KR20010072593A

KR20010072593A - 기침 치료용 조성물 및 기침 치료방법

Info

Publication number: KR20010072593A
Application number: KR1020007013938A
Authority: KR
Inventors: 페이지클라이브피.; 마클레오드베르나르드에이.; 제이. 쿠아스틸데이비드엠.
Original assignee: 추후보정; 노트란 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 1998-06-09
Filing date: 1999-06-09
Publication date: 2001-07-31
Also published as: CN1311673A; AU762127B2; CA2334481A1; AU4127299A; US6362197B1; BR9911094A; EP1087760A1; WO1999063985A1; JP2002517438A

Abstract

본 발명은 진해 활성을 갖는 제약학적 조성물 및 이 제약학적 조성물을 사람을 비롯한 온혈 동물에 투여하는 방법에 관한 것이다.

Description

기침 치료용 조성물 및 기침 치료방법{Compositions and methods for treating of cough}

종래 기술과 관련된 문제는 진해 활성을 갖는 제약 조성물 및 이러한 제약 조성물을 인간을 비롯한 온혈동물에 투여하는 방법을 제공하는 본 발명에 의해 해소되었다. 본 발명에서 사용된 활성 진해제는 하기 화학식(I)로 표시되는 신규 4급 암모늄 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염이다:

식중에서, Y 및 E는 서로 독립해서 -CH₂-R₂또는로부터 선택되며, R, R₁및 R₂는 서로 독립해서 수소, C₁-C₈알킬, C₃-C₈알콕시알킬 및 C₇-C₁₂아르알킬로부터 선택되며; R₃, R₄및 R₅는 서로 독립해서 브롬, 염소, 플루오르, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄술폰아미도, 니트로, 술파밀, 트리플루오로메틸, C₂-C₇알칸오일옥시, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₂-C₇알콕시카르보닐, C₁-C₆티오알킬, 아릴 및 N(R₆, R₇)로부터 선택되며, 이때 R₆및 R₇은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄술포닐 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고, An^-는 제약학적으로 허용되는 산 또는 제약학적으로 허용되는 염의 음이온의 산부가염, 및 그의 단리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하학적 이성질체와 이들의 혼합물이며, 단 동일한 화합물에서 Y 및 E는 모두 -CH₂-R₂일 수 없다.

코데인과 같은 효과적인 진해제를 함유하는 통상의 기침 제제는 기침의 증상을 없애기 위해 오랫동안 사용되어 왔다. 그러나, 코데인은 여러 가지 부작용을 갖고 있어 바람직하지 않다.

따라서, 본 발명은 진해 활성을 갖는 제약 조성물로서 유용한 조성물 및 유효량의 본 발명에 따른 제약 조성물을 투여하는 것에 의해 기침이나 기관지수축에 걸린 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

도 1은 기침 측정에 이용된 실험 장치의 레이아웃을 도시하는 플로우 다이아그램.

도 2a 및 도 2b는 시트르산의 에어로졸에 노출되는 동안 기니어 피그가 나타내는 특징적 반응중 차압 변환기로부터 유도되는 압력 변화를 기록한 확대도.

본 발명에서 이용되는 이하의 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.

"알킬"은 특정 탄소원자수를 갖고 하나의 부착점을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 단편을 의미한다. 그 예로 n-프로필 (C₃-알킬), 이소프로필 (C₃-알킬) 및 t-부틸 (C₄-알킬)을 들 수 있다.

"알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬렌 기를 의미한다. 예컨대, 메톡시에틸 (CH₃OCH₂CH₂-) 및 에톡시메틸(CH₃CH₂OCH₂-)는 모두 C₃알콕시알킬기이다.

"알킬렌"은 특정 수의 탄소원자를 갖고 2개의 부착점을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 단편인 2가 라디칼을 의미한다. 그 예로 C₃알킬렌인 프로필렌(-CH₂CH₂CH₂-)을 들 수 있다.

"아르알킬"은 부착점중의 하나가 아릴기인 알킬렌 기를 의미한다. 그 예는 C₇아르알킬기인 벤질기(C₆H₅CH₂-)를 들 수 있다.

