JP2909620B2 - Ｎ，ｎ−ジアルキルアミノフェニル基を有する新規アミノ酸誘導体 - Google Patents

Ｎ，ｎ−ジアルキルアミノフェニル基を有する新規アミノ酸誘導体

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JP2909620B2
JP2909620B2 JP8047031A JP4703196A JP2909620B2 JP 2909620 B2 JP2909620 B2 JP 2909620B2 JP 8047031 A JP8047031 A JP 8047031A JP 4703196 A JP4703196 A JP 4703196A JP 2909620 B2 JP2909620 B2 JP 2909620B2
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はロイコトリエンＡ４
ヒドロラーゼに対して阻害作用を有し、リウマチ、乾
癬、炎症性腸疾患、痛風、嚢胞性線維症等の炎症性疾患
の治療剤などの医薬として有用な、側鎖にＮ，Ｎ−ジア
ルキルアミノフェニル基が導入された、新規含硫黄およ
び含酸素アミノ酸誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】エポキシドヒドロラーゼの一つであるロ
イコトリエンＡ４（以下、ＬＴＡ４と略記する）ヒドロ
ラーゼは、活性中心に亜鉛を必要とする金属含有酵素で
ある。
【０００３】ＬＴＡ４ヒドロラーゼは、ＬＴＡ４から強
力な前起炎物質であるロイコトリエンＢ４（以下、ＬＴ
Ｂ４と略記する）への生化学的変換の触媒的役割を果た
す。
【０００４】ＬＴＢ４は５−リポキシゲナーゼ経路中に
おいて生成するアラキドン酸代謝物で、肥満細胞、好中
球、単球、マクロファージ等を含む種々の細胞で生合成
され、炎症の重要なメディエーターとしての役割を担っ
ている。ＬＴＢ４は白血球の走化性、凝集、脱顆粒およ
び多形核白血球の蓄積を誘導し、血管透過性および浮腫
形成を亢進させる。そのため、炎症性疾患、例えば、リ
ウマチ（J. Clin. Invest., 66, 116-117 (1980)）、乾
癬（Br. J. Pharmacol., 83, 313-317 (1984)）、炎症
性腸疾患（Gastroenterology, 86, 453-460 (1984)）、
痛風（Lancet,2, 1122-1124 (1982) ）の病変部および
嚢胞性線維症の喀痰中（Lancet, 342, 465-469 (1993)
）には、特に高レベルのＬＴＢ４が検出されているこ
とが報告されている。
【０００５】したがって、ＬＴＡ４ヒドロラーゼを阻害
する化合物は、ＬＴＢ４の生成を防止し、炎症性疾患に
対して治療効果を発現すると期待される。
【０００６】３−オキシラニル安息香酸およびその誘導
体が、ＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用を有し、乾癬、炎
症性腸疾患、関節炎、痛風等の炎症性疾患の治療剤とし
て有用であることが報告されている（特開平２−１３４
３７５号公報）。
【０００７】また、（＋）−１−（３Ｓ，４Ｒ）−［３
−（４−フェニルベンジル）−４−ヒドロキシクロマン
−７−イル］シクロペンタンカルボン酸が、ＬＴＡ４ヒ
ドロラーゼ阻害作用を有し、コラーゲン誘発関節炎モデ
ルにおいて関節炎発症を抑制したことが報告されている
（J. Med. Chem., 37, 3197-3199 (1994) ）。
【０００８】一方、本発明の構造的特徴は、硫黄または
酸素原子を有するアミノ酸において、その硫黄または酸
素原子が（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェニル）アルキ
ルと結合し、アミノ基が含硫黄アシル基と結合している
ところにあるが、化学構造の観点から従来の技術を以下
に説明する。
【０００９】含硫黄アミノ酸誘導体の側鎖にフェニル基
が導入された化合物が、リウマチ様因子の不活性化作用
ならびにアンジオテンシン変換酵素阻害作用を有するこ
とからリウマチ様疾患治療剤ならびに降圧剤として有用
であること（特開昭６１−１６５３６２号公報）、およ
びエンドペプチダーゼ２４．１１阻害作用を有すること
（J. Med. Chem., 37, 2461-2476 (1994) ）が報告され
ている。しかしながら、これらの報告に記載されている
化合物におけるアミノ酸側鎖のフェニル環は無置換であ
り、フェニル環に置換基が導入された化合物についての
記載はない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、側鎖に
無置換のフェニル環を有する含硫黄アミノ酸誘導体につ
いては種々の研究がなされているが、そのフェニル環に
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基を導入した含硫黄および含
酸素アミノ酸誘導体については未だ研究されておらず、
この化合物の合成研究およびその薬理作用、特にＬＴＡ
４ヒドロラーゼに対する作用についての研究は非常に興
味ある課題であった。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者等はアミノ酸誘
導体側鎖のフェニル環に着目し、そのフェニル環にＮ，
Ｎ−ジアルキルアミノ基を導入した新規アミノ酸誘導体
である、下記一般式［Ｉ］で示される化合物およびその
塩類（以下、本発明化合物とする）の合成を行い、その
薬理作用を検討した。ＬＴＡ４ヒドロラーゼの基質であ
るＬＴＡ４を用いて、酵素反応で生じるＬＴＢ４量を指
標として検討した結果、本発明化合物がＬＴＡ４ヒドロ
ラーゼに対し強い阻害活性を有することが見いだされ
た。本発明化合物は、医薬、特にリウマチ、乾癬、炎症
性腸疾患、痛風、嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療剤
として有用であることが期待される。
【００１２】
【化６】
【００１３】［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基また
はベンゾイル基を示し、該フェニル低級アルキル基およ
び該ベンゾイル基のフェニル環はハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよ
い。
【００１４】Ｒ２はエステル、アミドまたはヒドロキサ
ム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
【００１５】Ｒ３は低級アルキル基を示す。
【００１６】Ｒ４は低級アルキル基を示す。
【００１７】Ａ１はフェニル基で置換されていてもよい
低級アルキレン基を示し、該フェニル基はハロゲン原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい。
【００１８】Ａ２は低級アルキレン基を示す。
【００１９】Ａ３は低級アルキレン基を示す。
【００２０】Ｚは硫黄原子または酸素原子を示す。以下
同じ。］
【００２１】上記で規定する基を詳しく説明する。ハロ
ゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。低級
アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イ
ソプロピル、tert.-ブチル等の１〜６個の炭素原子を有
する直鎖または分枝のアルキルを示す。低級アルカノイ
ルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイ
ル、イソブチリル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示す。低級ア
ルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ
等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
コキシを示す。低級アルキレンとはメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチル
エチレン、ジメチルエチレン、プロピルエチレン、イソ
プロピルエチレン、メチルトリメチレン等の１〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。
【００２２】エステルとは、メチルエステル、エチルエ
ステル、ヘキシルエステル、イソプロピルエステル、te
rt.-ブチルエステル等の低級アルキルエステル、ベンジ
ルエステル等のフェニル低級アルキルエステルなどのよ
うにカルボン酸のエステルとして汎用されるものを示
す。アミドとは、アンモニアとのアミド、メチルアミ
ン、ジメチルアミンやエチルアミン等の低級アルキルア
ミンとのアミド、ベンジルアミン等のフェニル低級アル
キルアミンとのアミドなどのようにカルボン酸のアミド
として汎用されるものを示す。
【００２３】本発明化合物における塩類とは医薬として
許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫
酸等の無機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との
塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン、トリエタノール
アミン塩等の有機アミンとの塩などが挙げられる。ま
た、本発明化合物は水和物の形態をとっていてもよい。
【００２４】ところで、医薬品として用いられる化合物
においては、生体内における吸収促進および持続性向
上、製剤化する上での安定化などを目的として、カルボ
ン酸のエステル化等のプロドラッグ化や、製造手段とし
て、すなわち合成中間体としてそれらの誘導体を用いる
技術も汎用されている。従って、本発明においてもカル
ボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体であるエステルや
アミドの形に変換されていてもよい。
【００２５】
【発明の実施の形態】本発明化合物のうち、好ましい例
としては、下記のものが挙げられる。
【００２６】・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１が水素
原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級
アルカノイル基またはベンゾイル基を示し、該フェニル
低級アルキル基および該ベンゾイル基のフェニル環はハ
ロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基で
置換されていてもよく、Ｒ２が低級アルキルエステルも
しくはフェニル低級アルキルエステルに変換されていて
もよいカルボキシル基；アンモニア、低級アルキルアミ
ンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのアミドに変
換されていてもよいカルボキシル基；またはヒドロキサ
ム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示し、該
フェニル低級アルキルエステルおよび該フェニル低級ア
ルキルアミンのフェニル環はハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレ
ンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基または低級アルカノイルアミノ基で置換されていて
もよく、Ｒ３およびＲ４が低級アルキル基を示し、Ａ１
がフェニル基で置換されていてもよい低級アルキレン基
を示し、該フェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基で置換されていてもよく、Ａ２
およびＡ３が低級アルキレン基を示し、Ｚが硫黄原子ま
たは酸素原子を示す、化合物（ａ）およびその塩類。
【００２７】化合物（ａ）およびその塩類に属するもの
のうち、特に、次の化合物が例示される。
【００２８】・化合物（ａ）において、Ｒ１が水素原
子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基またはベ
ンゾイル基を示す、化合物およびその塩類。
【００２９】・化合物（ａ）において、Ｒ１が水素原
子、メチル基、ベンジル基またはベンゾイル基を示す、
化合物およびその塩類。
【００３０】・化合物（ａ）において、Ｒ１が水素原子
を示す、化合物およびその塩類。
【００３１】・化合物（ａ）において、Ｒ２が低級アル
キルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステルに
変換されていてもよいカルボキシル基；または低級アル
キルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのア
ミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す、化
合物およびその塩類。
【００３２】・化合物（ａ）において、Ｒ２が低級アル
キルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；
または低級アルキルアミンとのアミドに変換されていて
もよいカルボキシル基を示す、化合物およびその塩類。
【００３３】・化合物（ａ）において、Ｒ２がエチルエ
ステルに変換されていてもよいカルボキシル基；または
メチルアミンとのアミドに変換されていてもよいカルボ
キシル基を示す、化合物およびその塩類。
【００３４】・化合物（ａ）において、Ｒ２が低級アル
キルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を
示す、化合物およびその塩類。
【００３５】・化合物（ａ）において、Ｒ２がエチルエ
ステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示す、
化合物およびその塩類。
【００３６】・化合物（ａ）において、Ｒ３およびＲ４
が同一もしくは異なってメチル基またはエチル基を示
す、化合物およびその塩類。
【００３７】・化合物（ａ）において、Ａ１がフェニル
基で置換されていてもよい低級アルキレン基を示す、化
合物およびその塩類。
【００３８】・化合物（ａ）において、Ａ１がメチレン
基、メチルメチレン基、エチレン基、プロピレン基、エ
チルエチレン基、プロピルエチレン基、イソプロピルエ
チレン基、ベンジルエチレン基、フェネチルエチレン
基、トリメチレン基またはメチルトリメチレン基を示
す、化合物およびその塩類。
【００３９】・化合物（ａ）において、Ａ１がメチレン
基、エチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、プ
ロピルエチレン基、イソプロピルエチレン基またはフェ
ネチルエチレン基を示す、化合物およびその塩類。
【００４０】・化合物（ａ）において、Ｚが硫黄原子を
示す、化合物およびその塩類。
【００４１】・化合物（ａ）において、Ｒ１が水素原
子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基またはベ
ンゾイル基を、Ｒ２が低級アルキルエステルもしくはフ
ェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカ
ルボキシル基；または低級アルキルアミンもしくはフェ
ニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されていても
よいカルボキシル基を示す、化合物およびその塩類。
【００４２】・化合物（ａ）において、Ｒ１が水素原
子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基またはベ
ンゾイル基を、Ｒ２が低級アルキルエステルに変換され
ていてもよいカルボキシル基；または低級アルキルアミ
ンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を
示す、化合物およびその塩類。
【００４３】・化合物（ａ）において、Ｒ１が水素原
子、メチル基、ベンジル基またはベンゾイル基を、Ｒ２
がエチルエステルに変換されていてもよいカルボキシル
基；またはメチルアミンとのアミドに変換されていても
よいカルボキシル基を示す、化合物およびその塩類。
【００４４】・化合物（ａ）において、Ｒ１が水素原子
を、Ｒ２が低級アルキルエステルに変換されていてもよ
いカルボキシル基を、Ｚが硫黄原子を示す、化合物およ
びその塩類。
【００４５】・化合物（ａ）において、Ｒ１が水素原子
を、Ｒ２がエチルエステルに変換されていてもよいカル
ボキシル基を、Ｚが硫黄原子を示す、化合物およびその
塩類。
【００４６】本発明化合物の好ましい例として、さらに
下記のものが挙げられる。
【００４７】・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１が水素
原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基または
ベンゾイル基を示し、Ｒ２が低級アルキルエステルもし
くはフェニル低級アルキルエステルに変換されていても
よいカルボキシル基；または低級アルキルアミンもしく
はフェニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されて
いてもよいカルボキシル基を示し、Ｒ３およびＲ４が低
級アルキル基を示し、Ａ１がフェニル基で置換されてい
てもよい低級アルキレン基を、Ａ２およびＡ３が低級ア
ルキレン基を示し、Ｚが硫黄原子または酸素原子を示
す、化合物（ｂ）およびその塩類。
【００４８】・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１が水素
原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基または
ベンゾイル基を、Ｒ２が低級アルキルエステルに変換さ
れていてもよいカルボキシル基；または低級アルキルア
ミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基
を、Ｒ３およびＲ４が低級アルキル基を示し、Ａ１がフ
ェニル基で置換されていてもよい低級アルキレン基を、
Ａ２およびＡ３が低級アルキレン基を示し、Ｚが硫黄原
子または酸素原子を示す、化合物（ｃ）およびその塩
類。
【００４９】・化合物（ｃ）において、Ｒ１が水素原
子、メチル基、ベンジル基またはベンゾイル基を、Ｒ２
がエチルエステルに変換されていてもよいカルボキシル
基；またはメチルアミンとのアミドに変換されていても
よいカルボキシル基を、Ｒ３およびＲ４が同一もしくは
異なってメチル基またはエチル基を示し、Ａ１がメチレ
ン基、メチルメチレン基、エチレン基、プロピレン基、
エチルエチレン基、プロピルエチレン基、イソプロピル
エチレン基、ベンジルエチレン基、フェネチルエチレン
基、トリメチレン基またはメチルトリメチレン基を、Ａ
２がメチレン基またはエチレン基を、Ａ３がメチレン基
を示す、化合物およびその塩類。
【００５０】・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１が水素
原子を、Ｒ２が低級アルキルエステルに変換されていて
もよいカルボキシル基を、Ｒ３およびＲ４が低級アルキ
ル基を示し、Ａ１がフェニル基で置換されていてもよい
低級アルキレン基を、Ａ２およびＡ３が低級アルキレン
基を示し、Ｚが硫黄原子を示す、化合物（ｄ）およびそ
の塩類。
【００５１】・化合物（ｄ）において、Ｒ２がエチルエ
ステルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ３
がメチル基またはエチル基を、Ｒ４がメチル基またはエ
チル基を示し、Ａ１がメチレン基、エチレン基、プロピ
レン基、エチルエチレン基、プロピルエチレン基、イソ
プロピルエチレン基またはフェネチルエチレン基を、Ａ
２およびＡ３がともにメチレン基を示す、化合物および
その塩類。
【００５２】本発明の好ましい化合物の具体例として、
下記式[II]で表される３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ベンジルチオ］−２−（３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニルアミノ）プロピオン酸およびその塩
類、およびその塩類、ならびに単一の光学異性体、単一
のジアステレオ異性体、例えば下記式[XIII]で表される
（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニルアミノ］プロピオン酸、さらには下記
式 [XIV]で表される（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−
メルカプト−２−プロピルプロピオニルアミノ］プロピ
オン酸およびその塩類が挙げられる。
【００５３】
【化７】
【００５４】
【化８】
【００５５】
【化９】
【００５６】本発明化合物の代表的な合成法を下記に示
す。
【００５７】
【化１０】
【００５８】［式中、Ｒ５は低級アルカノイル基または
ベンゾイル基を示し、該ベンゾイル基のフェニル環はハ
ロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基で
置換されていてもよい。
【００５９】Ｒａはアミノ酸のアミノ保護基を示す。
【００６０】Ｒｂはカルボン酸の活性エステルを示す。
【００６１】Ｘはハロゲン原子を示す。］
【００６２】上記で新たに規定した基をさらに詳しく説
明すると、アミノ酸のアミノ保護基とは、tert.-ブトキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のウレ
タン型保護基；ホルミル基等のアシル型保護基；または
トリチル基等のアルキル型保護基などのようにアミノ酸
のアミノ保護基として汎用されるものを示す。活性エス
テルとは、４−ニトロフェニルエステルまたはＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル等のようにアミノ酸の活
性エステルとして汎用されるものを示す。
【００６３】上記式 [III]で表される化合物を、式[IV]
で表される化合物から導かれる式［Ｖ］で表される化合
物と塩基存在下で反応させて、式[VI]で表される化合物
に導き、続いて化合物[VI]からアミノ保護基Ｒａを除去
して式[VII] で表される化合物を得る。次いで、式[VII
I]で表される化合物を式[IX]で表される酸ハロゲン化物
または式［Ｘ］で表される活性エステル体に導き、化合
物[IX]または［Ｘ］を上記化合物 [VII]と塩基存在下で
反応させることにより、Ｒ１が低級アルカノイル基また
はベンゾイル基（そのフェニル環はハロゲン原子、低級
アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていても
よい）である本発明化合物（式[XI]）を得る。次いで塩
基存在下で低級アルカノイル基、またはフェニル環がハ
ロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基で
置換されていてもよいベンゾイル基を化合物[XI]から除
去して、Ｒ１が水素原子である本発明化合物（式[XII]
）を得る。
【００６４】また、本発明化合物のカルボキシル基は、
必要に応じて汎用される方法を用いてエステルに変換す
ることができる。逆に、エステルは、汎用される方法を
用いて加水分解させ、カルボン酸とすることができる。
【００６５】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。
【００６６】一般式［Ｉ］で表される化合物にはジアス
テレオ異性体および光学異性体が存在するが、それらは
すべて本発明に含まれる。光学活性な原料を用いると単
一のジアステレオ異性体および光学異性体が得られる
が、ラセミ体を原料として用いた場合には、汎用される
方法、例えば光学分割剤等を用いる方法により各異性体
を分離することができる。
【００６７】本発明化合物の有用性を調べるべく、本発
明化合物のＬＴＡ４ヒドロラーゼに対する作用を検討し
た。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、基質
としてＬＴＡ４を用いて酵素反応で生じるＬＴＢ４量を
指標として検討した結果、本発明化合物はＬＴＡ４ヒド
ロラーゼに対し強い阻害活性を示した。このことから、
本発明化合物は酵素反応によって生じるＬＴＢ４が関与
する幅広い疾患に有用である。
【００６８】本発明化合物は経口でも、非経口でも投与
することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されてい
る技術を用いて製剤化することができる。例えば錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、
結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン
樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤など
を必要に応じて加えればよい。
【００６９】本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型
等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日
当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍ
ｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００７０】
【発明の実施の形態】以下に、本発明化合物の製造例、
製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本
発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範
囲を限定するものではない。
【００７１】
【実施例】
［製造例］ 参考例１ （２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニルアミノ−３−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロ
ピオン酸（参考化合物１−１）
【化１１】
【００７２】４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル
アルコール（２．０ｇ）を４７％臭化水素酸（１３．５
ｍｌ）に溶解させ、封管中、１２０〜１３０℃で２時間
３０分撹拌する。反応液を減圧濃縮し油状物を得る。次
いで、Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−L-システインジ
シクロヘキシルアミン塩（２．４２ｇ）に、５％クエン
酸水溶液（３０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（３０ｍ
ｌ）で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥することによってＮ−tert.-ブトキ
シカルボニル−L-システインの塩化メチレン溶液を得
る。この溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（４．７ｍｌ）を加え、混合物を先に得られて
いる油状物に撹拌しながら加え、攪拌を室温で２時間３
０分続ける。反応液を減圧濃縮して塩化メチレンを留去
し、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を５％クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物１．３２ｇ（６２．０％）を得る。
【００７３】参考化合物１−９の光学異性体 ［α］Ｄ ２０ −２９．８°（ｃ＝１．０，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１５，２９７８，１７１
１，１６１３，１５２０，１２４６，１１６６，１０５
０
【００７４】参考例１と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００７５】・（２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（参考化合物１−２）
【００７６】・（２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル
アミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（参考化合物１−
３）
【００７７】・（２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［４−（Ｎ−tert.-ブチル−Ｎ−メチル
アミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（参考化合物１−
４）
【００７８】・（２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベン
ジルチオ］プロピオン酸（参考化合物１−５） ［α］Ｄ ２０ −２６．６°（ｃ＝０．４７，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４２８，２９７６，１７１
０，１６１２，１５１９，１３６８，１１６７，１０５
６，７５５
【００７９】・（２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルチオ］酪酸（参考化合物１−６） ［α］Ｄ ２０ −９．５°（ｃ＝０．３４，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，２９７６，２９３
０，１７０９，１５２０，１２２７，１１６５，１０５
０
【００８０】・（２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−６−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルチオ］ヘキサン酸（参考化合物１−７）
【００８１】・（２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルチオ］プロピオン酸（参考化合物１−８） ［α］Ｄ ２０ −３８．５°（ｃ＝０．４８，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３２，１７０９，１５８
０，１３９２，１３３７，１２４６
【００８２】・（２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルチオ］プロピオン酸（参考化合物１−９） 参考化合物１−１の光学異性体 ［α］Ｄ ２０ ＋３４．１°（ｃ＝１．０，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２２，２９７７，２９３
０，１７１３，１６１３，１５２０，１３９２，１２４
６，１１６５，１０５６
【００８３】参考例２ （２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボニルアミノ−３−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］プ
ロピオン酸（参考化合物２−１）
【化１２】
【００８４】４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル
アルコール（１．６２ｇ）を４７％臭化水素酸（１１．
１ｍｌ）に溶解し、封管中、１２０〜１３０℃で１時間
３０分撹拌する。反応液を減圧濃縮し、油状物を得る。
次いで、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１．２５
ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ
−tert.-ブトキシカルボニル−L-セリン（２ｇ）のジメ
チルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに４
０分間撹拌する。混合液を先に得られている油状物に撹
拌しながら加えた後、室温で１時間３０分撹拌する。反
応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６８
ｍｌ）を加え、さらに室温で２日間撹拌する。反応液を
減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジ
エチルエーテルで洗浄する。水層を１０％クエン酸水溶
液添加によって酸性とし、ジエチルエーテルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物２４０ｍｇ
（７．３％）を得る。
【００８５】参考化合物２−７の光学異性体 ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３６４８，３４３３，１７０
８，１５２０，１１６５，１０５９
【００８６】参考例２と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００８７】・（２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ベンジルオキシ］プロピオン酸（参考化合物２−
２）
【００８８】・（２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベン
ジルオキシ］プロピオン酸（参考化合物２−３）
【００８９】・（２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルオキシ］酪酸（参考化合物２−４）
【００９０】・（２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−６−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルオキシ］ヘキサン酸（参考化合物２−５）
【００９１】・（２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルオキシ］プロピオン酸（参考化合物２−６）
【００９２】・（２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルオキシ］プロピオン酸（参考化合物２−７）参考化
合物２−１の光学異性体
【００９３】参考例３ （２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸二塩酸塩（参考化
合物３−１）
【化１３】
【００９４】氷冷下、（２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（参考化合物１−１、
１．０ｇ）にアニソール（６１３μｌ）および４Ｎ塩酸
／ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮した後、得られる油状物をジエチ
ルエーテルで洗浄し、標記化合物０．８４ｇ（９１．０
％）を得る。
【００９５】参考化合物３−１４の光学異性体 ［α］Ｄ ２０ −１９．６°（ｃ＝１．０，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９７，２９０６，１９６
６，１７４１，１６０６
【００９６】参考例３と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００９７】・（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（Ｎ
−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオ
ン酸二塩酸塩（参考化合物３−２）
【００９８】・（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（Ｎ
−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチオ］プ
ロピオン酸二塩酸塩（参考化合物３−３）
【００９９】・（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（Ｎ
−tert.-ブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチオ］プ
ロピオン酸二塩酸塩（参考化合物３−４）
【０１００】・（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン
酸二塩酸塩（参考化合物３−５）
【０１０１】・（２Ｓ）−２−アミノ−４−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］酪酸二塩酸
塩（参考化合物３−６） ［α］Ｄ ２０ ＋１３．６°（ｃ＝０．５３，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２０，２０２３，１７３
５，１６０４，１５１０，１２０４，１１３１
【０１０２】・（２Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］ヘキサン酸
二塩酸塩（参考化合物３−７）
【０１０３】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピオ
ン酸二塩酸塩（参考化合物３−８） 参考化合物３−１６の光学異性体
【０１０４】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（Ｎ
−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピ
オン酸二塩酸塩（参考化合物３−９）
【０１０５】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピオ
ン酸二塩酸塩（参考化合物３−１０）
【０１０６】・（２Ｓ）−２−アミノ−４−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］酪酸二塩
酸塩（参考化合物３−１１）
【０１０７】・（２Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］ヘキサン
酸二塩酸塩（参考化合物３−１２）
【０１０８】・（２Ｒ）−２−アミノ−３−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン
酸二塩酸塩（参考化合物３−１３） ［α］Ｄ ２０ −３２．１°（ｃ＝０．５２，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４０８，２８５８，１７４
３，１５９５，１５０２
【０１０９】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン
酸（参考化合物３−１４） ［α］Ｄ ２０ ＋１８．３°（ｃ＝１．０，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４１０，２９１７，２００
３，１７３９，１６１６，１３２４ 参考化合物３−１の光学異性体
【０１１０】・（２Ｒ）−２−アミノ−３−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピオ
ン酸（参考化合物３−１５）
【０１１１】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピオ
ン酸（参考化合物３−１６） 参考化合物３−８の光学異性体
【０１１２】参考例４ （２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオニ
ルクロライド（参考化合物４−１）
【化１４】
【０１１３】氷冷下、（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−
２−メチルプロピオン酸（１３．５ｇ）に、塩化チオニ
ル（５．６９ｍｌ）を加え、室温で一夜撹拌する。反応
液を減圧濃縮し、標記化合物１５ｇ（定量的）を得る。
【０１１４】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７８６，１６
６８，１４４８，１２０９，１１７７
【０１１５】参考例５ （２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン
酸（４−ニトロフェニル）エステル（参考化合物５−
１）
【化１５】
【０１１６】氷冷下、（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−
２−メチルプロピオン酸（１５ｇ）の塩化メチレン（１
００ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェノール（１０．２
ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１５．２
ｇ）を順々に加え、混合液を氷冷下で３０分、室温で４
時間３０分撹拌する。生じる沈殿物を濾過により除去
し、濾液を減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、標記化合物２６．０１ｇ（定
量的）を得る。
【０１１７】参考化合物５−８の単一の光学異性体 ｍｐ ４２．０〜４４．０℃ ［α］Ｄ ２０ −１０１．２°（ｃ＝１．０，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０７９，２９８８，１７５
９，１６６０，１５９２，１５２１，１３５１，１３２
３，１２０４
【０１１８】参考例５と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１１９】・ベンゾイルチオ酢酸（４−ニトロフェニ
ル）エステル（参考化合物５−２） ｍｐ ８７．０〜８８．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０８２，２９２９，１７６
９，１６５９，１５２３，１３４６，１２１０，１１２
９，９１８，６８７
【０１２０】・３−ベンゾイルチオプロピオン酸（４−
ニトロフェニル）エステル（参考化合物５−３） ｍｐ ７９．２〜８０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１１４，３０８９，１７６
５，１６６５，１５２３，１３４７，１２０４，１１２
４，９０８，６８９
【０１２１】・６−ベンゾイルチオヘキサン酸（４−ニ
トロフェニル）エステル（参考化合物５−４）
【０１２２】・３−ベンゾイルチオ−２，２−ジメチル
プロピオン酸（４−ニトロフェニル）エステル（参考化
合物５−５）
【０１２３】・（２Ｓ）−２−ベンゾイルチオプロピオ
ン酸（４−ニトロフェニル）エステル（参考化合物５−
６） 参考化合物５−７の光学異性体 ［α］Ｄ ２０ −７８．３°（ｃ＝１．１，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８４，２８５８，１７６
７，１５２３，１３４８
【０１２４】・（２Ｒ）−２−ベンゾイルチオプロピオ
ン酸（４−ニトロフェニル）エステル（参考化合物５−
７） 参考化合物５−６の光学異性体 ［α］Ｄ ２０ ＋４３．９°（ｃ＝１．１，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８４，２８５７，１７６
５，１７１１，１５２４，１３４７
【０１２５】・（２ＲＳ）−３−ベンゾイルチオ−２−
メチルプロピオン酸（４−ニトロフェニル）エステル
（参考化合物５−８） ｍｐ ４０．５〜４２．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０７６，２９７９，１７５
８，１６６１，１５９３，１５２２，１３４６，１２０
９
【０１２６】・（２ＲＳ）−３−ベンゾイルチオ−２−
エチルプロピオン酸（４−ニトロフェニル）エステル
（参考化合物５−９） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９６７，２９３５，２１１
６，１７６１，１６６４，１５２３，１３４７，１２０
９，１１０３，９１３，６８８
【０１２７】・（２ＲＳ）−３−ベンゾイルチオ−２−
プロピルプロピオン酸（４−ニトロフェニル）エステル
（参考化合物５−１０） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８４，１７６１，１６６
６，１６１６，１５２４，１３４７
【０１２８】・（２ＲＳ）−３−ベンゾイルチオ−２−
イソプロピルプロピオン酸（４−ニトロフェニル）エス
テル（参考化合物５−１１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０８３，１７５８，１６６
５，１６１６，１５２４，１３４７，１３１５
【０１２９】・（２ＲＳ）−３−ベンゾイルチオ−２−
ベンジルプロピオン酸（４−ニトロフェニル）エステル
（参考化合物５−１２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３０，２１１７，１７６
１，１６６６，１５９３，１５２４，１４９０，１３４
７，１２０７，１１２４，９１１，６８９
【０１３０】・（２ＲＳ）−３−ベンゾイルチオ−２−
フェネチルプロピオン酸（４−ニトロフェニル）エステ
ル（参考化合物５−１３） ｍｐ ９３．８〜９６．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０２３，２９３２，１７５
５，１６６１，１５２２，１４９０，１３４７，１２０
５，１１８８，９１４，６８７
【０１３１】・（３ＲＳ）−３−ベンゾイルチオ酪酸
（４−ニトロフェニル）エステル（参考化合物５−１
４） ｍｐ ９０．５〜９３．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０７７，１７６３，１６５
８，１５２０，１４６１，１３８２
【０１３２】・４−ベンゾイルチオ酪酸（４−ニトロフ
ェニル）エステル（参考化合物５−１５） ｍｐ １０４．０〜１０６．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３２７，２９３４，１７６
６，１６４５，１５２１，１３５８，１２１９，１１２
２，９２８，６９４
【０１３３】・（２ＲＳ）−４−ベンゾイルチオ−２−
メチル酪酸（４−ニトロフェニル）エステル（参考化合
物５−１６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３６，１７６０，１６６
１，１５２４，１３４７，１２０８，１１２９，９１
２，６８９
【０１３４】参考例６ （２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニルアミノ−３−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロ
ピオン酸メチルアミド（参考化合物６−１）
【化１６】
【０１３５】窒素雰囲気および寒剤（氷−食塩）冷却
下、（２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニルアミノ−
３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］
プロピオン酸（参考化合物１−１、７００ｍｇ）のテト
ラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホ
リン（０．２１７ｍｌ）およびクロロぎ酸イソブチル
（０．２５６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶
液を加え、１５分間撹拌する。次いで、寒剤（氷−食
塩）冷却下、４０％Ｎ−メチルアミン水溶液（０．７５
６ｍｌ）を加え、さらに２時間撹拌する。反応液に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し、標記化合物２１３ｍｇ（２
９．４％）を得る。
【０１３６】ｍｐ ９６．０〜１０４．０℃ ［α］Ｄ ２０ −１０．３°（ｃ＝０．４７，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４０，３０７８，１６８
５，１５５２，１３９１，１３６５，１２４２
【０１３７】参考例６と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１３８】・（２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルチオ］プロピオン酸ベンジルアミド（参考化合物６
−２）
【０１３９】実施例１ （２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−
メチルプロピオニルアミノ］−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１
−１）および（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾイ
ルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン
酸（化合物１−２）
【化１７】
【０１４０】氷冷下、（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオ
ン酸二塩酸塩（参考化合物３−１、８００ｍｇ）の１Ｎ
水酸化ナトリウム（９．７６ｍｌ）−水（１６ｍｌ）混
合溶液に、（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチル
プロピオニルクロライド（参考化合物４−１、８８８ｍ
ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で２時間３０
分撹拌する。反応液を酢酸の添加によって酸性とし、酢
酸エチルで抽出する。有機層を５％クエン酸水溶液、次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、標記の２化合物をそれぞれ１４７．
７ｍｇ（化合物１−１、１３．２％）、１８４．２ｍｇ
（化合物１−２、１６．４％）得る。
【０１４１】・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオ
ン酸（化合物１−１） 化合物１−２および化合物２−３３のジアステレオ異性
体 ｍｐ １１８．０〜１１９．４℃ ［α］Ｄ ２０ −１３４．８°（ｃ＝０．５３，メタノ
ール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４３，２９５７，２
９３６，２４６６，１７２５ ，１６７５，１６４２，１５１５，１３１０，１２１
３，１１９９，１０００
【０１４２】・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオ
ン酸（化合物１−２） 化合物１−１のジアステレオ異性体ならびに化合物２−
３３の鏡像体 ｍｐ ９３．５〜９７．５℃ ［α］Ｄ ２０ −１２．５°（ｃ＝１．０，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５１，２９７７，２９３
３，１７１２，１６５８，１５１５，１２０３
【０１４３】実施例２ （２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−
メチルプロピオニルアミノ］−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２
−１ → 化合物１−１と同一）
【化１８】
【０１４４】氷冷下、（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオ
ン酸二塩酸塩（参考化合物３−１、１８ｇ）の塩化メチ
レン（５００ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１００ｍｌ）混合溶媒中の溶液に、トリエチルアミン
（１５．３ｍｌ）を加え撹拌する。反応液に（２Ｓ）−
３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸（４−ニ
トロフェニル）エステル（参考化合物５−１、１８．２
ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を加え撹拌す
る。反応液のｐＨが９になるようにトリエチルアミンを
加えつつ、さらに攪拌を室温で５日間続ける。反応液を
酢酸の添加によってｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を５％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標
記化合物９．２８ｇ（３６．７％）を得る。得られた化
合物の物性は実施例１で得られた化合物１−１のそれと
同じであった。
【０１４５】実施例２と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１４６】・（２Ｒ）−２−ベンゾイルチオアセチル
アミノ−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジ
ルチオ］プロピオン酸（化合物２−２） ［α］Ｄ ２０ −３７．８°（ｃ＝０．５３，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９１９，１７３０，１６６
６，１５２１，１２０９，９１４，７５４，６８９
【０１４７】・（２Ｒ）−２−（３−ベンゾイルチオプ
ロピオニルアミノ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２−３） ｍｐ ９８．０〜１０３．０℃ ［α］Ｄ ２０ −６６．１°（ｃ＝０．４９，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４４，１６６２，１５１
７，１４０３，１２０４，９１４，６８６
【０１４８】・（２Ｒ）−２−（６−ベンゾイルチオヘ
キサノイルアミノ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２−４）
【０１４９】・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチオ］プ
ロピオン酸（化合物２−５）
【０１５０】・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチ
オ］プロピオン酸（化合物２−６）
【０１５１】・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ−tert.-ブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチ
オ］プロピオン酸（化合物２−７）
【０１５２】・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオ
ン酸（化合物２−８） ［α］Ｄ ２０ −１２２．０°（ｃ＝０．４５，メタノ
ール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９７３，１６６
１，１６１２，１５１９，１２０８，９１４，７５５，
６９０
【０１５３】・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−４−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］酪酸（化
合物２−９） ［α］Ｄ ２０ −８１．６°（ｃ＝０．５１，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９３１，１７３
３，１６６２，１５２１，１４４７，１３５０，１２０
８
【０１５４】・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−６−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］ヘキサン
酸（化合物２−１０）
【０１５５】・（２Ｒ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン
酸（化合物２−１１）
【０１５６】・（２Ｒ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［４−
（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチオ］プロ
ピオン酸（化合物２−１２）
【０１５７】・（２Ｒ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［４−
（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチ
オ］プロピオン酸（化合物２−１３）
【０１５８】・（２Ｒ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［４−
（Ｎ−tert.-ブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチ
オ］プロピオン酸（化合物２−１４）
【０１５９】・（２Ｒ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン
酸（化合物２−１５）
【０１６０】・（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−４−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］酪酸（化合
物２−１６）
【０１６１】・（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］ヘキサン酸
（化合物２−１７）
【０１６２】・（２Ｓ）−２−ベンゾイルチオアセチル
アミノ−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジ
ルオキシ］プロピオン酸（化合物２−１８）
【０１６３】・（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイルチオプ
ロピオニルアミノ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ベンジルオキシ］プロピオン酸（化合物２−１
９）
【０１６４】・（２Ｓ）−２−（６−ベンゾイルチオヘ
キサノイルアミノ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ベンジルオキシ］プロピオン酸（化合物２−２
０）
【０１６５】・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピ
オン酸（化合物２−２１） 化合物２−４６のジアステレオ異性体 ［α］Ｄ ２０ −３４．４°（ｃ＝０．３９，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，２３３９，１７３
２，１６６１，１２０８，１１００
【０１６６】・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルオキシ］
プロピオン酸（化合物２−２２）
【０１６７】・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピ
オン酸（化合物２−２３）
【０１６８】・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−４−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］酪酸
（化合物２−２４）
【０１６９】・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−６−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］ヘキサ
ン酸（化合物２−２５）
【０１７０】・（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピオ
ン酸（化合物２−２６）
【０１７１】・（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［４−
（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルオキシ］プ
ロピオン酸（化合物２−２７）
【０１７２】・（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピオ
ン酸（化合物２−２８）
【０１７３】・（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−４−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］酪酸（化
合物２−２９）
【０１７４】・（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイルチオ−
２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−６−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］ヘキサン
酸（化合物２−３０）
【０１７５】・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−ベンゾ
イルチオプロピオニルアミノ］−３−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物
２−３１） 化合物２−３２のジアステレオ異性体 ［α］Ｄ ２０ −９７．９°（ｃ＝０．１９，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６７，２９３０，１７３
０，１６６２，１５８１，１４４７
【０１７６】・（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−ベンゾ
イルチオプロピオニルアミノ］−３−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物
２−３２） 化合物２−３１のジアステレオ異性体 ［α］Ｄ ２０ ＋６．５°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，２９２９，１７３
１，１６６１，１５８１，１４４７
【０１７７】・（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオ
ン酸（化合物２−３３） 化合物１−１のジアステレオ異性体ならびに化合物１−
２の鏡像体 ｍｐ ９３．５〜９５．５℃ ［α］Ｄ ２０ ＋８．７°（ｃ＝０．４９，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５１，２９７８，２９３
３，１７１０，１６５８，１５１５，１２０３
【０１７８】・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−ベン
ゾイルチオ−２−エチルプロピオニルアミノ］−３−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロ
ピオン酸（化合物２−３４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，２９６４，２９３
２，１７３２，１６６１，１６１２，１５８１，１２０
８，９１４，７５５，６９０
【０１７９】・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−ベン
ゾイルチオ−２−プロピルプロピオニルアミノ］−３−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロ
ピオン酸（化合物２−３５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２７，２９５７，２９３
０，１７３１，１６６２，１６１３，１５８１，１５２
１，１３５０
【０１８０】・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−ベン
ゾイルチオ−２−イソプロピルプロピオニルアミノ］−
３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］
プロピオン酸（化合物２−３６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，１７３１，１６６
０，１５２１，１３５０，１２０８
【０１８１】・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−ベン
ゾイルチオ−２−ベンジルプロピオニルアミノ］−３−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロ
ピオン酸（化合物２−３７） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９２１，１７３
２，１６６１，１５２１，１２０７，９１２，７５２，
６８７
【０１８２】・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−ベン
ゾイルチオ−２−フェネチルプロピオニルアミノ］−３
−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プ
ロピオン酸（化合物２−３８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９２４，１７３
３，１６６１，１６１２，１５２１，１４４８，１２０
７，９１３，７５２，６８９
【０１８３】・（２Ｒ）−２−［（３ＲＳ）−３−ベン
ゾイルチオブチリルアミノ］−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２
−３９） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，２９２４，１７２
８，１６６０，１６１４，１５２１，１４４７，１２１
０
【０１８４】・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオ
ン酸（化合物２−４０） ［α］Ｄ ２０ −１０．５°（ｃ＝０．４９，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９７１，１７３
２，１６６１，１５８０，１４４８
【０１８５】・（２Ｒ）−２−（４−ベンゾイルチオブ
チリルアミノ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２−４１） ［α］Ｄ ２０ −４４．０°（ｃ＝０．５７，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２６，２９２４，１７３
０，１６６０，１６１２，１５２１，１２０８，９１
４，７５５，６９０
【０１８６】・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ or ２Ｒ）−４
−ベンゾイルチオ−２−メチルブチリルアミノ］−３−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロ
ピオン酸（化合物２−４２） 化合物２−４３のジアステレオ異性体 ［α］Ｄ ２０ −１５．０°（ｃ＝０．２５，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０８，２９３０，１７３
２，１６６０，１５２１，１２０９，９１３，７５５，
６９０
【０１８７】・（２Ｒ）−２−［（２Ｒ or ２Ｓ）−４
−ベンゾイルチオ−２−メチルブチリルアミノ］−３−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロ
ピオン酸（化合物２−４３） 化合物２−４２のジアステレオ異性体 ［α］Ｄ ２０ −６６．５°（ｃ＝０．２５，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９３１，１７３
１，１６６０，１５２１，１２０８，９１３，７５４，
６９０
【０１８８】・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオ
ン酸（化合物２−４４ → 化合物１−２と同一）
【０１８９】・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピ
オン酸（化合物２−４５）
【０１９０】・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピ
オン酸（化合物２−４６） 化合物２−２１のジアステレオ異性体
【０１９１】実施例３ （２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物３−
１）
【化１９】
【０１９２】（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾイ
ルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン
酸（化合物１−１、９．１ｇ）に２８％アンモニア水溶
液（９１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮してアンモニアを留去し、得られる水溶液を
酢酸エチルで洗浄する。次いで、反応液を酢酸の添加に
よってｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物５．７５ｇ（８１．４％）を得
る。
【０１９３】化合物３−２および化合物３−３５のジア
ステレオ異性体 ｍｐ １０４．４〜１０５．８℃ ［α］Ｄ ２０ −７３．７°（ｃ＝１．０，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６２，２９６６，２９２
９，２９００，２５４２，１７０７，１６４４，１５２
３，１２１７
【０１９４】実施例３と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０１９５】・（２Ｓ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メル
カプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸
（化合物３−２） 化合物３−１のジアステレオ異性体ならびに化合物３−
３５の鏡像体 ｍｐ ８９．５〜９１．５℃ ［α］Ｄ ２０ ＋４２．２°（ｃ＝０．４７，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６９，２９７６，２９３
０，２５５２，１７０９，１６５１，１５１５，１４５
５，１３４７
【０１９６】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−メルカプトアセチルア
ミノプロピオン酸（化合物３−３） ［α］Ｄ ２０ −３５．３°（ｃ＝０．５５，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，２９１９，１７２
８，１６５１，１６１２，１５２１，１３４９，１２１
８，７５４
【０１９７】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−（３−メルカプトプロ
ピオニルアミノ）プロピオン酸（化合物３−４） ［α］Ｄ ２０ −５６．５°（ｃ＝０．５０，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，２９１８，１７２
８，１６５０，１６１２，１５２１，１３５０，１２１
７，７５３
【０１９８】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−（６−メルカプトヘキ
サノイルアミノ）プロピオン酸（化合物３−５）
【０１９９】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３
−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピ
オン酸（化合物３−６）
【０２００】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ−イソプロピ
ル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２
Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミ
ノ］プロピオン酸（化合物３−７）
【０２０１】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ−tert.-ブチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２
Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミ
ノ］プロピオン酸（化合物３−８）
【０２０２】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メル
カプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸
（化合物３−９） ［α］Ｄ ２０ −５４．０°（ｃ＝０．５４，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，２９７２，１６５
４，１６１２，１５１９，１３９９，１２６７，１１９
６，１１５４，８１６，６６６
【０２０３】・（２Ｓ）−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メル
カプト−２−メチルプロピオニルアミノ］酪酸（化合物
３−１０） ｍｐ １１１．５〜１１５．０℃ ［α］Ｄ ２０ −３６．２°（ｃ＝０．４９，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３０２，２９７３，２９２
６，２５５６，１７２８，１７０９，１６４７，１５２
５，１２４２
【０２０４】・（２Ｓ）−６−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メル
カプト−２−メチルプロピオニルアミノ］ヘキサン酸
（化合物３−１１）
【０２０５】・（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−３
−メルカプトプロピオニルアミノ）−３−［４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸（化
合物３−１２）
【０２０６】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルアミノ）ベンジルチオ］−２−（２，２−ジメ
チル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）プロピオン
酸（化合物３−１３）
【０２０７】・（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−３
−メルカプトプロピオニルアミノ）−３−［４−（Ｎ−
イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチオ］プロ
ピオン酸（化合物３−１４）
【０２０８】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ−tert.-ブチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルチオ］−２−（２，２
−ジメチル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）プロ
ピオン酸（化合物３−１５）
【０２０９】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−（２，２−ジメチル−
３−メルカプトプロピオニルアミノ）プロピオン酸（化
合物３−１６）
【０２１０】・（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−３
−メルカプトプロピオニルアミノ）−４−［４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］酪酸（化合物３−
１７）
【０２１１】・（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−３
−メルカプトプロピオニルアミノ）−６−［４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］ヘキサン酸（化合
物３−１８）
【０２１２】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−２−メル
カプトプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物３−
１９） 化合物３−２０のジアステレオ異性体 ［α］Ｄ ２０ −５３．９°（ｃ＝０．１６，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９２６，２５５
０，１７２８，１６５９，１６１２，１５２１
【０２１３】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｒ）−２−メル
カプトプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物３−
２０） 化合物３−１９のジアステレオ異性体 ［α］Ｄ ２０ −３６．５°（ｃ＝０．２６，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９２６，２５５
２，１７２９，１６５９，１６１２，１５２１
【０２１４】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｒ）−３−メル
カプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸
（化合物３−２１） 化合物３−１のジアステレオ異性体ならびに化合物３−
２の鏡像体 ｍｐ ９１．５〜９２．５℃ ［α］Ｄ ２０ −４３．２°（ｃ＝０．３１，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３６８，２９７６，２９３
０，２５５７，１７０８，１６５１，１５１５，１４５
５，１３４６
【０２１５】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２ＲＳ）−２−エ
チル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］プロピオン
酸（化合物３−２２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，２９６３，２９３
０，１７３１，１６５６，１６１２，１５２２，１３５
０，１２１６，７５５
【０２１６】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２ＲＳ）−３−メ
ルカプト−２−プロピルプロピオニルアミノ］プロピオ
ン酸（化合物３−２３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，２９５７，２９３
０，２５５７，１７２９，１６５１，１６１２，１５２
１
【０２１７】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２ＲＳ）−２−イ
ソプロピル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］プロ
ピオン酸（化合物３−２４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２５５５，１７３
０，１６５３，１５２１，１３５０，１２１７
【０２１８】・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−２−ベン
ジル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオ
ン酸（化合物３−２５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，２９２２，１７２
９，１６５１，１６１２，１５２１，１３５０，１２１
８，８２１，７５３，７０１
【０２１９】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ or ２Ｒ）−
２−フェネチル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］
プロピオン酸（化合物３−２６） 化合物３−２７のジアステレオ異性体 ［α］Ｄ ２０ −３４．２°（ｃ＝０．８７，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９２６，１７３
１，１６５２，１６１２，１５２１，１４５４，１３５
０，１２１７，７５３，７００
【０２２０】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｒ or ２Ｓ）−
２−フェネチル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］
プロピオン酸（化合物３−２７） 化合物３−２６のジアステレオ異性体 ［α］Ｄ ２０ −５３．４°（ｃ＝０．７４，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９２５，１７３
０，１６５１，１６１２，１５２１，１４５４，１３５
０，１２１８，７５３，７００
【０２２１】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（３ＲＳ）−３−メ
ルカプトブチリルアミノ］プロピオン酸（化合物３−２
８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９２２，２５５
４，１６５１，１５２２，１４４６，１３５１
【０２２２】・（２Ｒ）−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メル
カプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸
（化合物３−２９） ［α］Ｄ ２０ −７０．８°（ｃ＝０．４６，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９７２，２５５
７，１７２９，１６５８，１６０３，１４３９，８５１
【０２２３】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−（４−メルカプトブチ
リルアミノ）プロピオン酸（化合物３−３０） ［α］Ｄ ２０ −４５．４°（ｃ＝０．４８，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９２３，１７２
３，１６１２，１５２２，１４１４，１３５０，１２２
４，９４６，８２２
【０２２４】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ or ２Ｒ）−
４−メルカプト−２−メチルブチリルアミノ］プロピオ
ン酸（化合物３−３１） 化合物３−３２のジアステレオ異性体 ［α］Ｄ ２０ −３３．９°（ｃ＝０．３２，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０５，２９３１，１７３
１，１６５０，１６１２，１５２１，１３４９，１２１
５，９４６，８２１，７５４
【０２２５】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｒ or ２Ｓ）−
４−メルカプト−２−メチルブチリルアミノ］プロピオ
ン酸（化合物３−３２） 化合物３−３１のジアステレオ異性体 ［α］Ｄ ２０ −６８．１°（ｃ＝０．９３，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９３２，１７３
０，１６１２，１５２１，１２１７，９４７，８２１，
７５５
【０２２６】実施例４ （２ＲＳ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベ
ンジルオキシ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２
−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物４
−１）
【化２０】
【０２２７】（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾイ
ルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピオ
ン酸（化合物２−３３、８５ｍｇ）に２８％アンモニア
水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌する。反
応液を減圧濃縮してアンモニアを留去し、得られる水溶
液をジエチルエーテルで洗浄する。次いで、反応液を酢
酸の添加によって酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、標記化合物１１ｍｇ（１６．９
％）を得る。
【０２２８】ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１７，２９
３０，２３６０，１７３０，１５２３，１１０２，８１
１
【０２２９】実施例４と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０２３０】・（２ＲＳ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジルオキシ］−２−メルカプトアセチ
ルアミノプロピオン酸（化合物４−２）
【０２３１】・（２ＲＳ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジルオキシ］−２−（３−メルカプト
プロピオニルアミノ）プロピオン酸（化合物４−３）
【０２３２】・（２ＲＳ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジルオキシ］−２−（６−メルカプト
ヘキサノイルアミノ）プロピオン酸（化合物４−４）
【０２３３】・（２ＲＳ）−３−［４−（Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルアミノ）ベンジルオキシ］−２−［（２Ｓ）
−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プ
ロピオン酸（化合物４−５）
【０２３４】・（２ＲＳ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）ベンジルオキシ］−２−［（２Ｓ）−３−
メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオ
ン酸（化合物４−６）
【０２３５】・（２ＲＳ）−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジルオキシ］−２−［（２Ｓ）−３−
メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］酪酸（化
合物４−７）
【０２３６】・（２ＲＳ）−６−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジルオキシ］−２−［（２Ｓ）−３−
メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］ヘキサン
酸（化合物４−８）
【０２３７】・（２ＲＳ）−２−（２，２−ジメチル−
３−メルカプトプロピオニルアミノ）−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］プロピオ
ン酸（化合物４−９）
【０２３８】・（２ＲＳ）−３−［４−（Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルアミノ）ベンジルオキシ］−２−（２，２−
ジメチル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）プロピ
オン酸（化合物４−１０）
【０２３９】・（２ＲＳ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）ベンジルオキシ］−２−（２，２−ジメチ
ル−３−メルカプトプロピオニルアミノ）プロピオン酸
（化合物４−１１）
【０２４０】・（２ＲＳ）−２−（２，２−ジメチル−
３−メルカプトプロピオニルアミノ）−４−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］酪酸（化
合物４−１２）
【０２４１】・（２ＲＳ）−２−（２，２−ジメチル−
３−メルカプトプロピオニルアミノ）−６−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルオキシ］ヘキサン
酸（化合物４−１３）
【０２４２】・（２ＲＳ）−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジルオキシ］−２−［（２Ｓ）−３−
メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオ
ン酸（化合物４−１４）
【０２４３】実施例５ （２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−
メチルプロピオニルアミノ］−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸メチルアミ
ド（化合物５−１）
【化２１】
【０２４４】（２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニル
アミノ−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジ
ルチオ］プロピオン酸メチルアミド（参考化合物６−
１、２００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／ジオキサン（１．５ｍ
ｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、得られる油状物を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解す
る。氷冷化、この溶液にＮ−メチルモルホリン（０．１
１９ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０
９ｍｇ）、（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチル
プロピオン酸（１８２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３
５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０７７ｍｌ）を
順に加え、室温で一晩撹拌する。反応液に５％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。
有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、標記化合物１７０ｍｇ（６６．４％）を得る。
【０２４５】ｍｐ １３７．０〜１５５．０℃ ［α］Ｄ ２０ −９９．７°（ｃ＝０．４９，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２８１，３０６６，１６４
０，１５２１，１４１０
【０２４６】実施例５と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【０２４７】・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾ
イルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオ
ン酸ベンジルアミド（化合物５−２）
【０２４８】実施例６ （２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニルアミノ］プロピオン酸メチルアミド
（化合物６−１）
【化２２】
【０２４９】（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−ベンゾイ
ルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン
酸メチルアミド（化合物５−１、５０ｍｇ）のメタノー
ル（２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１３
ｍｌ）を加え、室温で１５分間撹拌する。反応液を５％
クエン酸水溶液の添加によってｐＨ７とした後、減圧濃
縮する。得られる油状物に水を加え、酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物１８ｍｇ（４
６．２％）を得る。
【０２５０】ｍｐ １３３．０〜１３７．０℃ ［α］Ｄ ２０ −４３．８°（ｃ＝０．２０，クロロホ
ルム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２９２，２５５６，１６３
９，１５２４，１３５５
【０２５１】実施例６と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０２５２】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メル
カプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸
ベンジルアミド（化合物６−２）
【０２５３】実施例７ （２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルチオ］−２−［（２Ｓ）−２−メチル−３−メチル
チオプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物７−
１）
【化２３】
【０２５４】氷冷下、（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３
−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピ
オン酸（化合物３−１、３００ｍｇ）のエタノール
（６．４ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．８
４ｍｌ）を加え、さらにヨウ化メチル（０．０５２ｍ
ｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液を滴下した後、２５分
間撹拌する。反応液を５％クエン酸水溶液の添加によっ
てｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を５％ク
エン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物１４３ｍｇ
（５０．３％）を得る。
【０２５５】［α］Ｄ ２０ −７６．１°（ｃ＝０．３
１，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０６，２９７０，１８９
０，１７３１，１６５０，１５２２，１４２４，１１３
０，６６８
【０２５６】実施例７と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０２５７】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−ベン
ジルチオ−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン
酸（化合物７−２） ［α］Ｄ ２０ −４９．１°（ｃ＝０．５１，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，２９１７，１７３
０，１６５７，１６１２，１５２１，１４５３，１３５
１，１２１７，７５５，７０３
【０２５８】実施例８ （２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベン
ジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メ
チルプロピオニルアミノ］プロピオン酸エチルエステル
（化合物８−１）
【化２４】
【０２５９】（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカ
プト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸
（化合物３−１、３００ｍｇ）および p- トルエンスル
ホン酸一水和物（２４０ｍｇ）のエタノール（１０ｍ
ｌ）溶液に、無水硫酸ナトリウム（３ｇ）を加え、３時
間３０分間加熱還流する。硫酸ナトリウムを濾過により
除去し、濾液を減圧濃縮する。得られる油状物に５％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物２１１ｍｇ（６５．
３％）を得る。
【０２６０】ｍｐ ６０．５〜６４．０℃ ［α］Ｄ ２０ −８４．５°（ｃ＝０．４８，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２９５，２９７４，２５７
４，１７２２，１６４８，１５２４，１４４６，１０５
８，８１１
【０２６１】実施例８と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【０２６２】・（２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メル
カプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸
ベンジルエステル（化合物８−２）
【０２６３】・（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−３
−メルカプトプロピオニルアミノ）−３−［４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸エチ
ルエステル（化合物８−３）
【０２６４】・（２Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−３
−メルカプトプロピオニルアミノ）−３−［４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ］プロピオン酸ベン
ジルエステル（化合物８−４）
【０２６５】［製剤例］本発明化合物の経口剤および注
射剤の一般的な製剤例を以下に示す。
【０２６６】 １）錠剤 処方１ １００ｍｇ中 本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 ６６．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ
【０２６７】上記処方の錠剤に、コーティング剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を
得る（以下の処方の錠剤も同じ）。
【０２６８】 処方２ １００ｍｇ中 本発明化合物 ５ｍｇ 乳糖 ６２．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ コーティング剤 ２ｍｇ
【０２６９】 処方３ １００ｍｇ中 本発明化合物 ２０ｍｇ 乳糖 ５１ｍｇ トウモロコシデンプン １５ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム １ｍｇ タルク １ｍｇ コーティング剤 ２ｍｇ
【０２７０】 処方４ １００ｍｇ中 本発明化合物 ４０ｍｇ 乳糖 ３４ｍｇ トウモロコシデンプン １０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ２ｍｇ タルク ２ｍｇ コーティング剤 ２ｍｇ
【０２７１】 処方５ ２２０ｍｇ中 本発明化合物 １００ｍｇ 乳糖 ６７ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ４ｍｇ タルク ４ｍｇ コーティング剤 ５ｍｇ
【０２７２】 ２）カプセル剤 処方１ １５０ｍｇ中 本発明化合物 ５ｍｇ 乳糖 １４５ｍｇ
【０２７３】本発明化合物と乳糖の混合比を変えること
により、本発明化合物の成分量が１０ｍｇ／カプセル、
３０ｍｇ／カプセル、５０ｍｇ／カプセル、１００ｍｇ
／カプセルであるカプセル剤を調製する。
【０２７４】 ３）顆粒剤 処方１ １００ｍｇ中 本発明化合物 ３０ｍｇ マンニトール ４６．５ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ−３０ ７ｍｇ オイドラギットＲＬ １５ｍｇ トリアセチン １．５ｍｇ
【０２７５】 処方２ １３０ｍｇ中 本発明化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ５５ｍｇ バレイショデンプン ２０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ タルク 微量
【０２７６】 ４）注射剤 処方１ １０ｍｌ中 本発明化合物 １０〜１００ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【０２７７】［薬理試験］ＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性の
測定法として、基質としてＬＴＡ４を用い、酵素反応で
生じるＬＴＢ４量を測定することで酵素活性を測定する
Izumiらの方法が知られている（Biochem. Biophys. Re
s. Commun., 135, 139-145 (1986) ）。
【０２７８】そこで、この文献に記載された方法に準じ
て、本発明化合物のＬＴＡ４ヒドロラーゼへの作用を検
討した。
【０２７９】（実験方法）酵素標品としては、Izumi ら
の方法（Biochem. Biophys. Res. Commun., 135,139-14
5 (1986) ）および Evansらの方法（BIochem. Biophys.
Acta, 840, 43-50 (1985) ）に準じて、以下の方法に
よりモルモット肺から粗抽出したものを用いた。
【０２８０】Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重３３０
ｇ）から肺を摘出し、氷冷下、肺重量の３倍量のリン酸
緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、１ｍＭのエチレンジア
ミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および１ｍＭのジチオトレイト
ール（ＤＴＴ）を含む）中でホモジナイズした後、２０
分間低速遠心（８００×ｇ）、２０分間高速遠心（１０
０００×ｇ）さらに６０分間超遠心（１０００００×
ｇ、６０分）して上清を得た。氷冷下、この上清を、こ
れに飽和硫酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．０〜７．
２、１ｍＭのＤＴＴを含む）を滴下することによって、
４０％飽和とした後、２０分間高速遠心（１００００×
ｇ）した。さらにその上清を、これに飽和硫酸アンモニ
ウム水溶液（ｐＨ７．０〜７．２、１ｍＭのＤＴＴを含
む）を滴下することによって、７０％飽和とした後、２
０分間高速遠心（１００００×ｇ）した。得られたペレ
ットをトリス−酢酸緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７．８、１
ｍＭのＤＴＴを含む）２ｍｌに溶解し、２リットルの同
溶液中で透析することにより酵素標品を得た。
【０２８１】基質であるＬＴＡ４は、ＬＴＡ４メチルエ
ステルを加水分解することにより調製し、エタノールに
溶解したものを用いた。
【０２８２】次に、本発明化合物の酵素標品への作用を
検討するため、表１の組成の混合溶液を用いて下記の反
応条件で反応させた。
【０２８３】
【表１】
【０２８４】上記溶液５０μｌを３７℃で１分間インキ
ュベーションした。氷冷下、反応液にアセトニトリル−
エタノール−酢酸混合液（１５０：５０：３，容積比）
１００μｌを加え、−２０℃で３０分間放置した後、５
分間高速遠心（１００００×ｇ）して上清を得た。その
上清中のＬＴＢ４生成量を高速液体クロマトグラフィー
にて測定した。
【０２８５】被験化合物のＬＴＡ４ヒドロラーゼに対す
る阻害作用の程度は、下記の式より求めた阻害率で示
す。
【０２８６】
【式１】 Ａ：被験化合物非存在下でのＬＴＢ４生成量 Ｂ：被験化合物存在下でのＬＴＢ４生成量
【０２８７】（結果）表２に実験結果の一例として、化
合物３−１、化合物３−３、化合物３−９、化合物３−
１９、化合物３−２１、化合物３−２２、化合物３−２
３、化合物３−２４、化合物３−２６、化合物３−２
７、化合物３−２８および化合物８−１において、ＬＴ
Ａ４ヒドロラーゼを５０％阻害するのに要した濃度（Ｉ
Ｃ５０）を示す。
【０２８８】
【表２】
【０２８９】表２に示されるように、本発明化合物はＬ
ＴＡ４ヒドロラーゼ活性を低濃度で顕著に阻害すること
が認められた。
【０２９０】
【発明の効果】上記の薬理試験から、本発明化合物は優
れたＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用を有しており、医
薬、特にＬＴＢ４が関与する疾患であるリウマチ、乾
癬、炎症性腸疾患、痛風、嚢胞性線維症等の炎症性疾患
の治療剤として優れたものであることが期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｃ 323/60 327/32 327/32 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims (33)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およ
    びその塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、フェニル低
    級アルキル基、低級アルカノイル基またはベンゾイル基
    を示し、該フェニル低級アルキル基および該ベンゾイル
    基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基または
    低級アルコキシ基で置換されていてもよい。Ｒ２はエス
    テル、アミドまたはヒドロキサム酸に変換されていても
    よいカルボキシル基を示す。Ｒ３は低級アルキル基を示
    す。Ｒ４は低級アルキル基を示す。Ａ１はフェニル基で
    置換されていてもよい低級アルキレン基を示し、該フェ
    ニル基はハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
    コキシ基で置換されていてもよい。Ａ２は低級アルキレ
    ン基を示す。Ａ３は低級アルキレン基を示す。Ｚは硫黄
    原子または酸素原子を示す。］
  2. 【請求項２】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およ
    びその塩類。 【化２】 ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、フェニル低
    級アルキル基、低級アルカノイル基またはベンゾイル基
    を示し、該フェニル低級アルキル基および該ベンゾイル
    基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基または
    低級アルコキシ基で置換されていてもよい。Ｒ２は低級
    アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステ
    ルに変換されていてもよいカルボキシル基；アンモニ
    ア、低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキル
    アミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル
    基；またはヒドロキサム酸に変換されていてもよいカル
    ボキシル基を示し、該フェニル低級アルキルエステルお
    よび該フェニル低級アルキルアミンのフェニル環はハロ
    ゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコ
    キシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ
    基、低級アルキルアミノ基または低級アルカノイルアミ
    ノ基で置換されていてもよい。Ｒ３は低級アルキル基を
    示す。Ｒ４は低級アルキル基を示す。Ａ１はフェニル基
    で置換されていてもよい低級アルキレン基を示し、該フ
    ェニル基はハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
    ルコキシ基で置換されていてもよい。Ａ２は低級アルキ
    レン基を示す。Ａ３は低級アルキレン基を示す。Ｚは硫
    黄原子または酸素原子を示す。］
  3. 【請求項３】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およ
    びその塩類。 【化３】 ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、フェニル低
    級アルキル基またはベンゾイル基を示す。Ｒ２は低級ア
    ルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステル
    に変換されていてもよいカルボキシル基；または低級ア
    ルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとの
    アミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
    Ｒ３は低級アルキル基を示す。Ｒ４は低級アルキル基を
    示す。Ａ１はフェニル基で置換されていてもよい低級ア
    ルキレン基を示す。Ａ２は低級アルキレン基を示す。Ａ
    ３は低級アルキレン基を示す。Ｚは硫黄原子または酸素
    原子を示す。］
  4. 【請求項４】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およ
    びその塩類。 【化４】 ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、フェニル低
    級アルキル基またはベンゾイル基を示す。Ｒ２は低級ア
    ルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル
    基；または低級アルキルアミンとのアミドに変換されて
    いてもよいカルボキシル基を示す。Ｒ３は低級アルキル
    基を示す。Ｒ４は低級アルキル基を示す。Ａ１はフェニ
    ル基で置換されていてもよい低級アルキレン基を示す。
    Ａ２は低級アルキレン基を示す。Ａ３は低級アルキレン
    基を示す。Ｚは硫黄原子または酸素原子を示す。］
  5. 【請求項５】 Ｒ１が水素原子、メチル基、ベンジル基
    またはベンゾイル基を、Ｒ２がエチルエステルに変換さ
    れていてもよいカルボキシル基；またはメチルアミンと
    のアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ
    ３がメチル基またはエチル基を、Ｒ４がメチル基または
    エチル基を示し、Ａ１がメチレン基、メチルメチレン
    基、エチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、プ
    ロピルエチレン基、イソプロピルエチレン基、ベンジル
    エチレン基、フェネチルエチレン基、トリメチレン基ま
    たはメチルトリメチレン基を、Ａ２がメチレン基または
    エチレン基を、Ａ３がメチレン基を示す請求項４記載の
    化合物およびその塩類。
  6. 【請求項６】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およ
    びその塩類。 【化５】 ［式中、Ｒ１は水素原子を示す。Ｒ２は低級アルキルエ
    ステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
    Ｒ３は低級アルキル基を示す。Ｒ４は低級アルキル基を
    示す。Ａ１はフェニル基で置換されていてもよい低級ア
    ルキレン基を示す。Ａ２は低級アルキレン基を示す。Ａ
    ３は低級アルキレン基を示す。Ｚは硫黄原子を示す。］
  7. 【請求項７】 Ｒ２がエチルエステルに変換されていて
    もよいカルボキシル基を、Ｒ３がメチル基またはエチル
    基を、Ｒ４がメチル基またはエチル基を示し、Ａ１がメ
    チレン基、エチレン基、プロピレン基、エチルエチレン
    基、プロピルエチレン基、イソプロピルエチレン基また
    はフェネチルエチレン基を、Ａ２がメチレン基を、Ａ３
    がメチレン基を示す請求項６記載の化合物およびその塩
    類。
  8. 【請求項８】 Ｒ１が水素原子、低級アルキル基、フェ
    ニル低級アルキル基またはベンゾイル基を示す請求項２
    記載の化合物およびその塩類。
  9. 【請求項９】 Ｒ１が水素原子、メチル基、ベンジル基
    またはベンゾイル基を示す請求項２記載の化合物および
    その塩類。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１が水素原子を示す請求項２記載の
    化合物およびその塩類。
  11. 【請求項１１】 Ｒ２が低級アルキルエステルもしくは
    フェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよい
    カルボキシル基；または低級アルキルアミンもしくはフ
    ェニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されていて
    もよいカルボキシル基を示す請求項２記載の化合物およ
    びその塩類。
  12. 【請求項１２】 Ｒ２が低級アルキルエステルに変換さ
    れていてもよいカルボキシル基；または低級アルキルア
    ミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基
    を示す請求項２記載の化合物およびその塩類。
  13. 【請求項１３】 Ｒ２がエチルエステルに変換されてい
    てもよいカルボキシル基；またはメチルアミンとのアミ
    ドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す請求項
    ２記載の化合物およびその塩類。
  14. 【請求項１４】 Ｒ２が低級アルキルエステルに変換さ
    れていてもよいカルボキシル基を示す請求項２記載の化
    合物およびその塩類。
  15. 【請求項１５】 Ｒ２がエチルエステルに変換されてい
    てもよいカルボキシル基を示す請求項２記載の化合物お
    よびその塩類。
  16. 【請求項１６】 Ｒ３がメチル基またはエチル基を示す
    請求項２記載の化合物およびその塩類。
  17. 【請求項１７】 Ｒ４がメチル基またはエチル基を示す
    請求項２記載の化合物およびその塩類。
  18. 【請求項１８】 Ａ１がフェニル基で置換されていても
    よい低級アルキレン基を示す請求項２記載の化合物およ
    びその塩類。
  19. 【請求項１９】 Ａ１がメチレン基、メチルメチレン
    基、エチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、プ
    ロピルエチレン基、イソプロピルエチレン基、ベンジル
    エチレン基、フェネチルエチレン基、トリメチレン基ま
    たはメチルトリメチレン基を示す請求項２記載の化合物
    およびその塩類。
  20. 【請求項２０】 Ａ１がメチレン基、エチレン基、プロ
    ピレン基、エチルエチレン基、プロピルエチレン基、イ
    ソプロピルエチレン基またはフェネチルエチレン基を示
    す請求項２記載の化合物およびその塩類。
  21. 【請求項２１】 Ｚが硫黄原子を示す請求項２記載の化
    合物およびその塩類。
  22. 【請求項２２】 Ｒ１が水素原子、低級アルキル基、フ
    ェニル低級アルキル基またはベンゾイル基を、Ｒ２が低
    級アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエス
    テルに変換されていてもよいカルボキシル基；または低
    級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミン
    とのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示
    す請求項２記載の化合物およびその塩類。
  23. 【請求項２３】 Ｒ１が水素原子、低級アルキル基、フ
    ェニル低級アルキル基またはベンゾイル基を、Ｒ２が低
    級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシ
    ル基；または低級アルキルアミンとのアミドに変換され
    ていてもよいカルボキシル基を示す請求項２記載の化合
    物およびその塩類。
  24. 【請求項２４】 Ｒ１が水素原子、メチル基、ベンジル
    基またはベンゾイル基を、Ｒ２がエチルエステルに変換
    されていてもよいカルボキシル基；またはメチルアミン
    とのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示
    す請求項２記載の化合物およびその塩類。
  25. 【請求項２５】 Ｒ１が水素原子を、Ｒ２が低級アルキ
    ルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を、
    Ｚが硫黄原子を示す請求項２記載の化合物およびその塩
    類。
  26. 【請求項２６】 Ｒ１が水素原子を、Ｒ２がエチルエス
    テルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｚが硫
    黄原子を示す請求項２記載の化合物およびその塩類。
  27. 【請求項２７】 ３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
    ノ）ベンジルチオ］−２−（３−メルカプト−２−メチ
    ルプロピオニルアミノ）プロピオン酸およびその塩類。
  28. 【請求項２８】 （２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メ
    ルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン
    酸およびその塩類。
  29. 【請求項２９】 （２Ｒ）−３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルアミノ）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メ
    ルカプト−２−プロピルプロピオニルアミノ］プロピオ
    ン酸およびその塩類。
  30. 【請求項３０】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とするロイコトリエンＡ４阻
    害剤。
  32. 【請求項３２】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする炎症性疾患治療剤。
  33. 【請求項３３】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする抗リウマチ剤。
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