MXPA00008910A - Agentes anti-tumorales - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a agentes anti-tumorales de la fórmula (I) en donde cada uno de R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la especificación que incluye hidrógeno, alquilo de Cl-4, alquenilo de C3-4, alquinilo de C3-4, y alcoxi de C1-4;cada uno de R4 y R5 es alquilo de Cl-4, cada uno de R6 y R7 es hidrógeno o alquilo de C1-4;X es N- alquilimino de C1-4, N-alquenilimino de C3-4óN- alquinilimino de C3-4;m es 1ó2 y cada R8 es como se definen la especificación;cada uno de Y1 y Y2 es halógeno, alcanosulfoniloxi de C1-4, bencensulfoniloxi, o fenilalcanosulfoniloxi de C1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que al menos uno de R1, R2, y R3 sea diferente de hidrógeno, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la producción de una efecto anti-proliferativo.

Description

AGENTES ANTI-TIJMORAI.ES DESCRIPCIÓN DE IA INVENCION La invención se refiere a agentes anti-tumorales citofóxicos . Más particularmente la invención se refiere a derivados de ácido ( 1 , 4-benzoquinonil ) alcanoico novedosos los cuales sustentan un sustituyente que comprende una porción citotóxica de nitrógeno mostaza. La invención también se refiere a los procesos para la preparación de los derivados de ácido (1, -benzoquinonil) alcanoico, para las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Muchos de los tratamientos actuales para las enfermedades de prolif ración celular tales como el cáncer y la psoriasis utiliza agentes citotóxicos los cuales inhiben la sintesis de ADN o la división celular. Tales compuestos tienden a carecer de especificidad y pueden ser tóxicos para las células generalmente puesto que las células neoplásticas son usualmente solo ligeramente diferentes de las células normales. El efecto tóxico del agente citotóxico sobre las células tumorales que se dividen rápidamente puede ser benéfico aunque células normales en las cuales" ocurre la división celular continua tales como en las células de la médula espinal y en las células epiteliales del intestino pueden también afectarse adversamente.

Existen dificultades particulares para obtener un tratamiento efectivo de los tumores sólidos usando quimioterapia con agentes citotóxicos o radioterapia puesto que, dentro de las regiones internas hipóxicas de la masa tumoral en donde la red de capilares sanguíneos es deficiente, la división celular es lenta o ausente. Tales regiones hipóxicas existen en la mayoria de las clases principales de tumores sólidos, por ejemplo en tumores de vejiga, mama, cervicales, coloréeteles, de cabeza y cuello, pulmón, ovario, pancreático, de próstata y estómago. En particular se ha mostrado por los análisis de las muestras clínicas que una proporción significativa de la mayoria de los tumores de cabeza y cuello, mama y cervicales, por ejemplo entre 10% y 30% de la masa del tumor, es severamente hipóxico con una tensión de oxigeno por debajo de 5mm Hg (0.0066 bar) . . Se ha reconocido que la presencia de tales regiones hipóxicas dentro de los tumores sólidos puede presentar una oportunidad para permitir una terapia de fármaco citotóxico más selectiva basados en un enfoque de cualquier profármaco o doble profármaco. Por ejemplo, un enfoque de profármaco se describe por B.D. Palmer et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 3214-3222, y en una Solicitud de Patente Internacional WO 93/11099 que se refiere a un compuesto de anilino-mostaza nitro-sustituido que puede ser capaz de reducir a un anilino-mostaza ámino-sustituido más potente. Un problema con esta propuesta fue que aquellos sustituyentes adicionales los cuales eran necesarios para permitir la rápida reducción enzimática del grupo nitro tendían a disminuir la potencia citotóxica del compuesto amino sustituido resultante. El enfoque de doble profármaco se recogió para dirigirse a este problema. Por ejemplo, se describe por G. J. At ell et al., J. Med. Chem., 1994, 3_7, 371-380, y B. M. Sykes et al., J_. Chem. Soc. Perkin Transact. II, 1995, 337-342, que ciertos derivados de N- { 4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil } -2-nitrofenilacetamida podían reducirse a los correspondientes derivados- del 2-aminofenilacetamida los cuales podían ciclizarse para liberar la anilino mostaza 4- [bis (2-cloroetil) amino] anilina . Un enfoque alternativo de doble profármaco implica la interconversion en sistemas biológicos de porciones de quinona e hidroquinona. Por ejemplo, se describe por L. A. Carpino et al.., J. Org . Chem. , 1989, 54 , 3303-3310, que cierto derivado del ácido (1,4-benzoquinonil) alcanoico pueden proporcionar un enfoque factible para el suministro de un agente citotóxico. Los compuestos modelo que se prepararon incluyeron el N, N-di- (2-cloroetil) -3- (2-metoxi-3, 5-dimetil-l, 4-benzoquinonil) -3-metilbutiramida y el N, N-di- (2-cloroetil ) -3- (2, 3-dimetoxi-5-metil-1, -benzoquinonil) -3-metilbutiramida los _cuales se diseñaron para liberar la mostaza simple bis (2-cloroetil) amina . Adicionalmente se conoce de Proceedings of the American Association for Cáncer Research, 1997, 3_8, 433-434 (Extracto No. 2894) que el fármaco mostaza citotóxico melfalan puede enlazarse a un ácido (1,4-benzoquinonil) alcanoico. Se notó que la activación bioreductiva in vi tro más rápida era del orden de 25% por hora es decir a t^ de aproximadamente 2.5 horas y esto estaba unido a los potenciales de reducción en el rango de -480 a -520 mV. En contraste una activación bioreductiva in vi tro mas lenta de otros profármacos del orden de 10% por hora es decir a t^ de aproximadamente 6 horas se unió a una potencial de reducción del orden de -730 mV. Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos de quinona de doble profármaco los cuales sobre la reducción a la forma hidroquinona rápidamente se rompen para liberar el agente citotóxico. De acuerdo con la presente invención se proporciona un agente, anti-tumoral de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, alquilo de Cl-4, alquenilo de C3-4, alquinilo de C3-4, hidroxialquilo de Cl-4, alcoxi de Cl-4-alquilo de Cl-4, aminoalquilo de Cl-4, alquilamino de Cl-4-alquilo de #Cl-4, di- [alquilo de Cl-4 ] amino-alquilo de Cl-4, pirrolidin-1-il-alquilo de Cl-4, piperidinalquilo de Cl-4, morfolinalquilo de Cl-4, piperacin-1-il-alquilo de Cl-4, 4-alquilpiperacin de Cl-4-l-il-alquilo de Cl-4, carboxialquilo de Cl-4, alcoxicarbonilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, carbamoilalquilo de Cl-4, N-alquilcarbamoilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, N, N-di- [alquilo de Cl-41carbamoil-hidroxi, alcoxi de Cl-4, hidroxialcoxi de C2-4, alcoxi de Cl-4-alcoxi de C2-4, aminoalcoxi de C2-4, alquilamino de Cl-4-alcoxi de C2-4, di- [alquilo de Cl-4 ] amino-alcoxi de C2-4, pirrolidin-1-il-alcoxi de C2-4, piperidinalcoxi de C2-4, morfolinoalcoxi de C2-4, piperacin-1-il-alcoxi de C2-4, 4-alqullpiperacina de Cl-4-l-il-alcoxi de C2-4, alquiltio de Cl-4, alquilsulfinil de Cl-4 o alquilsulfonil de Cl-4; R2 es hidrógeno, alquilo de Cl-4, alquenilo de C3-4, alquinilo de C3-4, hidroxialquilo de Cl-4, alcoxi de Cl-4-alquilo de Cl-4, aminoalquilo de Cl-4, alquilamino de C1-4--alquilo de Cl-4, di- [alquilo de Cl-4 ] amino-alquilo de Cl-4, pirrolidin-1-il-alquilo de Cl-4, piperidinoalquilo de Cl-4, morfolinoalquilo de Cl-4, piperacin-1-il-alquilo de Cl-4, 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alquilo de Cl-4, carboxialquilo de Cl-4, alcoxicarbonilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, carbamoilalquilo de Cl-4, N-alquilcarbamoilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, N, N-di- [alquilo de Cl-4 ] carbamoil-alquilo de Cl-4, hidroxi, alcoxi de Cl-4, hidroxialcoxi de C2-4, alcoxi de Cl-4-alcoxi de C2-4, aminoalcoxi de C2-4, alquilamino de Cl-4-alcoxi de C2-4, di- [alquilo de Cl-4 ] amino-alcoxi de C2-4, pirrolidin-1-il-alcoxi de C2-4, piperidinalcoxi de C2-4, morfolinoalcoxi de C2-4, piperacin-1-il-alcoxi de C2-4 ó 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alcoxi de C2-4; R3 es hidrógeno, alquilo de Cl-4, alquenilo de C3-4, alquinilo de C3-4, hidroxialquilo de Cl-4, alcoxi de Cl-4-alquilo de Cl-4, aminoalquilo de Cl-4, alquilamino de Cl-4-al uilo de Cl-4, di- [alquilo de Cl-4] amino-alquilo de Cl-4, pirrolidin-1-il-alquilo de Cl-4, piperidinalquilo de Cl-4, morfolinoalquilo de Cl-4, piperacin-1-il-alquilo de Cl-4, 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alquilo de Cl-4, carboxialquilo de _ Cl-4, alcoxicarbonilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, carbamoilalquilo de Cl-4, N-alquilcarbamoilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, N, N-di- [alquilo de Cl-4 ] carbamoil-alquilo de Cl-4, hidroxi, alcoxi de Cl-4, hidroxialcoxi de C2-4, alcoxi de Cl-4-alcoxi 'de C2-4, aminoalcoxi de C2-4, alquilamino de Cl-4-alcoxi de C2-4, di- [alquilo de .Cl-4 ] amino-alcoxi de C2-4, pirrolidin-1-il-alcoxi de C2-4, piperidinalcoxi de C2-4, morfolinoalcoxi de C2-4, piperacin-1-il-alcoxi de C2-4 ó 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alcoxi de C2-4; R4 es alquilo de Cl-4; R5 es alquilo de Cl-4; R es hidrógeno o alquilo de Cl-4; R7 es hidrógeno o alquilo de Cl-4; X es N-alquilimino de Cl-4, N-alquenilimino de C3-4 ó N-alquinilimino de C3-4; m es 1 ó 2 y cada R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de Cl-4, alqueniloxi de C2-4, alquiniloxi de C2-4, alquilo de Cl-4, alquenilo de C3-4, alquinilo de C3-4, amino, alquilamino de Cl-4, di- [alquilo de Cl-4] amino, ciano, alcanoilamino de C2-4, carboxi, alcoxicarbonilo de Cl-4, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de Cl-4 o N, N-di- [alquilo de Cl-4 ] carbamoilo; Y es halógeno, alcanosulfoniloxi de Cl-4, bencensulfoniloxi o fenil-alcanosulfoniloxi de Cl-4; y Y2 es halógeno, alcanosulfoniloxi de Cl-4, bencensulfoniloxi o fenil-alcanosulfoniloxi de Cl-4; y en donde cualquier grupo heterociclico en R1, R2 o R3 es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes de alquilo de Cl-4, y en donde cualquier grupo fenilo en Y1 o Y2 cuando Y1 y Y' son bencensulfoniloxi o fenil-alcanosulfoniloxi de Cl-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilo de Cl-4, alcoxi de Cl-4, alquilamino de Cl-4 y di- [alquilo de Cl-4] amino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; provisto que al menos uno de R1, R2 y R3 sea otro que hidrógeno . Dentro de la presente invención se observará que un agente anti-tumoral de la invención puede poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y puede por lo tanto existir en las formas diastereoisomérica, racémica y ópticamente activa. Debe entenderse que la invención abarca cualesquiera de tales formas, las cuales poseen actividad anti-tumoral, siendo una materia de conocimiento general común como diversas formas diastereoisoméricas pueden separarse y cómo un compuesto racémico puede separarse de sus f?rmas ópticamente activas. También debe entenderse que los compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas asi como no solvatadas, asi como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas las dichas formas solvatadas las cuales poseen actividad anti-tumoral. Los valores adecuados para los grupos genéricos mencionados anteriormente se establecen posteriormente. El término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, pero las referencias a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de la cadena lineal solamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos. Un valor adecuado para cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 cuando es alquilo de Cl-4 o para un sustituyente de alquilo de Cl-4 sobre un grupo fenilo o heterociclico es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. Un valor adecuado para cada uno de R1, R2, R3 y R8 cuando es alcoxi de Cl-4 o para un sustituyente de alcoxi Cl-4 sobre un grupo fenilo es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o isobutoxi. Un valor adecuado para R8 cuando es alquilamino de Cl-4 o para un sustituyente de alquilamino de Cl-4 sobre un grupo fenilo es, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino o isobutilamino. Un valor adecuado para R8 cuando es di- [alquilo de Cl-4] amino o para un sustituyente de di- [alquilo de Cl- 4] amino sobre un grupo fenilo es, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, N-etilo-N-metilamino, dipropilamino o di-isopropilamino. Los valores