"알칸오일옥시"는 에테르 산소가 분자에 대한 부착점인 에스테르 치환기를 의미한다. 그 예로 C₃알칸오일옥시인 프로판오일옥시(CH₃CH₂C(O)-O-) 및 C₂알칸오일옥시인 에탄오일옥시(CH₃C(O)-O)를 들 수 있다.

"알콕시"는 알킬기에 의해 치환된 O-원자, 예컨대 C₁알콕시인 메톡시(-OCH₃)를 들 수 있다.

"알콕시카르보닐"은 카르보닐 탄소가 분자에 대한 부착점인 에스테르 치환기를 의미한다. 그 예는 C₃알콕시카르보닐인 에톡시카르보닐(CH₃CH₂OC(=O)) 및 C₂알콕시카르보닐인 메톡시카르보닐(CH₃OC(O)-)를 들 수 있다.

"아릴"은 콘쥬게이트화된 pi 전자계를 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 방향족 기로서 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴 (헤테로아릴로 공지됨) 및 바이너리 기를 포함하며, 이들 모두는 경우에 따라 치환될 수 있다. 카르보시클릭 아릴이 본발명의 화합물에서 일반적으로 바람직하며, 바람직한 카르보시클릭 아릴기로서는 페닐 및 나프틸기를 들 수 있다.

"시클로알킬"은 전체적으로 탄소원자로 형성된 포화 또는 불포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미한다. 그 예는 5탄소 불포화 시클로알킬 기인 시클로펜테닐 기(C₅H₇-)를 들 수 있다.

"카르보시클릭"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리 또는 시클로알킬 고리일 수 있는 고리를 의미한다.

"티오알킬"은 알킬기에 의해 치환된 황 원자를 의미하며, 그 예는 C₁티오알킬인 티오메틸(CH₃S-)을 들 수 있다.

본 발명에 의해 처리될 기침의 원인은 특별히 한정되지 않으며 만성 폐색성 폐질환, 결핵, 기관지염, 호흡기 암, 천식, 앨러지, 폐 섬유종, 호흡기관 염증, 폐기종, 폐렴, 폐암, 외래 물질의 존재, 목 통증, 일반적 감기, 인플루엔자, 호흡기관 감염, 기관지 수축, 자극성 물질의 흡입, 흡연자의 기침, 만성적 비생산적 기침, 종양성 기침, 안기오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 치료에 기인한 기침 등과 같은 실질적 호흡기 장애를 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 R 및 R₁이 메틸이고 Y 및 E가인 화학식(I)의 화합물이다. R₃, R₄및 R₅이 각각 수소인 상기 화합물("화합물 1")은 벨기에 특허 614,154호 및 스웨덴 특허 1779/61호 에기재된 바에 따라 합성하였으며, 상기 문헌은 모두 참고문헌으로 포함된다. 통상적인 합성법은 세 단계를 포함하며 다음과 같이 기술될 수 있다(상술한 특허 참조, 또한 T. Takahashi, J. Okada, M. Hori, A. Kato, K. Kanematsu 및 Y. Yamamoto,J. Pharm. Soc. Japan76, 1180-6(1956) 참조).

i) 클로로아세트아닐리드

클로로메탄(200 ml)에 아닐린(37.2 g, 0.40 몰) 및 탄산칼륨(66.4 g, 0.48 몰)이 용해된 냉각 용액에 클로로메탄(100 ml)에 클로로아세틸 클로라이드(49.6 g, 0.44 몰)가 용해된 용액을 캐눌라를 통하여 적가하고, 그 반응 혼합물을 90분간에 걸쳐 55℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 물(300 ml)을 부가한 다음 유기 층을 수집하고 수성층은 클로로포름(2 x 100 ml)으로 2회 이상 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 속슬레 장치를 통한 추출에 의해 정제시켜 소망하는 클로로아세트아닐리드 22 g을 수득하였다. 융점

ii) 디메틸아미노아세트아닐리드:

