CN1311673A - 治疗咳嗽的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有止咳活性的药用组合物以及将其给予温血动物(包括人)的方法。

Description

治疗咳嗽的组合物和方法
                      发明背景
长期以来，使用含有有效止咳剂如可待因的常规咳嗽制剂来缓解咳嗽症状。然而，可待因有各种不希望有的副作用。
因此，本发明涉及可用作具有止咳活性的药用组合物的物质组合物，涉及通过给予有效量的本发明的药用组合物治疗受咳嗽或支气管缩小影响的温血动物的方法。
                        发明概述
本发明已经解决了这一现有技术的问题，本发明提供具有止咳活性的药用组合物以及将其给予温血动物(包括人)的方法。按照本发明的活性止咳剂是以下式(Ⅰ)表示的季铵化合物及其药学上可接受的盐：(Ⅰ)其中Y和E独立地选自-CH2-R2或：
Figure A9980941600042
其中R、R1和R2独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烷氧基烷基和C7-C12芳烷基；并且其中R3、R4和R5独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R6,R7)，其中R6和R7独立性选自氢、乙酰、甲磺酰和C1-C6烷基，An-为药学上可接受酸的酸加成盐或得自药学上可接受的盐的阴离子；以及它们的分离的对映体、非对映体和几何异构体和它们的混合物，前提是在同一化合物中Y和E不能均为-CH2-R2。
                    附图简述
图1是流程图，显示用于测量咳嗽的试验装置的布置；而
图2A和2B为延展标度记录，得自豚鼠在暴露于柠檬酸气雾剂期间表现出的、特征性反应期间压差传感器的压力变化。
                    发明详述
如本文所用的，以下术语具有以下含义：
“烷基”是指含有特定数目碳原子并具有一个连接点的支链或非支链的烃片段。实例包括正丙基(C3烷基)、异丙基(也是C3烷基)和叔丁基(C4烷基)。
“烷氧基烷基”是指被一个烷氧基取代的亚烷基。例如，甲氧基乙基(CH3OCH2CH2-)和乙氧基甲基(CH3CH2OCH2-)均为C3烷氧基烷基。
“亚烷基”是指具有特定数目碳原子并具有两个连接点的支链或非支链烃片段的二价基团。实例为亚丙基(-CH2CH2CH2-)-C3亚烷基。
“芳烷基”是指其中一个连接点连接于芳基的亚烷基。实例为苄基(C6H5CH2-)-C7芳烷基。
“烷酰氧基”是指其中醚氧为与所述分子的连接点的酯取代基。实例包括丙酰氧基(CH3CH2C(O)O-)-C3烷酰氧基和乙酰氧基(CH3C(O)O-)-C2烷酰氧基。
“烷氧基”是指被一个烷基取代的O-原子，例如甲氧基(-OCH3)-C1烷氧基。
“烷氧羰基”是指其中羰基碳为与所述该分子的连接点的酯取代基。实例包括乙氧羰基(CH3CH2OC=O)-C3烷氧羰基和甲氧羰基(CH3OC(O)-)-C2烷氧羰基。
“芳基”是指具有至少一个具有共轭π电子体系的环的芳组基团，包括碳环芳基、杂环芳基(也称为杂芳基)和联芳基，所有这些芳基均可以可选地被取代。本发明的化合物一般最好是碳环芳基，其中苯基和萘基是优选的碳环芳基。
“环烷基”是指可以是饱和或不饱和、并且完全由碳原子形成的单环、双环或三环的环。实例为环戊烯基(C5H7-)，它为5个碳的不饱和环烷基。
“碳环”是指可以或者为芳环或者为环烷基环(均如以上定义)的环。
“硫代烷基”是指被一个烷基取代的硫原子，例如硫甲基(CH3S-)-C1硫代烷基。
对于待用本发明治疗的咳嗽的起因并不特别限制，起因可以包括事实上任何呼吸系统疾病，诸如慢性阻塞性肺病、肺结核、支气管炎、呼吸系统恶性肿瘤、哮喘、变态反应、肺纤维化、呼吸道炎症、肺气肿、肺炎、肺癌、存在异物、咽喉痛(soar throat)、感冒、流感、呼吸道感染、支气管缩小、吸入刺激物、吸烟者咳、慢性非排痰性咳、赘生物性咳、由血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂疗法引起的咳嗽等。
本发明的优选化合物是一种式(Ⅰ)化合物，其中R和R1为甲基，Y和E各为
Figure A9980941600061
如比利时专利第614,154号所述，合成其中R3、R4和R5分别为氢的所述化合物(“化合物1”)，所述比利时专利是根据瑞典专利1779/61得出的，这两个专利的公开内容通过引用结合到本文中。合成的常规途径包括3个步骤，可以描述如下(如在上述专利中；也参见T.Takahashi,J.Okada,M.Hori,A.Kato,K.Kanematsu和Y.Yamamoto,J.Pharm.Soc.Japan 76,1180-6(1956))：