adecuados para cada grupo R1, R2 o R3 incluyen, por ejemplo: para alquenilo de C3- : alilo, metilalilo, 2-butenilo y 3- butenilo; para alquinilo de C3-4: 2-propinilo y 2-butinilo; para hidroxialquilo de Cl-4: hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2- hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; para alcoxi de Cl-4- -_ — alquilo de Cl-4: metoximetilo, etoximetilo, 1- metoxietilo, 2-metoxietilo, etoxietilo y 3-metoxipropilo; para aminoalquilo de Cl-4: aminometilo, 1-aminoetilo, 2- aminoetilo y 3-aminopropilo; para alquilamino de Cl-4-alquilo de Cl-4 : metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2- metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo y 3-metilaminopropilo; para di- [alquilo de Cl-4] aminoalquilo de Cl-4: dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dime ilaminoe ilo, 2-dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo; para pirrolidin-1-il-alquilo de Cl- : pirrolidin-1-ilmetilo y 2- (pirrolidin-1-il ) etilo; para piperidinalquilo de Cl-4: piperidinometilo y 2-piperidinoetilo; para morfolinalquilo de Cl-4: morfolinometilo y 2-morfolinoetilo; para piperacin-1-il-alquilo de Cl-4: piperacin-1-ilmetilo y 2- (piperacin- 1-il) etilo; para 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alquilo de Cl-4: 4-metilpiperacin-l-ilmetilo, 4-etilpiperacin-l-ilmetilo, 2- (4-metilpiperacin-l-il) etilo y 2- (4-etilpiperacin-l-il) etilo; para carboxialquilo de Cl-4: carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo; para alcoxi de Cl-4-carbonilalquilo de Cl-4: metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, ter-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilepara carbamoilalquilo de Cl-4: carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, - 2-carbamoiletilo, y 3- carbamoilpropilo; para N-alquilcarbamoilo de Cl-4-alquilo de Cl-4: N-metilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoilmetilo, N-propilcarbamoilmetilo, 1- (N-metilcarbamoil) etilo, 1- (etilcarbamoil) etilo, 2- (N-metilcarbamoil) etilo, 2- (N-etilcarbamoil ) etilo y 3- (N-metilcarbamoil) propilo; para N, -di- [alquilo de Cl-4 I carbamoilalquilo de Cl-4: N, N-dimeti learbamoilmetilo, N-etil-N-metilcarbamoilmetilo, N, N-dietilcarbamoilmetilo, 1- (N, N-dimetilcarbamoil) etilo, 1- (N,N-dietilcarbamoil) etilo, 2- (N, N-dimetilcarbamoil) etilo, 2- (N-N-dietilcarbamoil) etilo y 3- (N, -dimetilcarbamoil) propilo; para- alquenilamino de C3-4: alilamino y metilalilamino; para alquinilamino de C3-4: 2-propinilamino y 3-propinilamino; para di- [alquenilo de C3-4] amino : dialilamino para di-alquinilo de C3-4-amino: di- (2-propinil) amino; para 4-alquipiperacina de Cl-4-l-ilo : 4 -metiIpiperacin-l-ilo 4- etilpiperacin-1-ilepara hidroxialquilamino de C2-4: 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino y 4-hidroxibu ilamino; para alcoxi de Cl-4- _ __ alquilamino de C2- : 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxipropilamino Jy 3- etoxipropilamino; para aminoalquilamino de C2-4: 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino y 4-aminobutilamino; para alquilamino de Cl-4-alquilamino de C2-4: 2-metilaminoetilamino, 2-eti-1aminoetilamino, 2-propilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, — 3-etilaminopropilamino, y 4-metiláminobutilamino; para di- [alquilo de Cl-4] amino-alquilamino de C2-4 : 2-dimetilaminoetilamino, 2- (N-etil-N-metilamino) etilamino, 2-dietilaminoetilamino, 2-dipropilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino y 4-dimetilaminobutilamino; para—el pirrolidin-1-il-alquilamino de C2-4: 2- Cpirrolidin-1-il) etilamino y 3- (pirrolidin-1-il) propilamino; para piperidinalquilamino de C2-4 : 2-piperidinoetilamino y 3-piperidinopropilamino; para morfolinalquilamino de C2-4: 2-morfolinoetilamino y 3-morfolinopropilamino ; para piperacin-1-il-alquilamino de C2-4 : 2- (piperacin-1-il) etilamino y 3- (piperacin-l-il) propilamino; para 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alquilamino de C2-4: 2- (4-metilpiperacin-l-il) etilamino y 3- (4-metilpiperacin-l- il) propilamino; para alcanoilamino de C2-4: acetamido, propionamido butiramido; para alcanoilamino de C2-4-alquilamino de C2-4: 2-acetamidoetilamino, 3-acetamidopropilamino y 2-propionamidoetilamino; para carboxialquilamino ddee CCll--44:: carboximetilamino, 1-carboxie ilamino, 2-carboxietilamino y 3-carboxipropilamino; para alcoxi de Cl-4-carbonil-alquilamino de Cl-4: metoxicarbonilmetilamino, e oxicarbonilmetilamino, 1-metoxicarboniletilami.no, 2-metoxicarboniletilamino, 2-etoxicarboniletilamino, _- 2- (ter-butoxicarbonil) etilamino y 3-metoxicarbonilpropilamino; para carbamoilalquilamino de Cl-4: carbamoilmetilamino, 1-carbamoiletilamino, 2-carbamoiletilamino y 3-carbamoilpropilamino; para N-alquilcarbamoilo de Cl-4-alquilamino de Cl-4: N-metilcarbamoilmetilamino, N-etilcarbamoilmetilamino, 2- (N-metilcarbamoil) etilamino, 2- (N-etilcarbamoil) etilamino y 3- (N-metilcarbamoil ) propilamino ; para N, -di- [alquilo de Cl-4] -carbamoil-alquilamino de Cl-4: N N-dimetilcarbamoilmetilamino, N-etil-N-metilcarbamoilmetilamino, N, -dietilcarbamoilmetilamino, 2- (N, N-dimetilcarbamoil) etilamino, 2- (N, N-dietilcarbamoil) etilamino y 3- (N, N-dimetilcarbamoil ) propilamino; para hidroxialcoxi de C2-4: 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi y 4-hidroxibutoxi; para alcoxi de Cl-4-alcoxi de C2-4 : 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3- metoxipropoxi, y 3-etoxipropoxi ; para aminoalcoxi de C2-4: 2-aminoetoxi y 3-aminopropoxi; para alquilamino de Cl-4-alcoxi de C2-4 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 2-propilaminoetoxi, 3- metilaminopropoxi y 3- etilaminopropoxi ; para di- [alquilo de C1--4] aminbalcoxi de C2-4: 2-dimetilaminoetoxi , 2- (N-etil-N-metilamino) etoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-dipropilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi y 3-dietilaminopropoxi ; para pirrolidin-1-il-alcoxi de C2-4 : 2- (pirrolidin-1-il) etoxi y 3- (pirrolidin-1-il) propoxi; para piperidinolcoxi de C2-4: - 2-piperidinoetoxi y 3-piperidinopropoxi ; para morfolinoalcoxi de C2-4: 2-morfolinoetoxi y 3-morfolinopropoxi ; para piperacin-1-il-alcoxi de C2-4: 2- (piperacin-1-il) etoxi y 3- (piperacin-1-il) propoxi; para 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alcoxi de C2-4 : 2- (4-metilpiperacin-l-il) etoxi y 3- (4-metilpiperacin-l-il) ropoxi . Un valor adecuado para R8, Y1 o Y2 cuando es halógeno o para un sustituyente de halógeno sobre un grupo fenilo es, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo. Un valor adecuado para X cuando es N-alquilimino de Cl-4 es, por ejemplo, N-metilimino (es decir . , un grupo bivalente de la fórmula -N(Me)-), N-etilimino o N-propilimino; cuando es N-alquenilimino de C3-4 es, por ejemplo, 'N-alilimino (es decir. , un grupo_ bivalente de la fórmula -N (CH2-C?CH) -) o N- (2-butinil ) imino . Un valor adecuado para cada grupo R8 incluyen por ej emplo : para alqueniloxi de C2-4: viniloxi, aliloxi, metilaliloxi y 2- buteniloxi; para alquiniloxi de C2-4: etiniloxi y 2-propiniloxi ; para" alquenilo de C3-4 : alilo, metilalilo, 2-butenilo y 3-butenilo; para alquinilo de C3-4: 2-propinilo y 2-butinilo; para alcanoilo de C2-4: acetilo, propionilo y butirilo; para alcoxicarbonilo de Cl-4 : metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo; para N-alquilcarbamoilo de Cl-4: N-metilcarbamoilo y N-etilcarbamoilo; para-N, N-di- [alquilo de Cl-4] carbamoilo : N, N-dimetilcarbamoilo y N, N-dietilcarbamoil . Un valor adecuado para Y1 o Y2 cuando es alcanosulfoniloxi de Cl-4 es, por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi o propanosulfoniloxi; cuando es, por ejemplo, fenil-alcanosulfoniloxi de Cl-4 es, por ejemplo, fenilmetanosulfoniloxi o 2-feniletanosulfoniloxi . Se apreciará que, cuando se establece que un grupo heterocíclico en R1, R2 o R3 puede sustituirse opcionalmente, los grupos heterociclicos incluyen aquellos especificados en las "definiciones de R1, R2 y R3 tales como, por ejemplo, un grupo pirrolidin-1-ilo, morfolino ,_ piperidin-alquilo de Cl-4, piperacin-1-il-alquilamino de C2-4 o 4-alquilpiperacin de Cl-4-1-il-alcoxi de C2-4. Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un agente anti-tumoral de la invención es, por ejemplo, una sal de adición acida de un agente anti-tumoral de la invención la cual es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición acida con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además de una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un anti-tumoral de la invención la cual es- suficientemente acida, está una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica la cual permite un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina . Los agentes anti-tumoráles novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: (a) R1, R2 ó R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de Cl-4, alquenilo de C3-4, alquinilo de C3-4, hidroxialquilo de Cl-4, alcoxi de Cl-4-alquilo de Cl-4, aminoalquilo de Cl-4, alquilamino de Cl-4-alquilo de Cl-4, di- [alquilo de Cl-4 ] amino-alquilo de Cl-4, pirrolidin-1-il-alquilo de Cl-4, piperidinoalquilo de Cl-4, morfolinoalquilo de Cl-4, piperacin-1-il-alquilo de Cl-4, 4-alquilpiperacina de Cl-4-1-il-alquilo de Cl-4, carboxi-alquilo de Cl-4, alcoxicarbonilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, carbamoilalquilo de Cl-4, N-alquilcarbamoil de Cl-4-alquilo de Cl-4 o N, N-di- [alquilo de Cl-4] carbamoil-alquilo de Cl-4, con la condición de que al menos uno de R1, R2 o R3 sea diferente de hidrógeno; y cada uno de R4 , R5, R?, R7, R8, m, X, Y1 y Y2 tenga cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección en relación a los agentes anti-tumorales novedosos particulares de la invención; (b) R1, R2 o R3 es independientemente alcoxi de Cl-4, hidroxialcoxi de C2-4, alcoxi de Cl-4-alcoxi de C2-4, aminoalcoxi de C2-4, alquilamino de Cl-4-alcoxi de C2-4, di- [alquilo de Cl-4 ] amino-alcoxi de C2-4, pirrolidin-1-il-alcoxi de C2-4, piperidinalcoxi de C2-4, morfolinoalcoxi de C2-4, piperacin-1-il-alcoxi de C2-4 ó 4-alquilpiperacina de Cl-4-1-il-alcoxi de C2-; y cada uno de R4, R5, R6, R7, R8, m, X, Y1 y Y2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección en relación a los agentes anti-tumorales novedosos particulares de la invención; (c) cada uno R4 y R5 es * independientemente metilo, etilo, propilo o isopropilo y cada uno de R1, R2, R3, R6, R , R8, m, X, Y1 y Y2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección en relación a los agentes anti-tumorales novedosos particulares de la invención; (d) R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo y R7 es hidrógeno o metilo; y cada uno de R , R , R3, R4, R5, R8, m, X, Y1 y Y2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección en relación a los agentes anti-tumorales novedosos particulares de la invención; (e) X es N-alquilimino de Cl-4, ó N-alquenilimino de C3-4; o cada uno de R1, R2, R3, R , R5, R6, R7, R8, m, X, Y1 y Y2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección en relación a los agentes anti-tumorales novedosos particulares de la invención; (f) m es 1 ó 2 y cada R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de Cl-4, alquilo de Cl-4, amino, alquilamino cae Cl-4, di- [alquilo de Cl-4] amino o ciano; y cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R?, R7, X, Y1 y Y2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección en relación a los agentes anti-tumorales novedosos particulares de la invención; (g) __ m es 1 y R8 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de Cl-4, alquilo de Cl-4, amino, alquilamino de Cl-4, di-[alquilo de Cl-4] amino o ciano; y cada uno de R1, R2, R3, R4 , R5, R6, R7, X, Y1 y Y2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección en relación a los agentes anti-tumorales novedosos particulares de la. invención; (h) cada uno de Y1 y Y2 es halógeno o cada uno de Y1 y Y2 es alcanosulfoniloxi de Cl-4, bencensulfoniloxi o fenil-alcanosulfoníloxi de Cl-4; y cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m y X, tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección en relación a los agentes anti-tumorales novedosos particulares de la invención . Un compuesto preferido de la invención es un agente anti-tumoral de la fórmula I en donde cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alilo, metilalilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 