디메틸아민중의 클로로아세트아닐리드 (10.0 g, 59 밀리몰) 40 중량%와 물(100 ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 ml) 및 1M NaOH 수용액(100 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 100 ml)으로 2회 이상 추출하여, 모아진 유기 층은 진공에서 약 100 ml 부피로 농축시키고 물(2 x 100 ml)로 세척하여 잔류하는 디메틸아민을 제거하였다. 유기 층을 수집하여 황산 나트륨상에서 건조시키고 또 용매를 진공에서 증발시켜 순수한 디메틸아미노아세트아닐리드 10.2 g(97% 수율)을 수득하였다.

iii) N,N-비스-(페닐카르바모일메틸)디메틸암모늄 클로라이드

무수 크실렌(30 ml)중의 클로로아세트아닐리드 (10.1 g, 59.5 밀리몰), 디메틸아미노아세트아닐리드 (10.7 g, 60 밀리몰) 및 요오드화 칼륨 99+% (0.1 g, 0.6 밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 철야 방치하여 주위 온도로 만들었다. 용매를 기울려 따라내고 나머지 점성 고형분을 디에틸 에테르를 사용하여 분쇄하여 백색 분말을 수득하였다. 생성한 고형분을 수집하고 에탄올과 디에틸 에테르의 혼합물로 재결정화시켜 소망하는 암모늄 염 9.3 g (45% 수율)을 수득하였다.

참조: 에이. 피. 트루언트 및 제이.알. 달봄에 허여된 벨기에 특허 제614154호, 1961. 2. 20.

합성도:

본 발명의 다른 바람직한 화합물, N-(2,6-디메틸페닐카르바모일메틸)트리메틸암모늄 클로라이드(화합물 2)는 R 및 R₁이 메틸이고; E가 -CH₂R₂이며, 이때 R₂는 수소이고; Y가이고 이때 R₃은 페닐 고리의 C2 위치에 있는 메틸이고, R₅는 페닐 고리의 C6 위치에 있는 메틸이며, R₄는 수소이며 An^-는 클로라이드 음이온인 화학식(I)의 화합물이다. 화합물 2는 시판되고 있는 출발물질 및 반응시약(예컨대 알드리히 케미컬 캄패니, 미국 위스콘신 밀워키 소재; 및 시그마 케미컬 컴패니, 미국 미주리 세인트루이스 소재)으로부터 이하에 나타낸 반응 도식에따라 합성할 수 있다(참조: T. Takahashi, J. Okada, M. Hori, A. Kato, K. Kanematsu 및 Y. Yamamoto,J. Pharm. Soc. Japan76, 1180-6(1956); 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있음):

본 발명의 다른 바람직한 화합물, N-(2,6-디메틸페닐카르바모일메틸)트리에틸암모늄 클로라이드(화합물 3)는 R 및 R₁이 에틸이고; E가 -CH₂R₂이며, 이때 R₂는 메틸이고; Y가이고 이때 R₃은 페닐 고리의 C2 위치에 있는 메틸이고, R₅는 페닐 고리의 C6 위치에 있는 메틸이며, R₄는 수소이며 An^-는 클로라이드 음이온인 화학식(I)의 화합물이다. 화합물 3은 상기 화합물 2에 대하여 기재된합성방법과 유사하게 합성될 수 있다. 다르게는, 화합물 3은 이하에 도시된 간단한 반응에 의해 리도카인 염기(시그마 케미컬 캄패니, 미주리 세인트 루이스 소재에 의해 시판되고 있음)로부터 쉽게 합성할 수 있다(지.케이. 왕 일행, Anesthesiology,331293-1301 (1995)):

화학식(I)에 포함되는 다른 화합물은 당업자에게 공지된 상기와 유사한 방식으로 합성할 수 있다.

적합한 제약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 벤젠술폰산 (베실레이트), 벤조산, 캄포르술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 이세티온산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤식산, 질산, 팜산, 판토텐산, 숙신산, p-톨루엔술폰산, 인산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 젖산 및 아세트산과 같은 산의 산 부가염을 포함하지만, 바람직한 산 부가염은 염산염이다.

기침을 치료 및/또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 치료 또는 예방 투여량은 처리될 조건의 심각성 및 성질 그리고 투여 경로에 따라 상이할 수 있다. 투여량 및 투여 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응성에 따라 다양하게 할 수 있다. 일반적으로, 기침을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 전체 매일 투여량은 단일 또는 반복 투여로 약 0.1 내지 약 800 mg일 수 있다.