ⅰ)氯代N-乙酰苯胺
向冰冷的苯胺(37.2g,0.40mol)和碳酸钾(66.4g,0.48mol)的氯仿(200ml)溶液中，通过导管滴加氯代乙酰氯(49.6g,0.44mol)的氯仿(100ml)溶液，将反应混合物加热至55℃ 90分钟。然后，向冷却反应混合物中加入水(300ml)，收集有机层，水层用氯仿再萃取2次(2×100ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂，得到粗制产物。产物通过Soxhlet装置用乙醚萃取进行纯化，得到22.g所需的氯代N-乙酰苯胺。m.p.133-135℃,1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:8.3(br.s,NH,1H),7.6-7.1(m,Ar,5H),4.1(s,CH2,2H)。
ⅱ)二甲氨基N-乙酰苯胺
将氯代N-乙酰苯胺(10.0g,59mmol)在40％(重量)二甲胺的水(100ml)溶液中的混合物回流4小时。使冷却的反应混合物分配于二氯甲烷(100ml)和1M NaOH水溶液(100ml)之间。水层用二氯甲烷再萃取2次(2×100ml)，将合并的有机层真空浓缩至约100ml的体积，用水洗涤(2×100ml)以去除残余的二甲胺。收集有机层，经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂，得到10.2g(得率97％)的纯二甲氨基N-乙酰苯胺。1H NMR(CDCl3,200MHz)δ:9.1(br.s,NH,1H),7.6-7.0(m,Ar,5H),3.1(s,CH2,2H),2.4(s,CH3,6H)。
ⅲ)N,N-双-(苯基氨基甲酰基甲基)二甲基氯化铵
将氯代N-乙酰苯胺(10.1g,59.5mmol)、二甲氨基N-乙酰苯胺(10.7g,60mmol)和碘化钾99+％(0.1g,0.6mmol)在干燥二甲苯(30ml)中的混合物回流1小时，然后让其静置过夜至周围温度。倾析溶剂，将残余的胶状固体在乙醚中研磨，以获得稍白的粉末。收集产生的固体，并在乙醇和乙醚的混合物中再结晶，得到9.3g(得率45％)的所需铵盐。m.p.177-178℃,1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:11.3(s,NH,2H),7.7-7.1(m,Ar,10H),4.8(s,CH2,4H),3.6(s CH3,6H),13CNMR(DMSO-d6,75MHz)δ:162.1(+),137.8(+),128.8(-),124.3(-),119.7(-),63.0(+),52.8(-),LRMS(EI)m/z=297(0.95％,M+-CH3),C18H22N4O2Cl(347.84)的元素分析计算值：C,62.15；H,6.37；N,12.08；实测值：C,61.75；H,6.50；N,12.04。参考文献：A.P.Truant和J.R.Dahlbom的比利时专利第614154号，1961年2月20日。合成流程：ⅰ)
Figure A9980941600081
ⅱ) ⅲ)
Figure A9980941600083
Figure A9980941600084
本发明的另一优选化合物N-(2,6-二甲基苯基氨基甲酰基甲基)三甲基氯化铵(化合物2)是一种式Ⅰ化合物，其中R和R1为甲基；E为-CH2-R2，其中R2为氢；Y为 为，其中R3为苯环C2 位上的甲基，R5为苯环C6位上的甲基，R4为氢，而An-为氯阴离子。化合物2可以按照以下所示的反应流程(参见例如T.Takahashi,J.Okada,M.Hori,A.Kato,K.Kanematsu和Y.Yamamoto,J.Pharm.Sco.Japan,76,1180-6(1956)，通过引用结合到本文中)，由市售的原材料和试剂(例如Aldrich Chemical Company,Milwaukee,WI和SigmaChemical Company,St.Louis,MO)合成： 化合物2
本发明的另一优选化合物N-(2,6-二甲基苯基氨基甲酰基甲基)三乙基氯化铵(化合物3)是一种式Ⅰ化合物，其中R和R1为乙基；E为-CH2-R2，其中R2为甲基；Y为
Figure A9980941600093
，其中R3为苯环C2 位上的甲基，R5为苯环C6位上的甲基，R4为氢，而An-为氯阴离子。可以用与合成化合物2的所述方法类似的方法合成化合物3。或者，可以在以下所示的简单反应(G.K.Wang等，Anesthesiology,83 1293-1301(1995)中，由利多卡因碱(市场上可得自Sigma Chemical Company,St.Louis,MO)容易地合成化合物3：利多卡因碱化合物3。
