CN1423641A - 作为药物的n－取代的环胺或无环胺的季盐 - Google Patents

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Abstract

一方面,本发明涉及某些季铵化合物作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防包括人的温血动物咳嗽的药物中的用途,例如式(I):Y－J－EAn－的化合物,其中J各自独立地选自式(II)、(III)和(IV)之一代表的一个基团。

Description

作为药物的N-取代的环胺或无环胺的季盐
                     本发明的背景技术
长时间以来，含有一种有效镇咳剂例如可待因的常用咳嗽制剂被用于减轻咳嗽症状。但是可待因有多种不良的副作用。
因此，本发明涉及具有镇咳活性的化合物和药物组合物，以及一种通过向需要的动物给予一种有效量的本发明的化合物或药物组合物，治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法。
                       本发明的总结
本发明已经克服了现有技术上的难题，本发明提供具有镇咳活性的化合物和药物组合物，以及一种向包括人的温血动物给予这些化合物和药物组合物的方法。本发明涉及被发现可用于治疗和/或预防咳嗽的季铵化合物。
一方面，本发明涉及某些季铵化合物作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防包括人的温血动物咳嗽的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防包括人的温血动物咳嗽的方法，此方法包括向一种需要的温血动物给予某些季铵化合物。
另一方面本发明涉及某些新的季铵化合物，它们可用于治疗和/或预防包括人的温血动物的咳嗽。
另一方面本发明提供了一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有有效量的某些新的季铵化合物，以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
                      附图的简要说明
附图1是一个显示用于咳嗽测定的实验仪器布置的流程图；以及
附图2A和2B是一只豚鼠在接受柠檬酸气雾剂处理所表现的特异性反应期间，来源于差压传感器的扩大比例的压力变化记录。
                      本发明的详细描述
在此应用的下列名词的含义如下：
“烷基”指含有指定数目碳原子并具有一个附着点的支链或无支链烃片段。实例包括正丙基(一个C3烷基)、异丙基(也是一个C3烷基)和叔丁基(一个C4烷基)。
“烷氧基烷基”指一个烷氧基取代的亚烷基。例如，甲氧乙基(CH3OCH2CH2-)和乙氧甲基(CH3CH2OCH2-)两者均是C3烷氧基烷基。
“亚烷基”指一个二价基团，它是含有指定数目碳原子并具有两个附着点的支链或无支链烃片段。一个实例是丙烯(-CH2CH2CH2-)，它是一个C3亚烷基。
“芳烷基”指一个亚烷基，其中一个附着点连接一个芳基。一个实例是苯甲基(C6H5CH2-)，它是一个C7芳烷基。
“烷酰氧基”指一个酯取代基，其中醚氧是连接此分子的位点。实例包括丙酰氧基(CH3CH2C(O)-O-)，它是一个C3烷酰氧基；以及乙酰氧基(CH3C(O)-O)，它是一个C2烷酰氧基。
“烷氧基”指一个烷基取代的O-原子，例如甲氧基(-OCH3)，它是一个C1烷氧基。
“烷氧基羰基”指一个酯取代基，其中羰基碳是连接此分子的位点。实例包括乙氧基羰基(CH3CH2OC＝O)，它是一个C3烷氧基羰基；以及甲氧基羰基(CH3OC(O)-)，它是一个C2烷氧基羰基。
“芳基”指具有至少一个环的芳基，该环具有一个共轭π电子系统，并且包括碳环芳基、杂环芳基(即杂芳基)和联芳基，它们均可被任意取代。本发明化合物一般优选碳环芳基，其中苯基和萘基是优选的碳环芳基。
“环烷基”指一种环，它可以是饱和或不饱和的，并且是完全由碳原子形成的单环、二环或三环。一个实例是环戊烯基(C5H7-)，它是一个五碳不饱和环烷基。
碳环”指可以是一个芳基环或环烷基环的环，两者定义如上。
“硫代烷基”指一个烷基取代的硫原子，例如硫甲基(CH3S-)，它是一个C1硫代烷基。
“羟烷基”指具有一个羟基(-OH)的支链或无支链烃片段。实例包括羟甲基-CH2OH，它是一个C1羟烷基)，以及1-羟基乙基(-CHOHCH3，它是一个C2羟烷基)。
用于治疗的“可药用载体”在制药领域中是众所周知的，例如Mack出版公司出版的《 Remingtons Pharmaceutical Sciences》(A.R.Gennaro编写，1985)中所述的那些。例如可应用生理pH值的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。防腐剂、稳定剂、染料、甚至增香剂可以用于此药物组合物中。例如可加入苯甲酸钠、山梨酸和对-羟基苯甲酸的酯用作防腐剂， 同前，第1449页。另外，抗氧化剂和悬浮剂也可使用。同前。
“可药用盐”指本发明的化合物的盐，它们来源于这些化合物与一种有机酸或无机酸的组合(酸加成盐)，或者与一种有机碱或无机碱的组合(碱加成盐)。本发明的化合物可以游离碱或盐的形式使用，而且这两种形式均被认为在本发明的范围内。
本发明的一种化合物的“治疗有效量”将根据给药途径、接受治疗的温血动物的种类以及所考虑的特定温血动物的身体特性而定。确定此数量的这些因素以及它们之间的关系，对于医学领域中的普通医师来说，是众所周知的。可以对此数量和给药方法进行修改，以获得最佳的功效，但此数量和给药方法将根据例如体重、饮食、同时进行的药物治疗的因素、以及医学领域中普通医师所认识到的其它因素而定。
在此描述的“含有一种式(I)化合物”的组合物，包括含有一种以上式(I)化合物的组合物。
可用本发明治疗的咳嗽的病因没有特殊的限制，而且实际上可包括任何呼吸性疾病，例如慢性阻塞性肺病、肺结核、支气管炎、呼吸道恶性肿瘤、哮喘、变态反应、肺纤维化、呼吸道炎症、肺气肿、肺炎、肺癌、异物存在、咽喉痛、普通感冒、流感、呼吸道感染、支气管狭窄、吸入刺激物、吸烟者咳嗽、慢性无痰性咳嗽、赘生物咳嗽、由血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗引起的咳嗽等。也可为不明原因引起的咳嗽。
本发明描述了某些季铵化合物以及它们作为镇咳剂的用途。本发明涉及此发现：下式(I)的季铵化合物及其可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，适用于治疗和/或预防包括人的温血动物的咳嗽。
因此，第一方面，本发明涉及一种治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予治疗有效量的式(I)化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
Y-J-E An-(I)
其中J各自独立地选自下式(II)、(III)和(IV)之一代表的一个基团：
这样，当J代表式(II)、(III)或(IV)时，本发明的化合物分别由下式(V)、(VI)或(VII)表示：
其中，n是0至4的整数；R、R1和E各自独立地选自-CH2-R16和一个由下式(VIII)表示的基团：
Figure A0081839400261
其中，R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至8的整数，q是一个0至8的整数，而且r是一个0至8的整数；X选自O(氧)、S(硫)、一个直接键和NR15；其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自C5-C12烷基、一个C3-C13碳环和选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的环状系统：
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z选自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中当Z是CH时，Z可以与X直接键合；而且R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；
Y各自独立地选自氢、-CH2-R16和一个由下式(VIII)代表的基团：
其中R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至8的整数，q是一个0至8的整数，而且r是一个0至8的整数；X选自O(氧)、S(硫)、一个直接键和NR15；其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自C5-C12烷基、一个C3-C13碳环和选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的环状系统：
