JPH06500105A - ２―ヒドロキシ―３―スルフィド―３―フェニルプロパン酸の製造方法およびその製造用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−ヒドロキシ−３−スルフィド−３−フェニルプロパン酸の製造方法およびそ の製造用中間体 発明の分野 本発明は、医薬的に活性な薬物を製造するための新規な中間体および該製造方法 に関する。

！ニ 一般式（１）： ［式中、 Ｒ８は（Ｌ）−−（ＣＨｚ）−−（Ｔ）−Ｂ　；ａは０または１： ｂは３〜１４：： ＣはＯまたは１： ＬおよびＴは独立して硫黄、酸素、ＣＨ＝ＣＨ，ＣｍＣまたはＣＨ２；ＢはＨ， Ｃ，、アルキル、エチニル、トリフルオロメチル、イソプロペニル、フラニル、 チェニル、シクロヘキシルあるいは非置換またはＢｒ、Ｃｌ５ＣＦ、。

Ｃ１，４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、メチルチオもしくはトリフルオロメチ ルチオで一置換されているフェニル： ＲｏはＯＨ，ＮＨ，、アリールオキシまたはＣ３−６アルコキシ；Ｒ２およびＡ は独立してＨＳＣＦ３、Ｃ１−、アルキル、Ｃ１，４アルコキシ、ＦｌＣＩＳＢ ｒ、Ｉ、ＯＨ，Ｎｏ！またはＮＨ，から選択されるか：あるいはＲ３およびＡが Ｈである場合、Ｒ２は（Ｌ）、−（ＣＨｚ）−（Ｔ）−Ｂ　（ここで、ａＳｂ、 ｃｓＬ、ＴおよびＢは前記定義と同じ）： Ｒ３は（ＣＨ２）、ＣＨ（Ｒ８）ＣＯＲ４、ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯＩＨ， ＣＨ２ＣＨ！Ｚ。

ｎはＯ〜６： Ｒ６は水素、アミノまたはＮＨＣＯＣＨｚＣＨｚＣＨ（ＮＨｔ）Ｃｏ２Ｈ１Ｒ６ はヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣＨ２Ｃ０２ＨまたはＣｌ−６アルコキシ：Ｚは５ ＯｓＨＳＳＯｈＮＨｚｔ＋’：はｃＮ：Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ ３−４アルケニル：Ｒ，は水素、Ｃｌ−４アルキル、カルボキシル、カルボキシ アミドまたは（ＣＨｚ）−Ｃｏ２Ｒ１３（ここで、ｐは１または２、Ｒ１□はＣ ｌ−ＳアルキルあるいはＲ１およびＲ８が水素またはＣ１−４アルキルである場 合は水素）：Ｒｅは水素、Ｃ，−４アルキル、または（ＣＨ２）、Ｃｏ２Ｒ１３ （ここで、ｐは１または２、Ｒ，３はＣ１−６アルキルまたは水素）、ただし、 ｎがＯである場合は、Ｒ３は水素、Ｒ７、Ｒ１およびＲｅは全て水素以外；ｄが ０以外である如何なる場合も、Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素またはＣｌ− ４アルキル： ｄはＯ〜６； Ｗは非置換またはＦ、ＥもしくはＤで置換されているフェニル、ピリジルまたは ピリミジルから選択される６１アリールまたはへテロアリール環：あるいは非置 換またはＦで置換されているテトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チェニ ル、フリル、オキサシリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはピ ラゾリルから選択される５員ヘテロアリール環：あるいはＷはのいずれか一方： （ここで、Ｒ１４およびＲ＋ｓは独立して水素またはＣ１−４アルキル）；ｐは Ｏ〜６： ＶはＨ，Ｃｌ−４フルキ／ｌｚ、ＣＯＲ’、５Ｏ３Ｈ，Ｓｏ！ＨＳＳＯｚＮＨｘ 、ＣＯＣＨ２０Ｈ，ＣＯＣＨ２０Ｈ１またはテトラゾリル（ここで、Ｒ′ハ前記 定義と同じ）： ＥおよびＤは独立してＨＳＯＨ，Ｆ、（Ｊ’ＳＢｒ、ＣＦｓ、Ｃ１−４アルキル 、Ｃｌ−４アルコキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、Ｎｏ２、ＮＨ３ 、ＮＨＣｌ−４アルキルまたは自−４アルキルＣＯから選択される］で示される 化合物およびその医薬的に許容される塩は、ロイコトリエン・アンタゴニストで あり、アレルギー性および炎症性疾患状態を治療するのに有用である。

このような化合物および該化合物の製造方法は、Ｕ、Ｓ、特許第４．８２０．７ １９号、Ｕ、Ｓ、特許第４．８７４，７９２号、ＥＰ−Ａ　Ｏ３６５１４９、Ｅ Ｐ−Ａｏ　３５８２４０、ＥＰ−Ａ　Ｏ３１３６９７、ＥＰ−Ａ　Ｏ２９６７３ ２およびＥＰ７Ａ　Ｏ２９１７３１に開示されており、これらの記載は本明細書 中に引用記載する。

式（Ｉ）の化合物の合成における一般的な工程は、式（■）：ｍ＋ ｃ式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは式（Ｈの定義と同じ、Ｒｓは低級アルキル］で示 される置換エポキシエステルと式（ｍン：Ｒｓ５−５ ＨＣ＞ ［式中、Ｒ８は式（１）に従って定義され、いずれの官能基も所望により保護さ れていてもよい〕 で示されるメルカプタンとを反応させて２−ヒドロキシ−３−スルフィド部分を 導入することに集中する。この反応は、前記引用文献に記載されており、工程式 ％式％ 工程式（Ａ） この製造方法で遭遇する１つの問題点は位置制御の欠如であり、その結果、スル フィド部分が２−および３−位の両方に導入されて所望の２−ヒドロキシ−３− スルフィド化合物（Ｉ）および望ましくない２−スルフィド−３−ヒドロキシ化 合物（ｒＶ）を製造する。したがって、グリーソン（Ｇｌｅａｓｏｎ）ら、ジャ ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ａ、 　）、３０．９５９（１９８７）は、この方法による［Ｒ−（Ｒ￥、Ｓ”）］− β−［（２−カルボキシエチル）チオ）］−］α−ヒドロキシー２−８−フェニ ルオクチル）ベンゼンプロパン酸の製造における位置異性体（Ｉ）およびＣｒＶ ）の１：１混合物を報告する。位置制御の欠如によりて、所望の２−ヒドロキシ −３−スルフィド異性体の収率低下が生じ、製造コストが非常に増加する。した がって、式（ＩＩ）で示されるエポキシ中間体の位置選択的開環方法が望ましい 。式（Ｉｌｒ）のα−エポキシエステルから式（１）の化合物を選択的に製造す るのに適している方法は開示されていなかった。

チタン（Ｃｈｏｎｇ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ 、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、）、５０．１，１６０（１９８５）は、あるα−エポキシ酸およびα −エポキシアミドに関するエポキシ化合物開環の位置選択性を制御する方法を開 示している。したがりて、チタンらは、チタンテトライソプロポキシド、脂肪族 α−エポキシ酸および第２級アミドの存在下、チオフェノール、ジエチルアミン 、シアニドまたはアジドイオンと反応させる場合、β−位でエポキシ化合物を開 環するのに好ましいことを示すことを報告している。チタン試薬は、一般に、廃 物処理および環境問題のために大規模な工業的用途に望ましくない。

チタンテトライソプロポキシドの不在下、はとんどのα、β−エポキシ酸はアミ ンおよびチオール化物のような核試薬によつて優先的にα位で攻撃される。

チタンら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５０，１５６０（ １９８５）；シャープレス（Ｓ　ｈａｒｐｌｅｓｓ）ら、ピュア・アンド・アプ ライド・ケミストリー（Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌｉ、　Ｃｈｅｗ、　）、５５．５８ ９（１９８３）；リヴシ−ｔ　ツ（Ｌ　１ｖｓｃｈｉｔｚ）ら、ジャーナル・オ ブ・ケミカル・ソサイエテ４（Ｊ、ＣｈｅｔＳｏｃ、）、１１１６（１９６２） ：ハラダ（Ｈａｒａｄａ）ら、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、　Ｊ　ｐｎ、、 ３９．２３１１（１９６６）を参照。しかし、ハラダ、ジャーナル・オブ・オー ガニック・ケミストリ＋、３１．１４０７（１９６６）は、アンモニアがトラン ス−フェニルグリシド酸のカリウム塩のβ−炭素に適度な選択性（約３：１）を もって付加することを報告している。ハラダら、Ｂ　ｕｌｌ、　Ｃｈｅｔ　Ｓ　 ｏｃ、　Ｊ　ｐｎ、、４７．２９１１（１９７４）は、同一の反応がシス−フェ ニルグリシド酸のエフェドリン塩について高いβ−選択性（約３０：１）をもっ て進行することを報告している。

モーリグ（Ｍｏｈｒｉｇ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー （Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈａｔ　）、４６．４６５５（１９８１）は、α、β−エポキシブ タン酸のナトリウム塩がα−位において水素化ホウ素ナトリウムによって優先的 に還元され、臭化リチウムが該反応混合物に添加されると、該優先はβ−位にお ける還元を助けるように変更されることを報告している。