可以以类似的方式合成式Ⅰ所包括的其它化合物，这在本领域技术人员的技术范围内。
合适的药学上可接受的盐包括诸如以下酸的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸和乙酸，尽管优选的酸加成盐为盐酸盐。
在治疗和/或预防咳嗽方面，本发明化合物的治疗剂量或预防剂量的大小将取决于待治疗的病症的严重程度和性质以及给药途径。给药的剂量和频率也根据各个患者的年龄、体重和反应而变化。一般而言，用于治疗和/或预防咳嗽的本发明化合物的总的日剂量为约0.1mg至约800mg，以单剂量或重复剂量给予。
可以采用任何合适的给药途径，提供有效量的本发明化合物，尽管优选吸入给药，最优选以气雾剂形式给药。合适的给药形式包括(但不限于)吸入(例如通过计量剂量吸入器、喷射喷雾器、超声喷雾器、干粉吸入器等传递)、鼻用喷雾剂、喷雾、经口给药(诸如通过片剂、胶囊、锭剂、糖浆、喷雾剂、悬浮剂、酏剂、漱口药和其它液体制剂)、气溶胶泡沫剂、非肠胃给药和舌下给药。
本发明化合物可以包括药学上可接受的载体和其它常规添加剂，包括水基(aqueous based)载体、共溶剂(诸如乙醇、丙二醇和甘油)、填料、润滑剂、润湿剂、调味剂、着色剂、乳化剂、悬浮或分散剂、悬浮剂等。对于本发明化合物的气雾剂传递，在制剂中可以包括药学上可接受的稀释剂、载体和/或抛射剂，以用于合适的装置中。采用本领域技术人员众所周知的方法(参见例如medication Teaching Manual,第5版，Bethesda,MD,American Society of Hospital Pharmacists,1991)，制备这些制剂。
本发明的组合物可以可选地包括其它已知的治疗剂，包括：减无血剂，诸如盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素和盐酸麻黄碱；非类固醇消炎药，诸如对乙酰氨基酚、阿司匹林、非那西丁、布洛芬和酮洛芬；祛痰药，诸如愈创木酚甘油醚(glyceryl guaiacolate)、萜品醇和氯化铵：抗组胺药，诸如马来酸氯苯那敏、琥珀酸多西拉敏、马来酸溴苯那敏和盐酸苯海拉明；和麻醉化合物，诸如苯酚。
提供以下实施例是为了说明，而不是限制本发明：
实施例1
雄性白化体(albino)Dunkin-Hartley品系豚鼠(重300-400g)由Harlan UK Ltd.(Bicester,Oxon，英国)供应。
所用的方法根据Adcock J.J.,Schneider C.和Smith T.W.的方法(“吗啡和新的吗啡样五肽BW443C对未麻醉豚鼠咳嗽、痛觉和换气的效应”，Br.J.Pharmacol.,93,93-100(1988))进行修改。将各个清醒豚鼠无限制地放入为密封目的修建的有机玻璃暴露室(3,000cm3体积)，并让其在给予气雾剂之前适应环境。所用的试验装置的布置示于图1。
将钢瓶空气以1升/分钟的流速引入暴露室，流速通过针阀保持并用转子流量计监视。空气从转子流量计通过超声雾化器(DeVibisUltraNeb 2000)，该雾化器用来产生0.15ml/min的柠檬酸药物气雾剂。与压差传感器连接的Fleisch呼吸速度描记器(Grass PT5型)连接至暴露室的流出物，提供来自该室气流的测量。压差传感器与产生硬拷贝记录的Grass多种波动描记器连接。多种波动描记器的输出被引至计算机数据获得系统(Poh-Ne-Mah)，用于实时记录数据。在暴露室中放置一个拉杆(tie-clip)传声器，传音器通过前置放大器与扬声器输出连接，为观察者提供反应的声频监视器。
通过暴露于柠檬酸(1M)气雾剂10分钟，诱导咳嗽反应。由受过训练的观察者连续监视动物，在柠檬酸气雾剂给药开始起15分钟期间计数咳嗽次数。通过暴露于柠檬酸引起3种特征性反应：咳嗽、打喷嚏和“湿狗(wet dog)”抖动。
这三种类型的反应主要根据声音和目测鉴别。参考Poh-Ne-Mah系统检测器显示的流速变化，确定多重咳嗽次数的证实。在图2A和2B中显示了打印输出，证明存在对刺激物不同反应的特征性压力变化。在Poh-Ne-Mah系统上记录的各个豚鼠的数据存储在光盘上。每次咳嗽标记在Grass多种波动描记器记录纸的描绘图上，根据这些记录，确定咳嗽的次数、频率和开始时间。通过特征性咳嗽声和行为，结合标记的二相压力变化，定义咳嗽反应。与打喷嚏有关的二相压力变化，其大小不同于与咳嗽相关的大小，继发的压力上升也远低于咳嗽期间的压力上升(图2B)。喷嚏声不同于咳嗽声，打喷嚏与鼻子的摩擦音活动相关。第三种反应-“湿狗”抖动仅导致压力的上升(图2A)，无明确的咳嗽声或喷嚏声。