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z选自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中当Z是CH时，Z可以与X直接键合；而且R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；当J代表式(VII)时，Y是位于式(VII)含氮杂环的任意一个碳原子上的基团；An-是一种药物可接受酸的酸加成盐或来源于一种可药用盐的阴离子；
条件是：(a)当J代表式(II)时，Y代表式(VIII)；(b)当J代表式(III)时，Y代表式(VIII)；(c)当J代表式(IV)而且Y不代表式(VIII)时，R1和E不能均为-CH2-R16，以及(d)p、q和r不能都为0。
在本发明的一个优选方面，本发明涉及一种上面第一方面中所述的方法，其中J代表式(II)。
在本发明的另一个优选方面，本发明涉及一种上面第一方面中所述的方法，其中J代表式(III)。
在本发明的另一个优选方面，本发明涉及一种上面第一方面中所述的方法，其中J代表式(IV)。
在本发明的另一个优选方面，本发明涉及一种上面第一方面中所述或前面优选方面中任一方面所述的方法，其中A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)。
在本发明再一个优选方面，本发明涉及一种上面第一方面中所述或前面优选方面中任一方面所述的方法，其中A选自式(IX)、(X)、(XI)和(XII)。
在本发明的另一个优选方面，本发明涉及一种上面第一方面中所述或前面优选方面中任一方面所述的方法，其中X为O(氧)。
在本发明的另一个优选方面，本发明涉及一种上面第一方面中所述或前面优选方面中任一方面所述的方法，其中X为一个直接键。
在本发明的另一个优选方面，本发明涉及一种上面第一方面中所述或前面优选方面中任一方面所述的方法，其中X是NR15；其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基。
本发明还提供了一种治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，该方法包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的具有下式的化合物、或它的可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
Figure A0081839400291
其中R和R1均为-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至3的整数，q是一个0至3的整数，而且r是一个0至3的整数；X是O(氧)或NR15，其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是来源于一种可药用盐的阴离子；条件是：p、q和r不能均为0。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，该方法包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的下式化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
Figure A0081839400292
其中R、R1和E均为-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至3的整数，q是一个0至3的整数，而且r是一个0至3的整数；X是O(氧)或NR15，其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是来源于一种可药用盐的阴离子；条件是：p、q和r不能均为0。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的式(I)化合物，它是具有以下结构的N-甲基-丁卡因氯化物，或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的式(I)化合物，它是具有以下结构的N-甲基-普鲁卡因氯化物，或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
Figure A0081839400302
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的式(I)化合物，它是具有以下结构的N-甲基-丁氧普鲁卡因氯化物，或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的式(I)化合物，它是具有以下结构的N，N-二甲基-己卡因氯化物，或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
Figure A0081839400312
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的式(I)化合物，它是具有以下结构的N-甲基-环美卡因氯化物，或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的式(I)化合物，它是具有以下结构的N-甲基-丙哌卡因氯化物，或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的式(I)化合物，它是具有以下结构的N-甲基-普鲁卡因酰胺氯化物，或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的式(I)化合物，它是具有以下结构的5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-邻-甲酚酰胺氯化物，或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
Figure A0081839400322
本发明还提供了一种如第一方面中定义的式(I)化合物作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防包括人的温血动物咳嗽的药物中的用途。
本发明还提供了一种具有下式的化合物或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途：
Figure A0081839400323
其中R和R1均为-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至3的整数，q是一个0至3的整数，而且r是一个0至3的整数；X是O(氧)或NR15，其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是来源于一种可药用盐的阴离子；条件是：p、q和r不能均为0。
本发明还提供了一种具有下式的化合物或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途：
Figure A0081839400331
其中R、R1和E均为-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至3的整数，q是一个0至3的整数，而且r是一个0至3的整数；X是O(氧)或NR15，其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是来源于一种可药用盐的阴离子；条件是：p、q和r不能均为0。
本发明还提供了一种选自N-甲基-丁卡因氯化物、N-甲基-普鲁卡因氯化物、N-甲基-丁氧普鲁卡因氯化物、N，N-二甲基-己卡因氯化物、N-甲基-环美卡因氯化物、N-甲基-丙哌卡因氯化物、N-甲基-普鲁卡因酰胺氯化物和5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-邻-甲酚酰胺氯化物的化合物，或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及新的下式(I)的季铵化合物，以及它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
                        Y-J-E An-  (I)
其中J各自独立地选自下式(II)、(III)和(IV)之一代表的一个基团：
Figure A0081839400341
因此，当J代表式(II)、(III)或(IV)时，本发明的化合物分别由下式(V)、(VI)或(VII)表示：
Figure A0081839400342
其中，n是0至4的整数；R、R1和E各自独立地选自-CH2-R16和一个由下式(VIII)表示的基团：
Figure A0081839400343
其中，R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至8的整数，q是一个0至8的整数，而且r是一个0至8的整数；X选自O(氧)、S(硫)、一个直接键和NR15；其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自C5-C12烷基、一个C3-C13碳环和选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的环状系统：
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z选自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中当Z是CH时，Z可以与X直接键合；而且R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；
Y各自独立地选自氢、-CH2-R16和一个由下式(VIII)代表的基团：
Figure A0081839400361
其中R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至8的整数，q是一个0至8的整数，而且r是一个0至8的整数；X选自O(氧)、S(硫)、一个直接键和NR15；其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自C5-C12烷基、一个C3-C13碳环和选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的环状系统：
Figure A0081839400362
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z选自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中当Z是CH时，Z可以与X直接键合；而且R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；
当J代表式(VII)时，Y是位于式(VII)含氮杂环的任意一个碳原子上的基团；An-是一种药物可接受酸的酸加成盐或来源于一种药物可接受盐的阴离子；
条件是：(a)当J代表式(II)时，Y和E均代表式(VIII)；(b)当J代表式(III)时，Y和E均代表式(VIII)；(c)当J代表式(IV)，Y代表式(VIII)，以及(d)p、q和r不能都为0。
另一方面，本发明涉及上段定义的其中J代表式(II)的新的式(I)的季铵化合物，以及它们的可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。
另一方面，本发明涉及上段定义的其中J代表式(III)的新的式(I)的季铵化合物，以及它们的可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。
再一个方面，本发明涉及上段定义的其中J代表式(IV)的新的式(I)的季铵化合物，以及它们的可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有一种有效量的前面任一段落所定义的式(I)的新的季铵化合物，或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
可通过相应的氨基前体与一种适宜的烷基卤进行直接的季铵化反应而制备本发明的化合物。例如，用氯代甲烷处理普鲁卡因(例如可从Sigma-Aldrich购得)而合成N-甲基-普鲁卡因氯化物。类似地，用碘代甲烷处理丁氧普鲁卡因(例如可从Sigma-Aldrich购得)而合成N-甲基-丁氧普鲁卡因碘化物。类似地，可由普萘洛尔(例如可从Sigma-Aldrich购得)分别与氯代甲烷或溴代甲烷反应制备季丁卡因，例如N-甲基-丁卡因氯化物和N-甲基-丁卡因溴化物。例如美国专利4,048,335描述了这些制剂和其它接近的相关类似物的条件。在一个类似方法中，可用适宜的烷基卤处理普鲁卡因酰胺(例如可从Sigma-Aldrich购得)而合成季普鲁卡因酰胺。因此，通过普鲁卡因酰胺与氯代甲烷反应可以合成N-甲基-普鲁卡因酰胺氯化物。
可选择地，可通过与其它已知的合成工艺类似的方法制备本发明的化合物，例如在一种催化剂(例如碘化钾)的存在下，一种式(VIII)的卤化物(例如氯)衍生物与一种适宜叔胺在一种溶剂例如甲醇中反应，以形成相应的季铵产物。此氯化的作用物也可与一种仲胺或伯胺反应，以获得相应的叔胺或仲胺，然后它们进一步与一种卤化物衍生物反应，而最终形成一种季铵产物。
另外，按照美国专利4,060,637合成5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-邻-甲酚酰胺氯化物。
在此描述的合成方法，尤其是当它们与本领域的一般常识一起采用时，将为本领域普通技术人员提供充分的指导，以完成本发明化合物的合成、分离和纯化。
已认识到，在本发明的范围内所用的化合物中至少存在一个手性中心，因此这些化合物将有不同的立体异构形式。申请人要求在本发明的范围内包括所有不同的立体异构体。尽管这些化合物可制备为外消旋体，而且这种外消旋体便于应用，但是如果需要也可通过已知的技术分离或优选合成单个对映体。这些外消旋体和单个对映体以及它们的混合物，要求包括在本发明的范围内。如果产生纯对映体形式，可通过制备手性HPLC对它们进行分离。如果需要，可通过已知的工艺将游离碱转变为一氢氯化物盐，然后如果需要，可通过与无机盐或有机盐反应转变为其它酸加成盐。也可通过一种酸加成盐与一种比初始盐阴离子的酸更强的酸反应而置换为酸加成盐。
本发明还包括式(I)化合物的可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。可通过一种羟基或氨基官能团分别与一种可药用有机酸反应而制备可药用酯和酰胺。这些酸确定如下。药物前体为一种已进行化学修饰的药物，并且在其作用点可是无生物活性的，但是它可被一种或多种酶或其它体内过程降解或修饰为母体生物活性形式。通常，药物前体具有不同的药物动力学分布，因此与母体药物相比，例如，它更容易通过粘膜上皮吸收、它具有更好的盐结构或溶解性和/或它具有更佳的系统稳定性(例如一种提高的血浆半衰期)。
本领域的技术人员可认识到：一种可以产生药物前体的母体药物的化学修饰包括：(1)末端酯或酰胺衍生物，它们易被酯酶或脂肪酶裂解；(2)末端肽，它们可被特异或非特异蛋白酶识别；或者(3)一种衍生物，它可通过粘膜选择使药物前体在作用点蓄积，以及上述技术的组合。药物前体衍生物的选择和制备的常规方法描述于H.Bundgaard的《药物前体的设计》(Design of Prodrugs)(1985)中。本领域的技术人员精通药物前体的制备，并且熟知它的意图。
在另一个实施方式中，本发明提供的组合物包括如上所述的本发明的化合物，它与一种或多种惰性载体、赋形剂和稀释剂，以及任选的需要的成分混合或联合。惰性载体包括不能降解或者不与本发明的化合物进行共价反应的任意原料。因此本发明提供了一种药物或兽用组合物(在下文中仅简称为药物组合物)，它含有如上所述的本发明化合物，此化合物与可药用载体、赋形剂或稀释剂混合。本发明还提供一种包含有效量的上述本发明化合物的药物组合物，此化合物与一种可药用载体联合使用。
本发明的药物组合物可为允许此组合物应用于患者的任何形式。例如此组合物可为固体、液体或气体(气雾剂)的形式。典型的给药途径非限制性地包括口服、局部的、胃肠外、舌下、直肠、阴道和鼻内给药。在此所用的术语“胃肠外给药”包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、硬膜外注射、胸骨内注射或输注技术。配制本发明的药物组合物，以便当此组合物应用于患者时其中所含的活性成分为生物可利用的。向患者给药的组合物可采用一种或多种剂量单位，例如一种片剂、胶囊或扁囊剂可为单剂量单位，一种呈气雾剂形式的本发明化合物的容器可含有多剂量单位。
在制备药物组合物中所用的原料应当是药学纯的，而且其所用的量是无毒的。本发明的组合物可包括一种或多种具有所需的特殊作用的化合物(活性成分)。显然对于本领域普通技术人员来说，此药物组合物中活性成分的最佳剂量将根据各种因素而定。相关因素非限制性地包括受试者的类型(例如人)、活性成分的特定形式、给药方式和所用的组合物。
通常此药物组合物包括在此所述的本发明的化合物，它与一种或多种载体混合。此载体可是特殊的，以便使此组合物为例如片剂或粉末的形式。此载体可为液体，这样此组合物可为，例如，一种口服糖浆或注射液。另外，此载体可为气体，这样可提供一种气雾剂组合物，例如它可用于吸入给药。
当用于口服给药时，此组合物优选为固体或液体形式，在这里半固体、半液体、悬浮剂和凝胶形式包括在此处所谓的固体或者液体的形式中。
作为一种口服给药的固体组合物，此组合物可配制为一种粉末、颗粒、压缩片、丸剂、胶囊、扁囊剂、咀嚼树胶、糯米纸囊剂、锭剂或其它形式。这种固体组合物将典型地含有一种或多种惰性稀释剂或可食用的载体。另外，可含有下面一种或多种辅助剂：粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪树胶或明胶，以及它们的混合物；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油；充填剂，例如乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙、山梨醇、甲基纤维素及其混合物；润滑剂，例如硬脂酸镁、高分子聚合物例如聚氧乙烯、高分子脂肪酸例如硬脂酸、二氧化硅、润湿剂例如十二烷基硫酸钠、助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精，增香剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味香料，以及着色剂。
当此组合物为一种胶囊形式时，例如为一种明胶胶囊时，它除了含有上述类型的原料外，还可含有一种液体载体，例如聚氧乙烯或脂肪油。
此组合物可为一种液体的形式，例如一种酏剂、糖浆剂、溶液、水性或油性乳剂或悬浮剂，或者甚至为在应用前可与水和/或其它液体介质重新配制的干粉末。作为两个实例，此液体可用于口服给药或通过注射给药。当用于口服给药时，优选的组合物除包括本发明的化合物外，还包括甜味剂、增稠剂、防腐剂(例如烷基对-羟基苯甲酯)、染料/着色剂和增香剂中的一种或多种。在用于通过注射给药的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂(例如烷基对-羟基苯甲酯)、润湿剂、分散剂、悬浮剂(例如山梨醇、葡萄糖或其它糖浆)、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。乳化剂可选自卵磷脂或山梨醇一油酸酯。
本发明的液体药物组合物，不论是溶液、悬浮液或其它类似形式，它们可包括下面辅助剂中的一种或多种：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液(优选生理盐水)、林格氏溶液、等渗氯化钠、固定油(例如可充当溶剂或悬浮介质的合成甘油一酯或甘油二酯)、聚氧乙烯、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的药剂，例如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可装入安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制成的多剂量小瓶内。生理盐水是优选的辅助剂。可注射的药物组合物优选是无菌的。
用于胃肠外或者口服给药的液体组合物应当含有一定量的本发明化合物，以便可获得一种适宜的剂量。典型地，本发明化合物的量至少为此组合物的0.01％。当用于口服给药时，此量可在组合物重量的0.1至70％左右变化。优选口服组合物含有大约4％至50％本发明活性化合物。制备按照本发明的优选组合物和制剂，以便一种胃肠外剂量单位含有0.01至10重量％的活性化合物。
此药物组合物可用于局部使用，在这种情况下，载体可适宜地包括溶液、乳剂、软膏、霜剂或凝胶基剂。例如此基剂可包括下面的一种或多种：凡士林、羊毛脂、聚氧乙烯、蜂蜡、矿物油、稀释剂例如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。用于局部使用的药物组合物可含有增稠剂。如果用于经皮给药，此组合物可包括经皮给药的贴剂或者离子电渗装置。典型制剂所含本发明化合物的浓度可大约为0.1至25％w/v(每单位体积所含的重量)。
此组合物可用于直肠给药，例如，其形式可为一种栓剂，此栓剂在直肠中可融化，并释放出药物。用于直肠给药的组合物可含有一种油质基剂充当适宜的无刺激性的赋形剂。这种基剂非限制地包括羊毛脂、可可油和聚氧乙烯。低熔性蜡优选用于栓剂的制备，在此脂肪酸甘油酯和/或可可油的混合物是适宜的蜡。此蜡可以熔化，并通过搅拌将本发明的混合物均匀地分散在其中。然后将这种熔化的均匀混合物注入常用大小的模子中，使其冷却，然后固化。
此组合物可包括改良了一种固体或液体剂量单位的物理形式的各种原料。例如此组合物可包括形成包裹活性成分的包壳的原料。典型地，形成包壳的原料是惰性的，并且可选自，例如糖、虫胶和其它肠衣剂。选择性地，可将活性成分装入一种明胶胶囊或扁囊剂中。
固体或液体形式的组合物可包括一种成分，它可与本发明的化合物结合，并因此辅助活性成分的传送。具有这种能力的适宜成分包括单克隆或多克隆抗体、一种蛋白或者一种脂质体。
本发明的药物组合物可由气体剂量单位组成，例如它可为一种气雾剂的形式。术语“气雾剂”用于表示从胶体性质的系统到由加压包装组成的系统的各种系统。可通过一种液化或压缩气体，或者一种分配活性成分的适宜的泵系统传送药物。为了传送活性成分，可以单相、双相或三相系统传送本发明化合物的气雾剂。气雾剂的传送包括必需的容器、活化剂、阀门、亚容器等等，它们一起可形成一个试剂盒。在没有不适当的实验下，本领域的技术人员可确定优选的气雾剂。可通过制药领域中众所周知的工艺制备此药物组合物。本发明的化合物可为一种在可药用溶剂中的溶剂化物的形式，这种溶剂例如为水或生理盐水。
适宜的可药用盐包括酸的酸加成盐，这些酸例如为：盐酸、氢溴酸、苯磺酸(besylate)、苯甲酸、樟脑磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、琥珀酸、对-苯甲磺酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸和乙酸，尽管优选的酸加成盐为盐酸盐。
如上所述，在治疗和/或预防咳嗽中的本发明化合物的治疗或预防剂量的大小，将根据所治疗疾病的严重性和性质以及给药途径而决定。剂量和给药的频次也将根据患者个体的年龄、体重和反应而变化。一般地，单次或重复给药中，用于治疗或预防咳嗽的本发明化合物每天总的剂量范围大约为0.1至800mg。
尽管优选通过吸入给药，且最优选以气雾剂的形式给药，但是可应用上述各种适宜的给药途径以提供一种有效量的本发明化合物。适宜的给药形式包括但并不限制于：吸入剂(例如通过计量吸入器、喷射喷雾器、超声喷雾器、干燥粉末吸入器等传送)、喷鼻剂、喷雾剂、例如经口服给药的片剂、胶囊、锭剂、糖浆、喷雾剂、悬浮液、酏剂、含漱液，以及其它液体制剂、气雾泡沫、胃肠外给药和舌下给药。
本发明的化合物可以包括可药用载体和其它常用的添加剂，包括水基载体，助溶剂例如乙醇、丙二醇和甘油，填充剂，润滑剂，润湿剂，增香剂，着色剂，乳化剂，悬浮或分散剂，悬浮剂等。为了本发明化合物气雾剂的传送，可药用稀释剂、载体和/或推进剂可以包括在用于适宜装置的制剂中。这些可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备(例如参见《药物治疗教学手册》(Medication TeachingManual)，第5版，Bethesda，MD，美国医院药剂师协会，1991)。
本发明的组合物可以任意地包括其它已知的治疗剂，包括减充血剂例如盐酸伪麻黄碱、盐酸脱羟肾上腺素和盐酸麻黄碱，非甾类抗炎药例如对乙酰氨基酚、阿司匹林、非那西丁、布洛芬和酮洛芬，祛痰剂例如愈创木酚甘油醚、水合萜二醇和氯化铵，抗组胺药例如朴尔敏、琥珀酸苯丙甲醇胺、马来酸溴苯那敏和盐酸苯海拉明，以及麻醉用化合物例如苯酚。
下列所提供的实施例是对本发明的举例说明，而并非是对本发明的限制。
                         实施例1
2-[(4-氨基苯甲酰基)氧基]-N，N-二乙基-N-甲基乙铵碘化物的合
                          成
                   (N-甲基-普鲁卡因氯化物)
将盐酸普鲁卡因(2.00g，8.46mmol)溶于H2O(15mL)和饱和含水NaHCO3(30mL)中，并用二氯甲烷(3×50mL)提取。合并有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在真空下将溶剂去掉。向游离胺中加入THF(25mL)和碘代甲烷(0.47mL，7.55mmol)。在室温下搅拌反应混合物17小时，而产生一种无色油。倾析掉溶剂，将油在THF(25mL)中研制5小时，收集所得的白色固体，并用THF(3×10mL)冲洗，得到产物(2.50g，78％收率)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ8.0(CH3)，47.5(CH3)，56.7(CH2)，115.1(C)，131.6(CH)，154.2(C)，165.5(C)。
                         实施例2
2-[(4-氨基-3-丁氧基苯甲酰基)氧基]-N，N-二乙基-N-甲基乙铵
                       碘化物的合成
                   (N-甲基-丁氧普鲁卡因氯化物)
将盐酸丁氧普鲁卡因(0.79g，2.56mmol)溶于H2O(15mL)和饱和含水NaHCO3(30mL)中，并用二氯甲烷(3×50mL)提取。合并有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在真空下将溶剂去掉。向游离胺中加入THF(25mL)和碘代甲烷(0.48mL，7.68mmol)。在室温下搅拌反应混合物17小时，在此期间，产生一种白色沉淀。收集此沉淀物，并用冷的THF(3×10mL)冲洗，得到产物(0.11g，77％收率)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ7.6(CH3)，13.7(CH3)，18.6(CH2)，30.7(CH2)，47.1(CH3)，56.3(CH2)，57.1(CH2)，58.3(CH2)，67.4(CH2)，111.5(CH)，112.0(CH)，115.0(C)，124.1(CH)，143.7(C)，144.3(C)，165.2(C)。
                         实施例3
N-{[(4-氨基苯甲酰基)氨基]甲基-N-乙基-N-甲基乙铵碘化物的
                         合成
                 (N-甲基-普鲁卡因酰胺氯化物)
将盐酸普鲁卡因酰胺(5.00g，18.40mmol)溶于H2O(30mL)和饱和含水NaHCO3(30mL)中，并用二氯甲烷(3×100mL)提取。合并有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在真空下将溶剂去掉，得到游离胺(2.00g，46％收率)。向游离胺(0.50g，2.12mmol)中加入二氯甲烷(20mL)和碘代甲烷(0.53mL，8.55mmol)。在室温下搅拌反应混合物93小时，产生一种黄色油。倾析掉溶剂，将油在乙酸乙酯(25mL)中研制2天，收集所得的固体，并用乙酸乙酯(3×10mL)冲洗，得到呈黄色固体的产物(0.58g，73％收率)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ7.5(CH3)，32.7(CH2)，46.9(CH3)，56.0(CH2)，57.3(CH2)，113.0(CH)，120.7(C)，128.7(CH)，151.0(C)，166.5(C)。
                         实施例4
1-(3-{[4-(环己基氧基)-苯甲酰基]氧基}丙基 )-1，2-二甲基哌啶
                     鎓碘化物的合成
                  (N-甲基-环美卡因氯化物)
向一个搅拌的含有3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基-4-(环己基氧基)苯甲酸盐(0.805g，2.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入碘代甲烷(0.28mL，4.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物6天。蒸发溶剂并在高真空下干燥所得的泡沫，得到一种吸湿的黄色固体(1.10g)。从乙醇-二乙醚(2∶1，v/v，6mL)中将此粗产物再结晶，得到一种淡黄色的固体(0.713g，64％收率)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ14.98(CH3)，19.46(CH2)，20.97(CH2)，21.13(CH2)，23.01(2CH2)，24.94(CH2)，27.25(CH2)，31.05(CH2)，40.66(CH3N+)，59.84(CH2N+)，60.80(OCH2)，61.44(CH2N+)，64.61(CHN+)，74.58(OCH)，115.29(CHAr)，121.19(CAr)，131.42(CHAr)，161.44(OCAr)，165.2(C＝O)。
                         实施例5
1-{2-[(5-溴-2-羟基-3-甲基苯甲酰基)氨基]乙基-1-甲基吡咯烷
                      鎓碘化物的合成
(5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-邻位-甲酚酰胺氯化
                             物)
向一个搅拌的含有5-溴-2-羟基-3-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺(1.72g，5.27mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入碘代甲烷(1.64mL，26.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后回流21小时，在此期间产生一种白色沉淀。收集沉淀物并用二氯甲烷(4×2mL)冲洗，得到粗产物(1.29g)。从甲醇-乙酸乙酯(2∶1，v/v，19.5mL)中再结晶，得到呈一种白色固体的产物(0.98g，40％收率)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ15.09(CH3Ar)，20.91(CH2CH2)，34.19(NHCH2)，47.52(CH3N+)，61.06(CH2N+)，63.92(CH2N+CH2)，109.16(O＝CC Ar)，114.76(BrC Ar)，126.67(CH Ar)，129.28(CH3C Ar)，136.93(CH Ar)，158.40(HOC Ar)，169.32(C＝O)。
                         实施例6
下面方法是可用于测定本发明化合物镇咳活性的常用方法之一。
可从各种商业供应商处获得雄性白化病Dunkin-Hartley种豚鼠(重量300-400g)。
此方法是对Adcock J.J.、Schneider C.和Smith T.W.在《吗啡和一种新的类鸦片五肽BW443C在未麻醉豚鼠中对咳嗽、伤害感觉和换气的作用》，英国药理学杂志，93，93-100(1988)中所述方法的改良。将清醒的单个豚鼠无拘束地放入一个用透明塑胶建造的用于密闭的处理室中(体积为3,000cm3)，并在气雾剂给药前，使其适应新环境。所用实验仪器的布置显示于附图1中。
将钢瓶气引入处理室中，通过针阀使流速保持在1升/分，并用一个转子流速计进行监测。气体从转子流速计通过超声喷雾器(DeVilbisUltraNeb 2000)的杯，它用于产生药物或柠檬酸的气雾剂，量为0.15ml/min。将连接差压传感器(Grass PT5型)的一个Fleisch呼吸速度描记器与处理室的流出物连接，以测量从此室中出来的气流。将差压传感器与一种Grass多种波动描记器连接，通过它可产生一种硬拷贝记录。将多种波动描记器的输出传递给一种用于数据实时记录的电脑化数据捕获系统(Poh-Ne-Mah)。将一种领带夹麦克风放置在处理室中，并通过一个前置放大器与一个扬声器输出连接，可将反应的音频监测提供给观察者。
通过用一种柠檬酸气雾剂(1M)处理10分钟而诱导咳嗽反应。由培训过的观察者连续地监测这些动物，从柠檬酸气雾剂给药开始，在15分钟的时间内记录咳嗽的次数。通过柠檬酸处理可产生三种特征性的反应：咳嗽、喷嚏和“湿狗”震颤(“wet dog”shake)。
主要通过声音和视觉观察来区分这三种类型的反应。通过参考Poh-Ne-Mah系统监测仪显示的流速变化而确定多次咳嗽的次数。附图2A和2B中所示的打印输出显示对刺激物不同反应的压力变化特征。Poh-Ne-Mah系统记录的单个豚鼠的数据储存在一个光盘上。每次咳嗽标记在Grass多种波动描记器的描绘图上，而且通过这些记录数字可测定咳嗽的频率和起始时间。通过一种特征性的咳嗽声音和行为而确定咳嗽反应，这种声音和行为与一种明显的二相压力变化相关。与喷嚏相关的二相压力变化的强度不如咳嗽相关的强度大，其压力的继发性升高也远小于咳嗽的升高(附图2B)。喷嚏的声音与咳嗽的声音不同，而且喷嚏与鼻摩擦活动相关。第三种反应“湿狗”震颤仅出现一种压力升高(附图2A)，并且缺乏咳嗽或喷嚏明确的声音。
称出药物的量，并将其溶解在一种赋形剂中。将等量的药物等分至试管中，然后与另一个含有等量赋形剂的试管一起通过独立观察者进行编码。通过浓度与赋形剂对照组配比预处理。将2至5个豚鼠随机分配至每个治疗组中。在用柠檬酸处理前即刻用赋形剂(例如蒸馏水、0.9％无菌盐水、Tween或1至25％乙醇，此随化合物的溶解性而定)、或者参照化合物(例如普鲁卡因或普鲁卡因酰胺)、或者试验药物预处理5分钟。作为气雾剂的试验药物和参照化合物的给药浓度选自0.1、1.0、2.0、5.0和10.0mg/ml。按照4×4拉丁方图确定预处理给药的顺序。
可将数据描述为在15分钟的观察期间所产生的每个组中单个豚鼠咳嗽次数的均值±SEM，或者是咳嗽潜伏期的均值±SEM，并且用一种方差分析方法进行分析，以比较动物对比组(剂量)之间和非对比组(处理)之间的平均反应，并且通过适宜的Tukey-Kramer多对比试验比较。
在按照上述常用方案进行的一项试验中，试验N-甲基-普鲁卡因碘化物的镇咳活性。结果显示：在经过15分钟的观察期间，用柠檬酸(1M)处理前即刻用N-甲基-普鲁卡因碘化物气雾剂以10.0mg/ml对豚鼠进行预处理，与对照(普鲁卡因)预处理豚鼠相比较，可将咳嗽反应抑制到＞50％。类似地，可通过这种方法评价本发明的其它季铵化合物。
                         实施例7
在类似于实施例6所述的另一个试验中，可在清醒的豚鼠中研究本发明化合物对柠檬酸诱导的咳嗽反应的镇咳作用的持续时间。在柠檬酸气雾剂诱导的咳嗽反应前5分钟、30分钟、1小时、2小时和4小时，应用本发明季铵化合物、参照化合物或者赋形剂，作为气雾剂预处理(0.1、1.0、2.0、5.0或10.0mg/ml，持续5分钟)而进行试验。按照实施例6所述的方法分析数据和结果。
                      实施例8
应用类似于实施例6所述的方法，可在清醒的豚鼠中研究用气雾化的本发明化合物和参照化合物(例如普鲁卡因或普鲁卡因酰胺)预处理5分钟对辣椒素气雾剂诱导咳嗽的镇咳作用。按照实施例6所述的方法分析数据和结果。
                      实施例9
按照实施例6所述的类似方法也可对本发明化合物的治疗进行测定。可在清醒豚鼠中，研究在用柠檬酸气雾剂诱导咳嗽反应后，所应用的本发明化合物和参照化合物(例如普鲁卡因或普鲁卡因酰胺)的镇咳作用。在用柠檬酸气雾剂处理开始后2分钟，将赋形剂或试验剂作为气雾剂给药(10、5、2、1.0或0.1mg/ml；持续5分钟)。从柠檬酸处理开始起，记录15分钟观察期间(t＝0至t＝15分钟)的咳嗽反应。按照实施例6所述的方法分析数据和结果。
                      实施例10
清醒兔中气雾化试验化合物对由柠檬酸所诱导的咳嗽反应的镇咳
                      活性的研究
方案
将22只雄性新西兰白兔随机分配至各为11只的2个组中。
将成对的兔(对照兔与试验兔)放入单个处理室中，通过此室的气流为5升/分钟。
用臭氧(3ppm)处理每个兔1小时。
然后立即用赋形剂(室1)或者试验化合物(10mg/ml，室2)的气雾剂，以0.9ml/min的喷雾速率处理这些兔。
用柠檬酸气雾剂(1.6M)诱导咳嗽反应。
在用柠檬酸处理的10分钟期间记录咳嗽的次数。
在赋形剂或试验药物预处理前，所有兔均接受臭氧处理。
按照实施例6所述的方法分析数据和结果。
如同每个单独的出版物或专利申请被特定和单独地收编为参考一样，在本说明书中提到的所有出版物和专利申请均同等程度地收编于此，作为参考。
从前文中，将会认识到：尽管为了举例说明，在这里描述了本发明特殊的实施方式，但可以在不偏离本发明精神和范围的情况下对本发明进行各种修改。因此，除了所附的权利要求外，本发明不受其他限制。
本发明基本上包括如前所述并参照实施例和附图的所有实施方式和变化。从前文中，将会认识到：尽管为了举例说明，在这里描述了本发明特殊的实施方式，但可以在不偏离本发明精神和范围的情况下对本发明进行各种修改。因此，本发明不被所公开的实施方式和实施例所限制。根据本领域普通技术人员所掌握的一般常识可在本发明的范围内对本发明进行多种改变和修改。这些修改包括，为了用基本上相同的方法获得相同的结果，对本发明任意方面已知相等物的替换。数值范围包括限定此范围的首末数值。在说明书中，所用名词“含有”是一种开放性的名词，实质上相当于短语“包括，但不限制于”。“包含”一词具有相应的含义。引用的参考文献，在此不应被理解为是：承认这样的参考文献是本发明的现有技术。

Claims (74)

1.一种治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予治疗有效量的式(I)化合物、或它的可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
Y-J-E An-(I)
其中J各自独立地选自下式(II)、(III)和(IV)之一代表的一个基团：
因此，当J代表式(II)、(III)或(IV)时，本发明的化合物分别由下式(V)、(VI)或(VII)表示：
其中，n是0至4的整数；R、R1和E各自独立地选自-CH2-R16和一个由下式(VIII)表示的基团：
其中，R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至8的整数，q是一个0至8的整数，而且r是一个0至8的整数；X选自O(氧)、S(硫)、一个直接键和NR15；其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自C5-C12烷基、C3-C13碳环和选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的环状系统：
Figure A0081839400031
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z选自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中当Z是CH时，Z可以与X直接键合；而且R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；
Y各自独立地选自氢、-CH2-R16和一个由下式(VIII)代表的基团：
Figure A0081839400032
其中R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至8的整数，q是一个0至8的整数，而且r是一个0至8的整数；X选自O(氧)、S(硫)、一个直接键和NR15；其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自C5-C12烷基、一个C3-C13碳环和选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的环状系统：
Figure A0081839400041
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z选自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中当Z是CH时，Z可以与X直接键合；而且R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；当J代表式(VII)时，Y是位于式(VII)含氮杂环的任意一个碳原子上的基团；An-是一种可药用酸的酸加成盐或来源于一种可药用盐的阴离子；
条件是：(a)当J代表式(II)时，Y代表式(VIII)；(b)当J代表式(III)时，Y代表式(VIII)；(c)当J代表式(IV)，而且Y不代表式(VIII)时，R1和E不能均为-CH2-R16，以及(d)p、q和r不能都为0。
2.权利要求1的方法，其中J代表式(II)。
3.权利要求1的方法，其中J代表式(III)。
4.权利要求1的方法，其中J代表式(IV)。
5.一种按照权利要求1至4中任一所述的方法，其中A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)。
6.权利要求5的方法，其中A选自式(IX)、(X)、(XI)和(XII)。
7.一种按照权利要求1至6中任一所述的方法，其中X是O(氧)。
8.一种按照权利要求1至6中任一所述的方法，其中X是一个直接键。
9.一种按照权利要求1至6中任一所述的方法，其中X是NR15；其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基。
10.一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的下式化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
Figure A0081839400061
其中R和R1均为-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至3的整数，q是一个0至3的整数，而且r是一个0至3的整数；X是O(氧)或NR15，其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是来源于一种可药用盐的阴离子；条件是：p、q和r不能均为0。
11.一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的下式化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
其中R、R1和E均为-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至3的整数，q是一个0至3的整数，而且r是一个0至3的整数；X是O(氧)或NR15，其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是来源于一种可药用盐的阴离子；条件是：p、q和r不能均为0。
12.一种按照权利要求1至11中任一所述的方法，其中An-是一个氯化物阴离子。
13.一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的化合物N-甲基-丁卡因氯化物、或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。
14.一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的化合物N-甲基-普鲁卡因氯化物、或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。
15.一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的化合物N-甲基-丁氧普鲁卡因氯化物、或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。
16.一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的化合物N，N-二甲基-己卡因氯化物、或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。
17.一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的化合物N-甲基-环美卡因氯化物、或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。
18.一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的化合物N-甲基-丙哌卡因氯化物、或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。
19.一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的化合物N-甲基-普鲁卡因酰胺氯化物、或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。
20.一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的方法，它包括向需要的温血动物给予一种治疗有效量的化合物5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-邻-甲酚酰胺氯化物、或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。
21.一种如权利要求1中定义的式(I)化合物作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
22.一种如权利要求2中定义的其中J代表式(II)的式(I)化合物作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
23.一种如权利要求3中定义的其中J代表式(III)的式(I)化合物作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
24.一种如权利要求4中定义的其中J代表式(IV)的式(I)化合物作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
25.一种具有下式的化合物或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途：
Figure A0081839400091
其中R和R1均为-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至3的整数，q是一个0至3的整数，而且r是一个0至3的整数；X是O(氧)或NR15，其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是来源于一种可药用盐的阴离子；条件是：p、q和r不能均为0。
26.一种具有下式的化合物或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途：
Figure A0081839400092
其中R、R1和E均为-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至3的整数，q是一个0至3的整数，而且r是一个0至3的整数；X是O(氧)或NR15，其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是来源于一种可药用盐的阴离子；条件是：p、q和r不能均为0。
27.一种化合物N-甲基-丁卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
28.一种化合物N-甲基-普鲁卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
29.一种化合物N-甲基-丁氧普鲁卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
30.一种化合物N，N-二甲基-己卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
31.一种化合物N-甲基-环美卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
32.一种化合物N-甲基-丙哌卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
33.一种化合物N-甲基-普鲁卡因酰胺氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
34.一种化合物5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-邻-甲酚酰胺氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，作为活性成分在制备一种用于治疗和/或预防温血动物咳嗽的药物中的用途。
35.一种下式(I)的化合物或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体：
                       Y-J-E An-(I)
其中J各自独立地选自下式(II)、(III)和(IV)之一代表的一个基团：
Figure A0081839400111
因此，当J代表式(II)、(III)或(IV)时，本发明的化合物分别由下式(V)、(VI)或(VII)表示：
Figure A0081839400112
其中，n是0至4的整数；R、R1和E各自独立地选自-CH2-R16和一个由下式(VIII)表示的基团：
其中，R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至8的整数；q是一个0至8的整数，而且r是一个0至8的整数；X选自O(氧)、S(硫)、一个直接键和NR15；其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自C5-C12烷基、一个C3-C13碳环和选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的环状系统：其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13，R14)，其中R13和R14各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z选自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中当Z是CH时，Z可以与X直接键合；而且R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；
Y各自独立地选自氢、-CH2-R16和一个由下式(VIII)代表的基团：其中R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C2-C8烷氧基烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至8的整数，q是一个0至8的整数，而且r是一个0至8的整数；X选自O(氧)、S(硫)、一个直接键和NR15；其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自C5-C12烷基、一个C3-C13碳环和选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的环状系统：
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13；R14)，其中R13和R14各自独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，而且Z选自CH、CH2、O、S、NH和N-R15，其中当Z是CH时，Z可以与X直接键合；而且R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；
当J代表式(VII)时，Y是位于式(VII)含氮杂环的任意一个碳原子上的基团；An-是一种药物可接受酸的酸加成盐或来源于一种药物可接受盐的阴离子；
条件是：(a)当J代表式(II)时，Y和E均代表式(VIII)；(b)当J代表式(III)时，Y和E均代表式(VIII)；(c)当J代表式(IV)时，Y代表式(VIII)，以及(d)p、q和r不能都为0。
36.权利要求35的化合物，其中J代表式(II)。
37.权利要求35的化合物，其中J代表式(III)。
38.权利要求35的化合物，其中J代表式(IV)。
39.权利要求37和38的化合物，其中n是1或2。
40.一种按照权利要求35至39中任一所述的化合物，其中A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)。
41.权利要求40的化合物，其中A选自式(IX)、(X)、(XI)和(XII)。
42.一种按照权利要求35至41中任一所述的化合物，其中X是O(氧)。
43.一种按照权利要求35至41中任一所述的化合物，其中X是NR15；其中NR15是选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基。
44.一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有一种有效量的权利要求35的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
45.一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有一种有效量的权利要求36的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
46.一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有一种有效量的权利要求37的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
47.一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有一种有效量的权利要求38的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
48.一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有一种有效量的权利要求39的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
49.一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有一种有效量的权利要求41的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
50.一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有一种有效量的权利要求42的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
51.一种用于治疗和/或预防咳嗽的药物组合物，它含有一种有效量的权利要求43的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
52.权利要求35至43中任一所述的化合物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体作为活性成分在制备一种药物中的用途。
53.一种药物组合物，它含有一种有效量的权利要求35的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
54.一种药物组合物，它含有一种有效量的权利要求36的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
55.一种药物组合物，它含有一种有效量的权利要求37的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
56.一种药物组合物，它含有一种有效量的权利要求38的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
57.一种药物组合物，它含有一种有效量的权利要求39的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
58.一种药物组合物，它含有一种有效量的权利要求41的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
59.一种药物组合物，它含有一种有效量的权利要求42的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
60.一种药物组合物，它含有一种有效量的权利要求43的化合物、或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体以及一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
61.一种如权利要求1所定义的式(I)化合物，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
62.一种如权利要求2所定义的其中J代表式(II)的式(I)化合物，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
63.一种如权利要求3所定义的其中J代表式(III)的式(I)化合物，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
64.一种如权利要求4所定义的其中J代表式(IV)的式(I)化合物，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
65.一种具有下式的化合物或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、几何异构体、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途：
Figure A0081839400191
其中R和R1均为-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至3的整数，q是一个0至3的整数，而且r是一个0至3的整数；X是O(氧)或NR15，其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是来源于一种可药用盐的阴离子；条件是：p、q和r不能均为0。
66.一种具有下式的化合物或它的一种可药用盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途：
其中R、R1和E均为-CH2-R16；R2、R3、R4、R5、R16、R17和R18各自独立地选自氢、羟基、C1-C8烷基、C1-C8羟烷基和C7-C12芳烷基；p是一个0至3的整数，q是一个0至3的整数，而且r是一个0至3的整数；X是O(氧)或NR15，其中R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8羟烷基、芳基和苯甲基；A选自式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)；而且An-是来源于一种可药用盐的阴离子；条件是：p、q和r不能均为0。
67.一种化合物N-甲基-丁卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
68.一种化合物N-甲基-普鲁卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
69.一种化合物N-甲基-丁氧普鲁卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
70.一种化合物N，N-二甲基-己卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
71.一种化合物N-甲基-环美卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
72.一种化合物N-甲基-丙哌卡因氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
73.一种化合物N-甲基-普鲁卡因酰胺氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
74.一种化合物5-溴-N-(N’-甲基，N’-吡咯烷并-2’-乙基)-邻-甲酚酰胺氯化物或它的一种可药用络合物、螯合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构的混合物、晶形或非晶形物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，用于治疗和/或预防温血动物的咳嗽的用途。
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