KR100376150B1 - 히드록시기를함유하는1,3-디알킬우레아유도체 - Google Patents

히드록시기를함유하는1,3-디알킬우레아유도체 Download PDF

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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물 및 이의 염류에 관한 것이다:
[ 화학식 1]
상기 식중, R1과 R4는 에스테르, 아미드 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기이고, R2는 저급 알킬기 또는 폐닐 저급 알킬기이며, R3은 수소 원자, 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 메르캅토, 저급 알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기, 이미다졸릴 저급 알킬기, 인돌릴 저급 알킬기, (치환)폐닐기, (치환)폐닐 저급 알킬기, (치환)나프틸기 또는 (치환)나프틸 저급 알킬기이다.
본 발명에 의한 화합물은 엔도펩티다아제 24.11에 대하여 저해 작용을 가지며, 심부전, 고혈압 등의 심혈관계 질환, 신부전등의 신장질환, 설사, 위산과다 등의 위장장해, 비만증등의 내분비·대사성 질환, 류머티즘등의 자가 면역 질환등의 치료제및 근육통, 편두통 등에 대한 진통제로서 유용하다.

Description

히드록시기를 함유하는 1,3-디알킬우레아 유도체
중성 엔도펩티다아제의 일종인 엔도펩티다아제 24.11은 그 활성 중심에 아연을 필요로 하는 금속 함유 중성 펩티다아제로서, 엔케팔리나아제나 급성 림프 아구(芽球) 백혈병 항원(CS10)으로도 지칭되고 있다.
엔도펩티다아제 24.11은 신장, 폐, 중추신경계, 장관, 호중구, 섬유아세포, 혈관 내피 세포 등에 광범위하게 분포하고 있으며, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드(ANP), 엔케팔린, 브래디키닌, P 물질 등 많은 생리 활성 펩티드를 분해하는 효소이다. 그 때문에 각종 생체 기능에 관여하고 있으며, 그 효소 활성을 저해함으로써 각종 치료 효과를 발현시키는 것으로 공지되어 있다.
예컨대, 부종 등의 증상이 인지되는 심부전이나 고혈압 등의 심혈관계 질환에 대한 효과, 부종, 복수의 증가 등의 증상이 인지되는 신부전 등의 신장 질환에대한 효과, 설사나 위산 과다 등의 위장 장해에 대한 효과, 진통 효과, 비만증 등의 내분비 · 대사성 질환에 대한 효과 및 류마티스 등의 자가 면역 질환에 대한 효과이다.
이하, 엔도펩티다아제 24.11의 저해 물질에 대해서 보다 구체적으로 설명한다.
엔도펩티다아제 24.11을 저해하는 화합물의 작용으로는, 빠른 심실 조율법으로 심부전 모델을 이용한 총뇨량 및 뇨중 나트륨 배설량 증가 작용의 확인 [J.Cardicvasc. Pharmacol.,19635-640 (1992)] 및 뇨증 ANP 배설량 및 뇨중 고리형 CMP 배설량 증가 작용의 확인 [J. Pharmacol. Exp. Ther.266, 872-883 (1993)], 자연 발생 고혈압 래트 또는 아세트산 데옥시코르티코스테론 유발 고혈압 래트를 이용하는 강압 작용의 확인 [J. Pharmacol. Exp. Ther,265, 1339-1347 (1993)], 5/6 신장 적출 래트를 이용한 뇨중 나트륨 배설량 증가 작용의 확인 [Circ. Res.,65, 640-646 (1989)], 펜타가스트린에 의해서 촉진되는 위액 분비에 대한 중추신경계를 통한 분비 억제 작용의 확인 [Eur.J. Pharmacol.,154, 247-254 (1988)1, 피마자유에 의해서 야기되는 급성 설사에 대한 개선 작용의 확인 [Gut,33, 753-758 (1992)], 꼬리 움츠림(tail flick) 시험 및 핫플레이트 시험에서의 진통 작용의 확인 [Nature,288, 286-288 (1980))이 관찰되어졌다. 또한, 엔도펩티다아제 24.11의 기질의 하나로서 공지된 봄베신(bonbesin) [Proc, Natl. Acad. Sci.,88, 10662-10666 (1991)]이 식이 섭취를 억제하기 때문에 [J. Clin. Endocrinol. Metab.,76, 1495-1498 (1993)]엔도펩티다아제 24.11을 저해하는 화합물이 비만증등의 내분비 · 대사성 질환에 대한 치료제로서 기대된다. 건강한 보통사람이나 골관절염 환자에 비하여 류마티스 환자의 혈액 및 활액 중에서의 엔도펩티다아제 24.11 활성이 더 높기 때문에 [Rheumatol. Int.,13, 1-4 (1993)] 엔도펜티다아제 24,11를 저해하는 화합물은 류마티스와 같이 면역 기능이 저하되어 있는 자가 면역 질환의 치료제로서 기대된다.
한편, 본 발명의 구조적 특징은 1,3-디알킬우레아 양쪽의 알킬렌 사슬 말단에 카르복실기를 가지며, 또 한쪽의 알킬렌 사슬에 히드록시기가 치환되는 점에 있지만, 화학 구조의 관점에서 종래의 기술을 이하에 설명한다.
1,3-디알킬우레아 유도체의 한쪽의 알킬렌 사슬의 말단에 카르복실기가 도입된 화합물이 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 것(일본 특허 공개 공보 평성6-72985호, 일본 특허 공개 공보 평성 6-184086호), 및 양쪽 알킬렌 사슬의 말단에 카르복실기가 도입된 화합물이 안지오텐신 변환 효소를 억제하는 것(일본 특허 공개 공보 소화 58-55451호)이 보고되어 있다. 또한, 1-(카르복시알킬아미노)우레아 유도체의 3 위치에 질소 원자를 함유하는 아미노산 유도체가 엔케팔리나아제의 활성을 저해하는 것(일본 특허 공보 평성 3-79339호)이 보고되어 있다. 그러나, 어떠한 보고에도 1,3-디알킬우레아 유도체의 양쪽 알킬렌 사슬의 말단에 카르복실기를 가지며, 또 한쪽의 알킬렌 사슬에 히드록시기가 도입된 화합물에 관한 기재는 없다.
또한, 히드록시기를 함유하는 1,3-디알킬우레아 유도체에 대해서는 폴리펩티드 유도체가 레닌 저해 활성을 갖는 것(일본 특허 공개 공보 소화 62-33141호, 일본 특허 공개 공보 소화 62-164658호) 및 아미노산 유도체가 인간 면역 결핍 비루스 프로테아제와 같은 레트로비루스 프로테아제를 저해하는 것(국제 공개 공보 WO92/08698호)이 보고되어 있다. 그러나, 어떠한 보고에도 히드록시기를 함유하는 1,3-디알킬우레아 유도체 양쪽의 알킬렌 사슬의 말단에 카르복실기를 도입한 화합물에 관한 기재는 없다.
상기한 바와 같이, 1,3-디알킬우레아 유도체에 관해서는 각종 연구가 이루어지고 있지만, 1,3-디알킬우레아 유도체의 양쪽의 알킬렌 사슬 말단에 카르복실기를 도입하고, 또 그 한쪽의 알킬렌 사슬에 히드록시기를 도입한 화합물에 대해서는 아직 연구되어 있지 않고, 이 화합물의 합성 연구 및 그 약리 작용, 특히 엔도펩티다아제 24.11에 미치는 작용에 관한 연구는 대단히 흥미있는 과제였다.
본 발명자들은 1,3-디알킬우레아 유도체의 알킬렌 사슬에 착안하여, 양알킬렌 사슬의 말단에 카르복실기 또는 그 에스테르기 등을 도입하고, 또 한쪽의 알킬렌 사슬에 히드록시기를 도입한 신규 우레아 유도체를 합성하여 그 약리 작용을 검토하였다.