称量一定量的药物，将其溶于载体中。将等体积药物等分到样品管中，然后与含有等体积载体的另一样品管一起送交独立的观察者，进行编码。预处理通过浓度与载体对照组一起匹配。每个处理组随机分配5只豚鼠。动物用或者载体(0.9％无菌盐水)、利多卡因或试验药物预处理5分钟，然后立即暴露于柠檬酸气雾剂。试验药物和利多卡因作为气雾剂以0.1、1.0和10.0mg/ml的浓度给予。按照4×4拉丁方设计确定预处理给药的顺序。
采用比较匹配组动物(剂量)之间和未匹配组(处理)之间的平均反应的一种方式方差分析，然后在合适的地方通过Tukey-Kramer多重比较试验，分析每组中各个豚鼠在15分钟的观察期期间引起的咳嗽次数的平均值±SEM、或咳嗽潜伏期的平均值±SEM表示的数据。
                          结果
排除B组一只动物(1号)的数据(10mg/ml剂量的载体对照)，因为该动物暴露的柠檬酸气雾剂不足。
记录载体处理的豚鼠对柠檬酸气雾剂的咳嗽反应的时间进程。在柠檬酸气雾剂开始和第一次咳嗽之间的潜伏期约为60秒(表1)。此后，咳嗽频率增加，在2-3分钟时达到高峰，然后在随后的7-8分钟内逐渐降低。在10分钟时，停止柠檬酸气雾剂，观察到的咳嗽次数在14-15分钟之间减少至零。在柠檬酸气雾剂暴露后15分钟内，3组载体预处理的动物组引起的平均咳嗽次数没有差异(表2)。
                     表1
                 平均咳嗽潜伏期
在开始柠檬酸气雾剂后第一次咳嗽开始时的时间(秒)气雾剂浓度    盐水    利多卡因    化合物10.1mgml     58±14     99±20     88±6*1.0mg/ml    94±19     92±18     103±11*10mg/ml     a56±18    136±21    778±137-数值为每组n=5或an=4只豚鼠的平均值±SEM。*与10mg/ml相比，P＜0.001；-与盐水和利多卡因相比P＜0.001(ANOVA，然后进行Tukey-Kramer多重比较测定)。
                     表2
                   咳嗽总数给予1M柠檬酸气雾剂10分钟引起的咳嗽次数。在开始柠檬酸
气雾剂后15分钟内计数咳嗽次数。与匹配的载体对照组相比
咳嗽反应减少的百分比以括号内的数值表示气雾剂浓度     盐水       利多卡因      化合物10.1mgml     30.0±6.9     27.2±5.3    22.4±6.0*
                      (9.3％)      (25.3％)1.0mg/ml    28.2±6.0     19.0±4.3    16.8±4.0**
                      (32.6％)     (40.4％)10mg/ml     a28.8±6.5    24.4±2.9     0.6±0.6-
                      (40.9％)     (97.6％)数值为每组n=5或an=4只豚鼠的平均值±SEM。与10mg/ml相比，*P＜0.05和**P＜0.01；-与利多卡因相比P＜0.05，并且与盐水相比P＜0.001(ANOVA，然后进行Tukey-Kramer多重比较测定)。
利多卡因预处理在所用的任一浓度下对咳嗽反应的时间进程均没有显著效应，但在10mg/ml下看来的确延迟第一次咳嗽的开始(表1)，并且在1.0mg/ml和10mg/ml下均降低咳嗽频率。
化合物1在10mg/ml下延长咳嗽开始的潜伏期(表1)。用化合物1预处理豚鼠，在15分钟的观察期内引起浓度相关的柠檬酸诱导的咳嗽总次数的减少(表2)，这与匹配的载体组和匹配的10mg/ml利多卡因组相比，具有高度的显著性。与匹配的载体处理豚鼠相比的减少百分比示于表2。在1mg/ml下咳嗽频率降低。在10mg/ml的较高浓度下，在该组5只豚鼠中的4只中咳嗽反应完全被抑制，导致显著延长咳嗽潜伏期(表1)。
与10mg/ml的化合物1相比，在不咳嗽的那些动物(5只中的4只)中，明显没有打喷嚏。
                    实施例2
在与上述实施例1所述试验相似的另一试验中，测试N-(2,6-二甲基苯基氨基甲酰基甲基)三甲基氯化铵(化合物2)和N-(2,6-二甲基苯基氨基甲酰基甲基)三乙基氯化铵(化合物3)的止咳活性。结果显示化合物2和化合物3均有效。
用化合物2的气雾剂预处理豚鼠，然后立即暴露于柠檬酸，与匹配的载体预处理的豚鼠相比，对咳嗽反应的抑制超过80％。
用化合物3的气雾剂预处理豚鼠，然后立即暴露于柠檬酸，与匹配的载体预处理的豚鼠相比，对咳嗽反应的抑制超过70％。
                      实施3
在清醒豚鼠中研究化合物1和利多卡因对柠檬酸诱导的咳嗽反应的止咳效应的持续时间。在用柠檬酸气雾剂诱导咳嗽反应之前5分钟、30分钟、1小时、2小时和4小时，以气雾剂预处理(10mg/ml，持续时间5分钟)给予试验药物或载体。
