JP3470902B2 - リゾフェリンの合成方法 - Google Patents
リゾフェリンの合成方法Info
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- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明の完成に至る研究は国立保健研究所（NIF）に
与えられた助成金番号第R01DK−49108号によって一部支
援されたものである。アメリカ合衆国政府は本明細書に
記載の発明に対して一定の権利を有する。
与えられた助成金番号第R01DK−49108号によって一部支
援されたものである。アメリカ合衆国政府は本明細書に
記載の発明に対して一定の権利を有する。
本発明の分野
本発明はキレート剤、リゾフェリン（rhizoferrin）
の調製方法に関するものである。
の調製方法に関するものである。
従来技術の説明
鉄はほぼ全ての生命体にとって必須の元素であるが、
環境中にあるの遷移金属の主たる形態であるFe（OH）３
（Ksp＝２×10-39）が水に不溶なため、ほぼ全ての生命
体はこの金属を利用するためにかなり複雑な鉄のキレー
ト化／運搬方法を発達させてきた。高等動物では蛋白質
を用いて鉄を運搬・吸収している。
環境中にあるの遷移金属の主たる形態であるFe（OH）３
（Ksp＝２×10-39）が水に不溶なため、ほぼ全ての生命
体はこの金属を利用するためにかなり複雑な鉄のキレー
ト化／運搬方法を発達させてきた。高等動物では蛋白質
を用いて鉄を運搬・吸収している。
微生物は鉄を獲得するために一群の低分子量キレート
剤またはシデロホア（siderophores）を作る［バージェ
ロン（Bergeron）の「微生物シデロホアの合成および溶
体構造」、Chem.Rev.、第84巻、587〜602頁（1984
年）、タイト（Tait）の「小球菌脱窒菌（Micrococcus
denitrificans）によって生成したシデロホアの同定お
よび生合成」、Biochem.J.、第146巻、191〜204頁（197
5年）、グリフィト（Griffiths）達の「ビブリオバクチ
ン（Vibriobactin）、コレラ菌（Vibrio cholerae）か
らのシデロホア」、J.Biol.chem.、第259巻、383〜385
頁（1984年）、アクソイ（Aksoy）達の「地中海貧血症
における輸血過剰および鉄のキレート化」80頁、Hans H
uber Publishers、Berne（1985年）およびビッケル（Bi
ckel）達の「放線菌の代謝生成物、フェリオキサミン
Ｂ」、Helv.Chim.Acta、第43巻、2129〜2138頁（1960
年）］。この金属の大部分は不溶な第二鉄の状態で生物
圏に存在していおり、このようなリガンドを持たない細
菌は摂取できない。
剤またはシデロホア（siderophores）を作る［バージェ
ロン（Bergeron）の「微生物シデロホアの合成および溶
体構造」、Chem.Rev.、第84巻、587〜602頁（1984
年）、タイト（Tait）の「小球菌脱窒菌（Micrococcus
denitrificans）によって生成したシデロホアの同定お
よび生合成」、Biochem.J.、第146巻、191〜204頁（197
5年）、グリフィト（Griffiths）達の「ビブリオバクチ
ン（Vibriobactin）、コレラ菌（Vibrio cholerae）か
らのシデロホア」、J.Biol.chem.、第259巻、383〜385
頁（1984年）、アクソイ（Aksoy）達の「地中海貧血症
における輸血過剰および鉄のキレート化」80頁、Hans H
uber Publishers、Berne（1985年）およびビッケル（Bi
ckel）達の「放線菌の代謝生成物、フェリオキサミン
Ｂ」、Helv.Chim.Acta、第43巻、2129〜2138頁（1960
年）］。この金属の大部分は不溶な第二鉄の状態で生物
圏に存在していおり、このようなリガンドを持たない細
菌は摂取できない。
多数のシデラホアが同定されているが、これらは２つ
の構造：カテコールアミドとヒドロキサメート（hydrox
amates）［Bergeron、supra］とに大きく分類される。
これら両構造型のリガンドの多くはポリアミン主鎖を含
む。ヘキサ配位カテコールアミドパラバクチン（paraba
ctin）［Tait、supra］とビブリオバクチン［Griffiths
et al,supra］はそれぞれトリアミンスペルミジンおよ
びノルスペルミジンで予想され、ヒドロキサメートはジ
アミジン、プトレシンまたはカダヴェリン（cadaverin
e）またはその生化学的前駆体、オルニチンまたはリジ
ン［Bergeron、supra］から得られることが多い。例え
ば、Streptomyces pilosus、デスフェリオキサミン（de
sferrioxamines）Ａ−Ｉから単離されたシデロホアは主
鎖にプトレシンまたはカダヴェリン単位が反復するヒド
ロキサメート群からなる［Aksoy et al,supra］。この
キレート剤の中で最もよく知られているデスフェリオキ
サミンＢ（DFO）［Bickel et al,supra］は直鎖のトリ
ヒドロキサメートリガンドであり、これは鉄（III）（K
f＝１×1030M-1）とともに極めて安定なヘキサ配位、八
面体錯体を形成する［モデル（Modell）達の「地中海貧
血症に対する臨床的方法」、217頁、Grune and Stratto
n、London（1984年）］。
の構造：カテコールアミドとヒドロキサメート（hydrox
amates）［Bergeron、supra］とに大きく分類される。
これら両構造型のリガンドの多くはポリアミン主鎖を含
む。ヘキサ配位カテコールアミドパラバクチン（paraba
ctin）［Tait、supra］とビブリオバクチン［Griffiths
et al,supra］はそれぞれトリアミンスペルミジンおよ
びノルスペルミジンで予想され、ヒドロキサメートはジ
アミジン、プトレシンまたはカダヴェリン（cadaverin
e）またはその生化学的前駆体、オルニチンまたはリジ
ン［Bergeron、supra］から得られることが多い。例え
ば、Streptomyces pilosus、デスフェリオキサミン（de
sferrioxamines）Ａ−Ｉから単離されたシデロホアは主
鎖にプトレシンまたはカダヴェリン単位が反復するヒド
ロキサメート群からなる［Aksoy et al,supra］。この
キレート剤の中で最もよく知られているデスフェリオキ
サミンＢ（DFO）［Bickel et al,supra］は直鎖のトリ
ヒドロキサメートリガンドであり、これは鉄（III）（K
f＝１×1030M-1）とともに極めて安定なヘキサ配位、八
面体錯体を形成する［モデル（Modell）達の「地中海貧
血症に対する臨床的方法」、217頁、Grune and Stratto
n、London（1984年）］。
DFOは複数の異なる＋３陽イオン、例えばAl（III）、
Ga（III）、Cr（III）と結合するが、鉄（III）に対し
ては高い特異性を示す。デスフェリオキサミンのメシレ
ート塩、Desferal（登録商標）が地中海貧血症のような
いくつかの鉄過剰症の治療に使用されてきたことは驚く
べきことではない［アンダーソン（Anderson）の「生物
学および医学における無機化学」15章、アメリカ化学
会、Washington、D.C.（1973年）およびフィッシャー
（Fisher）達の「ブタ用の静脈内デスフェリオキサミン
メシレート治療プロトコルの開発：高性能液体クロマト
グラフィーによるデスフェリオキサミンおよび代謝物の
モニタリング」Pharmacology、第41巻、263〜271頁（19
90年）］。しかし、この薬は体内での半減期が短いた
め、患者に絶えず注入しなければならない。そのため、
研究者はより良い治療用鉄キレート剤を探し続けてき
た。
Ga（III）、Cr（III）と結合するが、鉄（III）に対し
ては高い特異性を示す。デスフェリオキサミンのメシレ
ート塩、Desferal（登録商標）が地中海貧血症のような
いくつかの鉄過剰症の治療に使用されてきたことは驚く
べきことではない［アンダーソン（Anderson）の「生物
学および医学における無機化学」15章、アメリカ化学
会、Washington、D.C.（1973年）およびフィッシャー
（Fisher）達の「ブタ用の静脈内デスフェリオキサミン
メシレート治療プロトコルの開発：高性能液体クロマト
グラフィーによるデスフェリオキサミンおよび代謝物の
モニタリング」Pharmacology、第41巻、263〜271頁（19
90年）］。しかし、この薬は体内での半減期が短いた
め、患者に絶えず注入しなければならない。そのため、
研究者はより良い治療用鉄キレート剤を探し続けてき
た。
N1,N4−ビス（１−オキソ−３−ヒドロキシ−3,4−ジ
カルボキシブチル）ジアミノブタン（リゾフェリン）は
透析患者にみられるケカビ属真菌症に関係がある生物体
Rhizopus microsporus var.rhizopodiformisから最初に
単離され［ドレシェル（Drechsel）達、Biol.Met.第４
巻、238〜243頁、1991年］、いくつかの真菌の接合金株
で生じる［チエケン（Thieken）達、FEMS.Microbiol.Le
tt.第94巻、37〜42頁、1992年］。天然のキレート剤パ
ラバクチンおよびDFOと同様にリゾフェリンも第二鉄イ
オンと1:1の錯体を形成する［ドレシェル（Drechsel）
達、Biol.Met.第５巻、141〜148頁、1992年］。しか
し、そのキレート形成定数は測定されていない。リゾフ
ェリンの構造決定［ドレシェル（Drechsel）達、1991
年、supra］から、その１−カルボキシレートの所がク
エン酸で対称的にジアシル化されたプトレシンセンター
があることが明らかになった： すなわち、リゾフェリンはポリアミン主鎖を含むが、
いずれのキレート剤の分類にも属さず、むしろＬ−リジ
ンおよびＤ−オルニチンに見られるリゾバクチン［Smit
h、Tetrahedron Lett.第30巻、313〜316頁、1989年］お
よびスタフィロフェリン（staphyloferrin）Ａ［Konets
chny−Rapp et al、Eur.J.Biochem.第91巻、65〜74頁、
1990年］と同じヒドロキシポリカルボキシレートであ
る。クエン酸が対称的な1,3−二置換であるヒドロキサ
メートエアロバクチン、アルスロバクチン、schizokine
n［Bergeron et al,カテコールアミドおよびヒドロキサ
メートシデロホアの合成、Handook of Microbial Iron
Chelators、Winkelman、ed.,CRC Press、Inc.、Boca Ra
ton、FL、271〜307頁（1991年）］およびnannochelin
［サメジマ（Samejima）達、Chem.Pharm,Bull.、第32
巻、3428〜3435頁（1984年）］とは異なり、リゾフェリ
ン中では非対称な官能基を有する各クエン酸のプロキラ
ルな炭素が不斉炭素である。この分子のこれら２つの部
位は円二色性（CD）分光法で天然のものが（R,R）−酒
石酸であるのに対して（Ｒ）−配置である［ドレシェル
（Drechsel）達、1992年、supra］。
カルボキシブチル）ジアミノブタン（リゾフェリン）は
透析患者にみられるケカビ属真菌症に関係がある生物体
Rhizopus microsporus var.rhizopodiformisから最初に
単離され［ドレシェル（Drechsel）達、Biol.Met.第４
巻、238〜243頁、1991年］、いくつかの真菌の接合金株
で生じる［チエケン（Thieken）達、FEMS.Microbiol.Le
tt.第94巻、37〜42頁、1992年］。天然のキレート剤パ
ラバクチンおよびDFOと同様にリゾフェリンも第二鉄イ
オンと1:1の錯体を形成する［ドレシェル（Drechsel）
達、Biol.Met.第５巻、141〜148頁、1992年］。しか
し、そのキレート形成定数は測定されていない。リゾフ
ェリンの構造決定［ドレシェル（Drechsel）達、1991
年、supra］から、その１−カルボキシレートの所がク
エン酸で対称的にジアシル化されたプトレシンセンター
があることが明らかになった： すなわち、リゾフェリンはポリアミン主鎖を含むが、
いずれのキレート剤の分類にも属さず、むしろＬ−リジ
ンおよびＤ−オルニチンに見られるリゾバクチン［Smit
h、Tetrahedron Lett.第30巻、313〜316頁、1989年］お
よびスタフィロフェリン（staphyloferrin）Ａ［Konets
chny−Rapp et al、Eur.J.Biochem.第91巻、65〜74頁、
1990年］と同じヒドロキシポリカルボキシレートであ
る。クエン酸が対称的な1,3−二置換であるヒドロキサ
メートエアロバクチン、アルスロバクチン、schizokine
n［Bergeron et al,カテコールアミドおよびヒドロキサ
メートシデロホアの合成、Handook of Microbial Iron
Chelators、Winkelman、ed.,CRC Press、Inc.、Boca Ra
ton、FL、271〜307頁（1991年）］およびnannochelin
［サメジマ（Samejima）達、Chem.Pharm,Bull.、第32
巻、3428〜3435頁（1984年）］とは異なり、リゾフェリ
ン中では非対称な官能基を有する各クエン酸のプロキラ
ルな炭素が不斉炭素である。この分子のこれら２つの部
位は円二色性（CD）分光法で天然のものが（R,R）−酒
石酸であるのに対して（Ｒ）−配置である［ドレシェル
（Drechsel）達、1992年、supra］。
アミド結合で所望形状のシトレート部分を含むリゾフ
ェリンおよびその他の化合物の合成が必要とされる場合
がある。この合成に挑戦するための主要ルートは、アミ
ン基と結合するために正確な形状のシトレートシントン
（citratesynthon）にアクセスして最終生成物の絶対形
状を明解に定義することである。
ェリンおよびその他の化合物の合成が必要とされる場合
がある。この合成に挑戦するための主要ルートは、アミ
ン基と結合するために正確な形状のシトレートシントン
（citratesynthon）にアクセスして最終生成物の絶対形
状を明解に定義することである。
本発明の目的はこの合成ルートを提供することにあ
る。
る。
本発明の他の対象は新規な重金属キレート剤と、医薬
組成物と、その使用とにある。
組成物と、その使用とにある。
本発明の概要
上記およびその他の目的は本発明によって実現され
る。
る。
本発明の第１の具体例は下記化学式（Ｉ）の化合物の
合成方法にある： 〔ここで、 Ｃ＊はキラル炭素原子であり、 ａおよびｂは０から10までの整数であり、同一でも異な
っていてもよく、 ＲはＨ、アルキル、アリールアルキル、カルボキシルま
たは下記を表す： （ここで、Ｃ＊およびｂは上記の意味を有する）〕 本発明方法は下記（１）〜（３）の工程で構成され
る： （１） 化学式（II）のポリアミンを化学式（III）の
クエン酸のジエステルでアシル化して化学式（IV）のア
ミドを生成する： （ここで、ａ、ｂおよびＲは上記の意味を有し、Ｑはア
ミン保護基である） （ここで、R'は炭素数10までのアルキル、アリール、ア
ラルキルまたはシクロアルキルである） （２） 化学式（IV）のアミドを加水分解して、化学式
（Ｖ）の酸を生成する： （３） 化学式（Ｖ）の酸のＱ基を除去して保護を外
