JP3608021B2 - 新規含硫黄アミノ酸誘導体 - Google Patents
新規含硫黄アミノ酸誘導体 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼに対して阻害作用を有し、リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、痛風、嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療剤などの医薬として有用な新規含硫黄アミノ酸誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
エポキシドヒドロラーゼの一つであるロイコトリエンＡ４（以下、ＬＴＡ４とする）ヒドロラーゼは、活性中心に亜鉛を必要とする金属含有酵素である。
【０００３】
ＬＴＡ４ヒドロラーゼは、ＬＴＡ４から強力な前起炎物質であるロイコトリエンＢ４（以下、ＬＴＢ４とする）への生化学的変換の触媒的役割を果たす。
【０００４】
ＬＴＢ４は５−リポキシゲナーゼ経路中において生成するアラキドン酸代謝物で、肥満細胞、好中球、単球、マクロファージ等を含む種々の細胞で生合成され、炎症の重要なメディエーターとしての役割を担っている。ＬＴＢ４は白血球の走化性、凝集、脱顆粒および多形核白血球の蓄積を誘導し、血管透過性および浮腫形成を亢進させる。そのため、炎症性疾患、例えば、リウマチ（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ６６， １１６−１１７ （１９８０））、乾癬（Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ８３， ３１３−３１７ （１９８４） ）、炎症性腸疾患（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ８６， ４５３−４６０ （１９８４））、痛風（Ｌａｎｃｅｔ， ２， １１２２−１１２４ （１９８２） ）の病変部および嚢胞性線維症の喀痰中（Ｌａｎｃｅｔ， ３４２， ４６５−４６９ （１９９３） ）には、特に高レベルのＬＴＢ４が検出されていることが報告されている。
【０００５】
したがって、ＬＴＡ４ヒドロラーゼを阻害する化合物は、ＬＴＢ４の生成を防止し、炎症性疾患に対して治療効果を発現すると期待される。
【０００６】
３−オキシラニル安息香酸およびその誘導体が、ＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患、関節炎、痛風等の炎症性疾患の治療剤として有用であることが報告されている（特開平２−１３４３７５号公報）。
【０００７】
また、（＋）−１−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−（４−フェニルベンジル）−４−ヒドロキシクロマン−７−イル］シクロペンタンカルボン酸が、ＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用を有し、コラーゲン誘発関節炎モデルにおいて関節炎発症を抑制したことが報告されている（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３７， ３１９７−３１９９ （１９９４） ）。
【０００８】
一方、一般式［Ｉ］で表される本発明化合物の構造的特徴は、システイン等の含硫黄アミノ酸の硫黄原子が置換フェニルアルキル基と結合し、かつ、Ｎ−末端が分枝の含硫低級アルカノイル基と結合しているところにある。以下、化学構造の観点から従来の技術について説明する。
【０００９】
【化５】
【００１０】
本発明化合物と近い化学構造を有する公知化合物として次の２種の化合物がある。即ち、一般式［Ｉ］においてＲ３ が水素原子である化合物とＲ４ がベンジル基である化合物である。前者についてはジアステレオマーがＡＣＥ阻害作用を有していること（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．，３５， ２３８２−２３８７（１９８７））、また、光学活性体がＡＣＥ阻害作用およびエンドペプチダーゼ２４． １１阻害作用を有していること（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３７， ２４６１−２４７６（１９９４））が報告されている。また、後者について は、ＡＣＥ阻害作用およびリウマチ様因子不活性化作用を有することからリウマチ様疾患治療剤ならびに抗圧剤として有用であること（特開昭６１−１６５３６２号公報）、エンドペプチダーゼ２４． １１阻害作用を有し高血圧治療に有用であること（特開昭６３−３９８５５号公報）、および内因性ＡＮＦのナトリウム排泄増加作用を有し、高血圧およびうっ血性心不全の治療に有用であること（特開平２−５０３７９９号公報）が報告されている。しかしながら、これら報告にはＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用については何等記載されていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように、含硫黄アミノ酸誘導体のＡＣＥ阻害作用、エンドペプチダーゼ２４． １１阻害作用、リウマチ様因子不活性化作用、内因性ＡＮＦのナトリウム排泄増加作用に着目した研究は種々行われている。しかしながら、含硫黄アミノ酸誘導体についてＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用に着目した研究は全くなされておらず、どの様な化合物がＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用を有するか、また、その化合物において種々の置換基を導入することが効果にどの様な影響を及ぼすのかを研究することは非常に興味ある課題であった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、システイン等の含硫黄アミノ酸に着目し種々の誘導体の合成研究を行い、得られた化合物についてＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害活性を測定した。その結果、少なくとも式［ＩＩ］で表される基本構造を有するとＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害活性を示すことを見いだした。
【００１３】
【化６】
【００１４】
しかしながら、優れた活性を有する化合物についてさらに鋭意研究した結果、上記式［ＩＩ］において”Ｐｈｅｎｙｌ”が置換基を有したフェニル基であり、かつ、”Ａｌｋｙｌｅｎｅ”が低級アルキル基を導入したエチレン基であることが優れた活性を示すのに必須であることを見いだした。これらの知見を総合し一般式［Ｉ］で示される本発明化合物が非常に高いＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害活性を有することを見いだすに至った。本発明化合物における上記要件が必須であることは、後述する［比較試験］の結果が明確に示している。また、本発明化合物は安全性の面でも優れており、医薬として好適な化合物である。
【００１５】
【化７】
【００１６】
［式中、Ｒ１ は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示し、該フェニル低級アルキル基およびベンゾイル基のフェニル環は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ２ は低級アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基、または、アンモニア、低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
【００１８】
Ｒ３ はヒドロキシ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、該フェニル基、フェノキシ基およびフェニルチオ基のフェニル環は、低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ４ は低級アルキル基を示す。
【００２０】
Ａ１ は低級アルキレン基を示す。
【００２１】
Ａ２ は低級アルキレン基を示す。以下に同じ。］
【００２２】
上記で規定する基を詳しく説明する。ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。低級アルカノイルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、イソブチリル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示す。低級シクロアルキルとは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の３〜８の炭素数を有する環状アルキルを示す。低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示す。低級アルキルチオとはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルチオを示す。低級アルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、ジメチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、メチルトリメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ブチルメチレン等の１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。低級アルキルスルホニルとは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル等の１〜６の炭素数を有する直鎖または分枝のアルキルスルホニルを示す。
【００２３】
エステルとはメチルエステル、エチルエステル、ヘキシルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル等の低級アルキルエステル、ベンジルエステル等のフェニル低級アルキルエステル等のようにカルボン酸のエステルとして汎用されるものを示す。アミドとはアンモニアとのアミド、メチルアミン、ジメチルアミンやエチルアミン等の低級アルキルアミンとのアミド、ベンジルアミン等のフェニル低級アルキルアミンとのアミド等のようにカルボン酸のアミドとして汎用されるものを示す。
【００２４】
本発明化合物における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン、トリエタノールアミン塩等の有機アミンとの塩などが挙げられる。また、本発明化合物は水和物の形態をとっていてもよい。
【００２５】
ところで、医薬品として用いられる化合物においては、生体内における吸収促進および持続性向上、製剤化する上での安定化などを目的として、カルボン酸のエステル化等のプロドラッグ化や、製造手段として、すなわち合成中間体としてそれらの誘導体を用いる技術も汎用されている。従って、本発明においてもカルボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体であるエステルやアミドの形に変換されてもよい。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明化合物のうち、好ましい例としては、下記のものが挙げられる。
【００２７】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１ が水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示し、該フェニル低級アルキル基およびベンゾイル基のフェニル環は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ２ が低級アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；アンモニア、低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されてもよいカルボキシル基；またはヒドロキサム酸に変換されてもよいカルボキシル基を示し該フェニル低級アルキルエステルおよび該フェニル低級アルキルアミンのフェニル環はヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよく、Ｒ３ はヒドロキシ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、該フェニル基、フェノキシ基およびフェニルチオ基のフェニル環は低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ４ が低級アルキル基を示し、Ａ１ が低級アルキレン基を示し、Ａ２ が低級アルキレン基を示す化合物（ａ）およびその塩類。
【００２８】
化合物（ａ）およびその塩類に属するもののうち、特に、次の化合物が例示される。
【００２９】
・化合物（ａ）においてＲ１ が水素原子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示す化合物およびその塩類。
【００３０】
・化合物（ａ）においてＲ１ が水素原子またはベンゾイル基を示す化合物およびその塩類。
【００３１】
・化合物（ａ）において、Ｒ２ が低級アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；または低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す化合物およびその塩類。
【００３２】
・化合物（ａ）において、Ｒ２ がカルボキシル基を示す化合物およびその塩類。
【００３３】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示す化合物およびその塩類。
【００３４】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示す化合物およびその塩類。
【００３５】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示す化合物およびその塩類。
【００３６】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基またはハロゲン原子を示す化合物およびその塩類。
【００３７】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基またはヨウ素原子を示す化合物およびその塩類。
【００３８】
・化合物（ａ）において、Ｒ４ がメチル基を示す化合物およびその塩類。
【００３９】
・化合物（ａ）において、Ａ１ がメチレン基またはジメチルメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００４０】
・化合物（ａ）において、Ａ１ がメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００４１】
・化合物（ａ）において、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、エチルメチレン基、プロピルメチレン基、イソプロピルメチレン基またはブチルメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００４２】
・化合物（ａ）において、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基またはエチルメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００４３】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示す化合物およびその塩類。
【００４４】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示す化合物およびその塩類。
【００４５】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、、フェニル基、フェノキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ がメチル基を示す化合物およびその塩類。
【００４６】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示す化合物およびその塩類。
【００４７】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基またはヨウ素原子を示し、Ｒ４ がメチル基を示す化合物およびその塩類。
【００４８】
本発明化合物の好ましい例として、さらに下記のものが挙げられる。
【００４９】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１ が水素原子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ２ が低級アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；または低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示し、Ａ１ が低級アルキレン基を示し、Ａ２ が低級アルキレン基を示す化合物（ｂ）およびその塩類。
【００５０】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１ が水素原子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ２ が低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示し、Ａ１ が低級アルキレン基を示し、Ａ２ が低級アルキレン基を示す化合物（ｃ）およびその塩類。
【００５１】
・化合物（ｃ）において、Ｒ２ がカルボキシル基またはエトキシカルボニル基を示し、Ｒ３ がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ がメチル基を示し、Ａ１ がメチレン基を、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基またはエチルメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００５２】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１ が水素原子、アセチル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ２ がカルボキシル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基を示し、Ｒ３ がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロヘキシル基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ がメチル基を示し、Ａ１ がメチレン基、メチルメチレン基またはジメチルメチレン基を示し、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、エチルメチレン基、プロピルメチレン基、イソプロピルメチレン基またはブチルメチレン基を示す化合物（ｄ）およびその塩類。
【００５３】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１ が水素原子またはベンゾイル基を示し、Ｒ２ がカルボキシル基を示し、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示し、Ａ１ が低級アルキレン基を示し、Ａ２ が低級アルキレン基を示す化合物（ｅ）およびその塩類。
【００５４】
・化合物（ｅ）において、Ｒ３ がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基またはヨウ素原子を示し、Ｒ４ がメチル基を示し、Ａ１ がメチレン基を示し、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基またはエチルメチル基を示す化合物及びその塩類。
【００５５】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ３ がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基またはヨウ素原子を示し、Ｒ４ がメチル基を示し、Ａ１ がメチレン基またはジメチルメチレン基を示し、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基またはエチルメチレン基を示す化合物（ｆ）およびその塩類。
【００５６】
本発明の好ましい具体例として、下記式［ＩＩＩ］から［ＸＩ］および式［ＸＩＸ］から［ＸＸＩＶ］で表される（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）プロピオン酸［ＩＩＩ］、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メ チルプロピオニルアミノ］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）プロピオン酸［ＩＶ］、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルチオベンジルチオ）プロピオン酸［Ｖ］ 、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ヨードベンジルチオ）プロピオン酸［ＶＩ］、（２Ｒ）−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＶＩＩ］、（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロ ピオニルアミノ］プロピオン酸［ＶＩＩＩ］、（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）−２−［（２ＲＳ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＩＸ］、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルチオベンジルチオ）プロピオン酸［Ｘ］、（２Ｒ）−３−（４−ヨードベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３− メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＸＩ］、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α−メチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸［ＸＩＸ］、（２Ｒ ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α，α−ジメチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸［ＸＸ］、（２Ｒ）−３−［（α−エチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＸＸＩ］、（２Ｒ）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−α−メチル）ベンジルチオ］−２ −［（２Ｒ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＸＸＩＩ］、（２Ｒ）−３−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＸＸＩＩＩ］ 、（２Ｒ）−３−［（４−シクロヘキシル−α，α−ジメチル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＸＸＩＶ］、およびこれら化合物の塩類が挙げられる。なお、下記式［ＩＩＩ］ から［ＸＩ］および式［ＸＩＸ］から［ＸＸＩＶ］中、“Ｂｚ”はベンゾイル基を、“ ｔ Ｂｕ”はｔｅｒｔ−ブチル基を、“ ｉＰｒ”はイソプロピル基をそれぞれ示す。
【００５７】
【化８】
【００５８】
【化９】
【００５９】
【化１０】
【００６０】
【化１１】
【００６１】
【化１２】
【００６２】
【化１３】
【００６３】
【化１４】
【００６４】
【化１５】
【００６５】
【化１６】
【００６６】
【化１７】
【００６７】
【化１８】
【００６８】
【化１９】
【００６９】
【化２０】
【００７０】
【化２１】
【００７１】
【化２２】
【００７２】
本発明化合物の代表的な合成法を下記に示す。
【００７３】
【化２３】
【００７４】
［式中、Ｒａ はカルボン酸の活性エステルを示す。
【００７５】
Ｘはハロゲン原子を示す。］
上記で新たに規定した基をさらに詳しく説明すると、活性エステルとは、４−ニトロフェニルエステルまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル等のようにアミノ酸の活性エステルとして汎用されるものを示す。
【００７６】
上記式［ＸＩＩ］ で表される化合物を、塩基存在下で式［ＸＩＶ］ で表される化合物と反応させて、式［ＸＩＩＩ］で表される化合物を得る。次いで、式［ＸＶ］で表される化合物を式［ＸＶＩ］ で表される活性エステル体に導き、その活性エステル体を化合物［ＸＩＩＩ］と塩基存在下で反応させることにより、Ｒ１ が低級アルカノイルまたはベンゾイル基（該ベンゾイル基のフェニル環が低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてもよい。）である本発明化合物（式［ＸＶＩＩ］）を得る。次いで、必要に応じて塩基存在下で保護基を除去することでＲ１ が水素原子である本発明化合物（式［ＸＶＩＩＩ］ ）を得る。
【００７７】
また、本発明化合物のカルボキシル基は、必要に応じて汎用される方法を用いてエステルに変換することが出来る。また、そのエステル体は、常法に従いヒドロキサム酸誘導体に導くことが出来る。逆に、エステルは、汎用される方法を用いて加水分解または酸の添加により、カルボン酸とすることができる。
【００７８】
上記の方法によって得られた化合物は、常法により前述の様な塩類とすることができる。
【００７９】
一般式で表される化合物にはジアステレオ異性体および光学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれる。光学活性な原料を用いると単一のジアステレオ異性体および光学異性体が得られるが、ラセミ体を原料として用いた場合には、汎用される方法、例えば光学分割等を用いる方法により各異性体を分離することができる。
【００８０】
本発明化合物の有用性を調べるべく、本発明化合物のＬＴＡ４ヒドロラーゼに対する作用を検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、基質としてＬＴＡ４を用い酵素反応で生じるＬＴＡ４量を指標として検討した結果、本発明化合物はＬＴＡ４ヒドロラーゼに対し強い阻害活性を示した。このことから、本発明化合物は酵素反応によって生じるＬＴＡ４が関与する幅広い疾患、特にリウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、痛風、嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療に有用であることが期待される。
【００８１】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。
【００８２】
本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日あたり０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００８３】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８４】
【実施例】
［製造例］
参考例１
（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−１）
【化２４】
【００８５】
氷冷下、（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸（１５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェノール（１０．２ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１５．２ｇ）を順々に加え、混合液を氷冷下で３０分、室温で４時間３０分撹拌する。生じる沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物を２６．０１ｇ（定量的）得る。
【００８６】
（参考化合物１−１）
ｍｐ ４２．０〜４４．０℃
［α］Ｄ ２０ −１０１．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３０７９，２９８８，１７５９，１６６０，１５９２，１５２１，１３５１，１３２３，１２０４
【００８７】
参考例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００８８】
・（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−２）
ｍｐ ４０．５〜４２．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３０７６，２９７９，１７５８，１６６１，１５９３，１５２２，１３４６，１２０９
【００８９】
・（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−エチルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９６７，２９３５，１７６１，１６６４，１５２３，１３４７，１２０９
【００９０】
・（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−プロピルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３０８４，１７６１，１６６６，１６１６，１５２４，１３４７
【００９１】
・（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−イソプロピルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３０８３，１７５８，１６６５，１６１６，１５２４，１３４７，１３１５
【００９２】
・（２Ｓ）−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−６）
【００９３】
［α］Ｄ ２０ −７７．３°（ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）１７６２，１６９４，１５２６，１３４８，１２０６，１１３６
【００９４】
参考例２
Ｓ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１）
【化２５】
【００９５】
Ｌ−システイン塩酸塩・一水和物（２．０ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．４ｍｌ）に溶解する。これにα−ブロモ−ｐ−キシレン（２．３ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を加える。この液を室温で４０分撹拌し析出する結晶を濾取する。得られた結晶を再結晶することで精製し標記化合物を得る。
【００９６】
（参考化合物２−１）
ｍｐ ２１０．０〜２１１．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１９，２１１５，１６１８，１５８１，１４９５，１４２１，１２９８
【００９７】
参考例２と同様に操作し、下記化合物を得る。また、参考化合物２−８，２−９，２−１３，２−１５，２−１９，２−２０，２−２１，２−２５および２−２６において、反応基質として臭素体の代わりに塩素体を用い同様に操作し、下記化合物を得る。尚、反応基質のハロゲン体が市販品として手に入らない場合、市販の置換基を有するトルエン体からのＮ−ブロモコハク酸イミドによるＷｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ法（実験化学講座第４版１９巻４２８頁）あるいは、ベンジルアルコール体から塩化チオニルによる塩素化法（実験化学講座第４版１９巻４４４頁）を用いて、目的化合物を合成する。
【００９８】
・Ｓ−（４−メチルベンジル）−Ｄ−システイン（参考化合物２−２）
【００９９】
・Ｓ−（３−メチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−３）
【０１００】
・Ｓ−（４−エチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−４）
ｍｐ １９５．０〜１９７．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６４，１６１７，１５８０，１４９１，１３９５，１３４３
【０１０１】
・Ｓ−（４−プロピルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−５）
ｍｐ ２１０．０〜２１３．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３１６４，２９５６，２６１４，１６１８，１５６２，１４９５，１３９５
【０１０２】
・Ｓ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−６）
ｍｐ ２００．０〜２０５．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９５９，１５８５，１４９１，１４１２，１３４２
【０１０３】
・Ｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−７）
ｍｐ １８０．０〜１８１．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６０，１６１５，１３９３，１２６８，８３９
【０１０４】
・Ｓ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物２−８）
ｍｐ ２１３．０〜２１４．０℃（分解）
［α］Ｄ ２０ −１９．６°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２８９８，１７３１，１６１７，１５８３，１５０２，１３２４，１１３０，１０６７
【０１０５】
・Ｓ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−９）
ｍｐ ２０６．０〜２１５．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９５９，１６１１，１５８０，１５１４，１４１９，１２５４
【０１０６】
・Ｓ−（４−エトキシベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１０）
ｍｐ ２１０．０〜２１２．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９７９，１６１３，１５７９，１５１３，１４２０，１３４４，１２４６
【０１０７】
・Ｓ−（４−メチルチオベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１１）
ｍｐ ２１０．０〜２１３．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１８，１６１７，１５７９，１４９２，１４１９，１３４３
【０１０８】
・Ｓ−（４−エチルチオベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１２）
【０１０９】
・Ｓ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１３）
ｍｐ ２０６．０〜２１１．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３１６４，２９０８，１６２０，１５８８，１５６３，１４９４，１３２０
【０１１０】
・Ｓ−（４−フェニルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１４）
【０１１１】
・Ｓ−（４−フェノキシベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１５）
ｍｐ ２０８．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１５，１５７９，１４９０，１４２０，１２５８，８５５，６９０
【０１１２】
・Ｓ−（４−フェニルチオベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１６）
【０１１３】
・Ｓ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１７）
ｍｐ ２１０．０〜２１５．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１５，２６１７，１６２１，１５８３，１５５８，１４９１，１４１１，１３９４
【０１１４】
・Ｓ−（４−クロロメチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１８）
ｍｐ ２０３．０〜２０６．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２８８０，１６１９，１５８９，１５６０，１４９１，１３９５，８４０
【０１１５】
・Ｓ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１９）
ｍｐ ２０５．０〜２０８．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１９，１６１６，１５８６，１４８８，１３９７，１３４１，１０７２
【０１１６】
・Ｓ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２０）
ｍｐ ２０７．０〜２１２．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１９，１６１５，１５８１，１５０２，１４１６，１３４２，１２９８，１０５９
【０１１７】
・Ｓ−（４−メチルスルホニルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２１）
【０１１８】
・Ｓ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２２）
【０１１９】
・Ｓ−（４−ニトロベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２３）
ｍｐ １９０．０〜１９２．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３００，３１０７，１６２７，１５３９，１３４６
【０１２０】
・Ｓ−（４−シアノベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２４）
ｍｐ １８５．０〜１８８．５℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９８７，２２３８，１５８５，１６０９，１５０６
【０１２１】
・Ｓ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｌ−ペニシラミン（参考化合物２−２５）
ｍｐ ２１６．５〜２１７．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３１２８，２９６０，１６３７，１５０９，１４６２，１３７８，１３２９
【０１２２】
・Ｓ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２６）
ｍｐ １９５．６〜１９７．１℃
【０１２３】
参考例３
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（参考化合物３−１）
【化２６】
【０１２４】
氷冷下、Ｓ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１）に水（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍｌ）を加え、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を加えた後、室温で一晩撹拌する。反応系に１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し標記化合物を得る。
【０１２５】
参考例４
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルアミド（参考化合物４−１）
【化２７】
【０１２６】
窒素雰囲気および寒剤（氷−食塩）冷却下、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（参考化合物３−１、７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．２１７ｍｌ）およびクロロぎ酸イソブチル（０．２５６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、１５分間撹拌する。次いで、寒剤（氷−食塩）冷却下、４０％Ｎ−メチルアミン水溶液（０．７５６ｍｌ）を加え、さらに２時間撹拌する。反応系に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物を得る。
【０１２７】
参考例４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１２８】
・（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸ベンジルアミド（参考化合物４−２）
【０１２９】
参考例５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン エチルエステル（参考化合物５−１）
【化２８】
【０１３０】
窒素雰囲気下、Ｌ−システイン エチルエステル塩酸塩の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（４．８ｍｌ）、二炭酸−ｔｅｒｔ−ジブチル（１．９ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を順次加える。室温で２．５時間撹拌し、溶媒を減圧留去する。残留物に５％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物５．４１ｇ（９３．３％）を得る。
【０１３１】
［α］Ｄ ２０ −２４．８°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３６９，２９７９，１７４０，１７１６，１５０２，１２４９
【０１３２】
参考例５と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１３３】
・Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン メチルエステル（参考化合物５−２）
【０１３４】
参考例６
Ｓ−［（α−メチル−４−イソプロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン エチルエステル（参考化合物６−１）
【化２９】
【０１３５】
窒素雰囲気下、６０％ＮａＨ（２６４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の懸濁液を氷冷し、これにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン エチルエステル（１．６ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、次いで、（±）−１−ブロモ−１−（４−イソプロピルフェニル）エタン（１．５ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）を加え、５０〜６５℃で１時間撹拌する。放冷後、反応系に１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。この残留物に氷冷下、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１．７ｍｌ）を加え室温で３０分撹拌する。反応系にジエチルエーテルを加え水で抽出する。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、標記化合物１２７ｍｇ（６．５％）を得る。
【０１３６】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３７８，２９６１，１７３６，１５０８，１１８２，８３４
【０１３７】
参考例６と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１３８】
・Ｓ−（４−イソプロピルベンジル］−Ｌ−システイン メチルエステル（参考化合物６−２）
【０１３９】
参考例７
Ｓ−［（α，α−ジメチル−４−イソプロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−１）
【化３０】
【０１４０】
窒素雰囲気下、Ｌ−システイン塩酸塩・一水和物（３．０ｇ）とα，α−ジメチル−４−イソプロピルベンジルアルコール（３．０４ｇ）を混合し、得られた混合物を２Ｎ塩酸（８０ｍｌ）とジオキサン（１５ｍｌ）の混液に溶解し、５５℃で一晩撹拌する。放冷後、トリエチルアミンを加えて液を塩基性とし、二炭酸−ｔｅｒｔ−ジブチル（３．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液を加える。室温で２．５時間撹拌し、溶媒を減圧留去する。残留物に５％−クエン酸水溶液を加え、全体を酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、得られる化合物を酢酸エチル（１３ｍｌ）に溶解する。氷冷下、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１３ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧濃縮し、析出する結晶をジエチエルエーテルで洗浄し標記化合物を５．４１ｇ（９３．３％）を得る。
【０１４１】
ｍｐ １９７．３〜１９７．９゜
［α］Ｄ ２０ −６８．０°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３０８，２９６３，１７３２，１６６２，１５１
８，１２０８，１１７６，９１４
【０１４２】
参考例７と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１４３】
・Ｓ−［（α−エチル−４−イソプロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−２）
ｍｐ １４０゜
［α］Ｄ ２０ ＋１０．４°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３４０５，２９６１，１９２５，１５７４，１５０８，１２２０，８２６
【０１４４】
・Ｓ−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−α−メチル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−３）
ｍｐ ２００〜２０５゜
［α］Ｄ ２０ ＋５．４°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９６３，１７４４，１４８３，１２２４，１１９２
【０１４５】
・Ｓ−［（４−イソプロピル−α−ｎ−プロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９５９，１７５８，１５７３，１５０８，１４１８，１２４９，１１９８
【０１４６】
・Ｓ−［（４，α−ジイソプロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−５）
【０１４７】
・Ｓ−［（α−ｎ−ブチル−４−イソプロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−６）
ｍｐ １８７〜１８９゜
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９６０，１７６１，１５１１，１４１８，１１９８，７４２
【０１４８】
・Ｓ−［（４−シクロヘキシル−α，α−ジメチル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−７）
ｍｐ ２０５．０〜２０６．０゜
［α］Ｄ ２０ ＋２３．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９２３，１７４５，１４８７，１２１８，１１８８，８４４，８２４
【０１４９】
実施例１
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１）
【化３１】
【０１５０】
氷冷下、Ｓ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１、５００ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）／ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）混合溶液にトリエチルアミン（０．４６４ｍｌ）を加え撹拌する。反応系に（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−１、９１９ｍｇ）を加え一晩撹拌する。さらに、反応系を４０〜５０℃で一晩撹拌する。反応終了後、減圧濃縮し残留物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し標記化合物６６０ｍｇ（６８．９％）を得る。
【０１５１】
（化合物１−１）
ｍｐ １１５．０〜１２６．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２３．８°（ｃ＝１．００，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３０９，２９８０，１７２８，１７０８，１６６５，１５３４
【０１５２】
実施例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１５３】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２）
【０１５４】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−エチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−３）
【０１５５】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−プロピルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−４）
【０１５６】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−イソプロピルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−５）
【０１５７】
・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−６）
【０１５８】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（３−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−７）
【０１５９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−エチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−８）
［α］Ｄ ２０ −１２５．２°（ｃ＝０．９８，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３４１，２９６７，２９３１，１７３４，１６６２，１５１５，１２０８
【０１６０】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−プロピルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−９）
ｍｐ １１９．０〜１２１．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２０．６°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９０，２９５２，１７２５，１７０９，１６６９，１６６１，１６４８，１５４４，１２０９
【０１６１】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１０）
ｍｐ ９２．０〜９９．７℃
［α］Ｄ ２０ −１２３．５°（ｃ＝０．９８，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９６，２９６２，１７２５，１７０８，１６６０，１５４１，１２０８
【０１６２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１１）
［α］Ｄ ２０ −８９．４°（ｃ＝０．４９，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３０７，２９６４，１７３２，１６６１，１４１４，１２０７，９１３
【０１６３】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１２）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３８，２９６３、１７３２，１６６２，１３０４，１２０８，９１３
【０１６４】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１３）
ｍｐ １８０．０〜１８０．７℃
［α］Ｄ ２０ −１０４．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９５，２９７６，２９３８，１７１１，１６６０，１５８１，１５４２，１３３４，１１１４
【０１６５】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１４）
ｍｐ １３３．０〜１３８．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２４．５°（ｃ＝０．９７，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３００，２９３１，１７２６，１７０８，１６６６，１５３５，１５１４，１２５５，１２４２
【０１６６】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−エトキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１５）
ｍｐ １１７．５〜１２１．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２３．１°（ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８９，３０７２，２９７４，２９２６，１７２５，１７０７，１６７０，１６６０，１５４５，１５１１，１２３８，１２０８
【０１６７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルチオベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１６）
ｍｐ １４０．８〜１４６．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２９．１°（ｃ＝０．９７，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９２、２９７５、２９２０，１７２４，１７０７，１６６８，１６６０，１６５０，１５４２，１２０８
【０１６８】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−エチルチオベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１７）
【０１６９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１８）
ｍｐ １６７．０〜１６８．２℃（分解）
［α］Ｄ ２０ −６５．６°（ｃ＝０．９７，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９１、２９７６、１７１４、１６６１、１６５０、１５４４、１３１４、１２１２、１１４９
【０１７０】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェニルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１９）
【０１７１】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェノキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２０）
［α］Ｄ ２０ −８４．５°（ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８５，２９３３，１６５９，１５９１，１２４０，１２０７
【０１７２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェニルチオベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２１）
【０１７３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２
２）
ｍｐ １４６．０〜１５０．０℃
［α］Ｄ ２０ −７１．６°（ｃ＝０．９９，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９２，３０７２，２９７５，１７１１，１６６０，１５４４，１２３３，１２０８
【０１７４】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−クロロベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２３）
ｍｐ １６２．５〜１６５．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２０．４°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９１，２９７４，１７０６，１６６７，１６５９，１６５１，１５４４，６９０
【０１７５】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ブロモベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２４）
ｍｐ １６６．０〜１６８．３℃
［α］Ｄ ２０ −１１６．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９２，２９７６，１７０８，１６５９，１５４２，１２８５，１２４２
【０１７６】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ヨードベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２５）
ｍｐ １７１．０〜１７３．０℃
［α］Ｄ ２０ −７６．５°（ｃ＝１．０，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９２，２９７６，１７１４，１６５９，１５４２，１２４２，１２０７，１０６０
【０１７７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルスルホニルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２６）
［α］Ｄ ２０ −１０２．２°（ｃ＝０．１２，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９４，２９３２，１６５７，１５３５，１４０４，１３００，１２０８，１１４６
【０１７８】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２７）
【０１７９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２８）
ｍｐ １６９．０〜１７１．０℃
［α］Ｄ ２０ −７７．８°（ｃ＝０．９７，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８９，３０７７，２９７６，２９３７，１７１０，１６５８，１５４５，１５１６，１３５４
【０１８０】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−シアノベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２９）
ｍｐ １５５．１〜１５６．５℃
［α］Ｄ ２０ −１２７．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９１，２９７４，２２２９，１７１０，１６５８，１５４３，１２０７
【０１８１】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（１ＲＳ）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルチオ］プロピオン酸エチルエステル（化合物１−３０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１０，２９６３，１７４０，１６６４，１５１４、１２０７
【０１８２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）−３−メチル酪酸（化合物１−３１）
［α］Ｄ ２０ −８２．７°（ｃ＝０．４８，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３６７，２９６５，１７３２，１６６１，１５１５，１２０８
【０１８３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）プロピオン酸メチルエステル（化合物１−３２）
ｍｐ ９３．６〜９６．５℃
［α］Ｄ ２０ −１２１．１°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３８，２９６２，１７５０，１６６０，１５２２，１４４８，１４３２，１２５２，１２０６，１１７５，９１５，７７４，６８８，６４８
【０１８４】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−［（α，α−ジメチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３３）
［α］Ｄ ２０ −６８．０°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３０８，２９６３，１７３２，１６６２，１５１８，１２０８，１１７６，９１４
【０１８５】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−［（α−エチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３４）
［α］Ｄ ２０ −９０．８°（ｃ＝０．５０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９６２，２９３１，１７３４，１６６３，１４２０，１２０７，１１７６，９１４
【０１８６】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−α−メチル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３５）
［α］Ｄ ２０ −８９．５°（ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３２３，２９６４，１７３１，１６６２，１５１５，１２０８，９１３
【０１８７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−３６）
［α］Ｄ ２０ −１０８．９°（ｃ＝０．５２，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３２４，２９２４，１７３７，１７３２，１６６６，１５１４，１２０８，９１４，７５７，６８９
【０１８８】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（４−イソプロピル−α−ｎ−プロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９５９，１７３５，１６６３，１５１８，１２０８
【０１８９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（４，α−ジイソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３８）
【０１９０】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α−ｎ−ブチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３２４，２９５９，２９３１，１７３８，１７３２，１６６６，１５２０，１２０８，９１４，７５８，６８９
【０１９１】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−シクロヘキシル−α，α−ジメチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−４０）
［α］Ｄ ２０ −６．８°（ｃ＝１．１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３０９，２９７２，２９２５，２８５１，１７３８，１６６３，１５１９，１４４８，１２０８，９１４，７５６，６８９
【０１９２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−４１）
ｍｐ ４９．０〜５６．０℃（粗結晶）
［α］Ｄ ２０ −９８．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３１０，２９２４，１６９０，１６５２，１５３４，１２４４，１１０６
【０１９３】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−４２）
【０１９４】
実施例２
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−１）
【化３２】
【０１９５】
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１、２００ｍｇ）に２８％アンモニア水溶液（６ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌する。反応系に酢酸エチルを加え水で抽出する。氷冷下、水層に６Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し標記化合物９４ｍｇ（６２．３％）を得る。
【０１９６】
ｍｐ ８６．０〜８８．５℃
［α］Ｄ ２０ −７１．６°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４５８，３２９２，２９７５，２９３５，１７４４，１７２３，１６４３，１５４２
【０１９７】
実施例２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１９８】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２）
【０１９９】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−２−エチル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−３）
【０２００】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−メルカプト−２−プロピルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−４）
【０２０１】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−イソプロピルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−５）
【０２０２】
・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−６）
【０２０３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（３−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−７）
【０２０４】
・（２Ｒ）−３−（４−エチルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−８）
ｍｐ ４９．５〜５２．５℃
［α］Ｄ ２０ −６７．５°（ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３２１，２９６４，２５１７，１７１４，１６４３，１５４０，１４１８，１１９８
【０２０５】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−プロピルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−９）
ｍｐ ８７．０〜８９．５℃
［α］Ｄ ２０ −７０．１°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３２，２９５８，２９３０，１７４４，１７２３，１６４４，１６０３，１５４２，１４１６，１２２０，１１９６
【０２０６】
・（２Ｒ）−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−１０）
［α］Ｄ ２０ −６１．１°（ｃ＝０．５２，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３２４，２９６１，２５６７，１７２９，１６４８，１５１５，１２１３
【０２０７】
・（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−１１）
［α］Ｄ ２０ −５２．０°（ｃ＝０．４９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３７６，２９６５，１７２５，１６４３，１５１５，１２１６
【０２０８】
・（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）−２−［（２ＲＳ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−１２）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３０８，２５６７，１７３１，１５１７，１２０３
【０２０９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−１３）
ｍｐ ８２．０〜８４．２℃
［α］Ｄ ２０ −６６．２°（ｃ＝０．４８，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３１４，２５６７，１７３４，１６５４，１５２４，１３２２，１１７０，１１２３
【０２１０】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−１４）
ｍｐ ８７．０〜９３．０℃
［α］Ｄ ２０ −７３．５°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９４，２９７１，２９３５，１７２２，１７０８，１６４８，１５４０，１５１３，１２４８
【０２１１】
・（２Ｒ）−３−（４−エトキシベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−１５）
ｍｐ ８５．０〜８７．０℃
［α］Ｄ ２０ −６８．３°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３０，２９７９，２９３４，２５１１，１７１８，１６９７，１６４５，１６０７，１５４２，１５１２，１２５０
【０２１２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルチオベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−１６）
ｍｐ ８７．０〜９２．０℃
［α］Ｄ ２０ −７５．２°（ｃ＝０．５５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８５，２９６７，２９２８，２５４４，１７２３，１７０６，１６５０，１５３７，１４２０，１２８１，１２５５
【０２１３】
・（２Ｒ）−３−（４−エチルチオベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−１７）
【０２１４】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−１８）
ｍｐ ５５．０〜６２．０℃
［α］Ｄ ２０ −５８．６°（ｃ＝０．９７，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３１，２９７４，２９３７，１７２５，１６４７，１６０５，１５４２，１５０９，１２８８
【０２１５】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェニルベンジルメチルチオ）プロピオン酸（化合物２−１９）
ｍｐ ９２．０〜１０１．０℃
［α］Ｄ ２０ −６６．２°（ｃ＝０．１１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３０４，２９３１，１７０３，１６４７，１５３０，１４０８，１２７６，１２５０
【０２１６】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェノキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２０）
［α］Ｄ ２０ −５８．４°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９３２，２５６８，１７３３，１５８９，１２３６
【０２１７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェニルチオベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２１）
【０２１８】
・（２Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−２２）
ｍｐ ６６．５〜７３．０℃
［α］Ｄ ２０ −７２．５°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３４，３２８２，２９７２，２３６０，１７４２，１７１６，１６４３，１５９９，１５４４，１５０９，１２１９
【０２１９】
・（２Ｒ）−３−（４−クロロベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−２３）
ｍｐ ７９．０〜９２．０℃
［α］Ｄ ２０ −６９．７°（ｃ＝０．４８，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８３，２５４２，１７１６，１６４３，１５４２，１４１８
【０２２０】
・（２Ｒ）−３−（４−ブロモベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−２４）
ｍｐ ８５．０〜９４．０℃
［α］Ｄ ２０ −６３．１°（ｃ＝０．５３，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８６，２９７２，２９３４，１７４１，１７２３，１７０３，１６４４，１６０３，１５４２，１０６９
【０２２１】
・（２Ｒ）−３−（４−ヨードベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−２５）
ｍｐ １０９．５〜１１１．５℃
［α］Ｄ ２０ −６０．６°（ｃ＝０．５２，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３１，３２８８，２９７２，２９３４，１７２２，１６４４，１６０４，１５４１，１４１４，１３９３，１１８２，１０５８
【０２２２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルスルホニルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２６）
ｍｐ １２１．５〜１２６．５℃
［α］Ｄ ２０ −６１．８°（ｃ＝０．０９９，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３１９，２９７０，２５７５，１７０８，１６４３，１５３７，１２９３，１２３３，１１３１
【０２２３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２７）
【０２２４】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２８）
［α］Ｄ ２０ −５３．０°（ｃ＝０．４９，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３０６，２９３２，２５６９，１７３１，１６３２，１５１９，１４２２，１３４６
【０２２５】
・（２Ｒ）−３−（４−シアノベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−２９）
［α］Ｄ ２０ −６６．３°（ｃ＝０．５９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３４０，２９７２，２９３２，２５６８，２２２９，１７３３，１６５０，１５３３，１２１４
【０２２６】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α−メチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２−３０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１０，２９６３，１７４０，１６６４，１５１４，１２０７
【０２２７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−メチル−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）酪酸（化合物２−３１）
［α］Ｄ ２０ −２３．１°（ｃ＝０．２０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３６１，２９６４，２５６８，１７２７，１６４８，１５１５，１２１７
【０２２８】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α，α−ジメチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２−３２）
［α］Ｄ ２０ −２４．７°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１８，２９６２，２５６８，１７３１，１６４６，１５１８，１３８３，１１９５
【０２２９】
・（２Ｒ）−３−［（α−エチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−３３）
［α］Ｄ ２０ −４３．５°（ｃ＝０．４８，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１０，２９６２，２５６４，１７３１，１６４６，１５２２，１４２０，１２０８
【０２３０】
・（２Ｒ）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−α−メチル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｒ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−３４）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６５，２５６５，１７３２，１６５０，１５１９，１２１８
【０２３１】
・（２Ｒ）−３−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−３５）
ｍｐ１０６．６〜１０９．０℃
［α］Ｄ ２０ −６５．２°（ｃ＝０．３６，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３１８，２９２３，１７１６，１６５５，１５２５，１４２６，１２６６
【０２３２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（４−イソプロピル−α−ｎ−プロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２−３６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９５９，２５７０，１７３２，１６４４，１５２２，１２１６
【０２３３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（４，α−ジイソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２−３７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１８，２９６０，２５７１，１７３２，１６４４，１５２４，１２１５
【０２３４】
・（２Ｒ）−３−［（α−ｎ−ブチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−３８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１４，２９５９，１７３２，１６４２，１５２１，１１９４，８４０，７６１，５７２
【０２３５】
・（２Ｒ）−３−［（４−シクロヘキシル−α，α−ジメチル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−３９）
［α］Ｄ ２０ −５６．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９２４，１７４０，１６４１，１６１０，１４４４，１１９７
【０２３６】
実施例３
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルアミド（化合物３−１）
【化３３】
【０２３７】
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルアミド（参考化合物４−１、２００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／ジオキサン（１．５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残留物を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解する。氷冷下、この溶液にＮ−メチルモルホリン（０．１１９ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０９ｍｇ）、（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸（１８２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０７７ｍｌ）を順に加え、室温で一晩撹拌する。反応系に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物を得る。
【０２３８】
実施例３と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
【０２３９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸ベンジルアミド（化合物３−２）
【０２４０】
実施例４
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルアミド（化合物４−１）
【化３４】
【０２４１】
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルアミド（化合物３−１、５０ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍｌ）を加え、室温で１５分間撹拌する。反応系に５％クエン酸水溶液を加えｐＨ７とした後、減圧濃縮する。得られる残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得る。
【０２４２】
実施例４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２４３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸ベンジルアミド（化合物４−２）
【０２４４】
実施例５
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルエステル（化合物５−１）
【化３５】
【０２４５】
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１、３００ｍｇ）および ｐ− トルエンスルホン酸一水和物（２４０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、無水硫酸ナトリウム（３ｇ）を加え、３時間３０分間加熱還流する。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を減圧濃縮する。得られる残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、標記化合物を得る。
【０２４６】
実施例５と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２４７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物５−２）
【０２４８】
実施例６
（２Ｒ）−３−［（１ＲＳ）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物６−１）
【化３６】
【０２４９】
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（１ＲＳ）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルチオ］プロピオン酸エチルエステル（１９０ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）／テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）混合溶液を氷冷し、これに２Ｎ水酸化リチウム水溶液（４２０ｍｌ）を加えた後、室温に昇温し４５分間撹拌する。反応系にに酢酸エチルを加え水で抽出する。水層に１０％クエン酸水溶液を加えｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物５７ｍｇ（４０．７％）を得る。
【０２５０】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３０７，２９６２，２５６７，１７３２，１６３７，１５２２，１２１７
【０２５１】
［製剤例］
本発明化合物の経口剤および注射剤の一般的な製剤例を以下に示す。
【０２５２】
１）錠剤
【０２５３】
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。
【０２５４】
【０２５５】
【０２５６】
【０２５７】
【０２５８】
２）カプセル剤
【０２５９】
本発明化合物と乳糖の混合比を変えることにより、本発明化合物の成分量が１０ｍｇ／カプセル、３０ｍｇ／カプセル、５０ｍｇ／カプセル、１００ｍｇ／カプセルであるカプセル剤を調製する。
【０２６０】
３）顆粒剤
【０２６１】
【０２６２】
４）注射剤
【０２６３】
［薬理試験］
ＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性の測定法として、基質としてＬＴＡ４を用い、酵素反応で生じるＬＴＢ４量を測定することで酵素活性を測定する Ｉｚｕｍｉらの方法が知られている（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １３５， １３９−１４５ （１９８６） ）。そこで、この文献に記載された方法に準じて、本発明化合物のＬＴＡ４ヒドロラーゼへの作用を検討した。
【０２６４】
（実験方法）
酵素標品としては、Ｉｚｕｍｉ らの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １３５， １３９−１４５ （１９８６） ）および Ｅｖａｎｓらの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， ８４０， ４３−５０ （１９８５） ）に準じて、以下の方法によりモルモット肺から粗抽出したものを用いた。
【０２６５】
Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重３３０ｇ）から肺を摘出し、氷冷下、肺重量の３倍量のリン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む）中でホモジナイズした後、２０分間低速遠心（８００×ｇ）、２０分間高速遠心（１００００×ｇ）さらに６０分間超遠心（１０００００×ｇ、６０分）して上清を得た。氷冷下、この上清を、これに飽和硫酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．０〜７．２、１ｍＭのＤＴＴを含む）を滴下することによって、４０％飽和とした後、２０分間高速遠心（１００００×ｇ）した。さらにその上清を、これに飽和硫酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．０〜７．２、１ｍＭのＤＴＴを含む）を滴下することによって、７０％飽和とした後、２０分間高速遠心（１００００×ｇ）した。得られたペレットをトリス−酢酸緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７．８、１ｍＭのＤＴＴを含む）２ｍｌに溶解し、２リットルの同溶液中で透析することにより酵素標品を得た。
【０２６６】
基質であるＬＴＡ４は、ＬＴＡ４メチルエステルを加水分解することにより調製し、エタノールに溶解したものを用いた。
【０２６７】
次に、本発明化合物の酵素標品への作用を検討するため、表１の組成の混合溶液を用いて下記の反応条件で反応させた。
【０２６８】
【表１】
【０２６９】
上記溶液５０μｌを３７℃で１分間インキュベーションした。氷冷下、反応液にアセトニトリル−エタノール−酢酸混合液（１５０：５０：３，容積比）１００μｌを加え、−２０℃で３０分間放置した後、５分間高速遠心（１００００×ｇ）して上清を得た。その上清中のＬＴＢ４生成量を高速液体クロマトグラフィーにて測定した。
【０２７０】
被験化合物のＬＴＡ４ヒドロラーゼに対する阻害作用の程度は、下記の式より求めた阻害率で示す。
【０２７１】
【式１】
Ａ：被験化合物非存在下でのＬＴＢ４生成量
Ｂ：被験化合物存在下でのＬＴＢ４生成量
【０２７２】
（結果）
表２に実験結果の一例として、化合物１−８、化合物１−９、化合物１−１０、化合物１−１１、化合物１−１３、化合物１−１６、化合物１−１８、化合物１−２３、化合物１−２４、化合物１−２５、化合物１−２６、化合物１−２８、化合物２−８、化合物２−９、化合物２−１０、化合物２−１１、化合物２−１２、化合物２−１３、化合物２−１６、化合物２−２５、化合物２−２６、化合物２−３０、化合物２−３２、化合物２−３３、化合物２−３４、化合物２−３５および化合物２−３９において、ＬＴＡ４ヒドロラーゼを５０％阻害するのに要した濃度（ＩＣ５０）を示す。
【０２７３】
【表２】
【０２７４】
表２に示されるように、本発明化合物はＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性を低濃度で顕著に阻害することが認められた。
【０２７５】
［比較試験］
［課題を解決するための手段］の項に記載したように、先に示した式［ＩＩ］において”Ｐｈｅｎｙｌ”が置換基を有したフェニル基であり、かつ、”Ａｌｋｙｌｅｎｅ”が低級アルキル基を導入したエチレン基であることが優れた活性を示すための重要な要件であることを示すため、下記の比較試験を行った。
【０２７６】
”Ｐｈｅｎｙｌ”が置換基を持たない化合物として、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ３５， ２３８２−２３８７ （１９８７）記載の下記公知化合物［Ｉ］を用い、”Ａｌｋｙｌｅｎｅ”が低級アルキル基以外の置換基を有する化合物として、特開昭６３−３９８５５号公報記載の下記公知化合物［ＩＩ］を用いた。
【０２７７】
【化３７】
【０２７８】
【化３８】
【０２７９】
実験は前記［薬理試験］と同じ条件にて行った。
【０２８０】
その結果、公知化合物［Ｉ］は１０−５Ｍの濃度でもＬＴＡ４ヒドロラーゼに対する阻害効果をほとんど示さなかった。
【０２８１】
また、公知化合物［ＩＩ］のＩＣ５０は４．５×１０−６Ｍであり、本発明の化合物群より一桁またはそれ以下のＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害効果しか示さず、特に公知化合物［ＩＩ］のベンジル基がメチル基に置き換わっただけの本発明化合物（２−１２）と比べると約１／１００のＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害効果しか示さなかった。
【０２８２】
上記結果は、式［ＩＩ］において”Ｐｈｅｎｙｌ”が置換基を有したフェニル基であり、かつ、”Ａｌｋｙｌｅｎｅ”が低級アルキル基を導入したエチレン基であることが、優れた活性を示すための重要な要件であることを明らかに示すものである。
【０２８３】
【発明の効果】
上記の薬理試験から、本発明化合物は優れたＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用を有しており、医薬、特にＬＴＢ４が関与する疾患であるリウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、痛風、嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療剤として優れたものであることが期待される。
【発明の属する技術分野】
本発明はロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼに対して阻害作用を有し、リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、痛風、嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療剤などの医薬として有用な新規含硫黄アミノ酸誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
エポキシドヒドロラーゼの一つであるロイコトリエンＡ４（以下、ＬＴＡ４とする）ヒドロラーゼは、活性中心に亜鉛を必要とする金属含有酵素である。
【０００３】
ＬＴＡ４ヒドロラーゼは、ＬＴＡ４から強力な前起炎物質であるロイコトリエンＢ４（以下、ＬＴＢ４とする）への生化学的変換の触媒的役割を果たす。
【０００４】
ＬＴＢ４は５−リポキシゲナーゼ経路中において生成するアラキドン酸代謝物で、肥満細胞、好中球、単球、マクロファージ等を含む種々の細胞で生合成され、炎症の重要なメディエーターとしての役割を担っている。ＬＴＢ４は白血球の走化性、凝集、脱顆粒および多形核白血球の蓄積を誘導し、血管透過性および浮腫形成を亢進させる。そのため、炎症性疾患、例えば、リウマチ（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ６６， １１６−１１７ （１９８０））、乾癬（Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ８３， ３１３−３１７ （１９８４） ）、炎症性腸疾患（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ８６， ４５３−４６０ （１９８４））、痛風（Ｌａｎｃｅｔ， ２， １１２２−１１２４ （１９８２） ）の病変部および嚢胞性線維症の喀痰中（Ｌａｎｃｅｔ， ３４２， ４６５−４６９ （１９９３） ）には、特に高レベルのＬＴＢ４が検出されていることが報告されている。
【０００５】
したがって、ＬＴＡ４ヒドロラーゼを阻害する化合物は、ＬＴＢ４の生成を防止し、炎症性疾患に対して治療効果を発現すると期待される。
【０００６】
３−オキシラニル安息香酸およびその誘導体が、ＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用を有し、乾癬、炎症性腸疾患、関節炎、痛風等の炎症性疾患の治療剤として有用であることが報告されている（特開平２−１３４３７５号公報）。
【０００７】
また、（＋）−１−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−（４−フェニルベンジル）−４−ヒドロキシクロマン−７−イル］シクロペンタンカルボン酸が、ＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用を有し、コラーゲン誘発関節炎モデルにおいて関節炎発症を抑制したことが報告されている（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３７， ３１９７−３１９９ （１９９４） ）。
【０００８】
一方、一般式［Ｉ］で表される本発明化合物の構造的特徴は、システイン等の含硫黄アミノ酸の硫黄原子が置換フェニルアルキル基と結合し、かつ、Ｎ−末端が分枝の含硫低級アルカノイル基と結合しているところにある。以下、化学構造の観点から従来の技術について説明する。
【０００９】
【化５】
本発明化合物と近い化学構造を有する公知化合物として次の２種の化合物がある。即ち、一般式［Ｉ］においてＲ３ が水素原子である化合物とＲ４ がベンジル基である化合物である。前者についてはジアステレオマーがＡＣＥ阻害作用を有していること（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．，３５， ２３８２−２３８７（１９８７））、また、光学活性体がＡＣＥ阻害作用およびエンドペプチダーゼ２４． １１阻害作用を有していること（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３７， ２４６１−２４７６（１９９４））が報告されている。また、後者について は、ＡＣＥ阻害作用およびリウマチ様因子不活性化作用を有することからリウマチ様疾患治療剤ならびに抗圧剤として有用であること（特開昭６１−１６５３６２号公報）、エンドペプチダーゼ２４． １１阻害作用を有し高血圧治療に有用であること（特開昭６３−３９８５５号公報）、および内因性ＡＮＦのナトリウム排泄増加作用を有し、高血圧およびうっ血性心不全の治療に有用であること（特開平２−５０３７９９号公報）が報告されている。しかしながら、これら報告にはＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用については何等記載されていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように、含硫黄アミノ酸誘導体のＡＣＥ阻害作用、エンドペプチダーゼ２４． １１阻害作用、リウマチ様因子不活性化作用、内因性ＡＮＦのナトリウム排泄増加作用に着目した研究は種々行われている。しかしながら、含硫黄アミノ酸誘導体についてＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用に着目した研究は全くなされておらず、どの様な化合物がＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用を有するか、また、その化合物において種々の置換基を導入することが効果にどの様な影響を及ぼすのかを研究することは非常に興味ある課題であった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、システイン等の含硫黄アミノ酸に着目し種々の誘導体の合成研究を行い、得られた化合物についてＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害活性を測定した。その結果、少なくとも式［ＩＩ］で表される基本構造を有するとＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害活性を示すことを見いだした。
【００１３】
【化６】
しかしながら、優れた活性を有する化合物についてさらに鋭意研究した結果、上記式［ＩＩ］において”Ｐｈｅｎｙｌ”が置換基を有したフェニル基であり、かつ、”Ａｌｋｙｌｅｎｅ”が低級アルキル基を導入したエチレン基であることが優れた活性を示すのに必須であることを見いだした。これらの知見を総合し一般式［Ｉ］で示される本発明化合物が非常に高いＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害活性を有することを見いだすに至った。本発明化合物における上記要件が必須であることは、後述する［比較試験］の結果が明確に示している。また、本発明化合物は安全性の面でも優れており、医薬として好適な化合物である。
【００１５】
【化７】
［式中、Ｒ１ は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示し、該フェニル低級アルキル基およびベンゾイル基のフェニル環は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ２ は低級アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基、または、アンモニア、低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
【００１８】
Ｒ３ はヒドロキシ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、該フェニル基、フェノキシ基およびフェニルチオ基のフェニル環は、低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ４ は低級アルキル基を示す。
【００２０】
Ａ１ は低級アルキレン基を示す。
【００２１】
Ａ２ は低級アルキレン基を示す。以下に同じ。］
【００２２】
上記で規定する基を詳しく説明する。ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。低級アルカノイルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、イソブチリル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示す。低級シクロアルキルとは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等の３〜８の炭素数を有する環状アルキルを示す。低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示す。低級アルキルチオとはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ヘキシルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルチオを示す。低級アルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、ジメチルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレン、メチルトリメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ブチルメチレン等の１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。低級アルキルスルホニルとは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル等の１〜６の炭素数を有する直鎖または分枝のアルキルスルホニルを示す。
【００２３】
エステルとはメチルエステル、エチルエステル、ヘキシルエステル、イソプロピルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル等の低級アルキルエステル、ベンジルエステル等のフェニル低級アルキルエステル等のようにカルボン酸のエステルとして汎用されるものを示す。アミドとはアンモニアとのアミド、メチルアミン、ジメチルアミンやエチルアミン等の低級アルキルアミンとのアミド、ベンジルアミン等のフェニル低級アルキルアミンとのアミド等のようにカルボン酸のアミドとして汎用されるものを示す。
【００２４】
本発明化合物における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン、トリエタノールアミン塩等の有機アミンとの塩などが挙げられる。また、本発明化合物は水和物の形態をとっていてもよい。
【００２５】
ところで、医薬品として用いられる化合物においては、生体内における吸収促進および持続性向上、製剤化する上での安定化などを目的として、カルボン酸のエステル化等のプロドラッグ化や、製造手段として、すなわち合成中間体としてそれらの誘導体を用いる技術も汎用されている。従って、本発明においてもカルボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体であるエステルやアミドの形に変換されてもよい。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明化合物のうち、好ましい例としては、下記のものが挙げられる。
【００２７】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１ が水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示し、該フェニル低級アルキル基およびベンゾイル基のフェニル環は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ２ が低級アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；アンモニア、低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されてもよいカルボキシル基；またはヒドロキサム酸に変換されてもよいカルボキシル基を示し該フェニル低級アルキルエステルおよび該フェニル低級アルキルアミンのフェニル環はヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよく、Ｒ３ はヒドロキシ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、該フェニル基、フェノキシ基およびフェニルチオ基のフェニル環は低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよく、Ｒ４ が低級アルキル基を示し、Ａ１ が低級アルキレン基を示し、Ａ２ が低級アルキレン基を示す化合物（ａ）およびその塩類。
【００２８】
化合物（ａ）およびその塩類に属するもののうち、特に、次の化合物が例示される。
【００２９】
・化合物（ａ）においてＲ１ が水素原子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示す化合物およびその塩類。
【００３０】
・化合物（ａ）においてＲ１ が水素原子またはベンゾイル基を示す化合物およびその塩類。
【００３１】
・化合物（ａ）において、Ｒ２ が低級アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；または低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す化合物およびその塩類。
【００３２】
・化合物（ａ）において、Ｒ２ がカルボキシル基を示す化合物およびその塩類。
【００３３】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示す化合物およびその塩類。
【００３４】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示す化合物およびその塩類。
【００３５】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示す化合物およびその塩類。
【００３６】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基またはハロゲン原子を示す化合物およびその塩類。
【００３７】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基またはヨウ素原子を示す化合物およびその塩類。
【００３８】
・化合物（ａ）において、Ｒ４ がメチル基を示す化合物およびその塩類。
【００３９】
・化合物（ａ）において、Ａ１ がメチレン基またはジメチルメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００４０】
・化合物（ａ）において、Ａ１ がメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００４１】
・化合物（ａ）において、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、エチルメチレン基、プロピルメチレン基、イソプロピルメチレン基またはブチルメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００４２】
・化合物（ａ）において、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基またはエチルメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００４３】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示す化合物およびその塩類。
【００４４】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示す化合物およびその塩類。
【００４５】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、、フェニル基、フェノキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ がメチル基を示す化合物およびその塩類。
【００４６】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示す化合物およびその塩類。
【００４７】
・化合物（ａ）において、Ｒ３ がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基またはヨウ素原子を示し、Ｒ４ がメチル基を示す化合物およびその塩類。
【００４８】
本発明化合物の好ましい例として、さらに下記のものが挙げられる。
【００４９】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１ が水素原子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ２ が低級アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；または低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示し、Ａ１ が低級アルキレン基を示し、Ａ２ が低級アルキレン基を示す化合物（ｂ）およびその塩類。
【００５０】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１ が水素原子、低級アルカノイル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ２ が低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示し、Ａ１ が低級アルキレン基を示し、Ａ２ が低級アルキレン基を示す化合物（ｃ）およびその塩類。
【００５１】
・化合物（ｃ）において、Ｒ２ がカルボキシル基またはエトキシカルボニル基を示し、Ｒ３ がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ がメチル基を示し、Ａ１ がメチレン基を、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基またはエチルメチレン基を示す化合物およびその塩類。
【００５２】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１ が水素原子、アセチル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ２ がカルボキシル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基を示し、Ｒ３ がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロヘキシル基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ がメチル基を示し、Ａ１ がメチレン基、メチルメチレン基またはジメチルメチレン基を示し、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、エチルメチレン基、プロピルメチレン基、イソプロピルメチレン基またはブチルメチレン基を示す化合物（ｄ）およびその塩類。
【００５３】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ１ が水素原子またはベンゾイル基を示し、Ｒ２ がカルボキシル基を示し、Ｒ３ が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ４ が低級アルキル基を示し、Ａ１ が低級アルキレン基を示し、Ａ２ が低級アルキレン基を示す化合物（ｅ）およびその塩類。
【００５４】
・化合物（ｅ）において、Ｒ３ がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基またはヨウ素原子を示し、Ｒ４ がメチル基を示し、Ａ１ がメチレン基を示し、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基またはエチルメチル基を示す化合物及びその塩類。
【００５５】
・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ３ がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基またはヨウ素原子を示し、Ｒ４ がメチル基を示し、Ａ１ がメチレン基またはジメチルメチレン基を示し、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基またはエチルメチレン基を示す化合物（ｆ）およびその塩類。
【００５６】
本発明の好ましい具体例として、下記式［ＩＩＩ］から［ＸＩ］および式［ＸＩＸ］から［ＸＸＩＶ］で表される（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）プロピオン酸［ＩＩＩ］、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メ チルプロピオニルアミノ］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）プロピオン酸［ＩＶ］、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルチオベンジルチオ）プロピオン酸［Ｖ］ 、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ヨードベンジルチオ）プロピオン酸［ＶＩ］、（２Ｒ）−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＶＩＩ］、（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロ ピオニルアミノ］プロピオン酸［ＶＩＩＩ］、（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）−２−［（２ＲＳ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＩＸ］、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルチオベンジルチオ）プロピオン酸［Ｘ］、（２Ｒ）−３−（４−ヨードベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３− メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＸＩ］、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α−メチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸［ＸＩＸ］、（２Ｒ ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α，α−ジメチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸［ＸＸ］、（２Ｒ）−３−［（α−エチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＸＸＩ］、（２Ｒ）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−α−メチル）ベンジルチオ］−２ −［（２Ｒ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＸＸＩＩ］、（２Ｒ）−３−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＸＸＩＩＩ］ 、（２Ｒ）−３−［（４−シクロヘキシル−α，α−ジメチル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸［ＸＸＩＶ］、およびこれら化合物の塩類が挙げられる。なお、下記式［ＩＩＩ］ から［ＸＩ］および式［ＸＩＸ］から［ＸＸＩＶ］中、“Ｂｚ”はベンゾイル基を、“ ｔ Ｂｕ”はｔｅｒｔ−ブチル基を、“ ｉＰｒ”はイソプロピル基をそれぞれ示す。
【００５７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
本発明化合物の代表的な合成法を下記に示す。
【００７３】
【化２３】
［式中、Ｒａ はカルボン酸の活性エステルを示す。
【００７５】
Ｘはハロゲン原子を示す。］
上記で新たに規定した基をさらに詳しく説明すると、活性エステルとは、４−ニトロフェニルエステルまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル等のようにアミノ酸の活性エステルとして汎用されるものを示す。
【００７６】
上記式［ＸＩＩ］ で表される化合物を、塩基存在下で式［ＸＩＶ］ で表される化合物と反応させて、式［ＸＩＩＩ］で表される化合物を得る。次いで、式［ＸＶ］で表される化合物を式［ＸＶＩ］ で表される活性エステル体に導き、その活性エステル体を化合物［ＸＩＩＩ］と塩基存在下で反応させることにより、Ｒ１ が低級アルカノイルまたはベンゾイル基（該ベンゾイル基のフェニル環が低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてもよい。）である本発明化合物（式［ＸＶＩＩ］）を得る。次いで、必要に応じて塩基存在下で保護基を除去することでＲ１ が水素原子である本発明化合物（式［ＸＶＩＩＩ］ ）を得る。
【００７７】
また、本発明化合物のカルボキシル基は、必要に応じて汎用される方法を用いてエステルに変換することが出来る。また、そのエステル体は、常法に従いヒドロキサム酸誘導体に導くことが出来る。逆に、エステルは、汎用される方法を用いて加水分解または酸の添加により、カルボン酸とすることができる。
【００７８】
上記の方法によって得られた化合物は、常法により前述の様な塩類とすることができる。
【００７９】
一般式で表される化合物にはジアステレオ異性体および光学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれる。光学活性な原料を用いると単一のジアステレオ異性体および光学異性体が得られるが、ラセミ体を原料として用いた場合には、汎用される方法、例えば光学分割等を用いる方法により各異性体を分離することができる。
【００８０】
本発明化合物の有用性を調べるべく、本発明化合物のＬＴＡ４ヒドロラーゼに対する作用を検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、基質としてＬＴＡ４を用い酵素反応で生じるＬＴＡ４量を指標として検討した結果、本発明化合物はＬＴＡ４ヒドロラーゼに対し強い阻害活性を示した。このことから、本発明化合物は酵素反応によって生じるＬＴＡ４が関与する幅広い疾患、特にリウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、痛風、嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療に有用であることが期待される。
【００８１】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。
【００８２】
本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日あたり０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００８３】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８４】
【実施例】
［製造例］
参考例１
（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−１）
【化２４】
氷冷下、（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸（１５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェノール（１０．２ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１５．２ｇ）を順々に加え、混合液を氷冷下で３０分、室温で４時間３０分撹拌する。生じる沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物を２６．０１ｇ（定量的）得る。
【００８６】
（参考化合物１−１）
ｍｐ ４２．０〜４４．０℃
［α］Ｄ ２０ −１０１．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３０７９，２９８８，１７５９，１６６０，１５９２，１５２１，１３５１，１３２３，１２０４
【００８７】
参考例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【００８８】
・（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−２）
ｍｐ ４０．５〜４２．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３０７６，２９７９，１７５８，１６６１，１５９３，１５２２，１３４６，１２０９
【００８９】
・（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−エチルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−３）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９６７，２９３５，１７６１，１６６４，１５２３，１３４７，１２０９
【００９０】
・（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−プロピルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３０８４，１７６１，１６６６，１６１６，１５２４，１３４７
【００９１】
・（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−イソプロピルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−５）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３０８３，１７５８，１６６５，１６１６，１５２４，１３４７，１３１５
【００９２】
・（２Ｓ）−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−６）
【００９３】
［α］Ｄ ２０ −７７．３°（ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）１７６２，１６９４，１５２６，１３４８，１２０６，１１３６
【００９４】
参考例２
Ｓ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１）
【化２５】
Ｌ−システイン塩酸塩・一水和物（２．０ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．４ｍｌ）に溶解する。これにα−ブロモ−ｐ−キシレン（２．３ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を加える。この液を室温で４０分撹拌し析出する結晶を濾取する。得られた結晶を再結晶することで精製し標記化合物を得る。
【００９６】
（参考化合物２−１）
ｍｐ ２１０．０〜２１１．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１９，２１１５，１６１８，１５８１，１４９５，１４２１，１２９８
【００９７】
参考例２と同様に操作し、下記化合物を得る。また、参考化合物２−８，２−９，２−１３，２−１５，２−１９，２−２０，２−２１，２−２５および２−２６において、反応基質として臭素体の代わりに塩素体を用い同様に操作し、下記化合物を得る。尚、反応基質のハロゲン体が市販品として手に入らない場合、市販の置換基を有するトルエン体からのＮ−ブロモコハク酸イミドによるＷｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ法（実験化学講座第４版１９巻４２８頁）あるいは、ベンジルアルコール体から塩化チオニルによる塩素化法（実験化学講座第４版１９巻４４４頁）を用いて、目的化合物を合成する。
【００９８】
・Ｓ−（４−メチルベンジル）−Ｄ−システイン（参考化合物２−２）
【００９９】
・Ｓ−（３−メチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−３）
【０１００】
・Ｓ−（４−エチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−４）
ｍｐ １９５．０〜１９７．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６４，１６１７，１５８０，１４９１，１３９５，１３４３
【０１０１】
・Ｓ−（４−プロピルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−５）
ｍｐ ２１０．０〜２１３．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３１６４，２９５６，２６１４，１６１８，１５６２，１４９５，１３９５
【０１０２】
・Ｓ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−６）
ｍｐ ２００．０〜２０５．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９５９，１５８５，１４９１，１４１２，１３４２
【０１０３】
・Ｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−７）
ｍｐ １８０．０〜１８１．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６０，１６１５，１３９３，１２６８，８３９
【０１０４】
・Ｓ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物２−８）
ｍｐ ２１３．０〜２１４．０℃（分解）
［α］Ｄ ２０ −１９．６°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２８９８，１７３１，１６１７，１５８３，１５０２，１３２４，１１３０，１０６７
【０１０５】
・Ｓ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−９）
ｍｐ ２０６．０〜２１５．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９５９，１６１１，１５８０，１５１４，１４１９，１２５４
【０１０６】
・Ｓ−（４−エトキシベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１０）
ｍｐ ２１０．０〜２１２．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９７９，１６１３，１５７９，１５１３，１４２０，１３４４，１２４６
【０１０７】
・Ｓ−（４−メチルチオベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１１）
ｍｐ ２１０．０〜２１３．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１８，１６１７，１５７９，１４９２，１４１９，１３４３
【０１０８】
・Ｓ−（４−エチルチオベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１２）
【０１０９】
・Ｓ−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１３）
ｍｐ ２０６．０〜２１１．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３１６４，２９０８，１６２０，１５８８，１５６３，１４９４，１３２０
【０１１０】
・Ｓ−（４−フェニルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１４）
【０１１１】
・Ｓ−（４−フェノキシベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１５）
ｍｐ ２０８．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１５，１５７９，１４９０，１４２０，１２５８，８５５，６９０
【０１１２】
・Ｓ−（４−フェニルチオベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１６）
【０１１３】
・Ｓ−（４−フルオロベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１７）
ｍｐ ２１０．０〜２１５．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１５，２６１７，１６２１，１５８３，１５５８，１４９１，１４１１，１３９４
【０１１４】
・Ｓ−（４−クロロメチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１８）
ｍｐ ２０３．０〜２０６．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２８８０，１６１９，１５８９，１５６０，１４９１，１３９５，８４０
【０１１５】
・Ｓ−（４−ブロモベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１９）
ｍｐ ２０５．０〜２０８．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１９，１６１６，１５８６，１４８８，１３９７，１３４１，１０７２
【０１１６】
・Ｓ−（４−ヨードベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２０）
ｍｐ ２０７．０〜２１２．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９１９，１６１５，１５８１，１５０２，１４１６，１３４２，１２９８，１０５９
【０１１７】
・Ｓ−（４−メチルスルホニルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２１）
【０１１８】
・Ｓ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２２）
【０１１９】
・Ｓ−（４−ニトロベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２３）
ｍｐ １９０．０〜１９２．０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３００，３１０７，１６２７，１５３９，１３４６
【０１２０】
・Ｓ−（４−シアノベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２４）
ｍｐ １８５．０〜１８８．５℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９８７，２２３８，１５８５，１６０９，１５０６
【０１２１】
・Ｓ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｌ−ペニシラミン（参考化合物２−２５）
ｍｐ ２１６．５〜２１７．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３１２８，２９６０，１６３７，１５０９，１４６２，１３７８，１３２９
【０１２２】
・Ｓ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−２６）
ｍｐ １９５．６〜１９７．１℃
【０１２３】
参考例３
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（参考化合物３−１）
【化２６】
氷冷下、Ｓ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１）に水（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍｌ）を加え、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を加えた後、室温で一晩撹拌する。反応系に１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し標記化合物を得る。
【０１２５】
参考例４
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルアミド（参考化合物４−１）
【化２７】
窒素雰囲気および寒剤（氷−食塩）冷却下、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（参考化合物３−１、７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．２１７ｍｌ）およびクロロぎ酸イソブチル（０．２５６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、１５分間撹拌する。次いで、寒剤（氷−食塩）冷却下、４０％Ｎ−メチルアミン水溶液（０．７５６ｍｌ）を加え、さらに２時間撹拌する。反応系に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物を得る。
【０１２７】
参考例４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１２８】
・（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸ベンジルアミド（参考化合物４−２）
【０１２９】
参考例５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン エチルエステル（参考化合物５−１）
【化２８】
窒素雰囲気下、Ｌ−システイン エチルエステル塩酸塩の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（４．８ｍｌ）、二炭酸−ｔｅｒｔ−ジブチル（１．９ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を順次加える。室温で２．５時間撹拌し、溶媒を減圧留去する。残留物に５％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物５．４１ｇ（９３．３％）を得る。
【０１３１】
［α］Ｄ ２０ −２４．８°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３６９，２９７９，１７４０，１７１６，１５０２，１２４９
【０１３２】
参考例５と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１３３】
・Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン メチルエステル（参考化合物５−２）
【０１３４】
参考例６
Ｓ−［（α−メチル−４−イソプロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン エチルエステル（参考化合物６−１）
【化２９】
窒素雰囲気下、６０％ＮａＨ（２６４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の懸濁液を氷冷し、これにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン エチルエステル（１．６ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、次いで、（±）−１−ブロモ−１−（４−イソプロピルフェニル）エタン（１．５ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）を加え、５０〜６５℃で１時間撹拌する。放冷後、反応系に１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。この残留物に氷冷下、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１．７ｍｌ）を加え室温で３０分撹拌する。反応系にジエチルエーテルを加え水で抽出する。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、標記化合物１２７ｍｇ（６．５％）を得る。
【０１３６】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３７８，２９６１，１７３６，１５０８，１１８２，８３４
【０１３７】
参考例６と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１３８】
・Ｓ−（４−イソプロピルベンジル］−Ｌ−システイン メチルエステル（参考化合物６−２）
【０１３９】
参考例７
Ｓ−［（α，α−ジメチル−４−イソプロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−１）
【化３０】
窒素雰囲気下、Ｌ−システイン塩酸塩・一水和物（３．０ｇ）とα，α−ジメチル−４−イソプロピルベンジルアルコール（３．０４ｇ）を混合し、得られた混合物を２Ｎ塩酸（８０ｍｌ）とジオキサン（１５ｍｌ）の混液に溶解し、５５℃で一晩撹拌する。放冷後、トリエチルアミンを加えて液を塩基性とし、二炭酸−ｔｅｒｔ−ジブチル（３．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液を加える。室温で２．５時間撹拌し、溶媒を減圧留去する。残留物に５％−クエン酸水溶液を加え、全体を酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、得られる化合物を酢酸エチル（１３ｍｌ）に溶解する。氷冷下、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１３ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧濃縮し、析出する結晶をジエチエルエーテルで洗浄し標記化合物を５．４１ｇ（９３．３％）を得る。
【０１４１】
ｍｐ １９７．３〜１９７．９゜
［α］Ｄ ２０ −６８．０°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３０８，２９６３，１７３２，１６６２，１５１
８，１２０８，１１７６，９１４
【０１４２】
参考例７と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１４３】
・Ｓ−［（α−エチル−４−イソプロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−２）
ｍｐ １４０゜
［α］Ｄ ２０ ＋１０．４°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３４０５，２９６１，１９２５，１５７４，１５０８，１２２０，８２６
【０１４４】
・Ｓ−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−α−メチル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−３）
ｍｐ ２００〜２０５゜
［α］Ｄ ２０ ＋５．４°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９６３，１７４４，１４８３，１２２４，１１９２
【０１４５】
・Ｓ−［（４−イソプロピル−α−ｎ−プロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−４）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９５９，１７５８，１５７３，１５０８，１４１８，１２４９，１１９８
【０１４６】
・Ｓ−［（４，α−ジイソプロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−５）
【０１４７】
・Ｓ−［（α−ｎ−ブチル−４−イソプロピル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−６）
ｍｐ １８７〜１８９゜
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９６０，１７６１，１５１１，１４１８，１１９８，７４２
【０１４８】
・Ｓ−［（４−シクロヘキシル−α，α−ジメチル）ベンジル］−Ｌ−システイン・塩酸塩（参考化合物７−７）
ｍｐ ２０５．０〜２０６．０゜
［α］Ｄ ２０ ＋２３．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９２３，１７４５，１４８７，１２１８，１１８８，８４４，８２４
【０１４９】
実施例１
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１）
【化３１】
氷冷下、Ｓ−（４−メチルベンジル）−Ｌ−システイン（参考化合物２−１、５００ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）／ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）混合溶液にトリエチルアミン（０．４６４ｍｌ）を加え撹拌する。反応系に（２Ｓ）−３−ベンゾイルチオ−２−メチルプロピオン酸 ４−ニトロフェニルエステル（参考化合物１−１、９１９ｍｇ）を加え一晩撹拌する。さらに、反応系を４０〜５０℃で一晩撹拌する。反応終了後、減圧濃縮し残留物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し標記化合物６６０ｍｇ（６８．９％）を得る。
【０１５１】
（化合物１−１）
ｍｐ １１５．０〜１２６．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２３．８°（ｃ＝１．００，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３０９，２９８０，１７２８，１７０８，１６６５，１５３４
【０１５２】
実施例１と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１５３】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２）
【０１５４】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−エチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−３）
【０１５５】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−プロピルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−４）
【０１５６】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−イソプロピルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−５）
【０１５７】
・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−６）
【０１５８】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（３−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−７）
【０１５９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−エチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−８）
［α］Ｄ ２０ −１２５．２°（ｃ＝０．９８，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３４１，２９６７，２９３１，１７３４，１６６２，１５１５，１２０８
【０１６０】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−プロピルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−９）
ｍｐ １１９．０〜１２１．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２０．６°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９０，２９５２，１７２５，１７０９，１６６９，１６６１，１６４８，１５４４，１２０９
【０１６１】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１０）
ｍｐ ９２．０〜９９．７℃
［α］Ｄ ２０ −１２３．５°（ｃ＝０．９８，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９６，２９６２，１７２５，１７０８，１６６０，１５４１，１２０８
【０１６２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１１）
［α］Ｄ ２０ −８９．４°（ｃ＝０．４９，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３０７，２９６４，１７３２，１６６１，１４１４，１２０７，９１３
【０１６３】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１２）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３８，２９６３、１７３２，１６６２，１３０４，１２０８，９１３
【０１６４】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１３）
ｍｐ １８０．０〜１８０．７℃
［α］Ｄ ２０ −１０４．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９５，２９７６，２９３８，１７１１，１６６０，１５８１，１５４２，１３３４，１１１４
【０１６５】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１４）
ｍｐ １３３．０〜１３８．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２４．５°（ｃ＝０．９７，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３００，２９３１，１７２６，１７０８，１６６６，１５３５，１５１４，１２５５，１２４２
【０１６６】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−エトキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１５）
ｍｐ １１７．５〜１２１．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２３．１°（ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８９，３０７２，２９７４，２９２６，１７２５，１７０７，１６７０，１６６０，１５４５，１５１１，１２３８，１２０８
【０１６７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルチオベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１６）
ｍｐ １４０．８〜１４６．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２９．１°（ｃ＝０．９７，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９２、２９７５、２９２０，１７２４，１７０７，１６６８，１６６０，１６５０，１５４２，１２０８
【０１６８】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−エチルチオベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１７）
【０１６９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１８）
ｍｐ １６７．０〜１６８．２℃（分解）
［α］Ｄ ２０ −６５．６°（ｃ＝０．９７，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９１、２９７６、１７１４、１６６１、１６５０、１５４４、１３１４、１２１２、１１４９
【０１７０】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェニルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１９）
【０１７１】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェノキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２０）
［α］Ｄ ２０ −８４．５°（ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８５，２９３３，１６５９，１５９１，１２４０，１２０７
【０１７２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェニルチオベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２１）
【０１７３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２
２）
ｍｐ １４６．０〜１５０．０℃
［α］Ｄ ２０ −７１．６°（ｃ＝０．９９，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９２，３０７２，２９７５，１７１１，１６６０，１５４４，１２３３，１２０８
【０１７４】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−クロロベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２３）
ｍｐ １６２．５〜１６５．０℃
［α］Ｄ ２０ −１２０．４°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９１，２９７４，１７０６，１６６７，１６５９，１６５１，１５４４，６９０
【０１７５】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ブロモベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２４）
ｍｐ １６６．０〜１６８．３℃
［α］Ｄ ２０ −１１６．９°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９２，２９７６，１７０８，１６５９，１５４２，１２８５，１２４２
【０１７６】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ヨードベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２５）
ｍｐ １７１．０〜１７３．０℃
［α］Ｄ ２０ −７６．５°（ｃ＝１．０，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９２，２９７６，１７１４，１６５９，１５４２，１２４２，１２０７，１０６０
【０１７７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルスルホニルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２６）
［α］Ｄ ２０ −１０２．２°（ｃ＝０．１２，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９４，２９３２，１６５７，１５３５，１４０４，１３００，１２０８，１１４６
【０１７８】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２７）
【０１７９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２８）
ｍｐ １６９．０〜１７１．０℃
［α］Ｄ ２０ −７７．８°（ｃ＝０．９７，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８９，３０７７，２９７６，２９３７，１７１０，１６５８，１５４５，１５１６，１３５４
【０１８０】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−シアノベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−２９）
ｍｐ １５５．１〜１５６．５℃
［α］Ｄ ２０ −１２７．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９１，２９７４，２２２９，１７１０，１６５８，１５４３，１２０７
【０１８１】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（１ＲＳ）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルチオ］プロピオン酸エチルエステル（化合物１−３０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１０，２９６３，１７４０，１６６４，１５１４、１２０７
【０１８２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）−３−メチル酪酸（化合物１−３１）
［α］Ｄ ２０ −８２．７°（ｃ＝０．４８，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３６７，２９６５，１７３２，１６６１，１５１５，１２０８
【０１８３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）プロピオン酸メチルエステル（化合物１−３２）
ｍｐ ９３．６〜９６．５℃
［α］Ｄ ２０ −１２１．１°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３８，２９６２，１７５０，１６６０，１５２２，１４４８，１４３２，１２５２，１２０６，１１７５，９１５，７７４，６８８，６４８
【０１８４】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−［（α，α−ジメチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３３）
［α］Ｄ ２０ −６８．０°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３０８，２９６３，１７３２，１６６２，１５１８，１２０８，１１７６，９１４
【０１８５】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−［（α−エチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３４）
［α］Ｄ ２０ −９０．８°（ｃ＝０．５０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９６２，２９３１，１７３４，１６６３，１４２０，１２０７，１１７６，９１４
【０１８６】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−α−メチル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３５）
［α］Ｄ ２０ −８９．５°（ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３２３，２９６４，１７３１，１６６２，１５１５，１２０８，９１３
【０１８７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−３６）
［α］Ｄ ２０ −１０８．９°（ｃ＝０．５２，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３２４，２９２４，１７３７，１７３２，１６６６，１５１４，１２０８，９１４，７５７，６８９
【０１８８】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（４−イソプロピル−α−ｎ−プロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９５９，１７３５，１６６３，１５１８，１２０８
【０１８９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（４，α−ジイソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３８）
【０１９０】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α−ｎ−ブチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物１−３９）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３２４，２９５９，２９３１，１７３８，１７３２，１６６６，１５２０，１２０８，９１４，７５８，６８９
【０１９１】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−シクロヘキシル−α，α−ジメチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−４０）
［α］Ｄ ２０ −６．８°（ｃ＝１．１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３０９，２９７２，２９２５，２８５１，１７３８，１６６３，１５１９，１４４８，１２０８，９１４，７５６，６８９
【０１９２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−４１）
ｍｐ ４９．０〜５６．０℃（粗結晶）
［α］Ｄ ２０ −９８．７°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３１０，２９２４，１６９０，１６５２，１５３４，１２４４，１１０６
【０１９３】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−４２）
【０１９４】
実施例２
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−１）
【化３２】
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１、２００ｍｇ）に２８％アンモニア水溶液（６ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌する。反応系に酢酸エチルを加え水で抽出する。氷冷下、水層に６Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し標記化合物９４ｍｇ（６２．３％）を得る。
【０１９６】
ｍｐ ８６．０〜８８．５℃
［α］Ｄ ２０ −７１．６°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４５８，３２９２，２９７５，２９３５，１７４４，１７２３，１６４３，１５４２
【０１９７】
実施例２と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０１９８】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２）
【０１９９】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−２−エチル−３−メルカプトプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−３）
【０２００】
・（２Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−３−メルカプト−２−プロピルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−４）
【０２０１】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−イソプロピルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−５）
【０２０２】
・（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−６）
【０２０３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（３−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−７）
【０２０４】
・（２Ｒ）−３−（４−エチルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−８）
ｍｐ ４９．５〜５２．５℃
［α］Ｄ ２０ −６７．５°（ｃ＝０．９９，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３２１，２９６４，２５１７，１７１４，１６４３，１５４０，１４１８，１１９８
【０２０５】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−プロピルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−９）
ｍｐ ８７．０〜８９．５℃
［α］Ｄ ２０ −７０．１°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３２，２９５８，２９３０，１７４４，１７２３，１６４４，１６０３，１５４２，１４１６，１２２０，１１９６
【０２０６】
・（２Ｒ）−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−１０）
［α］Ｄ ２０ −６１．１°（ｃ＝０．５２，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３２４，２９６１，２５６７，１７２９，１６４８，１５１５，１２１３
【０２０７】
・（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−１１）
［α］Ｄ ２０ −５２．０°（ｃ＝０．４９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３７６，２９６５，１７２５，１６４３，１５１５，１２１６
【０２０８】
・（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）−２−［（２ＲＳ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−１２）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３０８，２５６７，１７３１，１５１７，１２０３
【０２０９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−１３）
ｍｐ ８２．０〜８４．２℃
［α］Ｄ ２０ −６６．２°（ｃ＝０．４８，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３１４，２５６７，１７３４，１６５４，１５２４，１３２２，１１７０，１１２３
【０２１０】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−１４）
ｍｐ ８７．０〜９３．０℃
［α］Ｄ ２０ −７３．５°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２９４，２９７１，２９３５，１７２２，１７０８，１６４８，１５４０，１５１３，１２４８
【０２１１】
・（２Ｒ）−３−（４−エトキシベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−１５）
ｍｐ ８５．０〜８７．０℃
［α］Ｄ ２０ −６８．３°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３０，２９７９，２９３４，２５１１，１７１８，１６９７，１６４５，１６０７，１５４２，１５１２，１２５０
【０２１２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルチオベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−１６）
ｍｐ ８７．０〜９２．０℃
［α］Ｄ ２０ −７５．２°（ｃ＝０．５５，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８５，２９６７，２９２８，２５４４，１７２３，１７０６，１６５０，１５３７，１４２０，１２８１，１２５５
【０２１３】
・（２Ｒ）−３−（４−エチルチオベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−１７）
【０２１４】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−１８）
ｍｐ ５５．０〜６２．０℃
［α］Ｄ ２０ −５８．６°（ｃ＝０．９７，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３１，２９７４，２９３７，１７２５，１６４７，１６０５，１５４２，１５０９，１２８８
【０２１５】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェニルベンジルメチルチオ）プロピオン酸（化合物２−１９）
ｍｐ ９２．０〜１０１．０℃
［α］Ｄ ２０ −６６．２°（ｃ＝０．１１，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３０４，２９３１，１７０３，１６４７，１５３０，１４０８，１２７６，１２５０
【０２１６】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェノキシベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２０）
［α］Ｄ ２０ −５８．４°（ｃ＝０．５，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９３２，２５６８，１７３３，１５８９，１２３６
【０２１７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−フェニルチオベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２１）
【０２１８】
・（２Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−２２）
ｍｐ ６６．５〜７３．０℃
［α］Ｄ ２０ −７２．５°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３４，３２８２，２９７２，２３６０，１７４２，１７１６，１６４３，１５９９，１５４４，１５０９，１２１９
【０２１９】
・（２Ｒ）−３−（４−クロロベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−２３）
ｍｐ ７９．０〜９２．０℃
［α］Ｄ ２０ −６９．７°（ｃ＝０．４８，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８３，２５４２，１７１６，１６４３，１５４２，１４１８
【０２２０】
・（２Ｒ）−３−（４−ブロモベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−２４）
ｍｐ ８５．０〜９４．０℃
［α］Ｄ ２０ −６３．１°（ｃ＝０．５３，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３２８６，２９７２，２９３４，１７４１，１７２３，１７０３，１６４４，１６０３，１５４２，１０６９
【０２２１】
・（２Ｒ）−３−（４−ヨードベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−２５）
ｍｐ １０９．５〜１１１．５℃
［α］Ｄ ２０ −６０．６°（ｃ＝０．５２，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３３１，３２８８，２９７２，２９３４，１７２２，１６４４，１６０４，１５４１，１４１４，１３９３，１１８２，１０５８
【０２２２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルスルホニルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２６）
ｍｐ １２１．５〜１２６．５℃
［α］Ｄ ２０ −６１．８°（ｃ＝０．０９９，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３１９，２９７０，２５７５，１７０８，１６４３，１５３７，１２９３，１２３３，１１３１
【０２２３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２７）
【０２２４】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピオン酸（化合物２−２８）
［α］Ｄ ２０ −５３．０°（ｃ＝０．４９，ジメチルスルホキシド）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３０６，２９３２，２５６９，１７３１，１６３２，１５１９，１４２２，１３４６
【０２２５】
・（２Ｒ）−３−（４−シアノベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−２９）
［α］Ｄ ２０ −６６．３°（ｃ＝０．５９，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３４０，２９７２，２９３２，２５６８，２２２９，１７３３，１６５０，１５３３，１２１４
【０２２６】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α−メチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２−３０）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１０，２９６３，１７４０，１６６４，１５１４，１２０７
【０２２７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−メチル−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）酪酸（化合物２−３１）
［α］Ｄ ２０ −２３．１°（ｃ＝０．２０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３６１，２９６４，２５６８，１７２７，１６４８，１５１５，１２１７
【０２２８】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α，α−ジメチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２−３２）
［α］Ｄ ２０ −２４．７°（ｃ＝０．５１，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１８，２９６２，２５６８，１７３１，１６４６，１５１８，１３８３，１１９５
【０２２９】
・（２Ｒ）−３−［（α−エチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−３３）
［α］Ｄ ２０ −４３．５°（ｃ＝０．４８，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１０，２９６２，２５６４，１７３１，１６４６，１５２２，１４２０，１２０８
【０２３０】
・（２Ｒ）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−α−メチル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｒ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−３４）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６５，２５６５，１７３２，１６５０，１５１９，１２１８
【０２３１】
・（２Ｒ）−３−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−３５）
ｍｐ１０６．６〜１０９．０℃
［α］Ｄ ２０ −６５．２°（ｃ＝０．３６，メタノール）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３３１８，２９２３，１７１６，１６５５，１５２５，１４２６，１２６６
【０２３２】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（４−イソプロピル−α−ｎ−プロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２−３６）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９５９，２５７０，１７３２，１６４４，１５２２，１２１６
【０２３３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（４，α−ジイソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸（化合物２−３７）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１８，２９６０，２５７１，１７３２，１６４４，１５２４，１２１５
【０２３４】
・（２Ｒ）−３−［（α−ｎ−ブチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−３８）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３１４，２９５９，１７３２，１６４２，１５２１，１１９４，８４０，７６１，５７２
【０２３５】
・（２Ｒ）−３−［（４−シクロヘキシル−α，α−ジメチル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物２−３９）
［α］Ｄ ２０ −５６．２°（ｃ＝１．０，メタノール）
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）２９２４，１７４０，１６４１，１６１０，１４４４，１１９７
【０２３６】
実施例３
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルアミド（化合物３−１）
【化３３】
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルアミド（参考化合物４−１、２００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／ジオキサン（１．５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残留物を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解する。氷冷下、この溶液にＮ−メチルモルホリン（０．１１９ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０９ｍｇ）、（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオン酸（１８２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０７７ｍｌ）を順に加え、室温で一晩撹拌する。反応系に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物を得る。
【０２３８】
実施例３と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
【０２３９】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸ベンジルアミド（化合物３−２）
【０２４０】
実施例４
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルアミド（化合物４−１）
【化３４】
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルアミド（化合物３−１、５０ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍｌ）を加え、室温で１５分間撹拌する。反応系に５％クエン酸水溶液を加えｐＨ７とした後、減圧濃縮する。得られる残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物を得る。
【０２４２】
実施例４と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２４３】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸ベンジルアミド（化合物４−２）
【０２４４】
実施例５
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸メチルエステル（化合物５−１）
【化３５】
（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸（化合物１−１、３００ｍｇ）および ｐ− トルエンスルホン酸一水和物（２４０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、無水硫酸ナトリウム（３ｇ）を加え、３時間３０分間加熱還流する。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を減圧濃縮する。得られる残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、標記化合物を得る。
【０２４６】
実施例５と同様に操作し、下記化合物を得る。
【０２４７】
・（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルベンジルチオ）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物５−２）
【０２４８】
実施例６
（２Ｒ）−３−［（１ＲＳ）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸（化合物６−１）
【化３６】
窒素雰囲気下、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（１ＲＳ）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルチオ］プロピオン酸エチルエステル（１９０ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）／テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）混合溶液を氷冷し、これに２Ｎ水酸化リチウム水溶液（４２０ｍｌ）を加えた後、室温に昇温し４５分間撹拌する。反応系にに酢酸エチルを加え水で抽出する。水層に１０％クエン酸水溶液を加えｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物５７ｍｇ（４０．７％）を得る。
【０２５０】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）３３０７，２９６２，２５６７，１７３２，１６３７，１５２２，１２１７
【０２５１】
［製剤例］
本発明化合物の経口剤および注射剤の一般的な製剤例を以下に示す。
【０２５２】
１）錠剤
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。
【０２５４】
２）カプセル剤
本発明化合物と乳糖の混合比を変えることにより、本発明化合物の成分量が１０ｍｇ／カプセル、３０ｍｇ／カプセル、５０ｍｇ／カプセル、１００ｍｇ／カプセルであるカプセル剤を調製する。
【０２６０】
３）顆粒剤
４）注射剤
［薬理試験］
ＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性の測定法として、基質としてＬＴＡ４を用い、酵素反応で生じるＬＴＢ４量を測定することで酵素活性を測定する Ｉｚｕｍｉらの方法が知られている（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １３５， １３９−１４５ （１９８６） ）。そこで、この文献に記載された方法に準じて、本発明化合物のＬＴＡ４ヒドロラーゼへの作用を検討した。
【０２６４】
（実験方法）
酵素標品としては、Ｉｚｕｍｉ らの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １３５， １３９−１４５ （１９８６） ）および Ｅｖａｎｓらの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， ８４０， ４３−５０ （１９８５） ）に準じて、以下の方法によりモルモット肺から粗抽出したものを用いた。
【０２６５】
Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重３３０ｇ）から肺を摘出し、氷冷下、肺重量の３倍量のリン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む）中でホモジナイズした後、２０分間低速遠心（８００×ｇ）、２０分間高速遠心（１００００×ｇ）さらに６０分間超遠心（１０００００×ｇ、６０分）して上清を得た。氷冷下、この上清を、これに飽和硫酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．０〜７．２、１ｍＭのＤＴＴを含む）を滴下することによって、４０％飽和とした後、２０分間高速遠心（１００００×ｇ）した。さらにその上清を、これに飽和硫酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．０〜７．２、１ｍＭのＤＴＴを含む）を滴下することによって、７０％飽和とした後、２０分間高速遠心（１００００×ｇ）した。得られたペレットをトリス−酢酸緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７．８、１ｍＭのＤＴＴを含む）２ｍｌに溶解し、２リットルの同溶液中で透析することにより酵素標品を得た。
【０２６６】
基質であるＬＴＡ４は、ＬＴＡ４メチルエステルを加水分解することにより調製し、エタノールに溶解したものを用いた。
【０２６７】
次に、本発明化合物の酵素標品への作用を検討するため、表１の組成の混合溶液を用いて下記の反応条件で反応させた。
【０２６８】
【表１】
上記溶液５０μｌを３７℃で１分間インキュベーションした。氷冷下、反応液にアセトニトリル−エタノール−酢酸混合液（１５０：５０：３，容積比）１００μｌを加え、−２０℃で３０分間放置した後、５分間高速遠心（１００００×ｇ）して上清を得た。その上清中のＬＴＢ４生成量を高速液体クロマトグラフィーにて測定した。
【０２７０】
被験化合物のＬＴＡ４ヒドロラーゼに対する阻害作用の程度は、下記の式より求めた阻害率で示す。
【０２７１】
【式１】
Ｂ：被験化合物存在下でのＬＴＢ４生成量
【０２７２】
（結果）
表２に実験結果の一例として、化合物１−８、化合物１−９、化合物１−１０、化合物１−１１、化合物１−１３、化合物１−１６、化合物１−１８、化合物１−２３、化合物１−２４、化合物１−２５、化合物１−２６、化合物１−２８、化合物２−８、化合物２−９、化合物２−１０、化合物２−１１、化合物２−１２、化合物２−１３、化合物２−１６、化合物２−２５、化合物２−２６、化合物２−３０、化合物２−３２、化合物２−３３、化合物２−３４、化合物２−３５および化合物２−３９において、ＬＴＡ４ヒドロラーゼを５０％阻害するのに要した濃度（ＩＣ５０）を示す。
【０２７３】
【表２】
表２に示されるように、本発明化合物はＬＴＡ４ヒドロラーゼ活性を低濃度で顕著に阻害することが認められた。
【０２７５】
［比較試験］
［課題を解決するための手段］の項に記載したように、先に示した式［ＩＩ］において”Ｐｈｅｎｙｌ”が置換基を有したフェニル基であり、かつ、”Ａｌｋｙｌｅｎｅ”が低級アルキル基を導入したエチレン基であることが優れた活性を示すための重要な要件であることを示すため、下記の比較試験を行った。
【０２７６】
”Ｐｈｅｎｙｌ”が置換基を持たない化合物として、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ３５， ２３８２−２３８７ （１９８７）記載の下記公知化合物［Ｉ］を用い、”Ａｌｋｙｌｅｎｅ”が低級アルキル基以外の置換基を有する化合物として、特開昭６３−３９８５５号公報記載の下記公知化合物［ＩＩ］を用いた。
【０２７７】
【化３７】
【化３８】
実験は前記［薬理試験］と同じ条件にて行った。
【０２８０】
その結果、公知化合物［Ｉ］は１０−５Ｍの濃度でもＬＴＡ４ヒドロラーゼに対する阻害効果をほとんど示さなかった。
【０２８１】
また、公知化合物［ＩＩ］のＩＣ５０は４．５×１０−６Ｍであり、本発明の化合物群より一桁またはそれ以下のＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害効果しか示さず、特に公知化合物［ＩＩ］のベンジル基がメチル基に置き換わっただけの本発明化合物（２−１２）と比べると約１／１００のＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害効果しか示さなかった。
【０２８２】
上記結果は、式［ＩＩ］において”Ｐｈｅｎｙｌ”が置換基を有したフェニル基であり、かつ、”Ａｌｋｙｌｅｎｅ”が低級アルキル基を導入したエチレン基であることが、優れた活性を示すための重要な要件であることを明らかに示すものである。
【０２８３】
【発明の効果】
上記の薬理試験から、本発明化合物は優れたＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害作用を有しており、医薬、特にＬＴＢ４が関与する疾患であるリウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、痛風、嚢胞性線維症等の炎症性疾患の治療剤として優れたものであることが期待される。
Claims (11)
- 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およびその塩類。
Ｒ２ は低級アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基、または、アンモニア、低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
Ｒ３ はヒドロキシ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、該フェニル基、フェノキシ基およびフェニルチオ基のフェニル環は、低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよい。
Ｒ４ は低級アルキル基を示す。
Ａ１ は低級アルキレン基を示す。
Ａ２ は低級アルキレン基を示す。］ - 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およびその塩類。
Ｒ２ は低級アルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；または低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
Ｒ３ は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示す。
Ｒ４ は低級アルキル基を示す。
Ａ１ は低級アルキレン基を示す。
Ａ２ は低級アルキレン基を示す。］ - 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およびその塩類。
Ｒ２ は低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。Ｒ３ は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示す。
Ｒ４ は低級アルキル基を示す。
Ａ１ は低級アルキレン基を示す。
Ａ２ は低級アルキレン基を示す。］ - Ｒ１ が水素原子、アセチル基またはベンゾイル基を示し、Ｒ２ がカルボキシル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基を示し、Ｒ３ がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロヘキシル基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニル基、ニトロ基またはシアノ基を示し、Ｒ４ がメチル基を示し、Ａ１ がメチレン基、メチルメチレン基またはジメチルメチレン基を示し、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、エチルメチレン基、プロピルメチレン基、イソプロピルメチレン基またはブチルメチレン基を示す請求項１記載の化合物およびその塩類。
- 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およびその塩類。
Ｒ２ はカルボキシル基を示す。
Ｒ３ は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基またはハロゲン原子を示す。
Ｒ４ は低級アルキル基を示す。
Ａ１ は低級アルキレン基を示す。
Ａ２ は低級アルキレン基を示す。 - Ｒ３ がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基またはヨウ素原子を、Ｒ４ がメチル基を示し、Ａ１ がメチレン基またはジメチルメチレン基を示し、Ａ２ がメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基またはエチルメチレン基を示す請求項１記載の化合物およびその塩類。
- （２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルチオベンジルチオ）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−ヨードベンジルチオ）プロピオン酸、（２Ｒ）−３−（４−イソプロピルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸、（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸、（２Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルチオ）−２−［（２ＲＳ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−（４−メチルチオベンジルチオ）プロピオン酸、（２Ｒ）−３−（４−ヨードベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α−メチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］−３−［（α，α−ジメチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］プロピオン酸、（２Ｒ）−３−［（α−エチル−４−イソプロピル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸、（２Ｒ）−３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−α−メチル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｒ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸、（２Ｒ）−３−（４−シクロヘキシルベンジルチオ）−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸、（２Ｒ）−３−［（４−シクロヘキシル−α，α−ジメチル）ベンジルチオ］−２−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニルアミノ］プロピオン酸、およびそれらの塩類よりなる群から選ばれる化合物。
- 請求項１から請求項７記載の化合物またはその塩類を有効成分とする医薬組成物。
- 請求項１から請求項７記載の化合物またはその塩類を有効成分とするロイコトリエンＡ４阻害剤。
- 請求項１から請求項７記載の化合物またはその塩類を有効成分とする炎症性疾患治療剤。
- 請求項１から請求項７記載の化合物またはその塩類を有効成分とする抗リウマチ剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24010997A JP3608021B2 (ja) | 1996-09-05 | 1997-09-05 | 新規含硫黄アミノ酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23514596 | 1996-09-05 | ||
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