유효 투여량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해서는 어떤 적합한 투여방법이라도 적용할 수 있지만, 에어로졸 형태로 흡입 투여하는 것이 가장 적합하다. 적합한 투여 형태는 비제한적인 예로서 흡입(예컨대 측량된 흡입기, 젯 분무기, 초음파 분무기, 건식 분말 흡입기 등에 의한 전달); 코 스프레이; 분무화; 정제, 캡슐, 로젠지, 시럽, 스프레이, 현탁액, 엘릭시르제, 가글 및 기타 액체 제제와 같은 경구 투여; 에어로졸 폼; 비경구적 투여; 및 설하 투여를 포함한다.

본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 담체 및 기타 통상의 첨가제를 포함할 수 있으며, 그 예로서 수성 기제 담체; 에틸 알코올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 보조용매; 충전제, 윤활제, 습윤제, 향미제, 착색제, 유화제, 현탁제 또는 분산제를 들 수 있다. 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 전달하기 위해서는 제약학적으로 허용되는 희석제, 담체 및/또는 추진제가 적합한 장치에 사용하기 위한 배합물에 포함될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다(예컨대 Medication Teaching Manual, 5th Ed., Bethesda, MD. American Society of Hospital Pharmacists, 1991 참조).

본 발명의 조성물은 경우에 따라 기타 치료제, 예컨대 가성 에페드린 HCl, 페닐에프린 HCl 및 에페드린 HCl과 같은 충혈감소제, 아세트아미노펜, 아스피린, 펜아세틴, 이부프로펜 및 케토프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제, 글리세릴 구아이아콜레이트, 테르핀 수화물 및 암모늄 클로라이드와 같은 거담제, 클로르페니르아민 말레에이트, 독실아민 숙시네이트, 브롬페니르아민 말레에이트 및 디페닐히드라민 히드로클로라이드와 같은 항히스타민제 및 페놀과 같은 마취성 화합물을포함할 수 있다.

이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 제한을 의미하지 않는다.

실시예 1

웅성 알비노 던킨-하틀리주 기니어 피그(체중 300 내지 400g)는 하르란 유케이 리미티드 (영국 옥손 비세스터 소재)로부터 구입하였다.

사용된 방법은 애드콕, 제이. 제이., 슈나이더 씨. 및 스미쓰 티.더블유., "Effects of Morphine and a Novel Opioid Pentapeptide BW443C, on Cough, Nociception and Ventilation in the Unanaesthetized Guinea-pig",Br. J. Pharmacol.,93, 93-100 (1988)에 기재된 방법을 변형한 것이다. 개별적으로 의식있는 기니어 피그를 자유롭게 밀폐 목적으로 만들어진 방풍유리 노출실(3,000 cm³용적)에 놓고 에어로졸 투여하기 전에 새환경에 적응시켰다. 사용된 실험장치의 레이아웃은 도 1에 도시한다.

실린더 공기는 1 리터/분의 유량으로 노출실에 도입하며 바늘 밸브를 이용하여 유지하고 로터미터(rotameter)로 제어하였다. 상기 공기는 로터미터로부터 약물또는 시트르산의 에어로졸을 0.15 ml/분 생성하는데 사용된 초음파 분무기(Devilbis UltraNeb 2000)의 컵을 통과하였다. 차압 변환기(Grass 모델 PT5)에 접속된 플라이쉬 슈도모타초그래프는 노출실로부터 나온 유출물에 부착하여 노출실로부터 공기 유량을 측정한다. 차압 변환기는 Grass 폴리그래프에 연결되어 있으며, 그로부터 하드 카피 레코드가 생성되었다. 폴리그래프로부터의 아웃풋은 데이터의 실시간 기록에 대해 컴퓨터화된 데이터 획득 시스템(Poh-Ne-Mah)에 관한 것이다. 타이-클립 마이크로폰을 노출실에 위치시키고 프리-증폭기를 통하여 라우드스피커 아웃푸트에 접속시켜 관찰자에게 반응의 오디오 모니터를 제공하였다.