したがって、チオール類を誘導して２．３−エポキシ−３−フェニルプロパン酸 と位置選択的方法で反応することができる新しい中間体および方法の必要性があ る。

発明の概要 本発明の目的は、式（ｖ）の化合物の新しくかつ効果的な製造方法を提供するこ とである。したがって、本発明は、式（■）。

〔式中、Ｒ，、Ｒ２、ＡおよびＭは式（Ｖ）に関する後記定義と同じコで示され る化合物と、式Ｒ３−５Ｈ（ここで、Ｒ１は式（Ｖ）に関する後記定義と同じで あり、いずれの反応性基も所望により保護されていてもよい）で示される化合物 および塩基とを反応させることからなる、式（Ｖ）：１式中、 Ｒ１は（Ｌ）、−（ＣＨｚ）−−（Ｔ）ｃ　Ｂ：ａは０または１： ｂは３〜１４゜ Ｃは０または１゜ ＬおよびＴは独立して硫黄、酸素、ＣＨ＝ＣＨ，ｃ＝ｃまたはＣＨ，；ＢはＨ， Ｃ，、アルキル、エチニル、トリフルオロメチル、イソプロペニル、フラニル、 チェニル、シクロヘキシルまたは所望によりＢｒ５ＣＬ　ＣＦ３、Ｃし４アルコ キシ、Ｃｌ−４アルキル、メチルチオもしくはトリフルオロメチルチオで一置換 されていてもよいフェニル。

ＭはＨ，Ｌｉ、Ｎａ、ＫＳＮＨ４または有機アンモニウム陽イオン：Ｒ２および Ａは独立してＨ，ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＦｌＣｌ、 Ｂｒ、Ｌ○Ｈ，ＮＯ２またはＮＨ，から選択されるか：あるいはＲ１およびＡが Ｈである場合、Ｒ２は（Ｌ）−（ＣＨｚ）−−（Ｔ）−Ｂ　（ここで、ａ、ｂ、 ｃ。

Ｌ、ＴおよびＢは前記定義と同じ）。

Ｒ３は（ＣＨＪ、ＣＨ（Ｒｓ）ＣＯＲａ、ＣＨ（ＣＯｚ　Ｈ）　ＣＨ！　ＣＯ２ ＨＳＣＨｚ　ＣＨ２Ｚ　。

Ｒ５は水素、アミンまたはＮＨＣＯＣＨｚＣＨｚＣＨ（ＮＨｘ）ＣＯｚＨ；Ｒ６ はヒドキシ、アミノ、ＮＨＣＨ２Ｃ○２ＨまたはＣ１−＠アルコキシ；ＺはＳ　 Ｏ，Ｈ％５ｏ２ＮＨ２またはＣＮ。

Ｒ７は水素、ｃＩ−４アルキルまたはＯ３−４アルケニル；Ｒ８は水素、’Ｃｌ −４アルキル、カルボキシル、カルボキシアミドまたは（ＣＨｚ）−ＣＣ）ｚＲ ＋ｔ　（ここで、ｐは１または２、Ｒ１１はＣ０−６アルキルまたはＲ７および Ｒｏが水素もしくはＣ１−４アルキルである場合には水素）；Ｒ，ｔｔ水素、Ｃ ｌ−４７ル＊Ｊｖ＊　タハ（ＣＨ２ｏｏ　ＣＯＪ　ｌ　ｓ　（ココテ、ｐｌｔｌ まタハ２、Ｒ１３はＣｌ−Ｓアルキルまたは水素）、ただし、ｎが０である場合 はＲ３は水素、Ｒ７、Ｒ，およびＲ８は全て水素以外：ｄがＯ以外である場合は いずれも、Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素またはＷは非置換またはＦ、Ｅも しくはＤで置換されているフェニル、ピリジルまたはピリミジルから選択される ６員アリールまたはへテロアリール環：あるいは非置換またはＦで置換されてい るテトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チェニル、フリル、オキサシリル 、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはピラゾリルから選択される５ 員へテロアリール環：あるいはＷは（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は独立して水 素またはＣ１−４アルキル）：ｐは０〜６； ＶはＨ，Ｃ，−４フル＋ル、ＣＯＲ’、５ＯｓＨ，５ＯｚＨＳＳＯｔＮＨｚ、Ｃ ０ＣＨｚＯＨＳＣＨＯＨＣＨｔＯＨ＊たはｙト５’／！Ｊル；Ｒ′は○）Ｉ、　 ＮＨ２、了り−ルオキシまたはＣ１−６アルコキシ；ＥおよびＤは独立してＨＳ ＯＨ，Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ１ＣＦｓ、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メチ ルチオ、トリフルオロメチルチオ、Ｎｏ２、ＮＨ，、ＮＨＣｌ−４アルキルまた はＣ８−４アルキルＣｏから選択され、いずれの官能基も所望により保護されて いてもよい］ で示される化合物の製造方法である。

本発明の特徴は、式（■）： （ＶＸＩ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＭは式（Ｖ）に関する前記定義と同じ］で示され る新規な中間体化合物である。

（Ｖｒ） ［式中 Ｒ３は（Ｌ）、−（ＣＨ２）、−（Ｔ）。−Ｂ。

ａはＯまたは１； ｂは３〜１４゜ Ｃは０または１； ＬおよびＴは独立して硫黄、酸素、ＣＨ＝ＣＨ１ＣミＣまたはＣＨ！。

ＢはＨＳＣ，−４アルキル、エチニル、トリフルオロメチル、イソプロペニル、 フラニル、チェニル、シクロヘキシルあるいは非置換またはＢｒ５Ｃ１，ＣＦｓ 、Ｃ３−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、メチルチオもしくはトリフルオロメ チルチオで一置換されているフェニル： Ｒ２およびＡは独立してＨＳＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、 ＦｌＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ，Ｎ　Ｏ！またはＮＨ２から選択されるか；あるいは Ｒ３およびＡがＨである場合、Ｒ２は（Ｌ）、−（ＣＨ，八−（Ｔ）、−Ｂ　（ ここで、ａ、ｂ、ｃ。

ＬＳＴおよびＢは前記定義と同じ）； ＭｌｔＨＳＬｉＳＮａ、に、ＮＨ，または有機アンモニウム陽イオン］で示され る新規な中間体である。

好適には、Ｒｏは−（ＣＨｌ）、−フェニルまたは−（ＣＨｔ）、−ＣＨ，であ る。

好ましくは、Ｒ，はフェニルオクチルである。

好適には、Ｒ３およびＡはＨである。

好ましくは、ＭはＨまたはＬｉである。

好ましい化合物は以下のものであるニ ドランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカルボン 酸ニドランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカル ボン酸リチウム塩； ２Ｒ−トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカ ルボン酸：および ２Ｒ−トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカ ルボン酸リチウム塩。

特に好ましい化合物は、トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニ ル］オキシランカルポン酸である。

Ｃ１，４アルキルは、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。

Ｃｌ−４アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、５ｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。ｃｌ−、アルキル は同様に１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。Ｒ′に関して本 明細書で使用する場合、アリールオキシは、所望により１または２個のＣ１−４ アルキル、ＣＩ□アルコキシ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、ｌ５ＯＨ，ＣＦｓ、Ｎｏ２また はＮＨ２で置換されていてもよいフェニルを意味する。有機アンモニウム陽イオ ンは、１個以上の有機残基に結合した窒素原子を含有しており、形式上正電荷を 帯びている化合物である。典型的な有機残基は、Ｃｌ−５アルキル、アリールま たはへテロアリールである。有機アンモニウム陽イオンの例は、ジエチルアンモ ニウム、トリエチルアンモニウム、アンモニウム、ピリジニウムまたはピペリジ ニウムである。

ＭがＬｉ、ＫまたはＮａである式（ＶＩ）で示される新規な中間体は、式（■） ：（ＶＨＩ 〔式中、Ｒ２、Ｒ２およびＡは式（Ｗ）に関する前記定義と同じ、Ｒ”はＣ３− 、アルキルまたはアリールコ で示される化合物と水および強塩基とを反応させることによって製造される。特 に、アリールエステルは、限定されないが、非置換または１もしくは２個のハロ ゲン、ｃＩ−４アルキル、Ｃ１−、アルコキシまたはトリフルオロメチル基で置 換されているフェニルまたはナフチルを含むことを意図する。式（■）の化合物 を製造する一般的な方法は、本明細書中に引用記載するＵ、Ｓ、特許第４，８２ ０，７１９号、Ｕ、Ｓ、特許第４．８７４．７９２号および継続中の出願Ｕ、Ｓ 、Ｓｅｒ第０７／３６６、０５９号に記載されている。

式（■）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に転換するための適当な試薬は、水酸化 アルカリ金属または炭酸アルカリ金属であるが、エポキシ化合物部分を変化させ ずにエステル官能基を効果的に加水分解するいずれの塩基も好適である。塩およ び酸の相互転換をするためにイオン交換樹脂の使用のような化学技術の一般的な 方法が使用され得るので、グリシド酸または該酸の塩のいかなる製造方法も適し ていると解されるであろう◇ 典型的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような 水酸化アルカリ金属を多量の水に溶解し、式（■）の化合物の溶液と混合する。

一般に、エポキシ−エステルを有機補助溶剤に溶解して反応を促進させる。エポ キシ−エステルが溶解するいずれの有機溶媒も許容されるが、アセトン、低級ア ルキルアルコールまたはテトラヒドロフランのような水混和性溶媒が特に好適で ある。低水溶性補助溶剤も許容されるが、該反応条件は、所望の加水分解を行う ために適当な相移動試薬の添加のような、慣用の変形を必要とし得る。加水分解 反応から得られる塩は、該反応混合物から直接沈殿または結晶化、および所望に より再結晶してもよい。

ＭがＨである式（ＶＩ）のカルボン酸は式（■）の中間体の塩基性加水分解、酸 性化、抽出後処理、および遊離酸の結晶化によって製造される。次いで、該カル ボン酸を、適当な造塩剤による処理に次ぐ沈殿または結晶化のような、慣用の方 法によって式（Ｖｆ）の他の所望の塩に転換してもよい。別法としては、該反応 系のままで該塩を製造し、使用してもよい。典型的な造塩剤は、アルカリ金属の 水酸化物、アルコキシド、アルキル、水素化物もしくはアミド、またはアンモニ ウムの水酸化物もしくはアミンである。式（ＶＩ）の酸は、エポキシ酸のいずれ かの塩の、塩酸のような酸による処理によって製造されてもよい。

式（ＶＩ）の化合物は、　式（■戸 （Ｖｒ　１ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＭは式（Ｖ）に関する後記定義と間じ］で示され る化合物と、式： ３Ｓ−Ｈ ［ここで、Ｒ３は式（Ｖ）に関する後記定義と同じであり、所望によりいずれの 反応性基も保護されていてもよいｊ で示される化合物および塩基とを反応させることからなる、式（Ｖ）：（Ｖｌ ［式中、 Ｒ，は（Ｌ）−（ＣＨｚ）−（Ｔ）ｃ−Ｂ　：ａは０または１； ｂは３〜１４： Ｃは０または１： Ｌ　オー１．　ＣＦＴ　ハ独ｆ　シテＷ、１１ｔ、酸素、ＣＨ＝ＣＨ，ＣＷＣま たはｃＨｚ；ＢはＨ，Ｃ，、アルキル、エチニル、トリフルオロメチル、イソプ ロペニル、フラニル、チェニル、シクロヘキシルあるいは非置換またはＢｒ−Ｃ Ｉ、ＣＦ　ｓ、Ｃ３−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、メチルチオもしくはト リフルオロメチルチオで〜置換されているフェニル： ＭはＨ，Ｌｉ、Ｎａ５Ｋ、ＮＨ４または有機アンモニウム陽イオン；Ｒ１および Ａｌｔ独立ＬｒＨＳＣＦ、、Ｃ１−４アルキル、ｃｌ−４アルコキシ、Ｆ。

Ｃｌ５Ｂｒ、Ｉ、０ＨＳＮ○２またはＮＨ２から選択されるか；あるいはＲ１お よびＡがＨである場合、Ｒ２は（Ｌ）−−（ＣＨｚ）−（Ｔ）ｃ　Ｂ　（ここで 、ａ、ｂ、ｃ。

Ｌ、ＴおよびＢは前記定義と同じ）： Ｒ３は（ＣＨ２）−ＣＨ（Ｒｓ）ＣＯＲａ、ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）　ＣＨｚ　ＣＯｔ 　Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｚ　。

Ｒｓは水素、７　ミ／＊たｆｔＮＨＣＯＣＨＩＣＨｚＣＨ（ＮＨｚ）ＣＯｔＨ； Ｒ６はヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣＨＩＣｏ□ＨまたはＣ１−６アルコキシ：Ｚ は５ＯｓＨ，，５（ｈＮＨＪた１ｔｃＮ；Ｒｔは水素、Ｃ１−４アルキルまたは Ｃ３−４アルケニル：Ｒ，は水素、Ｃｌ−４アルキル、カルボキシル、カルボキ シアミドまたは（ＣＨＪ−ＣＯｈＲｕ　（ここで、ｐは１または２、Ｒ１１はｃ ｌ−ｇアルキルまたはＲ２およびＲ９が水素もしくはＣ１−４アルキルである場 合は水素）；Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨｚ）−ＣＯｚＲ＋ｓ　 （ここで、ｐは１または２、Ｒ１！はＣ１−６アルキルまたは水素）、ただし、 ｎが０である場合、Ｒ６は水素、Ｒ７、Ｒ，およびＲ，は全て水素以外：ｄが０ 以外である場合はいずれも、Ｒ１，およびＲｔ８は独立して水素またはＷは非置 換またはＦ％ＥもしくはＤで置換されているフェニル、ピリジルまたはピリミジ ルから選択される６員了り−ルまたはへテロアリール環：あるいは非置換または Ｆで置換されているテトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チェニル、フリ ル、オキサシリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはピラゾリル から選択される５員へテロアリール環：あるいはＷはのいずれか一方： （ここで、Ｒ３４およびＲｔ５は独立して水素またはＣｌ−４アルキル）；ｐは ０〜６： ＶはＨ，Ｃｌ−４７／ｌ／キル、ＣＯＲ’、Ｓ○３Ｈ，５ＯｚＨ，５ＯｚＮＨｘ 、Ｃ０ＣＨｔＯＨ，ＣＨＯＨＣＨ！ＯＨ＊ｆ＝はｆト５”／’）ｉ’ｖ：Ｒ′は ０ＨＳＮＨ２、アリールオキシまたはｃｌ−６アルコキシ；ＥおよびＤは独立Ｌ ｒＨ，ＯＨ−Ｆ、ＣＬ　Ｂｒ、ＣＦｓ、ｃｌ−４７／Ｌ／キル、Ｃｌ−４アルコ キシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ，４アル キルまたはＣｌ−４アルキルＣ○から選択される］で示される化合物およびその 医薬的に許容される塩の製造方法で使用される。

好適１：１．ハ、ＲｓはＣＨｚＣＨｚＣＯＲａ＊たはＣＯＲ’もしくは４−メト キシベンジルで置換されているフェニルである。

好適には、ＭはＨまたはＬｉである。

好適には、ＡおよびＲ２はＨである。

一般的には、該反応は、好適な有機溶媒中、式（ＶＩ）の化合物およびメルカプ タン、Ｒ３−３Ｈと塩基との混合によって行われる。限定されないが、該反応は 、典型的には、−１５℃〜２５℃または室温で行われる。特に好適な温度範囲は ＝１０℃〜１０℃である。

該反応は、式（ＶＩ）の化合物の３位での位置の転換を生じるためにエポキシド の核開環として進行する。かくして、式（Ｖｒ）の化合物が非ラセミ体である場 合、２−ヒドロキシ−３−スルフィド−３−フェニルプロパン酸生成物も非ラセ ミ体である。

所望により保護されていてもよい反応性基としては、カルボン酸またはスルホン 酸、ヒドロキシルおよびイミダゾール官能価が挙げられる。これらの部分の保護 および脱保護の一般的な方法は、グリーン（Ｇ　ｒｅｅｎｅ）、「有機合成の保 護基」（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ ｔｈｅｓｉｓ）、ジョーン・ウィリー・アンド・ザンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ 　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、ニューヨーク（１９８１）に記載されている。

酸は、通常、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ナフチルまたはベンジルエステルの ようなアリール、アラルキルまたは脂肪族エステルを形成することによって保護 され、通常の加水分解または水素添加の方法によって脱保護される。ヒドロキシ ル基は、一般に、エーテル、特にシリルエーテルまたはエステルとして保護され る。

テトラヒドロピラニル−、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル− エーテルならびにアセチル−およびベンゾイル−エステルはヒドロキシル部分に 関する代表的な保護基である。イミダゾール基は、一般に、ｔ−ブチルオキシカ ルボニル（Ｂｏａ）またはトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基によっ て保護される。これらの保護基は、一般に、酸処理によって除去される。

好適な有機溶媒の例は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエ タン、塩化メチレンまたはクロロホルムのようなエーテル型またはハロカーボン 溶媒あるいはそれらの混合物である。テトラヒドロフランが好ましい。

過剰のメルカプタンは、限定されないが、１〜２当量の使用が典型的である。

メルカプタンを部分的にイオン化するのに充分に強い塩基が許容される。好適な 塩基の例は、アルカリ金属のアルキル、アルコキシド、水酸化物、水素化物およ びアミド、塩基性アンモニウム化合物およびアミンである。典型的な塩基はリチ ウム、ナトリウムまたはカリウムの水素化物、水酸化物またはアルコキシド、ブ チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはトリエチルアミンである。

アルカリ金属の水酸化物またはアルコキシドが特に好適である。

反応を促進するために使用する塩基の量は限定されない。出発エポキシ化合物が 塩である場合、メルカプタンに対して０．０１〜１．０当量の塩基が好適である 。

出発エポキシ化合物がカルボン酸である場合、エポキシ化合物の１当量と等しい 量のさらなる塩基が使用され得る。このような場合、アルカリ金属塩基は、その 反応系のままで酸を塩に転換するのに使用される。塩基を使用してメルカプタン をメルカプチドに転換することも可能であり、次いで、その反応系のままで該カ ルボン酸をその塩に転換するのに使用され得る。

添加の順序は限定されない。該塩基はメルカプタンおよびエポキシ化合物の混合 物に添加されてもよ（、該エポキシ化合物はメルカプタンおよび塩基に添加され てもよく、あるいは該メルカプタンはエポキシ化合物および塩基の混合物に添加 されてもよい。

この反応の２−ヒドロキシ−３−スルフィド生成物は、化学技術分野の慣用方法 によって単離および精製される。通常、抽出後処理は、所望により、該反応混合 物を濃縮し、水を添加し、該反応混合物を酸性化し、適当な溶媒で抽出すること によって行われる。酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフ ラン、クロロホルムおよび塩化メチレンは好適な抽出溶媒である。抽出溶媒の除 去後、該生成物は結晶化され得る。

本発明の方法を使用して、得られた生成物（ｖ）は、６５％を超える所望の２− ヒドロキシ−３−スルフィド−３−アリール−プロピオネート位置異性体を含有 し、一般に９５％を超えるこの所望の位置異性体を含有する。この反応の生成物 は、よく知られている方法によって、本発明の化合物を製造するのに有用であり 得る他の中間体生成物に変換され得る。

！寒倒 本実施例では、化学技術分野において共通の命名法および略語を使用する。特記 しない限り、試薬は商業的な供給者から入手し、さらなる精製をせずに使用した 。溶媒は、試薬用として商業的な供給者から入手し、さらなる精製をせずに使用 した。融点は、トーマスーフーバ−（Ｔ　ｈｏｍａｓ　−Ｈｏｏｖｅｒ）キャピ ラリー融点装置で測定し、未修正である。ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマ ー・モデル（Ｐｅｒｋｉｎ　−Ｅｌｍｅｒ　Ｍｏｄｅｌ）　２８３赤外分光光度 計で記録した。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、ニコレット（ＮｉｃｏＬｅｔ）　６０ ００　Ｆ　Ｔ赤外分光計で得た。燃焼分析は、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉ ｎ−Ｅｌｍｅｒ）　２４０　Ｃ元素分析装置で行った。ＮＭＲスペクトルは、プ ルカー・インストウルメンツ（Ｂｒｕｋｅｒ　Ｉ　ｎ５ｔｒｕ＋ｍｅｎｔｓ）　 ＷＭ４００もしくはＷＭ３６０またはジェル（Ｊｅｏｌ）２７０分光計を用いて 得た。

化学シフトはテトラメチルシランからのダウンフィールドをｐｐｌｌ（δ）で記 録する。

ＩＨ−ＮＭＲについての注解は以下のとおりである：ｓ１−重項：重重重重：ｔ １三重項；ｂｒ、幅広い：ｍ、多重項重重１ヘルツでの結合定数。

実施例１ トランス−３−２−（８−フェニルオクチル）フェニルゴーオキシランカルボン 酸の製造 ２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド（２０７，２６ｙ、０．６８モ ル）、２−プロパツール（３００篇りおよびクロロ酢酸メチル（９０，２寓７， １．０２モル）の溶液にナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、２２０． ２ｇ、１．０２モル）を添加した。該反応がＨＰＬＣによって完了するまで、該 混合物を４０℃で撹拌し、次いで、０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（２５， ０９，０，６３モル）の脱イオン水中溶液を添加し、加水分解が完了するまで該 混合物を撹拌した。該生成物を酢酸エチルおよび脱イオン水間で分配し、次いで 、６Ｎ塩酸で酸性化した。

層を分離した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、真空内で粘性 油状物に濃縮した。該生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から沈殿させ 、濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄し、次いで、真空内で乾燥させて結晶針 状物（１６４，２ｇ）を得た：融点７５．５〜７６℃；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄｓ、４００ＭＨｚ）６１３．３２（ｓ、ＬＨ）、７．２８−７．０３（ｍ、９ Ｈ）、４．２１（ｓ。

ＩＨ）、３．４２（ｓ、１）、２．８０−２．７２（ｍ、ＩＨ）、２．６５−２ ．５１（ｍ。

３Ｈ）、１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｓ、８Ｈ）。

実施例２ トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル〕オキシランカルボン 酸リチウム塩の製造 実施例１の化合物（１０１，Ｏｙ、０．２８モル）の２−プロパツール（１００ ０属ｌ）中溶液に水酸化リチウム・−水和物（１２，９ｇ、０．３０モル）の脱 イオン水（５６ｇ７）中溶液を添加した。該スラリーを冷却した後、生成物を濾 過によって単離し、２−プロパツールで洗浄し、次いで、真空内で乾燥させて白 色固体（２５５，８ｇ）を得た：融点１５３〜１５７℃；　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）３ ６００−３１００．３１００−３０００．３０００−２８００．１６５４．１６ １０．１４３０．１２８１．８９２、７５７、７４８、６９８　Ｃｘ−宜；　’ ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｓ、２７０ＭＨｚ）δ７．２８−７．０５（ｍ、９Ｈ ）、３．９２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、２．９７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２． ４４Ｈｚ）、２．６９−２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．２ ６（ｓ、８Ｈ）；Ｉ３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６．６７．５ＭＨｚ）δ１７０． ０５．１４２、２７．１４０．４５．１３５．５９．１２８．７９．１２８．１ ９．１２８゜１３．１２７．２１．１２５．８６．１２５．４訳１２３．９２． ６０．００．５３．６４．３５１５．３１．９６．３１．０１．３０゜４９．２ ８．８８．２８．６４゜ 実施例３ ３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカルボン酸２Ｒ−ト ランス−（２−ナフタレニル）の製造 ａ）（Ｅ）−１−（２−ナフタレニル）−３−［２−（８−フェニルオクチル） フェニルツー２−プロペン−１−オンの製造窒素下、１２Ａ’の３つロフラスコ 中のエタノールの冷却（５℃）溶液（９５％、３゜５３１）にナトリウム金属（ ３６，８９，１，１６モル）を３０分間にわたって添加した。該ナトリウムを溶 解した後、５分間、撹拌し続け、２−（８−フェニルオクチル）−ベンズアルデ ヒド（２００ｅ、０．６８モル）を添加した。該反応を１０℃に冷却し、２−ア セトナフトン（１１５，６９，０，６７９モル）を一度に添加した。

該反応に所望の生成物（２ｇ）をシードし、室温で１８時間撹拌した。該時間の 後、黄色の沈殿物が存在した。該反応を氷水（３５Ｃ）＋／）で処理し、１０℃ に冷却し、濾過した。濾過ケーキを５０％エタノール水溶液（４０（ｂｌ）で洗 浄した。黄色固体の生成物を風乾し、如何なる塊をも粉砕した。該生成物を２５ ℃（０、１ｇｍＨｇ）で２４時間乾燥させた（２４８ｇ、８９％）：融点４１． ０−４２．５℃：■Ｒ（ＫＢｒ）１６５８．１５９７．１４６７．１３２５．１ １８５．１１２４．１０１６、９７０、７６３ｃｍ−’　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤ ＣＪ３．　３６０ＭＨ２）δ８．５５（ｄ。

ＩＨ，ナフチル−ＩＨ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ。

オレフィン性プロトン）、７．１２−８．１１（ｍ、１５Ｈ）、７．６２（ｄ、 ＩＨ。

Ｊ”１５．６Ｈｚ）、２．７５（ｔ、２１（、Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、２．５７（ ｔ、２Ｈ，Ｊ−７，７１Ｈｚ）、１．５９（ｂ、４Ｈ）、１．２９（ｂ、８Ｈ） ；１ｓＣＮＭＲ（ＣＤＣｊ’ｓ）δ１９０．２５．１４３．３１．１４２．８６ ．１４２．４０，１３５．５９．１３５．４６．１３３．４７．１３２．５７． １３０．２１．１３０．１５．１２９．９１．１２９．４７．１２８．５２．１ ２８．３４．１２８．１５．１２７．７９．１２６゜７２．１２６．５８．１２ ６．３１．１２５．４７．１２４．４９．１２３．３４．３５、９１．３３．３ ９．３１．７２．３１．４２．２９．４１．２９．３８．２９゜３４．２９．２ ３　：ＴＬＣＲＩｏ、５５ＣＣＨｚＣ１＊：　ｎ−ヘキサン、３：１１シリカゲ ルＧＦ）＋ＨＰＬＣＲＴ　１７．７分（ウォーターズμｍボンダバク（Ｗａｔｅ ｒｓｕ−Ｂｏｎｄａｐａｋ”）　Ｃ−１８：　３０Ｘ３．９ｍｍ：　ＣＨ３ＣＮ 　：　水、　８５　：１５、１゜５＊ｌ／分：２３０ｎｍでＵＶ検出）。Ｃｓ５ ＨｓａＯに関する分析理論値：Ｃ，８Ｂ、７４：Ｈ，７，６７゜測定値：Ｃ，８ ８，８４；Ｈ，７，６８゜ｂ）２Ｒ−トランス−（２−ナフタレニル）−［３− ［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシラニル］メタノンの製造１４ 〜１８℃の水（６５０１７）に溶解した水酸化ナトリウム（２５５９，６，３７ モル）にポリーＬ−Ｃｌイシン（２１５ｇ）、次いで、実施例３ａの化合物（２ ５０ｇ。

０．５３１モル）およびｎ−ヘキサン（４，ＯＡ’）の混合物を添加した。不均 質な混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水浴中で１０〜１５℃に冷却した 。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩・二水和物（５ｇ）を添加し、次いで 、該反応温度が２５℃を超えないような速度で過酸化水素（水中３０％Ｈｏｏｔ 、１．１２６４゜１０．９３モル）を添加した。滴下漏斗に装着したポリプロピ レン管によりて反応の表面下に過酸化水素流を向けた。この添加は２〜３時間を 要した。該反応を２０〜２４℃で２０時間撹拌した。該反応を酢酸エチル（３０ ０１７）で処理し、該反応混合物をジャケット付きベンチ・ブフナー漏斗（４０ 〜５０℃）を介して濾過した。沈殿物（ポリーＬ−ロイシンおよび多少の生成物 からなる）を沸騰酢酸エチルで洗浄し、次いで、４０〜５０℃で１０〜２０分間 、酢酸エチル（１，５７）中でスラリ−化し、再濾過した。合わせた濾液を分液 漏斗中に置き、水（３Ｘ　５００．ｌ）および食塩水（１１）で洗浄した。有機 層を乾燥させ（ＭｇＳＯ３，３００９）、濾過し、蒸発させて（３０〜４０℃、 １４ｍｍＨｇ）、白色固体を得た。該生成物を沸騰ｎ−ヘキサン−トルエン（９ ５：　５．１．９０１）に溶解し、該熱溶液を濾過して如何なる不溶物も除去し た。該溶液を室温で１．５時間維持し、次いで、５℃で１２時間、冷凍器中に放 置した。結晶生成物を濾過し、少量の濾液および冷ヘキサン（１ｏｏｍｉ）で洗 浄した。該生成物を３時間風乾し、次いで、真空デシケータ−（１重置Ｈｇ、２ ５℃）中に２４時間放置し、標記生成物（２００ｙ、８２％）を得て、ＨＰＬＣ によって９６〜９７％ｅ、　ｅ、でアッセイした：融点６２〜６３℃７ＣａコＤ ＋２６．６°（ｃ　１．Ｏ，ＣＨＩＣ４）、Ｅ（Ｚｈ＜ｅ＋３１．１’　；　Ｉ Ｒ（ヌジョール）１６７２、１４０３、１２８０、１２２３、７５０（ｂｒ）、 　６　９２ｃｍ−’　；’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’ｓ、３６０ＭＨｚ）δ８．５９ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ）、７゜１２−８．１０（ｍ、１５Ｈ）、４．３ ６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ）、４．３３（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝ ７．７５Ｈｚ）、１．４２−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．０２−１．１９（ｍ、 ８Ｈ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｊ、）δ１９３．１３．１４２．８９．１４１．４ ７．１３６．０２．１３３゜５６．１３３．００．１３２．４９．１３０．４７ ．１２９．７２．１２９．３７．１２９．０６．１２８．９３．１２８．５５． １２８．３９．１２８．２２．１２７゜６０．４８．５７．６７．３５．８５． ３２．７３．３１．１８．２９．３９．２９゜１８．２９．１０　；ＴＬＣＲ， ０，３５（ＣＨ（δ３．シリカゲルＧＦ）、０．４３ＣＣＨ＊Ｃ４：　ｎ−ヘキ サン、３　：　１）：ＨＰＬＣＲＴ　１２．１分（２Ｒ−鏡像真性体）、１８． ８分（２Ｓ−鏡像異性体Ｘ０Ｐ（＋）；　２５ｃ＋＋Ｘ４．６ｍｍ：　ＣＨｓＯ Ｈ：０．８１ＩｌＺ分：　２３１止でＵＶ検出）、ＲＴ　６．０分（’７ｔ−９ −ズ６−ボンダｉ＜り（Ｗａｔｅｒｓ　δ−Ｂｏｎｄａｐａｋ”）　Ｃ−１８； ３０ｃｍＸ３．９ｍｍ；ＣＨｓＣＮ：水、　９：　１　；　２ｍ１１分；２１１ ｎｏ＋でＵＶ検出）。Ｃ３３Ｈ３４０２に関する分析理論値：Ｃ１８５，６７： Ｈ，７，４０゜測定値Ｃ，８５，９３＋Ｈ，７，４８゜Ｃ）２Ｒ−トランス−（ ２−ナフタレニル）−３−［２−（８−フェニルオクチル）−フェニル］オキシ ランカルボキシレートの製造３−クロロ過安息香酸（８５％、２８９．０．１６ ２モル）の塩化メチレン（３０Ｑｇｌ）中溶液に実施例３ｂからの２Ｒ−トラン ス−（２−ナフタレニル）−［３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］ オキシラニル］メタノン（２９９，０，０６２モル）を添加した。該溶液を４時 間加熱還流し、１５℃に冷却し、沈殿した３−クロロ安息香酸を濾過によって除 去した。溶媒をく３５℃で蒸発させ、濃密な残留物を熱イソプロパツール：トル エン（９：　１．３００ｇ１）に溶解し、室温に到達させた。該混合物を冷凍器 中で２０時間冷却し、該生成物を濾過し、乾燥させて（２５℃、０．１非Ｈｇ） 、所望のエステル（２５ｇ、８１％、ＨＰＬＣによる〉９９゜８％ｅ、　ｅ、） を得た。融点８２〜８３℃；　［αＴｏ−８９，５（ｃ　１．　ＣＨＩＣＪり、 ［α１５４ｇ　１０９．９　：　ＩＲ（ヌジョール）１７５２（ｓ）、１３７０ ．１２４７．１２１０．１１７７（ｂｒ）、８９０，７４０１７５０ｃｔ−’： ＣＫＢｒ）２９２０．２８５０．１７６２（ｓ）、１４６９．１３３７．１２１ ６．１１８３．９００．８０９．７４６．６９９ｃｍ−’　：’ＨＮＭＲ（ＣＤ （Ｊｓ、３６０ＭＨｚ）６７．１４−７゜９１（ｍ、１６Ｈ）、４．４９（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ、　オキシランプロトン）、３．７０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝ １．７２Ｈｚ、オキシランプロトン）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ−７，７２Ｈｚ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｂｒ、８Ｈ）、 ’８ＣＮＭＲ（ＣＤＣｚ、）δ１６７．０５．１４７．８８．１４２．８１．１ ４１．４３．１３３．７０．１３２．６１．１３１．６８．１２９．６５．１２ ９．３８．１２８．６９．１２８．３４．１２８．１８．１２７．８２．１２７ ．７１．１２６．８０．１２６．４０．１２６．０１．１２５．５３．１２４． ４５．１２０．４３．１１８．３０．５６．６０．５６．２２．３５．９０．３ ２．８９．３１．３８．３１゜１９．２９．６１．２９．４５．２９．２８　； 　ＴＬＣＲ１０，５５ＣＣＨＣ１ｓ、シリカゲルＧＦ）：ＨＰＬＣＲＴ　７．２ ５分（ウォーターズδ−ポンダバク（Ｗａｔｅｒｓａ−Ｂｏｎｄａｐａｋ’）　 Ｃ−１８；　３０ｃｍＸ３．９禦ｍ；　ＣＨ３ＣＮ　：　水、　９：１；２ｍＡ ’／分；　２２０Ｒｍ１’ＵＶ検出）　；　ＲＴ　２５．７分、（２Ｒ−１１ｆ ｆｉ異性体）；３０．４６分（２Ｓ−鏡像異性体）；（ベイカー・キラルパク（ Ｂａｋｅｒ　Ｃｈｉｒａｌｐａｋ”）　ＯＰ（＋）　：２５ｃｍＸ４．５ｍｉ＋ ；　ＣＨ３０Ｈ：　０．５（ｈｌ／分；２２０ＲｍでＵＶ検出）。

Ｃｓ５Ｈｓ４Ｃｈｌ：関スル分析理論値：Ｃ，８２，８０；Ｈ，７，２０゜測定 （［：　Ｃ。

８２．９２；Ｈ，７，０９゜ 実施例４ ２Ｒ−トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカ ルボン酸リチウム塩の製造 ３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカルボン酸２Ｒ−ト ランス−（２−ナフタレニルＸ１．０Ｊ１９．２．０９モル）の無水メタノール （６り中混合物に水酸化リチウム・−水和物（２６８，４ｇ、６．２７モル）の 脱イオン水（１゜７５１）中溶液を室温で２０分間にわたって添加し、次いで、 温度を３４℃に上昇させた。ナフチルエステルの消失（１５〜３０分）後、該混 合物に熱（７５℃）脱イオン水９０００１／を添加した。該混合物をさらｌ二６ ５℃に加温して透明な均質溶液を得た。該溶液をゆっくりと〜５℃に冷却すると 、生成物が結晶化された。該生成物を濾過し、洗浄し、真空内で乾燥させて白色 結晶固体（７０２，０９，９５゜４％）を得た：融点１７６．０〜１７８．５℃ ；［α］ｂ−３３，９”　（ｃ　１．Ｏ。

ＣＨｓＯＨ）；ＦＴ　ＩＲ（ＫＢｒ）３６００　３１００，３１００−３０００ ．３０００−２８００．１６１５．１４４６．１３１２．７６５．７５２．７３ ５．９６５ｃ冨−’　；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｓ、４００ＭＨｚ）６７ ．２８−７．０４（ｍ。

９Ｈ）、３．８６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、２．８８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２ ．０Ｈｚ）、２．７１−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．５２（ｍ、４Ｈ ）、１．２６（ｓ、８Ｈ）：１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、１００ＭＨｚ）δ １６９．９８．１４２．３２．１４０．５０．１３５．６５．１２８．８７．１ ２８．２５．１２ｇ、１９．１２７．２７．１２５．９３．１２５．５５．１２ ３．９７．６０．１２．５３．６４．３５．１７．３１．９８．３１．０４．３ ０．５２．２８．９１．２８．６８゜ＣｚｓＨｚｙＯｓＬｉに関する分析理論値 ：Ｃ，７７，０８：Ｈ，７，５９゜測定値Ｃ，７７，２５；Ｈ。

７．８５゜ 実施例５ （Ｒ”、Ｓ勺−（±）−β−〔（２−カルボキシエチル）チオ〕−α−ヒドロキ シ−２−（８−フェニルオクチル）ベンゼンプロパン酸の製造実施例２の化合物 （９０，５ｇ、０．２５モル）、テトラヒドロフラン（６８５＠Ｉ）および３− メルカプト−プロピオン酸メチル（３７，３ｙ、０．３１モル）の冷却（０℃） 溶液にナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、２．６８９．１２．４ミリ モル）を添加した。該反応がＨＰＬＣによって完了するまで、該混合物を０℃で 撹拌した。２．５Ｎ水酸化ナトリウム（２２２，５ｍＡ、　０．５６モル）を添 加し、加水分解が完了するまで該混合物を撹拌した。該溶液を塩酸で酸性化し、 層を分離した。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空内で粘性油状物に 濃縮した。

該生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から沈殿させる。該スラリーを冷 却した後、該生成物を濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄し、真空内で乾燥さ せて、白色粉末（１１３，５９ｇ）を得た：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、４０ ０ＭＨｚ）６１２．４２（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、ＬＨ）、７．２８−７． １１（ｍ、８Ｈ）、５゜７４（ｓ、ＩＨ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．７１− ２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ、　２Ｈ）、　１．５６（ｍ、 　４Ｈ）、１．３０（ｓ、　８Ｈ）。　１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、９０Ｍ Ｈｚ）δ１７３．５６．１７２．７３．１４２．３２．１４０．６８．１３６． ７６．１２８．９３．１２８．６２．１２８．２４．１２８．１８．１２６．７ ４．１２５．５４．７３．０１．４５．９２．３５．１ｇ、３４．２６．３２． １０．３１．０３．３０．５４．２９．２２．２８．８７．２８．７０．２５． ９６゜ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３６００−３１００．３１００−３０００．３００ ０−２８００．１７３２．１７２３．１７１６．１６８０−１６２０．１４１５ ．１２５０−１１５０、１０９５ｃｓ＋−’。

実施例６ （±）−α−ヒドロキシ−β−［（２−（メトキシカルボニル）エチル）チオ］ −２−（８−フェニルオクチル）−ベンゼンプロパン酸（Ｒ”、Ｓ町−メチルの 製造実施例５の生成物（１００ｍｇ）をジアゾメタン／エーテルで処理して標記 化合物を得た：ＩＲ（純粋）３４５０．３２００−３０００．３０００−２８０ ０．１７４１．１６０３．１４９５．１４５２．１４３７．１３５９．１２４７ ．１２１７．１１７２．１１１３．１０９８．７５０．７００ｃｍ−’：’ＨＮ ＭＲＣＣＤＣＩＢ。

４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ、ＬＨ）、７．２９−７．１２（ｍ、８Ｈ）、４ ．６１−４゜５８（ｍ、ＬＨ）、４．５４（ｄ、ＬＨ）、３．６５（ｓ、３Ｈ） 、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｄ、ＬＨ）、２．８０−２．５１（ｍ、８ Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．３４（ｍ、８Ｈ）；” ＣＮＭＲ（ＣＤＣ４，１００ＭＨｚ）δ１７２゜４９．１７２．１７．１４２． ９３．１４０．７２．１３４．８２．１２９．５９．１２８．８６．１２８．４ ７．１３８．３１．１２７．９１．１２６．２５．１２５゜６６．７３．２３． ５２．４３．５１．８９．４８．０７．３６．０５．３４．４０．３２、６０． ３１．５７．３１．３５．２９．８５．２９．５６．２９．３８．２６゜８１゜ ＨＰＬＣＲＴ　５．３分（所望の位置異性体、α−ヒドロキシ−β−スルフィド −プロピオネート）、４．９分（望ましくない位置異性体、α−スルフィド−β −ヒドロキシ−プロピオネート）（ウォーターズ・ツバ−バク（Ｗａｔｅｒｓ　 Ｎｏｖａ　−Ｐａｋ”）　Ｃ−１８；水ニアセトニトリル：酢酸、８０：２０： ０．１；２１５ｎｍでＵＶ検出）。ＨＰＬＣは、所望のα−ヒドロキシ−β−ス ルフィド−プロピオネート位置異性体を支持して９：１の割合を示す。

実施例７ （Ｒｔ、　５ｒ）−（＋）−１３−［（２−カルボキシエチル）チオ］−ａ−ヒ ドロキシ−２−（８−フェニルオクチル）ベンゼンプロパン酸の製造室温のトラ ンス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカルボン酸（ ７８０，０ｇ、２．２モル）のテトラヒドロフラン（５，９１り中溶液に水酸化 リチウム・−水和物（１１９，４ｇ、２．８モル）を添加した。該反応混合物を １時間撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却した。３−メルカプトプロピオン酸メチ ル（３３３、Ｂｙ、２．７モル）を添加した。該混合物を０〜５℃で１〜２時間 撹拌した。

次いで、水酸化ナトリウム水溶液を添加しく２．５Ｎ溶液１．３７）、該反応混 合物をさらに３０分間撹拌した。６Ｎ塩酸水溶液の添加によって、該溶液のｐＨ を１゜２〜１．４に調節した。強く撹拌した後、該混合物を放置し、層を分離し た。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、粘性油状物に濃縮した。

この残留物を酢酸エチルに再溶解し、水を除去するために再度濃縮した。次いで 、該生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から沈殿させた。１０℃以下に 冷却した後、該生成物を濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄し、真空内で乾燥 させた。

これによって、白色粉末状の標記化合物１０２４．０９を得た：融点９１〜９２ ℃：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、３６０ＭＨｚ）６１２．４１（ｓ、２Ｈ）、 ７．５０（ｓ、ＩＨ）、７．２９−７．１０（ｍ、８Ｈ）、５．７３（ｓ、ＬＨ ）、４．３５（Ｓ。

２Ｈ）、２．７０−２．５１（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ、２Ｈ）、 １．５６（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｓ、８Ｈ）；　！ＩＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ａ、９０ＭＨｚ）δ１７３．５６．１７２．７３．１４２．３２．１４０．６８ ．１３６．７６．１２８．９３．１２８．６２．１２８．２４．１２８．１８． １２６．７４．１２５．５４．７３．０１．４５．９２．３５．１８．３４．２ ６．３２．１０．３１．０３．３０．５４．２９．２２．２８．８７．２８．７ ０．２５．９６　：　ＦＴ　−Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）３６００−３１００．３１００ −３０００．３０００−２８００．１７３２．１７２３．１７１６、１６８０− １６２０、１４１５、１２５０、１１５０１１０９５ｃ富−１゜ＣｚｓＨｓ４０ ｓＳに関する分析理論値：Ｃ＋　６８．０９；Ｈ，７，４７；Ｓ、６．９９゜測 定値：Ｃ，６７，９３；Ｈ，７，２８；Ｓ、７．２４゜実施例６の方法に従って 、二酸を対応するメチルジエステルに転換した後、ジエステルのＨＰＬＣ分析は 、所望のα−ヒドロキシ−β−スルフィド−プロピオネート位置真性体を支持し て３６：１の割合を示した。

実施例８ （±）−α−ヒドロキシ−β−［（２−（メトキシカルボニル）エチル）チオ］ −２−（８−フェニルオクチル）−ベンゼンプロパン酸（Ｒ寡、５ｒ）−メチル の製造６０％水素化ナトリウム（０，５６ｙ、１４．０ミリモル）およびテトラ ヒドロフラン（１５鳳りの冷却（−５℃）混合物に３−メルカプトプロピオン酸 メチル（１，５５ｍ１．１４．０　ミリモル）を添加した。この混合物に、実施 例１の化合物（２，３５す、６．ロアミリモル）のテトラヒドロフラン（１５諺 ｌ）中溶液を添加した。該反応がＨＰＬＣによって完了するまで該混合物を０℃ で撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、塩酸で酸性化した。層を分離した 。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空内で濃縮した。残留物をジアゾ メタン／エーテルで処理して標記化合物を得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｓ、４０ ０ＭＨｚ）６７．６２−７．５９（ｍ。

ＩＨ）、７．２９−７．１２（ｍ、８Ｈ）、４．６１−４．５８（ｍ、ＩＨ）、 ４．５４（ｄ、ＩＨ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．０ ８（ｄ、ＩＨ）、２゜８１−２．５２（ｍ、８Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、 ４Ｈ）、１．３４（ｓ、８Ｈ）；ＨＰＬＣＲＴ　５．３分（ウォーターズ・ツバ −バク（Ｗａｔｅｒｓ　Ｎｏｖａ−Ｐａｋ’）Ｃ−１８；水ニアセトニトリル： 酢酸、８０：２０：０．１；２１５ｎｍでＵＶ検出）。

実施例９ ［Ｒ−（Ｒ”、　Ｓ”）］−１３−［（２−カルボキシエチル）＋オ］−ａ−ｔ ニドｏ＊シー２−（８−フェニルオクチル）ベンゼンプロパン酸、ビスアンモニ ウム塩・−水和物５℃の２Ｒ−トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル） フェニル］オキシランカルボン酸リチウム塩（１，１６２に９．３．２４モル） 、乾燥テトラヒドロフラン（８１３１）および３−メルカプドブｏ　ヒオ：４） 　チル（４４８，５ｍ４４．０５　％ル）の混合物に２５％ナトリウムメトキシ ド／メタノール溶液（３４，９９，０，１６モル）を一度に添加した。得られた 混合物を５〜１０℃で約４時間撹拌した。

該溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２，９Ｌ　７．２５モル）を１５分 間にわたって添加し、温度を２５℃に上昇させた。３０〜４５分後、該反応溶液 のｐＨを６Ｎ塩酸水溶液で２．５に調節した。相を分離し、水層を酢酸エチル（ １ｘ２Ｉりで抽出した。最初のテトラヒドロフラン抽出物を１０％塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、真空内で粘性油状物に濃縮した。酢酸エチル逆抽出物を、使 用した塩化ナトリウム洗液で洗浄し、次いで、テトラヒドロフラン濃縮物に添加 した。再濃縮によって、粘性黄橙色油状の粗製二酸を得た。粗製油状物を無水ア セトン（１２，５Ａ’）に再溶解し、濃水酸化アンモニウムでｐＨをゆっ（つと ６５に調節した。

該生成物を３０分間結晶化し、次いで、さらなる濃水酸化アンモニウムでｐＨを ８．４に調節した。該混合物を冷却した後、該生成物を濾過によって単離し、洗 浄し、次いで、真空内で乾燥させて白色粉末（１，４４４ｋｑ＞を得た。

該粗製ビスアンモニウム塩を無水アセトン（７，０６４りに懸濁し、該塩が完全 に溶解するまで脱イオン水を添加した。該溶液を濾過し、次いで、さらなる無水 アセトンＣ４，３１）を３０分間にわたって添加した。該生成物を室温で６０分 間、および０℃で１５時間結晶化し、濾過し、洗浄し、真空内で乾燥させて白色 結晶固体（１，１４５＆ｇ、６９．７％）を得た：融点９１−９６℃：カール・ フィッシャー（Ｋａｒｌ　Ｆｉｓｃｈｅｒ）分析＝３．６２％；［α］ｏ　４７ ．６”　（ｃ　１．０．　ＨｚＯ）；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ＋　４００ＭＨ ｚ）６７．６３（ｍ、ＩＨ）、７．２８−６゜９８（ｍ、８Ｈ）、４．４９（ｄ 、ＬＨ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、ａ、９ｓ（ａ、ＬＨ，Ｊ−＝３．３Ｈｚ）、２．９ １−２．８４（ｍ、ＬＨ）、２．６５−２．４１（ｍ、５Ｈ）、２．３０−２． １４（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、８Ｈ）：”ＣＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄｏ、６７．８ＭＨｚ）６１７４．２４（二炭素）、１４２．２６ ．１４０゜４６．１３７．９８．１３０．０７．１２８．４５．１２８．２５． １２８．２０．１２５．９８．１２５．５５．１２４．７７．７３．５２．４６ ．３６．３６．７７．３５．１９．３２．３７．３１．１０．３０．６１．２９ ．２９．２９．００．２゛８゜９４．２８．７４．２７．４１　；ＦＴ−ＩＲ（ ＫＢｒ）３６００−２８００．３１００−３０００．３０００−２８００．１５ ６７．１３８７．１０９７．７６７．７４９．６９８ｃｍ−’；ＣｚａＨ４ｏＮ ｘＯｓＳ−Ｈ！○に関する分析理論値：Ｃ，６１゜１５；Ｈ，８，２７；Ｎ、　 ５．４９；Ｓ、　６．２８゜測定値：Ｃ，６１，１９；Ｈ。

８．３６：Ｎ、５．５２：Ｓ、６．２８゜−１０℃の水素化ナトリウム（１，２ ３ｇ、３０．６６ミリモル、６０％油状分散体）の塩化メチレン（３６，Ａ’） 中温合物に３−メルカプトプロピオン酸メチル（３゜４０１．３０．６６ミリモ ル）を５分間にわたって添加した。該混合物を−１０〜−５℃で４０分間撹拌し た。一方、２Ｒ−トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オ キシランカルボン酸リチウム塩（１０，Ｏｙ、２７８７ミリモル）およびテトラ ヒドロフラン（７０婁ｉ）の混合物を４０分間加熱還流し、５〜１０℃に冷却し 、次いで、チオール酸ナトリウム混合物に−１０〜−５℃で５分間にわたって添 加した。得られた混合物を一５℃で約４５分間撹拌した。温度を１５℃以下に維 持しつつ、この溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｄ、２５ミリモル）を 添加した。約６０分後、２５％塩酸水溶液で反応溶液のｐＨを２．５に調節した 。相を分離し、水相を塩化メチレンＧＩＸ２５ｍ／）で抽出した。合わせた抽出 物を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、真空内で濃縮して粘性油状 物（１４，６ｇ）を得た。

粗製油状物をアセトン（１０（ｂｊ）に再溶解し、濃水酸化アンモニウムでｐＨ を６．４にゆっくりと調節した。該生成物を１５分間沈殿させ、次いで、さらな る濃水酸化アンモニウムでｐＨを８．４に調節した。該混合物を０℃に冷却した 後、該生成物を濾過によって単離し、洗浄し、真空内で乾燥させて白色粉末（１ ２，３７９）を得た。

粗製ビスアンモニウム塩を無水アセトン（１００１１）に懸濁し、鉄塩が完全１ ＝溶解するまで脱イオン水を添加した。該溶液をシードし、ゆつくりと０℃に冷 却した。該生成物を濾過し、洗浄し、真空内で乾燥させて白色結晶固体（９，８ ０ｙ、６８．０％）を得た：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）６７ ．６５−７．６３（ｍ、ＩＨ）、７．２８−６．９８（ｍ、８Ｈ）、４．５０（ ｄ、ＩＨ，ＪＩＩ３．ＩＨｚ）、３．９３（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、２． ９２−２．８５（ｍ、ＩＨ）、２．６５−２゜４０（ｍ、６Ｈ）、２．３４−２ ．０８（ｍ、２Ｈ）、１．５５　１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、８Ｈ） 。

実施例１１ ［Ｒ−（Ｒ”、　Ｓ”）］　−８−［（２−カルボ＊　シｚチル）＋ｒｌ　−ａ 　−ヒ）’ｏ＋シー２−（８−フェニルオクチル）ベンゼンプロパン酸、ビスア ンモニウム塩・−水和物反応温度を一５℃以下に維持しつつ、−１０〜−１５℃ の３−メルカプトプンピオン酸メチル（４８，２ｍｌ、　０．４３モル）のテト ラヒドロフラン（４５０冨Ｉ）中溶液にヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（２，５Ｍ、１ ７４ｍ４０．４３モル）を１５分間にわたって添加した。次いで、該溶液を一１ ５℃で４５分間撹拌した。一方、２Ｒ−トランス−３−［２−（８−フェニルオ クチル）フェニル］オキシランカルボン酸リチウム塩（１２５，０９，０，３５ モル）およびテトラヒドロフラン（８７５ｇＪ）の混合物を還流下で４５分間撹 拌し、５℃に冷却し、次いで、３０分間にわたって一１５℃のチオール酸リチウ ム溶液に添加した。得られた溶液を一５℃で約４５分間撹拌した。該溶液に水酸 化ナトリウム水溶液（ＩＮ、３１２．５ｍＪ）を５分間にわたって添加し、温度 を室温まで上昇させた。６０分後、２５％塩酸水溶液で反応溶液のｐＨを２．０ 〜２．５に調節した。相を分離し、水相を酢酸エチル（Ｉ　Ｘ　２５０１１）で 抽出した。合わせた抽出物を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、真 空内で濃縮して粘性油状物（２０３，０８９）を得た。粗製油状物を無水アセト ン（１３００ｆｉｊ）に再溶解し、濃水酸化アンモニウムでｐＨをゆっくりと６ ．７−６゜９に調節した。該生成物を３０分間沈殿させ、次いで、さらなる濃水 酸化アンモニウムでｐＨを８．２に調節した。該混合物を０℃に冷却した後、該 生成物を濾過によって単離し、洗浄し、真空内で乾燥させて白色粉末（１４３， ２９）を得た。

粗製ビスアンモニウム塩を無水アセトン（８１２ｓ＋ｌ）に懸濁し、鉄塩が完全 に溶解するまで脱イオン水を添加した。該溶液を濾過し、シードし、さらなるア セトン（３００ｇｊ）で処理した。該生成物を室温でゆっくりと結晶化し、０℃ に冷却し、濾過し、洗浄し、真空内で乾燥させて白色結晶固体（１２０，５ｇ、 ６９．１％）を得た：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、４００ＭＨｚ）６７．６５ −７．６３（ｍ、ＬＨ）、７．２８−６．９８（ｍ、８Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、３．９３（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、２．９２−２．８５（ｍ、ＩＨ）、２．６５−２．４ ０（ｍ、６Ｈ）、２．３３−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５２（ｍ、 ４Ｈ）、１．３０（ｓ。

８Ｈ）。

［Ｒ−（Ｒ”、Ｓす〕−β−［（４−カルボキシフェニル）チオ］−α−ヒドロ キシ−２−（８−フェニルオクチル）ベンゼンプロパン酸５℃の２Ｒ−トランス −３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカルボン酸リチウ ム塩（１，１６９，３，２４ミリモル）および４−メルカプト安息香酸メチル（ ０，６７２ｙ、４．０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中撹拌 溶液に２５％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０，７４ｇ、３．２４ミ リモル）を添加する。５〜１０℃で約６時間撹拌した後、２．５Ｎ水酸化ナトリ ウム水溶液（３，２４＋＋７．８．０ミリモル）を添加し、該反応をさらに２時 間撹拌し、該反応溶液を水（２０ｉ／）で希釈し、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２，５ に調節する。該反応混合物を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＡ’）で抽出し、有機抽出 物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および溶媒の蒸発に よって標記化合物を得る。

実施例１３ β−［（４−メトキシベンジル）チオ］−α−ヒドロキシ−２−（８−フェニル オクチル）ベンゼンプロパン酸［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”）］−メチルａ）［Ｒ−（Ｒ ”、Ｓｒ）］−Ｂ−［（４−メトキシベンジル）チオ］−α−ヒドロキシ−２− （８−フェニルオクチル）ベンゼンプロパン酸５℃の２Ｒ−トランス−３−［２ −（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカルボン酸リチウム塩（１， １６９，３，２４ミリモル）および４−メトキシベンジルメルカプタン（０，６ １６９，４，０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中撹拌溶液に ２５％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０，７４ｇ、３゜２４ミリモル ）を添加する。５〜１０℃で約６時間撹拌した後、該反応溶液を水（２Ｑｍｌ） で希釈し、３Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２，５に調節する。該反応混合物を酢酸エチル （２Ｘ２０ｆｆｉりで抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥させる。濾過および溶媒の蒸発によって標記化合物を得る。

ｂ）β−［（４−メトキシベンジル）チオ］−α−ヒドロキシ−２−（８−フェ ニルオクチル）ベンゼンプロパン酸［Ｒ−（Ｒ”、Ｓ”）］−メチル実施例１３ ａの生成物を過剰のジアゾメタン／エーテルで処理して標記化合物を得る。

これらの実施例の様々な変形は当業者に明らかであろうし、本発明はこれらの実 施例に限定されるものではなく、以下の請求の範囲によって包含される全ての変 形を含むものである。

国際調査報告 ＰＣ！’／ＵＳ９１１０５４１３ １、ＣＬＡＳＳＩＦＩＣＡＴ工ＯＮ　ＯＦ　５ＵＢＪＥ（ゴＭＡ１テＥＲ（ＣＯ ＮＴ、）ＫＸ、ｎＥＬＤ　５ＥＡＲＣＨＥＤ　（ＣＯＮＴ、）ＰＣＴ／Ｕ３９１ １０５４３３ ＶＬ　ＯＢＩｉＥＲＶＡＴＩＯＮｇ　ＷＥＲＥ　ＵＩＩＸＴＹ　ＯＦ　ＸＮＶＥ ＷＴＸＯＮ　ＸＳ　ＩＪＸＮＸＮＧ　（ＣＯＮＴ、）Ｇｒｏｕｐ　Ｘ：　Ｃｌａ ｉｍｓ　１−６．　ｄｒａｖｎ　ｔｏ　ｉｎｔ＊ｒｍ＠ｄｉａｔ軸、　ｃｌａｓ ｓｉｆｉｅｄｉｎ　ｃｌａｓｓ　５４９，５ｕｂｃｌａｓｓ　５４９フロントペ ージの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２３１／１８ 　７４３１−４Ｃ２４９１０４７１６７−４Ｃ ２４９１０８７１６７−４Ｃ ２４９／１２　７１６７−４Ｃ ２５７１０２７４３３−４Ｃ ２６３／３２　９２８３−４Ｃ ２６３／４６　９２８３−４Ｃ ２８５１０２９２８４−４Ｃ ３０３／３８　８３１４−４Ｃ ３０７／４２　７２５２−４Ｃ ３０７／６４　７２５２−４Ｃ ３１１／２４　７２５２−４Ｃ ３３３／１８　７２５２−４Ｃ ３３３／３４　７２５２−４Ｃ ４０５／１２　８８２９−４Ｃ ４０７１０６８８２９−４Ｃ ４０７／１２　８８２９−４Ｃ ４０９１０６８８２９−４Ｃ ４０９／１２　８８２９−４Ｃ ４１７／１２　９０５１−４Ｃ Ｉ ／／Ａ６１に３１／３９５　ＡＢＥ　９３６０−４Ｃ３１／４２　ＡＢＦ　９３ ６０−４Ｃ ３１／４２５　９３６０−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、　０ Ａ（ＢＦ、　ＢＪ、　ＣＦ、　ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ 、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、 　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、　ＪＰ、　ＫＰ。

ＫＲ，ＬＫ、　ＭＣ，ＭＧ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ、ＳＵ、Ｕ Ｓ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、 Ｒ１は（Ｌ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｔ）ｃ−Ｂ：ａは０または１； ｂは３〜１４； ｃは０または１； ＬおよびＴは独立して硫黄、酸素、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡ＣまたはＣＨ２；ＢはＨ、 Ｃ１−４アルキル、エチニル、トリフルオロメチル、イソプロペニル、フラニル 、チェニル、シクロヘキシルあるいは非置換またはＢｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１− ４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、メチルチオもしくはトリフルオロメチルチオ で一置換されているフェニル； Ｒ２およびＡは独立してＨ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２から選択されるか；あるいはＲ １およびＡがＨである場合、Ｒ２は（Ｌ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｔ）ｃ−Ｂ（こ こで、ａ、ｂ、ｃ、Ｌ、ＴおよびＢは前記定義と同じ）； ＭはＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ４または有機アンモニウム陽イオン］で示される 化合物。
2. ２．ＭがＨまたはＬｉである請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１がフェニルオクチルである請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｒ２およびＡがＨである請求項１記載の化合物。
5. ５．トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカル ボン酸； トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカルボン 酸リチウム塩； ２Ｒ−トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカ ルボン酸；または ２Ｒ−トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカ ルボン酸リチウム塩 である請求項１記載の化合物。
6. ６．トランス−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］オキシランカル ボン酸である請求項１記載の化合物。
7. ７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＭは 式（Ｖ）に関する後記定義と同じ］で示される化合物を、式： Ｒ３Ｓ−Ｈ ［式中、Ｒ３は式（Ｖ）に関する後記定義と同じであり、いずれの反応性基も所 望により保護されていてもよい］ で示される化合物および塩基と反応させることからなる、式：▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｖ）〔式中、 Ｒ１は（Ｌ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｔ）ｃ−Ｂ；ａは０または１； ｂは３〜１４； ｃは０または１； ＬおよびＴは独立して硫黄、酸素、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、またはＣＨ２；ＢはＨ 、Ｃ１−４アルキル、エチニル、トリフルオロメチル、イソプロペニル、フラニ ル、チェニル、シクロヘキシルあるいは非置換またはＢｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１ −４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、メチルチオもしくはトリフルオロメチルチ オで一置換されているフェニル； ＭはＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＮＨ４または有機アンモニウム陽イオン：Ｒ２および Ａは独立してＨ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２またはＮＨ２から選択されるか：あるいは、Ｒ１および ＡがＨである場合、Ｒ２は（Ｌ）ａ−（ＣＨ２）ｂ−（Ｔ）ｃ−Ｂ（ここで、ａ 、ｂ、ｃ、Ｌ、ＴおよびＢは前記定義と同じ）； Ｒ３は（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ５）ＣＯＲ６、ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、 ＣＨ２ＣＨ２Ｚ、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼ｎは０〜６； Ｒ５は水素、アミノまたはＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ；Ｒ６ はヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２ＨまたはＣ１−６アルコキシ；ＺはＳ Ｏ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２またはＣＮ；Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３− ４アルケニル；Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、カルボキシアミ ドまたは（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１２（ここで、ｐは、１または２、Ｒ１２はＣ１ −６アルキルまたはＲ７およびＲ９が水素もしくはＣ１−４アルキルである場合 は水素）；Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１３（こ こで、ｐは１または２、Ｒ１３はＣ１−６アルキルまたは水素）、ただし、ｎが ０である場合、Ｒ５は水素、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は全て水素以外；ｄが０以外 である場合はいずれも、Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素またはＣ１−４アル キル； ｄは０〜６； Ｗは非置換またはＦ、ＥもしくはＤで置換されているフェニル、ピリジルまたは ピリミジルから選択される６員アリールまたはヘテロアリール環；あるいは非置 換またはＦで置換されているテトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チェニ ル、フリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはピ ラゾリルから選択される５員ヘテロアリール環：あるいはＷは▲数式、化学式、 表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼；のいずれか一方； Ｆは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１４およびＲ１５は独立して 水素またはＣ１−４アルキル）；ｐは０〜６； ＶはＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＲ′、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ ＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨまたはテトラゾリル（ここで、Ｒ′は前記定 義と同じ）； Ｒ′はＯＨ、ＮＨ２、アリールオキシまたはＣ１−６アルコキシ；ＥおよびＤは 独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル コキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ アルキルまたはＣ１−４アルキルＣＯ−から選択され、いずれの基も所望により 保護されていてもよい］ で示される化合物の製造方法。
8. ８．ＭがＨまたはＬｉである請求項７記載の製造方法。
9. ９．ＡおよびＲ２がＨである請求項７記載の製造方法。
10. １０．テトラヒドロフラン中で行われる請求項７記載の製造方法。
11. １１．塩基がアルカリ金属アルコキシドまたは水酸化アルカリ金属である請求項 ７記載の製造方法。
12. １２．−１５℃〜２５℃間で行われる請求項７記載の製造方法。
13. １３．１〜２当量のＲ３−ＳＨが使用される請求項９記載の製造方法。
14. １４．Ｒ３がＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ６または−ＣＯＲ′もしくは４−メトキシベン ジルで置換されているフェニルである請求項９記載の製造方法。