し、化学式（Ｉ）の酸を生成する。
合成方法にある： 〔ここで、 Ｃ＊はキラル炭素原子であり、 ａおよびｂは０から10までの整数であり、同一でも異な
っていてもよく、 ＲはＨ、アルキル、アリールアルキル、カルボキシルま
たは下記を表す： （ここで、Ｃ＊およびｂは上記の意味を有する）〕 本発明方法は下記（１）〜（３）の工程で構成され
る： （１） 化学式（II）のポリアミンを化学式（III）の
クエン酸のジエステルでアシル化して化学式（IV）のア
ミドを生成する： （ここで、ａ、ｂおよびＲは上記の意味を有し、Ｑはア
ミン保護基である） （ここで、R'は炭素数10までのアルキル、アリール、ア
ラルキルまたはシクロアルキルである） （２） 化学式（IV）のアミドを加水分解して、化学式
（Ｖ）の酸を生成する： （３） 化学式（Ｖ）の酸のＱ基を除去して保護を外
し、化学式（Ｉ）の酸を生成する。
本発明の他の具体例は化学式（VI）で表されるいくつ
かの新規な重金属キレート剤と、それと薬理学上許容さ
れる酸および陽イオンとの塩にある。
かの新規な重金属キレート剤と、それと薬理学上許容さ
れる酸および陽イオンとの塩にある。
（ここで、ａ、ｂ、Ｃ＊およびR'は上記の意味を有し、
R"はR'またはＱである） 本発明のさらに他の具体例は治療有効量の化学式（V
I）の化合物または薬理学上許容される酸または陽イオ
ンとの塩と、薬理学上許容される担体とからなる単位投
与量の形の医薬組成物にある。
R"はR'またはＱである） 本発明のさらに他の具体例は治療有効量の化学式（V
I）の化合物または薬理学上許容される酸または陽イオ
ンとの塩と、薬理学上許容される担体とからなる単位投
与量の形の医薬組成物にある。
本発明のさらに別の具体例は、治療を必要とするヒト
およびヒト以外の動物に、化学式（VI）の化合物または
薬理学上許容される酸または陽イオンとの塩を治療有効
量で投与する治療方法に関にある。
およびヒト以外の動物に、化学式（VI）の化合物または
薬理学上許容される酸または陽イオンとの塩を治療有効
量で投与する治療方法に関にある。
本発明の詳細な説明
以下、リゾフェリンの合成を参照して本発明を詳細に
説明するが、本明細書に記載の本発明原理は、アミド結
合を介してアミンに結合した特別な鏡像異性体（エナン
チオマー）構造のクエン酸部分を含む任意の化合物の調
製に適用できるということは当業者に理解できよう。
説明するが、本明細書に記載の本発明原理は、アミド結
合を介してアミンに結合した特別な鏡像異性体（エナン
チオマー）構造のクエン酸部分を含む任意の化合物の調
製に適用できるということは当業者に理解できよう。
リゾフェリンの合成式は下記の通り：
鏡像異性体（III）は下記式で得られる：
上記の構造式および模式図において、Ｒは炭素数10ま
での任意のエステル化用アルコール、例えばアルキル
（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル）、アリール
（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）または
シクロアルキル（例：シクロペンチル、シクロベンジ
ル）等の残基にすることができる。
での任意のエステル化用アルコール、例えばアルキル
（例：メチル、エチル、プロピル、ブチル）、アリール
（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）または
シクロアルキル（例：シクロペンチル、シクロベンジ
ル）等の残基にすることができる。
ジアミン反応物は化学式（II）のような一級アミン基
を有する任意のアミンにすることができる。Ｒは炭素数
10までのアルキル、アリール、アラルキルまたはシクロ
アルキルにするか、下記の基にすることができる。
を有する任意のアミンにすることができる。Ｒは炭素数
10までのアルキル、アリール、アラルキルまたはシクロ
アルキルにするか、下記の基にすることができる。
本明細書で用いる「アミノ保護基」（Ｑ）は合成中に
アミノ基を保護するためにアミノ基の水素原子の場所に
挿入されるＱ基を意味する。適当なアミノ保護基の選択
は、保護の理由と保護された生成物の最終用途に依存す
る。保護基が合成中の保護にのみ用いられる場合は、一
般的なアミノ保護基を使用できる。適当なアミノ保護基
は従来技術で知られており、例えば、BodanszkyのPrinc
iples of Synthesis、Springer−Verlag、New York（19
84）、Ivesの米国特許第4,619,915号および後者に関す
る多くの刊行物に記載されている。Methoden der Organ
ischen Chemie、Houben−Waylのアミノ基に関する第15
巻、第１およびペプチド合成方法に関する第15巻、第２
も参照されたい。合成用の代表的なアミノ保護基にはベ
ンジルおよびアシル基、例えばtert−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、アセチル
等が含まれる。合成用のさらに他の一般的なアミノ保護
基は文献［Bodanszky、supraおよびIves、supra］に記
載されている。
アミノ基を保護するためにアミノ基の水素原子の場所に
挿入されるＱ基を意味する。適当なアミノ保護基の選択
は、保護の理由と保護された生成物の最終用途に依存す
る。保護基が合成中の保護にのみ用いられる場合は、一
般的なアミノ保護基を使用できる。適当なアミノ保護基
は従来技術で知られており、例えば、BodanszkyのPrinc
iples of Synthesis、Springer−Verlag、New York（19
84）、Ivesの米国特許第4,619,915号および後者に関す
る多くの刊行物に記載されている。Methoden der Organ
ischen Chemie、Houben−Waylのアミノ基に関する第15
巻、第１およびペプチド合成方法に関する第15巻、第２
も参照されたい。合成用の代表的なアミノ保護基にはベ
ンジルおよびアシル基、例えばtert−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、アセチル
等が含まれる。合成用のさらに他の一般的なアミノ保護
基は文献［Bodanszky、supraおよびIves、supra］に記
載されている。
リゾフェリンの一般的な合成法はトリメチルシトレー
トを立体的に制御しながら鹸化して1,2−ジメチルシト
レートに変換する方法である［ヒロタ（Hirota）達、Ch
emistry Lett、191〜194頁、1980年］。カルボン酸の鏡
像異性体はその（＿）−ブルシン塩を生成することで分
離する。水からの分別結晶を５回行った後の単結晶Ｘ線
回折によって結晶性塩は（Ｒ）−構造の1,2−ジメチル
シトレートを含むことが示される。この塩を1N_HClで処
理し、エチルアセテートで抽出すると（Ｒ）−1,2−ジ
メチルシトレートが得られる。
トを立体的に制御しながら鹸化して1,2−ジメチルシト
レートに変換する方法である［ヒロタ（Hirota）達、Ch
emistry Lett、191〜194頁、1980年］。カルボン酸の鏡
像異性体はその（＿）−ブルシン塩を生成することで分
離する。水からの分別結晶を５回行った後の単結晶Ｘ線
回折によって結晶性塩は（Ｒ）−構造の1,2−ジメチル
シトレートを含むことが示される。この塩を1N_HClで処
理し、エチルアセテートで抽出すると（Ｒ）−1,2−ジ
メチルシトレートが得られる。
正しい鏡像異性体の酸を得た後、N1,N4−ジベンジル
−1,4−ジアミノブタン［サメジマ（Samejima）達、sup
ra］を、ジフェニルホスホリルアジド（Et3N/DMF）を用
いて（Ｒ）−1,2−ジメチルシトレート（２等量）でア
シル化した［シオイリ（Shioiri）達、J.Am.Chem.Soc.
