současně 0.

• ··

4 4

4 4 4 4 • · *4 • 4 4 «4 • 4 4 4 ·« 44

44 44 • 4 4 4

4 4 4

4 4 4 • ♦ 4

4» 4444

55. Použití sloučeniny, kterou je N-methyl-tetracain chlorid nebo její farmaceuticky přijatelný komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerická směs, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

56. Použití sloučeniny, kterou je Ν,Ν,Ν-trimethyl-mexiletin chlorid nebo její farmaceuticky přijatelný komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerická směs, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

57. Použití sloučeniny, kterou je N-methyl-benoxinát chlorid nebo její farmaceuticky přijatelný komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerická směs, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

58. Použití sloučeniny, kterou je Ν,Ν-dimethyl-propranolol chlorid nebo její farmaceuticky přijatelný komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerická směs, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.

59. Použití sloučeniny, kterou je Ν,Ν-dimethyl-pindolol chlorid nebo její farmaceuticky přijatelný komplex, chelát, roztok, stereoizomer, stereoizomerická směs, krystalická nebo amorfní forma, metabolit, metabolický prekurzor nebo proléčivo pro léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha.