JP2003516982A - 医薬品としてのｎ−置換環状または非環状アミン類の４級塩 - Google Patents

医薬品としてのｎ−置換環状または非環状アミン類の４級塩

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Abstract

(57)【要約】 一態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物：Ｙ−Ｊ−Ｅ Ａｎ−［式中、Ｊは独立に、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のいずれか１つによって表される基から選択される］のような、ヒトを含む温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医薬品の製造における有効成分としての、ある種の４級アンモニウム化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 咳の症状緩和には、コデインなどの有効な鎮咳薬を含む従来の咳止め製剤が長
い間使われてきた。しかしながらコデインは、望ましくない各種の副作用を有す
る。
【０００２】 従って本発明は、鎮咳活性を有する化合物および医薬組成物、ならびに有効量
の本発明の化合物または医薬組成物を投与することで、処置を必要とする温血動
物における咳を治療および／または予防する方法に関するものである。
【０００３】発明の概要 先行技術の問題は、鎮咳活性を有する化合物および医薬組成物ならびにそれを
ヒトなどの温血動物に投与する方法を提供する本発明によって克服された。本発
明は、咳の治療および／または予防において有用であることが認められた４級ア
ンモニウム化合物に関するものである。
【０００４】 １態様において本発明は、ヒトなどの温血動物での咳の治療および／または予
防で使用される医薬品の製造における、有効成分としてのある種の４級アンモニ
ウム化合物の使用に関するものである。
【０００５】 本発明の別の態様は、ヒトなどの温血動物での咳の治療および／または予防方
法であって、処置を必要とする温血動物に対して、ある種の４級アンモニウム化
合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０００６】 本発明の別の態様は、ヒトなどの温血動物での咳の治療および／または予防に
おいて有用なある種の新規な４級アンモニウム化合物に関する。
【０００７】 別の態様において本発明は、咳の治療および／または予防用の医薬組成物であ
って、有効量のある種の新規な４級アンモニウム化合物および製薬上許容される
担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む組成物を提供する。
【０００８】発明の説明 本明細書で使用する場合、以下の用語は以下に示す意味を有する。
【０００９】 「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有し、１個の結合箇所を有する分岐も
しくは未分岐の炭化水素断片を指す。例を挙げると、ｎ−プロピル（Ｃ３アルキ
ル）、イソプロピル（やはりＣ３アルキル）およびｔ−ブチル（Ｃ４アルキル）
などがある。
【００１０】 「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキレン基を指す
。例えば、メトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−）およびエトキシメチル（
ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−）はいずれもＣ３アルコキシアルキル基である。
【００１１】 「アルキレン」とは、指定数の炭素原子を有し、２個の結合箇所を有する分岐
もしくは未分岐の炭化水素断片である二価基を指す。例を挙げると、Ｃ３アルキ
レンであるプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）がある。
【００１２】 「アラルキル」とは、結合箇所の１個がアリール基に対するものであるアルキ
レン基を指す。例としては、Ｃ７アラルキル基であるベンジル基（Ｃ６Ｈ５ＣＨ ２ −）がある。
【００１３】 「アルカノイルオキシ」とは、エーテル酸素が分子への結合箇所であるエステ
ル置換基を指す。例としては、Ｃ３アルカノイルオキシであるプロパノイルオキ
シ（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）およびＣ２アルカノイルオキシであるエタノ
イルオキシ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ）などがある。
【００１４】 「アルコキシ」とは、アルキル基によって置換されたＯ−原子を指し、例えば
Ｃ１アルコキシであるメトキシ（−ＯＣＨ３）などがある。
【００１５】 「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル炭素が分子への結合箇所であるエ
ステル置換基を指す。例としては、Ｃ３アルコキシカルボニルであるエトキシカ
ルボニル（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ＝Ｏ）およびＣ２アルコキシカルボニルであるメト
キシカルボニル（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−）などがある。
【００１６】 「アリール」とは、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族
基を指し、炭素環アリール、複素環アリール（ヘテロアリール基とも称する）お
よびビアリール基などがあり、それらはいずれも置換されていてもよい。本発明
の化合物においては一般に炭素環アリール基が好ましく、好ましい炭素環アリー
ル基はフェニル基およびナフチル基である。
【００１７】 「シクロアルキル」とは、飽和または不飽和かつ全て炭素原子から形成された
単環式、二環式または三環式であることができる環を指す。例としては、炭素数
５個の不飽和シクロアルキル基であるシクロペンテニル基（Ｃ５Ｈ７−）がある
。
【００１８】 「炭素環」とは、いずれも上記で定義の通りであるアリール環もしくはシクロ
アルキル環であることができる環を指す。
【００１９】 「チオアルキル」とは、アルキル基によって置換された硫黄原子を指し、例え
ばＣ１チオアルキルであるチオメチル（ＣＨ３Ｓ−）がある。
【００２０】 「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ（−ＯＨ）を有する分岐もしくは未
分岐の炭化水素断片を指す。例としては、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ １ ヒドロキシアルキル）および１−ヒドロキシエチル（−ＣＨＯＨＣＨ３、Ｃ２ ヒドロキシアルキル）などがある。
【００２１】 治療用途における「製薬上許容される担体」は製薬業界で公知であり、例えば
ジェナロの編著（Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.
(A. R. Gennaro edit. 1985)）に記載されている。例えば、無菌生理食塩水およ
び生理的ｐＨのリン酸緩衝生理食塩水を用いることができる。保存剤、安定剤、
色素および香味剤も、医薬組成物に入れることができる。例えば、安息香酸ナト
リウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル類を保存剤として
加えることができる（同文献、1449頁）。さらに、酸化防止剤および懸濁剤を用
いることができる（同文献）。
【００２２】 「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であって、そのような化合
物と有機もしくは無機酸（酸付加塩）または有機もしくは無機塩基（塩基付加塩
）の組合せから誘導されるものを指す。本発明の化合物は、遊離塩基の形または
塩の形で用いることができ、そのいずれの形も本発明の範囲に含まれると考えら
れる。
【００２３】 本発明の化合物の「治療上有効量」は、投与経路、治療を受ける温血動物の種
類および対象とする具体的な温血動物の身体的特徴によって決まる。これらの要
素およびその量の決定に対するそれらの関係は、医学業界における当業者には公
知である。その量および投与方法を工夫して至適な効力を得るようにすることが
できるが、それらは体重、食事、併用薬剤および医学業界の当業者には明らかな
他の要素によって決まるものである。
【００２４】 「式（Ｉ）の化合物を含む」と本明細書に記載されている組成物は、複数の式
（Ｉ）の化合物を含む組成物を包含するものである。
【００２５】 本発明によって治療される咳の原因には特に限定はなく、慢性閉塞性肺疾患、
結核、気管支炎、呼吸器悪性疾患、喘息、アレルギー、肺線維症、呼吸器炎症、
肺気腫、肺炎、肺癌、異物の存在、喉荒れ、感冒、インフルエンザ、呼吸器感染
、気管支収縮、刺激物吸入、喫煙者咳、痰を伴わない慢性の咳、腫瘍性咳、アン
ギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬療法による咳などの実質的に全ての呼吸器
障害があり得る。咳はまた、原因不明で起こる場合もある。
【００２６】 本発明は、ある種の４級アンモニウム化合物ならびに鎮咳薬としてのそれの用
途に関するものである。本発明は、下記式（Ｉ）の４級アンモニウム化合物なら
びにそれの製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物
、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝
物、代謝前駆物質またはプロドラッグが、ヒトなどの温血動物における咳の治療
および／または予防において有用であるという発見に関係するものである。
【００２７】 そこで第１の態様において本発明は、温血動物での咳の治療および／または予
防方法であって、処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の式（Ｉ）
の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キ
レート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしく
は非晶質型、代謝物、代謝前駆物質もしくはプロドラッグを投与する段階を有す
る方法に関するものである。
【００２８】
【化２１】 式中、 Ｊは独立に、下記式（II）、（III）および（IV）のいずれか１つによって表
される基から選択され；
【化２２】 Ｊが式（II）、（III）または（IV）によって表される場合、本発明の化合物
はそれぞれ下記式（Ｖ）、（VI）または（VII）によって表されるものであり；
【化２３】 ｎは０〜４の整数であり；Ｒ、Ｒ１およびＥは独立に−ＣＨ２−Ｒ１６および
下記式（VIII）によって表される基から選択され；
【化２４】 上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、
水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキ
ルから選択され；ｐは０〜８の整数であり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜
８の整数であり；Ｘは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、直接結合およびＮＲ１５から
選択され；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；Ａは、
Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（IX）、（Ｘ）、（
XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択される環系
から選択され；
【化２５】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｙは独立に、水素、−ＣＨ２−Ｒ１６および下記式（VIII）によって表される
基から選択され:
【化２６】 上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、
水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキ
ルから選択され；ｐは０〜８の整数であり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜
８の整数であり；Ｘは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、直接結合およびＮＲ１５から
選択され；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；Ａは、
Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（IX）、（Ｘ）、（
XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択される環系
から選択され；
【化２７】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｊが式（VII）によって表される場合、Ｙは式（VII）の窒素複素環のいずれか１
つの炭素原子上の基であり；Ａｎ−は、製薬上許容される酸の酸付加塩または製
薬上許容される塩からのアニオンであり；ただし、（ａ）Ｊが式（II）によって
表される場合は、Ｙは式（VIII）によって表され；（ｂ）Ｊが式（III）によっ
て表される場合は、Ｙは式（VIII）によって表され；（ｃ）Ｊが式（IV）によっ
て表され、Ｙが式（VIII）によって表されない場合は、Ｒ１およびＥの両方が−
ＣＨ２−Ｒ１６であることはできず；（ｄ）ｐ、ｑおよびｒが全て０であること
はできない。
【００２９】 ある好ましい態様において本発明は、Ｊが式（II）によって表される第１の態
様で前述の方法に関する。
【００３０】 別の好ましい態様において本発明は、Ｊが式（III）によって表される第１の
態様で前述の方法に関する。
【００３１】 別の好ましい態様において本発明は、Ｊが式（IV）によって表される第１の態
様で前述の方法に関する。
【００３２】 別の好ましい態様において本発明は、Ａが式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII
）、（XIII）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択される第１の態様または
前記好ましい態様のいずれかで前述の方法に関する。
【００３３】 さらに別の好ましい態様において本発明は、Ａが式（IX）、（Ｘ）、（XI）お
よび（XII）から選択される第１の態様または前記好ましい態様のいずれかで前
述の方法に関する。
【００３４】 別の好ましい態様において本発明は、ＸがＯ（酸素）である第１の態様または
前記好ましい態様のいずれかで前述の方法に関する。
【００３５】 別の好ましい態様において本発明は、Ｘが直接結合である第１の態様または前
記好ましい態様のいずれかで前述の方法に関する。
【００３６】 さらに別の好ましい態様において本発明は、ＸがＮＲ１５であり；Ｒ１５が水
素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシア
ルキル、アリールおよびベンジルから選択される第１の態様または前記好ましい
態様のいずれかで前述の方法に関する。
【００３７】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記式の構造を有する化合物
あるいはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート
、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物
、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与する段階を有する方法をも提供する。
【００３８】
【化２８】 上記式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから
選択され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整
数であり；ＸはＯ（酸素）またはＮＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリー
ルおよびベンジルから選択され；Ａは、式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、
（XIII）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択され；Ａｎ−は、製薬上許容
される塩からのアニオンであり；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全て０であることは
できない。
【００３９】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記式の構造を有する化合物
あるいはその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート
、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物
、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与する段階を有する方法をも提供する。
【００４０】
【化２９】 上記式中、Ｒ、Ｒ１およびＥはそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３ 、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１ 〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキル
から選択され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３
の整数であり；ＸはＯ（酸素）またはＮＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、ア
リールおよびベンジルから選択され；Ａは、式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII
）、（XIII）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択され；Ａｎ−は、製薬上
許容される塩からのアニオンであり；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全て０であるこ
とはできない。
【００４１】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記の構造を有するＮ−メチ
ル−テトラカインクロライドである式（Ｉ）の化合物あるいはその化合物の製薬
上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶
型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与する段階
を有する方法を提供する。
【００４２】
【化３０】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記の構造を有するＮ−メチ
ル−プロカインクロライドである式（Ｉ）の化合物あるいはその化合物の製薬上
許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型
もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与する段階を
有する方法を提供する。
【００４３】
【化３１】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記の構造を有するＮ−メチ
ル−ベノキシネートクロライドである式（Ｉ）の化合物あるいはその化合物の製
薬上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結
晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与する段
階を有する方法を提供する。
【００４４】
【化３２】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記の構造を有するＮ，Ｎ−
ジメチル−ヘキシルカインクロライドである式（Ｉ）の化合物あるいはその化合
物の製薬上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合
物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与
する段階を有する方法を提供する。
【００４５】
【化３３】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記の構造を有するＮ−メチ
ル−シクロメチカインクロライドである式（Ｉ）の化合物あるいはその化合物の
製薬上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、
結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与する
段階を有する方法を提供する。
【００４６】
【化３４】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記の構造を有するＮ−メチ
ル−プロピポカイン（propipocaine）クロライドである式（Ｉ）の化合物あるい
はその化合物の製薬上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体
異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラ
ッグを投与する段階を有する方法を提供する。
【００４７】
【化３５】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記の構造を有するＮ−メチ
ル−プロカインアミドクロライドである式（Ｉ）の化合物あるいはその化合物の
製薬上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、
結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与する
段階を有する方法を提供する。
【００４８】
【化３６】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防方法であって、処
置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記の構造を有する５−ブロ
モ−Ｎ−（Ｎ′−メチル，Ｎ′−ピロリジノ−２′−エチル）−オルト−クレソ
タミドクロライドである式（Ｉ）の化合物あるいはその化合物の製薬上許容され
る錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは
非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与する段階を有する方
法を提供する。
【００４９】
【化３７】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医薬
品製造における、有効成分としての第１の態様で定義の式（Ｉ）の化合物の使用
も提供する。
【００５０】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医薬
品製造における、有効成分としての下記式の構造を有する化合物あるいはその化
合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立
体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質
またはプロドラッグの使用を提供する。
【００５１】
【化３８】 上記式中、 ＲおよびＲ１はそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル
、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択され；
ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整数であり；
ＸはＯ（酸素）またはＮＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベ
ンジルから選択され；Ａは、式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XIII）、
（XIV）、（XV）および（XVI）から選択され；Ａｎ−は、製薬上許容される塩か
らのアニオンであり；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全て０であることはできない。
【００５２】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医薬
品製造における、有効成分としての下記式の構造を有する化合物あるいはその化
合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立
体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質
またはプロドラッグの使用を提供する。
【００５３】
【化３９】 上記式中、 Ｒ、Ｒ１およびＥはそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ５ 、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アル
キル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択さ
れ；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整数であ
り；ＸはＯ（酸素）またはＮＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよ
びベンジルから選択され；Ａは、式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XIII
）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択され；Ａｎ−は、製薬上許容される
塩からのアニオンであり；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全て０であることはできな
い。
【００５４】 本発明はさらに、温血動物での咳の治療および／または予防用の医薬品製造に
おける、有効成分としてのＮ−メチル−テトラカインクロライド、Ｎ−メチル−
プロカインクロライド、Ｎ−メチル−ベノキシネートクロライド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−ヘキシルカインクロライド、Ｎ−メチル−シクロメチカインクロライド、
Ｎ−メチル−プロピポカインクロライド、Ｎ−メチル−プロカインアミドクロラ
イドおよび５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ′−メチル，Ｎ′−ピロリジノ−２′−エチル
）−オルト−クレソタミドクロライドから選択される化合物あるいはその化合物
の製薬上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物
、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用を
提供する。
【００５５】 別の態様において本発明は、下記式（Ｉ）の新規な４級アンモニウム化合物な
らびにその化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、
溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質
型、代謝物、代謝前駆物質もしくはプロドラッグに関するものである。
【００５６】
【化４０】 式中、 Ｊは独立に、下記式（II）、（III）および（IV）のいずれか１つによって表
される基から選択され；
【化４１】 Ｊが式（II）、（III）または（IV）によって表される場合、本発明の化合物
はそれぞれ下記式（Ｖ）、（VI）または（VII）によって表されるものであり；
【化４２】 ｎは０〜４の整数であり；Ｒ、Ｒ１およびＥは独立に−ＣＨ２−Ｒ１６および
下記式（VIII）によって表される基から選択され；
【化４３】 上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、
水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキ
ルから選択され；ｐは０〜８の整数であり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜
８の整数であり；Ｘは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、直接結合およびＮＲ１５から
選択され；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；Ａは、
Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（IX）、（Ｘ）、（
XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択される環系
から選択され；
【化４４】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｙは独立に、水素、−ＣＨ２−Ｒ１６および下記式（VIII）によって表される
基から選択され:
【化４５】 上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、
水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキ
ルから選択され；ｐは０〜８の整数であり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜
８の整数であり；Ｘは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、直接結合およびＮＲ１５から
選択され；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；Ａは、
Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（IX）、（Ｘ）、（
XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV）および（XVI）から選択される環系
から選択され；
【化４６】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
Ｊが式（VII）によって表される場合、Ｙは式（VII）の窒素複素環のいずれか１
つの炭素原子上の基であり；Ａｎ−は、製薬上許容される酸の酸付加塩または製
薬上許容される塩からのアニオンであり；ただし、（ａ）Ｊが式（II）によって
表される場合は、ＹおよびＥはいずれも式（VIII）によって表され；（ｂ）Ｊが
式（III）によって表される場合は、ＹおよびＥはいずれも式（VIII）によって
表され；（ｃ）Ｊが式（IV）によって表される場合、Ｙは式（VIII）によって表
され；（ｄ）ｐ、ｑおよびｒが全て０であることはできない。
【００５７】 別の態様において本発明は、Ｊが式（II）によって表される前段落で定義の式
（Ｉ）の新規な４級アンモニウム化合物ならびにその化合物の製薬上許容される
塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混
合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロ
ドラッグに関するものである。
【００５８】 別の態様において本発明は、Ｊが式（III）によって表される前段落で定義の
式（Ｉ）の新規な４級アンモニウム化合物ならびにその化合物の製薬上許容され
る塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体
混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプ
ロドラッグに関するものである。
【００５９】 さらに別の態様において本発明は、Ｊが式（IV）によって表される前段落で定
義の式（Ｉ）の新規な４級アンモニウム化合物ならびにその化合物の製薬上許容
される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異
性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質また
はプロドラッグに関するものである。
【００６０】 本発明はさらに、咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有効
量の前記段落のいずれかで定義の式（Ｉ）の新規な４級アンモニウムあるいはそ
の化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物
、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝
物、代謝前駆物質またはプロドラッグならびに製薬上許容される担体、希釈剤ま
たは賦形剤を含む組成物を提供する。
【００６１】 本発明の化合物は、適切なハロゲン化アルキルで相当するアミノ前駆物質を直
接４級化することで製造することができる。例えば、Ｎ−メチルプロカインクロ
ライドは、プロカイン（例えば、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）から
市販）を塩化メチルで処理することで合成される。同様に、Ｎ−メチル−ベノキ
シネートヨージドは、ベノキシネート（例えば、シグマ−アルドリッチから市販
）をヨウ化メチルで処理することで合成される。Ｎ−メチル−テトラカインクロ
ライドおよびＮ−メチル−テトラカインブロマイドなどの４級テトラカインも同
様に、プロプラノロール（例えば、シグマ−アルドリッチから市販）およびそれ
ぞれ塩化メチルもしくは臭化メチルから製造することができる。これらの製造に
ついての条件および他の密接に関係する類似体は、例えば米国特許第4048335号
に記載されている。類似の手法において４級プロカインアミドは、プロカインア
ミド（例えば、シグマ−アルドリッチから市販）を適切なハロゲン化アルキルで
処理することで合成することができる。そうして、Ｎ−メチル−プロカインアミ
ドクロライドは、プロカインアミドを塩化メチルと反応させることで合成するこ
とができる。
【００６２】 別法として、本発明の化合物は、触媒（例：ヨウ化カリウム）存在下にメタノ
ールなどの溶媒中、式（ＶＩＩＩ）のハライド（例：塩素）誘導体を適切な３級
アミンと反応させて相当する４級アンモニウム生成物を形成する等の他の公知の
合成方法で同様に製造することができる。得られる塩素化基質も、２級もしくは
１級アミンと反応させて、個々の３級もしくは２級アミンを提供することができ
、それをさらにハライド誘導体と反応させて、最終的に４級アンモニウム生成物
を形成する。
【００６３】 さらに、５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ′−メチル，Ｎ′−ピロリジノ−２′−エチル
）−オルト−クレソタミドクロライドは、米国特許4060637号に従って合成され
る。
【００６４】 特に当業界における一般的知識を考慮すると、本明細書に記載の合成手順によ
って、当業者は本発明の化合物の合成、単離および精製を行う上での十分な指針
を得ることができる。
【００６５】 本発明の範囲内で使用される化合物には少なくとも１個のキラル中心があるこ
とから、そのような化合物は各種立体異性体型として存在することが分かる。そ
れらの各種立体異性体は全て本発明の範囲に含まれる。これら化合物はラセミ体
として製造することができ、それ自体簡便に使用できるが、所望に応じて公知の
方法によって、個々のエナンチオマーを単離または優先的に合成することができ
る。そのようなラセミ体および個々のエナンチオマーならびにそれらの混合物は
、本発明の範囲に含まれるものである。純粋なエナンチオマー型が生成した場合
にはそれを分取用キラルＨＰＬＣによって単離することができる。所望に応じて
、遊離塩基を公知の方法によってモノ塩酸塩に変換し、次に所望に応じて、無機
塩もしくは有機塩と反応させることで他の酸付加塩に変換することができる。酸
付加塩は、ある酸付加塩を、最初の塩のアニオンより強い酸と反応させることで
複分解的に製造することもできる。
【００６６】 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド
、錯体、キレート、溶媒和物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質
またはプロドラッグを包含する。製薬上許容されるエステルおよびアミドは、以
下に示すような製薬上許容される有機酸と、それぞれヒドロキシもしくはアミノ
官能基とを反応させることで製造することができる。プロドラッグとは、化学的
に修飾されて、それの作用部位で生理的に不活性であり得るが、１以上の酵素ま
たはその他のin vivoプロセスによって分解もしくは修飾を受けて親の生理活性
体となる薬剤である。一般にプロドラッグは、例えば粘膜上皮を通して吸収され
やすい、塩の形成もしくは溶解性が高い、および／または全身的な安定性が高い
（例：血漿半減期が高い）という形で、親薬剤とは異なる薬物動態プロファイル
を有する。
【００６７】 当業者であれば、プロドラッグを与える親薬剤の化学修飾には、（１）エステ
ラーゼまたはリパーゼによる開裂を受けやすい末端エステルもしくはアミド誘導
体；（２）特異的もしくは非特異的プロテアーゼによって認識され得る末端ペプ
チド；または（３）膜選択を通じて作用部位にプロドラッグを蓄積させる誘導体
、ならびに上記方法の組合せなどがあることは明らかであろう。プロドラッグ誘
導体の選択および製造に関する従来法は、文献に記載されている（H. Bundgaard
, Design of Prodrugs, (1985)）。当業者であれば、プロドラッグ製造において
熟練しており、それの意味について十分に理解している。
【００６８】 別の実施形態において本発明は、１以上の不活性担体、賦形剤および希釈剤、
ならびに所望に応じて任意の成分と、混合またはその他の組合せ形態で上記の本
発明の化合物を含む組成物を提供する。不活性担体には、分解その他の形で本発
明の化合物と共有結合的に反応しない材料が含まれる。従って本発明は、製薬上
許容される担体、賦形剤または希釈剤との混合で上記の本発明の化合物を含む医
薬もしくは動物薬組成物（以下、簡単に医薬組成物と称する）を提供する。本発
明はさらに、製薬上許容される担体とともに、有効量の上記の本発明の化合物を
含む医薬組成物を提供する。
【００６９】 本発明の医薬組成物は、組成物を患者に投与可能とするものであればいかなる
形のものであってもよい。例えば組成物は、固体、液体または気体（エアロゾル
）の形とすることができる。代表的な投与経路には、経口投与、局所投与、非経
口投与、舌下投与、直腸投与、経膣投与および鼻腔内投与などがあるが、これら
に限定されるものではない。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注
射、静脈注射、筋肉注射、硬膜外注射、胸骨内注射または輸液を含むものである
。本発明の医薬組成物は、患者に組成物を投与すると含まれる有効成分が生理的
に利用可能となるように製剤する。患者に投与される組成物は、例えば錠剤、カ
プセルもしくはカシェ剤が単一の単位製剤であることができる１以上の単位製剤
の形を取り、エアロゾル型の本発明の化合物の容器には、複数の単位製剤を入れ
ることができる。
【００７０】 医薬組成物の製造において使用する材料は、製薬上純粋であって、使用量にお
いて無毒でなければならない。本発明の組成物は、特に望ましい効果があること
が知られている１以上の化合物（有効成分）を含有することができる。医薬組成
物中の有効成分の至適用量が各種要素によって決まることは当業者には明らかで
あろう。関係のある要素には、被験者の種類（例：ヒト）、有効成分の特定の形
、投与方法および使用する組成物などがあるが、これらに限定されるものではな
い。
【００７１】 概して医薬組成物は、１以上の担体との混合で、本明細書に記載の本発明の化
合物を含む。担体を粒子状として、組成物を例えば錠剤または粉剤の形態とする
ことができる。担体を液体として、組成物を例えば経口シロップや注射液とする
ことができる。さらに、担体を気体とすることで、例えば吸入投与で有用なエア
ロゾル組成物を提供することができる。
【００７２】 経口投与する場合、組成物は好ましくは、固体もしくは液体の形態であり、そ
の場合に半固体、半液体、懸濁液およびゲルの形態は、本明細書で固体もしくは
液体であると見なされる形態に含まれる。
【００７３】 経口投与用固体組成物としては、組成物は、粉剤、粒剤、圧縮錠、丸薬、カプ
セル、カシェ剤、チューインガム、ウェハ、ロゼンジ剤などの形態に製剤するこ
とができる。そのような固体組成物は典型的には、１以上の不活性な希釈剤また
は食用担体を含む。さらに、シロップ類、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セル
ロース、トラガカントガムまたはゼラチン、ならびにそれらの混合物などの結合
剤；デンプン、乳糖またはデキストリン類などの賦形剤；アルギン酸、アルギン
酸ナトリウム、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチなどの崩壊剤；ステア
リン酸マグネシウムまたはステロテックス（Sterotex）などの滑沢剤；乳糖、マ
ンニトール類、デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、メチルセルロース
およびそれらの混合物などの充填剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、
ポリエチレングリコールなどの高分子量ポリマー、ステアリン酸などの高分子量
脂肪酸、シリカ、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、コロイド状二酸化ケイ
素などの滑剤；ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、サリチル
酸メチルまたはオレンジ香料などの香味剤、ならびに着色剤という１以上の補助
剤を存在させてもよい。
【００７４】 組成物がカプセル（例：ゼラチンカプセル）の形態の場合、それは上記の種類
の材料以外に、ポリエチレングリコールまたは脂肪油などの液体担体を含むこと
ができる。
【００７５】 当該組成物は、例えばエリキシル剤、シロップ、液剤、水系もしくは油系の乳
濁液もしくは懸濁液などの液体、あるいは使用に先だって水および／または他の
液体媒体で再生可能な乾燥粉末の形態であることができる。その液体は、例えば
経口投与用または注射投与用であることができる。経口投与用の場合、好ましい
組成物は本発明の化合物以外に、１以上の甘味剤、増粘剤、保存剤（例：ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸アルキル）、色素／着色剤および調味料（香味料）を含む。注
射によって投与する組成物では、１以上の界面活性剤、保存剤（例：ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸アルキル）、湿潤剤、分散剤、懸濁剤（例：ソルビトール、グルコ
ースその他の糖シロップ）、緩衝剤、安定剤および等張剤を含有させることがで
きる。乳化剤は、レシチンまたはモノオレイン酸ソルビトールから選択すること
ができる。
【００７６】 液剤、懸濁液その他の形態とは無関係に、本発明の液体医薬組成物は、注射用
水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒
もしくは懸濁媒体として機能し得る合成のモノもしくはジグリセリドのような不
揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコールその
他の溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗
菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジ
アミンテトラ酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの
緩衝剤ならびに塩化ナトリウムもしくはブドウ糖などの張性を調節するための薬
剤という１以上の補助剤を含有することができる。非経口製剤は、ガラスもしく
はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射または複数用量バイアルに封入する
ことができる。生理食塩水が好ましい補助剤である。注射用医薬組成物は、好ま
しくは無菌のものである。
【００７７】 非経口投与または経口投与用の液体組成物は、好適な用量が得られるような量
の本発明の化合物を含有するものでなければならない。典型的にはその量は、組
成物中で本発明の化合物が少なくとも0.01％である。経口投与で用いる場合、そ
の量は、組成物重量の0.1〜約70重量％で変動し得る。好ましい経口組成物は、
本発明の活性化合物を約４％〜約50％含有する。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は、非経口単位製剤が活性化合物を0.01〜10重量％含むように調製する
。
【００７８】 医薬組成物は局所投与に用いることができ、その場合に担体は好適には、溶液
、乳濁液、軟膏、クリームまたはゲル基剤を含むことができる。例えば基剤は、
ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、蜜ロウ、鉱油、水およびアル
コールなどの希釈剤ならびに乳化剤および安定剤を１以上含むことができる。局
所投与用の医薬組成物には、増粘剤を含有させることができる。経皮投与に用い
る場合、組成物には経皮パッチまたはイオン導入機器などがあり得る。局所製剤
は、約0.1〜約25重量／容量％（単位容量当たりの重量）の濃度で本発明の化合
物を含むことができる。
【００７９】 組成物は、直腸で融解して薬物を放出する坐剤などの形態で、直腸投与に用い
ることができる。直腸投与用組成物は、好適な非刺激性賦形剤として油脂性基剤
を含むことができる。そのような基剤には、ラノリン、カカオバターおよびポリ
エチレングリコールなどがあるが、これらに限定されるものではない。坐剤製剤
には低融点ロウが好ましく、その場合に脂肪酸グリセリドおよび／またはカカオ
バターの混合物が好適なロウである。ロウは溶融させることができ、その中に本
発明の化合物を攪拌しながら均一に分散させる。次に、溶融均一混合物を簡便な
大きさの鋳型に注入し、放冷することで固化させる。
【００８０】 組成物は、固体もしくは液体単位製剤の物理的形態を変える各種材料を含有す
ることができる。例えば組成物は、有効成分の周囲にコーティング外殻を形成す
る材料を含むことができる。コーティング外殻を形成する材料は、不活性である
のが普通であり、例えば糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選
択することができる。あるいは、ゼラチンのカプセルまたはカシェ剤に有効成分
を封入することができる。
【００８１】 固体または液体形態の組成物には、本発明の化合物に結合することで、有効成
分の送達を補助する薬剤を含有させることができる。その能力を発揮し得る好適
な薬剤には、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、タンパク質または
リポソームなどがある。
【００８２】 本発明の医薬組成物は、気体の単位製剤からなることができる。例えばそれは
、エアロゾルの形態であることができる。エアロゾルという用語は、コロイド性
を有する系から加圧包装からなる系に至る多様な系を示すのに用いられる。投与
は、液化または加圧ガスによって行うことができるか、有効成分を投薬する好適
なポンプ系によって行うことができる。本発明の化合物のエアロゾルは、有効成
分を投与するのに、一相、二相または三相系で投与することができる。エアロゾ
ルの投与装置には、必要な容器、駆動装置、弁、小容器などがあり、それらが一
体となってキットを形成していてもよい。好ましいエアロゾルは、過度な実験を
行わなくとも、当業者が決定することができる。医薬組成物は、製薬業界で公知
の方法によって製造することができる。本発明の化合物は、水および生理食塩水
などの製薬上許容される溶媒中の溶媒和物の形態とすることができる。
【００８３】 好適な製薬上許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸（ベ
シル酸塩（besylate））、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸
、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、マレイン酸、リンゴ酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、コ
ハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、乳酸およ
び酢酸などの酸の酸付加塩などがある。ただし、このましい酸付加塩は塩酸塩で
ある。
【００８４】 前述のように、咳の治療および／または予防における本発明の化合物の治療用
量または予防用量の大きさは、治療している症状の重度および性質ならびに投与
経路によって決まる。投与の用量および回数は、個々の患者の年齢、体重および
応答によっても変動する。一般に咳の治療または予防における本発明の化合物に
関する総１日用量範囲は、単回投与または反復投与で約0.1〜約800mgである。
【００８５】 上記の好適な投与経路を用いて、有効用量の本発明の化合物を提供することが
できる。ただし、吸入による投与が好ましく、最も好ましくはエアロゾルの形態
での投与である。好適な投与形態には、吸入（例えば、用量計量式吸入器、ジェ
ットネブライザー、超音波ネブライザー、乾燥粉末吸入器などによって投与）、
経鼻噴霧器、噴霧療法、例えば錠剤、カプセル、ロゼンジ剤、シロップ、噴霧剤
、懸濁液、エリキシル剤、含嗽剤および他の液体製剤などによる経口投与、エア
ロゾル泡状物、非経口投与ならびに舌下投与などがあるが、これらに限定される
ものではない。
【００８６】 本発明の化合物は、製薬上許容される担体および他の従来の添加剤を含むこと
ができ、それには水系担体、エチルアルコール、プロピレングリコールおよびグ
リセリンなどの共溶媒、充填剤、滑沢剤、湿潤剤、香味剤、着色剤、乳化剤、懸
濁剤または分散剤、懸濁剤などがある。本発明の化合物のエアロゾル投与の場合
、適切な機器で用いるように、製薬上許容される希釈剤、担体および／または推
進剤を製剤に含有させることができる。これらは、当業界で公知の手順によって
製造することができる（例えば、Medication Teaching Manual, 5th Ed., Bethe
sda, MD, American Society of Hospital Pharmacists, 1991参照）。
【００８７】 本発明の組成物は場合により、プソイドエフェドリンＨＣｌ、フェニレフリン
ＨＣｌおよびエフェドリンＨＣｌなどの鬱血除去薬、アセトアミノフェン、アス
ピリン、フェナセチン、イブプロフェンおよびケトプロフェンなどの非ステロイ
ド性抗炎症薬、グアイアコール酸グリセリル、テルピン水和物および塩化アンモ
ニウムなどの去痰剤、マレイン酸クロルフェニラミン、コハク酸ドキシラミン、
マレイン酸ブロムフェニルアミンおよびジフェンヒドラミン塩酸塩などの抗ヒス
タミン剤ならびにフェノールなどの麻酔性化合物のような、他の公知の治療薬を
含むことができる。
【００８８】実施例 以下の実施例は、例示を目的として提供されるものであって、本発明を限定す
るものではない。
【００８９】実施例１ ２−［（４−アミノベンゾイル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルエ タンアミニウムヨージド（Ｎ−メチル−プロカインクロライド）の合成 プロカイン塩酸塩（2.00g、8.46mmol）をＨ２Ｏ（15mL）、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液（30mL）に溶かし、塩化メチレンで抽出した（50mLで３回）。有機層を合
わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。遊離アミンに、Ｔ
ＨＦ（25mL）およびヨウ化メチル（0.47mL、7.55mmol）を加えた。反応混合物を
室温で17時間撹拌して、無色油状物を得た。溶媒を傾斜法によって除去し、油状
物をＴＨＦ（25mL）中で５時間磨砕し、得られた白色固体を回収し、ＴＨＦで洗
浄して（10mLで３回）、生成物を得た（2.50g、収率78％）。13C NMR(75MHz, DM
SO-d6)δ8.0(CH3), 47.5(CH3), 56.7(CH2), 115.1(C), 131.6(CH), 154.2(C), 1
65.5(C)。
【００９０】実施例２ ２−［（４−アミノ−３−ブトキシベンゾイル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル −Ｎ−メチルエタンアミニウムヨージド（Ｎ−メチル−ベノキシネートクロライ ド）の合成 塩酸ベノキシネート（0.79g、2.56mmol）をＨ２Ｏ（15mL）、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液（30mL）に溶かし、塩化メチレンで抽出した（50mLで３回）。有機層を
合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に除去した。遊離アミンに、ＴＨＦ
（25mL）およびヨウ化メチル（0.48mL、7.68mmol）を加えた。反応混合物を室温
で17時間撹拌したところ、その間に白色沈殿が生成した。沈殿を回収し、冷ＴＨ
Ｆで洗浄して（10mLで３回）、生成物を得た（0.11ｇ、収率77％）。13C NMR(75
MHz, DMSO)δ7.6(CH3), 13.7(CH3), 18.6(CH2), 30.7(CH2), 47.1(CH3), 56.3(C
H2), 57.1(CH2), 58.3(CH2), 67.4(CH2), 111.5(CH), 112.0(CH), 115.0(C), 12
4.1(CH), 143.7(C), 144.3(C), 165.2(C)。
【００９１】実施例３ Ｎ−｛［（４−アミノベンゾイル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチ ルエタンアミニウムヨージド（Ｎ−メチル−プロカインアミドクロライド）の合 成 塩酸プロカインアミド（5.00g、18.40mmol）をＨ２Ｏ（30mL）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（30mL）に溶かし、塩化メチレンで抽出した（100mLで３回）。有機層を合
わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、遊離アミンを得た
（2.00g、収率46％）。遊離アミン（0.50g、2.12mmol）に、塩化メチレン（20mL
）およびヨウ化メチル（0.53mL、8.55mmol）を加えた。反応混合物を室温で93時
間撹拌して、黄色油状物を得た。溶媒を傾斜法で除去し、油状物を酢酸エチル（
25mL）中で２日間磨砕し、得られた固体を回収し、酢酸エチルで洗浄して（10mL
で３回）、生成物を黄色固体として得た（0.58g、収率75％）。13C NMR(75MHz,
DMSO)δ7.5(CH3), 32.7(CH2), 46.9(CH3), 56.0(CH2), 57.3(CH2), 113.0(CH),
120.7(C), 128.7(CH), 151.0(C), 166.5(C)。
【００９２】実施例４ １−（３−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）−ベンゾイル］オキシ｝プロピ ル）−１，２−ジメチルピペリジニウムヨージド（Ｎ−メチル−シクロメチカイ ンクロライド）の合成 ４−（シクロヘキシルオキシ）安息香酸３−（２−メチルピペリジン−１−イ
ル）プロピル（0.805g、2.24mmol）の塩化メチレン（10mL）溶液を撹拌しながら
、それにヨウ化メチル（0.28mL、4.5mmol）を加えた。反応混合物を室温で６日
間撹拌した。溶媒を留去し、得られた泡状物を高真空下で乾燥して、吸湿性の黄
色固体を得た（1.10g）。粗生成物をエタノール−ジエチルエーテル（体積比２
：１、6mL）から再結晶化して、淡黄色固体を得た（0.713g、収率64％）。13C N
MR(75MHz, DMSO-d6)：δ14.98(CH3), 19.46(CH2), 20.97(CH2), 21.13(CH2), 23
.01(2CH2), 24.94(CH2), 27.25(CH2), 31.05(CH2), 40.66(CH3N+), 59.84(CH2N+ ), 60.80(OCH2), 61.44(CH2N), 64.61(CHN+), 74.58(OCH), 115.29(CHAr), 121.
19(CAr), 131.42(CHAr), 161.44(OCAr), 165.2(C=O)。
【００９３】実施例５ １−｛２−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾイル）アミノ ］エチル−１−メチルピロリジニウムヨージド（５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ′−メチ ル，Ｎ′−ピロリジノ−２′−エチル）−オルト−クレソタミドクロライド）の 合成 ５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル
エチル）ベンズアミド（1.72g、5.27mmol）の塩化メチレン（20mL）溶液を撹拌
しながら、それにヨウ化メチル（1.64mL、26.4mmol）を加えた。反応混合物を室
温で18時間撹拌し、次に21時間還流させたところ、その間に白色沈殿が生成した
。沈殿を回収し、塩化メチレンで洗浄して（2mLで４回）、粗生成物を得た（1,2
9g）。メタノール−酢酸エチル（体積比１：２、19.5mL）から再結晶化すること
で、生成物を白色固体として得た（0.98g、収率40％）。13C NMR(75MHz, DMSO-d 6 ):δ15.09(CH3Ar), 20.91(CH2CH2), 34.19(NHCH2), 47.52(CH3N+), 61.06(CH2N + ), 63.92(CH2N+CH2), 109.16(O=CCAr), 114.76(BrCAr), 126.67(CHAr), 129.28
(CH3CAr), 136.93(CHAr), 158.40(HOCAr), 169.32(C=O)。
【００９４】実施例６ 以下の方法は、本発明の化合物の鎮咳活性を測定するために利用することがで
きる一般的な方法の一つである。
【００９５】 雄アルビノダンキン−ハートレー（Dunkin-Hartley）系モルモット（体重300
〜400g）は、各種商業的供給業者から入手可能である。
【００９６】 この方法は、アドコックらの報告（Adcock J. J., Schneider C. and Smith T
. W.,″Effects of Morphine and a Novel Opioid Pentapeptide BW443C, on Co
ugh, Nociception and Ventilation in the Unanaesthetized Guinea-pig″, Br
. J Pharmacol., 93, 93-100 (1988)）に記載の方法の変法である。個々の非麻
酔モルモットを、拘束せずに、密閉した特注パースペックス製曝露室（容積3000
cm3）に入れ、新しい環境に慣れさせてからエアロゾル投与に供した。使用した
実験装置の概要を図１に示してある。
【００９７】 シリンダーの空気を、ニードル弁で１リットル／分の流量に維持し、ロータメ
ーターによってモニタリングしながら曝露室に導入する。ロータメーターからは
、空気を超音波ネブライザー（DeVilbis UltraNeb 2000）のカップに通し、その
装置を用いて0.15mL／分の薬物またはクエン酸のエアロゾルを発生させる。差圧
変換器（グラス（Grass）PT5型）に接続されたフライシュ（Fleisch）呼吸流量
計を、曝露室からの流出物に取り付け、曝露室からの空気流の測定値を得る。差
圧変換器は、ハードコピー記録を行うことができるグラス社ポリグラフに接続す
る。ポリグラフからの出力は、コンピュータ化データ獲得システム（ポー−ネ−
マー（Poh-Ne-Mah））に送って、データのリアルタイム記録ができるようにする
。タイクリップ型マイクロホンを曝露室に入れ、プリアンプを介して出力スピー
カーに接続して、観察者に応答の音声モニターを提供する。
【００９８】 クエン酸（１Ｍ）のエアロゾルに10分間曝露することで、咳応答を誘発する。
動物は熟練観察者が連続的にモニタリングし、クエン酸エアロゾル投与開始から
15分間にわたって、咳の回数をカウントする。クエン酸曝露によって、咳、くし
ゃみおよび「身震い」という３つの特徴的応答を生じさせることができる。
【００９９】 これらの３種類の応答は、主として音および視覚的観察によって識別される。
複数の咳の回数の確認を、ポー−ネ−マーシステムモニターによって示される流
量変化を参照することで行う。刺激物に対する異なる応答に特徴的な圧変化を示
すプリントアウトを図２Ａおよび２Ｂに示してある。ポー−ネ−マーシステムで
の個々のモルモットに関するデータ記録は、光ディスクに保存する。各咳は、グ
ラス社ポリグラフ記録紙上にマークされ、その記録回数から、咳発生の頻度およ
び時間を求める。咳応答は、顕著な二相圧変化を伴う特徴的咳込み音および挙動
によって規定される。くしゃみに関連する二相圧変化は、咳に関連するものほど
大きいものではなく、圧の二次上昇も咳の場合よりはるかに小さい（図２Ｂ）。
くしゃみの音は咳のものとは異なっており、くしゃみは鼻擦り活動を伴う。第３
の応答である「身震い」は、圧力上昇のみを生じ（図２Ａ）、咳やくしゃみの明
瞭な音がない。
【０１００】 規定量の薬剤を秤量し、媒体に溶かす。同容量をサンプル管に小分けしてから
、同容量の媒体の入った別のサンプル管とともに、別々の観察者に渡してコード
番号を施す。媒体対照群とともに、濃度によって前投与を一致させる。モルモッ
ト２〜５匹を無作為に各投与群に割り付ける。動物に、媒体（例：蒸留水、0.9
％無菌生理食塩水、Tweenまたは化合物の溶解度に応じて１〜25％エタノール）
、基準化合物（例：プロカインまたはプロカインアミド）または被験薬のいずれ
かを５分間前投与してから、直ちにクエン酸エアロゾル曝露を行う。被験薬剤お
よび基準化合物は、0.1、1.0、2.0、5.0および10.0mg/mLから選択される濃度で
エアロゾルとして投与する。前投与の順序は、４×４ラテン方格法に従って決定
する。
【０１０１】 データは、15分間の観察期間中における各群内の個々のモルモットが発した咳
の平均±SEM回数として、あるいは咳の平均待ち時間として提供することができ
、片側分散分析を用いて解析して、一致させた動物群（用量）間および非一致群
間（投与）で平均応答を比較し、次に適宜にタキー−クラマー（Tukey-Kramer）
多重比較検定によって解析する。
【０１０２】 上記の一般的プロトコールを用いる１群の実験で、Ｎ−メチル−プロカインヨ
ージドの鎮咳活性を調べた。得られた結果は、クエン酸（１Ｍ）曝露の直前に10
.0mg/mLのＮ−メチル−プロカインヨージドのエアロゾルをモルモットに前投与
することで、15分間の観察期間中、対照（プロカイン）前投与モルモットと比較
して、＞50％の咳応答抑制があることを示していた。同様に、本発明の他の４級
アンモニウム化合物を、この方法によって評価することができる。
【０１０３】実施例７ 実施例６で前述のものと同様の別の実験で、クエン酸誘発咳応答に対する本発
明の化合物の鎮咳効果の期間を、非麻酔モルモットで調べることができる。本発
明の４級アンモニウム化合物、基準化合物または媒体を、クエン酸エアロゾルに
よる咳応答誘発の５分前、30分前、１時間前、２時間前および４時間前に、エア
ロゾル前投与（0.1、1.0、2.0、5.0または10.0mg/mL、期間５分間）として投与
することで調べる。データおよび結果は、実施例６に記載の方法に従って解析す
る。
【０１０４】実施例８ カプサイシンエアロゾル誘発の咳に対する、エアロゾル化した本発明の化合物
および基準化合物（例：プロカインまたはプロカインアミド）による５分間の前
投与の鎮咳効果を、実施例６に記載の方法と同様の方法を用いて、非麻酔モルモ
ットで調べることができる。データおよび結果は、実施例６に記載の方法に従っ
て解析する。
【０１０５】実施例９ 本発明の化合物による治療処置も、実施例６に記載の方法と同様の方法によっ
て確認することができる。クエン酸エアロゾルに対する曝露による咳応答誘発後
に投与した本発明の化合物および基準化合物（例：プロカインまたはプロカイン
アミド）の鎮咳効果を、非麻酔モルモットで調べる。クエン酸エアロゾルへの曝
露開始から２分後に、媒体または被験薬をエアロゾルとして投与する（10、５、
２、1.0または0.1mg/mL；期間５分間）。クエン酸曝露開始から15分間の観察期
間（ｔ＝０〜ｔ＝15分）にわたり、咳応答を記録する。データおよび結果は、実
施例６に記載の方法に従って解析する。
【０１０６】実施例１０ 非麻酔ウサギにおけるクエン酸誘発咳応答に対するエアロゾル化被験化合物の 鎮咳活性の検討 プロトコール 雄のニュージーランド白ウサギ22匹を、無作為にウサギ11匹の２群のいずれか
に割り付ける。
【０１０７】 ウサギのペア（対照と試験）を、通過する空気流が５リットル／分である個々
の曝露室に入れる。
【０１０８】 各ウサギをオゾン（３ｐｐｍ）に１時間曝露する。
【０１０９】 ウサギを直ちに、噴霧化速度0.9mL/分で、媒体（曝露室１）または被験化合物
（10mg/mL、曝露室２）のいずれかに曝露する。
【０１１０】 クエン酸エアロゾル（1.6M）で咳応答を誘発する。
【０１１１】 クエン酸に対する曝露から10分間にわたり、咳をカウントする。
【０１１２】 いずれのウサギも、オゾンに曝露してから、媒体または被験薬の前投与を行う
。
【０１１３】 データおよび結果を、実施例６に記載の方法に従って解析する。
【０１１４】 本明細書で言及した全ての刊行物および特許出願は、あたかも個々の刊行物ま
たは特許出願が具体的かつ個別に参照によって組み込まれたのと同程度に、参照
によって本明細書に組み込まれる。
【０１１５】 以上の説明から、本明細書においては例示を目的として本発明の具体的な実施
形態について説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、各種変更
を行うことが可能であることは明らかであろう。従って本発明は、添付の特許請
求の範囲による以外に限定を受けるものではない。
【０１１６】 本発明は、実質的に前記において説明され、実施例および図面を参照した全て
の実施形態および変更形態を含むものである。以上の説明から、本明細書におい
ては例示を目的として本発明の具体的な実施形態について説明したが、本発明の
精神および範囲を逸脱しない限り、各種変更を行うことが可能であることは明ら
かであろう。従って本発明は、開示の実施形態や実施例によって限定を受けるも
のではない。当業者の一般的知識に従って、本発明の範囲内で多くの変更および
修正を行うことが可能である。そのような修正には、本発明の態様について公知
の均等物置き換えによる実質的に同じ方法で同じ結果を得るものなどがある。数
値範囲は、範囲を定義する数値を含むものである。本明細書においては、「有す
る」という用語は、限定性のない用語として用いられ、「含むが限定されない」
という表現と実質的に均等であり、「含む」という用語は相当する意味を有する
。本明細書において参考文献を引用していても、そのような参考文献が本発明に
対する先行技術であるという解釈をすべきではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 咳測定に使用される実験装置の概略を示すフローチャートである。
【図２】 クエン酸エアロゾルへの曝露時にモルモットが示す特徴的応答の際の差圧変換
器から得られる圧変化の拡大目盛の記録図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/14 Ａ６１Ｐ 11/14 Ｃ０７Ｃ 229/64 Ｃ０７Ｃ 229/64 237/34 237/34 Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 295/12 295/12 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビーチ，グレゴリー，エヌ． カナダ国 ブイ６エス １ピイ５ ブリテ ィッシュ コロンビア，バンクーバー，ウ エスト 27ティーエイチ アヴェニュー 3393 (72)発明者 ページ，クライブ，ピイ． イギリス国 エスダブリュ11 ３ジェイピ イ グレーター ロンドン，ロンドン，エ ドナ ストリート 25 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC03 DD08 EE01 FF01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA62 4C206 AA01 AA02 AA03 DB15 DB43 GA07 GA23 MA01 MA04 NA14 ZA62 4H006 AA01 AA03 AB25 BJ50 BP30 BP50 BT32 BU46 BV72

Claims (74)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、処
    置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物または該化
    合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立
    体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、
    代謝前駆物質もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。 【化１】 ［式中、 Ｊは独立に、下記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のいずれか１つによ
    って表される基から選択され； 【化２】 Ｊが式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）によって表される場合、本発明の
    化合物はそれぞれ下記式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）によって表されるも
    のであり； 【化３】 ここで、ｎは０〜４の整数であり；Ｒ、Ｒ１およびＥは独立に−ＣＨ２−Ｒ１ ６ および下記式（ＶＩＩＩ）によって表される基から選択され； 【化４】 上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、
    水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ア
    ルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキ
    ルから選択され；ｐは０〜８の整数であり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜
    ８の整数であり；Ｘは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、直接結合およびＮＲ１５から
    選択され；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；Ａは、
    Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（ＩＸ）、（Ｘ）、
    （ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）
    から選択される環系から選択され； 【化５】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
    臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
    ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
    ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
    していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
    キル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｙは独立に、水素、−ＣＨ２−Ｒ１６および下記式（ＶＩＩＩ）によって表さ
    れる基から選択され； 【化６】 上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、
    水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ア
    ルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキ
    ルから選択され；ｐは０〜８の整数であり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜
    ８の整数であり；Ｘは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、直接結合およびＮＲ１５から
    選択され；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；Ａは、
    Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（ＩＸ）、（Ｘ）、
    （ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）
    から選択される環系から選択され； 【化７】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
    臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
    ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
    ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
    していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
    キル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；
    Ｊが式（ＶＩＩ）によって表される場合、Ｙは式（ＶＩＩ）の窒素複素環のいず
    れか１つの炭素原子上の基であり；Ａｎ−は、製薬上許容される酸の酸付加塩ま
    たは製薬上許容される塩からのアニオンである； ただし、（ａ）Ｊが式（ＩＩ）によって表される場合は、Ｙは式（ＶＩＩＩ）
    によって表され；（ｂ）Ｊが式（ＩＩＩ）によって表される場合は、Ｙは式（Ｖ
    ＩＩＩ）によって表され；（ｃ）Ｊが式（ＩＶ）によって表され、Ｙが式（ＶＩ
    ＩＩ）によって表されない場合は、Ｒ１およびＥの両方が−ＣＨ２−Ｒ１６であ
    ることはできず；（ｄ）ｐ、ｑおよびｒが全て０であることはできない。］
  2. 【請求項２】 Ｊが式（ＩＩ）によって表される、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｊが式（ＩＩＩ）によって表される、請求項１に記載の方法
    。
  4. 【請求項４】 Ｊが式（ＩＶ）によって表される、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ａが式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ
    Ｉ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択される、請求項１〜４の
    いずれか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ａが式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）から選
    択される、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ＸがＯ（酸素）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 Ｘが直接結合である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の
    方法。
  9. 【請求項９】 ＸがＮＲ１５であり；Ｒ１５が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベ
    ンジルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記式を有する化合物また
    は該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和
    物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前
    駆物質もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。 【化８】 ［式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
    Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ア
    ルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択
    され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整数で
    あり；ＸはＯ（酸素）またはＮＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールお
    よびベンジルから選択され；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）
    、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；Ａｎ− は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全て
    ０であることはできない。］
  11. 【請求項１１】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の下記式を有する化合物また
    は該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和
    物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前
    駆物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。 【化９】 ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＥはそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから
    選択され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整
    数であり；ＸはＯ（酸素）またはＮＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリー
    ルおよびベンジルから選択され；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩ
    Ｉ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；Ａ
    ｎ−は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒが
    全て０であることはできない。］
  12. 【請求項１２】 Ａｎ−が塩化物アニオンである、請求項１〜１１のいずれ
    か１項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量のＮ−メチル−テトラカイン
    クロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、キレート、溶
    媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代
    謝前駆物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量のＮ−メチル−プロカインク
    ロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、キレート、溶媒
    和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝
    前駆物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
  15. 【請求項１５】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量のＮ−メチル−ベノキシネー
    トクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、キレート、
    溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、
    代謝前駆物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量のＮ，Ｎ−ジメチル−ヘキシ
    ルカインクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、キレ
    ート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代
    謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
  17. 【請求項１７】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量のＮ−メチル−シクロメチカ
    インクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、キレート
    、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物
    、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量のＮ−メチル−プロピポカイ
    ンクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、キレート、
    溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、
    代謝前駆物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量のＮ−メチル−プロカインア
    ミドクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、キレート
    、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物
    、代謝前駆物質またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
  20. 【請求項２０】 温血動物での咳の治療および／または予防方法において、
    処置を必要とする温血動物に対して、治療上有効量の５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ′−
    メチル，Ｎ′−ピロリジノ−２′−エチル）−オルト−クレソタミドクロライド
    である化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、キレート、溶媒和物、立
    体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質
    またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】 温血動物での咳の治療および／または予防に使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使
    用。
  22. 【請求項２２】 温血動物での咳の治療および／または予防に使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての請求項２に記載のＪが式（ＩＩ）によっ
    て表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  23. 【請求項２３】 温血動物での咳の治療および／または予防に使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての請求項３に記載のＪが式（ＩＩＩ）によ
    って表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  24. 【請求項２４】 温血動物での咳の治療および／または予防に使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての請求項４に記載のＪが式（ＩＶ）によっ
    て表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  25. 【請求項２５】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての下記式を有する化合物または該化合物の
    製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性
    体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質または
    プロドラッグの使用。 【化１０】 ［式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
    Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ア
    ルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択
    され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整数で
    あり；ＸはＯ（酸素）またはＮＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールお
    よびベンジルから選択され；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）
    、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；Ａｎ− は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全て
    ０であることはできない。］
  26. 【請求項２６】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての下記式を有する化合物または該化合物の
    製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性
    体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質または
    プロドラッグの使用。 【化１１】 ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＥはそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから
    選択され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整
    数であり；ＸはＯ（酸素）またはＮＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリー
    ルおよびベンジルから選択され；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩ
    Ｉ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；Ａ
    ｎ−は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒが
    全て０であることはできない。］
  27. 【請求項２７】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としてのＮ−メチル−テトラカインクロライドで
    ある化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キ
    レート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、
    代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  28. 【請求項２８】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としてのＮ−メチル−プロカインクロライドであ
    る化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレ
    ート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代
    謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  29. 【請求項２９】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としてのＮ−メチル−ベノキシネートクロライド
    である化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、
    キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型
    、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  30. 【請求項３０】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としてのＮ，Ｎ−ジメチル−ヘキシルカインクロ
    ライドである化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、
    錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非
    晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  31. 【請求項３１】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としてのＮ−メチル−シクロメチカインクロライ
    ドである化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体
    、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質
    型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  32. 【請求項３２】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としてのＮ−メチル−プロピポカインクロライド
    である化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、
    キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型
    、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  33. 【請求項３３】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としてのＮ−メチル−プロカインアミドクロライ
    ドである化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体
    、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質
    型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  34. 【請求項３４】 温血動物での咳の治療および／または予防で使用される医
    薬品の製造における、有効成分としての５−ブロモ−Ｎ−（Ｎ′−メチル，Ｎ′
    −ピロリジノ−２′−エチル）−オルト−クレソタミドクロライドである化合物
    または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶
    媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代
    謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  35. 【請求項３５】 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される
    塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混
    合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質もしくはプ
    ロドラッグ。 【化１２】 ［式中、 Ｊは独立に、下記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のいずれか１つによ
    って表される基から選択され； 【化１３】 Ｊが式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）によって表される場合、本発明の
    化合物はそれぞれ下記式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）によって表されるも
    のであり； 【化１４】 ここで、ｎは０〜４の整数であり；Ｒ、Ｒ１およびＥは独立に−ＣＨ２−Ｒ１ ６ および下記式（ＶＩＩＩ）によって表される基から選択され； 【化１５】 上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、
    水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ア
    ルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキ
    ルから選択され；ｐは０〜８の整数であり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜
    ８の整数であり；Ｘは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、直接結合およびＮＲ１５から
    選択され；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；Ａは、
    Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（ＩＸ）、（Ｘ）、
    （ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）
    から選択される環系から選択され； 【化１６】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
    臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
    ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
    ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
    していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
    キル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｙは独立に、水素、−ＣＨ２−Ｒ１６および下記式（ＶＩＩＩ）によって表さ
    れる基から選択され； 【化１７】 上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、
    水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ア
    ルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキ
    ルから選択され；ｐは０〜８の整数であり；ｑは０〜８の整数であり；ｒは０〜
    ８の整数であり；Ｘは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、直接結合およびＮＲ１５から
    選択され；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され；Ａは、
    Ｃ５〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１３炭素環ならびに下記式（ＩＸ）、（Ｘ）、
    （ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）
    から選択される環系から選択され； 【化１８】 上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、
    臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタ
    ンスルホンアミド、ニトロ、スルファミル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ７ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリールおよびＮ（Ｒ１３，Ｒ １４ ）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、アセチル、メタンス
    ルホニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；Ｚは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ
    、ＮＨおよびＮ−Ｒ１５から選択され；Ｚは、ＺがＣＨの場合にはＸに直接結合
    していてもよく；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
    キル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよびベンジルから選択され； Ｊが式（ＶＩＩ）によって表される場合、Ｙは式（ＶＩＩ）の窒素複素環のい
    ずれか１つの炭素原子上の基であり；Ａｎ−は、製薬上許容される酸の酸付加塩
    または製薬上許容される塩からのアニオンである； ただし、（ａ）Ｊが式（ＩＩ）によって表される場合は、ＹおよびＥはいずれ
    も式（ＶＩＩＩ）によって表され；（ｂ）Ｊが式（ＩＩＩ）によって表される場
    合は、ＹおよびＥはいずれも式（ＶＩＩＩ）によって表され；（ｃ）Ｊが式（Ｉ
    Ｖ）によって表される場合、Ｙは式（ＶＩＩＩ）によって表され；（ｄ）ｐ、ｑ
    およびｒが全て０であることはできない。］
  36. 【請求項３６】 Ｊが式（ＩＩ）によって表される、請求項３５に記載の化
    合物。
  37. 【請求項３７】 Ｊが式（ＩＩＩ）によって表される、請求項３５に記載の
    化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｊが式（ＩＶ）によって表される、請求項３５に記載の化
    合物。
  39. 【請求項３９】 ｎが１または２である、請求項３７または３８に記載の化
    合物。
  40. 【請求項４０】 Ａが式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩ
    ＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択される、請求項３５〜
    ３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ａが式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）から
    選択される、請求項４０に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 ＸがＯ（酸素）である、請求項３５〜４１のいずれか１項
    に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 ＸがＮＲ１５であり；Ｒ１５が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールおよび
    ベンジルから選択される、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項３５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  45. 【請求項４５】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項３６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  46. 【請求項４６】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項３７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  47. 【請求項４７】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項３８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  48. 【請求項４８】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項３９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  49. 【請求項４９】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項４１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  50. 【請求項５０】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項４２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  51. 【請求項５１】 咳の治療および／または予防用の医薬組成物であって、有
    効量の請求項４３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステ
    ル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何
    異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグ、
    および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む上記組成物。
  52. 【請求項５２】 医薬品製造における、有効成分としての請求項３５〜４３
    のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル
    、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異
    性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使
    用。
  53. 【請求項５３】 有効量の請求項３５に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  54. 【請求項５４】 有効量の請求項３６に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  55. 【請求項５５】 有効量の請求項３７に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  56. 【請求項５６】 有効量の請求項３８に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  57. 【請求項５７】 有効量の請求項３９に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  58. 【請求項５８】 有効量の請求項４１に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  59. 【請求項５９】 有効量の請求項４２に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  60. 【請求項６０】 有効量の請求項４３に記載の化合物または該化合物の製薬
    上許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、
    立体異性体混合物、幾何異性体、結晶型もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物
    質またはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む
    医薬組成物。
  61. 【請求項６１】 温血動物での咳の治療および／または予防における請求項
    １に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  62. 【請求項６２】 温血動物での咳の治療および／または予防における請求項
    ２に記載のＪが式（ＩＩ）によって表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  63. 【請求項６３】 温血動物での咳の治療および／または予防における請求項
    ３に記載のＪが式（ＩＩＩ）によって表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  64. 【請求項６４】 温血動物での咳の治療および／または予防における請求項
    ４に記載のＪが式（ＩＶ）によって表される式（Ｉ）の化合物の使用。
  65. 【請求項６５】 温血動物での咳の治療および／または予防における、下記
    式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯
    体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶
    質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。 【化１９】 ［式中、ＲおよびＲ１はそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
    Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８ア
    ルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから選択
    され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整数で
    あり；ＸはＯ（酸素）またはＮＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アル
    キル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリールお
    よびベンジルから選択され；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）
    、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；Ａｎ− は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒが全て
    ０であることはできない。］
  66. 【請求項６６】 温血動物での咳の治療および／または予防における、下記
    式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミド、錯
    体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶
    質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。 【化２０】 ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＥはそれぞれ−ＣＨ２−Ｒ１６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４ 、Ｒ５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ ８ アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２アラルキルから
    選択され；ｐは０〜３の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；ｒは０〜３の整
    数であり；ＸはＯ（酸素）またはＮＲ１５であり；Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、アリー
    ルおよびベンジルから選択され；Ａは、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩ
    Ｉ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）から選択され；Ａ
    ｎ−は、製薬上許容される塩からのアニオンである；ただし、ｐ、ｑおよびｒが
    全て０であることはできない。］
  67. 【請求項６７】 温血動物での咳の治療および／または予防における、Ｎ−
    メチル−テトラカインクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容され
    る錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは
    非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  68. 【請求項６８】 温血動物での咳の治療および／または予防における、Ｎ−
    メチル−プロカインクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される
    錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非
    晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  69. 【請求項６９】 温血動物での咳の治療および／または予防おける、Ｎ−メ
    チル−ベノキシネートクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容され
    る錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは
    非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  70. 【請求項７０】 温血動物での咳の治療および／または予防における、Ｎ，
    Ｎ−ジメチル−ヘキシルカインクロライドである化合物または該化合物の製薬上
    許容される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型
    もしくは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  71. 【請求項７１】 温血動物での咳の治療および／または予防における、Ｎ−
    メチル−シクロメチカインクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容
    される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もし
    くは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  72. 【請求項７２】 温血動物での咳の治療および／または予防における、Ｎ−
    メチル−プロピポカインクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容さ
    れる錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしく
    は非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  73. 【請求項７３】 温血動物での咳の治療および／または予防における、Ｎ−
    メチル−プロカインアミドクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容
    される錯体、キレート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もし
    くは非晶質型、代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
  74. 【請求項７４】 温血動物での咳の治療および／または予防における、５−
    ブロモ−Ｎ−（Ｎ′−メチル，Ｎ′−ピロリジノ−２′−エチル）−オルト−ク
    レソタミドクロライドである化合物または該化合物の製薬上許容される錯体、キ
    レート、溶媒和物、立体異性体、立体異性体混合物、結晶型もしくは非晶質型、
    代謝物、代謝前駆物質またはプロドラッグの使用。
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