第94巻、6203〜6205頁（1972年）］。三級アルコールの
除去によってオレフィンを含む副生成物を除去するフラ
ッシュクロマトグラフィー後に収率26％でジアミドが得
られたことはNMRで確認された。このメチルエステルを
水酸化ナトリウムのメタノール水で加水分解し、酸性化
してN,N'−ジベンジルリゾフェリンを得た。
−1,4−ジアミノブタン［サメジマ（Samejima）達、sup
ra］を、ジフェニルホスホリルアジド（Et3N/DMF）を用
いて（Ｒ）−1,2−ジメチルシトレート（２等量）でア
シル化した［シオイリ（Shioiri）達、J.Am.Chem.Soc.
第94巻、6203〜6205頁（1972年）］。三級アルコールの
除去によってオレフィンを含む副生成物を除去するフラ
ッシュクロマトグラフィー後に収率26％でジアミドが得
られたことはNMRで確認された。このメチルエステルを
水酸化ナトリウムのメタノール水で加水分解し、酸性化
してN,N'−ジベンジルリゾフェリンを得た。
Ｎ−ベンジルアミドは水素化分解に対して強いので
［Williams et al、Tetrahedron Lett.第30巻、451〜45
4頁、1989年］、金属還元状態（Li/NH3/THF）下でテト
ラ酸を脱保護し［Kim et al、J.Org.Chem.第46巻、5383
〜5389頁、1981年］、陽イオン交換樹脂カラムで塩をプ
ロトン化し、Ｃ−18逆相カラムで精製して最終生成物の
リゾフェリンを得た。合成で得られた化合物を高域NMR
および高分解能質量スペクトルで分析した結果、公知の
天然物のスペクトル［Drechsel et al、1991、supra］
と基本的に同一であった。合成サンプルと天然物の絶対
配置（R,R）は同じ波長で負のコットン効果を示すの
で、両者は互いに同一である［Drechsel et al、1992、
supra］。
［Williams et al、Tetrahedron Lett.第30巻、451〜45
4頁、1989年］、金属還元状態（Li/NH3/THF）下でテト
ラ酸を脱保護し［Kim et al、J.Org.Chem.第46巻、5383
〜5389頁、1981年］、陽イオン交換樹脂カラムで塩をプ
ロトン化し、Ｃ−18逆相カラムで精製して最終生成物の
リゾフェリンを得た。合成で得られた化合物を高域NMR
および高分解能質量スペクトルで分析した結果、公知の
天然物のスペクトル［Drechsel et al、1991、supra］
と基本的に同一であった。合成サンプルと天然物の絶対
配置（R,R）は同じ波長で負のコットン効果を示すの
で、両者は互いに同一である［Drechsel et al、1992、
supra］。
リゾフェリンは、それぞれ１個および２個の５員環を
有するイミドリゾフェリンおよびビス−イミドリゾフェ
リンに脱水して放置すると環化する［Drechsel et al、
1992、supra］。この環をpH5.0で生成するための０次の
速度定数は6.9×10-2h-1であることがNMRで観察され
た。pH3で見られる環化の程度は文献［Drechsel et a
l、1992、supra］と同様であった。すなわち、この分析
データは分解が起こる前に得られたものである。
有するイミドリゾフェリンおよびビス−イミドリゾフェ
リンに脱水して放置すると環化する［Drechsel et al、
1992、supra］。この環をpH5.0で生成するための０次の
速度定数は6.9×10-2h-1であることがNMRで観察され
た。pH3で見られる環化の程度は文献［Drechsel et a
l、1992、supra］と同様であった。すなわち、この分析
データは分解が起こる前に得られたものである。
上記のリゾフェリン合成方法は、ヒドロキシポリカル
ボキシル化シデロホアスタフィロフェリンＡ［Konetsch
ny−Rapp et al、Supra.およびMeiwes et al、FEMS Mic
robiol.Lett.第67巻、201〜206頁、1990年］の調製に用
いることもできる。ここの場合にはその１−カルボキシ
レートの所でＤ−オルニチンをクエン酸でＮα,Nδ−ジ
アシル化する。さらに、構造活性研究のために、中心の
メチレン橋の鎖長が異なるリゾフェリンの類似物を合成
することができる。
ボキシル化シデロホアスタフィロフェリンＡ［Konetsch
ny−Rapp et al、Supra.およびMeiwes et al、FEMS Mic
robiol.Lett.第67巻、201〜206頁、1990年］の調製に用
いることもできる。ここの場合にはその１−カルボキシ
レートの所でＤ−オルニチンをクエン酸でＮα,Nδ−ジ
アシル化する。さらに、構造活性研究のために、中心の
メチレン橋の鎖長が異なるリゾフェリンの類似物を合成
することができる。
化学式（VI）の化合物は重金属キレート剤として有用
であり、化学式（Ｖ）の化合物と同様に調製する。
であり、化学式（Ｖ）の化合物と同様に調製する。
本発明の医薬組成物は経口投与（錠剤、カプセルまた
はピル）、非経口投与または経皮投与が可能な化合物ま
たは混合物にするのに適した薬理学上許容される担体を
含むのが好ましい。活性成分は一般の任意の薬理上許容
される担体と混合または配合することができる。
はピル）、非経口投与または経皮投与が可能な化合物ま
たは混合物にするのに適した薬理学上許容される担体を
含むのが好ましい。活性成分は一般の任意の薬理上許容
される担体と混合または配合することができる。
本発明の医薬組成物の調製および投与では、一般的な
任意の投与方法、活性成分に対して不活性な媒体または
担体が利用可能であるということは当業者に理解できよ
う。この投与方法、媒体および担体は例えばRemington'
s Pharmaceutical Sciences、第４版（1970年）に記
載されており、その内容を本明細書の一部を成す。当業
者は本発明原理から適当な媒体、賦形剤および担体を決
定し、それに活性物質を配合して本発明の医薬組成物を
容易に作ることができる。
任意の投与方法、活性成分に対して不活性な媒体または
担体が利用可能であるということは当業者に理解できよ
う。この投与方法、媒体および担体は例えばRemington'
s Pharmaceutical Sciences、第４版（1970年）に記
載されており、その内容を本明細書の一部を成す。当業
者は本発明原理から適当な媒体、賦形剤および担体を決
定し、それに活性物質を配合して本発明の医薬組成物を
容易に作ることができる。
本発明の医薬組成物に含むべき活性成分の治療有効量
は各症例に応じた複数の要因、例えば、治療する患者の
タイプ、体重、状態、治療すべき疾患、予定投与法、予
定投与量を取り込む患者の能力などに依存する。一般
に、活性成分は単位投与量当たり約50〜約500mg、好ま
しくは約50〜約250mgの量である。
は各症例に応じた複数の要因、例えば、治療する患者の
タイプ、体重、状態、治療すべき疾患、予定投与法、予
定投与量を取り込む患者の能力などに依存する。一般
に、活性成分は単位投与量当たり約50〜約500mg、好ま
しくは約50〜約250mgの量である。
本発明の医薬組成物および治療方法に用いられる活性
成分は化学式ＩまたはIIの化合物の薬理学上許容される
塩または錯体、例えばナトリウム、カリウムまたはその
他の無毒の金属塩、アミン塩や、HCl、HAc等との酸の塩
にすることができる。
成分は化学式ＩまたはIIの化合物の薬理学上許容される
塩または錯体、例えばナトリウム、カリウムまたはその
他の無毒の金属塩、アミン塩や、HCl、HAc等との酸の塩
にすることができる。
本発明の化合物、組成物および方法は重金属、例えば
鉄過剰に起因する病気、例えば地中海貧血症の治療に有
用である。
鉄過剰に起因する病気、例えば地中海貧血症の治療に有
用である。
本発明方法に従って患者に投与される本発明組成物の
各成分の量が上記要因に依存することは当業者に理解で
きよう。しかし一般に活性成分の投与量は約50〜約500m
g/kg、好ましくは約50〜約250mg/kgであり、投与回数お
よび治療期間は患者のタイプおよび体力および治療すべ
き疾患に依存する。
各成分の量が上記要因に依存することは当業者に理解で
きよう。しかし一般に活性成分の投与量は約50〜約500m
g/kg、好ましくは約50〜約250mg/kgであり、投与回数お
よび治療期間は患者のタイプおよび体力および治療すべ
き疾患に依存する。
以下、実施例を用いて本発明を説明するが、本発明が
下記実施例に限定されるものではない。
下記実施例に限定されるものではない。
カラムクロマトグラフィーにはシリカゲル32−63（40
μｍ「フラッシュ」）またはシリカゲル60（70−230メ
ッシュ）を用いた。旋光度は589nm（Naランプ）でCH3OH
中で室温で操作し、100ml当たりの化合物のグラム数を
ｃとした。1H NMRスペクトルは重水素化有機溶媒すなわ
ちD2O中で300または600MHzで記録し、テトラ−メチルシ
ランまたは３−（トリメチルシリル）プロピオン−2,2,
3,3−d4酸、ナトリウム塩からの化学シフトを低磁場100
万当たりの部で表した。Ｘ線回折データはCCD領域検出
器およびMoKα照射（λ＝0.71073Å）を用いたグラファ
イトモノクロメータを備えたシーメンスSMART PLATFORM
で173Kで得た。データの半球（1381フレーム）をω−走
査法（0.3゜のフレーム幅）を用いて得た。初めの50フ
レームはデータ収集の終了時に再度測定し、機器および
結晶の安定性をモニターした（Ｉでの最大補正は〈１
％）。全データ設定に基づいてPsi走査吸収補正を行っ
た。
μｍ「フラッシュ」）またはシリカゲル60（70−230メ
ッシュ）を用いた。旋光度は589nm（Naランプ）でCH3OH
中で室温で操作し、100ml当たりの化合物のグラム数を
ｃとした。1H NMRスペクトルは重水素化有機溶媒すなわ
ちD2O中で300または600MHzで記録し、テトラ−メチルシ
ランまたは３−（トリメチルシリル）プロピオン−2,2,
3,3−d4酸、ナトリウム塩からの化学シフトを低磁場100
万当たりの部で表した。Ｘ線回折データはCCD領域検出
器およびMoKα照射（λ＝0.71073Å）を用いたグラファ
イトモノクロメータを備えたシーメンスSMART PLATFORM
で173Kで得た。データの半球（1381フレーム）をω−走
査法（0.3゜のフレーム幅）を用いて得た。初めの50フ
レームはデータ収集の終了時に再度測定し、機器および
結晶の安定性をモニターした（Ｉでの最大補正は〈１
％）。全データ設定に基づいてPsi走査吸収補正を行っ
た。
円二色性スペクトルはJasco IF−500IIインターフェ
ースおよびCompuAdd 286コンピュータを備えたJasco Mo
del J500C分光旋光計を用いて得た。データ収集および
処理はJasco DP−500/PCシステムの1.28バージョンのソ
フトウェアを用いて行った。セルの光路長は2.00cmであ
った。
ースおよびCompuAdd 286コンピュータを備えたJasco Mo
del J500C分光旋光計を用いて得た。データ収集および
処理はJasco DP−500/PCシステムの1.28バージョンのソ
フトウェアを用いて行った。セルの光路長は2.00cmであ
った。
紫外線分光学スペクトルはAST486/33コンピュータデ
ータステーションを備えた島津UV−2501PCで得た。セル
の光路長は1.00cmであった。
ータステーションを備えた島津UV−2501PCで得た。セル
の光路長は1.00cmであった。
実施例１
公知方法［ヒロタ（Hirota）達、supra］を変えて1,2
−ジメチルシトレート（２）を調製した。トリメチルシ
トレート（１）（10.0g、42.7mmol）の50％水溶液（CH3
OH（200ml））に水酸化ナトリウム（0.1N、215ml）を室
温で激しく攪拌しながら２時間かけて加えた。この溶液
を約150mlに濃縮し、EtOAc（３×150ml）を用いて抽出
した。水層を1N HCl（45ml）で酸性化し、EtOAc（３×1
50ml）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮し
て3.70g（39％）の（２）を無色の油として得た。
−ジメチルシトレート（２）を調製した。トリメチルシ
トレート（１）（10.0g、42.7mmol）の50％水溶液（CH3
OH（200ml））に水酸化ナトリウム（0.1N、215ml）を室
温で激しく攪拌しながら２時間かけて加えた。この溶液
を約150mlに濃縮し、EtOAc（３×150ml）を用いて抽出
した。水層を1N HCl（45ml）で酸性化し、EtOAc（３×1
50ml）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮し
て3.70g（39％）の（２）を無色の油として得た。
1H NMR（d6−DMSO）δ5.60（brs,1H,OH）,3.64（s,3
H,CO2CH3）,3.57（s,3H,CO2CH3）,2.87（d,1H,J＝15Hz,
1/2 CH2）,2.81（d,1H,J＝15Hz,1/2 CH2）,2.65（d,1H,
J＝15Hz,1/2 CH2）． 実施例２ 1,3−ジクロロヘキシルカルボジイミド（103mg、0.5m
mol）を、（２）（110mg、0.5mmol）と、（ｓ）−
（−）−sec−フェネチルアルコール（61mg,0.5mmol）
と、４−ジメチルアミノ−ピリジン（3mg）との乾燥CH2
Cl2（10ml）溶液に０℃で加え、この混合物を一晩中攪
拌して1,2−ジメチル−３−［（ｓ）−sec−フェネチル
１シトレート（３）を調製した。上記混合物は濾過し、
濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（1:2 Et
OAc/ヘキサン）で精製し、60mg（37％）の（３）を無色
の油として得た： 1H NMR（CDCl3）δ7.35−7.28（m,Ph）,5.97（q,J＝7
Hz,CHPh）,5.88（q,J＝7Hz,CHPh）,3.77（s,CH3O）,3.7
3（s,CH3O）,3.69（s,CH3O）,3.68（s,CH3O）,2.98−2.
74（m,CH2）,1.54（d,J＝7Hz,C−CH3）,1.52（d,J＝7H
z,C−CH3）． 実施例３ （２）（7g、31.8mmol）を（＿）−ブルシン（12.5
g、31.8mmol）のEtOAc（460ml）溶液に一晩中激しく攪
拌しながら加えて（Ｒ）−1,2−ジメチルシトレートの
（＿）−ブルシン塩を調製した。濾過後、沈殿物（10.5
g）を水（5x）から再結晶し、乾燥して2.04gの白色の結
晶を得た:mp165〜168℃。
H,CO2CH3）,3.57（s,3H,CO2CH3）,2.87（d,1H,J＝15Hz,
1/2 CH2）,2.81（d,1H,J＝15Hz,1/2 CH2）,2.65（d,1H,
J＝15Hz,1/2 CH2）． 実施例２ 1,3−ジクロロヘキシルカルボジイミド（103mg、0.5m
mol）を、（２）（110mg、0.5mmol）と、（ｓ）−
（−）−sec−フェネチルアルコール（61mg,0.5mmol）
と、４−ジメチルアミノ−ピリジン（3mg）との乾燥CH2
Cl2（10ml）溶液に０℃で加え、この混合物を一晩中攪
拌して1,2−ジメチル−３−［（ｓ）−sec−フェネチル
１シトレート（３）を調製した。上記混合物は濾過し、
濾液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（1:2 Et
OAc/ヘキサン）で精製し、60mg（37％）の（３）を無色
の油として得た： 1H NMR（CDCl3）δ7.35−7.28（m,Ph）,5.97（q,J＝7
Hz,CHPh）,5.88（q,J＝7Hz,CHPh）,3.77（s,CH3O）,3.7
3（s,CH3O）,3.69（s,CH3O）,3.68（s,CH3O）,2.98−2.
74（m,CH2）,1.54（d,J＝7Hz,C−CH3）,1.52（d,J＝7H
z,C−CH3）． 実施例３ （２）（7g、31.8mmol）を（＿）−ブルシン（12.5
g、31.8mmol）のEtOAc（460ml）溶液に一晩中激しく攪
拌しながら加えて（Ｒ）−1,2−ジメチルシトレートの
（＿）−ブルシン塩を調製した。濾過後、沈殿物（10.5
g）を水（5x）から再結晶し、乾燥して2.04gの白色の結
晶を得た:mp165〜168℃。
ジアステレオ異性体の塩は単斜空間群C2で結晶化し、
下記のセル寸法を有する:a＝13.8947（３）、ｂ＝12.42
24（３）、ｃ＝17.5408（３）Å；α＝90゜、β＝104.5
56（１）、δ＝90゜。この構造はSHELXTLの直接法［She
ldrick、SHELXTL、Siemens XRD Corporation、Madiso
n、WI（1995）］で求め、完全マトリクス最小二乗法を
用いて修正（refine）した。Ｈでない原子は異方性処理
した。メチル水素原子は理想的な位置で計算し、それぞ
れの炭素原子に乗せた。残りのＨ原子は制約なしに修正
した。２個の水分子は不斉単位に位置させた。一つの水
分子は完全占有率で修正し、そのＨ原子を位置付けし
た。他方の水分子は２倍の回転軸に位置付けし、30％の
占有率に修正した。（Ｒ）の絶対配置は、ブルシンの立
体化学の知識に基づいて塩のシトレート部分に割り当て
た。パラメータ（521）はＩ〉２σ（Ｉ）の3855反射を
用いる修正の最終サイクルで修正し、R1およびwR2の収
率はそれぞれ0.0434および0.1040を得た。修正はF2を用
いて行った。
下記のセル寸法を有する:a＝13.8947（３）、ｂ＝12.42
24（３）、ｃ＝17.5408（３）Å；α＝90゜、β＝104.5
56（１）、δ＝90゜。この構造はSHELXTLの直接法［She
ldrick、SHELXTL、Siemens XRD Corporation、Madiso
n、WI（1995）］で求め、完全マトリクス最小二乗法を
用いて修正（refine）した。Ｈでない原子は異方性処理
した。メチル水素原子は理想的な位置で計算し、それぞ
れの炭素原子に乗せた。残りのＨ原子は制約なしに修正
した。２個の水分子は不斉単位に位置させた。一つの水
分子は完全占有率で修正し、そのＨ原子を位置付けし
た。他方の水分子は２倍の回転軸に位置付けし、30％の
占有率に修正した。（Ｒ）の絶対配置は、ブルシンの立
体化学の知識に基づいて塩のシトレート部分に割り当て
た。パラメータ（521）はＩ〉２σ（Ｉ）の3855反射を
用いる修正の最終サイクルで修正し、R1およびwR2の収
率はそれぞれ0.0434および0.1040を得た。修正はF2を用
いて行った。
実施例４
（Ｒ）−1,2−ジメチルシトレート（４）。HCl（1N、
4ml）を（Ｒ）−1,2−ジメチルシトレート（2.04g、3.3
2mmol）の（＿）−ブルシン塩の水（50ml）の溶液に加
えて、５分間攪拌を続けた。EtOAc（３×50ml）で抽出
し、Na2So4で乾燥濃縮して630mg（86％）の（４）を無
色の油として得た：［α］＋4.0（c1.00）;NMRは（２）
と同一。
4ml）を（Ｒ）−1,2−ジメチルシトレート（2.04g、3.3
2mmol）の（＿）−ブルシン塩の水（50ml）の溶液に加
えて、５分間攪拌を続けた。EtOAc（３×50ml）で抽出
し、Na2So4で乾燥濃縮して630mg（86％）の（４）を無
色の油として得た：［α］＋4.0（c1.00）;NMRは（２）
と同一。
実施例５
N,N'−ジベンジルリゾフェリン、テトラメチルエステ
ル（６）。ジフェニルホスホリルアジド（760mg、2.76m
molとNEt3（1.5ml、11mmol）とを（４）（610mg、2.77m
mol）と、N1,N4−ジベンジル−1,4−ジアミノブタン
［サメジマ（Samejima）達、supra］（370mg、1.38mmo
l）とのDMF（20ml）溶液に窒素下０℃で加えた。この溶
液を０℃で１時間、次いで室温で23時間攪拌した。溶媒
を高真空下で除去した後、残留物をEtOAc（25ml）に取
り、飽和NaHCO3（25ml）、水（25ml）、0.5N HCl（25m
l）および水（25ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgS
O4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで分析
（4:1のEtOAc/ヘキサンで溶離）して240mg（26％）の
（６）を淡黄色油として得た： ［α］＋8.25（c 1.00）;1H NMR（CDCl3）δ7.42−7.
24（m,10H）,4.65−4.48（m,4H）,3.81（s,3H,OCH3）,
3.79（s,3H,OCH3）,3.69（s,3H,OCH3）,3.65（s,3H,OCH
3）,3.40−3.12（m,4H）,3.10−2.67（m,8H）,1.57−1.
41（m,4H）.C34H44N2O12について分析、計算:C 60.70,H
6.59,N 4.16.結果:C 60.64,H 6.61,N 4.15. 実施例６ N,N'−ジベンジルリゾフェリン（７）。CH3OH（7ml）
と（６）（170mg、0.253mmol）の1N NaOH（7ml）溶液を
室温で５時間攪拌した。HCl（1N、8ml）を加え、この溶
液を約15mlに濃縮した。EtOAc（３×15ml）で抽出後、
有機層を乾燥し（Na2So4）、濃縮して120mg（77％）の
（７）を無色のガラスとして得た： ［α］＋12.27（c 1.00）;1H NMR（CD3OD）δ7.42−
7.20（m,10H,2 Ph）,4.67−4.47（m,4H,CH2Ph）,3.35−
3.23（m,4H,2 NCH2）,3.19−2.69（m,8H,4 CH2CO）,1.5
8−1.41（m,4H,2CH2）.C30H36N2O12・H2Oについて分
析、計算:C 56.78,H 6.04,N 4.41.結果:C 56.88,H 6.0
8,N 4.34. 実施例７ リゾフェリン。（７）（110mg、0.178mmol）の蒸留TH
F（1.5ml）溶液をLi（33mg、4.8mmol）のNH3（100ml）
溶液に加え、混合物を−78℃に３時間維持した。H3OH水
溶液（50％、10ml）を青色が消えるまで加えた。アンモ
ニアを蒸発させて残留物を陽イオン交換樹脂カラム（Bi
o Rad、AG 50W−X8）に通して水（50ml）に回収する。
生成物（pH＝３）を含む溶出物をEtOAc（50ml）を用い
て抽出し、濃縮乾固した。残留物を蒸留EtOH（2ml）に
溶解し、濾過し、濃縮し、収率50mg（64％）でリゾフェ
リンを無色ガラスとして得た:HRMS（FAB、ｍ−ニトロベ
ンジルアルコールマトリクス）C16H25N2O12の計算値43
7.1407（Ｍ＋Ｈ）、実験値437.1407（塩基）。C16H24N2
O12・H2Oについて分析、計算値:C 42.29,H 5.77,N 6.1
7.実験値:C 42.49,H 5.80,N 5.84. 粗生成物（10mg）の溶液は逆相HPLC［ドレシェル（Dr
echsel）達、1992年、supra］（Ｃ−18調製用カラム、2
1.4mm×25cm、Raininから市販）で精製した。初期移動
相濃度0.1％TFA中３％CH3CNを15分間保持し、次いで35
分かけて0.1％TFA中で３〜11％のCH3CNを勾配溶出し、
次いで0.1％TFA中11％CH3CNで20分間保持した。流量は4
ml/分に維持した。滞留時間は56分にした。凍結乾燥で
4.32mg（9.90μmol）の精製リゾフェリンが無色ガラス
として生成した： ［α］−16.7（26℃）（c 0.1613）;1H NMR（D2O）δ
3.21−3.15（m,4H）,3.02（d,2H,J＝16.0Hz）,2.79（d,
2H,J＝16.0Hz）,2.76（d,2H,J＝14.6Hz）,2.65（d,2H,J
＝14.6Hz）,1.53−1.47（m,4H）． 精製生成物を50.00mlの蒸留水に溶解して原液を調製
した。10.00mlのアリコットを20.00mlに希釈し、1.90ml
の0.010N HCl（最終リゾフェリン濃度＝9.04×10-5M）
を用いてpH＝3.02に調整する。pH調整後、直ちにCDおよ
びUVスペクトルを取った。全てのスペクトルは上記のよ
うに酸性化した蒸留水ブランクでベースライン補正し
た。
ル（６）。ジフェニルホスホリルアジド（760mg、2.76m
molとNEt3（1.5ml、11mmol）とを（４）（610mg、2.77m
mol）と、N1,N4−ジベンジル−1,4−ジアミノブタン
［サメジマ（Samejima）達、supra］（370mg、1.38mmo
l）とのDMF（20ml）溶液に窒素下０℃で加えた。この溶
液を０℃で１時間、次いで室温で23時間攪拌した。溶媒
を高真空下で除去した後、残留物をEtOAc（25ml）に取
り、飽和NaHCO3（25ml）、水（25ml）、0.5N HCl（25m
l）および水（25ml）で洗浄した。有機層を乾燥（MgS
O4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで分析
（4:1のEtOAc/ヘキサンで溶離）して240mg（26％）の
（６）を淡黄色油として得た： ［α］＋8.25（c 1.00）;1H NMR（CDCl3）δ7.42−7.
24（m,10H）,4.65−4.48（m,4H）,3.81（s,3H,OCH3）,
3.79（s,3H,OCH3）,3.69（s,3H,OCH3）,3.65（s,3H,OCH
3）,3.40−3.12（m,4H）,3.10−2.67（m,8H）,1.57−1.
41（m,4H）.C34H44N2O12について分析、計算:C 60.70,H
6.59,N 4.16.結果:C 60.64,H 6.61,N 4.15. 実施例６ N,N'−ジベンジルリゾフェリン（７）。CH3OH（7ml）
と（６）（170mg、0.253mmol）の1N NaOH（7ml）溶液を
室温で５時間攪拌した。HCl（1N、8ml）を加え、この溶
液を約15mlに濃縮した。EtOAc（３×15ml）で抽出後、
有機層を乾燥し（Na2So4）、濃縮して120mg（77％）の
（７）を無色のガラスとして得た： ［α］＋12.27（c 1.00）;1H NMR（CD3OD）δ7.42−
7.20（m,10H,2 Ph）,4.67−4.47（m,4H,CH2Ph）,3.35−
3.23（m,4H,2 NCH2）,3.19−2.69（m,8H,4 CH2CO）,1.5
8−1.41（m,4H,2CH2）.C30H36N2O12・H2Oについて分
析、計算:C 56.78,H 6.04,N 4.41.結果:C 56.88,H 6.0
8,N 4.34. 実施例７ リゾフェリン。（７）（110mg、0.178mmol）の蒸留TH
F（1.5ml）溶液をLi（33mg、4.8mmol）のNH3（100ml）
溶液に加え、混合物を−78℃に３時間維持した。H3OH水
溶液（50％、10ml）を青色が消えるまで加えた。アンモ
ニアを蒸発させて残留物を陽イオン交換樹脂カラム（Bi
o Rad、AG 50W−X8）に通して水（50ml）に回収する。
生成物（pH＝３）を含む溶出物をEtOAc（50ml）を用い
て抽出し、濃縮乾固した。残留物を蒸留EtOH（2ml）に
溶解し、濾過し、濃縮し、収率50mg（64％）でリゾフェ
リンを無色ガラスとして得た:HRMS（FAB、ｍ−ニトロベ
ンジルアルコールマトリクス）C16H25N2O12の計算値43
7.1407（Ｍ＋Ｈ）、実験値437.1407（塩基）。C16H24N2
O12・H2Oについて分析、計算値:C 42.29,H 5.77,N 6.1
7.実験値:C 42.49,H 5.80,N 5.84. 粗生成物（10mg）の溶液は逆相HPLC［ドレシェル（Dr
echsel）達、1992年、supra］（Ｃ−18調製用カラム、2
1.4mm×25cm、Raininから市販）で精製した。初期移動
相濃度0.1％TFA中３％CH3CNを15分間保持し、次いで35
分かけて0.1％TFA中で３〜11％のCH3CNを勾配溶出し、
次いで0.1％TFA中11％CH3CNで20分間保持した。流量は4
ml/分に維持した。滞留時間は56分にした。凍結乾燥で
4.32mg（9.90μmol）の精製リゾフェリンが無色ガラス
として生成した： ［α］−16.7（26℃）（c 0.1613）;1H NMR（D2O）δ
3.21−3.15（m,4H）,3.02（d,2H,J＝16.0Hz）,2.79（d,
2H,J＝16.0Hz）,2.76（d,2H,J＝14.6Hz）,2.65（d,2H,J
＝14.6Hz）,1.53−1.47（m,4H）． 精製生成物を50.00mlの蒸留水に溶解して原液を調製
した。10.00mlのアリコットを20.00mlに希釈し、1.90ml
の0.010N HCl（最終リゾフェリン濃度＝9.04×10-5M）
を用いてpH＝3.02に調整する。pH調整後、直ちにCDおよ
びUVスペクトルを取った。全てのスペクトルは上記のよ
うに酸性化した蒸留水ブランクでベースライン補正し
た。
CD結果
リゾフェリンのCDスペクトルは200から220nmで負のコ
ットン効果を示し、205nmで単一最小値、Δε＝−2.7が
記録された。公知の単一最小値Δεは204nmで_4.3であ
る［ドレシェル（Drechsel）達、1992年、supra］。
ットン効果を示し、205nmで単一最小値、Δε＝−2.7が
記録された。公知の単一最小値Δεは204nmで_4.3であ
る［ドレシェル（Drechsel）達、1992年、supra］。
UV結果 nm
ε ε10
196 12200 （13900）
200 10800 （13150）
210 5230 （5600）
215 2770 （3000）
220 1200 （1400）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平７−97359（ＪＰ，Ａ)
Ｈａｒｔｍｕｔ Ｄｒｅｃｈｓｅｌ,
Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｈａ
ｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒ
ｈｉｚｏｆｅｒｒｉｎ ａｎｄ ｉｄｅ
ｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｓ
ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕ
ｃｔｓ，ＢｉｏＭｅｔａｌｓ，５／３,
141−148
Ｋａｚｕｈｉｒｏ ＨＩＲＯＴＡ，Ａ
ＦＡＣＩＬＥ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯ
Ｎ ＯＦ ＡＳＹＭ−ＭＯＮＯＭＥＴＹ
Ｌ，ＳＹＭ−ＭＯＮＯＭＥＴＨＹＬ Ａ
ＮＤ ＡＳＹＭ−ＤＩＭＥＴＨＹＬ Ｃ
ＩＴＲＡＴＥ，ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｌ
ＥＴＴＥＲＳ，ｐ．191−194
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 231/00 - 231/24
C07C 235/10
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (21)
- 【請求項１】化学式（Ｉ）の化合物： 〔ここで、 Ｃ＊はキラル炭素原子であり、 ａおよびｂは０〜10の整数であり、互いに同一でも異な
っていてもよく、 ＲはＨ、アルキル、アリールアルキル、カルボキシルま
たは下記の基を表す： （ここで、Ｃ＊およびｂは上記の意味を有する）〕 の合成方法であって、 下記（１）〜（３）の工程からなることを特徴とする方
法： （１） 化学式（II）のポリアミンを化学式（III）の
クエン酸のジエステルでアシル化して化学式（IV）のア
ミドを生成する： （ここで、ａ、ｂおよびＲは上記の意味を有し、Ｑはア
ミン保護基である） （ここで、R'は炭素数10までのアルキル、アリール、ア
ラルキルまたはシクロアルキルである） （２） 化学式（IV）のアミドを加水分解して、化学式
（Ｖ）の酸を生成する： （３） 化学式（Ｖ）の酸のＱ基を除去して、化学式
（Ｉ）の酸を生成する。 - 【請求項２】ａ＝１、ｂ＝１およびＲ＝Ｈである請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】ポリアミンが脂肪族ジアミンである請求項
２に記載の方法。 - 【請求項４】脂肪族ジアミンが1,4−ジアミノブタンで
ある請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】Ｑがベンジル基である請求項１に記載の方
法。 - 【請求項６】Ｒがメチルである請求項１に記載の方法。
- 【請求項７】クエン酸のジエステル（III）がそのラセ
ミ混合物である請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】クエン酸のジエステル（III）がその鏡像
異性体である請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】クエン酸のジエステル（III）が（Ｒ）鏡
像異性体である請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】ポリアミンが1,4−ジアミノブタンであ
り、化合物（Ｉ）がリゾフェリンである請求項９に記載
の方法。 - 【請求項１１】N1,N4−ジベンジル−1,4−ジアミノブタ
ンを、（Ｒ）−1,2−ジメチルシトレートでアシル化し
て化学式（VII）の化合物を作り： 化学式（VII）の化合物を加水分解して化学式（VIII）
の酸を生成し： 化学式（VIII）の酸を脱ベンジル化してリゾフェリンを
作るリゾフェリンの合成方法。 - 【請求項１２】ジフェニルホスホリルアジドとトリエチ
ルアミンとを用いてアシル化を行う請求項11に記載の方
法。 - 【請求項１３】ジメチルホルムアミドを含む溶媒中でア
シル化を行う請求項12に記載の方法。 - 【請求項１４】化学式（VIII）を生成するための化学式
（VII）の加水分解をアルカリ性メタノール中で行う請
求項11に記載の方法。 - 【請求項１５】リゾフェリンを生成するための化学式
（VIII）の脱ベンジル化を溶解性金属還元状態下で行う
請求項11に記載の方法。 - 【請求項１６】溶解性金属還元状態がLiのNH3溶液であ
る請求項15に記載の方法。 - 【請求項１７】化学式（VI）： （ここで、Ｃ＊およびＲは上記の意味を有する） を有するクエン酸トリエステルを立体制御下に鹸化する
ことによってクエン酸ジエステル（III）を調製する段
階を含む請求項１に記載の方法。 - 【請求項１８】Ｒがメチルであり、化学式（VI）の立体
制御下の鹸化をメチルアルコールのアルカリ溶液中で行
う請求項17に記載の方法。 - 【請求項１９】クエン酸ジエステル（III）の鏡像異性
体を調製する段階を含む請求項18に記載の方法。 - 【請求項２０】クエン酸ジエステル（III）のラセミ混
合物から鏡像異性体を分離することによって上記鏡像異
性体を調製する請求項19に記載の方法。 - 【請求項２１】ラセミ混合物をキラル塩基と反応させて
ジアステレオ異性体の塩を生成することによってラセミ
混合物を分離して上記鏡像異性体を生成する請求項20に
記載の方法。
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