用化合物1的气雾剂预处理豚鼠，然后立即暴露于柠檬酸，与相匹配的载体预处理的豚鼠相比，对咳嗽反应的抑制为84.9％。
当用柠檬酸诱导咳嗽反应之前30分钟至2小时之间给予时，气雾化的化合物1保持有效的止咳预处理，在30分钟后以63％的抑制率显著抑制反应，在60分钟后以60.7％的抑制率显著抑制反应，而在2小时后以44.0％抑制率显著抑制反应。
将用化合物1预处理和柠檬酸暴露之间的时间增至4小时，导致柠檬酸诱导的咳嗽反应平均次数中度减少15％。
在化合物1预处理之后立即暴露于柠檬酸，延长了第一次记录到的由柠檬酸诱发的咳嗽反应的时间，这时咳嗽开始的潜伏期增加了3.3倍。
与相匹配的载体预处理的豚鼠相比，利多卡因气雾剂预处理豚鼠，在任何时间点均没有导致对咳嗽反应的显著抑制。利多卡因预处理不影响咳嗽开始的潜伏期。
                        实施例4
在清醒的豚鼠中，研究用气雾化的化合物1和利多卡因预处理5分钟对辣椒素气雾剂诱导的咳嗽的止咳效应。
与用匹配的载体预处理的豚鼠相比，用利多卡因气雾剂以10mg/ml和30mg/ml预处理豚鼠，将辣椒素诱导的咳嗽反应次数分别减少42.2％和10.3％，但该效应不显著(P＞0.05)。
与用匹配的载体处理的豚鼠相比，用化合物1气雾剂以10mg/ml和30mg/ml预处理豚鼠，将辣椒素诱导的咳嗽反应次数分别减少25％(P＞0.05)和76.9％(P＜0.01)。
或者10mg/ml或者30mg/ml的利多卡因对咳嗽开始的平均潜伏期几乎没有作用，仅分别产生1.2倍和0.8倍的作用。
浓度为10mg/ml的化合物l对咳嗽开始的潜伏期没有显著作用。然而，用较高剂量的化合物1(30mg/ml)预处理，则将咳嗽开始的平均潜伏期延长2.1倍(P＜0.05)。
                  实施例5
在清醒豚鼠中研究在经暴露于柠檬酸气雾剂诱导咳嗽反应后给予化合物1和利多卡因的止咳效应。在开始暴露于柠檬酸气雾剂后2分钟，以气雾剂(10mg/ml；持续时间为5分钟)给予载体或试验药物。在从柠檬酸暴露开始的15分钟观察期(t=0至t=15分钟)期间，记录咳嗽反应。
与匹配的载体处理的豚鼠相比，用化合物1气雾剂进行治疗性处理豚鼠在暴露于气雾化柠檬酸期间，对在15分钟观察期内记录的咳嗽反应总数抑制63.8％(P＜0.001)。
相比之下，在用利多卡因气雾剂治疗性处理的豚鼠中，咳嗽反应总数仅减少匹配载体处理的豚鼠记录到的咳嗽反应总数的32.4％(n.s.)。
对咳嗽反应次数的进一步分析表明，在t=2和t=10分钟之间，化合物1和利多卡因显著减少咳嗽反应次数，对咳嗽的抑制分别为70.8％(P＜0.001)和39.1％(P＜0.05)。
                     实施例6在清醒兔子中研究气雾化化合物1对柠檬酸诱导的咳嗽反应的止咳活性方案
将22只雄性新西兰白兔随机分为2组，每组11只兔子。
将成对的兔子(对照与试验)置于各个暴露室中，气流以5升/分钟通过所述室。
每只兔子暴露于臭氧(3ppm)1小时。
然后立即将兔子暴露于或者载体(室1)或者化合物1(10mg/ml，室2)的雾化速率为0.9ml/min的气雾剂。
用柠檬酸气雾剂(1.6M)诱导咳嗽反应。
在暴露于柠檬酸的10分钟期间数咳嗽次数。结果
所有兔子在载体或试验药物预处理之前均暴露于臭氧。在载体预处理的兔子中，记录的柠檬酸诱导的咳嗽反应的平均值±SEM数为22.0±5.1。在化合物1预处理的兔子中，这种反应的水平显著降低至2.7±0.9(P=0.004，不成对的t试验(unpairedttest))。
本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用结合到本文中，其程度同每个出版物或专利申请具体而单独通过引用结合到本文中的程度一样。
根据前述内容，人们会认识到，尽管已经描述了本发明的具体实施方案以说明本发明，但在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。因此，本发明仅受所附的权利要求书的限制。

Claims (8)

1．用于治疗和/或预防咳嗽的药用组合物，包含有效量的以下式(Ⅰ)化合物：
Figure A9980941600021
(Ⅰ)其中Y和E独立地为-CH2-R2或：
其中R、R1和R2独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烷氧基烷基和C7-C12芳烷基；并且其中R3、R4和R5独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R6,R7)，其中R6和R7独立性选自氢、乙酰、甲磺酰和C1-C6烷基；An-为药学上可接受酸的酸加成盐或得自药学上可接受的盐的阴离子；和它们的分离的对映体、非对映体和几何异构体和它们的混合物，前提是在同一化合物中Y和E不能均为-CH2-R2。
2．权利要求1的药用组合物，其中R和R1为甲基，Y和E各为，而An-为Cl-，使得所述式Ⅰ化合物为N,N-双-(苯基氨基甲酰基甲基)二甲基氯化铵。
3．权利要求1的药用组合物，其中R和R1为甲基；E为-CH2-R2，其中R2为氢；Y为：
其中R3为苯环C2位上的甲基，R5为苯环C6位上的甲基，R4为氢，而An-为Cl-，使得所述式Ⅰ化合物为N-(2,6-二甲基苯基氨基甲酰基甲基)三甲基氯化铵。
4．权利要求1的药用组合物，其中R和R1为乙基；E为-CH2-R2，其中R2为甲基；Y为：
其中R3为苯环C2位上的甲基，R5为苯环C6位上的甲基，R4为氢，而An-为Cl-，使得所述式Ⅰ化合物为N-(2,6-二甲基苯基氨基甲酰基甲基)三乙基氯化铵。
5．在温血动物包括人中治疗和/或预防咳嗽的方法，所述方法包括给予需要治疗和/或预防的温血动物治疗有效量的权利要求1所述的式Ⅰ化合物。
6．在温血动物包括人中治疗和/或预防咳嗽的方法，所述方法包括给予需要治疗和/或预防的温血动物治疗有效量的权利要求2所述的化合物。
7．在温血动物包括人中治疗和/或预防咳嗽的方法，所述方法包括给予需要治疗和/或预防的温血动物治疗有效量的权利要求3所述的化合物。
8．在温血动物包括人中治疗和/或预防咳嗽的方法，所述方法包括给予需要治疗和/或预防的温血动物治疗有效量的权利要求4所述的化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103974699A (zh) * 2011-09-06 2014-08-06 维罗纳制药公司 咳嗽和咳嗽发作的治疗

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001271386B2 (en) 2000-06-23 2005-04-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating neutrophil-related diseases with topical anesthetics
US7452523B2 (en) 2004-01-27 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Targeted delivery of lidocaine and other local anesthetics and a method for treatment of cough and tussive attacks
US7452524B2 (en) * 2004-01-27 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Method for improvement of tolerance for therapeutically effective agents delivered by inhalation
US20060062739A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-23 Thomas Hofmann Inhalable lidocaine formulation for treatment of asthma and for reducing the need for corticosteroids in asthmatic patients
US20080003280A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Levine Brian M Combination cough treatment compounds and method of treating common coughs
EP2446903B1 (en) 2006-11-20 2019-10-09 President and Fellows of Harvard College Compositions for treating itch
US20090318396A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-24 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid linked beta-agonist compounds for use in therapy