엔도펩티다아제 24,11의 기질로서 공지되어 있는 N-단실-D-알라닐-글리실-p-니트로페닐알라닐-글리신을 이용하여 검토한 결과, 본 발명의 히드록시기를 함유하는 신규 1,3-디알킬우레아 유도체가 엔도펩티다아제 24.11에 대하여 강한 저해 활성을 갖는 것을 발견할 수 있었다.
본 발명은 엔도펩티다아제 24.11에 대하여 거해 작용을 지니며, 심부전, 고혈압 등의 심혈관계 질환, 신부전 등의 신장 질환, 설사, 위산 과다 등의 위장 장해, 비만증 등의 내분비 ·대사성 질환, 류마티스 등의 자가 면역 질환 등의 치료제및 근육통, 편두통 등에 대한 진통제로서 유용하게 사용되는 히드록시기를 함유하는 신규의 1,3-디알킬우레아 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 임(이하, 본 발명 화합물이라 함)에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식에서, R1은 에스테르, 아미드 또는 히드록삼산(hydroxamic acid)으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고,
R2는 저급 알킬기 또는 페닐 저급 알킬기를 나타내고, 그 페닐 저급 알킬기의 페닐환은 할로겐 원자 저급 알킬기, 히드록시기. 저급 알콕시기 또는 저급 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며,
R3은 수소 원자, 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 머캅토 저급 알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기, 이미다졸릴 저급 알킬기, 인돌릴 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 나프틸기 또는 치환기를 가질 수 있는 나프틸 저급 알킬기를 나타내고, 상기 치환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 니트로기, 아기노기, 저급 알킬아미노기, (치환)페닐기 또는 (치환)나프틸기로부터 선택되는데, "(치환)"이란 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다는 것을 의미하며,
R4는 에스테르, 아미드 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타낸다. 이하 동일하다.
상기 규정한 기를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 할로겐 원자란 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. "저급 알킬"기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸과 같이 탄소 원자수가 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타낸다. "저급 알콕시기"란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 헥실옥시, 이소프로폭시 및 t-부톡시와 같이 탄소 원자수가 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타낸다. "저급 알킬렌디옥시"란 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, (디메틸)메틸렌디옥시 및 (디에틸)메틸렌디옥시와 같이 2개의 산소 원자 사이에 탄소 원자수가 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌이 존재하는 알킬렌디옥시를 나타낸다.
"에스테르"란 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르 헥실 에스테르, 이소프로필 에스테르, 이소부틸 에스테르 및 t-부틸 에스테르 등의 저급 알킬 에스테르; 시클로프로필 에스테르, 시클로헥실 에스테르 등의 탄소 원자수가 3~6개인 시클로알킬 에스테르: 아세틸아미노메틸 에스테르, 아세틸아미노에틸 에스테르, 프로피오닐아미노메틸 에스테르, 프로피오닐아미노에틸 에스테르 등의 저급 알카노일아미노 저급 알킬 에스테르; 벤질 에스테르 등의 페닐 저급 알킬 에스테르, 페닐 에스테르; 메톡시페닐 에스테르: 인다닐 에스테르 등과 같이 카르복실산의 에스테르로서 범용되는 것을 나타낸다. "저급 알카노일기"란 아세틸 프로피오닐, 부티릴 발레릴, 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일 등과 같이 탄소 원자수가 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일기를 나타낸다. "아미드"란 암모니아와의 아미드; 메틸아민, 디메틸아민 및 에틸아민과 같은 저급 알킬아민과의 아미드; 벤질아민과 같은 페닐 저급 알킬아민과의 아미드 등과 같이 카르복실산의 아미드로서 범용되는 것을 나타낸다.
본 발명 화합물에 있어서의 염류란 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 질산, 황산 등의 무기 산과의 염, 또한, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염, 암모늄염, 디에틸아민 및 트리에탄올아민 염과 같은 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명 화합물은 수화물의 형태를 취할 수도 있다.
한편, 의약품으로서 이용되는 화합물에 있어서는 생체내에서의 흡수 촉진 및 지속성 향상, 제제화하는 데 있어서의 안정화 등을 목적으로, 카르복실산의 에스테르화 등의 전구약물화에 사용하고 있으며, 또한 제조 수단으로서, 즉 합성 중간체로서 그들의 유도체를 이용하는 기술도 범용되고 있다. 따라서, 본 발명에 있어서도 카르복실기는 카르복실산의 범용 유도체인 에스테르나 아미드의 형태로 변환될 수 있다.
본 발명 화합물 중 바람직한 예로는,
화학식 1에 있어서, R1은 저급 알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스태르, 저급 알카노일아미노 저급 알킬 에스테르, 페닐 저급 알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르; 암모니아, 저급 알킬아민 또는 페닐 저급 알킬 아민과의 아미드; 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내며, 이때 상기 페닐 저급 알킬, 페닐 및 페닐 저급 알킬아민의 페닐환은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, R2는 저급 알킬기 또는 페닐 저급 알킬기를 나타내고, 이 때 상기 페닐 저급 알킬기의 페닐환은 할로겐 원자, 저급 알킬기 히드록시기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며: R3는 수소 원자, 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 머캅토 저급 알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 저급 알콕시 카르보닐 저급 알킬기, 이미다졸릴 저급 알킬기, 인돌릴 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 나프틸기 또는 치환기를 가질 수 있는 나프틸 저급 알킬기를 나타내는데, 여기서 상기 치환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, (치환)페닐기 또는 (치환)나프틸기로부터 선택되고, 여기서 "(치환)"이란 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 니트로기아미노기 또는 저급 알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다는 것을 의미하고; R4는 저급 알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, 저급 알카노일아미노 저급 알킬 에스테르, 페닐 저급 알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르; 암모니아, 저급 알킬아민 또는 페닐 저급 알킬아민과의 아미드; 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, 여기서 페닐 저급 알킬, 페닐 및 페닐 저급 알킬아민의 페닐환은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것인 화합물을 들 수 있다.
화학식 1에 있어서, R1이 저급 알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬에스테르. 페닐 저급 알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르; 암모니아, 저급 알킬아민 또는 페닐 저급 알킬아민과의 아미드; 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, 여기서 페닐 저급 알킬, 페닐 및 페닐 저급 알킬아민의 페닐환은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며; R2는 저급 알킬기를 나타내고, R3는 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 나프틸 저급 알킬기를 나타내는데, 상기 치환기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, (치환)페닐기 또는 (치환)나프틸기로부터 선택되고, 이때 "(치환)"이란 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다는 것을 의미하고, R4는 저급 알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, 페닐 저급알킬 에스태르, 페닐 에스테르 또는 인다닐에스테르; 또는 암모니아, 저급 알킬아민 또는 페닐 저급 알킬아민과의 아미드로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, 여기서 페닐 저급 알킬, 페닐 및 페닐 저급 알킬아민의 페닐환은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로부터 선텍되는 기로 치환될 수 있는 것인 화합물을 들 수 있다.
그 중, 일반식[I]에 있어서, R1이 저급 알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, 페닐 저급 알킬 에스테르, 인다닐 에스테르 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기이고: R2는 저급 알킬기, 특히 이소부틸기이며; R3는 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기, 특히 벤질기, 또는 치환기를 가질 수 있는 나프틸 저급 알킬기, 특히 나프틸메틸기를 나타내고, 상기 치환기는 할로겐 원자 저급 알킬기, 히드록시기 저급 알콕시기, 니트로기, 아미노기 또는 (치환) 페닐기로부터 선택되는데, 여기서 "(치환)"이란 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 니트로기 또는 아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다는 것을 의미하고; R4는 저급 알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, 페닐 저급 알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명 화합물의 보다 바람직한 예는 화학식 1에 있어서, R3이 수소 원자, 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 머캅토 저급 알킬기, 카르복시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기, 이미다졸릴 저급 알킬기, 인돌릴 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 페닐 저급 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 나프틸기, 또는 치환기를 가질 수 있는 나프틸 저급 알킬기를 나타내고 이때 치환기는 상기 정의한 바와 같으며, R1, R2및 R4는 다음과 같은 것인 화합물이다.
R1이 저급 알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, 페닐 저급 알킬 에스테르 또는 인다닐 에스테르: 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, R2는 저급 알킬기 또는 페닐 저급 알킬기를 나타내며, 여기서 페닐 저급 알킬기의 페닐환은 히드록시기 또는 저급 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고; R4는 저급 알킬 에스테르, 페닐 저급 알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물.
R1이 저급 알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, 페닐 저급 알킬 에스테르 또는 인다닐 에스테르; 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고: R2가 저급 알킬기를 나타내며: R4가 저급 알킬 에스테르, 페닐 저급 알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물.
R1이 저급 알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, 페닐 저급 알킬 에스테르 또는 인다닐 에스테르; 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고; R2가 이소부틸기를 나타내며, R4가 저급 알킬 에스테르, 페닐 저급 알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물.
R1이 에틸 에스테르, 부틸 에스테르, 시클로헥실 에스테르 또는 벤질 에스테르, 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고: R2가 저급 알킬기 또는 페닐 저급 알킬기를 나타내고, 여기서 페닐 저급 알킬기의 페닐환은 히드록시기 또는 저급 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며; R4가 에틸 에스테르, 벤질 에스테르 또는 페닐 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물.
R1이 에틸 에스테르, 부틸 에스테르, 시클로헥실 에스테르, 벤질 에스테르: 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고; R2가 저급 알킬기를 나타내며; R4가 에틸 에스테르, 벤질 에스테르 또는 페닐 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물.
R1이 에틸 에스테르, 부틸 에스테르, 시클로헥실 에스테르, 벤질 에스테르; 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고; R2가 이소부틸기를 나타내며: R4가 에틸 에스테르, 벤질 에스테르 또는 페닐 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물.
R1이 에틸 에스테르 또는 부틸 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고: R2가 저급 알킬기 또는 페닐 저급 알킬기를 나타내며, 이때 페닐 저급 알킬기의 페닐환은 히드록시기 또는 저급 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고; R4가 카르복실기를 나타내는 것인 화합물.
R1이 에틸 에스테르 또는 부틸 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고; R2가 저급 알킬기를 나타내며; R4가 카르복실기를 나타내는 것인 화합물.
R1이 에틸 에스테르 또는 부틸 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, R2가 이소부틸기를 나타내며, R4가 카르복실기를 나타내는 것인 화합물.
본 발명의 바람직한 화합물의 구체적인 예로는,
2-[3-(2-카르복시-2-히드록시에틸)-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산(하기 화학식 2)
3-(4-비페닐릴)-2-[3-(2-카르복시-2-히드록시에틸)-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (하기 화학식 3).
2-[3-(2-카르복시-2-히드록시에틸)-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]프로피온산 (하기 화학식 4).
2-[3-(2-카르복시-2-히드록시에틸)-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (하기 화학식 5), 및 이의 염, 단일의 부분 입체 이성체 및 광학 이성체.
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-카르복시-2-히드록시에틸-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (하기 화학식 9).
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (하기 화학식 10).
(2S)-2-[3-[(2S)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (하기 화학식 11).
(2S)-2-[3-[(2S)-2-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (하기 화학식 12) 및 이의 염을 들 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
본 발명 화합물의 대표적인 합성법을 하기 반응식 1로 나타내었다.
[반응식 1]
이 방법은 우선 일반식[VI]으로 표시되는 화합물과 1,1'-카르보닐이미다졸을 염기 존재 하에서 반응시켜서 일반식[VII]의 화합물을 형성하고, 이어서 이것을 일반식[VIII]의 화합물과 반응시켜서 우레아를 형성하는 본 발명 화합물(일반식[I]을 생성하는 방법이다. 또, 일반식[VI]으로 표시되는 화합물의 일부는 Shieh et al. 이 보고한 방법 [J. Org. Chem., 57, 379-381 (1992)]에 의하여 티로신으로부터 합성할 수 있다.
또한, 카르복실기는 필요에 따라서 통상의 방법을 이용하여 에스테르나 아미드로 변환시킬 수 있다. 반대로, 에스테르나 아미드를 통상의 방법을 이용하여 가수 분해시켜서 카르복실산으로 만들 수 있다.
이와 같은 방법으로 제조할 수 있는 화합물은 통상의 방법에 의해 상술한 바와 같은 염류로 전환시킬 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물에는 부분 입체 이성체 및 광학 이성체가 존재하며, 이들도 전부 본 발명에 포함된다. 광학 활성 원료를 이용하면 단일한 부분 입체 이성체 및 광학 이성체를 얻을 수 있으며, 라세미체를 원료로 이용한 경우에는, 통상의 방법, 예컨대 광학 분할제 등을 이용하는 방법에 의해 각각의 이성체를 분리할수 있다.
본 발명 화합물의 유용성을 조사하기 위해, 본 발명 화합물의 엔도펩티다아제 24. 11에 대한 작용을 검토하였다. 그 상세한 내용에 대해서는 후술한 약리 시험의 항에 나타내었지만, 엔도펩티다아제 24. 11의 기질로서 공지되어 있는 N-단실-D-알라닐글리실-p-니트로페닐알라닐글리신을 이용하여 검토한 결과, 본 발명 화합물은 엔도펩티다아제 24.11에 대하여 강한 저해 활성을 나타내었다.
중성 엔도펩티다아제의 일종인 엔도펩티다아제 24.11은 생체내에 존재하여, 여러 가지의 생체 기능에 관여하고 있는 효소이다, 이미 엔도펩티다아제 24.11를 저해하는 화합물이 심부전 모델에 있어서 총뇨량, 뇨중 나트륨 배설량, 뇨중 ANP 배설량 및 뇨중 고리형 CMP 배설량을 증가시키는 것 [J. Cadiovasc. Pharmacol., 19, 635-640 (1992). J. Pharmacol. Exp. Ther.,266, 872-883 (1993)], 고혈압 모델에 있어서 강압 작용을 발현하는 것 [J.Pharmacol. Exp Ther.,265, 1339-1347 (1993) 신장 적출 모델에 있어서 뇨중 나트륨 배설량을 증가시키는 것 [Circ. Res.,65, 640-646 (1989). 급성 설사에 대한 개선작용을 발현하는 것 [Gut,33, 753-758 (1992)], 진통 작용을 발현하는 것 [Nature,288, 286-288 (1980)]이 보고되어 있다. 또, 식이 섭취를 억제하는 봄베신 [J. Clin. Endocrinol. Metab.,76, 1495-1498 (1993)] 이 엔도펩티다아제 24.11에 의해서 분해되는 것 [Proc. Natl.Acad. Sci,88.10662-10666 (1991)], 류마티스 환자의 혈액 및 활액 중에서 엔도펩티다아제24.11 활성이 특이적으로 높은 것 [Rheumatol. Int., 13, 1-4 (1993)]도 보고되어 있다. 그러므로, 엔도펩티다아제 24.11를 저해하는 화합물은 심부전, 고혈압 등의 심혈관계 질환, 신부전 등의 신장 질환, 설사, 위산 과다 등의 위장 장해, 비만증 등의 내분비 · 대사성 질환, 류마티스 등의 자가 면역 질환 등의 치료제 및 근육통, 편두통 등에 대한 진통제로서 넓은 의약 용도를 가질 것으로 기대되고 있다.
본 발명 화합물은 상술한 바와 같이 뛰어난 엔도펩티다아제 24.11 저해 활성을 나타내고 있고, 엔도펩티다아제 24.11이 관여하는 광범위한 질환에 유용하다.
또, 본 발명 화합물의 안지오텐신 변환 효소에 대한 작용에 관해서도 검토한 결과, 뛰어난 저해 활성이 인지되었다. 이것은 본 발명 화합물이 심부전, 고혈압 등의 심혈관계 질환 치료제로서 특히 유용함을 시사하고 있다.
본 발명 화합물은 경구 또는 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제 등을 들 수 있으며, 통상의 기술을 이용하여 제제화할 수 있다. 예킨대 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제라면, 유당, 결정 셀룰로스, 전분 등의 중량제, 스테아린산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제 등을 필요에 따라서 첨가하면 좋다.
본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 의해서 적당히 선택할 수있지만, 경구제일 경우 통상 1일당 0.1∼6,000 mg, 바람직하게는 1∼600 mg을 1회 또는 수회에 나누어 투여하면 좋다.
이하에, 본 발명 화합물의 제조예 및 제제예를 나타내지만, 후술하는 실시예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
제조예
참고예 1
4-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌벤질에스테르 염산염 (참고 화합물 1a)
[화학식 1a]
1) N-t-부톡시카르보닐-L-티로신벤질에스테르 (1.0 g)의 염화메틸렌 (4.2 ㎖) 용액에, 피리딘 (1. 1 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 빙냉하에서, 반응액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.52 ㎖)을 첨가하고 다시 빙냉 하에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 0.1 N 수산화나트륨, 10% 구연산으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-t-부톡시카르보닐(4-트리플루오로메탄설포닐옥시)-L-페닐알라닌벤질 에스테르 994 mg(73.1%)을 얻었다.
2) 질소 분위기 하에서, N-t-부톡시카르보닐-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시)-L-페닐알라닌벤질에스테르 (1.0 g), 4-플루오로페닐붕산 (560 mg), 탄산칼륨(415 mg)의 톨루엔(20 ㎖) 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (57 mg)을 첨가하여 85℃에서 75 분간 교반하였다. 반응액을 방치하여 냉각시킨 후 셀라이트로 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-t-부톡시카르보닐-4-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌벤질에스테르 768 mg (85%)를 얻었다.
3) N-t-부톡시카르보닐-4-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닌벤질 에스테르(700 mg)의 아세트산에틸(3.2 ㎖) 용액에, 4.1 N 염화수소/아세트산에틸 (3.8 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 표제 화합물(참고화합물 1a) 3.1 g(82%)을 얻었다.
참고예 1과 같은 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
4-(2-나프틸)-L-페닐알라닌벤질에스테르 염산염 (참고 화합물 1b)
4-(1-나프틸)-L-페닐알라닌벤질에스테르 염산염 (참고 화합물 1c)
4-(4-메틸페닐)-L-페닐알라닌벤질에스테르 염산염 (참고 화합물 1d)
4-(4-아미노페닐)-L-페닐알라닌벤질에스테르 염산염 (참고 화합물 1e)
4-(4-히드록시페닐)-L-페닐알라닌벤질에스테르 염산염 (참고 화합물 1f)
4-(4-메톡시페닐)-L-페닐알라닌벤질에스테르 염산염 (참고 화합물 1g)
4-(4-메톡시페닐)-3-니트로-L-페닐알라닌에틸에스테르 염산염 (참고 화합물 1h)
4-(4-메틸페닐)-3-니트로-L-페닐알라닌에틸에스테르 염산염 (참고 화합물 1i)
4-(3-니트로페닐)-L-페닐알라닌에틸에스테르 염산염 (참고 화합물 1j)
4-(2-나프틸)-L-페닐글리신진질에스테르 염산염 (참고 화합물 1k)
4-(1-나프틸)-L-페닐글리신벤질에스테르 염산염 (참고 화합물 1l)
참고예 2
(2S)-2-히드록시-3-(N-이소부틸)아미노프로피오노히드록삼산-0-벤질 에스테르 염산염 (참고 화합물 2a)
[화학식 2a]
1) 빙냉 하에서, (2S)-3-(N-t-부톡시카르보닐-N-이소부틸)아미노-2-히드록시프로피온산부틸에스테르 (1.8 g)의 메탄올 용액 (20 ㎖)에, 1 N 수산화리튬(5.67 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 10% 구연산을 첨가하여 산성화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질에, 0-벤질히드록시아민 (1. 81 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (766 mg)을 첨가하고, 이들을 염화메틸렌 (30 ㎖)에 현탁시켰다. 질소 분위기 하에서, 현탁액에 N-메틸모르폴린(2. 5 ㎖) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (1.09 g)을 첨가하고, 다시 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻은 유상 물질에 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 구연산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S)-3-(N-t-부톡시카르보닐-N-이소부틸)아미노-2-히드록시프로피오노히드록삼산-O-벤질에스테르 1.8 g (72%)을 얻었다.
2) (2S)-3-(N-t-부톡시카르보닐-N-이소부틸)아미노-2-히드록시프로피오노히드록삼산-O-벤질 에스테르(1.3 g)에, 4N 염화수소/디옥산(30 ㎖)을 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 표제 화합물 (참고 화합물 2a) 1.01 g (94%)을 얻었다.
참고예 3
(2S)-2-[3-[(2S)-2-벤질옥시카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르 (참고 화합물 3a)
[화학식 3a]
질소 분위기 하에서, L-페닐알라닌벤질에스테르 p-톨루엔설폰산염 (200 mg) 1.1'-카르보닐디이미다졸 (91 mg) 및 이미다졸 (32 mg)에 테트라히드로푸란(5 ㎖)을 첨가하고 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 (2S)-2-히드록시-3-(N-이소부틸)아미노프로피온히드록삼산-O-벤질에스테르 염산염 (참고 화합물 2a, 149 mg)의 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 용액을 첨가하여 반응액을 30 분간 가열 환류한 후, 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 아세트산에틸에 용해시키고, 10% 구연산 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 표제 화합물 225 mg (87%)을 얻었다.
참고예 3과 같은 방법을 이용하여 하기의 화합물을 제조할 수 있다.
(2S)-2-[3-[(2S)-2-벤질옥시카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (참고 화합물 3b)
(2S)-2-[3-[(2S)-2-벤질옥시카르바모일-2-히드록시에틸-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 페닐 에스테르 (참고 화합물 3c)
실시예 1
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a 1 )
[화학식 1a1]
질소 분위기 하에서, L-페닐알라닌에틸에스테르 염산염(293 mg), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (247 mg) 및 이미다졸 (86 mg)에 테트라히드로푸란 (4.4 ㎖)을 첨가하고 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응액에, (±)-2-히드록시-3-(N-이소부틸)아미노프로피온산 에틸 에스테르(241 mg)의 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 용액을 첨가하여 30 분간 가열 환류하고, 반응액을 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 아세트산에틸에 용해하고, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여
표제 화합물 (화합물 1a1) 378 mg (73%)을 얻었다.
실시예 1과 같은 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다.
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a2)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a3)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a4)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(벤질옥시카르보닐)벤질]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a5)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 1a6)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a7)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a8)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이노부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a9)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a10)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a11)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a12)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물 1a13)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a14)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a15)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물 1a16)
(2S)∼2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a17)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a18)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a19)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 1a20)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a21)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a22)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a23)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a24)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a25)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a26)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물 1a27)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a28)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a29)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물 1a30)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a31)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a32)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a33)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 1a34)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a35)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a36)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a37)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a38)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a39)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a40)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물 1a41)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a42)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a43)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물 1a44)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a45)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a46)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a47)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로퍼온산 벤질 에스테르 (화합물 1a48)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 1a49)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a50)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸) 프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a51)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a52)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a53)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a54)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a55)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물 1a56)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a57)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a58)
(2S)-2-[3-( (2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물 1a59)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a60)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a61)
(2S)-2-(3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸) 페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a62)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a63)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 1a64)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a65)
(2S)-2-[3-((2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a66)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a67)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a68)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a69)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a70)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물 1a71)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a72)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a73)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물 1a74)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a75)
(2S)-2-[3-[ 2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a76)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a77)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a78)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 1a79)
(2S)-2-[3-((2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-t4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a80)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a81)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a82)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a83)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a84)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (2-아세틸아미노)에틸 에스테르 (화합물 1a85)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물 1a86)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a87)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a88)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 2-메톡시페닐 에스테르 (화합물1a89)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a90)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 5-인다닐 에스테르 (화합물 1a91)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a92)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-카르바모일펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a93)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온아미드 (화합물 1a94)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a95)
(2RS)-3-[3-[(1S)-2-(4-비페닐릴)-1-카르바모일에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a96)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온아미드 (화합물 1a97)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a98)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-카르바모일-2-(2-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a99)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온아미드 (화합물 1a100)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a101)
(2RS)-2-[3-[(1S)-1-카르바모일-2-(1-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a102)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온아미드 (화합물 1a103)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a104)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-카르바모일-4-(2-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a105)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로퍼온아미드 (화합물 1a106)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a107)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-카르바모일-4-(1-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a108)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3[4-(1-나프틸) 페닐]프로피온아미드 (화합물 1a109)
(2S)-2-[3-벤질-3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]우레이도]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a110)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a111)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a112)
(2S)-2-[3-벤질-3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a113)
(2S) -2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a114)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a115)
(2S)-2-(3-벤질-3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a116)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a117)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a118)
(2S)-2-[3-벤질-3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a119)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a120)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a121)
(2S)-2-[3-벤질-3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a122)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸) 페닐]프로피온산벤질에스테르 (화합물 1a123)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a124)
(2S)-2-[3-벤질-3-((2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a125)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a126)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a127)
(2RS)-3-(3-에톡시카르보닐메틸-1-이소부틸우레이도)-2-히드록시프로피온산에틸 에스테르 (화합물 1a128)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a129)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-메틸부티르산 에틸 에스테르 (화합물 1a130)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]숙신산 디에틸 에스테르 (화합물 1a131)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-이미다졸릴프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a132)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-인돌릴프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a133)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-4-페닐부티르산 에틸 에스테르 (화합물 1a134)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-벤질옥시카르보닐-4-페닐벤질]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a135)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-벤질옥시카르보닐-4-(2-나프틸)벤질]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a136)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-벤질옥시카르보닐-4-(1-나프틸)벤질]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a137)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a138)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-니트로페닐)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a139)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도 ]-3-(4-히드록시페닐)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a140)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a141)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-메틸페닐)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a142)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(3-플루오로페닐)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a143)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(3-니트로페닐)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a144)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(3-메톡시페닐)프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a145)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-플루오로페닐)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a146)
(2S)-3-[4-(4-아미노페닐)페닐]-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a147)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-히드록시페닐)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a148)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-메톡시페닐)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a149)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-메톡시페닐)-3-니트로페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a150)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-메틸페닐)페닐]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a151)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-메틸페닐)-3-니트로페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a152)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(3-니트로페닐)페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a153)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[2-(6-메톡시나프틸)]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a154)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a155)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a156)
(2R)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a157)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-시클로헥실옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a158)
(2S)-2-[3-[(2S)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a159)
(2S)-2-[3-[(2R)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a160)
(2R)-2-[3-[(2S)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a161)
(2R)-2-[3-[(2R)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a162)
(2S)-2-[3-1(2S)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a163)
(2S)-2-[3-[(2S)-2-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 페닐 에스테르 (화합물 1a164)
(2S) -2-[3-[(2S)-2-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a165)
(2R)-2-[3-[(2S)-2-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a166)
(2S)-2-[3-[(2S)-2-시클로헥실옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a167)
(2S)-2-[3-[(2S)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a168)
(2S)-2-[3-[(2R)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a169)
(2R)-2-[3-[(2S)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a170)
(2R)-2-[3-[(2R)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a171)
실시예 2
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]3-페닐프로피온산 (화합물 2a1)
[화학식 2a1]
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (화합물 1a1, 278 mg)의 에탄올 (3.4 ㎖) 용액에, 1 N 수산화 나트륨(2 ㎖)을 교반하면서 적하하고, 다시 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 2 N 염산을 첨가하여 산성으로 만들고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (화합물 2a1) 212 mg (88%)을 비결정성 분말로서 얻었다.
실시예 2와 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 제조할 수 있다.
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 (화합물 2a2)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(t-부톡시카르보닐)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 2a3)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 2a4)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-t-부톡시카르보닐-4-페닐펜에틸]-1-이소부릴우레이도]2-히드록시프로피온산 (화합물 2a5)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 2a6)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-t-부톡시카르보닐-2-(2-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 2a7)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (화합물 2a8)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-t-부톡시카르보닐-2-(1-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 2a9)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 2a10)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-t-부톡시카르보닐-4-(2-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 2a11)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-t-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 2a12)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-t-부톡시카르보닐-4-(1-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 2a13)
(2S)-2-[3-벤질-3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]우레이도]-3-페닐프로피온산 (화합물 2a14)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]-3-페닐프로피온산 (화합물 2a15)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]-3-페닐프로피온산 (화합물 2a16)
(2RS)-3-(1-카르복시메틸-1-이소부틸우레이도)-2-히드록시프로피온산 (화합물 2a17)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 2a18)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-메틸부티르산 (화합물 2a19)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]숙신산 (화합물 2a20)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-이미다졸릴프로피온산 (화합물 2a21)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-인돌릴프로피온산 (화합물 2a22)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-4-페닐부티르산 (화합물 2a23)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도)-3-(4-니트로페닐)프로피온산 (화합물 2a24)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-히드록시페닐)프로피온산 (화합물 2a25)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 (화합물 2a26)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-메틸페닐)프로피온산 (화합물 2a27)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(3-니트로페닐)프로피온산 (화합물 2a28)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(3-메톡시페닐)프로피온산 (화합물 2a29)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-메톡시페닐)-3-니트로페닐]프로피온산 (화합물 2a30)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-메틸페닐)-3-니트로페닐]프로피온산 (화합물 2a31)
(2S)-2-[3-[(3RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(3-니트로페닐)페닐]프로피온산 (화합물 2a32)
실시예 3
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 3a 1 )
[화학식 3a1]
질소 분위기 하에서, (2S)-2-[3-1(2RS)-2-벤질옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a2, 500 mg)의 에탄올 (16 ㎖) 용액에, 질소를 5 분간 불어넣었다. 5% 탄소상 팔라듐(50 mg)을 첨가하여 수소 분위기 하에서 하룻밤 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 탄소상 팔라듐을 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (화합물 3a1) 252 mg (72%)을 비결정성 분말로서 얻었다.
실시예 3과 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 제조할 수 있다.
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]프로피온산 (화합물 3a2)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 3a3)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-카르복시벤질]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a4)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (화합물 3a5)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a6)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a7)
(2S)-2-(3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸)-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 (화합물 3a8)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노) 에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 (화합물 3a9)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 (화합물 3a10)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로퍼온산 (화합물 3a11)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(에톡시카르보닐)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a12)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-[(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a13)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-메톡시페녹시카르보닐)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a14)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(5-인다닐옥시카르보닐)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a15)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 3a16)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 (화합물 3a17)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 3a18)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 3a19)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-에톡시카르보닐-4-페닐편에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a20)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-4-페닐펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a21)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-메특시페녹시카르보닐)-4-페닐펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a22)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(5-일다닐옥시카르보닐)-4-페닐펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a23)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 3a24)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 3a25)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 3a26)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 3a27)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-에톡시카르보닐-2-(2-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a28)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-(2-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a29)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(2-메톡시페녹시카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a30)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(5-인다닐옥시카르보닐)-2-(2-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a31)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (화합물 3a32)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우래이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (화합물 3a33)
(2S)-2-[3-((2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (화합물 3a34)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (화합물 3a35)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-에톡시카르보닐-2-(1-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a36)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-(1-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a37)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(2-메톡시페녹시카르보닐)-2-(1-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a38)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-(5-인다닐옥시카르보닐)-2-(1-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a39)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a40)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a41)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a42)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a43)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-에톡시카르보닐-4-(2-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a44)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-4-(2-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a45)
(2R2)-3-[3-[(S)-α-(2-메톡시페녹시카르보닐)-4-(2-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a46)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(5-인다닐옥시카르보닐)-4-(2-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a47)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a48)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a49)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(2-메톡시페녹시카르보닐)에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a50)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-(5-인다닐)옥시카르보닐에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a51)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-에톡시카르보닐-4-(1-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a52)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-아세틸아미노)에톡시카르보닐-4-(1-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a53)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(2-메톡시페녹시카르보닐)-4-(1-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a54)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-(5-인다닐옥시카르보닐)-4-(1-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a55)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 (화합물 3a56)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-카르바모일펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a57)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 3a58)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-카르바모일-4-페닐펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a59)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 3a60)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-카르바모일-2-(2-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a61)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3(1-나프틸)프로피온산 (화합물 3a62)
(2RS)-3-[3-[(1S)-1-카르바모일-2-(1-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a63)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a64)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-카르바모일-4-(2-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]2-히드록시프로피온산 (화합물 3a65)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a66)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-카르바모일-4-(1-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a67)
(2S)-2-[3-벤질-3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]우레이도]-3-(4-비페닐릴)프로피온산 (화합물 3a68)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]프로피온산 (화합물 3a69)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]프로피온산 (화합물 3a70)
(2S)-2-[3-벤질-3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 3a71)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 3a72)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 3a73)
(2S)-2-[3-벤질-3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (화합물 3a74)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (화합물 3a75)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (화합물 3a76)
(2S)-2-[3-벤질-3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a77)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a78)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a79)
(2S)-2-[3-벤질-3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a80)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-메틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a81)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소프로필우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 3a82)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-카르복시-4-페닐벤질]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a83)
(2RS)-3-(3-[(S)-α-카르복시-4-(2-나프틸)벤질]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a84)
(2RS)-3-[3-[(S)-α-카르복시-4-(1-나프틸)벤질]-1-이소부틸우레이도]-2-히드록시프로피온산 (화합물 3a85)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 (화합물 3a86)
(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 3a87)
(2S)-2-[3-1 (2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(3-플루오로페닐)프로피온산 (화합물 3a88)
(2S)-3-(3-아미노페닐)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 3a89)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-플루오로페닐)프로피온산 (화합물 3a90)
(2S)-3-[4-(4-아미노페닐)페닐]-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 3a91)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-히드록시페닐)페닐]프로피온산 (화합물 3a92)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-메톡시페닐)페닐]프로피온산 (화합물 3a93)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-메틸페닐)페닐]프로피온산 (화합물 3a94)
(2S)-3-(4-(3-아미노페닐)페닐]-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 3a95)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[2-(6-메톡시나프틸)]프로피온산 (화합물 3a96)
실시예 4
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우래이도]-3-페닐프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a 1 )
[화학식 4a1]
염화히드록시암모늄 (1.34 g)의 메탄올 (33 ㎖) 용액에 28% 나트륨 메톡사이드/메탄올 (7.4 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 5 분간 교반하였다. 빙냉 하에서, (2S)-2-[3-[(2RS)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-폐닐프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 1a6, 6.9 g)의 메탄올 (66 ㎖) 용액에 상기 반응액을 첨가하여 빙냉 하에서 15분간, 다시 실온에서 하룻밤 교반하였다.
반응액에 10% 구연산을 첨가하여 pH를 5로 조정한 후, 감압 농축하여 메탄올을 증류 제거하였다. 남은 수용액을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (화합물 4a1)을 얻었다.
실시예 4와 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻을 수 있다.
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(S)-α-(히드록시카르바모일)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a2)
(2S)-2-(3-[(2RS)-2-히드록시-2∼히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온히드록삼산 (화합물 4a3)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-(3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a4)
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(S)-α-히드록시카르바모일-4-페닐펜에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a5)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피오노히드록삼산 (화합물 4a6)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프고피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a7)
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(1S)-1-히드록시카르바모일-2-(2-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a8)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온히드록삼산 (화합물 4a9)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a10)
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(1S)-1-히드록시카르바모일-2-(1-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a11)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온히드록삼산 (화합물 4a12)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a13)
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(S)-α-히드록시카르바모일-4-(2-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a14)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온히드록삼산 (화합물 4a15)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a16)
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(S)-α-히드록시카르바모일-4-(1-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a17)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로피온히드록삼산 (화합물 4a18)
실시예 5
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 (화합물 5a 1 )
[화학식 5a1]
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이이도]-3-페닐프로피온산 t-부틸 에스테르 (화합물 4a1, 0.85 g)에 6.5 N 염화수소/디옥산(3 ㎖)을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고,얻을 유상 물질을 물에 용해하였다. 이 용액을 동결건조하여 표제 화합물 (화합물 5a1)을 얻었다.
실시예 5와 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 제조할 수 있다.
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(S)-α-(히드록시카르바모일)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 5a2)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 5a3)
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(S)-α-히드록시카르바모일-4-페닐펜에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 5a4)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 5a5)
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(1S)-1히드록시카르바모일-2-(2-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 5a6)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(1-나프틸)프로피온산 (화합물 5a7)
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(1S)-1히드록시카르바모일-2-(1-나프틸)에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 5a8)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(2-나프틸)페닐]프로피온산 (화합물 5a9)
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(S)-α-히드록시카르바모일-4-(2-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 5a10)
(2S)-2-[3-[(2RS)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(1-나프틸)페닐]프로퍼온산 (화합물 5a11)
(2RS)-2-히드록시-3-[3-[(S)-α-히드록시카르바모일-4-(1-나프틸)펜에틸]-1-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 5a12)
실시예 6
(2S)-2-[3-[(2S)-2-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 6a1)
[화학식 6a1]
빙냉 하에서, 1 N 수산화나트륨 (44 ㎖), 3% 과산화수소 (40 ㎖) 및 물(140 ㎖)의 혼합 용액에 (2S)-2-[3-[(2S)-2-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 페닐 에스테르 (화합물 1a164, 23.5 g)의 테트라히드로푸란 (220 ㎖) 용액을 첨가하고, 다시 빙냉 하에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 10% 구연산을 첨가하여 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (화합물 6a1) 11.9 g (59%)을 얻었다.
실시예 7
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 7-1)
[화학식 7a1]
빙냉 하에서, (2R)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸] -3-이소부틸우레이도]프로피온산 벤질 에스테르 (화합물 1a157, 235 mg)의 에탄올 (8 ㎖) 용액에, 4 N 수산화리튬 (0.26 ㎖)을 첨가하고, 다시 빙냉 하에서 2 시간 30 분간 교반하였다. 반응액에 5% 구연산을 첨가하여 산성화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그레슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (화합물 7a1) 96.5 mg (55%)을 비결정성 분말로서 얻었다.
실시예 7과 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 제조할 수 있다.
(2R)-2-[3-[(2S)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 7a2)
실시예 8
(2S)-2-[3-[(2S)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 (화합물 8a 1 )
[화학식 8a1]
질소 분위기 하에서, (2S)-2-[3-[(2S)-2-벤질옥시카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르 (참고 화합물 3a1, 185 mg)의 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 용액에, 20% 탄소상 수산화팔라듐/카본 (18 mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 하룻밤 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 반응액으로부터 탄소 상의 팔라듐을 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물 (화합물 8a1) 145 mg(정량적)을 비결정성 분말로서 얻었다.
실시예 8과 같은 방법을 이용하여 이하의 화합물을 제조할 수 있다.
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 8a2)
(2S) -3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2R)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 8a3)
(2R)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 8a4)
(2R)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2R)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 8a5)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 8a6)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 8a7)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-시클로헥실옥시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 8a8)
(2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산 (화합물 8a9)
(2S)-2-[3-[(2R)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 8a10)
(2S)-2-[3-[(2R)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 8a11)
(2S)-2-[3-[(2S)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 8a12)
(2R)-2-[3-[(2S)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 8a13)
(2S)-2-[3-[(2S)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 8a14)
우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 8a15)
실시예 9
(2S)-2-[3-[(2S)-2-히드록시-2-히드록시카르바모일에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 (화합물 9a 1 )
[화학식 9a1]
빙냉하에서, 1 N 수산화나트륨 (0.3 ㎖), 3% 과산화수소 (0. 28 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)의 혼합 용액에 (2S)-2-[3-[(2S)-2-벤질옥시카르바모일-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산 페닐 에스테르 (참고 화합물 3a3, 175 mg)의 테트라히드로푸란 (1.5 ㎖) 용액을 첨가하고 다시 빙냉 하에서 20분간 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 10% 구연산을 첨가하여 산성화시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻은 유상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 테트라히드로푸란 (4 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 탄소 상의 20% 수산화팔라듐 (8 mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 하룻밤 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 반응액으로부터 탄소 상의 팔라듐을 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물 (화합물 9a1) 40 mg (32%)을 비결정성 분말로서 얻었다.
제제예
본 발명 화합물의 경구제 및 점안제의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제
상기 처방의 정제에, 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 마크로골, 실리콘수지와 같은 통상의 코팅제) 2 mg을 이용하여 코팅을 실시하여, 목적하는 코팅 정제를 제조하였다(이하 처방의 정제도 동일함).
본 발명 화합물과 유당의 혼합비를 변경시킴으로써, 본 발명 화합물의 성분량이 10 mg/캡슐, 30 mg/캡슐, 50 mg/캡슐, 100 mg/캡슐인 캡슐제도 조제하였다.
3) 과립제
약리시험
엔도펩티다아제 24.11 활성의 측정법으로서, N-단실-D-알라닐-글리실-p-니트로페닐알라닐글리신(DAGNPG)을 기질로서 이용하고, 글리신과 p-니트로페닐알라닌 사이의 펩티드 결합의 해리 정도에 따라서 효소 활성을 측정하는 플로렌틴(Florentin) 등의 방법이 알려져 있다 [Anal. Biochem., 141. 62-69 (1984)]따라서, 상기 문헌에 기재된 방법에 준하여 본 발명 화합물이 엔도펩티다아제 24.11에 미치는 작용을 검토하였다.
실험 방법
효소 샘플은 Malfloy et al의 방법 [J. Biol. Chem.,259, 14365-14370 (1984)]에 준하며, 이하의 방법에 의해 래트의 신장에서 추출한 것을 이용하였다.
비스타(Wistar)계 래트로부터 신장을 적출하고, 트리스-염산 완충액 (5 mM, pH 7.4, 125 mM의 D-만니톨 및 12 mM이 염화마그네슘을 함유함) 중에서 균질화한 후, 저속 원심 분리(1,000 ×g)하여 상청액을 얻었다. 그 상청액을 120 분간 고속 원심 분리(7,000 ×g)하여 얻은 펠릿을 트리스-염산 완충액(2. 5 mM, pH 7.4, 62. 5 mM의 D-만니톨 및 6 mM의 염화마그네슘을 함유함)에 현탁시켰다. 다시 저속 원심 분리, 고속 원심 분리 조작으로 처리하여 얻은 펠릿을 HEPES 완충액(5 mM, pH 7.4)에 현탁시킴으로써 효소 샘플을 제조하였다.
다음에, 본 발명의 화합물이 효소 샘플에 미치는 작용을 검토하기 위하여, 표 1의 조성의 혼합용액을 이용하여 하기의 반응 조건으로 반응시켰다.
[표 1]
상기 용액 150 ㎕을 37℃에서 30 분간 항온처리하였다. 100℃에서 5 분간 비등시킨 후, 트리스 염산 완충액(50 mM, pH 7.4)을 1. 35 ㎖ 첨가하고, 5 분간 중속 원심 분리(5,000 ×g)하여 상청액을 얻었다. 그 상청액의 형광 강도(파장 342 nm에서 여기 562 nm에서 발광)를 측정하였다.
피검 화합물의 효소제에 대한 저해 작용의 정도는, 하기 수학식 1에 의해 구한 저해율을 이용하였다.
[수학식 1]
A: 피검 화합물 비존재 하에서의 반응액의 형광 강도
B: 피검 화합물 존재 하에서의 반응액의 형장 강도
결과
표 2에 실험 결과의 일례로서, 화합물 2a1, 화합물 3a1, 화합물 3a2, 화합물 3a4, 화합물 8a1, 화합물 8a2, 화합물 8a3, 화합물 8a9, 화합물 8a10및 화합물 9a1에 있어서 엔도펩티다아제 24. 11를 50% 저해하는 데 필요한 농도(IC50)를 나타냈다.
[표 2]
표 2에서 명백히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명 화합물은 엔도펩티다아제 24.11 활성을 저농도에서 현저하게 저해하는 것이 인지되었다.
이상과 같이, 본 발명 화합물은 뛰어난 엔도펩티다아제 24.11 저해 활성을 가지고 있고, 엔도펩티타아제 24.11이 관여하는 질환인 심부전, 고혈압 등의 심혈 관계 질환, 신부전 등의 신장 질환, 설사, 위산 과다 등의 위장 장해, 비만증 등의 내분비·대사성 질환, 류마티스 등의 자가 면역 질환 등의 치료제 및 근육통, 편두통 등에 대한 진통제로서 광범위한 의약 용도를 가지며, 또한 안지오텐신 변환 효소에 대한 억제 활성을 가지고 있는 점을 감안하면, 심부전, 고혈압 등의 심혈관계 질환 치료제로서 특히 우수함이 분명하다.
본 발명은 엔도펩티다아제 24.11에 대하여 저해 작용을 가지며, 심부전, 고혈압 등의 심혈관계 질환, 신부전 등의 신장 질환, 설사, 위산 과다 등의 위장 장해, 비만증 등의 내분비 ·대사성 질환, 류마티스 등의 자가 면역 질환 등의 치료제 및 근육통, 편두통 등에 대한 진통제로서 유용한 히드록시기를 함유하는 신규 1,3-디알킬우레아 유도체에 관한 것이다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 염:
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R1은 에스테르, 아미드 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고,
    R2는 C1-C6알킬기 또는 페닐 C1-C6알킬기를 나타내고, 여기서 페닐 C1-C6알킬기의 페닐환은 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기 또는 C1- C6알킬렌디옥시기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며,
    R3는 수소 원자, C1-C6알킬기, 아미노 C1-C6알킬기, C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬기, 히드록시 C1-C6알킬기, 머캅토 C1-C6알킬기, 카르복시 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시 카르보닐 C1-C6알킬기, 이미다졸릴 C1-C6알킬기, 인돌릴 C1-C6알킬기, 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 페닐 C1-C6알킬기, 치환기를 가질 수 있는 나프틸기, 또는 치환기를 가질 수 있는 나프틸 C1-C6알킬기를 나타내고, 이 치환기는 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬아미노기, (치환)페닐기 또는 (치환)나프틸기로부터 선택되고, 여기서 (치환)이란 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 C1-C6알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음을 의미하며,
    R4는 에스테르, 아미드 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타낸다.
  2. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 염:
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-C6알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, C1-C6알카노일아미노 C1-C6알킬 에스테르, 페닐 C1-C6알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르; 암모니아, C1-C6알킬아민 또는 페닐 C1-C6알킬아민과의 아미드; 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, 여기서 페닐 C1-C6알킬, 페닐 및 페닐 C1-C6알킬아민의 페닐환은 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 C1-C6알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며,
    R2는 C1-C6알킬기 또는 페닐 C1-C6알킬기를 나타내고, 여기서 페닐 C1-C6알킬기의 페닐환은 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기 또는 C1-C6알킬렌디옥시기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고,
    R3는 수소 원자, C1-C6알킬기, 아미노 C1-C6알킬기 C1-C6알킬아미노 C1-C6알킬기, 히드록시 C1-C6알킬기, 머캅토 C1-C6알킬기, 카르복시 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시카르보닐 C1-C6알킬기, 이미다졸릴 C1-C6알킬기, 인돌릴 C1-C6알킬기, 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 페닐 C1-C6알킬기, 치환기를 가질 수 있는 나프틸기 또는 치환기를 가질 수 있는 나프틸 C1-C6알킬기를 나타내고, 이 치환기는 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬아미노기(치환)페닐기 또는 (치환)나프틸기로부터 선택되며, 이때 (치환)이란 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 C1-C6알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음을 의미하며,
    R4는 C1-C6알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, C1-C6알카노일아미노 C1-C6알킬 에스테르, 페닐 C1-C6알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르, 암모니아, C1-C6알킬아민 또는 페닐 C1-C6알킬아민과의 아미드; 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, 여기서 페닐 C1-C6알킬, 페닐 및 페닐 C1-C6알킬아민의 페닐환은 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 C1-C6알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다.
  3. 제2항에 있어서,
    R3가 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 페닐 C1-C6알킬기, 치환기를 가질 수 있는 나프틸기, 또는 치환기를 가질 수 있는 나프틸 C1-C6알킬기를 나타내고, 이 치환기는 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬렌디옥시기 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬아미노기, (치환)페닐기 또는 (치환)나프틸기로부터 선택되는데, (치환)이란 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 C1-C6알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음을 의미하는 것인 화합물 및 이의 염.
  4. 제2항에 있어서,
    R3가 치환기를 가질 수 있는 페닐 C1-C6알킬기를 나타내고, 이 치환기는 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기 C1-C6알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬아미노기 또는 (치환)페닐기로부터 선택되며, (치환)이란 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬렌디옥시기, 니트로기 아미노기 또는 C1-C6알킬아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음을 의미하는 것인 화합물 및 이의 염.
  5. 제2항에 있어서,
    R3가 치환기를 가질 수 있는 나프틸 C1-C6알킬기를 나타내고, 이 치환기는 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬렌디옥시기, 니트로기, 아미노기 또는 C1-C6알킬아미노기로부터 선택되는 것인 화합물 및 이의 염.
  6. 제2항에 있어서,
    R3가 치환기를 가질 수 있는 벤질기를 나타내고, 이 치환기는 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, 니트로기, 아미노기 또는 (치환)페닐기로부터 선택되며, (치환)이란 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, 니트로기 또는 아미노기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음을 의미하는 것인 화합물 및 이의 염.
  7. 제2항에 있어서,
    R3가 치환기를 가질 수 있는 나프틸메틸기를 나타내고, 이 치환기는 할로겐 원자, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, 니트로기 또는 아미노기로부터 선택되는 것인 화합물 및 이의 염.
  8. 제2항에 있어서,
    R3가 페닐기, 나프틸 C1-C6알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐 C1-C6알킬기를 나타내고, 이 치환기는 페닐기 또는 할로겐 치환 페닐기로부터 선택되는 것을 나타내는 것인 화합물 및 이의 염.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2가 C1-C6알킬기 또는 페닐 C1-C6알킬기를 나타내고, 여기서 페닐 C1-C6알킬기의 페닐환은 히드록시기 또는 C1-C6알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것인 화합물 및 이의 염.
  10. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2가 이소부틸기를 나타내는 것인 화합물 및 이의 염.
  11. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1이 C1-C6알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, 페닐 C1-C6알킬 에스테르 또는 인다닐 에스테르; 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, R2는 C1-C6알킬기 또는 페닐 C1-C6알킬기를 나타내며, 여기서 페닐 C1-C6알킬기의 페닐환은 히드록시기 또는 C1-C6알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, R4는 C1-C6알킬 에스테르, 페닐 C1-C6알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물 및 이의 염.
  12. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1이 C1-C6알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, 페닐 C1-C6알킬 에스테르 또는 인다닐 에스테르: 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, R2는 C1-C6알킬기를 나타내며, R4는 C1-C6알킬 에스테르 페닐 C1-C6알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물 및 이의 염.
  13. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1은 C1-C6알킬 에스테르, 탄소수 3∼6개의 시클로알킬 에스테르, 페닐 C1-C6알킬 에스테르 또는 인다닐 에스테르: 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, R2는 이소부틸기를 나타내며, R4는 C1-C6알킬 에스테르, 페닐 C1-C6알킬 에스테르, 페닐 에스테르 또는 인다닐 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물 및 이의 염.
  14. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1이 에틸 에스테르, 부틸 에스테르, 시클로헥실 에스테르, 벤질 에스테르 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고 R2는 C1-C6알킬기 또는 페닐 C1-C6알킬기를 나타내며, 여기서 페닐 C1-C6알킬기의 페닐환은 히드록시기 또는 C1-C6알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, R4는 에틸 에스테르, 페닐 에스테르 또는 벤질 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물 및 이의 염.
  15. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1이 에틸 에스테르, 부틸 에스테르, 시클로헥실 에스테르 또는 벤질 에스테르; 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, R2는 C1-C6알킬기를 나타내며, R4는 에틸 에스테르, 페닐 에스테르 또는 벤질 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물 및 이의 염.
  16. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1이 에틸 에스테르, 부틸 에스테르, 시클로헥실 에스테르 또는 벤질 에스테르; 또는 히드록삼산으로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, R2는 이소부틸기를 나타내며, R4는 에틸 에스테르, 페닐 에스테르 또는 벤질 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물 및 이의 염.
  17. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1은 에틸 에스테르 또는 부틸 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, R2는 C1-C6알킬기 또는 페닐 C1-C6알킬기를 나타내며, 여기서 페닐 C1-C6알킬기의 페닐환은 히드록시기 또는 C1-C6알콕시기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, R4는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물 및 이의 염.
  18. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1이 에틸 에스테르 또는 부틸 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, R2는 C1-C6알킬기를 나타내며, R4는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물 및 이의 염.
  19. 제2항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1이 에틸 에스테르 또는 부틸 에스테르로 변환될 수 있는 카르복실기를 나타내고, R2는 이소부틸기를 나타내며, R4는 카르복실기를 나타내는 것인 화합물 및 이의 염.
  20. 2-[3-(2-카르복시-2-히드록시에틸)-3-이소부틸우레이도]-3-페닐프로퍼온산.
  21. 3-(4-비페닐릴)-2-[3-(2-카르복시-2-히드록시에틸)-3-이소부틸우레이도]프로피온산.
  22. 2-[3-(2-카르복시-2-히드록시에틸)-3-이소부틸우레이도]-3-[4-(4-플루오로페닐)페닐]프로피온산.
  23. 2-[3-(2-카르복시-2-히드록시에틸)-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산.
  24. (2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산.
  25. (2S)-3-(4-비페닐릴)-2-[3-[(2S)-2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]프로피온산.
  26. (2S)-2-[3-[(2S)-2-카르복시-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산.
  27. (2S)-2-[3-[(2S)-2-부톡시카르보닐-2-히드록시에틸]-3-이소부틸우레이도]-3-(2-나프틸)프로피온산.
  28. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로 하는 것이 특징인, 심혈관계 질환, 신장 질환, 위장 장해, 통증, 내분비·대사성 질환 및 자가 면역 질환으로부터 선택되는 질환의 치료제.
  29. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로 하는 것이 특징인, 심부전, 고혈압, 신부전, 설사, 위산 과다, 근육통, 편두통, 비만증 및 류마티스에서 선택되는 질환의 치료제.
  30. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로 하는 것이 특징인 심혈관계 질환 치료제.
  31. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로 하는 것이 특징인 심부전 치료제.
  32. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로 하는 것이 특징인 고혈압 치료제.
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