2- (N-metilcarbamoil) -etilo, 3- (N-metilcarbamoil) propilo, 2- (N, N-dimetilcarbamoil) etilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) propilo, metoxi o etoxi; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo; R7 es hidrógeno o metilo; X es N-metilimino, N-etilimino, N-propilimino jb N-alilimino; m es 1 ó 2 y cada R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciano; y cada uno de Y1 y Y2 es independientemente cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxí o fenilmetanosulfoniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea diferente de hidrógeno. Un compuesto adicional preferido de la invención es un agente anti-tumoral de la fórmula "T en donde R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alilo, metilalilo, metoxí" o etoxi; R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,- isopropilo, butilo, alilo, metilalilo, metoxi o etoxi; R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, alilo, metilalilo, metoxi o etoxi; R4 es metilo, etilo, propilo o isopropilo; R5 es metilo, etilo, propilo o isopropilo; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o is?propilo; R7 es hidrógeno o metilo; X es N-metilamino, N-etilimino, N-propilimino ó N-alilimino-; -m es 1 ó 2 y cada R8 es independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo o isopropilo; Y1 es cloro, bromo, yodo o metanosulfoniloxi; y Y2 es cloro, bromo, yodo o metanosulfoniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea diferente de hidrógeno. Un compuesto adicional preferido de la invención es un agente anti-tumoral de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alilo, metoxi o etoxi; R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alilo, metoxi o etoxi; R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alilo, metoxi o etoxi; R4 es metilo o etilo; R5 es metilo o etilo; R6 es hidrógeno, metilo o etilo; R7 es hidrógeno; X es N-metilimino, jN-etilimino, N-propilimino ó N-alilimino; m es 1 y R8 se localiza en meta para X y R8 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo o isopropilo; y cada uno de Y1 y Y2 es cloro, bromo o yodo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea diferente de hidrógeno. Un compuesto adicional preferido de la invención es un agente anti-tumoral de la fórmula I enT donde R1 es hidrógeno, metilo o metoxi; R2 es hidrógeno, metilo, alilo o metoxi; R3 es metilo, etilo, propilo o alilo; cada uno de R4 y R5 es metilo; cada uno de R6 y R7 es hidrógeno; X es N-metilimino; m es 1 y R8 es hidrógeno; y cada uno de Y1 y Y2 es cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto específico- preferido de la invención es el siguiente agente anti-tumoral de la fórmula I: N- {4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil } -3- (5-metil-3-propil-l , 4-benzoquinon-2-il) -3-metil-N- metilbutiramida, 3- (3-alil-2, 5-dimetil-l, 4-benzoquinonil ) -N- { 4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil } -3-metil-N-metilbutiramida; N-{4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil}-3- (2, 5-dimetil-l, 4-benzoquinonil) -3-metil-N-metilbutiramida, 3- (3-alil-5-metil-l, 4-benzoquinon-2-il) -N- { 4- [bis (_2-cloroetil) amino] fenil} -3-metil-N-metilbutiramida; N- { 4- [bis"(2-cloroetil) amino] fenil } -3-metil-N-metil-3- (2,3,5-trimetil-1, 4-benzoquinonil) butiramida, N- { 4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil } -3- (2, 3-dimetoxi-5-metil- 1, 4-benzoquinonil) -3-metil-N-metilbutiramida o N-alil-N- {4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil } -3- (_2_, 3-dimetoxi-5-metil-1, 4-benzoquinonil) -3-metilbutiramida; o una sa farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Es un objeto de un aspecto adicional de la presente invención proporcionar un grupo de derivados novedosos de ácido (1, 4-benzoquinonil) alcanoico los cuales poseen potenciales de reducción balanceados es decir potenciales de reducción los cuales ni son demasiado bajos de tal forma que la velocidad de reducción del grupo 1, 4-benzoquinonilo se disminuye sustancialmente y ni demasiado altos de tal forma que una cantidad significativa de reducción ocurra fuera de la región hipóxica de la masa tumoral. De acuerdo a este aspecto de la presente invención, se proporciona un agente anti-tumoral de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en donde el potencial de reducción del compuesto está en el rango de, por ejemplo, -300 a -600 mV, preferiblemente en el rango de -300 a -500 mV, de mayor preferencia en el rango de, por ejemplo, -300 a -475 mV. La metodología usada para medir los potenciales de reducción de los compuestos de la invención se describe en detalle posteriormente. Un agente anti-tumoral de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse por cualquier proceso conocido o ser aplicable a la preparación de los compuestos químicamente relacionados . De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporcionan los procesos definidos posteriormente para la preparación de un agente anti-tumoral de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual a menos que se diga lo contrario, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R , m, X, Y1 y Y2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de la química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe posteriormente dentro de los Ejemplos acompañantes. Los materiales de partida necesarios alternativos se obtienen por procedimientos análogos a aquéllos ilustrados y tales procedimientos análogos se logran usando la capacidad común de un químico orgánico. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un agente antitumoral de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente lo cual comprende : la reacción de un ácido de la fórmula II en donde cada uno de R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la formula III en donde cada uno de X, R8, m, Y1 y Y2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente. Un derivado reactivo adecuado de un ácido de la fórmula II es", por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por -ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como isobutil cloroformiato; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo, un alcohol tal como 1-hidroxibenzotriazol o una sal de uranio tal como hexafluorofosfato de 2-(l-benzotriazolil) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (V); una acil azida, por ejemplo una azida formada por la reacción del pacido y un azida tal como difenilfosforil azida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de diet lfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como N, '-diciclohexilcarbodiimida o 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida . La reacción se lleva preferiblemente a cabo en la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, alcóxido, hidróxido o hidruro, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo di-isopropilamida de litio, o, por ejemplo, una base orgánica de amina tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazobiciclo- [5.4.0] undec-7-eno . La reacción también se lleva a cabo preferiblemente en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetiisulfóxido o acetona, 'y a una temperatura en el rango de, por ejemplo, -78° a 150°C, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente. Opcionalmente, cuando existe un grupo amino, alquílamino, hidroxi o carboxi en R1, R2, R3 o R8, cualquiera de tales grupos puede protegerse por un grupo protector convencional el cual puede eliminarse cuando así se desee por medios convencionales. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino, es por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terbutoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varía con la selección de los grupos protectores. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal "como el grupo ter-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo boro tris (trifluoroacetato) . Un grupo protector alternativo adecuado -para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina . Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variará con la selección del grupo protector.-Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un aroilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por: ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo" metilo o uno etilo el cual pueden eliminarse, por ejemplo," por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo ter-butilo el cual puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo, un grupo bencilo el cual puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los materiales de partida de las fórmula II y III son ya sea obtenibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos estándar de la química orgánica. Por ejemplo, el material de partida de la fórmula II puede prepararse por la hidrólisis de una 3, 4-dihidrocoumarina de la fórmula IV. en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente, y la subsecuente oxidación de la hidroquinona así formada. Las condiciones adecuadas para los hidrólisis y las subsecuentes reacciones de oxidación para uso en la preparación del material de partida de la fórmula II de una 3, 4-dihidrocoumarina de la fórmula IV incluye, por ejemplo, cualesquier agentes conocidos en la técnica para tales" conversiones. Por ejemplo, la etapa de hidrólisis puede llevarse a cabo usando una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Si la etapa de hidrólisis se lleva a cabo bajo una atmósfera de aire u oxígeno, la oxidación de la hidroquinona ocurre espontáneamente. Alternativamente la 3,4-dihidrocoumarina puede hidrolizarse con agua en la presencia de un agente oxidante tal como un haluro de fierro, por ejemplo cloruro férrico. En general la reacción se llevó a" cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo agua, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, metanol o etanol, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 15° a 100°C, convenientemente en el rango de, por ejemplo, 20° a 80°C. Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I se requiere, puede obtenerse, por ejemplo, por la reacción del compuesto con un ácido o base adecuados usando un procedimiento convencional. Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula T se requiere, puede obtenerse llevando a cabo el proceso anterior . usando un material de partida ópticamente activo, o por resolución de una forma racémica del compuesto usando un procedimiento convencional. Como se establece anteriormente los compuestos de la fórmula I de la presente invención poseen actividad antitumoral, en particular actividad en virtud de la liberación de un agente citotóxico en una región hipóxica de una masa tumoral. Las actividades citotóxicas y anti-tumorales de los compuestos de la invención pueden valorarse usando, por ejemplo, uno o más de los procedimientos emprendidos posteriormente (a) Un ensayo in vi tro el cual determina la capasidad de un compuesto de prueba para causar reticulación de una pieza de ADN utilizando un procedimiento adaptado del trabajo de Sunter et. al, Biochemical Pharmacology, 1992, 4?_, 59-64. Los efectos de los compuestos de prueba se valoró por su capacidad para reticular las cadenas de ADN de un plásmido marcado P32 linearizado. La reticulación se detectó desnaturalizando el ADN y midiendo su movilidad por electroforesis en gel sobre un gel de agarosa neutro. Piezas de hebra doble y sencilla de ADN se separaron por tamaño molecular. La metodología detallada fue como sigue: Se linearizo un plásmido circular PBR322 de ADN (Pharmacia Biotech., St. Albans, Hertfordshire, UK) usando una endonucleasa de restricción Hind III y después de desfosforilación terminal con fofatasa alcalina, se usó T4 polinucleótido quinasa (Biolabs, Hitchin, Hertfordshire, UK) para agregar ATP[?-32P] a los extremos 5' del ADN. Cada compuesto de prueba se disolvió en DMSO y se agregó a una mezcla del plásmido de ADN (12.5 ng por ensayo) y un regulador de pH 7.2 que comprende 25 mM de regulador de trietanolamina y 1 mM de EDTA. Los tratamientos se llevaron a cabo bajo condiciones aeróbicas (las soluciones se gasearon con aire) o condiciones hipóxicas (las soluciones se desgasearon burbujeando durante la noche con nitrógeno y manteniendo entonces en una cámara anaeróbica con la adición de un exceso de 3 a 10 veces del agente reductor ditionita de sodio) hasta por 3 horas a una temperatura en el rango de 30° a 37°C. La reacción se detuvo por la adición de una mezcla enfriada en hielo de 0.6 M de acetato de sodio, 20 mM de EDTA y 100 ?g/mg de tARN (Sigma, Poole, Dorset, UK) . El ADN se precipitó por la adición de etanol al 95%, se aisló y se almacenó a -20°C durante la noche. - Cada muestra de plásmido de ADN se re-suspendió en una mezcla de 30% de DMSO acuoso y 1 mM de EDTA y se desnaturalizó calentando a 90°C durante 2 minutos. La muestra desnaturalizada de ADN se mezcló con un regulador pH 8.0 que comprende 20% de Ficoll 400 (Sigma, Poole, Dorset, UK) , 0.1 M de EDTA y 0.25% de azul de bromofenol y se aplicó a un gel de electroforesis (0.8% de agarosa en regulador pH 8.2 tris-borato-EDTA) . Cada gel se polarizó a 30 volts (3 v/cm) durante 3 horas o hasta que el tinte de bromofenol alcanzó el extremo del gel . El gel se secó y el ADN de hebra doble y sencilla se cuantificó usando un fosfo formador de imágenes (Molecular Dynamics Lymited, Kemsing, England) . Las muestras estándar de ADN de hebra doble y sencilla se corrieron en cada gel y el porcentaje de ADN de hebra doble en la muestra de prueba se calculó. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis usando diversas concentraciones de cada compuesto de prueba para permitir la determinación de la dosis de prueba que produce 50% de ADN de hebra doble. (b) Una prueba in vi tro la cual determina la capacidad de un conpuesto de prueba para inhibir el crecimiento de células de cáncer de mama de murino T18 en el cultivo de células bajo condiciones tóxicas. Las células se cultivaron en monocapa en placas de 96 pozos y se trataron con compuestos durante dos horas bajo una atmósfera de 90% de aire y 10% de C02. Las células entonces se cultivaron durante 6 días, tiempo en el cual la extensión de la proliferación se valoró usando un punto final de bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difeniltetrazolio (MTT) . La prueba es similar a aquella descrita en J. Immunological Methods, 1983, 65, 55-63. La metodología detallada fue como sigue: _ Células de mama de murino T18 (derivado de un tumor mamario espontáneo en la colonia de ratones Balb/c Zeneca Pharmaceuticals, Mereside, Macclesfield, UK) se cosecharon de un cultivo monocapa en crecimiento exponencial. Las células se contaron, diluyeron en medio de cultivo RPMI 1640 (Gibco BRL, Life Technologies, Paisley, UK; suplementado con 15% de suero fetal de becerro, glutamina, piruvato, penicilina y estreptomicina) , y se transfirió a placas de 96 pozos a 500 células por 50?l por pozo. Las células se incubaron a 37°C en un incubador de C02 (es decir bajo una atmósfera de 90% de aire y 10% de C02) durante 2 días. Se agregó un amedio de cultivo fresco adicional (125 ?l) a cada pozo. Cada compuesto de prueba se disolvió en DMSO y se diluyó a la concentración de prueba requerida en agua. Una porción de 25 ?l de cada solución de prueba se agregó a cada pozo. Las placas se regresaron entonces al incubador durante 2 horas. Al final de este tiempo, se eliminó el sobrenadante del medio de cultivo que contiene el compuesto de prueba. Las células residuales en cada pozo se lavaron una vez con 200 ?l de solución salina regulada con fosfatos (PBSA) y se agregó el medio de cultivo fresco (200 ?l) . Las placas se regresaron entonces al incubador de C02 y se cultivaron durante 6 días. Se agregó una porción de 50 ?l de MTT (5 mg/ml) a cada pozo y las placas se incubaron durante 4 horas adicionales, tiempo durante el cual las células viables convirtieron el MTT en un depósito intracelular insoluble de azul de formazan, siendo la extensión de la conversión proporcional al número de células viables en el pozo. El sobrenadante del medio de cultivo que contiene exceso de MTT se eliminó y se agregó DMSO (100 ?l) para solubilizar el formazan, la concentración del cual -se midió determinando la densidad óptica a 54CL nM.

Se ensayaron diversas concentraciones de cada compuesto de prueba para permitir la determinación de la concentración que causa 50% de inhibición (IC50) . (c) Un ensayo in vi tro el cual determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir el crecimiento en un medio de cultivo oxigenado de agregados esferoidales (~400 mieras en diámetro) de células de cáncer de mama de murino EMT6. Puesto que la distancia de difusión de oxigeno a través del tegido es aproximadamente 120-150 mieras, tales esferoides tienen una población central de células crónicamente hipóxica y una capa externa de células bien oxigenadas. Los esferoides multicelulares se trataron con compuestos de prueba durante 2 horas así como un -cultivo en suspensión bien oxigenado. Los esferoides se lavaron subsecuentemente del compuesto de prueba y los esferoides seleccionados se transfirieron a un cultivo estático de manera que pudiera medirse el efecto del tratamiento sobre el volumen del crecimiento. La metodología detallada fue como sigue : — Se cosecharon células de mama de murino EMT6 (obtenidas de P.R. Twentyman, MRC Oncology y Radiotherapeutics Units, Cambridge, UK) de cultivos monocapa de crecimiento individual y se usaron aproximadamente lxlO6 células para inocular un recipiente de cultivo giratorio de 500 "ml que contiene medio esencial minimo _ Eagles (200 ml; suplementado con 10% de suero de becerro fetal, glutamato, aminoácidos no esenciales, penicilina y estreptomicina) . El recipiente giratorio se gaseó con una mezcla de 90% de aire y 10% de C02, se selló y se incubó a 37°C durante 4-5 días con agitación (50 rpm durante las primeras 24 horas y posteriormente 40 rpm) . Las células se agregaron en racimos los cuales crecieron en esferoides apretados con un diámetro medio de aproximadamente 400 mieras. Se transfirieron alícuotas (5 ml) de medio de cultivo que contiene esferoides a matraces cónicos, (siliconizado, 25 ml) los cuales se gasearon con una mezcla de 90% de aire y 10% de C02 y se sellaron con un tapón de caucho. Los frascos se colocaron en un agitador orbital en un incubador de C02 a 37 °C y se agitaron suavemente durante al menos 15 minutos. Cada compuesto de prueba se disolvió "en DMSO y se diluyó a la concentración de prueba requerida en agua. Una porción de 200 ?l de cada solución de prueba se agregó por jeringa a cada matraz sellado. Las mezclas resultantes se incubaron durante 2 horas, cada una se transfirió a un tubo de centrífuga y se dejó sedimentar. El sobrenadante del medio de cultivo que contiene el compuesto de prueba se decantó y se agregó el medio de cultivo fresco (5 ml) a cada tubo. Los contenidos de cada tubo se transfirieron entonces a cajas de petri de plástico (35 mm de diámetro) y se observó bajo un microscopio de disección con un ocular cuadriculado. De cada grupo de tratamiento, se seleccionaron 6 esferoides de forma uniforme y aproximadamente 400 mieras de diámetro y se transfirieron a pozos separados en una placa de 24 pozos, a cada pozo de los cuales sería agregado 1% de agar (0.3 ml; para crear una capa base que prevenga la" unión de los esferoides) y 1 ml de medio de cultivo. El área de cada esferoide se midió usando un analizador de imágenes y las placas de 24 pozos se transfirieron a un incubador de C02 _a 37°C. Los esferoides se volverien a medir entonces cada 2-3 días" por hasta 21 días, con medio de cultivo -fresco (250 ?l) agregándose a cada pozo cada 3 días. Los volúmenes de los esferoides se calcularon de las mediciones . de área (suponiendo forma esférica) y se construyeron curvas de crecimiento de volumen de las cuales podría valorarse el efecto del tratamiento. La dosis de prueba que causó balance (sin crecimiento o regresión de tamaño de esferoide) durante un periodo de 2-3 semanas se registró. - r~ (d) Un ensayo in vivo en un grupo de ratones Balb/c el cual determina la capacidad de un compuesto de prueba para retrasar el crecimiento de tumores de mama de murino T18. La metodología detallada fue como sigue: El tejido de tumor de mama de murino T18 se mantuvo rutinariamente por un paso de animal a animal. Para preparar un lote de tumores para un experimento, se removió tejido tumoral de diversos ratones donadores Balb/c y se colocó en solución salina. Se removió el tejido externo y las regiones de tumor que parecían sanas se cortaron en piezas de aproximadamente 1 mm3 y se implantaron subcutáneamente por trocar en los flancos izquierdos de ratones Balb/c hembras anesteciadas . Después de 2-3 semanas, la mayoría de los implantes habían crecido a aproximadamente 8 mm de diámetro. Los animales se colocaron al azar en grupos de 6-7, rechazando cualquiera con tumores muy grandes, q_ pequeños. Cada compuesto de prueba se disolvió en DMSO y se diluyó con Cremofor EL seguido por solución salina para dar una mezcla 1:1:3 de DMSO, Cremofor EL y solución salina. Cada compuesto de prueba se administró por la ruta intraperitoneal como una dosis de bolo sencillo (0.1 ml por 10 g de peso corporal de cada animal) . Los animales control recibieron vehículo solo. Todos los ratones se pesaron diariamente y las dimensiones (largo y ancho) de cada tumor se midieron cada 2-3 días usando calibradores vernier. Las mediciones se usaron para estimar el volumen de cada tumor suponiendo una forma elipsoide alargada hacia los poros (volumen = ?/6 x Largo x Ancho2) . Las curvas de crecimiento se construyeron y el efecto del tratamiento se valoró usando un punto final de retraso de crecimiento. Aunque las propiedades farmacológicas de _ los compuestos de la fórmula I varía con un cambio estructural como se esperaba, en general puede mostrarse la actividad poseída por los compuestos de la fórmula I en las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los procedimientos de prueba anteriores: Prueba (a) : bajo condiciones hipóxicas, IC50 en el rango, por ejemplo 1-20 ?M; bajo condiciones óxicas, IC50 generalmente más grandes que tres veces el más alto; Prueba (b) : IC50 en el rango, por ejemplo, 1-30 ?M; Prueba (c) : para el estasis; ED50 en el rango, por - ejemplo, 1-16 ?M; y Prueba (d) : una dosis en el rango, por ejemplo, 30-100 mg/kg intraperitonealmente da un retraso en el crecimiento de, por ejemplo, 4 a 15 días. Así, a manera de ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 posterior tiene una dosis de estasis ED50 de aproximadamente 6?M en la prueba (c) y un retraso del crecimiento de aproximadamente 9 días de una dosis de bolo sencillo de aproximadamente 20 mg/kg intraperitonealmente en la prueba ( ) . Como se estableció antes es un objeto de un aspecto de la presente invención proporcionar compuestos de doble profármaco los cuales liberan rápidamente un fármaco citotóxico cuando encuentran una región de baja tensión de oxigeno tales como en la región hipóxica de un tumor sólido. Esta propiedad puede valorarse, por ejemplo, usando el siguiente procedimiento de prueba: Cada compuesto de prueba se disolvió- en acetonitrilo (aproximadamente 2 mg/ml) y se diluyó en un regulador de fosfatos pH 7.4 (si se encontraran dificultades de solubilidad, se agrega la cantidad adicional mínima de acetonitrilo) para dar una concentración de prueba de aproximadamente 5 x 10~5M. Cada solución de prueba se desgaseó completamente con helio y se calentó a una temperatura de reacción controlada termostáticamente de 37 °C. Una solución de ditionito de sodio (Na2S20 ) (100 ?l de una solución de 100 mg/ml en agua desgaseada) se agregó a una porción (1.4 ml) de cada solución de prueba. Se tomaron alícuotas de la solución de reacción a intervalos regulares y se analizaron por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) por la liberación de la porción del fármaco citotóxico y la formación de la 3, 4-dihidrocumarina apropiada. Las condiciones típicas de HPLC involucran el uso de una columna de fase inversa S50DS1 (250 x 4.6 mm, empacada con partículas Spherisorb con recubrimiento de octadecilsilano de 5 mieras de Jones Chromatography, Hengoed, Glamorgan, UK) usando- una mezcla 75:25:0.1 de acetonitrilo, agua y ácido trifluoroacético como eluyente y una velocidad de flujo de 1.5 ml por minuto. En general, se encontró que, bajo condiciones reductivas, los compuestos de la" invención de la fórmula I rápidamente liberan la porción citotóxica del fármaco con un y. de menos de 2 horas, preferiblemente menos de 1 hora, de mayor preferencia menos de 20 minutos y especialmente menos de 10 minutos. En general, se encontró que las condiciones reductivas causaron la liberación de la porción citotóxica del fármaco tan rápidamente que el producto hidroquinona de la etapa de reducción no pudo detectarse. En tales casos, el y de liberación del fármaco citotóxico fue sustancialmente menor de 10 minutos. Como se establece anteriormente es un objeto adicional de otro aspecto de la presente invención proporcionar compuestos de doble profármaco los cuales poseen un potencial de reducción equilibrado, es decir un potencial de reducción que no es tan alto que una porción significativa de la reducción ocurra fuera de las áreas de baja tensión de oxígeno y ni tan baja que una proporción significativa de la reducción no ocurra en un área de baja tensión de oxígeno. El potencial de reducción de los compuestos de la presente invención puede valorarse, por ejemplo, usando el siguiente procedimiento de prueba: Cada compuesto de prueba (2 mg) se disuelve en DMF y se lleva a cabo una voltametría cíclica usando una Luggin Cell acoplada con electrodos de platino de trabajo y secundarios y un electrodo de referencia de calomel saturado estándar (SCE) y bromuro de tetra-butilamonio (0.1 moles por litro en DMF) como electrólito (véase, por ejemplo, G.A. Mabbott, J Chem. Ed., 1983, 60_, 697 y J.G. Dick et al., Metrohm Monographs, Electrode Reaction Kinetics determinadas por Cyclic Sweep Triangular Wave Voltammetry, 1983) . En un experimento típico, por ejemplo, _el potencial del electrodo de trabajo, controlado relativo al electrodo de referencia, se midió a 100 mV por segundo del potencial inicial al potencial de interrupción y de vuelta al potencial inicial. La corriente producida se gráfico como una función del potencial y el potencial del pico catódico (Epc) se tomó como una medida del potencial de reducción en la solución de DMF. Se determinó un valor de Eaq para cada compuesto de prueba en la solución acuosa por medio de .una gráfica de calibración basada en los valores medidos de Epc de las soluciones de DMF de un grupo de compuestos de quinona estándar para los cuales son conocidos los valores de Eaq pH 7 en soluciones acuosas (P. Wardman, J., Phys. Chem. Ref. Data, 198.9 1_8,_ 1637) . La gráfica de calibración permitió determinar la siguiente ecuación : Eaq (V) = 1.23 Epc (V) + 0.62 En general, los compuestos de la invención de la fórmula I tienen un valor calculado de Eaq en el rango,- por ejemplo, de -300 a -600 mV, preferiblemente en el rango, por ejemplo, de -300 a -500 mV, de mayor preferencia en el rango, por ejemplo, de -300 a -475 mV. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un agente anti-tumoral de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración local como un ungüento o crema o para la administración rectal co o un supositorio. En general las composiciones anteriores pueden prepararse de una forma convencional usando excipientes convencionales . . El agente anti-tumoral normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del rango de 50-10,000 mg por metro cuadrado del área corporal, es * decir aproximadamente 1-200 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula normalmente contendrá, por ejemplo 1-250 mg del ingrediente activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosificación óptima puede determinarse por el practicante que está tratando a cualquier paciente* particular. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un agente anti-tumoral de la fórmula I como se define anteriormente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención, poseen propiedades anti-poliferativas tales como propiedades anti-tumorales las cuales se cree surgen de la liberación hipoxia selectiva de un agente citotóxico del doble profármaco de la fórmula I. En consecuencia los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en el tratamiento de tumores de tamaño suficiente para poseer regiones hipóxicas de tal forma que la reducción de la porción de 1, 4-benzoquinonilo ocurra y la porción citotóxica se libere posteriormente rápidamente. Se apreciará por la persona experta en la técnica que la actividad anti-proliferativa antes mencionada de los compuestos de la presente invención en contra de agregados esferoidales de células cancerosas de mama de murino EMT6 demuestran no solamente que los * compuestos de la presente invención son profármacos hipoxia selectivos de ---un agente cito-tóxico sino que también el agente citotóxico, una vez que es liberado, se puede difundir dentro de las regiones óxicas cercanas del agregado celular para continuar la destrucción de las células cancerosas. En consecuencia puede liberarse suficiente cantidad citotóxica para causar la estasis del crecimiento del agregado esferoidal de células cancerosas. Así de acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona el uso de un agente anti-tumoral de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo a un rasgo adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende la administrando al animal de una cantidad efectiva de un agente anti-tumoral de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente. Como se estableció anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad proliferativa particular necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que se está tratando. Una dosis unitaria en el rango, por ejemplo, de 1-200 mg/kg, preferiblemente 1-100 mg/kg, de mayor preferencia 1-10 mg/kg se contempla. El efecto anti-tumoral. de los compuestos de la presente invención puede aplicarse como una terapia sola o puede involucrar, además, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede lograrse- por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los compuestos individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es una práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer tal como -una combinación de cirugía, radioterapia y/o quimioterapia. En particular, se conoce que la ixradiación o tratamiento con agentes antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular puede aumentar la cantidad de tejido hipóxico dentro de un tumor. Por lo tanto la efectividad de los compuestos de la presente invención se espera que mejoren por el tratamiento conjunto con radioterapia y/o con un agente antiangiogénico. En general tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico: ' (i) agentes antiangiogénicos que incluyen aquellos' que se cree actúan a manera de inhibición del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) tal como los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035 y WO 97/32856 y agentes antiangiogénicos que trabajan por diferentes mecanismos, por ejemplo linomida, inhibidores de la función integrina ?v?3, angiostatina, razoxina y talidomida; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrolj , inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) , antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luproluro y buserelina) , inhibidores de testosterona 5 -dihidroreductasa (por ejemplo finasterida) , agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función receptora del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de factores de crecimiento (por ejemplo inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), factor de crecimiento derivado de plaqueta y factor de crecimiento de hepatocito tal como inhibidores del receptor del EGF de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa) ; y (iii) fármacos anti-proliferativos , antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como el metotrexato y raltitrexed, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina y arabinósido de citosina) ; antibióticos anti-tumorales (por ejemplo las bleomicinas y antraciclinas como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); derivado de platino (por ejemplo cisplatina y carboplatina); agentes alquilantes (por ejemplo nitrógeno mostaza, melfalano, clorambucil, busulfano, ciclofosfamida, if-ósfamida, nitrosoureas y tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca tal como vincrisitina y taxoides como taxol y taxótero) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tal como etoposido y teniposido, amsacrina y topotecan) . La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se diga lo contrario: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporaciopn giratoria in vacuo y los procedimientos^ de trabajo se llevaron a cabo después de la eliminación de residuos sólidos tales como agentes secantes por filtración; (ii) a menos que se diga lo contrario, las operaciones se llevaron- a cabo a* temperatura ambiente, esto es en el rango de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizaron sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichróprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Germany; (iv) los rendimientos se dan solamente para ilustración y no son necesariamente los máximos obtenibles; (v) los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de punto de fusión automático Mettier SP62, un aparato de baño de aceite o un aparato de placa caliente Koffler. (vi) las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron por (generalmente protón) resonancia magnética nuclear (RMN) y técnicas de espectro de masa; valores de cambio químico de resonancia magnética de protones se midieron sobre la escala delta" y las multiplicidades pico se muestran como sigue: s, sencillo; d, doble; t, triple; m, múltiple, a menos que se diga lo contrario los productos finales de la fórmula I se disolvieron en CD3SOCD3 para la determinación de los valores de RMN; (vii)los intermedios generalmente - no se caracterizaron completamente y la pureza se valoró - por cromatografía de capa fina (TLC), infra-rojo (IR) o análisis de RMN; (viii) se usan las siguientes abreviaturas: DMF N, N-dimetilformamida ; DMA N,N-dimetilacetamida; DMSO Dimetilsulfóxido ; EDTA Acido etilendiamintetracético, Ejemplo 1 Se agregó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.185 g) a una mezcla agitada de ácido 3- ( 5-metil-3-propil-l, 4-benzoquinon-2-il) -3-metilbutírico (0.17 g) , diclorhidrato de 4- [dis (2-cloroetil) amino] -N-metilanilina (Chem. Abs., 73, 120373 y J. Chem. Soc. Perkin Jrans. I, 1973, 2397-2402; 0.17 g) , 1-hidroxibenzotriazol (0.87 g) , trietilamina (0.277 ml) y cloruro de metileno (7 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla 4:1 de éter de petróleo (punto de ebullición 40 a 60°C) y acetado de etilo como eluyente. Se obtuvo así N-{4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil} -3- (5-metil-3-propil-l , 4-benzoquinon-2-il) -3-metil-N- metilbutiramida (0.105 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 0.97 (t, 3H), 1.32 (s, 6H) , 1.46 (m, 2H) , 1.98 (s, 3H), 2.52 (m, 2H) , .2.78 (m, 2H), 3.12 (s, 3H) , 3.67 (t, 4H) , 3.77 (t, 4H) , 6.52 (s, 1H) , 6.68 (d, 2H), 7.03 (d, 2H) ; Espectro de Masa: (M + Na+) 519, 517, 515. El ácido 3- (5-metil-3-propil-l, 4-benzoquinon-2-il ) -3-metilbutírico usado como un material de partida se obtuvo como sigue: Una mezcla de 6-hidroxi- , 4 , 7 , 8-tetrametil-3 , 4-dihidrocoumarina (J. Amer. Chem. Soc, 1983, 105, 2752-2760; 10 g) , bromuro de alilo (12.6 ml) , carbonato de potasio (20 g) y DMF- (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre dietiléter y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó (MgS0 ) y se evaporó. Así se obtuvo 6-aliloxi-4, 4 , 7-trimetil-3, 4-dihidrocumarina (12 g) ; Espectro de RMN : (CDC13) 1.32 (s, 6H) , 2.22 (s, 3H) , "2.58~~ ( s , 2H) , 4.53 (m, 2H) , 5.35 (m, 2H) , 6.05 (m, 2H) ," 6".71 (s," 1H) , "6.85 (s, 1H) . • Una mezcla de una porción del material así obtenido (6 g) y N, -dimetilanilina (96 ml) se agitó y calentó a 200°C durante 5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 4:1 de éter de petróleo (punto de ebullición 40 a 60°C) y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo 5-alil-6-hidroxi-4 , 4 , 7-trimetil-3, 4-dihidrocumarina (3.7 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.42 (s, 6H) , 2.22 (s, 3H) , 2.56 (s, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 4.87 (s, 1H) , 5.2 (m, 2H) , 6.08 (m, 1H) , 6.8 (s, 1H) . Una mezcla de una porción del material así obtenido (1 g) , un catalizador de paladio sobre carbono al 10% (0.15 g) y etanol (60 ml) se agitó bajo una presión de 3 atmósferas de hidrógeno durante 30 minutos. La mezcla zse filtró y el filtrado se evaporó para dar 6-didroxi-5-propil-4 , 4 , 7-trimetil-3, 4-dihidrocoumarina (1 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.06 (t, 3H) , 1.46 (s, 6H)_, 1.66 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.56 (s, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 4.57 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H) . Se agitó una solución del material así obtenida en acetonitrilo (12 ml) y sé calentó a reflujo. Una solución de cloruro férrico hexahidratado (2.18 g) en una mezcla de acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) se agregó en- forma de porciones durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre dietiléter y una solución de bicarbonato de sodio acuoso al 5%. L" fase acuosa se acidificó por la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con dietiléter. La fase orgánica resultante se secó (MgS0 ) y se evaporó. Así se obtuvo ácido 3- (5-alil-2, 3-propil-1 , 4-benzoquinon-2-il) -3-metilbutírico como un aceite (0.335 g) ; Espectro de RMN: (CDClj 0.99 (t, 3H) , 1.42 (m, 2H) , 1.46 (s, 6H), 1.97 (s, 3H) , 2.6 (m, 2H) , 3.03 (s, 2H) , 6.45 (s, 1H) . Ejemplo 2 Una mezcla de ácido 3- (3-alil-2, 5-dimetil-l . -benceoquinonil) -3-metilbutírico (1.38 g) , diclorhidrato de 4-[bis ( (2cloroetil) amino] -N-metilanilina (1.6 _ g) , hexafluorofosdato de 2- (1-benzotriazolil) -1 , 1 , 3, 3-tetrámetiluronio (V) (1.99 g) , trietilamina (1.52 g) y acetonitrilo (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se puruficó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 17:3 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo 3- (3-lilo-2, 5-dimetil-1,*4 -benzoquinonil] -N- { 4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil } -3-metil-N-metilbutimida (0.88 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.3 (s, 6H) , 2.0 (s, 3Hi_, 2.1 (s, 3H) , 2.73 (s, 2H) , 3.1 (s, 3H) , 3.2 (d, 2H) , 3.62-3.82 (m, 8H) , 5.04 (m, 2H) , 5.8 (m, 1H) , 6.65-7.1 (m, 4H) ; Espectro de Masa: (M + H+) 509, 507, 505. _ El ácido 3- (3-alil-2, 5-dimetil-l, 4-benzoquinonil) - 3-metilbutírico utilizado como un material de partida se obtuvo como sigue: Se agregó bromuro de alilo (8.45 g) a una mezcla de 6-hidroxi-4, 4,5, 8 -tetrametil-3, 4 , dihidrocoumerina ( J_. Org. Chem. , 1989, 5_4, 3303-3310; 5 g) , carbonato de potasio (9.4 g) y DMF (50 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre dietiléter y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó (MgS04) y se evaporó. Así se obtuvo 6-aliloxi-4 , 4 , 5, 8-tetrametil-3, 4 , dihidrocoumerina (5.2 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.48 (s, 6H), 2.28 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.57 (s, 2ñ) , 4.5 (m, 2H) , 5.36 (m, 2H) , 6.07 (m, 1H) , 6.63 (s, 1H) . Una mezcla de una porción del material así obtenido (3 q) , y N, N-dietilanilina (40 ml) se agitó y se calentó a 180°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó por la adición de ácido clorhídrico acuoso 5N y se extrajo con acetao de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó (MgS0 ) y se evaporó. Así se obtuvo 7-alil-6-hidroxi-4, 4, 5, 8-tetrametil-3, 4-dihidrocoumarina (2.9 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.48 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) , 2.58 (s, 2H), 3.44 (d, 2H) , 4.84 (s amplio, 1H) , 5.12 (m, 2H) , 5.98 (m, 1H) . "" Una mezcla de una porción del material así obtenido (2.6 g) , una solución de hidróxido de sodio acuosa ÍN (17.5 ml) y acetonitrilo (50 ml) se agitó a temperatura ambiente en aire-durante 4 días. La mezcla se acidificó por la adición de ácido clorhídrico acuoso 5N y se extrajo con acetao de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó (MgS0 ) y se evaporó. Así se obtuvo ácido 3 (3-alil-2, 5-dimetil-l, 4-benzoquinonil ) -3-metilbutírico como un aceite (2.7 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.44 (s, 6H) , 1.95 (s, 3H)_, 2.14 (s, 3H) , 3.0 (s, 2H), 3.19 (d, 2H) , 5.0 (m, 2H) , 5.77 (m, 1H). Ejemplo 3 Una mezcla de ácido 3- (2 , 5-dimetil-3-propil-l , 4-benzoquinonil) -3-metilbutírico (0.65 g) , diclorhidrato de 4- [bis (2-cloroetil) amino] -N-metilanilina (0.716 g) , hexafluorofosfato de 2- ( 1-benzotriazolil ) -1 , 1 , 3 , -tetrametiluronio (V) (0.935 g) , trietilamina (0.709 g) y acetonitrilo (15 ml) se agitó a temperatura durante 40 horas. La "mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice utilizando una mezcla 17:3 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo N-{ 4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil} -3- (2, 5-dimetil-3-propil-l, -benzoquinonil) -3-metil-N-metilbutiramida como una goma (0.464 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 0.97 (t, 3H), 1.32 (s, 6H)j 1.47 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.1 (s, 3H) , 2 .4 (t, 2H) , 2.75 (s, 2H) , 3.1 (s, 3H) , 3.64-3.82 (m, 8H) , 6.7 (d, 2H) , 7.06 (d, 2H) ; Espectro de masa: (M + H+) 511, 509, 507.

El ácido 3- (2 , 5-dimetil-3-propil-l, 4-benzoquinonil) -3-metilbutírico usado como un material de partida se obtuvo como sigue: Una mezcla de 7-alil-6-hidroxi- , 4 , 5 , 8-tetrametil-3, 4-dihidrocoumarina (3 g) , catalizador de paladio sobre carbono al 10% (0.5 g) y metanol (75 ml) se" agito bajo"una atmósfera, de hidrógeno durante una hora. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. Así se obtuvo 6-hidroxi-4 , 4 , 5, 8-tetrametil-7-propil-3, 4-dihidrocumarina (1.06 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.03 (t, 3H) , 1.46 (s, 6H) , 1.57 (s, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.6 (m, 4H) , 4.58 (s, 1H) . - Una mezcla del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio acuosa 1N (4.5 ml) y acetonitrilo (15 ml) se agitó a temperatura ambiente en aire durante 4 días. La mezcla se acidificó por la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó (MgS0 ) y se evaporó. Así se obtuvo el ácido 3- (2, 5-dimetil-3-propil-l, 4-benzoquinonil ) -3-metilbutírico como un aceite (1.12 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 0.93 (t, 3H) , 1.38-1.5 (m, 8H) , 1.95 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.39 (m, 2H) , 3.0 (s, 2H) . Ejemplo 4 Se agregó N,N' -diciciohexilcarbodiimida (0.285 g) a una mezcla agitada del ácido 3- (2, 5-dimetil-l, 4-benzoquinpnil) -3-metilbutírico (0.297 g) , N-hidroxibenzotriazol (0.02 g) y cloruro de metileno (20 ml) la cual ha sido enfriada en un baño con hielo y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. La trietilamina (0.267 g) y el diclorhidrato de 4- [bis (2-cloroetil) amino] -N-metilanilina (0.423 *g) se agitaron a su vez y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 horas y después a temperatura' ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporoó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en alúmina usando progresivamente mezclas polares de hexano y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo N- {4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil} -3- (2, 5-dimetil-l , 4-benzoquinonil) -3-metil-N-metilbutiramida como una goma (0.028 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.3 (s, *6H), 2.05 (d, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 2.75 (s, 2H) , 3.1 (s, 3H) , 3.65-3.85 (m, 8H) , 6.4 (d, 1H) , 6.7 (d, 2H) , 7.05 (d, 2H) ; Espectro de Masa: (M-+ H+)465.

El ácido 3- (2, 5-dimetil-l, 4-benzoquinonil) -3-metilbutírico usado como material de partida se obtuvo como sigue : Una mezcla de 6-hidroxi-4 , 4 , 5, 8-tetrametil-3, 4-dihidrocoumarina (J. Org. Chem., 1989, 54_, 3303-3310; 2.2 g) , solución de hidróxido de sodio acuoso ÍN (10 ml) y acetonitrilo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente en aire durante dos días. Lá mezcla se acidificó por la adición de ácido clorhídrico acuoso 5N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó (MgS0 ) y se evaporó. Así se obtuvo el material de partida requerido (1.8 g) el cual se usó sin purificación adicional; Espectro de RMN: (CDC13) 1.44 (s, 6H) , 2.12 (s, 3H) , 2.4 (s _3H), 3.02 (d, 2H) , 7.25 (s, 1H) . Ejemplo 5 Una solución de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.126 g) en cloruro de metileno (2 ml) se agregó a una mezcla agitada de ácido 3-- (3-alil-5-metil-l, 4-benzoquinon-2-il) -3-metilbutírico (0.115 g) , diclorhidrato de 4- [bis (2-cloroetil) amino] -N-metilanilina (0.146 g) , trietilamina (0.13 ml) y cloruro del metileno (4 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 4:1 de éter de petróleo (punto de ebullición 40 a 60°C) y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo 3- (3-alil-5-metil-l, 4-benzoquinon-2-il) -N- { 4- [bis 2-cloroetil) -amino] fenil } -3-metil-N-metilbutiramida (0.06 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.32 (s, 6H) , 1.9_9__(s, 3H)_, 2.78 (s,_ 2H) , 3.12 (s, 3H) , 3.43 (m, 2H) , 3.67 (t, 4H) , 3.77 (t, 4H) , 5-5.8 (m, 3H) , 5.87 (m, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.68 (d, 2H) , 7.04 (d, 2H) . El ácido 3- (3-alil-5-metil-l, 4-benzoquinon-2-il) -3-metilbutírico usado como material de partida se obtuvo como sigue : Una mezcla de 6-hidroxi-4 , 4 , 7-trimetil-3, 4-dihidrocoumarin (J. "Amer. Chem. Soc, 1983, 105, 2752-2760; 10 g) , bromuro de alilo (12.6 ml ) , carbonato de potasio (20 g) y DMF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre dietiléter y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro de -sodio acuosa saturada, se secó (MgS0 ) y se evaporó. Así se obtuvo 6-aliloxi-4 , 4 , 7-trimetil-3 , 4-dihidrocoumarina (12 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.32 (s, 6H) , 2.22 j3_, ^3H_ 2.58 (s," 2H) , 4.53 (m, 2H) , 5.35 (m, 2H) , "6.05 (m, ~2H] , 6.71 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) . Una mezcla de una porción (6 g) del material asi obtenido y N, N-dimetilanilina (96 ml) se agitó y se calentó a 200—0 durante 5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 4:1 de éter de petróleo (punto de ebullición 40 a 60°C) y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo 5-alil-6-hidroxi-4 , 4 , 7-trimetil-3, 4-dihidrocoumarina (3.7 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.42 (s, 6H), 2.22 (s, 3H)", 2.56 (s, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 4.87 (s, 1H) , 5.2 (m, 2H) , 6.08 (m, 1H) , 6.8 (s, 1H) . Una solución de una porción (3 g) del material así obtenido en acetonitrilo (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo. Una solución de cloruro férrico hexahidratado (13 g) en una mezcla de acetonitrilo (60 ml) y agua (60 ml) se agregó en forma de porciones durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre dietiléter y una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 5%. La fase acuosa se acidificó por la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con dietiléter. La fase orgánica resultante se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se -secó (MgS04) y se evaporó. Así se obtuvo ácido 3- (3-alil-5-metil-l, 4-benzoqumon-2-il) -3-metilbutírico (0.97 g) ; Espectro RMN: (CDC13) 1.47 (s, 6H) , 1.99 (s, 3H) , 3.04 (s, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 5.02 (m, 2H) , 5.85 (m, 1H) , 6.49 (s, 1H) . Ejemplo 6 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2, se hizo reaccionar ácido 3- (2, 3, 5-trimetil-l, 4-benzoquinonil) -3-metilbutírico con diclorhidrato de 4- [bis (2-cloroetil) amino] -N-metilanilina . El producto se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 9:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo N-{4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil } -N-meti1-3-meti1^3- (2, 3, 5-trimetil-1, -benzoquinonil) butiramida como un sólido en 30% de rendimiento; Espectro de RMN: (CDC13) 1.32 (s, 6H), 1.95 (s, 3H) , 2.0 (s, 3H) , 2.1 (s, 3H) , 2.75 (s, 2H) , 3.1, (s, 3H) , 3.64-3.82 (m, 8H) ,"~ 6.6?-7.1 (m, 4H) ; Espectro de masa: (M + H+) 479. El ácido 3- (2, 3, 5-trimetil-l, 4-benzoquinonil ) -3— metilbutírico usado como material de partida se obtuvo como sigue: Se agregó 3, 3-dimetilacrilato de metilo (_6 g) a una mezcla agitada de 2, 3, 5-trimetilhidroquinona (7.6 g) y ácido metansulfónico (40 ml) la cual se había calentado a 75°C y la mezcla se agitó a 75°C durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre una mezcla de hielo y agua y la mezcla resultante se_ extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 5%, se secó (MgS04) y se evaporó. Así se obtuvo 6-hidroxi-4 , 4 , 5, 7 , 8- pentametil-3, 4-dihidrocoumarina (10.7 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.48 (s, 6H) , 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.55 (s, 2H) , 4.6 (s, 1H) .

.Una mezcla de una porción (5.85 g) del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio acuosa 0.5N (50 ml) y acotonitrilo (100 ml) se agitó a temperatura ambiente en aire durante 18 horas. La mezcla se acidificó por la adición de ácido clorhídrico acuoso 5N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó (MgS0 ) y se evaporó. Así se obtuvo el material de partida requerido (4.1 g) el cual se usó sin purificación adicional; Espectro de RMN: (CDC13) 1-46 (s, 6H) , 1.93 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) , 3.02 (s, 2H) . Ejemplo 7 Usando un procedimiento análogo a ese descrito en el Ejemplo 4, el ácido 3- (2 , 3-dimetoxi-5-metil-l, 4-benzoquinonil) -3-metilbutírico ( J. Org. Chem. , 1989, 54, 3303-3310) se hizo reaccionar con diclorhidrato de 4- [bis (2-cloroetíl) amino] -N-metilanilina . El producto se purificó por cromatografía en columna en sílice usando mezclas crecientemente polares de hexano y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo N- { 4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil } -3- (2, 3-dimetoxi-5-metil-l, 4-benzoquinonil) -3-metil-N-metilbutiramida como un aceite en 7% de rendimiento; Espectro de RMN: (CDCI3) 1.31 (s, 6H), 2.1 (s, 3H) , 2.78 (s, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 3.67-3.82 (m, 8H) , 3.95 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 6.72 (d, 2H) , 7.06 (d, 2H) ; .

Espectro de Masa: (M + H+) 511. Ejemplo 8 Usando un procedimiento análogo a ese descrito en el Ejemplo 5, el ácido 3- (5-alil-2, 3-dimetoxi-l, 4-benzoquinonil) -3-metilbutirico se hizo reaccionar con diclorhidrato de 4- [bis (2-cloroetil ) amino] -N-metilanilina . El producto se purificó por cromatografía en columna en sílice usando mezclas crecientemente poiares de éter de petróleo (punto de ebullición 40 a 60°C) y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo 3- (5-alil-2, 3-dimetox?-l, 4-benzoquinonil) -N-[4-fbis (2-cloroetil) amino] fenil } -3-metil-N-metilbutiramida como un aceite en 29% de rendimiento; Espectro de RMN: (CDC13) 1.32 (s, 6H) , 2.76 (s, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 3.39 (d, 2H) , 3.68 (t, 4H) , 3.77 (t, 4H), 3.96 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 5.02-5.06 (m, 2H) , 5.76-5.86 (m, 1H) , 6.69 (d, 2H), 7.04 (d, 2H); Espectro de masa: (M + Na+)_ 559, 561 y 563. -_ 'El ácido 3- (5-alil-2, 3-dimetoxi-l, 4-benzoquinonil) -3-metilbutírico usado como material de partida se obtuvo como sigue: Se agregó hidrosulfito de sodio (Na2S204, 26 g) en forma de porciones a una solución agitada de 2, 3-dimetoxi- 1, 4-benzoquinona (J. Med. Chem., 1971, 14_, 45; 5 g) en una mezcla de metanol (50 ml) y agua (100 ml ) . _ La mezcla_ resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó para dar 2,3-dimetoxihidroquinona (2 g) ; Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3.71 (s, 6H) , 6.37 (s, 2H) , 8.47 (s, 2H) . Una mezcla de 2 , 3-dimetoxihidroquinona (3.6 g) , 3, 3-dimetilac?lato de metilo (3.2 ml) y ácido metansulfónico (36 ml) se agitaron y se calentaron a 70°C durante 2 horas.

La mezcla se vertió sobre una mezcla de hielo y agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 5%, se secó (MgS0 ) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 3:2 de éter de petróleo (p*.e. 40 a 60°C) y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo 6-hidroxi-7, 8-dimetoxi-4 , 4-dimetil-3, 4-dihidrocoumarina (2.3 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.3 (s, 6H) , 2.59 (s, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 5.58 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) . Una mezcla de 6-hidroxi-7 , 8-dimetoxi-4, 4-dimetil-3, 4-clihidrocoumarin (1.6 g) , bromuro de alilo (1.65 ml), carbonato de potasio (2.63 g) y DMF (15 ml) se agitó y se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se dividió entre dietiléter y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de cloruro acuosa saturada, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 3:2 de éter de petróleo (p.e. 40 a 60°C) y dietiléter como eluyente. Así se obtuvo 6-aliloxi-7, 8-dimetoxi-4 , 4-dimetil-3, 4-dihidrocoumarina (1.51 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.31 (s, 6H) , 2.59 (s, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.57 (d, 2H) , 5.37 (m, 2H) , 6.08 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H) . " Una mezcla del material así obtenido y , N-dimetilanilina (20 ml) se agitó y se calentó a 200°C durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 1:1 de éter" de petróleo (p.e. 40 a 60°C) y dietiléter como eluyente. Así se obtuvo 5-alil-6-hidroxi-7, 8-dimetoxi-4 , 4-dimetil-3, 4-dihidrocoumarina (1.4 g) ; Espectro de RMN: (CDCI3J 1.44 (s,_ 6H) , 2.56 (s, 2H) , 3.58 (m, 2H), 3.91 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 5.02 (m, 2H) , 5.73 (s, 1H) , 6.02 (m, 1H) . Una mezcla de una porción (0.65 g) del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio acuosa 2N (1 ml) y agua (25 ml) se agitó a temperatura ambiente en aire durante 1.5 horas. La mezcla se extrajo con dietiléter. La fase orgánica se lavó con agua y con un solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó, por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 50:50:0.1 de éter de petróleo (p.e. 40 a 60°C) , dietiléter y ácido acético como eluyentes. Así se obtuvo el material de partida requerido (0.112 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1-46 (s, 6H) , 3.03 (s, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.9 (s, 3H), 3.95 (s, 3H) , 5.02 (m, 2H") , 5.83 (m, 1H) . Ejemplo 9 Se agregó cloroformiato de etilo (0.060_ ml ) a una mezcla agitada de ácido 3- (2, 3-dimetoxi-5-metil-l, 4-benzoquinonil) -3-metilbutírico (0.14 g) , trietilamina (0.087 ml) y cloruro de metileno (5 ml) la cual se había enfriado a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó a su vez dicloruro de N-alil-4- [bis (2-cloroetil) amino] anilina (0.173 g) y trietilamina (0.14 ml ) la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y dietiléter como eluyente. Así se obtuvo N-alil-N- {4- [bis (2-clorbetil) amino] fenil } -3- (2, 3-dimetoxi-5-metil-l , 4-benzoquinonil) -3-metilbutiramida (0.11 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.31 (s, 6H) , 2.09 (s,~ 3H) , 2.77 (s, 2H) , 3.67 (t, 4H) , 3.77 (t, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 4.13 (d, 2H) , 5.04 (m, 2H) , 5.73 (m, 1H) , 6.67 (d, 2H) , 7.01 (d, 2H) . "" El diclorhidrato de N-alil-4- [bis (2-cloroetil) amino] anilina usado como material de partida se obtuvo como sigue: Se agregó 2-ter-butoxicarboniloxíimino) fenil-acetonitrilo (BOC-ON; 13.5 g) a una mezcla de 4- [bis (2-hidroxietil) amino] anilina [10 g; preparada neutralizando la correspondiente sal de diclorhidrato ( J. Org. Chem. , 1961, 26, 1933)], acetona (100 ml) y agua (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con solución de ácido clorhídrico acuosa 2N. La fase acuosa se neutralizó por la adición de solución de hidróxido de sodio acuosa 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo 4- [bis (2-hidroxietil) amino] -N- (ter-butoxicarbonil) anilina (11.84 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1.59 (s, 9H) , 3.56 (t, 4H) , 3.84 (t, 4H) , 6.5 (s amplio, 1H) , 6.71 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) . Una mezcla de una porción (2 g) del material así el obtenido, cloruro del ter-butildimetilsililo (2.5 g) , imidazol • (2.3 g) y DMF (20 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y dietiléter como eluyente. Así se obtuvo 4- [bis (2-ter-butildimetilsililoxietil) amino] -N- (ter-butoxicarbonil) anilina (3.85 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 0.0 (s, 12H) , 0.85 (s,_ 18H) , 1.47 (s, 9H) , 3.42 (t, 4H) , 3.69 (t, 4H) , 6.18 (s amplio, 1H) , 6.58 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) .

Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 0.265 g) a una solución agitada de 4- [bis (2-ter-butildimetilsililoxíetil) amino] -N- (ter-butoxicarbonil) -anilina (3.15 g) en DMF (20 ml ) la cual se había enfriado a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó bromuro de alilo (0.625 ml ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó agua (5 ml) y la mezcla se dividió entre el dietiléter y agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó para dar lL-alil-4- [bis (2-ter-butildimetilsililoxietil ) amino] -N- ( ter-butoxicarbonil) anilina (3.5g); Espectro de RMN: (CDC13) 0.0 (s, 12H) , 0.81 (s, 9H) , 0.82 (s, 9H) , 1.4 (s, 9H) , 3.43 (t, 4H) , 3.71 (t, 4H) , 4.11 (d, 2H), 5.07 (m, 2HT, 5.87 (m, 1H) , 6.58 (d, 2H) , 6.93 (d, 2H) . Una mezcla del material así obtenido y fluoruro de tetra-n-butilamonio (1.1 M en THF; 55 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo N-alil-4- [bis (2-hidroxietil) amino] -N- (ter-butoxicarbonil) anilina (2.09 g) ; Espectro de RMN: (CDCI3) 1.44 (s, 9H) , 3.55 (t, 4H) , 3.83 (t, 4H) , 4.13 (d, 2H) , 5.11 (m, 2H) , 5.89 (m, 1H) , 6.61 (d, 2H) , 7.04 (d, 2H) . Una mezcla del material así obtenido, tetracloruro de carbono (12 ml), trifenilfosfina (4.92 g) y acetonitrilo (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.

El -solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice usando una mezcla 17:3 de éter de petróleo (p.e. 40 a 60°C) y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo N-alil-4- [bis (2-cloroetil) amino] -N- (ter-butoxicarbonilo) anilina (1.49 g) ; Espectro de RMN: (CDC13) 1-44 (s, 9H) , 3.61 (t, 4H) , 3.7 (t, 4H) , 4.14 (d, 2H) , 5.12 (m, 2H) , 5.88 (m, 1H) , 6.61 (d, 2H) , 7.08 (d, 2H) . Una solución saturada de gas de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (6.5 ml) se agregó a " una solución del material así obtenido en acetato de etilo (5 ml ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se aisló. Así se obtuvo diclorhidrato de N-alil-4- [bis (2-cloroetil) amino] anilina (0.56 g ; Espectro de RMN: (CD3SOCD3) 3.75 (s, 8H) , 3.87 (d, 2H) , 5.37 (d, 1H) , 5.45 (d, 1H) , 5.95 (m, 1H) , 6.86 (d, 2H) , 7.37 (d, 2H) . Ejemplo 10 Composiciones Farmacéuticas Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéutica representativas de la invención como se define en la presente (el ingrediente activo se llama "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos: (a) * Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Croscarmelosa de sodio 12.0 Pasta de almidón de maíz (5% de pasta peso/volumen) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Cros.carmelosa de sodio 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% de pasta peso/volumen) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III ' mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscarmelosa de sodio 4.0 Pasta de almidón de maíz (5% de pasta peso/volumen) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X ". 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Magnesio 1.5 (e) Inyección I * (50 mg/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio 15.0% v/v ácido clorhídrico 0.1 M (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección hasta el 100% (f) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 15.0% v/v Agua para inyección hasta el 100% (g) Inyección III (1 mg/ml, regulado a pH6) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 2.26% p/v Ácido cítrico 0.38% p/v Polietilenglicol 400 3.5% p/v Agua para inyección hasta el 100% " (h) Aerosol I mg/ml Compuesto X....' 10.0 Trioleato de sorbitan 13.5 Triclorofluorometano 910.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II mg/ml Compuesto X 0.2 Trioleato de sorbitan 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetradifluoroetano 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml Compuesto X 2.5 Trioleato de sorbitan 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetradifluoroetano 191.6 (k) Aerosol IV ' mg/ml Compuesto X 2.5 Lecitina de soya 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetradifluoroetano 191.6 (1) Ungüento ml Compuesto X 40 mg Etanol : 300 ?l Agua 300 ?l l-Dodecilazacicloheptan-2-ona 50 ?l Propilenglicol., hasta 1 ml Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por _ procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden ser entéricas recubiertas por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato ftalato de celulosa.

Las formulaciones en aerosol (h)-(k) pueden usarse junto con dispensadores de dosis medida en aerosol estándar, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitan y lecitina de soya pueden remplazarse por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, polisorbato 80, oleato de poliglicerol o ácido oleico.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Un agente antitumoral de la fórmula I en donde R es hidrógeno, alquilo de Cl-4, alquenilo de C3-4, alquinilo de C3-4, hidroxialquilo de Cl-4, alcoxi de Cl-4-alquilo de Cl-4, aminoalquilo de Cl-4, alquilamino de Cl-4-alquilo de Cl-4, di- [alquilo de Cl-4 ] amino-alquilo de Cl-4, pirrolidin-1-il-alquilo de Cl-4, piperidinalquilo de Cl-4, morfolinalquilo de Cl-4, piperacin-1-il-alquilo de Cl-4, 4-alquilpiperacin de Cl-4-l-il-alquilo de Cl-4, carboxialquilo de Cl-4, alcoxicarbonilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, carbamoilalquilo de Cl-4, N-alquilcarbamoilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, N, N-di- [alquilo de Cl-4] carbamoilalquilo de Cl-4, hidroxi, alcoxi de Cl-4, hidroxialcoxi de C2-4, alcoxi de Cl-4-alcoxi de C2-4, aminoalcoxi de C2-4, alquilamino de Cl-4-alcoxi de C2-4, di- [alquilo de Cl-4] amino-alcoxi de C2-4, pirrolidin-1-il-alcoxi de C2-4, piperidinalcoxi de C2-4, morfolinoalcoxi de C2-4, piperacin-1-il-alcoxi de C2-4, 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alcoxi de C2-4, alquiltio de Cl-4, alquilsulfinilo de Cl-4 o alquilsulfonilo de Cl-4; • R2 es hidrógeno, alquilo de Cl-4, alquenilo de C3-4, alquinilo de C3-4, hidroxialquilo de Cl-4, alcoxi de Cl-4-alquilo de Cl-4, aminoalquilo de Cl-4, alquilamino de Cl-4-alquilo de Cl-4, di- [alquilo de Cl-4] amino-alquilo de Cl-4, pirrolidin-1-il-alquilo de Cl-4, piperidinoalquilo de Cl-4, morfolinoalquilo de Cl-4, piperacin-1-il-alquilo de Cl-4, 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alquilo de Cl-4, carboxialquilo de Cl-4, alcoxicarbonilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, carbamoilalquilo de Cl-4, N-alquilcarbamoilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, N, N-di- [alquilo de Cl-4 ] carbamoil-alquilo de Cl-4, hidroxi, alcoxi de Cl-4, hidroxialcoxi de C2-4, alcoxi de C1--4-alcoxi de C2-4, aminoalcoxi de C2-4, alquilamino de Cl-4-alc xi de C2-4, di- [alquilo de Cl-4 ] amin?-alcoxi de C2-4, pirrolidin-1-il-alcoxi de C2-4, piperidinoalcoxi de C2-4, morfolínoalcoxi de C2-4, piperacin-1-il-alcoxi de C2-4 ó 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alcoxi de C2-4; R3 es hidrogeno, alquilo de Cl-4, alquenilo de C3-4, alquinilo de C3-4, hidroxialquilo de Cl-4, alcoxi de Cl-4-alquilo de Cl-4, aminoalquilo de Cl-4, alquilamino de Cl-4-alquilo de Cl-4, di- [alquilo de Cl-4] amino-alquilo de Cl-4, pirrolidin-1-il-alquilo de Cl-4, piperidinoalquilo de Cl-4, morfolinoalquilo de Cl-4, piperacin-1-il-alquilo de Cl-4, 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alquilo de Cl-4, carboxialquilo de Cl-4, alcoxicarbonilo de Cl-4-alquÍlo " de --Cl-4, carbamoilalquilo de Cl-4, N-alquilcarbamoilo de Cl-4-alquilo de Cl-4, N, N-di- [alquilo de Cl-4] carbamoil-alquilo de Cl-4, hidroxi, alcoxi de Cl-4, hidroxialcoxi de C2-4, alcoxi de Cl-4-alcoxi de C2-4, aminoalcoxi de C2-4, alquilamino de Cl-4-alcoxi de C2-4, di- [alquilo de Cl-4 ] amino-alcoxi de C2-4, pirrolidin-1-il-alcoxi de C2-4, piperidinalcoxi de C2-4, morfolinoalcoxi de C2-4, piperacin-1-il-alcoxi de C2-4 ó 4-alquilpiperacina de Cl-4-l-il-alcoxi de C2-4; R4 es alquilo de Cl-4; R5 es alquilo de Cl-4; R6 es hidrógeno o alquilo de Cl-4; R7 es hidrógeno o alquilo de Cl-4; X es N-alquilimino de Cl-4, N-alquenilimino de_C3-4 ó N-alquinilimino de C3-4; m es 1 ó 2 y cada R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de Cl-4, alqueniloxi de C2-4, alquiniloxi de C2-4, alquilo de Cl-4, alquenilo de C3-4, alquinilo de C3-4, amino, alquilamino de Cl-4, di- [alquilo de Cl-4] amino, ciano, alcanoilamino de C2-4, carboxi, alcoxicarbonilo de Cl-4, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de Cl-4 o N, N-di- [alquilo de Cl-4] carbamoilo; Y1 es halógeno, alcanosulfoniloxi de Cl-4, o te..il-alcarvos IloiiilQxi de Cl-4-", Y2 es halógeno, alcanosulfoniloxi de Cl-4, bencensulfoniloxi o fenil-alcanosulfoniloxi de Cl-4; y en donde cualquier grupo heterocíclico en R1, R2
2. R3 es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes de alquilo de Cl-4, y en donde cualquier grupo fenilo en Y1 o Y2 cuando Y1 y Y2 son bencensulfoniloxi o fenil-alcanosulfoniloxi de Cl-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilo de Cl-4, alcoxi de Cl-4, alquilamino de Cl-4 y di- [alquilo de Cl-4] amino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea diferente de hidrógeno. •2. El agente anti-tumoral de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alilo, metilalilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 2- (N-metilcarbamoil) -etilo, 3- (N-metilcarbamoil) propilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil) etilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) propilo, metoxi o etoxi; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo; Rc es hidrógeno, metilo, etilo, propilo isopropilo; R7 es hidrógeno o metilo; X es N-metilimino, N-etilimino, N-propilimino ó N-alil-imino; m es 1 ó 2 y cada R8 es independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciano.; y cada uno de Y1 y Y2 es independientemente cloro, bromo, ~ yodo, metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o fenilmetanosulfoniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea diferente de hidrógeno. 3. El agente anti-tumoral de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alilo, metilalilo, metoxi o etoxi; R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, alilo, metilalilo, metoxi o etoxi; - R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, alilo, metialilo, metoxi o etoxi; R4 es metilo, etilo, propilo o isopropilo; R5 es metilo, etilo, propilo o isopropilo; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo;
3. R es hidrógeno o metilo; X es N-metilamino, N-etilimino, N-propilimino ó N-alilimino; m es 1 ó 2 y cada R8 es independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo; y Y1 es cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi; y Y2 es cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea diferente de hidrógeno.
4. 4. El agente anti-tumpral de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alilo, metoxi o etoxi; R es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alilo, metoxi o etoxi; R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, alilo, metoxi o etoxi; R4 es metilo o etilo; R5 es metilo o etilo; R6 es hidrógeno, metilo o etilo; • R7 es hidrógeno; X es N-metilimin?j N-etilimino, N-propilimino ó N-alilimino; m es 1 y R8 se localiza en meta para X y R8 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo o isopropilo; y cada uno de Y1 y Y2 es cloro, bromo o yodo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea diferente de hidrógeno.
5. 5. El agente antitumoral de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, metilo o metoxi; R2 es hidrógeno, metilo, alilo o metoxi; R3 es metilo, etilo, propilo o alilo; cada uno de R4 y R5 es metilo; cada uno de R6 y R7 es hidrógeno; X es N-metilimino; m es 1 y R8 es hidrógeno; y cada uno de Y1 y Y2 es cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. 6. El agente anti-tumoral de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está seleccionado de: N-{4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil} -3- (5-metil-3-propil-l , 4-benzoquinon-2-il) -3-metil-N- metilbutiramida, 3- ( -ali1-2, 5-dimetil-l, 4 -benzoquinonil ) -N- { 4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil } -3-metil-N-metilbutiramida; N-{4-[bis (2-cloroetil) amino] fenil} -3- (2, 5-dimetil-l, 4-benzoquinonil ) -3-metil-N-metilbutiramida, 3- (3-alil-5-metil-l, 4-benzoquinon-2-?l) -N- {4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil }-3-metil-N-metilbutiramida; N- { 4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil } -3-metil-N-metil-3- (2,3,5-trimetil-1, 4-benzoquinonil) butiramida, N- { 4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil } -3- (2, 3-dimetoxi-5-metil-1, 4-benzoquinonil) -3-metil-N-metilbutiramida y N-alil-N- {4- [bis (2-cloroetil) amino] fenil} -3- (2, 3-dimetoxi-5-metil-1, 4-benzoquinonil) -3-metilbut?ramida; o una sal' farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. 7. El agente anti-tumoral de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque el potencial de reducción del compuesto está en el rango de -300 a -475 mV.
8. 8. El proceso para la preparación de un agente anti-tumoral de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: la reacción de un ácido de la fórmula II en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula III en donde cada uno de X, R8, m, Y1 y Y2 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1; y cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de ia fórmula I, puede obtenerse por reacción del compuesto con una base o ácido adecuado usando un procedimiento convencional y cuando una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula I se requiere, puede obtenerse llevando a cabo el proceso anterior usando un material de partida ópticamente activo, o por re-solución de una forma racémica del compuesto usando un procedimiento convencional.
9. 9. La composición farmacéutica la cual comprende un agente anti-tumoral de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
10. 10. El uso de un agente anti-tumoral de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente.