PL203519B1 - Sposób wytwarzania (R) i (S)-karnityny oraz zastosowanie zwi azku nitrooksylowego i pochodnej laktonu jako zwi azków po srednich - Google Patents

Description

Opis wynalazku Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania (R) i (S)-karnityny, przy u zyciu pochodnych nitrooksy- lowych oraz zastosowanie zwi azku nitrooksylowego i pochodnej laktonu jako zwi azków po srednich. W zg loszeniu patentowym WO98/56759 opisano pochodne pentaerytrytu o wzorze ogólnym (O 2 NOCH 2 ) m C(CH 2 OH) n (CH 2 COR 1 ) o (COR 1 ) p . Poprzez wieloznaczno sc terminu R 1 wzór obejmuje po- chodne nitryloksylowe karnityny, w szczególno sci chlorek nitryloksy-karnityny, jej sól oboj etn a i ester z (1-alkoksykarbonylometylo-2-trialkiloamoniowo)etanolem. Mo zna tak ze zauwa zy c w opisie race- miczny ester nitryloksykarnityny z alkoholem (1-alkoksykarbonylometylo-2-trialkiloamoniowo) etylo- wym, wprowadzany w mieszaninach zawieraj acych równomolowe ilo sci (R) i (S) izomerów. W opisie tym wymieniona jest aktywno sc przeciw-anginowa tych zwi azków. Nitryloksykarnityn e wytwarza si e tak ze jako zwi azek po sredni. Przyk ladami zwiazków s a mieszaniny racemiczne. Jedynym przyk ladem jaki mo zna znale zc jako metod e wytwarzania, w którym stosuje si e L-karnityn e, jest reakcja z chlor- kiem kwasu 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetylo)propionowego, przyk lad 17. Uzyskany zwi azek (nie identyfikowany ani fizyko-chemicznie ani strukturalnie) nie jest w laczony do zastrze ze n patentowych i nie jest wymieniony w rozwa zaniach o jego przypuszczalnej aktywno sci farmakologicznej. W cytowa- nym zg loszeniu patentowym nie podano ogólnego schematu otrzymywania zwi azków; tak wi ec opisa- ne zwi azki trzeba odszukiwa c w przyk ladach wytwarzania. Nie podano zadnych danych o aktywno sci farmakologicznej. Nitryloksylowe pochodne (R) i (S)-karnityny s a tak ze przydatnymi zwi azkami po srednimi w syn- tezie prowadz acej do wytwarzania chiralnych syntonów o konfiguracji (R) lub (S) zawieraj acych 3-4 atomy w egla takich jak np. 3-hydroksy- ?-butyrolakton, 1,2,4-butanotriol, 3-hydroksytetrahydrofuran, 3-hydroksypirolidyna, 2,3-dihydroksypropyloamina stosowanych w syntezach przemys lowych enan- cjomerycznie czystych leków. Jednak ze, (R) i (S)-karnityna nie s a obecnie dost epne po niskiej cenie. Tak wi ec by loby ekonomicznie korzystne i przydatne dysponowanie procesami dogodnymi i nadaj a- cymi si e do syntezy w du zej skali umo zliwiaj acymi stereospecyficzne przekszta lcanie (S)-karnityny w (R)-karnityn e lub odwrotnie. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze enancjomerycznie wzbogacone nitryloksylowe po- chodne (S)-karnityny, stanowia odpowiednie zwi azki po srednie do wytwarzania (R)-karnityny i jej po- chodnych, i odwrotnie. Przedmiotem opisanego tutaj wynalazku jest sposób wytwarzania (R) i (S) karnityny przy zasto- sowaniu pochodnych karnityny o wzorze ogólnym (I) w formie optycznie aktywnej o konfiguracji bez- wzgl ednej (R) lub (S). Wed lug wynalazku sposób wytwarzania (R)-karnityny charakteryzuje si e tym, ze wychodzi si e z odpowiedniego enancjomeru (S) zwi azku o wzorze (I) w którym Y oznacza grup e OR lub NR 1 R 2 , gdzie R oznacza wodór, C 1 -C 10 alkil lub C 1 -C 10 alkil podstawiony przez C 6 -C 10 aryl, i wymieniony aryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub wi ecej C 1 -C 4 alkile; R 1 i R 2 , które mog a by c takie same lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru, C 1 -C 10 alkil lub alkil pod- stawiony przez C 6 -C 10 aryl, i wymieniony aryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub wi ecej C 1 -C 4 alkile, lub, wzi ete razem, tworz a pier scie n heterocykliczny zbudowany z 5-7 atomów zawieraj acy atom azotu; lub Y oznacza reszt e zestryfikowanego polialkoholu co najmniej jednym równowa znikiem kwasu azotowego; X - oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego lub nieorganicznego,PL 203 519 B1 3 lub, je sli Y oznacza grup e OH, produkt o wzorze (I) mo ze wyst epowa c w postaci soli oboj etnej o strukturze (II) i traktuje wymienione zwi azki rozcie nczonymi zasadami, przy czym zasad e wybiera si e z grupy obej- mujacej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcienczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, ko- rzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°C przy pH of 7 do 10. W korzystnym wykonaniu sposobu X - wybrany jest z grupy obejmuj acej NO 3 - , Cl - , Br - , I - , HSO 4 - , (SO 4 -- ) 0,5 , H 2 PO 4 - , (HPO 4 2- ) 0,5 , (PO 4 3- ) 0,33 , reszt e hydroksykwasu, reszt e kwasu dikarboksylowego, OSO 2 Z - , OCOZ - lub OCOH - gdzie Z oznacza C 1 -C 10 alkil lub alkil podstawiony przez jeden lub wi ecej atom fluorowca, C 6 -C 10 aryl, przy czym wymieniony aryl ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub wi ecej atomów fluorowca, grup e C 1 -C 4 alkilow a, lub C 1 -C 4 alkoksylow a. Korzystniej X - wybrany jest z grupy obejmuj acej migdalan, orotonian, kwa sny asparaginian, kwa sny cytrynian, fumaran i kwa sny fumaran, mleczan, maleinian i kwa sny maleinian, sluzan, gluko- zofosforan, winian i kwa sny winian, bursztynian, kwa sny bursztynian, szczawian, jab lczan i kwa sny jab lczan. W innym korzystnym wykonaniu sposobu X - oznacza jon azotanowy i Y oznacza OH. Wymienion a rozcie nczon a zasad a jest korzystnie wodorow eglan sodu. Zasad e rozcie ncza si e wod a lub mieszanin a wody i mieszaj acego si e z wod a rozpuszczalnika organicznego. Wynalazek obejmuje tak ze sposób wytwarzania (R)-karnityny, charakteryzuj acy si e tym, ze obejmuje nast epuj ace etapy: a) dzia lanie na enancjomer o wzorze III o konfiguracji bezwzgl ednej (S) w którym T oznacza grup e hydroksylow a lub T oznacza grup e opuszczaj ac a, znaczenie X 1 - , któ- ry jest identyczny z lub ró zny od X - , wymieniono powy zej, czynnikiem nitruj acym, podczas którego nie po- wstaje wi azanie z asymetrycznym atomem w egla, prowadz ace do otrzymania zwi azku o wzorze (I), w którym znaczenia podstawników s a takie jak podano w zastrze zeniu 1 z t a sam a konfiguracja bez- wzgl edn a, któr a posiada l zwi azek o wzorze (III); b) dzia lanie na zwi azek o wzorze (I) rozcie nczon a zasad a, przy czym zasad e wybiera si e z gru- py obejmuj acej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, korzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°C przy pH of 7 do 10. Wymienione czynniki nitruj ace korzystnie wybiera si e z grupy obejmuj acej: stezony kwas azo- towy, mieszanin e kwasu azotowego i kwasu siarkowego, mieszanin e kwasu azotowego i bezwodnika octowego. Ponadto wynalazek obejmuje sposób wytwarzania (R)-karnityny, charakteryzuj acy si e tym, ze obejmuje nast epuj ace etapy: a) dzia lanie na enancjomer o wzorze (III) o absolutnej konfiguracji (R)PL 203 519 B1 4 w którym T oznacza grup e hydroksylow a lub T oznacza grup e opuszczaj ac a, znaczenie X 1 - , który jest identyczny z lub ró zny od X - , wymieniono powy zej, czynnikiem nitruj acym, podczas którego wed lug mechanizmu podstawienia nukleofilowego S N 2 zachodzi wymiana grupy T i otrzymuje si e zwi azek o wzorze (I), w którym znaczenia podstawników s a takie jak podano w zastrze zeniu 1 z prze- ciwn a konfiguracj a bezwzgl edn a do konfiguracji zwi azku o wzorze (III); b) poddanie zwi azku o wzorze (I) dzia laniu rozcie nczonych zasad, przy czym zasad e wybiera si e z grupy obejmuj acej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek orga- niczny, korzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°C przy pH of 7 do 10. Wymienione czynniki nitruj ace korzystnie wybiera si e z grupy obejmuj acej: azotany metali alka- licznych, azotany ziem alkalicznych, azotan srebra, azotan amonu lub azotan tetraalkiloamoniowy. Przy czym sposób ten korzystnie prowadzi si e bez wyodr ebniania zwi azku o wzorze (I). Wynalazek dotyczy takze sposobu wytwarzania (S)-karnityny, charakteryzuj acego si e tym, ze obejmuje nast epuj ace etapy: a) dzia lanie na enancjomer o konfiguracji bezwzgl ednej (R) zwi azku o wzorze (III), tak jak opi- sano wy zej, czynnikiem nitruj acym, podczas którego nie powstaje wi azanie z asymetrycznym atomem w egla, prowadz ace do otrzymania zwi azku o wzorze (I), w którym znaczenia podstawników s a takie jak podano wy zej z t a sam a konfiguracj a bezwzgl edn a, któr a posiada l zwi azek o wzorze (III); b) poddanie zwi azku o wzorze (I) dzia laniu rozcie nczonych zasad, przy czym zasad e wybiera sie z grupy obejmuj acej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, korzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie tempe- ratur od 50 do 100°C przy pH of 7 do 10. Sposób wytwarzania (S)-karnityny obj ety tak ze wynalazkiem, charakteryzuje si e tym, ze obej- muje nast epuj ace etapy: a) dzia lanie na enancjomer o konfiguracji (S) zwi azku o wzorze (III), tak jak opisano wy zej, czynnikiem nitruj acym, podczas którego wed lug mechanizmu podstawienia nukleofilowego S N 2 za- chodzi wymiana grupy T i otrzymuje si e zwi azek o wzorze (I) z przeciwn a konfiguracj a bezwzgl edn a do konfiguracji zwi azku o wzorze (III); b) poddanie zwi azku o wzorze (I) dzia laniu rozcie nczonych zasad, przy czym zasad e wybiera sie z grupy obejmuj acej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, korzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie tempe- ratur od 50 do 100°C przy pH of 7 do 10. Wynalazek obejmuje zastosowanie zwi azków nitrooksylowych o wzorze (I) lub (II) zdefiniowa- nych wy zej jako zwi azku po sredniego w sposobach wed lug wynalazku. Sposób wytwarzania (R)-karnityny z (S)-karnityny lub odwrotnie wed lug wynalazku, charaktery- zuje si e tym, ze na zwi azek o wzorze (IV), enancjomerycznie wzbogacony, odpowiednio, w enancjo- mer o konfiguracji bezwzgl ednej (R) lub (S) dzia la si e rozcie nczonymi zasadami, przy czym zasad e wybiera si e z grupy obejmuj acej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, korzystnie N-metylo- pirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°C przy pH od 7 do 10.PL 203 519 B1 5 Wynalazek te z dotyczy sposobu wytwarzania (R)-karnityny z (S)-karnityny lub odwrotnie pole- gaj acy na tym, ze: a) przekszta lca si e zwi azek o wzorze (I) opisany wy zej w którym Y = OR lub NR 1 R 2 , gdzie R = H, C 1 -C 10 alkil, lub podstawiony alkil i gdzie R 1 i R 2 , jednakowe lub ró zne od siebie, oznaczaj a atom wodo- ru, C 1 -C 10 alkil i X - = NO 3 - , w zwi azek o wzorze (IV) enancjomerycznie wzbogacony, odpowiednio, w enancjomer o konfiguracji bezwzgl ednej (R) lub (S): organicznymi lub nieorganicznymi zasadami, przy czym zasad e wybiera si e z grupy obejmuj acej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, korzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°C przy pH od 7 do 10. W sposobie wed lug wynalazku, korzystnie anion azotanowy w ko ncowym produkcie przekszta l- ca si e w anion X - oznaczaj acy anion farmaceutycznie dopuszczalnego organicznego lub nieorganicz- nego kwasu. Przy czym w korzystnym wykonaniu wymiana grupy X - zachodzi za pomoc a zywicy jo- nowo-wymiennej lub za pomoc a elektrodializy. Wynalazek dotyczy zastosowanie pochodnej laktonu, zwi azku o wzorze (IV) jako zwi azku po sredniego w sposobie wed lug wynalazku. Przyk ladami C 1 -C 10 alkili s a metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, oktyl, nonyl, decyl i wszyst- kie ich mo zliwe izomery. Przyk ladami podstawionych alkili s a benzyl i fenyloetyl. Przyk ladami podstawionych aryli s a tolil, ksylil i jego izomery. Przyk ladami polialkoholi s a mono- lub diazotan glicerylu, monoazotan izosorbidu, di- lub triazo- tan erytrytylu, mono-, di- lub triazotan pentaerytrytylu. Przyk ladami anionów kwasów organicznych lub kwasów nieorganicznych s a NO 3 - , Cl - , Br - , I - , HSO 4 - , (SO 4 - ) 0,5 , H 2 PO 4 - , (HPO 4 2- ) 0,5 , (PO 4 3- ) 0,33 , reszta hydroksykwasu, reszta kwasu dikarboksylowe- go, OSO 2 Z - , OCOZ - lub OCOH - gdzie Z oznacza C 1 -C 10 alkil, podstawiony alkil taki jak np. trifluorow- cometyl lub benzyl, aryl, taki jak np. fenyl, tolil, fluorowcofenyl lub alkoksyfenyl. Przez fluorowiec ro- zumie si e fluor, chlor, brom i jod. Korzystnymi przyk ladami anionów kwasów organicznych lub kwasów nieorganicznych s a aniony pochodz ace od farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, spo sród któ- rych, oprócz przedstawionych przyk ladowo powy zej, wymieniliby smy szczególnie migdalan, orotonian, wodoroasparaginian, wodorocytrynian, fumaran i wodorofumaran, maleinian i wodoromaleinian, slu- zan, jab lczan i wodorojab lczan, glukozofosforan, winian i wodorowinian, bursztynian, wodoroburszty- nian, szczawian. Przyk ladami heterocyklicznych pier scieni zbudowanych z 5-7 atomów i zawieraj acych atom azotu s a tetrahydropirol, piperydyna, piperazyna, morfolina, alkilo-morfolina i azepina. Korzystne s a zwi azki o konfiguracja bezwzgl ednej (R).PL 203 519 B1 6 Ponadto korzystne s a zwi azki o konfiguracja bezwzgl ednej (R) i w których X - oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu, mianowicie zwi azek o wzorze (I) w postaci enancjomerycz- nie wzbogaconej w izomer o konfiguracji bezwzgl ednej (R). Zwi azki o wzorze (I) lub (II) wytwarza si e wykorzystuj ac znane (same w sobie) metody, gdzie wychodzi si e ze zwi azków o wzorze (III), i znanych czynników nitruj acych takich jak np. st ezony kwas azotowy, mieszanina kwas azotowy/kwas siarkowy, mieszanina kwas azotowy/bezwodnik octowy, itp., gdy T jest grup a hydroksylow a lub gdy T jest dobr a grup a opuszczaj ac a; lub dzia laj ac azotanami me- tali alkalicznych, azotanami metali ziem alkalicznych, azotanem srebra, azotanem amonu lub azota- nem tetra-alkiloamoniowym, gdy T jest dobr a grup a opuszczaj ac a tak a jak np. grupa OSO 2 Z, gdzie Z jest jak zdefiniowano powy zej. Sposób wytwarzania ilustruje nast epuj acy schemat: gdzie T oznacza grup e hydroksylow a lub T oznacza grup e opuszczaj ac a, znaczenie X 1 - , który jest identyczny z lub ró zny od X, wymieniono powy zej. Grup e X - mo zna, po reakcji z uk ladem nitruj acym, zmienia c stosuj ac znane techniki takie jak u zycie zywic jono-wymiennych lub metod a elektrodializy, zgodnie z wymaganiami w kontek scie mo z- liwo sci wyszczególnionych powy zej. Zwi azki wyj sciowe o wzorze (III) s a optycznie aktywne i, w zale zno sci od u zytego uk ladu nitru- jacego, otrzymuje si e produkty o wzorze (I) o tej samej konfiguracji bezwzgl ednej jak a posiadaj a zwi azki wyj sciowe o wzorze (III) lub o konfiguracja bezwzgl ednej przeciwnej; i, aby by c precyzyjnym, zachowanie konfiguracji bezwzgl ednej ma miejsce wówczas gdy u zyty w reakcji srodek nitruj acy nie uczestniczy w tworzeniu wi azania z asymetrycznym atomem w egla, podczas gdy inwersj e (odwróce- nie) konfiguracji obserwuje si e w przypadku u zycia srodków nitruj acych, których mechanizm dzia lania polega na reakcji podstawienia nukleofilowego S N 2 z wymian a grupy T. Opisany tu wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania (R)-karnityny na skal e przemys low a, w którym wychodzi si e z odpowiedniego (S) enancjomeru stanowi acego surowy materia l dost epny w du zych ilo sciach i po niskich kosztach, wynikaj acych z tego, ze jest on latwo otrzymywany jako pro- dukt uboczny w procesach przemys lowych rozdzielania mieszaniny racemicznej (R,S)-karnityna lub (R,S)-karnityno-amidu z optycznie aktywnymi kwasami takimi jak kwas winowy, kwas dibenzoilo- -winowy, kwas kamforowy lub kwas kamforosulfonowy, poprzez wytwarzanie pochodnych o wzorze ogólnym (I) lub (II). Ostatnio opisano szereg procesów wytwarzania (R)-karnityny, w których wychodzi si e z odpo- wiadaj acego (S) enancjomeru; w szczególno sci w patentach ameryka nskich US 5412113 i 5599978 opisano, ze (S) karnityn e estryfikuje si e aby zabezpieczy c grup e karboksylow a; tak otrzymany ester przekszta lca si e nast epnie w odpowiedni mezylan i pó zniej poddaje hydrolizie celem odtworzenia grupy karboksylowej; przy odpowiedniej warto sci pH tworzy si e chiralny lakton, który posiada zadan a konfiguracj e (R) i który nast epnie w wyniku zasadowej hydrolizy daje (R)-karnityn e. Proces ten, nie jest jednak pozbawiony wad wynikaj acych zarówno z konieczno sci zabezpieczania i nast epnie odbez- pieczania funkcji karboksylowej i poniewa z do wytwarzania mezylanu z dobrymi wydajno sciami nale zy u zy c nadmiar bezwodnika kwasu metanosulfonowego co w konsekwencji prowadzi do powstawania w du zych ilo sciach kwasu metanosulfonowego jako produktu ubocznego oraz poniewa z mo zliwe jest tworzenie si e ca lkiem du zych ilo sci krotonoilobetainy jako produktu ubocznego. W przeciwie nstwie do powy zszego, sposób wed lug niniejszego wynalazku, w którym stosuje si e pochodne o wzorze (I), i korzystnie tak a pochodn a gdzie Y = OH i X - = NO 3 - o konfiguracji bezwzgl ed- nej (S), lub zwi azek o wzorze (II) o konfiguracji bezwzgl ednej (S), latwo daj ace si e otrzyma c z (S)-karnityny w reakcji z kwa snymi mieszaninami nitruj acymi, stwarza mo zliwo sc wytwarzania (R)-karnityny bardzo prostym sposobem, z mniejsz a ilo sci a etapów, wysok a wydajno scia i wysok a stereospecyficzno sci a, przez dzia lanie zasad nieorganicznych i organicznych na wcze sniej wymienio-PL 203 519 B1 7 ne zwi azki o wzorach (I) lub (II) w wodzie lub w mieszaninach wody z rozpuszczalnikiem organicznym mieszajacym si e z wod a, operuj ac w zakresie warto sci pH od 7 do 10, i korzystnie przy warto sci pH z zakresu od 7,5 do 9,5 i nawet korzystniej od 8 do 9 oraz w temperaturze 50-100°C, i korzystnie w temperaturze 60-80°C. Proces ten mo zna zrealizowa c nawet bez wyodr ebniania pochodnych (I) lub (II); tak wi ec mo zliwe jest przekszta lcenie (S)-karnityny w (R)-karnityn e w „jednym naczyniu". Korzystnymi zasadami s a wodorow eglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych i ftalimidek potasu. My slac tym razem w mniejszym stopniu o skali przemys lowej mo zliwe jest oczywi scie przepro- wadzenie odwrotnego przekszta lcenia (R)-karnityny w (S)-karnityn e wed lug tego samego procesu. Dalszym aspektem opisanego tutaj wynalazku jest sposób wytwarzania (R)-karnityny z (S)-karnityny lub odwrotnie poprzez zastosowanie zwi azku po sredniego o wzorze (IV) enancjome- rycznie wzbogaconego odpowiednio w enancjomer o konfiguracji bezwzgl ednej (R) i (S), wytworzone- go w jakikolwiek sposób, a korzystnie wychodz ac z pochodnej o wzorze (I), w którym Y = OR lub NR 1 - R 2 gdzie R = H, C 1 -C 10 alkil lub podstawiony alkil i gdzie R 1 i R 2 , identyczne lub ró zne od siebie ozna- czaj a alkil, wodór i X - = NO 3 - , który zadaje si e zasadami organicznymi lub nieorganicznymi w wodzie lub w mieszaninach wody i mieszaj acego si e z wod a rozpuszczalnika organicznego. Poni zsze przyk lady ilustruj a wynalazek. P r z y k l a d 1 Wytwarzanie azotanu (R)-3-nitryloksykarnityny Roztwór (R)-karnityny ((20 g; e.e. (nadmiar enancjomeryczny) 99%)), w 65% kwasie azoto- wym (178 g), och lodzony w temperatury 0-5°C dodaje si e powoli do 98% bezwodnika octowego (652,2 g) w ci agu 12 godzin. Po zako nczeniu dodawania mieszanina doprowadza si e do temperatury pokojowej i kontynuuje mieszanie przez nast epne 6 godzin po czym rozcie ncza eterem izopropylo- wym (0,6 1), z wytworzeniem (w ci agu 1-2 godzin) bia lego osadu, który ods acza si e, przemywa ete- rem izopropylowym i suszy otrzymuj ac azotan (R)-3-nitryloksykarnityny (27,8 g; wydajno sc 83%), o temperaturze topnienia 125,5-127°C i skr ecalno sci w la sciwej [ a] D 25 = -34,66, [ a] D 20 = -36,7 (c=10%, H 2 O). Widmo 1 H-NMR (D 2 O): d 5,85-6,00 [m, 1H,-CH(ONO 2 ) - ]; 3,75-4,05 [m, 2H,-CH 2 -N + (CH 3 ) 3 )]; 3,25 [s, 9H,N + (CH 3 ) 3 )]; 2,85-3,20 [m, 2H,-CH 2 -CCOH] w ppm. Analiza elementarna: C 30,98; H 5,41; N 15,38. P r z y k l a d 2 Wytwarzanie azotanu (R)-3-nitryloksykarnityny Roztwór (R)-karnityny (20 g; e.e. 99%) w 65% kwasie azotowym (88 g) och lodzony w tempe- ratury 5°C dodaje si e powoli do 98% bezwodnika octowego (200 g) w ci agu 2 godzin. Po zako nczeniu dodawania mieszanin e utrzymuje si e w temperaturze 5-10°C przez 3,5 godziny. Po przeróbce podob- nej do podanej w poprzednim przyk ladzie otrzymuje si e azotan (R)-3-nitryloksykarnityny (26,8 g; wy- dajno sc 80%). P r z y k l a d 3 Wytwarzanie azotanu (R)-3-nitryloksykarnityny Syntez e wykonuje si e wed lug Przyk ladu 1, lecz pod koniec reakcji wi ekszo sc nadmiaru HNO 3 i kwasu octowego oddestylowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem 1333,22 Pa (10 mm Hg). Nast epnie pozosta lo sc wytr aca si e dodaj ac octan etylu (0,4 1) otrzymuj ac azotan (R)-3-nitrylo- ksykarnityny o porównywalnych w la sciwo sciach. P r z y k l a d 4 Wytwarzanie azotanu (S)-3-nitryloksykarnityny Roztwór (S)-karnityny (1 g; e.e. 99%) w 65% kwasie azotowym (8,9 g) och lodzony w tempera- tury 0-5°C dodaje si e powoli do 98% bezwodnika octowego (27,3 g) w ci agu 1 godziny. Po zako ncze- niu dodawania mieszanin e doprowadza si e do temperatury pokojowej i kontynuuje mieszanie przezPL 203 519 B1 8 nast epne 6 godzin po czym rozcie ncza j a eterem etylowym (75 ml), otrzymuj ac po 2 godzinach bia ly osad, który ods acza si e, przemywa eterem i suszy otrzymuj ac azotan (S)-3-nitryloksykarnityny (1,33 g; wydajno sc 80%), o temperaturze topnienia 125,5-127°C i skr ecalno sci w la sciwej [ a] D 25 = + 34,97 (c = 10% H 2 O). P r z y k l a d 5 Wytwarzanie (R)-karnityny Roztwór azotanu (S)-3-nitryloksykarnityny (1 g), otrzymany wed lug procedury z przyk ladu 4, w wodzie (20 ml) miesza si e z NaHCO 3 (0,62 g) i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 66 godzin. Uzyskuje si e ca lkowite ilo sciowe przekszta lcenie wyj sciowego zwi azku do azotanu (R)-karnityny o nadmiarze enancjomerycznym e.e. 99%. Tak otrzymany produkt znajduj acy si e w roztworze wod- nym przekszta lca si e w sól oboj etn a dzia laj ac zywic a jono-wymienn a, pó zniejsze zatezenie roztworu wodnego i krystalizacj e; otrzymuje si e 0,8 g (R)-karnityny o skr ecalno sci w la sciwej [ a] D 25 = -30,5 (c = 10% H 2 O). P r z y k l a d 6 Wytwarzanie (R)-karnityny Gdy post epuje si e wed lug Przyk ladu 5 prowadz ac reakcj e w temperaturze 80°C jest ona zako n- czona po 8 godzinach. P r z y k l a d 7 Wytwarzanie (R)-karnityny Roztwór azotanu (S)-3-nitryloksykarnityny (1 g), otrzymany wed lug procedury z przyk ladu 4, w wodzie (20 ml) miesza si e z NaHCO 3 (0,62 g) i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 66 godzin. Uzyskuje si e ca lkowite ilo sciowe przekszta lcenie wyj sciowego zwi azku do azotanu (R)-karnityny o nadmiarze enancjomerycznym e.e. 99%. Tak otrzymany produkt znajduj acy si e w roztworze wod- nym przekszta lca si e w sól oboj etn a metod a elektrodializy, pó zniejsze zat ezenie roztworu wodnego i krystalizacj e; otrzymuje si e 0,7 g (R)-karnityny o skr ecalno sci w la sciwej [ a] D 25 = -30,1 (c = 10% H 2 O). P r z y k l a d 8 Wytwarzanie azotanu (S)-nitryloksykarnityny 65% kwas azotowy (150 g) odwadnia si e („bezwodnikuje") dodaj ac Ac 2 O w temperaturze 5°C (297,7 g). Ponownie w temperaturze 5°C dodaje si e kolejno (S)-karnityn e w formie soli oboj etnej (50 g) i dalsz a porcj e bezwodnika octowego (31,5 g). Po zako nczeniu dodawania mieszanin e reakcyjn a po- zostawia si e do przereagowania w temperaturze pokojowej na 17 godzin i nast epnie nadmiar kwasu azotowego oddestylowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem 2666,44 Pa (20 mm Hg). Pozosta lo sc wytr aca si e dodaj ac EtOAc (1,2 l) otrzymuj ac azotan (S)-3-nitryloksykarnityny (66,8 g; wydajno sc 80%). P r z y k l a d 9 Wytwarzanie azotanu (S)-nitryloksykarnityny 65% kwas azotowy (150 g) odwadnia si e („bezwodnikuje") dodaj ac Ac 2 O w temperaturze 5°C (300 g; 3,1 moli). Ponownie w temperaturze 5°C dodaje si e kolejno (S)-karnityn e w formie soli oboj et- nej (100 g; 0,62 moli) i dalsz a porcj e bezwodnika octowego (63 g). Odstawia si e ozi ebianie i, po 18 godzinach w temperaturze pokojowej, pozosta lo sc wytr aca si e octanem etylu (2,4 l) otrzymuj ac azotan (S)-3-nitryloksykarnityny (134 g; wydajnosc 80,5%). P r z y k l a d 10 Wytwarzanie azotanu (S)-nitryloksykarnityny Roztwór (S)-karnityny (forma soli oboj etnej, 100 g) w 90% HNO 3 (215 g) miesza si e powoli z AC 2 O (187,5 g) utrzymuj ac temperature pomi edzy 5 i 10°C. Po zako nczeniu dodawania mieszanin e reakcyjn a pozostawia si e do przereagowania w temperaturze 5-10°C. Po 2 godzinach nadmiar kwasu azotowego odparowuje si e wed lug Przyk ladu 8 i pozosta lo sc wytr a- ca si e octanem etylu (2,4 1) otrzymuj ac azotan (S)-3-nitryloksykarnityny (136 g; wydajno sc 81,4%). P r z y k l a d 11 Wytwarzanie (R)-karnityny poprzez ß-laktonowy zwi azek po sredni Roztwór azotanu (S)-3-nitryloksykarnityny (1 g), otrzymany wed lug procedury z przyk ladu 4, w wodzie (20 ml) miesza si e z NaHCO 3 (0,31 g) i ogrzewa do temperatury 45°C. Po 48 godzinach obserwuje si e powstanie azotanu ?-laktonu. 1 H-NMR (D 2 O) = 5,25-5,35 (m, 1H), 3,98-3,86 (m,3H), 3,55-3,45 (dd,1H), 3,24 (s,9H). Dzia laj ac 0,31 g ilo sci a NaHCO 3 i ogrzewaj ac w temperatury 80°C otrzymuje si e (R)-karnityn e o nadmiarze enancjomerycznym wy zszym ni z 98%.PL 203 519 B1 9 P r z y k l a d 12 Wytwarzanie (R)-karnityny bez wyodr ebniania (R)-nitryloksykarnityny Post epuje si e wed lug Przyk ladu 9 lecz zamiast wytr acania (S)-nitryloksykarnityny surowy pro- dukt poddaje si e na koniec destylacji w celu usuni ecia kwasu azotowego i wi ekszo sci kwasu octowe- go, i bezpo srednio do pozosta lo sci odpowiednio rozcie nczonej H 2 O (3,3 l) dodaje si e KHCO 3 (257 g); po 8 godzinach w temperaturze 80°C uzyskuje si e ca lkowit a przemian e do azotanu (R)-karnityny. Tak otrzymany produkt b ed acy w roztworze wodnym przekszta lca si e w sól oboj etn a dzia laj ac zywic a jono-wymienn a; po pó zniejszym zatezeniu roztworu wodnego i krystalizacji otrzymuje si e 82 g (R)-karnityny o skr ecalno sci w lasciwej [ a] D 25 = -28,5 (c = 10% H 2 O). P r z y k l a d 13 Wytwarzanie (R)-karnityny bez wyodr ebniania (R)-nitryloksykarnityny Do mieszaniny (S)-karnityny (forma soli oboj etnej; 100 g; 0,62 mola) w lodowaty CH 3 COOH (100 g) dodaje si e 100% HNO 3 (117,2 g; 1,86 moli) utrzymuj ac temperatur e 10°C i w ci agu 1 godziny i 5 minut. Nast epnie, temperatur e obni za si e do 0-5°C i dodaje si e bezwodnik octowy (76 g; 0,744 moli) w ci agu 2 godzin i 10 minut. Po utrzymywaniu mieszaniny reakcyjnej w niskiej temperaturze (3-5°C) przez 3 godziny licz ac od pocz atku dodawanie mas e reakcyjn a odstawia si e na noc w tempe- raturze 5°C. Nast epnego ranka temperatur e podnosi si e do 19 °C i dodaje si e octan etylu (835 ml) w celu wytr acenia azotanu nitryloksykarnityny. Po mieszaniu zawiesiny przez 30 minut s aczy si e j a i przemywa octanem etylu (330 ml). Wilgotny osad z s aczka (164,6 g) rozpuszcza si e w wodzie (760 ml) i do roztworu dodaje si e NaHCO 3 (94,53 g; 1,125 moli). Calo sc utrzymuje si e w temperaturze 80°C przez 9 godzin, roztwór rozcie ncza wod a (760 ml) i przepuszcza przez jonit IR 120 (H + ) (1320 ml) w celu wychwycenia karnityny. Po przemyciu wod a do odczynu oboj etnego (ca lkowite usuni ecie kwa- sowo sci), produkt eluuje si e 1N NH 3 i roztwór amoniakalny zat eza i usuwa azeotropowo alkoholem izobutylowym wod e otrzymuj ac (R)-karnityn e w formie soli oboj etnej o nadmiarze enancjomerycznym wy zszym ni z 98% (70,8 g; wydajno sc 70,2%). P r z y k l a d 14 Wytwarzanie ß-laktonowego zwi azku po sredniego Roztwór azotanu (S)-3-nitryloksykarnityny (1 g), otrzymany wed lug metody z przyk ladu 4, w N-metylopirolidonie (20 ml) miesza si e z ftalimidkiem potasu (0,825 g; 0,00446 mola). After 20 go- dzinach obserwuje si e powstawanie azotanu ß-laktonu. 1 H-NMR, (D 2 O) = 5,25-5,35 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 3H), 3,55-3,45 (dd, 1H), 3,24 (s, 9H). PL

Claims (19)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Sposób wytwarzania (R)-karnityny, znamienny tym, ze wychodzi si e z odpowiedniego enan- cjomeru (S) zwi azku o wzorze (I) w którym Y oznacza grup e OR lub NR 1 R 2 , gdzie R oznacza wodór, C 1 -C 10 alkil lub C 1 -C 10 alkil podstawiony przez C 6 -C 10 aryl, i wymieniony aryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub wi ecej C 1 -C 4 alkile; R 1 i R 2 , które mog a by c takie same lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru, C 1 -C 10 alkil lub alkil pod- stawiony przez C 6 -C 10 aryl, i wymieniony aryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub wi ecej C 1 -C 4 alkile, lub, wzi ete razem, tworz a pier scie n heterocykliczny zbudowany z 5-7 atomów zawieraj acy atom azotu; lub Y oznacza reszt e zestryfikowanego polialkoholu co najmniej jednym równowa znikiem kwasu azotowego; X - oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego lub nieorganicznego,PL 203 519 B1 10 lub, je sli Y oznacza grup e OH, produkt o wzorze (I) mo ze wyst epowa c w postaci soli oboj etnej o strukturze (II) i traktuje wymienione zwi azki rozcie nczonymi zasadami, przy czym zasad e wybiera si e z grupy obej- mujacej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcienczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, ko- rzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°C przy pH of 7 do 10.
2. 2. Sposób wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze X - wybrany jest z grupy obejmuj acej NO 3 - , Cl - , Br - , I - , HSO 4 - , (SO 4 -- ) 0,5 , H 2 PO 4 - , (HPO 4 2- ) 0,5 , (PO 4 3- ) 0,33 , reszt e hydroksykwasu, reszt e kwasu dikarbo- ksylowego, OSO 2 Z - , OCOZ - lub OCOH - gdzie Z oznacza C 1 -C 10 alkil lub alkil podstawiony przez jeden lub wi ecej atom fluorowca, C 6 -C 10 aryl, przy czym wymieniony aryl ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub wi ecej atomów fluorowca, grup e C 1 -C 4 alkilow a, lub C 1 -C 4 alkoksylow a.
3. 3. Sposób wed lug zastrz. 2, znamienny tym, ze X - wybrany jest z grupy obejmuj acej migdalan, orotonian, kwa sny asparaginian, kwa sny cytrynian, fumaran i kwa sny fumaran, mleczan, maleinian i kwa sny maleinian, sluzan, glukozofosforan, winian i kwa sny winian, bursztynian, kwa sny bursztynian, szczawian, jab lczan i kwa sny jab lczan.
4. 4. Sposób wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze X - oznacza jon azotanowy i Y oznacza OH.
5. 5. Sposób wedlug dowolnego z zastrz. 1-4, znamienny tym, ze wymienion a rozcie nczon a za- sad a jest wodorow eglan sodu.
6. 6. Sposób wed lug dowolnego z zastrz. 1-5, znamienny tym, ze wymienion a zasad e rozcie ncza sie wod a lub mieszanin a wody i mieszaj acego si e z wod a rozpuszczalnika organicznego.
7. 7. Sposób wytwarzania (R)-karnityny, znamienny tym, ze obejmuje nast epuj ace etapy: a) dzia lanie na enancjomer o wzorze III o konfiguracji bezwzgl ednej (S) w którym T oznacza grup e hydroksylow a lub T oznacza grup e opuszczaj ac a, znaczenie X 1 - , który jest identyczny z lub ró zny od X - , wymieniono powy zej, czynnikiem nitruj acym, podczas którego nie po- wstaje wi azanie z asymetrycznym atomem w egla, prowadz ace do otrzymania zwi azku o wzorze (I), w którym znaczenia podstawników s a takie jak podano w zastrze zeniu 1 z t a sam a konfiguracja bez- wzgl edn a, któr a posiada l zwi azek o wzorze (III); b) dzia lanie na zwi azek o wzorze (I) rozcie nczon a zasad a, przy czym zasad e wybiera si e z gru- py obejmuj acej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, korzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°C przy pH of 7 do 10.
8. 8. Sposób wed lug zastrz. 7, znamienny tym, ze wymienione czynniki nitruj ace wybiera si e z grupy obejmuj acej: st ezony kwas azotowy, mieszanin e kwasu azotowego i kwasu siarkowego, mie- szanin e kwasu azotowego i bezwodnika octowego.
9. 9. Sposób wytwarzania (R)-karnityny, znamienny tym, ze obejmuje nast epuj ace etapy: a) dzia lanie na enancjomer o wzorze (III) o absolutnej konfiguracji (R) w którym T oznacza grup e hydroksylow a lub T oznacza grup e opuszczaj ac a, znaczenie X 1 - , który jest identyczny z lub ró zny od X - , wymieniono powy zej, czynnikiem nitruj acym, podczas którego wed lugPL 203 519 B1 11 mechanizmu podstawienia nukleofilowego S N 2 zachodzi wymiana grupy T i otrzymuje si e zwi azek o wzorze (I), w którym znaczenia podstawników s a takie jak podano w zastrze zeniu 1 z przeciwn a konfiguracj a bezwzgl edn a do konfiguracji zwi azku o wzorze (III); b) poddanie zwi azku o wzorze (I) dzia laniu rozcie nczonych zasad, przy czym zasad e wybiera si e z grupy obejmuj acej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, korzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°C przy pH of 7 do 10.
10. 10. Sposób wed lug zastrz. 9, znamienny tym, ze wymienione czynniki nitruj ace wybiera si e z grupy obejmuj acej: azotany metali alkalicznych, azotany ziem alkalicznych, azotan srebra, azotan amonu lub azotan tetra-alkiloamoniowy.
11. 11. Sposób wed lug dowolnego z zastrz. 7-8 lub 9-10, znamienny tym, ze proces prowadzi si e bez wyodr ebniania zwi azku o wzorze (I).
12. 12. Sposób wytwarzania (S)-karnityny, znamienny tym, ze obejmuje nast epuj ace etapy: a) dzia lanie na enancjomer o konfiguracji bezwzgl ednej (R) zwi azku o wzorze (III), tak jak opi- sano w zastrz. 7, czynnikiem nitruj acym, podczas którego nie powstaje wi azanie z asymetrycznym atomem w egla, prowadz ace do otrzymania zwi azku o wzorze (I), jak ujawniony w zastrze zeniu 1 z t a sam a konfiguracj a bezwzgl edn a, któr a posiada l zwi azek o wzorze (III); b) poddanie zwi azku o wzorze (I) dzia laniu rozcie nczonych zasad, przy czym zasad e wybiera si e z grupy obejmuj acej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, korzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°C przy pH of 7 do 10.
13. 13. Sposób wytwarzania (S)-karnityny, znamienny tym, ze obejmuje nast epuj ace etapy: a) dzia lanie na enancjomer o konfiguracji (S) zwi azku o wzorze (III), tak jak opisano w zastrze- zeniu 7, czynnikiem nitruj acym, podczas którego wed lug mechanizmu podstawienia nukleofilowego S N 2 zachodzi wymiana grupy T i otrzymuje si e zwi azek o wzorze (I) jak opisany w zastrz. 1 z przeciw- n a konfiguracj a bezwzgl edn a do konfiguracji zwi azku o wzorze (III); b) poddanie zwi azku o wzorze (I) dzia- laniu rozcie nczonych zasad, przy czym zasad e wybiera si e z grupy obejmuj acej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, korzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°C przy pH of 7 do 10.
14. 14. Zastosowanie zwi azków nitrooksylowych o wzorze (I) lub (II) zdefiniowanych w zastrz. 1 ja- ko zwi azku po sredniego w sposobie zdefiniowanym w zastrze zeniach 1-13.
15. 15. Sposób wytwarzania (S)-karnityny z (S)-karnityny lub odwrotnie, znamienny tym, ze na zwi azek o wzorze (IV), enancjomerycznie wzbogacony, odpowiednio, w enancjomer o konfiguracji bezwzgl ednej (R) lub (S) dzia la si e rozcie nczonymi zasadami, przy czym zasad e wybiera si e z grupy obejmuj acej NaHCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, korzystnie N-metylo- pirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°c przy pH od 7 do 10.
16. 16. Sposób wytwarzania (R)-karnityny z (S)-karnityny lub odwrotnie, znamienny tym, ze: a) przekszta lca si e zwi azek o wzorze (I), w którym Y = OR lub NR 1 R 2 , gdzie R = H, C 1 -C 10 alkil, lub podstawiony alkil i gdzie R 1 i R 2 , jednakowe lub ró zne od siebie, oznaczaj a atom wodoru, C 1 -C 10 alkil i X - = NO 3 - , w zwi azek o wzorze (IV) enancjomerycznie wzbogacony, odpowiednio, w enan- cjomer o konfiguracji bezwzgl ednej (R) lub (S):PL 203 519 B1 12 organicznymi lub nieorganicznymi zasadami, przy czym zasad e wybiera si e z grupy obejmuj acej Na- HCO 3 , ftalamid potasu, a jako rozcie nczalnik stosuje si e wod e, zwi azek organiczny, korzystnie N-metylopirolidon lub ich mieszanin e, a reakcj e prowadzi si e w zakresie temperatur od 50 do 100°C przy pH od 7 do 10.
17. 17. Sposób wed lug dowolnego z zastrz. 7-16, znamienny tym, ze anion azotanowy w ko nco- wym produkcie przekszta lca sie w anion X - oznaczaj acy anion farmaceutycznie dopuszczalnego orga- nicznego lub nieorganicznego kwasu.
18. 18. Sposób wed lug zastrz. 17, znamienny tym, ze wymiana grupy X - zachodzi za pomoc a zy- wicy jonowo-wymiennej lub za pomoc a elektrodializy.
19. 19. Zastosowanie pochodnej laktonu zwi azku o wzorze (IV) jako zwi azku po sredniego w sposobie wed lug zastrz. 15-16. Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL