PT98543A

PT98543A - Processo de preparacao de acidos 2-hidroxi-3-sulfido-3-fenilpropanoicos e de seus intermediarios

Info

Publication number: PT98543A
Application number: PT98543A
Authority: PT
Inventors: Alvydas Alfonsas Jarmas
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1991-08-01
Publication date: 1992-06-30
Also published as: ATE127784T1; ZW10891A1; MA22482A1; DE69113048D1; HU9300257D0; FI930383A0; DE69113048T2; JPH06500105A; AU8443191A; EP0541706A1; WO1992002519A1; IL99049A0; HUT68410A; HU9401975D0; YU134591A; EP0541706B1; SK5093A3; BR9106722A; AU652776B2; CA2088355A1

Description

3 72983 SBC 14522

MEMÓRIA DESCRITIVA

CAMPO DO INVENTO

Este invento refere-se a um novo intermediário e a um processo de preparação de agentes farmaceuticamente activos.

ANTECEDENTES

Os compostos da fórmula geral (I):

(I) na qual:

Rx é (L)a-(CH2)b-(T)c-B a é 0 ou 1; b é 3 a 14; c é 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, enxofre, oxigénio, CH=CH, C=C ou ch2; B é H, alquiloC]^, etinilo, trifluorometilo, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo não substituído ou mono-substituído por Br, Cl, CF3, alcoxiC1_4, alquiloC-|,_4, metiltio ou trifluorometiltio? R' é OH, NH2, ariloxi ou alcoxiC·^; R2 e A são seleccionados, independentemente um do outro, de entre H, CF3, alquiloC1_4, alcoxiC1_4, F, Cl, Br, I, OH, N02, ou NH2; ou, quando R]_ e A são H, R2 é (L)a-(CH2)b-(T)c-B onde a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente; R3 é (CH2)nCH(R5)COR6, CH(C02H)CH2C02H, CH2CH2Z,

-4- 72983 SBC 14522 n é 0 a 6; R5 é hidrogénio, amino ou NHC0CH2CH2CH(NH2)C02H; R6 é hidroxi, amino, NHCH2C02H ou alcoxiC-^g; Z é S03H, S02NH2 ou CN; R7 é hidrogénio, alquiloC1_4 ou alceniloC3-4;

Rg é hidrogénio, alquilo C^_4/ carboxilo, carboxamido ou (CH2)pC02Ri2, onde p é 1 ou 2 e R^2 é alquiloC^g ou hidrogénio quando R7 e Rg são hidrogénio ou alquiloC1_4;

Rg é hidrogénio, alquiloC1_4 ou (CH2)pC02R13/ onde p é 1 ou 2 e R13 é alquiloC1_6 ou hidrogénio, com a condição de que quando n é 0, R5 é hidrogénio e ainda de que R7, R8 e Rg não sejam todos hidrogénio; r14 e r15 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquiloC1_4 em qualquer ponto em que d não seja 0; d é 0 a 6; W é um anel arilo ou heteroarilo de seis membros seleccionado de entre fenilo, piridilo ou pirimidilo, não substituídos ou substituídos com F, E ou D; ou um anel heteroarilo de cinco membros seleccionado de entre tetrazolilo tiazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, tiadiazolilo, pirolilo, imidazolilo ou pirazolilo, não substituído ou substituído com F; ou W é um de

O O

F é -(CH2)p-V- onde R14 e R15 são, independentemente um r15 do outro, hidrogénio ou alquiloC1_4; p é 0 a 6; V é H, alquiloC-^, COR', S03H, S02H, S02NH2, C0CH20H, CH0HCH20H ou tetrazolilo, com R# como anteriormente definido; e E e D são seleccionados, independentemente um do outro, de -5 72983 SBC 14522 entre H, OH, F, Clf Br, CF3, alquiloC-j^, alcoxiC1_4/ metiltio, trifluorometiltio, N02# NH2, NHalquiloC-i^ ou alquilC-j^CO; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são antagonistas do leucotrieno e são úteis no tratamento de estados de doença alérgica e inflamatória. Tais compostos e processos para a preparação dos compostos são descritos na Patente U.S. 4 820 719, Patente U.S. 4 874 792, EP-A 0 365 149, EP-A 0 358 240, EP-A 0 313 697, EP-A 0 296 732 e EP-A 0 291 731, cujas descrições são aqui incorporadas como referência.

Um passo comum na síntese dos compostos de fórmula (I) centra-se na reacção de um epoxiéster substituído de fórmula (II):

ORs onde R^, R2 e A são como definidos para a fórmula (I), e R5 é alquilo inferior, com um mercaptano de fórmula (III):

R3-SH (III) onde R3 é definido de acordo com a fórmula (I), com quaisquer grupos funcionais opcionalmente protegidos, para introduzir as porções 2-hidroxi-3-sulfido. Esta reacção é descrita nas referências citadas acima e está representada no Esquema (A).

(II) (I) (IV) -6- . ... . v".'^ 72983 SBC 14522

Escruema A

Um problema encontrado neste processo de preparação é uma falta de regiocontrolo, de modo que a porção sulfido seja introduzida quer nas posições 2- quer nas posições 3- para produzir o composto (I) 2-hidroxi-3-sulfido desejado e um composto (IV) 2-sulfido-3-hidroxi não desejado. Por consequência, Gleason et al.. J. Med. Chem.. 30, 959 (1987), descrevem uma mistura 1:1 de regio-isómeros (I) e (IV) na preparação do ácido [R- (R*,S*)]-β-[(2-carboxietil)tio]-a-hidroxi-2-(8-feniloctil)ben-zenopropanóico, por este processo. A falta de regiocontrolo resulta em baixos rendimentos do isómero 2-hidroxi-3-sulfido desejado e em custos de fabrico amplamente aumentados. É por consequência desejável um processo de produção de uma abertura regio-selectiva dos intermediários epoxi dados pela fórmula (XI). Os processo adequados para produzir selectivamente os compostos de fórmula (I) a partir dos α-epoxiésteres de fórmula (II) não foram descritos.

Chong et al.. J. Ora. Chem.. 50, 1560 (1985), descrevem processos para controlar a regio-selectividade das aberturas de epóxido para certos α-epoxiácidos e α-epoxiamidas. Por consequência, Chong et al. descrevem que, na presença de tetra-isopropóxido de titânio, os α-epoxiácidos alifáticos e as amidas secundárias, quando feitos reagir com tiofenol, dietilamina, iões cianeto ou azida, mostram uma preferência para a abertura do epóxido na posição β. Os reagentes de titânio são geralmente indesejáveis para aplicações industriais a larga escala devido à remoção dos desperdícios e problemas ambientais.

Na ausência de tetra-isopropóxido de titânio a maioria dos a,j3-epoxiácidos são atacados preferivelmente na posição a por nucleófilos, tais como aminas e tiolatos. Ver Chong et al.. J. Oro. Chem.. 50, 1560 (1985); Sharpless et al.. Pure Appli. Chem.. 55, 589 (1983); Liwschitz et al.. J. Chem. Soc.. 1116 (1962); Harada et al.. Buli. Chem. Soc. Jpn.. 39, 2311 (1966). Contudo, Harada, J. Ora. Chem.. 31, 1407 (1966), descrevem que o amoníaco se adiciona com uma selectividade modesta (cerca 3:1) ao carbono β do sal de potássio do ácido trans-fenilglicídico. 72983 SBC 14522 β -7-

Harada et al.. Buli. Chem. Soc. Jon.. 47, 2911 (1974) descrevem que a mesma reacção se realiza com elevada /3-selectividade (cerca de 30:1) no sal de efedrina do ácido cis-fenilglicídico.

Mohrig et al.. J. Ora. Chem.. 46, 4655 (1981), descrevem que o sal de sódio do ácido a,0-epoxibutanóico é preferencialmente reduzido pelo boro-hidreto de sódio na posição ot e que a preferência é alterada para favorecer a redução na posição β quando é adicionado brometo de lítio à mistura reaccional.

Por consequência, há necessidade de novos intermediários e processos que possam induzir os tióis a reagir de uma maneira regio-selectiva com os ácidos 2,3-epoxi-3-fenilpropanóicos.

SUMÁRIO DO INVENTO É um objectivo deste invento proporcionar um processo novo e eficaz para a preparação de compostos de fórmula (V). Por consequência, este invento é um processo de preparação de compostos de fórmula (V):

(V) na qual: RX é (L)a-(CH2)b-(T)c-B; a é 0 ou 1; b é 3 a 14; c é 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, enxofre, oxigénio, CH=CH, C=C ou ch2; B é H, alquiloC·^, etinilo, trifluorometilo, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo opcionalmente mono-substituido por Br, Cl, CF3, alcoxiC1_4, alquiloC1„4, metiltio ou trifluorometiltio; M é H, Li, Na, K, NH4 ou um catião orgânico de amónio? -8- 72983 SBC 14522 f .d, r2 e A são seleccionados, independentemente um do outro, de entre H, CF3, alquiloC·^, alcoxiC-L^, F, Cl, Br, I, OH, N02, ou NH2; ou, quando R-^ e A são H, R2 é (L)a-(CH2)b”(T)c_B onde a, b, c, L, T e B são como anteriormente definidos; R3 é (CH2)nCH(R5)COR6, CH(C02H)CH2C02H, CH2CH2Z,

Ru

-(Ç)d-W OU ^15 n é 0 a 6; R5 é hidrogénio, amino ou NHC0CH2CH2CH(NH2)C02H;

Rq é hidroxi, amino, NHCH2C02H ou alcoxiC-j^g; Z é S03H, S02NH2 ou CN; R7 é hidrogénio, alquiloC1_4 ou alceniloC3„4; R8 é hidrogénio, alquiloC1_4, carboxilo, carboxamido ou (CH2)pC02Ri2f onde p é 1 ou 2 e R12 é alquiloC1_6 ou hidrogénio quando R7 e R9 são hidrogénio ou alquiloC1_4; R9 é hidrogénio, alquiloC1_4 ou (CH2)pC02R13, onde p é 1 ou 2 e R13 é alquiloC*L_g ou hidrogénio, com a condição de que quando n é 0, R5 é hidrogénio e ainda de que R7, R8 e R9 não sejam todos hidrogénio; r14 e R15 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquiloC1_4 em qualquer ponto em que d não seja 0; d é 0 a 6; W é um anel arilo ou heteroarilo de seis membros seleccionado de entre fenilo, piridilo ou pirimidilo, não substituídos ou substituídos com F, E ou D; ou um anel heteroarilo de cinco membros seleccionado de entre tetrazolilo, tiazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, tiadiazolilo, pirolilo, imidazolilo ou pirazolilo, não substituído ou substituído com F; ou W é um de (segue fórmula) 72983 SBC 14522 -9- /

0 Ο

co2h

do outro, hidrogénio ou alquiloC1_4? p é 0 a 6; V é H, alguiloC1_4, COR', S03H, S02H, S02NH2, COCH2OH, CHOHCH2OH ou tetrazolilo; R7 é OH, NH2, ariloxi ou alcoxiC1_6; e E e D são seleccionados, independentemente um do outro, de entre H, OH, F, Cl, Br, CF3, alquiloC2_4, alcoxiC^^, metiltio, trifluorometiltio, N02, NH2, NHalquiloC]^ ou alquilC1_4CO, com quaisquer grupos funcionais opcionalmente protegidos; por reacção de um composto de fórmula (VI):

(VI) onde Rl7 R2, A e M são como anteriormente definidos para a fórmula (V), com um composto da fórmula R3-SH, onde R3 é como anteriormente definido para a fórmula (V), com quaisquer grupos reactivos opcionalmente protegidos, e uma base.

Uma característica deste invento é um composto intermediário novo de acordo com a fórmula (VI):

(VI) 10- 72983 SBC 14522 onde R^ , R2/ A e M são como anteriormente definidos para a fórmula (V).

DESCRICÃO DETALHADA DO INVENTO O presente invento descreve intermediários novos de acordo com a fórmula (VI):

(VI) na qual:

Rx é (L)a-(CH2)b-(T)c-B; a é 0 ou 1; b é 3 a 14; c é 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, enxofre, oxigénio, CH=CH, CsC ou ch2; B é H, alquiloC1_4, etinilo, trifluorometilo, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo não substituído ou mono-substituído por Br, Cl, CF3, alcoxiC1_4, alquiloC1-4, metiltio ou trifluorometiltio; R2 e A são seleccionados, independentemente um do outro, de entre H, CF3, alquiloC1_4, alcoxiC]^, F, Cl, Br, I, OH, N02, ou NH2; ou, quando R^ e A são H, R2 é (L)a-(CH2)];)“(T)c-B onde a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente; e M é H, Li, Na, K, NH4 ou um catião orgânico de amónio.

Adequadamente, R]_ é -(CH2)^-fenilo ou -(CH^j^-C^.

Preferivelmente, R<l é feniloctilo.

Adequadamente, R2 e A são H.

Preferivelmente, M é H ou Li. 72983 SBC 14522

-11-

Os compostos preferidos são: ácido trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxílico; sal de lítio do ácido trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxirano carboxílico ácido 2R-trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxílico? e sal de lítio do ácido 2R-trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxílico .

Um composto especialmente preferido é o ácido trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxílico.

AlquiloC1_4 significa um grupo alquilo contendo um a quatro átomos de carbono. Exemplos de alquiloC1_4 são o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. AlquiloC^g significa similarmente um grupo alquilo contendo um a seis átomos de carbono. Ariloxi como aqui utilizado para R7 significa fenilo opcionalmente substituído com um ou dois alquiloC2_4, alcoxiC]^, F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02 ou NH2. Um catião orgânico de amónio é um composto que contém um átomo de azoto ligado a um ou mais radicais orgânicos e que possui carga positiva formal. Os radicais orgânicos típicos são o alquiloC1-5, arilo ou heteroarilo. Exemplos de catiões orgânicos de amónio são o dietilamónio, trietilamónio, anilínio, piridínio ou piperidínio.

Os novos intermediários de fórmula (VI), onde M é Li, K ou Na, são preparados por reacção de um composto da fórmula (VII):

O

C02R' A (VII) onde R1( R2 e A são como definidos para a fórmula (VI) e R" é alquiloC1_5 ou arilo, com água e uma base forte. Em particular, os ésteres de arilo destinam-se a incluir, mas não a estar 72983 SBC 14522

-12- limitados a, fenilo ou naftilo não substituídos ou substituídos por um ou dois grupos halogéneo, alquiloC1_4/ alcoxiC1_4 ou trifluorometilo. Os processos comuns para a preparação de compostos de fórmula (VII) são descritos na Patente U.S. 4 820 719, Patente U.S. 4 874 792 e pedido de Patente co-pendente U.S. Ser. Na. 07/366 059, que são aqui incorporados como referência.

Os reagentes adequados para a conversão dos compostos de fórmula (VII) aos compostos de fórmula (VI) são hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos, embora seja adequada uma qualquer base que hidrólise eficazmente uma função éster sem modificar a porção epóxido. Dever-se-à compreender que é adequada uma qualquer preparação do ácido glicídico ou de um sal do ácido, visto que os processos comuns da arte química, tais como a utilização de resinas de permuta iónica, podem ser utilizados para interconverter sais e ácidos.

Tipicamente, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, sódio ou potássio, é dissolvido numa quantidade de água e combinado com uma solução do composto de fórmula (VII). Geralmente, o epoxiéster é dissolvido num co-solvente orgânico para facilitar a reacção. Embora seja aceitável um qualquer solvente orgânico no qual o epoxiéster é solúvel, os solventes miscíveis em água, tais como acetona, alcoóis de alquilo inferior ou tetra-hidrofurano, são especialmente adequados. Os co-solventes menos solúveis em água são também aceitáveis, mas as condições de reacção podem requerer uma modificação de rotina, tal como a adição de um reagente de transferência de fase adequado, para efectuar a hidrólise desejada. 0 sal resultante da reacção de hidrólise pode ser precipitado ou cristalizado directamente a partir da mistura reaccional e opcionalmente recristalizado.

Os ácidos carboxílicos de fórmula (VI), onde M é H, são preparados por hidrólise básica dos intermediários de fórmula (VII), acidificação, trabalho extractivo e cristalização do ácido livre. O ácido carboxílico pode então ser convertido noutros sais desejados de fórmula (VI) por procedimentos de rotina, tais como 72983 SBC 14522 -13- ^ .y. ~ o tratamento com um reagente formador* de sal apropriado seguido por precipitação ou cristalização. Alternativamente, o sal pode ser preparado e utilizado in situ. Os reagentes formadores de sal típicos são os hidróxidos, alcóxidos, alquilos, hidretos ou amidas de metal alcalino, ou hidróxido de amónio ou aminas. Os ácidos de fórmula (VI) podem também ser preparados por tratamento de qualquer sal do epoxiácido com um ácido, tal como ácido clorídrico.

Os compostos de fórmula (VI) são utilizados num processo para a preparação de compostos de fórmula (V):

na qual: *1 é (L)a-(CH2)b-(T)c-B; a é 0 ou 1; b é 3 a 14; c é 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, enxofre, oxigénio, CH=CH, C=C OU CH2; B é H, alquiloC·^, etinilo, trifluorometilo, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo não substituído ou mono-substituído por Br, Cl, CF3, alcoxiC1_4, alquiloC1_4, metiltio ou trifluorometiltio; M é H, Li, Na, K, NH4 ou um catião orgânico de amónio; R2 e A são seleccionados, independentemente um do outro, de entre H, CF3, alquiloC1_4, alcoxiC^^, F, Cl, Br, I, OH, N02, ou NH2; ou, quando R^ e A são H, R2 é (L)a-(CH2)b-(T)c-B onde a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente; R3 é (CH2)nCH(R5)COR6, CH(C02H)CH2C02H, CH2CH2Z, (segue fórmula) -14- 72983 SBC 14522 S‘

Rl4 -(Ç)d-W OU R15 n é 0 a 6; R5 é hidrogénio, amino ou NHCOC^CH^CHfNH^CC^H;

Rg é hidroxi, amino, NHCH2C02H ou alcoxiC^-gí z é so3h, so2nh2 ou cn; R7 é hidrogénio, alquiloC1_4 ou alceniloC3-4;

Rg é hidrogénio, alquiloC1_4, carboxilo, carboxamido ou (CH2)pC02Ri2/ °nde p é 1 ou 2 e R12 ® alquiloC-^g ou hidrogénio quando R7 e R9 são hidrogénio ou alquiloC1_4; R9 é hidrogénio, alquiloC1_4 ou (CH2)pC02Ri3, onde p é 1 ou 2 e R13 é alquiloC-^g ou hidrogénio, com a condição de que quando n é 0, R5 é hidrogénio e ainda de que r7, R8 e R9 não sejam todos hidrogénio; r14 e r15 sã°/ independentemente um do outro, hidrogénio ou alquiloC1_4 em qualquer ponto em que d não seja 0; d é 0 a 6; W é um anel arilo ou heteroarilo de seis membros seleccionado de entre fenilo, piridilo ou pirimidilo, não substituídos ou substituídos com F, E ou D; ou um anel heteroarilo de cinco membros seleccionado de entre tetrazolilo, tiazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, tiadiazolilo, pirolilo, imidazolilo ou pirazolilo, não substituído ou substituído com F; ou W é um de

O O

O—‘C02H

-15- 72983 SBC 14522 outro, hidrogénio ou alquiloC1_4; p é 0 a 6? V é H, alquiloC1_4/ COR', S03Hf S02H, S02NH2, COCH2OH, CHOHCH2OH ou tetrazolilo; RJ é OH, NH2/ ariloxi ou alcoxiC-^.g; e E e D são seleccionados, independentemente um do outro, de entre H, OH, F, Cl, Br, CF3, alquiloC2_4, alcoxiC2_4, metiltio, trifluorometiltio, N02, NH2, NHalc[uiloC1_4 ou alquilC1_4CO; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; processo que compreende a reacção de um composto de fórmula (VI);

(VI) onde Rlr R2, A e M são como anteriormente definidos para a fórmula (V), com um composto da fórmula;

R3S-H onde R3 é como anteriormente definido para a fórmula (V), com quaisquer grupos reactivos opcionalmente protegidos, e uma base.

Adequadamente R3 é CH2CH2COR6 ou fenilo substituído com COR' ou 4-metoxibenzilo.

Adequadamente M é H ou Li.

Adequadamente A e r2 são Ή.

Geralmente, a reacção é realizada por combinação de um composto de fórmula (VI) e o mercaptano, R3-SH, com uma base num solvente orgânico adequado. Embora não seja crítico, a reacção é tipicamente realizada entre -15°c e 25 °C ou à temperatura ambiente. Um intervalo de temperaturas especialmente adequado é de -10°C a 10°C. A reacção realiza-se como uma abertura nucleofílica do “16- ..... 72983 SBC 14522 epóxido para originar a inversão de configuração na posição 3 dos compostos de fórmula (VI). Assim, quando o composto de fórmula (VI) é não racémico, o produto ácido 2-hidroxi-3-sul-fido-3-fenilpropanóico é também não racémico.

Os grupos reactivos que podem ser opcionalmente protegidos incluem funcionalidades de ácido carboxílico ou sulfónico, hidroxilo e imidazol. Os processos comuns para a protecção e desprotecção destas porções são descritos em Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York (1981). Os ácidos são normalmente protegidos por formação de ésteres de arilo, aralquilo ou alifáticos, tais como ésteres de alquiloC-L.g, fenilo, naftilo ou benzilo, e são desprotegidos por processos normais de hidrólise ou hidrogenação. O grupo hidroxilo é geralmente protegido como um éter, particularmente um éter de sililo, ou um éster. Os éteres de tetra-hidropiranilo, trimetilsililo e t-butildimetilsililo e os ésteres de acetilo e benzoílo são grupos protectores representativos para a porção hidroxilo. 0 grupo imidazol é geralmente protegido por um grupo t-butiloxicarbonilo (Boc) ou trimetilsililetoximetilo (SEM). Estes grupos protectores são geralmente removidos por tratamento com ácido.

Exemplos de solventes orgânicos adequados são os solventes do tipo éter ou halocarbonetos tais como tetra-hidrofurano, dietiléter, dimetoxietano, cloreto de metileno ou clorofórmio, ou suas misturas. 0 tetra-hidrofurano é preferido.

Embora um excesso de mercaptano não seja crítico, é típica a utilização de 1 a 2 equivalentes. As bases que são suficientemente fortes para ionizar parcialmente o mercaptano são aceitáveis. Exemplos de bases adequadas são os alquilos, alcóxidos, hidróxidos, hidretos e amidas de metais alcalinos, compostos básicos de amónio e aminas. As bases típicas são o hidreto, hidróxido ou alcóxido de lítio, sódio ou potássio, butil-lítio, diisopropilamida de lítio ou trietilamina. Um hidróxido ou alcóxido de metal alcalino é especialmente adequado. -17- -17- -í-seu* 72983 SBC 14522 A quantidade de base utilizada para promover a reacção não é crítica. Se o epóxido de partida for um sal, é adequado 0,01 a 1,0 equivalentes de base, relativamente ao mercaptano. Se o epóxido de partida for um ácido carboxílico, então pode ser utilizada uma quantidade adicional de base, igual a um equivalente do epóxido. Num tal caso, é utilizada uma base de metal alcalino para converter o ácido no sal in situ. É também possivel converter o mercaptano num mercapteto utilizando base, que por sua vez pode ser utilizado para converter o ácido carboxílico no seu sal in situ. A ordem de adição não é também crítica. A base pode ser adicionada a uma mistura do mercaptano e epóxido, o epóxido pode ser adicionado ao mercaptano e base ou o mercaptano pode ser adicionado à mistura do epóxido e base. O produto 2-hidroxi-3-sulfido desta reacção é isolado e purificado por processos de rotina na arte química. Normalmente, o trabalho extractivo é realizado por concentração da mistura reaccional, adição de água, acidificação da mistura reaccional e extracção com um solvente adequado opcionais, o acetato de etilo, dietiléter, tolueno, tetra-hidrofurano, clorofórmio e cloreto de metileno são solventes de extracção adequados. Após remoção do solvente de extracção, o produto pode ser cristalizado.

Utilizando o procedimento deste invento, o produto resultante (V) contém mais do que 65% do regio-isómero 2-hidroxi-3-sulfido-3-arilo-propionato desejado, e geralmente mais do que 95% deste regio-isómero desejado. 0 produto desta reacção pode ser transformado noutros produtos intermediários que podem ser úteis na produção dos compostos deste invento por processos bem conhecidos.

Exemplos São utilizadas nos exemplos a nomenclatura e abreviaturas comuns na arte química. A não ser que de outro modo mencionado, os reagentes foram obtidos de fornecedores comerciais e foram -18- 72983 SBC 14522 utilizados sem posterior purificação. Os solventes foram obtidos de fornecedores comerciais como Reagente tipo e foram utilizados sem posterior purificação. Os pontos de fusão foram medidos num aparelho capilar de ponto de fusão Thomas-Hoover e não estão corrigidos. Os espectros IV foram registados num espectrofotómetro de infravermelho Perkin-Elmer Modelo 283. Os espectros FT-IV foram obtidos num espectrómetro de infravermelho Nicolet 6000 FT. As análises de combustão foram realizadas num analisador elemental Perkin-Elmer 240 C. Os espectros de RMN foram obtidos com um espectrómetro Bruker Instruments WM 400 ou WM 360 ou com um Jeol 270. Os desvios químicos são apresentados em ppm (6) no campo abaixo do tetrametilsilano. As anotações para PjjN-ljj são como se seguem: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; br, largo; m, multipleto; J, constante de acoplamento em Hertz.

Exemplo 1

Preparação do ácido trans-3-Γ2-(8-feniloctil)fenil1oxi-ranocarboxílico. A uma solução de 2-(8-feniloctil)benzaldeído (207,26 g, 0,68 mole), 2-propanol (300 ml) e cloroacetato de metilo (90,2 ml, 1.02 mole) foi adicionado metóxido de sódio (25% em metanol, 220.2 g, 1,02 mole). A mistura foi agitada a 40°C até a reacção estar completa por HPLC, depois arrefecida a 0°C. Foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (25,0 g, 0,63 mole) em água desionizada e a mistura agitada até a hidrólise estar completa. 0 produto foi submetido a partição entre acetato de etilo e água desionizada, depois acidificado com ácido cloridríco 6N. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, depois concentrada in vacuo até um óleo viscoso. 0 produto foi precipitado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexanos, isolado por filtração, lavado com hexanos, depois seco in vacuo para dar agulhas cristalinas (164,2 g): p.f. 75,5-76°C; RHN-1H (DMS0-d6, 400 MHz) δ 13,32 (S, 1H) , 7,28-7,03 (m, 9H), 4,21 (S, 1H), 3,42 (S, 1H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,65-2,51 (m, 3H), 1,52 (m,4H), 1,26 (s, 8H). -19- 72983 SBC 14522

Exemplo 2

Preparação do sal de lítio do ácido trans-3-|~2-( 8-feniloctil)fe-nil]oxiranocarboxílico. A uma solução do composto do exemplo 1 (101,0 g, 0,28 mole) em 2-propanol (1000 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (12,9 g, 0,30 mole) em água desionizada (56 ml). Após arrefecimento da pasta, o produto foi isolado por filtração, lavado com 2-propanol, depois seco in vacuo para dar um sólido branco (255,8 g): p.f. 153-157°C; IV (KBr) 3600-3100, 3100-3000, 3000-2800, 1654, 1610, 1430, 1281, 892, 757, 748, 698 cm-1; ΕΜΝ^Η (DMS0-d6, 270 MHz) δ 7,28-7,05 (m, 9H), 3,92 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 2,69-2,51 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 1,26 (s, 8H), RMN-13C (DMS0-d6, 67,5 MHz) δ 170,05, 142,27, 140,45, 135,59, 128,79, 128,19, 128,13, 127,21, 125,86, 125,48, 123,92, 60,00, 53,64, 35,15, 31,96, 31,01, 30,49, 28,88, 28,64.

Exemnlo 3

Preparação do 3-Γ2-Γ8-feniloctillfenilloxiranocarboxilato de 2R-trans-f 2-naftalenilo) a) Preparação da (E)-1-(2-naftalenil)-3-[2-(8-feniloc-til)fenil]-2-propen-l-ona A uma solução arrefecida (5°C) de etanol (95%, 3,53 L) num frasco de 3 tubuladuras de 12 L, sob azoto, foi adicionado sódio metálico (36,8 g, 1,16 mole) durante um período de 30 min. Depois do sódio se ter dissolvido, a agitação continuou durante 5 min e foi adicionado 2-(8-feniloctil)benzaldeído (200 g, 0,68 mole). A reacção foi arrefecida a 10"C e foi adicionada de uma vez 2-acetonaftona (115,6 g, 0,679 mole). A reacção foi semeada com o produto desejado (2 g) e agitada durante 18 h à temperatura ambiente. Estava presente um precipitado amarelo após aquele tempo. A reacção foi tratada com água gelada (350 ml), arrefecida a 10°C e filtrada. 0 bolo de filtrado foi lavado com etanol 72983 SBC 14522 -20- aquoso a 50% (400 ml). O produto, um sólido amarelo, foi seco ao ar e todas as protuberâncias foram pulverizadas. O produto foi seco a 25 0 C (0,1 mmHg) durante 24 h (248 g, 89%): p.f. 41,0-42,5 °C; IV (KBr) 1658, 1597, 1467, 1325, 1185, 1124, 1016, 970, 763 cm-1; RMN-1!! (CDCI3, 360 MHz) δ 8,55 (d, 1 H, naftilo-lH, J=l,2 Hz), 8,21 (d, 1 H, J=15,5 Hz, protão olefínico), 7,12-8,11 (m, 15 H), 7,62 (d, 1 H, J=15,6 Hz), 2,75 (t, 2 H, J=7,71 HZ), 2,57 (t, 2 H, J=7,71 HZ), 1,59 (b, 4 H) , 1,29 (b, 8 H); RMN-13C (CDCI3) δ 190,25, 143,31, 142,86, 142,40, 135,59, 135,46, 133,47, 132,57, 130,21, 130,15, 129,91, 129,47, 128,52, 128,34, 128,15, 127,79, 126,72, 126,58, 126,31, 125,47, 124,49, 123,34, 35,91, 33,39, 31,72, 31,42, 29,41, 29,38, 29,34, 29,23? TLC Rf 0,55 (CH2C12:n-hexano, 3:1, Sílica gel GF); HPLC TR 17,7 min (Waters μ-Βοηάηρη^ C-18? 30 x 3,9 mm; CH3CN:água, 85:15; 1,5 ml/min; detecção com UV a 230 nm). Anal. Calculada para C33H34O: C, 88,74; H, 7,67. Encontrado: C, 88,84; H, 7,68. b) Preparação da 2R-trans-(2-naftalenil)-[3-[2-(8-feniloc-til)fenil]oxiranil]metanona

Ao hidróxido de sódio (255 g, 6,37 moles) dissolvido em água (650 ml) a 14-18°C foi adicionada poli-L-leucina (215 g) seguida por uma mistura do composto do Exemplo 3a (250 g, 0,531 mole) e n-hexano (4,0 L). A mistura heterogénea foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois arrefecida a 10-15°c num banho de gelo. Foi adicionado sal dissódico do ácido etilenodiaminate-traacético di-hidratado (5 g) seguido por peróxido de hidrogénio (H202 a 30% em água, 1,126 L, 10,93 moles) a uma velocidade tal que a temperatura reaccional não excedeu 25°C. 0 fluxo do peróxido de hidrogénio foi dirigido para baixo da superfície da reacção por um tubo de polipropileno ligado ao funil de carga. Esta adição necessitou de 2-3 h. A reacção foi agitada a 20-24°C durante 20 h. A reacção foi tratada com acetato de etilo (300 ml) e a mistura reaccional filtrada atrevés de um funil de Buchner com camisa de aquecimento (40-50°C). 0 precipitado (consistindo em poli-L-leucina e algum produto) foi lavado com acetato de etilo fervente, depois transformado em pasta em acetato de etilo 1,5 L) a 40-50°C durante 10-20 min e refiltrado. Os filtrados /*·· 21- /*·· 21- f 72983 SBC 14522 combinados foram colocados num funil separador e lavados com água (3 x 500 ml) e salmoura (1 L). À camada orgânica foi seca (MgSO^, 300 g), filtrada e evaporada (30-40°C, 14 mmHg) para originar um sólido branco. O produto foi dissolvido em n-hexano-tolueno fervente (95:5, 1,90 L) e a solução guente foi filtrada para remover todos os insoluvéis. A solução foi mantida à temperatura ambiente durante 1,5 h, depois colocada num refrigerador a 5°C durante 12 h. 0 produto cristalino foi filtrado e lavado com uma pequena porção do filtrado e hexano frio (100 ml). 0 produto foi seco ao ar durante 3 h e depois colocado num excicador sob vácuo (1 mmHg, 25°C) durante 24 h, originando o produto do título (200 g, 82%), que foi ensaiado a 96-97% e.e. por HPLC; p.f. 62-63“C; [a]D +26,6° (c 1,0, CH2C12), [“]546 +31,1°; IV (nujol) 1672, 1403, 1280, 1223, 750 (br), 692 cm-1; RMN-1H (CDCI3, 360 MHz) δ 8,59 (d, 1 H, J=1,30 HZ), 7,12-8,10 (m, 15 H), 4,36 (d, 1 H, J=1,94 Hz), 4,33 (d, 1 H, J=l,94 Hz), 2,66 (m, 2 H), 2,50 (t, 2 H, J=7,75 HZ), 1,42-1,60 (m, 4 H), 1,02-1,19 (m, 8 H); RMN-13C (CDCI3) δ 193,13, 142,89, 141,47, 136,02, 133,56, 133,00, 132,49, 130,47, 129,72, 129,37, 129,06, 128,93, 128,55, 128,39, 128,22, 127,91, 127,12, 126,47, 125,56, 124,31, 123,69, 60,48, 57,67, 35,85, 32,73, 31,18, 29,39, 29,18, 29,10; TLC Rf 0,35 (CHCI3, Sílica gel GF), 0,43 (CH2Cl2:n-hexano, 3:1); HPLC T.R. 12,1 min (enantiómero 2R), 18,8 min (enantiómero 2S) (OP(+); 25 cm x 4,6 mm; CH30H; 0,8 mL/min; detecção com UV a 231 nm), T.R. 6,0 min (Waters μ~Βοηάο.ρ&^ C-18; 30 cm x 3,9 mm; CH3CN:água, 9:1; 2 mL/min; detecção com UV a 211 nm). Anal. calculada para ^33^34^2:C/ 85#677 H, 7,40. Encontrado C, 85,93; H 7,48. c) Preparação do 3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxilato de 2R-trans-(2-naftalenilo) A uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (85%, 28 g, 0,162 mole) em cloreto de metileno (300 ml) foi adicionada 2R-trans-(2-naftalenil)-[3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranil]metano-na (29 g, 0,062 mole) do Exemplo 3b. A solução foi agitada a refluxo durante 4 h, arrefecida a 15°C e o ácido 3-clorobenzóico precipitado foi removido por filtração. O solvente foi evaporado a <35"C e o resíduo espesso dissolvido em isopropanol:tolueno

72983 SBC 14522 quente (9:1, 300 ml) e deixado atingir a temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida no refrigerador durante 20 h e o produto filtrado e seco (25°C, 0,1 mmHg) para dar o éster desejado (25 g, 81%, >99,8% e.e. por HPLC). P.f. 82-83°C; [a]D -89,5 (c 1, CH2C12), [a]546 -109,9; IV (nujol) 1752 (s), 1370, 1247, 1210, 1177 (br), 890, 740, 750 cm-1; (KBr) 2920, 2850, 1762 (s), 1469, 1337, 1216, 1183, 900, 809, 746, 699 cm"1; ΡΜΝ-^-Η (CDC13, 360 MHz) δ 7,14-7,91 (m, 16 H), 4,49 (d, 1 H, J=l,51 Hz, protão oxirano), 3,70 (d, 1 H, J=l,72 Hz, protão oxirano), 2,80 (m, 2 H), 2,56 (t, 2 H, J=7,72 Hz), 1,64 (m, 4 H), 1,34 (br, 8 H); KMN-13C (CDCl3) δ 167,05, 147,88, 142,81, 141,83, 133,70, 132,61, 131,68, 129,65, 129,38, 128,69, 128,34, 128,18, 127,82, 127,71, 126,80, 126,40, 126,01, 125,53, 124,45, 120,43, 118,30, 56,60, 56,22, 35,90, 32,89, 31,38, 31,19, 29,61, 29,45, 29,28; TLC Rf 0,55 (CHC13, Sílica gel GF); HPLC T.R. 7,25 min (Waters μ-Bondapafc® C-18; 30 cm x 3,9 ml; CH3CN:água, 9:1; 2 mL/min; detecção com UV a 220 nm); T.R. 25,7 min, (enantiómero 2R); 30,46 min (enantiómero 2S); (Baker ChiralpakR OP(+); 25 cm x 4,5 ml; CH3OH; 0,50 mL/min; detecção com UV a 220 mn). Anal. calculada para ¢33^4()3: C, 82,80; H, 7,20. Encontrado: C, 82,92; H, 7,09.

Exemplo 4

Preparação do sal de lítio do ácido 2R-trans-3--f 2-(8-feniloctil)fenil1oxiranocarboxílico. A uma mistura do 3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxilato de 2R-trans-(2-naftalenilo) (1,0 kg, 2,09 moles) em metanol absoluto (6 L) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (268,4 g, 6,27 moles) em água desionizada (1,75 L) à temperatura ambiente durante um período de 20 min, deixando a temperatura aumentar para 34°C. Após o desaparecimento do éster de naftilo (15-30 min) foram adicionados 9000 ml de água desionizada quente (75°C) à mistura. A mistura foi posteriormente aquecida a 65°C para se obter uma solução homogénea límpida. 0 produto foi deixado cristalizar à medida que a solução foi lentamente arrefecida a ~5°C. 0 produto foi filtrado, lavado e seco in vacuo para dar um sólido cristalino branco (702,0 g, -23- -23- *, *Λ*Ρ1Γ'* 72983 SBC 14522 95,4%): p.f. 176 f 0-178,5 °C? [a]D -33,9° (c 1,0, CH3OH); IV-TF (KBr) 3600-3100, 3100-3000, 3000-2800, 1615, 1446, 1312, 765, 752, 735, 965 cm-1; ΗΜΝ-^Η (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,28-7,04 (m, 9H), 3,86 (d, 1H, J=2,l Hz), 2,88 (d, 1H, J=2,0 Hz), 2,71-2,50 (m, 4H), 1,54-1,52 (m, 4H), 1,26 (S, 8H); RMN-13C (DMSO-dg, 100 MHZ) 6 169,98, 142,32, 140,50, 135,65, 128,87, 128,25, 128,19, 127,27, 125,93, 125,55, 123,97, 60,12, 53,64, 35,17, 31,98, 31,04, 30,52, 28,91, 28,68. Anal. calculada para C23H27O3LÍ: C, 77,08? H, 7,59. Encontrado: C, 77,25; H, 7,85.

Exemplo 5

Preparação do ácido (R*,s*)-(+)-6-Ç(2-carboxietil)tiol-a-hi-droxi-2-(8-feniloctil)benzenopropanóico A uma solução arrefecida (0°C) do composto do Exemplo 2 (90,5 g, 0,25 mole), tetra-hidrof urano (685 ml) e 3-mercaptopropionato de metilo (37,3 g, 0,31 mole) foi adicionado metóxido de sódio (25% em metanol, 2,68 g, 12,4 mmoles). A mistura foi agitada a 0°C até a reacção estar completa por HPLC. Foi adicionado hidróxido de sódio 2,5N (222,5 ml, 0,56 mole) e a mistura foi agitada até a hidrólise estar completa. A solução foi acidificada com ácido clorídrico e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso e concentrada in. vacuo até um óleo viscoso. O produto foi precipitado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexanos. Após arrefecimento da pasta, o produto foi isolado por filtração, lavado com hexanos e seco in vacuo para dar um pó branco (113,59 g): RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,42 (s, 2H) , 7,50 (s, 1H), 7,28-7,11 (m, 8H), 5,74 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,71-2,50 (m, 6H), 2,40-2,31 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,30 (S, 8H). RMN-13C (DMS0-d6, 90 MHz) δ 173,56, 172,73, 142,32, 140,68, 136,76, 128,93, 128,62, 128,24, 128,18, 126,74, 125,54, 73,01, 45,92, 35,18, 34,26, 32,10, 31,03, 30,54, 29,22, 28,87, 28,70, 25,96. IV-TF (KBr) 3600-3100, 3100-3000, 3000-2800, 1732, 1723, 1716, 1680-1620, 1415, 1250-1150, 1095 cm"1.

/\V -24- 72983 SBC 14522

Exemplo 6

Preparação do f±)-a-hidroxi-6-rf2-(metoxicarbonil)etil)tio]--2-(8-feniloctil^benzenopropanoato de (R*,S* ^-metilo 0 produto do Exemplo 5 (100 mg) foi tratado com diazometano/éter para dar o composto do titulo: IV (sem diluição) 3450/ 3200-3000, 3000-2800, 1741, 1603, 1495, 1452, 1437, 1359, 1247, 1217, 1172, 1113, 1098, 750, 700 cm-1; RMN-^H (CDC13, 400 MHZ) δ 7,61 (d, 1H), 7,29-7,12 (m, 8H), 4,61-4,58 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (d, 1H), 2,80-2,51 (m, 8H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,38-1,34 (m , 8H); RMN-13C (CDCI3, 100 MHZ) 6 172,49, 172,17, 142,93, 140,72, 134,82, 129,59, 128,86, 128,47, 138,31, 127,91, 126,25, 125,66, 73,23, 52,43, 51,89, 48,07, 36,05, 34,40, 32,60, 31,57, 31,35, 29,85, 29,56, 29,38, 26,81. HPLC T.R. 5,3 min (regio-isómero desejado, α-hidroxi-jS-sulfidopropionato), 4,9 min (regio-isómero não desejado, a-sulfido-/S-hidroxipropionato), (Waters Nova-PakR C-18; águaracetonitrilo:ácido acético, 80:20:0,1; detecção com UV a 215 nm). A HPLC indica uma relação de 79:1 a favor do regio-isómero a-hidroxi-/3-sulfidopropionato desej ado.

Exemplo 7

Preparação do ácido (R* ,S*W±)-β-[ (2-carboxietiHtiol-α-hidro-xi-2-(8-feniloctil)benzenopropanóico A uma solução de ácido trans-3-[2-(8-feniloctil )fenil]oxiranocarboxílico (780,0 g, 2,2 moles) em tetra-hidrofurano (5,9 L) à temperatura ambiente foi adicionado hidroxido de lítio mono-hidratado (119,4 g, 2,8 moles). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora, depois arrefecida a 0-5°C. Foi adicionado 3-mercaptopropionato de metilo (333,8 g, 2,7 moles). A mistura foi agitada durante 1-2 horas a 0-5"C, Foi então adicionado hidróxido de sódio aquoso (1,3 L de uma solução 2,5N) e a mistura reaccional agitada durante 30 minutos adicionais. 0 pH da solução foi ajustado a 1,2-1,4 por adição de ácido clorídrico aquoso 6N. Após vigorosa agitação, a mistura foi -25- -25- ff- 72983 SBC 14522 deixada repousar e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso, depois concentrada até um óleo viscoso. Este resíduo foi redissolvido em acetato de etilo e concentrado de novo de forma a remover a água. O produto foi então precipitado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexanos. Após arrefecimento abaixo de 10°C, o produto foi isolado por filtração, lavado com hexanos e seco in vacuo. Isto deu 1024,0 g do composto do título como um pó branco: p.f. 91-92°C; RMN_1H (DMS0-d6, 360 MHz) δ 12,41 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,29-7,10 (m, 8H), 5,73 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,70-2,51 (m, 6H), 2,50-2,33 (rn, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,31 (s, 8H); RMN-13C (DMSO-dg, 90 MHZ) δ 173,56, 172,73, 142,32, 140,68, 136,76, 128,93, 128,62, 128,24, 128,18, 126,74, 125,54, 73,01, 45,92, 35,18, 34,26, 32,10, 31,03, 30,54, 29,22, 28,87, 28,70, 25,96? IV-TF (KBr) 3600-3100, 3100-3000, 3000-2800, 1732, 1723, 1716, 1680-1620, 1415, 1250, 1150, 1095 cm-1. Anal. calculada para C26H34°5S: C, 68,09; H, 7,47; S, 6,99. Encontrado: C, 67,93? H, 7,28; S, 7,24.

Após conversão do diácido ao correspondente diéster de metilo de acordo com o procedimento do Exemplo 6, a análise por HPLC do diéster indicou uma relação de 36:1 a favor do regio-isómero a-hidroxi-/3-sulfidopropionato desejado.

Exemplo 8

Preparação do (±)-oí-hidroxi-g-rf2-(metoxicarbonil^etil^tio1--2-(8-feniloctil)benzenopropanoato de (R*,S*)-metilo A uma mistura arrefecida (-5°C) de hidreto de sódio a 60% (0,56 g, 14,0 mmoles) e tetra-hidrofurano (15 ml) foi adicionado 3-mercaptopropionato de metilo (1,55 ml, 14,0 mmoles). A esta mistura foi adicionada uma solução do composto do Exemplo 1 (2,35 g, 6,67 mmoles) em tetra-hidrofurano (15 ml). A mistura foi agitada a 0°C até a reacção estar completa por HPLC. A mistura reaccional foi interrompida com água e acidificada com ácido clorídrico. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi tratado com diazometano/éter para dar o composto do 72983 SBC 14522

-26- W$:: ..Λ?,.·,... título: 1001-½ (CDCI3, 400 MHz) δ 7,62-7,59 (m, 1H), 7,29-7,12 (m, 8H), 4,61-4,58 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 2,81-2,52 (m, 8H), 1,61-1,55 (m, 4H), 1,34 (s, 8H) ; HPLC T.R. 5,3 min (Waters Nova-Pak® C-18; água:acetonitrilo:ácido acético, 80:20:0,1; detecção com UV a 215 nm).

Exemplo 9

Sal de bis-amónio do ácido fR-(R*.S*)1-fl-rf2-carboxietil)tio'|--g-hidroxi-2-f 8-feniloctil)benzenopropanóico. mono-hidratado A uma mistura de sal de lítio do ácido 2R-trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxílico (1,162 kg, 3,24 moles), tetra-hidrofurano seco (8,13 L) e 3-mercaptopropionato de metilo (448,5 ml, 4,05 moles) a 5°C foi adicionada de uma só vez uma solução de metóxido de sódio/metanol a 25% (34,9 g, 0,16 mole). A mistura resultante foi agitada a 5-10"C durante aproximadamente 4 h. À solução foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 2,5N (2,9 L, 7,25 moles) durante um período de 15 min, deixando a temperatura aumentar para 25"C. Passados 30-45 min, o pH da solução reaccional foi ajustado a 2,5 com ácido clorídrico aquoso 6N. As fases foram separadas e a camada aquosa extractada com acetato de etilo (1 x 2 L). 0 extracto de tetra-hidrofurano inicial foi lavado com cloreto de sódio aquoso a 10% e concentrado in vacuo até um óleo viscoso. 0 extracto posterior de acetato de etilo foi lavado com a lavagem de cloreto de sódio gasta e depois adicionado ao concentrado de tetra-hidrofurano. A reconcentração deu o diácido bruto como um óleo laranja-amarelado viscoso. O óleo bruto foi redissolvido em acetona anidra (12,5 L) e o pH foi lentamente ajustado a 6,5 com hidróxido de amónio concentrado. O produto foi deixado cristalizar durante 30 min e depois o pH foi ajustado a 8,4 com hidróxido de amónio concentrado adicional. Após arrefecimento da mistura, o produto foi isolado por filtração, lavado e depois seco in vacuo para dar um pó branco (1,444 kg). 0 sal de bis-amónio bruto foi suspenso em acetona anidra

72983 SBC 14522 -27- (7,06 L) e foi adicionada água desionizada até o sal estar completamente dissolvido. A solução foi filtrada, depois foi adicionada acetona anidra adicional (4,3 L) durante um período de 30 min. 0 produto foi deixado cristalizar à temperatura ambiente durante 60 min e a 0°C durante 15 h, filtrado, lavado e seco in vacuo para dar um sólido cristalino branco (1,145 kg, 69,7%): p.f. 91-96°C; Análise de Karl Fisher = 3,62%; [a]D -47,6“ (c 1,0, H20); RMN-1!! (DMSO-dg, 400 MHz) δ 7,63 (m, 1H), 7,28-6,98 (m, 8H), 4,49 (d, 1H, J=3,3 Hz), 3,95 (d, 1H, J=3,3 Hz), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,65-2,41 (m, 5H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 1,30 (s, 8H); RMN-13C (DMS0-d6, 67,8 MHz) δ 174,24 (2 carbonos), 142,26, 140,46, 137,98, 130,07, 128,45, 128,25, 128,20, 125,98, 125,55, 124,77, 73,52, 46,36, 36,77, 35,19, 32,37, 31,10, 30,61, 29,29, 29,00, 28,94, 28,74, 27,41; IV-TF (KBr) 3600-2800, 3100-3000, 3000-2800, 1567, 1387, 1097, 767, 749, 698 cm-1; Anal. calculada para C26H40N205S.H20: c, 61,15; H, 8,27; N, 5,49; S, 6,28. Encontrado: C, 61,19; H, 8,36; N, 5,52; S, 6,28.

Exemplo 10

Sal de bis-amónio do ácido rR-(R*.S*)1-fl-r(2-carboxietil)tio1--g-hidroxi-2-(8-feniloctil)benzenopropanóico. mono-hidratado A uma mistura de hidreto de sódio (1,23 g, 30,66 mmoles, dispersão em óleo a 60%) em cloreto de metileno (36 ml) a -10“C, foi adicionado 3-mercaptopropionato de metilo (3,40 ml, 30,66 mmoles) durante um período de 5 min. A mistura foi agitada a uma temperatura entre -10 e -5°C durante 40 min. Entretanto, uma mistura de sal de lítio do ácido 2R-trans-3-[2-(8-feniloc-til)fenil]oxiranocarboxílico (10,0 g, 27,87 mmoles) e tetra-hidrofurano (70 ml) foi agitada a refluxo durante 40 min, arrefecida a 5-10°C e depois adicionada à mistura do tiolato de sódio a uma temperatura entre -10 e -5eC durante um período de 5 min. A mistura resultante foi agitada a -5°C durante aproximadamente 45 min. A esta solução foi adicionado hidróxido de sódio aquoso IN (25 ml, 25 mmoles), mantendo assim a temperatura abaixo de 15°C. Após aproximadamente 60 min, o pH da solução reaccional foi ajustado a 2,5 com ácido clorídrico aquoso 28- 72983 SBC 14522 a 25%. As fases foram separadas e a fase aquosa extractada com cloreto de metileno (1 x 25 ml). Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso a 10%, depois concentrados in vacuo para dar um óleo viscoso (14,6 g). 0 óleo bruto foi redissolvido em acetona (100 ml) e o pH foi lentamente ajustado a 6,4 com hidróxido de amónio concentrado. O produto foi deixado precipitar durante 15 min e depois o pH foi ajustado a 8,4 com hidróxido de amónio concentrado adicional. Após arrefecimento da mistura a 0°C, o produto foi isolado por filtração, lavado e seco in vacuo para dar um pó branco (12,37 g)· 0 sal de bis-amónio bruto foi suspenso em acetona anidra (100 ml) e foi adicionada água desionizada até o sal estar completamente dissolvido. A solução foi semeada e lentamente arrefecida a 0°C. 0 produto foi filtrado, lavado e seco in vacuo para dar um sólido cristalino branco (9,80 g, 68,0%): ΚΜΝ-^-Η (DMSO-dg, 400 MHz) δ 7,65-7,63 (m, 1H), 7,28-6,98 (m, 8H), 4,50 (d, 1H, J=3,1 HZ), 3,93 (d, 1H, J=3,l Hz), 2,92-2,85 (m, 1H) , 2,65-2,40 (m, 6H), 2,34-2,08 (m, 2H), 1,55-1,52 (m, 4H), 1,30 (s, 8H).

Exemplo 11

Sal de bis-amónio do ácido TR-fR*,S*)1-Η-Γ(2-carboxietil)tio1--g-hidroxi-2-f 8-feniloctil)benzenopropanóico. mono-hidratado A uma solução de 3-mercaptopropionato de metilo (48,2 ml, 0,43 mole) em tetra-hidrofurano (450 ml) a uma temperatura entre -10 e -15eC foi adicionado n-BuLi em hexanos (2,5M, 174 ml, 0,43 mole) durante um período de 15 min, mantendo a temperatura reaccional abaixo de -5°C. A solução foi então agitada a -15°C durante 45 min. Entretanto, uma mistura de sal de lítio do ácido 2R-trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxílico (125,0 g, 0,35 mole) e tetra-hidrofurano (875 ml) foi agitada a refluxo durante 45 min, arrefecida a 5°C e depois adicionada à solução de tiolato de lítio a -15°c durante um período de 30 min. A solução -29 -29 *s», 72983 SBC 14522 resultante foi agitada a -5°C durante aproximadamente 45 min. À solução foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (IN, 312,5 ml) durante um período de 5 min, deixando a temperatura aumentar até à temperatura ambiente. Após 60 min, o pH da solução reaccional foi ajustado a 2,0-2,5 com ácido clorídrico aquoso a 25%. As fases foram separadas e a fase aquosa extractada com acetato de etilo (1 x 250 ml). Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso a 10%, depois concentrados in vacuo para dar um óleo viscoso (203,08 g). 0 óleo bruto foi redissolvido em acetona anidra (1300 ml) e o pH foi lentamente ajustado a 6,7-6,9 com hidróxido de amónio concentrado. O produto foi deixado precipitar durante 30 min e depois o pH foi ajustado a 8,2 com hidróxido de amónio concentrado adicional. Após arrefecimento da mistura a 0°C, o produto foi isolado por filtração, lavado e seco in vacuo para dar um pó branco (143,2 g). 0 sal de bis-amónio bruto foi suspenso em acetona anidra (812 ml) e foi adicionada água desionizada até o sal estar completamente dissolvido. A solução foi filtrada, semeada e tratada com acetona adicional (300 ml).O produto foi deixado cristalizar lentamente à temperatura ambiente, arrefecido a 0eC, filtrado, lavado e seco in vacuo para dar um sólido cristalino branco ΗΜΝ^Η (DMSO-dg, 400 MHz) δ 7,65-7,63 (m, 1H), 7,28-6,98 (m, 8H), 4,50 (d, 1H, J=3,1 Hz), 3,93 (d, 1H, J=3,2 Hz), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,65-2,40 (m, 6H), 2,33-2,17 (m, 2H) , 1,55-1,52 (m, 4H), 1,30 (S, 8H) .

Exemplo 12 Ácido fR-fR* .S*) ]-B-\ (4-carboxifenil)tiol-di-hidroxi-2-(8-feniloctil)ben-zenopropanóico A uma solução agitada de sal de lítio do ácido 2R-trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxílico (1,16 g, 3,24 mmoles) e 4-mercaptobenzoato de metilo (0,672 g, 4,0 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (15 ml) a 5eC é adicionada uma solução de metóxido de sódio/metanol a 25% (0,74 g, 3,24 mmoles). Após

72983 SBC 14522 -30 agitação durante aproximadamente 6 h a 5-10"C, é adicionado hidróxido de sódio aquoso 2,5N (3,24 ml, 8,0 mmoles), a reacção é agitada durante 2 h adicionais e a solução reaccional é diluída com água (20 ml) e ajustada a pH 2,5 com ácido clorídrico aquoso 3N. A mistura reaccional é extractada com acetato de etilo (2 x 20 ml), os extractos orgânicos são lavados com salmoura e secos sobre sulfato magnésio. A filtração e evaporação do solvente origina o composto do título.

Exemplo 13 B-\ (4-metoxibenzil)tiol-Q!-hidroxi-2-( 8-feniloctil)benzenopropano-ato de rR- fR*. S*) 1 -metilo a) Ácido [R-(R*,S*)]-jB-[(4-metoxibenzil)tio]-a-hidroxi-2-(8-fe-octil)benzenopropanóico A uma solução agitada de sal de lítio do ácido 2R-trans-3-[2-8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxílico (1,16 g, 3,24 mmoles) e 4-metoxibenzilmercaptano (0,616 g, 4,0 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (15 ml) a 5°C é adicionada uma solução de metóxido de sódio/metanol a 25% (0,74 g, 3,24 mmoles). Após agitação durante aproximadamente 6 h a 5-10°C, a solução reaccional é diluída com água (2o ml) e ajustada a pH 2,5 com ácido clorídrico aquoso 3N. A mistura reaccional é extractada com acetato de etilo (2 x 20 ml), os extractos orgânicos são lavados com salmoura e secos sobre sulfato magnésio. A filtração e evaporação do solvente origina o composto do título. b) j8-[(4-metoxibenzil)tio]-a-hidroxi-2-(8-feniloctil)benzenopropa-noato de [R-(R*,S*)]-metilo 0 produto do Exemplo 13a é tratado com um excesso de diazometano/éter para dar o composto do título.

Muitas variações destes exemplos serão evidentes para um perito na arte e este invento não está limitado a estes exemplos, 72983 SBC 14522 /í: 31 mas inclui todas as variações abrangidas pelas reivindicações que se seguem.

Claims

72983 SBC 14522

-32- REIVINDICACÕES 1 - Processo de preparação de um composto de fórmula: S

co2*m A (V) na qual: % é (L)a-(CH2)b-(T)c-B; a é 0 ou 1; b é 3 a 14; c é 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, enxofre, oxigénio, CH=CH, C=C ou ch2; B é H, alquilo Cj^, etinilo, trifluorometilo, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo não substituído ou mo-no-substituído por Br, Cl, CF3, alcoxi C1-4, alquilo C·^, metil-tio ou trifluorometiltio; M é H, Li, Na, K, NH4 ou vim catião orgânico de amónio; R2 e A são seleccionados, independentemente um do outro, de entre H, CF3, alquilo c-[_4, alcoxi C1-4/ F, Cl, Br, I, OH, N02 ou NH2; ou, quando R^ e A são H, R2 é (L)a-(CH2)b-(T)c-B onde a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente; R3 é (CH2)nCH(R5)COR6, CH(C02H)CH2C02H, CH2CH2Z,

n é 0 a 6; R5 é hidrogénio, amino, ou NHC0CH2CH2CH(NH2)C02H; R6 é hidroxi, amino, nhch2co2h ou alcoxi ; Z é S03H, S02NH2 ou CN; R7 é hidrogénio, alquilo C1-4 ou alcenilo C3_4; / -33- 72983 SBC 14522 Rg é hidrogénio, alquilo C·^, carboxilo, carboxamido ou (CH2)pC02R12' onde p é 1 ou 2 e R12 © alquilo C^.g ou hidrogénio quando R7 e R9 são hidrogénio ou alquilo C1-4; Rg é hidrogénio, alquilo C1-4 ou (CH2)pC02R13, onde p é 1 ou 2 e R^3 é alquilo C^_g ou hidrogénio, com a condição de que quando n é 0, R5 é hidrogénio e ainda de que R7, R8 e R9 não sejam todos hidrogénio; r14 e %5 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo C1-4 em qualquer ponto em que d não seja 0; d é 0 a 6; W é um anel arilo ou heteroarilo de seis membros selecciona-do de entre fenilo, piridilo ou pirimidilo, não substituídos ou substituídos com F, E ou D; ou um anel heteroarilo de cinco membros seleccionados de entre tetrazolilo, tiazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, tiadiazolilo, pirolilo, imidazolilo ou pirazolilo, não substituído ou substituído com F; ou W é um de O o

F é -(CH2)p-V onde R14 e R15 são independentemente, um do r15 outro, hidrogénio ou alquilo C1_4; p é 0 a 6; V é H, alquilo COR', S03H, S02H, S02NH2, C0CH20H, CHOHCH2OH, ou tetrazolilo, sendo R7 definido como anteriormente; R7 é OH, NH2, ariloxi ou alcoxi C^_g; e E e D são seleccionados independentemente um do outro de entre H, OH, I, Cl, Br, CF3, alquilo C1-4, alcoxi metiltio, trifluorometiltio, N02, NH2, NH-alquilo C1-4 ou alquil C-j^-CO-estando quaisquer grupos opcionalmente protegidos; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula: (segue fórmula)

72983 SBC 14522 -34-

onde R-^, R2/ A e M são definidos como anteriormente para a fórmula (V), com um composto de fórmula: R3S-H na qual R3 é definido como anteriormente para a fórmula (V), estando quaisquer grupos reactivos opcionalmente protegidos, e uma base.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por M ser H ou Li.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A e R2 serem H.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser conduzido em tetra-hidrofurano.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base ser um alcóxido ou hidróxido de metal alcalino.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser conduzido a uma temperatura entre -15°C e 25°C.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se usarem 1 a 2 equivalentes de R3-SH.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R3 ser CH2CH2COR6 ou fenilo substituídos com -COR7 ou 4--metoxibenzilo.
9 - Processo de preparação de um composto de fórmula: (segue fórmula) -35- 72983 SBC 14522 0

,co2-m (VI) na qual: R1 é (L)a-(CH2)b-(T)c-B; a é 0 ou 1; b é 3 a 14; c é 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, enxofre, oxigénio, CH=CH, C=C ou CH2? B é H, alquilo ΰ1-4, etinilo, trifluorometilo, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo não substituído ou mo-no-substituído por Br, Cl, CF3, alcoxi C1->4, alquilo 01-4, metil-tio ou trifluorometiltio; R2 e A são seleccionados, independentemente um do outro, de entre H, CF3, alquilo C·^, alcoxi C-^, F, Cl, Br, I, OH, N02 ou NH2; ou, quando e A são H, R2 é (L)a-(CH2)b-(T)c-B onde a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente; M é H, Li, Na, K, NH4 ou um catião orgânico de amónio, ca-racterizado por compreender: a) para preparar compostos de fórmula VI em que M é Li, K ou Na, a reacção de um composto de fórmula (VII):

(VII) na qual Rlf R2 e A são definidos como anteriormente e R" é alqui-1° ou arilo com água e uma base forte; ou b) para preparar compostos de fórmula VI em que M é H, a hidrólise básica dos compostos de fórmula (VII), acidificação, processamento extractivo e cristalização do ácido livre e em seguida, quando adequado a conversão do ácido carboxílico obtido -36- 72983 SBC 14522 num sal desejado de fórmula (VI); ou o tratamento do sal do epoxiácido de fórmula VI com um ácido de modo a obter os ácidos de fórmula VI.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a base ser hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por M ser H ou Li.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por % ser feniloctilo.
13 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R2 e A serem H.
14 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar; ácido trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxilico? sal de lítio do ácido ácido trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxilico ? ácido 2R-trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxilico; ou sal de lítio do ácido 2R-trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxilico .
15 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar ácido trans-3-[2-(8-feniloctil)fenil]oxiranocarboxilico .

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