US7914828B2 (en) * 2008-10-17 2011-03-29 Levine Brian M Combination herbal product to benefit respiratory tract
CA2767646C (en) 2009-07-10 2019-01-29 President And Fellows Of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
US8361519B2 (en) 2010-11-18 2013-01-29 Aadvantics Pharmaceuticals, Inc. Combination herbal product to benefit respiratory tract in people exposed to smoke
WO2014037727A1 (en) * 2012-09-06 2014-03-13 Verona Pharma Plc Carcainium salts
WO2014037726A1 (en) * 2012-09-06 2014-03-13 Verona Pharma Plc Liquid pharmaceutical compositions
CA2994545A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10828287B2 (en) 2019-03-11 2020-11-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
BR112021017809A2 (pt) 2019-03-11 2021-11-23 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canais iônicos substituídos por éster e métodos para uso
CN113811305A (zh) 2019-03-11 2021-12-17 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
WO2020185830A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
JP7513713B2 (ja) 2019-11-06 2024-07-09 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
BR112022008575A2 (pt) 2019-11-06 2022-08-09 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canal iônico carregado e métodos para uso
AU2021236130A1 (en) 2020-03-11 2022-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CN111995539B (zh) * 2020-09-28 2023-08-11 郑州原理生物科技有限公司 盐酸利多卡因杂质e的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB995256A (en) * 1961-02-20 1965-06-16 Astra Apotekarnes Kem Fab Quaternary ammonium salts having anti-arrhythmic activity
GB9103302D0 (en) * 1991-02-16 1991-04-03 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
WO1998024428A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Brigham & Women's Hospital, Inc. Long-acting local anesthetics
TW536401B (en) * 1997-09-03 2003-06-11 Cardiome Pharma Corp A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103974699A (zh) * 2011-09-06 2014-08-06 维罗纳制药公司 咳嗽和咳嗽发作的治疗

Also Published As

Publication number Publication date
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