시트르산(1M)의 에어로졸에 10분간 노출시키는 것에 의해 기침 반응을 유도하였다. 훈련된 관찰자로 하여금 연속적으로 동물을 모니터링하게하여 시트르산 에어로졸 투여 개시로부터 15분간에 걸쳐 기침의 횟수를 세었다. 시트르산 노출에 의해 다음과 같은 세가지 특징적 반응이 유발되었다: 기침, 재채기 및 심한 떨림.

상기 세가지 유형의 반응은 주로 소리 및 목측 관찰에 의해 구별하였다. 다수의 기침 회수의 확인은 Poh-Ne-Mah 시스템 모니터에 표시되는 유동비 변화를 참고하여 결정하였다. 자극물질에 대한 상이한 반응의 압력 변화 특징을 나타내는 프린트아웃은 도 2a 및 도 2b에 도시한다. Poh-Ne-Mah 시스템상에서 개별 기니어 피그가 나타낸 데이터를 광 디스크에 저장하였다. Grass 폴리그래프 종이 트레이스상에 각 기침을 표시하고, 기침의 기록 회수, 빈도 및 개시 시간을 측정하였다. 기침 반응은 현저한 이상성(biphasic) 압력 변화와 관련된 특징적인 기침 소리와 행동으로 규정하였다. 재채기와 관련된 이상성 압력 변화는 기침과 관련된 이상성 압력변화에 비하여 그리 크지 않으며, 압력에서 2차 상승은 기침하는 동안에 비하여 현저히 미약하였다(도 2b). 기침과 구별되는 재채기 소리 및 재채기는 코 비비기 활동과 관련되어 있다. 세 번째 반응인 심한 떨림 현상은 압력에서만 상승을 초래할 뿐(도 2a) 기침이나 재채기와 같은 특징적인 소리는 갖고 있지 않았다.

약물을 측량하고 부형제에 용해시켰다. 동일한 부피의 부형제를 함유하는 다른 샘플 튜브와 함께 독립적인 관찰자에게 제공되기 전에 동일 부피로 나누어 샘플튜브에 넣었다. 부형제 대조 그룹과 함께 농도를 맞쳐 전처리를 실시하였다. 5마리의 기니어 피그를 임의적으로 각 처리 그룹에 배치하였다. 동물을 시트르산 에어로졸 에 노출시키기 바로 5분전에 부형제 (0.9% 멸균염수), 리도카인 또는 시험 약물중의 어느 하나로 전처리시켰다. 시험 약물 및 리도카인은 0.1, 1.0 및 10.0 mg/ml의 농도로 에어로졸 형태로 투여하였다. 전처리 투여 결과는 4 x 4 라틴 스퀘어 디자인에 따라 측정하였다.

각 그룹내의 개별 기니어 피그에 의해 15분간의 관찰 기간 동안 나타내어진 기침의 평균 ± SEM 수 또는 기침의 평균 ±SEM 잠재성으로 표시된 데이터는, 매칭된 동물 그룹(투여 그룹)간의 평균 반응 및 매치되지 않은 그룹(처리 그룹)간을 비교한 다음 경우에 따라 터키-크라머 다중 대조 시험하는 것에 의한 다양성의 일방 분석법에 의해 분석하였다.

결과

그룹 B에 있는 1마리 동물(1번)로부터 얻은 데이터는 그 동물이 불충분한 시트르산 에어로졸에 노출되었기 때문에 제외시켰다.

부형제 처리된 기니어 피그에서 시트르산 에어로졸에 대한 기침 반응에 걸리는 시간을 기록하였다. 시트르산 에어로졸 개시로부터 첫 기침이 나오기 까지 약 60초의 잠재 시간이 소요되었다 (표 1). 그후, 기침 빈도가 증가하여 2 내지 3분 경에 피크에 도달하고 뒤이어 7 내지 8분경에 점점 감소하게된다. 10분후, 시트르산 에어로졸을 중지하고 14분 내지 15분 사이에 기침 회수가 점점 0으로 될 때 까지 관찰하였다. 부형제 전처리된 동물 세 그룹에서 시트르산 에어로졸 노출된지 15분 후 기침의 평균 회수의 차이는 거의 없었다 (표 2).

표 1

기침의 평균 잠재성

참조: 그룹당 n=5 또는^an=4인 기니어 피그에 대한 평균 ±SEM 값.^*P< 0.001는 10 mg/ml에 필적하며;^--P < 0.001은 염수 및 리도카인에 필적한다(ANOVA는 터키-크라머 다중 대조 시험에 의해 실시됨).

표 2

전체 기침

1M 시트르산의 에어로졸을 10분간 투여하는 것에 의해 유발된 기침의 횟수.기침은 시트르산 에어로졸 개시한지 15분 마다 세었다. 매칭된 부형제 대조 그룹과 비교한 기침 반응의 감소율은 괄호로 표시한 값으로 나타내었다.

참조: 그룹당 n=5 또는^an=4인 기니어 피그에 대한 평균 ±SEM 값.^**P<0.05 및^*P< 0.01은 10 mg/ml에 필적하며; P < 0.05는 염수 및 리도카인에 필적하며 또 P<0.001은 염수에 필적한다(ANOVA는 터키-크라머 다중 대조 시험에 의해 실시됨).

리도카인 전처리는 사용된 어떤 농도에서 기침 반응에 걸린 시간에 대하여 현저한 영향을 나타내지 않았지만, 10 mg/ml에서 첫 기침의 개시를 연장시켰고 또 1.0 및 10 mg/ml에서 기침 빈도를 감소시켰다.

화합물 1은 10 mg/ml에서 기침 개시의 잠재성을 연장시켰다. 화합물 1로 기니어 피그를 전처리하면 15분간의 관찰 기간에 걸쳐 시트르산에 의해 유발된 기침의 전체 회수의 농도 관련 감소를 나타내며, 이것은 매칭된 부형제 그룹 및 매칭된 리도카인 그룹 모두와 비교하여 10 mg/ml에서 현저히 높은 것이었다. 매칭된 부형제 처리된 기니어 피그와 비교한 %감소는 표 2에 나타낸다. 기침의 빈도는 1 mg/ml에서 감소하였다. 10 mg/ml보다 더 높은 농도에서는, 그룹의 5마리 기니어 피그중 4마리에서 기침 반응이 완전히 억제되어 기침 잠재성의 현저한 연장을 나타내었다(표 1).

10 mg/ml의 화합물 1을 사용하면, 기침을 나타내지 않은 동물(5마리중 4마리)에서 재채기도 거의 존재하지 않았다.

실시예 2

상기 실시예 1에 기재된 실험과 유사하게, N-(2,6-디메틸페닐카르바모일메틸)트리메틸암모늄 클로라이드 (화합물 2) 및 N-(2,6-디메틸페닐카르바모일메틸)트리에틸암모늄 클로라이드 (화합물 3)의 진해 활성을 시험하였다. 결과는 화합물 2 및 3 모두 효과적임을 나타낸다.

시트르산에 노출시키기 바로 전에 화합물 2의 에어로졸로 기니어 피그를 전처리하면 매칭된 부형제 전처리된 기니어 피그와 비교하여 80% 정도 이상으로 기침 반응을 억제시켰다.

시트르산에 노출시키기 바로 전에 화합물 3의 에어로졸로 기니어 피그를 전처리하면 매칭된 부형제 전처리된 기니어 피그와 비교하여 70% 이상 기침 반응을 억제시켰다.

실시예 3

시트르산 유발된 기침 반응에 대한 화합물 1 및 리도카인의 진해 효과의 지속시간을 의식있는 기니어 피그에서 시험하였다. 시트르산 에어로졸을 사용하여 기침 반응을 유발하기 바로 5분, 30분, 1시간, 2시간 및 4시간 전에 시험물질 또는 부형제를 에어로졸 전처리(10 mg/ml, 5분 지속)로 투여하였다.

시트르산에 노출시키기 바로 전에 화합물 1의 에어로졸로 기니어 피그를 전처리하면 매칭된 부형제 전처리된 기니어 피그와 비교하여 84.9% 정도 이상으로 기침 반응을 억제시켰다.

시트르산에의해 기침반응을 유발하기 30분 및 2시간 전에 투여될 때 에어로졸화된 화합물 1은 효과적인 진해 전처리제로서, 30분후에는 63%, 60분 후에는 60.7% 그리고 2시간 후에는 44.0% 정도 기침 반응을 현저히 억제시켰다.

화합물 1과의 전처리 시간 및 시트르산 노출간의 시간을 증가시키면 시트르산 유발 기침 반응의 평균 회수를 대략 15% 감소시켰다.

시트르산에 의해 유발된 처음 기록된 기침 반응에 걸린 시간은 시트르산 노출되기 바로 전에 화합물 1로 전처리하는 것에 의해 연장되며, 기침 개시 잠재성은 3.3배 증가하였다.

리도카인의 에어로졸로 기니어 피그를 전처리하면 매칭된 부형제 전처리된 기니아 피그와 비교하여 어떤 시간에서도 기침 반응의 현저한 억제를 나타내지 않았다. 리도카인 전처리는 기침 개시 잠재성에 아무런 영향을 미치지 않았다.

실시예 4

에어로졸화된 화합물 1 및 리도카인으로 5분 전처리한 경우, 캡사이신 에어로졸 유발 기침에 대한 진해 효과를 의식있는 기니어 피그를 이용하여 조사하였다.

10 및 30 mg/ml의 리도카인 에어로졸로 기니어 피그를 전처리하면 매칭된 부형제 전처리된 기니어 피그와 비교하여 캡사이신-유발 기침 반응 회수를 각각 42.2% 및 10.3% 정도 감소시켰지만, 이러한 효과는 현저하지 않다(P>0.05).

10 및 30 mg/ml의 화합물 1 에어로졸로 기니어 피그를 전처리하면 매칭된 부형제 전처리된 기니어 피그와 비교하여 캡사이신-유발 기침 반응 회수를 각각 25% (P>0.05) 및 76.9% (P<0.01)정도 감소시켰다.

리도카인은 10 또는 30 mg/ml에서 기침 개시의 평균 잠재성에 큰 영향을 미치지 않고, 1.2 및 0.8배 정도의 변화만을 나타내었다.

10 mg/ml의 농도에서, 화합물 1은 기침 유발의 잠재성에 현저한 영향을 주지 않았다. 그러나, 더 많은 투여량의 화합물 1(30 mg/ml)로 전처리하면 기침 개시의 평균 잠재성을 2.1배 정도(P<0.05) 연장시켰다.

실시예 5

시트르산 에어로졸 노출에 의해 기침 반응을 유발한 후 투여된 화합물 1 및 리도카인의 진해 효과는 의식있는 기니어 피그에서 조사하였다. 부형제 또는 시험물질은 시트르산 에어로졸에 노출된지 2분후에 에어로졸(10 mg/ml; 5분 지속)로 투여하였다. 시트르산 노출 개시로부터 15분간의 관찰 기간(t=0 내지 t=15 분) 동안 기침 반응을 기록하였다.

에어로졸화된 시트르산에 노출하는 동안 화합물 1의 에어로졸로 기니어 피그를 처리하면 매칭된 부형제 처리된 기니어 피그와 비교하여 15분간의 관찰 기간 동안 기록된 기침 반응의 전체 회수를 63.8% (P<0.001) 억제시켰다.

대조적으로, 리도카인의 에어로졸로 처리된 기니어 피그에서 전체 기침 반응은 매칭된 부형제 처리된 기니어 피그에 대해 기록된 기침반응의 32.4% (n.s.)만 감소시켰다.

기침 반응의 회수를 더욱 분석하면 t=2 및 t =10분 사이에서 화합물 1 및 리도카인은 기침 반응을 현저히 감소시킴을 나타내며, 각각 70.8% (P<0.001) 및 39.1% (P<0.05)까지 기침을 억제시켰다.

실시예 6

의식있는 토끼에서 시트르산 유발된 기침 반응에 대한 에어로졸화된 화합물 1의 진해 활성의 조사

방법

뉴질랜드 백색 웅성 토끼 22마리를 11마리 토끼로된 2개 그룹으로 임의로 나누었다.

한쌍의 토끼(대조용 대 시험용)를 5 리터/분으로 공기 흐름이 있는 개별 노출실에 두었다.

각 토끼를 오존(3 ppm)에 1시간 동안 노출시켰다.

토끼를 이어 부형제 (챔버 1) 또는 시험 화합물(10 mg/ml, 챔버 2)의 에어로졸에 0.9 ml/분의 분무화 비율로 직접 노출시켰다.

시트르산 에어로졸(1.6 M)을 이용하여 기침 반응을 유발하였다.

시트르산에 10분간 노출되는 동안 기침 회수를 세었다.

결과

모든 토끼는 부형제 또는 시험 약물 전처리 전에 오존에 노출시켰다. 부형제 전처리된 토끼에서 기록된 시트르산 유발 기침 반응의 평균 ±SEM 회수는 22.0±5.1 이었다. 이 기침 정도는 화합물 1 전처리된 토끼에서 2.7±0.9 기침 회수로 현저히 감소하였다(P=0.004, 부대 t 시험).

본 명세서에 기술된 모든 문헌과 특허 출원은 각 개별 문헌이나 특허출원이 특별히 개별적으로 참고문헌으로 포함되는 것과 동일하게 참고문헌으로 포함된다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 특정 구체예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것이지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는한 다양한 변형이 가능하다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 것 외에는 제한되지 않는다.

Claims

하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 유효량의 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물을 포함하는 기침 치료 및/또는 예방용 제약학적 조성물:

(I)

식중에서, Y 및 E는 서로 독립해서 -CH₂-R₂또는로부터 선택되며, R, R₁및 R₂는 서로 독립해서 수소, C₁-C₈알킬, C₃-C₈알콕시알킬 및 C₇-C₁₂아르알킬로부터 선택되며; R₃, R₄및 R₅는 서로 독립해서 브롬, 염소, 플루오르, 카르복시, 수소, 히드록시, 히드록시메틸, 메탄술폰아미도, 니트로, 술파밀, 트리플루오로메틸, C₂-C₇알칸오일옥시, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₂-C₇알콕시카르보닐, C₁-C₆티오알킬, 아릴 및 N(R₆, R₇)로부터 선택되며, 이때 R₆및 R₇은 독립적으로 수소, 아세틸, 메탄술포닐 및 C₁-C₆알킬로부터 선택되고, An^-는 제약학적으로 허용되는 산 또는 제약학적으로 허용되는 염의 음이온의 산 부가염, 및 그의 단리된 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하학적 이성질체와 이들의 혼합물이며, 단 동일한 화합물에서 Y 및 E는 모두 -CH₂-R₂일 수 없다.
제1항에 있어서, R 및 R₁이 메틸이고 Y 및 E가이며, 또 An^-이 Cl^-인 화합물, 즉 화학식(I)의 화합물이 N,N-비스-(페닐카르바모일메틸)디메틸암모늄 클로라이드인 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, R 및 R₁이 메틸이고; E가 -CH₂R₂이며, 이때 R₂는 수소이고; Y가이고 이때 R₃은 페닐 고리의 C2 위치에 있는 메틸이고, R₅는 페닐 고리의 C6 위치에 있는 메틸이며, R₄는 수소이며 또 An^-는 Cl^-인 화합물, 즉 화학식(I)의 화합물이 N-(2,6-디메틸페닐카르바모일메틸)트리메틸암모늄 클로라이드인 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, R 및 R₁이 에틸이고; E가 -CH₂R₂이며, 이때 R₂는 수소이고; Y가이고 이때 R₃은 페닐 고리의 C2 위치에 있는 메틸이고, R₅는 페닐 고리의 C6 위치에 있는 메틸이며, R₄는 수소이며 또 An^-는 Cl^-인 화합물, 즉 화학식(I)의 화합물이 N-(2,6-디메틸페닐카르바모일메틸)트리에틸암모늄 클로라이드인 제약학적 조성물.
제1항에 기재된 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물(I)을 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는 사람을 포함한 온혈동물에서 기침을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
제2항에 기재된 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물(I)을 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는 사람을 포함한 온혈동물에서 기침을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
제3항에 기재된 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물(I)을 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는 사람을 포함한 온혈동물에서 기침을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
제4항에 기재된 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물(I)을 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는 사람을 포함한 온혈동물에서 기침을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.